CH645539A5

CH645539A5 - Anti-inflammatory agents for external application.

Info

Publication number: CH645539A5
Application number: CH364581A
Authority: CH
Inventors: Atsusuke Terada; Eiichi Misaka; Kazue Hasegawa
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1980-06-09
Filing date: 1981-06-03
Publication date: 1984-10-15
Also published as: DE3122791C2; FR2483918B1; NL8102775A; FR2483918A1; IT8167784A0; DE3122791A1; SE8103598L; CA1169776A; NL192371B; GB2078732B; IT1193734B; NL192371C; GB2078732A

Description

645539 645539

PATENTANSPRÜCHE 1) Antiinflammatorisches Mittel für die äusserliche Anwendung bei Menschen und Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel: 1) Anti-inflammatory agent for external use in humans and animals, characterized in that it is a compound of the formula:

(I) (I)

worin n für 1 oder 2 steht, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Aralkyl oder Pyridyl-methyl bedeutet und die Gruppierung der Formel: where n is 1 or 2, R1 is hydrogen or lower alkyl, R2 is hydrogen, lower alkyl, aralkyl or pyridyl-methyl and the grouping of the formula:

>A—B— > A — B—

für die Gruppe der Formel: for the group of the formula:

^CH—CH2 oder = CH ^ CH — CH2 or = CH

steht, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer solchen Verbindung in eine pharmazeutische Grundlage für die topische Anwendung einverleibt enthält. stands, or contains a pharmaceutically acceptable salt of such a compound incorporated into a pharmaceutical base for topical use.

2) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I, worin R1 Methyl bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppemit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Pyridylmethyl-gruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer solchen Verbindung enthält. 2) Agent according to claim 1, characterized in that it is a compound of formula I, wherein R1 is methyl and R2 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group or a pyridylmethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound contains.

3) Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es das Natriumsalz oder ein organisches Aminsalz der Verbindung der Formel I enthält. 3) Agent according to claim 1 or 2, characterized in that it contains the sodium salt or an organic amine salt of the compound of formula I.

4) Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es als Creme, Seife, Lotion, Emulsion, Paste, Pflaster, Flüssigkeit oder Aerosol formuliert ist und 0,1 bis 10% der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon enthält. 4) Agent according to one of claims 1 to 3, characterized in that it is formulated as a cream, soap, lotion, emulsion, paste, plaster, liquid or aerosol and 0.1 to 10% of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable Contains salt of it.

5) Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 bis 5% der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon enthält. 5) Agent according to claim 4, characterized in that it contains 1 to 5% of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

6} Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es einen oder mehrere der folgenden pharmazeutischen Hilfsstoffe enthält: 6} Agent according to one of claims 1 to 5, characterized in that it contains one or more of the following pharmaceutical excipients:

Erweichungsmittel, Feuchthaltemittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Emulsionsstabilisatoren, Geliermittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, die perkutane Resorption begünstigende Mittel und Aerosoltreibmittel. Emollients, humectants, dispersants, emulsifiers, emulsion stabilizers, gelling agents, suspending agents, preservatives, percutaneous absorption-promoting agents and aerosol propellants.

7) Mittel nach einem der Ansprüche I bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es einen oder mehrere der folgenden Bestandteile enthält: 7) Agent according to one of claims I to 6, characterized in that it contains one or more of the following components:

natürliche oder synthetische Öle, Wachse, Fette, Paraffine, Petrolatum, höhere Fettalkohole, Wollalkohole, höhere Fettsäuren, Glyceride, Seifen, Sorbitanester, Polysorbate, Macrogolester und Celluloseäther. natural or synthetic oils, waxes, fats, paraffins, petrolatum, higher fatty alcohols, wool alcohols, higher fatty acids, glycerides, soaps, sorbitan esters, polysorbates, macrogol esters and cellulose ethers.

8} Verbindungen der Formel: 8} compounds of the formula:

<y <y

(CH2>n worin n für 1 oder 2 steht, R1 Wasserstoff oder eine Nieder-alkylgruppe bedeutet und entweder R2 eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe bedeutet und die Gruppierung der Formel: (CH2> n where n is 1 or 2, R1 is hydrogen or a lower alkyl group and either R2 is an aralkyl group or a pyridylmethyl group and the grouping of the formula:

die Gruppe der Formel: the group of formula:

Ä—B— Ä — B—

IG IG

:CH— £% — : CH— £% -

oder or

\ \

€ = CH- € = CH-

bedeutet oder R2 eine Niederalkylgruppe bedeutet und die Gruppierung der Formel: means or R2 represents a lower alkyl group and the grouping of the formula:

20 20th

A—B- FROM-

die Gruppe der Formel: the group of formula:

25 25th

:CH—CH2 — : CH — CH2 -

bedeutet. means.

9) 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1 -yImethyl)-phenyll-propion-säure-(2-pyridylmethyl)-ester, 2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure-30 (3-pyridylmethyl)-ester, 9) 2- [4- (2-Oxocyclopentan-1-yImethyl) phenyl propionic acid (2-pyridylmethyl) ester, 2- [4- (2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl) phenyl] propionic acid -30 (3-pyridylmethyl) ester,

2-[4-(2-Oxocyclopentan-1 -yImethyl)-phenyl]-propionsäure- 2- [4- (2-oxocyclopentan-1-yImethyl) phenyl] propionic acid -

(4-pyridyImethyl)-ester und 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexyIidenmethyl)-phenyl]- (4-pyridylimethyl) ester and 2- [4- (2-oxo-l-cyclohexylidenemethyl) phenyl] -

propionsäure-(2-pyridyImethyl)-ester nach Anspruch 8. 35 10) 2-[4-(2-Oxocyclopentan-I-ylmethyl)-phenyl}-propionsäuremethylester nach Anspruch 8. propionic acid (2-pyridyimethyl) ester according to claim 8. 35 10) 2- [4- (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl) phenyl} propionic acid methyl ester according to claim 8.

(I) (I)

4C 4C

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf antiinflam-matorische Mittel für die äusserliche Anwendung bei Men-4; sehen und Tieren durch topische Verabreichung von pharmazeutischen Formulierungen, die diese Mittel enthalten. The present invention relates to anti-inflammatory agents for external use in Men-4; see and animals by topical administration of pharmaceutical formulations containing these agents.

Die bekannten Klassen von antiinflammatorischen Mitteln enthalten sterinähnliche und nicht sterinähnliehe Arzneimittel. Viele Corticosteroide zeigen eine starke antiin-5t flammatorisehe Aktivität, sowohl systemisch als auch topisch, aber ihre Verwendung in topischen Formulierungen wird durch ihre Neigung, intradermal resorbiert zu werden, und durch die Nebenwirkungen, die während längerer Verabreichung auftreten können, beschränkt. The known classes of anti-inflammatory agents contain sterol-like and non-sterol-like drugs. Many corticosteroids show strong antiin-5t flammatory activity, both systemically and topically, but their use in topical formulations is limited by their tendency to be absorbed intradermally and by the side effects that can occur during prolonged administration.

5: Zu den bekannten nicht stermähnlichen antiinflammatorischen Arzneimitteln gehören die verschiedensten Verbindungen, z.B. Aspirin und andere Salicylsäurederivate, AIcIo-fenac, Bindazac, Bufexamac, Fenoprofen, Flufenamic acid, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Mefenamic acid, 60 Naproxen und Phenylbutazon, Mit sehr wenigen Ausnahmen werden diese nicht sterinähnHchen antiinflammatorischen Arzneimittel entweder systemisch oder topisch, aber nicht auf beiden Wegen angewendet. Zum Beispiel können Aspirin und viele andere Analgetika für die Behandlung von 65 Arthritis, Rheumatismus und anderen inflammatorischen Zuständen systemisch, gewöhnlich auf oralem Wege, verabreicht werden, aber sie werden nicht für die topische Verabreichung als äusserliche antiinflammatorische Mittel verwen 5: Known non-steroidal anti-inflammatory drugs include a wide variety of compounds, e.g. Aspirin and other salicylic acid derivatives, AlcIo-fenac, Bindazac, Bufexamac, Fenoprofen, Flufenamic acid, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Mefenamic acid, 60 Naproxen and Phenylbutazone, With very few exceptions, these are not sterol-like topical anti-inflammatory or systemic drugs, either systemic or non-inflammatory applied both ways. For example, aspirin and many other analgesics for the treatment of arthritis, rheumatism and other inflammatory conditions can be administered systemically, usually orally, but they are not used for topical administration as external anti-inflammatory agents

det. Anderseits wird Methylsalicylat, das äusserlich für rheumatische Zustände angewandt wird, als zu toxisch für die innerliche Verabreichung angesehen. In ähnlicher Weise werden Verbindungen wie Bindazac und Bufexamac normalerweise nur äusserlich angewendet. Somit wird auf dem Gebiet der nichtsterinähnlichen antiinflammatorischen Mittel allgemein angenommen, dass ein Unterschied zwischen denjenigen für die innerliche Anwendung und denjenigen für die äusserliche Anwendung besteht. det. On the other hand, methyl salicylate, which is used externally for rheumatic conditions, is considered too toxic for internal administration. Similarly, compounds such as bindazac and bufexamac are normally used only externally. Thus, in the field of nonsterin-like anti-inflammatory agents, it is generally believed that there is a difference between those for internal use and those for external use.

Die US-PS Nr. 4 161 538 und 4 254 274 offenbaren Gruppen von Phenylessigsäurederivaten, die analgetische, antipyretische und antiinflammatorische Aktivität zeigen. Die für diese Verbindungen in den genannten Patenten beschriebenen Aktivitäten zeigen sie bei innerlicher Verabreichung der Verbindungen auf oralem oder intestinalem Wege; es gibt aber keinen Hinweis in den Patenten, dass diese Verbindungen irgendwelche Aktivität haben würden, wenn sie als äusserliche antiinflammatorische Mittel topisch auf den menschlichen oder tierischen Körper aufgebracht würden. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte dieser Verbindungen und ihre nahe verwandten Derivate in der Tat eine nützliche antiinflammatorische Wirkung aufweisen, wenn sie äusserlich angewandt werden. U.S. Patent Nos. 4,161,538 and 4,254,274 disclose groups of phenylacetic acid derivatives that exhibit analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activity. The activities described for these compounds in the patents mentioned show them when the compounds are administered internally by oral or intestinal route; however, there is no indication in the patents that these compounds would have any activity if applied topically to the human or animal body as external anti-inflammatory agents. Surprisingly, it has now been found that certain of these compounds and their closely related derivatives do indeed have a useful anti-inflammatory effect when used externally.

Die Erfindung bezieht sich auf ein antiinflammatorisches Mittel für die äusserliche Anwendung, das ein Phenylessig-säurederivat der Formel: The invention relates to an anti-inflammatory agent for external use, which is a phenylacetic acid derivative of the formula:

0 0

enthält, worin n für 1 oder 2 steht, R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Pyridylmethyl-gruppe bedeutet und die Gruppierung der Formel: contains, in which n is 1 or 2, R1 is hydrogen or a lower alkyl group, R2 is hydrogen, a lower alkyl group, an aralkyl group or a pyridylmethyl group and the grouping of the formula:

>A—B— > A — B—

eine Gruppe der Formel: a group of the formula:

>H—CHZ — > H — CHZ -

oder darstellt. or represents.

Wenn R1 in Formel I eine Niederalkylgruppe darstellt, kann es unverzweigt oder verzweigt sein und enthält zweckmässig I bis 4 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl. If R1 in formula I represents a lower alkyl group, it can be unbranched or branched and advantageously contains I to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl.

Wenn R2 eine Niederalkylgruppe bedeutet, kann es unverzweigt oder verzweigt sein und enthält zweckmässig 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl. Wenn R2 eine Aralkylgruppe, z. B. Benzyl oder Phenyläthyl, darstellt, kann es gegebenenfalls im aromatischen Ring durch eine oder mehrere Niederalkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, Niederalkoxygruppen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy, Halogenatome, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethylgrup- If R2 represents a lower alkyl group, it can be unbranched or branched and suitably contains 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl or isohexyl. If R2 is an aralkyl group, e.g. B. benzyl or phenylethyl, it can optionally in the aromatic ring by one or more lower alkyl groups, e.g. Methyl, ethyl, propyl or isopropyl, lower alkoxy groups, e.g. Methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy, halogen atoms, e.g. Fluorine, chlorine or bromine, or trifluoromethyl group

645 539 645 539

pen substituiert sein. Wenn R2 eine Pyridylmethylgruppe darstellt, kann es 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl sein. be substituted. If R2 represents a pyridylmethyl group, it can be 2-, 3- or 4-pyridylmethyl.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfasst diejenigen, worin n für I oder 2 steht, R1 Methyl bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Pyridylmethylgruppe bedeutet und die Gruppierung der Formel: A particularly preferred group of compounds of the formula I includes those in which n is I or 2, R1 is methyl, R2 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group or a pyridylmethyl group and the grouping of the formula:

>A—B— > A — B—

eine Gruppe der Formel: a group of the formula:

>CH— CH2 — > CH— CH2 -

oder or

= CH— = CH—

ist. is.

Die Erfindung umfasst auch die Verwendung von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff darstellt. Zu diesen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen gehören z.B. diejenigen, die mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium oder Calcium, mit Aluminium, Ammonium, organischen Basen, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Morpholin oder Piperidin, und mit basischen Aminosäuren, wie Lysin oder Arginin, gebildet werden. The invention also encompasses the use of pharmaceutically acceptable salts of those compounds of the formula I in which R 2 is hydrogen. These pharmaceutically acceptable salts include e.g. those formed with alkali or alkaline earth metals such as sodium or calcium, with aluminum, ammonium, organic bases such as triethylamine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, morpholine or piperidine, and with basic amino acids such as lysine or arginine.

Die Phenylessigsäurederivate der Formel I, dieerfin-dungsgemäss verwendet werden, umfassen sowohl bekannte als auch neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen und ihre Herstellung sind in den US-PS Nr. 4 161 538 und 4 254 274 offenbart; dazu gehören die folgenden spezifischen Verbindungen: The phenylacetic acid derivatives of formula I used in accordance with the invention include both known and new compounds. The known compounds and their preparation are disclosed in U.S. Patent Nos. 4,161,538 and 4,254,274; these include the following specific compounds:

1)2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure 1) 2- [4- (2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl) phenyl] propionic acid

2) 4-(2-Oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenylessigsäure 2) 4- (2-Oxocyclopentan-1-methyl) phenylacetic acid

3) 2-[4-(2-Oxocyclohexan-l -yImethyl)-phenyl]-propionsäure 3) 2- [4- (2-oxocyclohexane-l-yImethyl) phenyl] propionic acid

4) Arginin-2-[4-(2-oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenyl]- 4) arginine-2- [4- (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl) phenyl] -

propionat propionate

5) Lysin-2-[4-(2-oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenyl]- 5) Lysine-2- [4- (2-oxocyclopentan-1-methyl) phenyl] -

propionat propionate

6) Natrium-2-[4-(2-oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenyl]- 6) sodium 2- [4- (2-oxocyclopentan-1-methyl) phenyl] -

propionat propionate

7)2-[4-(2-Qxocyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure 7) 2- [4- (2-Qxocyclopentylidenemethyl) phenyl] propionic acid

8) 2-[4-(2-Oxocyclopentylidenmethyl)-phenyl]- 8) 2- [4- (2-oxocyclopentylidenemethyl) phenyl] -

propionsäureäthylester ethyl propionate

9)2-[4-(2-OxocyclohexylidenmethyI)-phenyl}-propionsäure 9) 2- [4- (2-Oxocyclohexylidenemethyl) phenyl} propionic acid

10) 2-[4-(2-Oxo-1 -cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propion-säuremethylester 10) Methyl 2- [4- (2-oxo-1-cyclohexylidenemethyl) phenyl] propionate

11) 2-[4-(2-Oxo-l-cycIohexylidenmethyl)-phenyl]-propion-säureäthylester 11) Ethyl 2- [4- (2-oxo-1-cyclohexylidene methyl) phenyl] propionate

12) 2-[4-(2-Oxo-l-cycIohexyIidenmethyl)-phenyl]-propion-säurebutylester 12) 2- [4- (2-oxo-l-cyclohexylidenomethyl) phenyl] propionic acid butyl ester

13) Arginin-2-[4-(2-oxo-1 -cyclohexyIidenmethyl)-phenylJ-propionat 13) Arginine-2- [4- (2-oxo-1-cyclohexylene methyl) phenyl I propionate

14) Lysin-2-[4-(2-oxo-l-cycIohexylidenmethyl)-phenyl]-pro-pionat 14) Lysine 2- [4- (2-oxo-l-cyclohexylidene methyl) phenyl] propionate

15) Natrium-2-[4-(2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyIl-propionat. 15) Sodium 2- [4- (2-oxo-1-cyclohexylidenemethyl) phenyl propionate.

Spezifische Beispiele der verwendeten neuen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle angegeben, worin ihre Struktur durch Bezugnahme auf die gleichen Symbole wie in Formel I, ihre Elementaranalyse und ihr Massenspektrum wiedergegeben ist. Specific examples of the new compounds used are given in the following table, in which their structure is shown by reference to the same symbols as in formula I, their elemental analysis and their mass spectrum.

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

645 539 645 539

4 4th

No. R, R, No. R, R,

:A-fi- : A-fi

n Elementarahalyse (%) n Elemental analysis (%)

M.S.(M+) M.S. (M +)

H C N H C N

16 H CH, 16 H CH,

17 CH3 C2H5 17 CH3 C2H5

18 CH3 C4H9 18 CH3 C4H9

19 19th

21 CH, —I 21 CH, —I

22 CH, - 22 CHF

24 24th

23 H H 23 H H

!-© ! - ©

25 CH, - 25 CHF

26 CH, - 26 CH, -

:ch-ch2- : ch-ch2-

;ch-ch2-"ch-ch2 ; ch-ch2- "ch-ch2

ch3 -ch2^o> ^ch-ch2- ch3 -ch2 ^ o> ^ ch-ch2-

20 CH3 -CH2~<Y^ ^CH-CH2— 20 CH3 -CH2 ~ <Y ^ ^ CH-CH2—

CH2"tOl /CH'ch2- CH2 "tOl / CH'ch2-

H H

n ;ch-ch2- n; ch-ch2-

CH- CH-

ch3 -cH2Ap ;C=CH- ch3 -cH2Ap; C = CH-

ch2-(O) >=CH- ch2- (O)> = CH-

N >=CH- N> = CH-

1 Ber.: 73,14; 7,37 246 1 calc .: 73.14; 7.37 246

Gef.: 73,08; 7,36 1 Ber.: 74,42; 8,08 274 Found: 73.08; 7.36 1 calc .: 74.42; 8.08 274

Gef.: 74,75; 8,11 1 Ber.: 75,46; 8,67 302 Found: 74.75; 8.11 1 calc .: 75.46; 8.67 302

Gef.: 75,19; 8,66 1 Ber.; 78,54; 7,19 336 Found: 75.19; 8.66 1 Ber .; 78.54; 7.19 336

Gef.: 78,46; 7,21 1 Ber.: 74,75; 6,87; 4,15 337 Found: 78.46; 7.21 1 calc .: 74.75; 6.87; 4.15 337

<3ef.:74,63; 6,91; 4,11 1 Ber.: 74,75; 6,87; 4,15 337 Gef.: 74,59; 6,81; 4,06 <3ef.:74.63; 6.91; 4.11 1 calc .: 74.75; 6.87; 4.15 337 Found: 74.59; 6.81; 4.06

1 Ber.: 74,75; 6,87; 4,15 337 Gef.; 74,55; 6,80; 4,23 1 calc .: 74.75; 6.87; 4.15 337 found; 74.55; 6.80; 4.23

2 Ber.: 79,01; 6,63 334 Gef.: 79,00; 6,47 2 calc .: 79.01; 6.63 334 Found: 79.00; 6.47

2 Ber.; 75,62; 6,63; 4,01 349 2 Ber .; 75.62; 6.63; 4.01 349

Gef.: 75,57; 6,75; 4,20 2 Ber.: 75,62; 6,63; 4,01 349 Found: 75.57; 6.75; 4.20 2 calc .: 75.62; 6.63; 4.01 349

Gef.: 75,68; 6,45; 4,38 2 Ber.: 75,62; 6,63; 4,01 349 Gef.: 75,49; 6,63; 3,98 Found: 75.68; 6.45; 4.38 2 calc .: 75.62; 6.63; 4.01,349 Found: 75.49; 6.63; 3.98

Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung als neue Verbindungen diejenigen Verbindungen der Formel I zur Verfügung, worin R2 eine Aralkyl- oder Pyridylmethylgrup-pe bedeutet und die anderen Symbole die obigen Bedeutungen haben. In particular, the present invention provides, as new compounds, those compounds of the formula I in which R2 denotes an aralkyl or pyridylmethyl group and the other symbols have the above meanings.

Die neuen Verbindungen der Formel I, die erfindungsge-mäss verwendet werden können, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Säure der Formel I, worin R2 Was- The new compounds of the formula I which can be used according to the invention can be prepared by reacting an acid of the formula I in which R2 was

60 60

serstoff darstellt, oder eines reaktionsfähigen Derivates einer solchen Säure, wie des Säurehalogenides, mit einem Alkohol _ der Formel R2OH, worin R2 eine Aralkyl- oder Pyridylme-thylgruppe bedeutet. Diese Reaktion kann mittels verschie-«s dener Verfahren ausgeführt werden, die in den folgenden Reaktionsschemata zusammengefasst sind; alle Symbole haben die obigen Bedeutungen mit Ausnahme von X, das ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, bedeutet. represents hydrogen, or a reactive derivative of such an acid, such as the acid halide, with an alcohol of the formula R2OH, in which R2 denotes an aralkyl or pyridylmethyl group. This reaction can be carried out by means of various methods, which are summarized in the following reaction schemes; all symbols have the above meanings with the exception of X, which means a halogen atom such as chlorine or bromine.

Verfahren A Procedure A

DOOH * R20H DOOH * R20H

(1) (1)

H* H*

in " in "

Verfahren B Procedure B

COOH COOH

0 0

R20H R20H

im) in the)

r1 r1

(1) (1)

0 0

Verfahren C Procedure C

(V (V

(CH2Ïn iL .COOH ♦ R20H (CH2Ïn iL .COOH ♦ R20H

im) in the)

(D) (D)

V V

cVVï cVVï

ICH2)n MyC00fl2 ICH2) n MyC00fl2

(I) (I)

Rl Rl

645 539 645 539

6 6

Das Verfahren A besteht darin, dass man eine Säure der Formel II unter Rückfluss in Gegenwart eines Wasserabspaltungsmittels, wie Schwefelsäure, einer Polyphosphorsäu-re oder p-Toluolsulfonsäure, mit einem Alkohol der Formel III umsetzt. Ca. 2 oder 3 Mol des Alkohols der Formel III können in Gegenwart eines Reaktionslösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol, pro Mol der Säure der Formel II verwendet werden; es kann aber auch ein grösserer Über-schuss des Alkohols der Formel II verwendet werden, so dass dieser auch als Reaktionslösungsmittel dient. Die beiden Verbindungen können auch in Gegenwart eines Wasserabspaltungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, miteinander umgesetzt werden. Process A consists in reacting an acid of the formula II with an alcohol of the formula III under reflux in the presence of a water-releasing agent, such as sulfuric acid, a polyphosphoric acid or p-toluenesulfonic acid. Approx. 2 or 3 moles of the alcohol of formula III can be used in the presence of a reaction solvent, such as benzene, toluene or xylene, per mole of the acid of formula II; however, a larger excess of the alcohol of the formula II can also be used, so that this also serves as a reaction solvent. The two compounds can also be reacted with one another in the presence of a water elimination agent, such as dicyclohexylcarbodiimide.

Das Verfahren B besteht darin, dass man eine Säure der Formel II zuerst mit einem Halogenierungsmittel, wie Thio-nylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, zu einem Säurehalogenid der Formel IV umsetzt und dann das Säurehalogenid der Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel, wieTetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, Triäthylamin, Trimethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, mit 1 oder 2 Mol eines Alkohols der Formel III umsetzt. Process B consists in first reacting an acid of formula II with a halogenating agent such as thio-nyl chloride, phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride to an acid halide of formula IV and then the acid halide of formula IV in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane , Benzene or toluene, in the presence of an acid-binding agent, such as pyridine, triethylamine, trimethylamine, potassium carbonate or sodium carbonate, with 1 or 2 moles of an alcohol of the formula III.

Das Verfahren C besteht darin, dass man zuerst unter Eiskühlung einen Alkohol der Formel III mit einer Lösung einer Säure der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol, Triphenylphosphin und Pyridindisulfid mischt und das Gemisch dann unter Rückfluss umsetzt. Process C consists in first mixing an alcohol of the formula III with a solution of an acid of the formula II in an inert organic solvent, such as tetrahydrofuran, dioxane, benzene or toluene, triphenylphosphine and pyridine disulfide, with ice cooling, and then reacting the mixture under reflux .

Gleichgültig, welches Verfahren angewandt wird, kann das Produkt mittels herkömmlicher Verfahren, wie Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Vakuumdestillation, aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Whichever method is used, the product can be isolated and purified from the reaction mixture using conventional methods such as extraction with a suitable organic solvent and vacuum distillation.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden perkutan leicht resorbiert und zeigen einen hohen Grad von antiinflammatorischer Aktivität, wenn sie topisch auf den menschlichen oder tierischen Körper aufgebracht werden, und zwar gelöst oder dispergiert in einem geeigneten pharmazeutischen Träger. Diese Aktivität wird durch die Ergebnisse der folgenden pharmakologischen Tests bewiesen, bei denen die Methode von Joneiii et al. [G. Joneiii, L. Thibault, I. Ringler, Endrocrinol. 77,625 (1965)] in der von Misaka et al. [Eiichi Misaka, Yoshio Iizuka, Hiroyoshi Horikoshi, Takes- The compounds according to the invention are easily absorbed percutaneously and show a high degree of anti-inflammatory activity when applied topically to the human or animal body, namely dissolved or dispersed in a suitable pharmaceutical carrier. This activity is demonstrated by the results of the following pharmacological tests, in which the method of Joneiii et al. [G. Joneiii, L. Thibault, I. Ringler, Endrocrinol. 77,625 (1965)] in the Misaka et al. [Eiichi Misaka, Yoshio Iizuka, Hiroyoshi Horikoshi, Takes-

hi Yamaguchi, Takayoshi Kojima, Yoko Endo, Yumiko Misawa, Hiroko Tsunoda, Yoshihiko Baba, Kiichiro Tana-ka, Pharmacometrics 19,75 (1980)] modifizierten Form angewandt wurde. hi Yamaguchi, Takayoshi Kojima, Yoko Endo, Yumiko Misawa, Hiroko Tsunoda, Yoshihiko Baba, Kiichiro Tana-ka, Pharmacometrics 19, 75 (1980)] modified form.

5 5

Testmethode Test method

SD-Ratten; weiblich, 3 bis 4 Wochen alt, Körpergewicht 60 bis 70 g. Crotonöl; eine 4%ige Lösung von Crotonöl in Diäthyläther wurde mit einem Lösungsmittel (PyridinrWas-lo ser.Diäthyläther = 4:1 -.5) weiter verdünnt, wobei schliesslich eine 2%ige Lösung erhalten wurde. SD rats; female, 3 to 4 weeks old, body weight 60 to 70 g. Croton oil; a 4% solution of croton oil in diethyl ether was further diluted with a solvent (PyridinrWas-lo ser. diethyl ether = 4: 1 -.5), whereby a 2% solution was finally obtained.

Jede Ratte wurde leicht mit Diäthyläther anästhetisiert. Die Innenseite der Muschel jedes rechten Ohres wurde mit Baumwollwatte, die mit Diäthyläther befeuchtet war, ausge-i5 wischt; man liess den Äther verdampfen und brachte dann 0,1 ml der 2%igen Crotonöllösung tropfenweise mit Hilfe einer Spritze auf und trocknete sie mit einem Haartrockner weg. Ein Kunststoffkragen von 16 bis 19 mm Durchmesser wurde um den Hals der Ratte angebracht und die Ratte in 20 einen Käfig gesteckt und bei Raumtemperatur (23 bis 25 °C) belassen. Each rat was lightly anesthetized with diethyl ether. The inside of the conch of each right ear was wiped with cotton wool moistened with diethyl ether; the ether was allowed to evaporate and then 0.1 ml of the 2% croton oil solution was applied dropwise with the aid of a syringe and dried with a hairdryer. A plastic collar 16 to 19 mm in diameter was placed around the neck of the rat and the rat placed in a cage and left at room temperature (23 to 25 ° C).

Jede der Testverbindungen wurde in Crotonöl gelöst und auf ein Rattenohr aufgebracht. Die Testverbindung wurde aber auch unter Verwendung einer lipophilen «Plastibase»-25 Salbengrundlage, die 95% flüssiges Paraffin und 5% Polyäthylen enthielt, zu einer Salbe formuliert und diese Salbe nach dem Aufbringen des Crotonöls mit einem Mikrospatel gründlich auf das Rattenohr aufgetragen. Each of the test compounds was dissolved in croton oil and applied to a rat ear. However, the test compound was also formulated into an ointment using a lipophilic "plastibase" -25 ointment base, which contained 95% liquid paraffin and 5% polyethylene, and this ointment was applied thoroughly to the rat ear with a micro spatula after the croton oil had been applied.

Sechs Stunden nach der Behandlung wurde die Salbe von 30 dem Ohr abgewischt und die Ratte mit Diäthyläther leicht anästhetisiert; die Muscheln beider Ohren wurden mit einem «Leathercraft»-Bohrer von 7 mm Durchmesser durchbohrt. Jeder ausgestanzte Teil eines Ohres wurde gewogen; das Gewicht des aus dem linken unbehandelten Ohr ausgestanzten 35 Teiles wurde von dem Gewicht des aus dem rechten Ohr, das mit Crotonöl und Salbe behandelt worden war, ausgestanzten Teil abgezogen, um die prozentuale Gewichtszunahme des behandelten Ohres zu berechnen. In ähnlicher Weise wurde eine prozentuale Unterdrückungsrate für jede Test-40 Verbindung bei jeder der angewandten Konzentrationen im Vergleich mit einer Kontrollgruppe von Ratten, die nur mit Crotonöl behandelt worden war, berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben, worin n die Anzahl von Ratten in jeder Testgruppe bedeutet. Six hours after the treatment, the ointment was wiped off the ear and the rat was lightly anesthetized with diethyl ether; the shells of both ears were pierced with a 7 mm diameter leathercraft drill. Each punched out part of an ear was weighed; the weight of the part punched from the left untreated ear was subtracted from the weight of the part punched from the right ear treated with croton oil and ointment to calculate the percentage weight gain of the treated ear. Similarly, a percent suppression rate was calculated for each Test-40 compound at each of the concentrations used compared to a control group of rats treated with croton oil only. The results are given in the following table, where n is the number of rats in each test group.

(a) Tests mit Lösungen der Testverbindungen in Crotonöl (a) Tests with solutions of the test compounds in croton oil

Testverbindung ng/Ohr Test connection ng / ear

% Zunahme des Gewichtes des ausge- % Unterdrük- IDsa stanzten Teils kungsrate ([ig/Ohr) % Increase in the weight of the suppressed IDsa punched part rate ([ig / ear)

Q Q

13 13

130,9 + 8,0 130.9 + 8.0

250 250

10 10th

91,9 + 12,1 91.9 + 12.1

29,8 29.8

500 500

10 10th

66,8 + 11,8 66.8 + 11.8

49,0 49.0

1.000 1,000

8 8th

16,5 ± 3,5 16.5 ± 3.5

87,4 87.4

0 0

10 10th

151,6 + 15,4 151.6 + 15.4

250 250

10 10th

107,8 + 14,4 107.8 + 14.4

28,9 28.9

500 500

10 10th

96,2 + 12,7 96.2 + 12.7

36,5 36.5

1.000 1,000

10 10th

67,5 ± 10,5 67.5 ± 10.5

55,5 55.5

0 0

10 10th

130,4 + 11,1 130.4 + 11.1

250 250

10 10th

76,2 + 10,2 76.2 + 10.2

41,6 41.6

500 500

10 10th

67,7 + 24,0 67.7 + 24.0

48,1 48.1

1.000 1,000

10 10th

38,9 ± 14,2 38.9 ± 14.2

70,2 70.2

0 0

10 10th

130,4+ 11,1 130.4+ 11.1

250 250

10 10th

96,3 + 17,9 96.3 + 17.9

26,2 26.2

500 500

10 10th

70,2 + 24,1 70.2 + 24.1

46,2 46.2

1.00G 1.00G

10 10th

68,4 4- 10,6 68.4 4- 10.6

47,5 47.5

7 7

(Fortsetzung) (Continuation)

645 539 645 539

Testverbindung jig/Ohr Test connection jig / ear

% Zunahme des Gewichtes des ausge- % Unterdrük- IDS0 stanzten Teils kungsrate (ng/Ohr) % Increase in the weight of the suppressed IDS0 punched part rate (ng / ear)

Indomethacin (Kontrolle) Indomethacin (control)

0 0

500 1.000 2.000 500 1,000 2,000

12 10 10 10 12 10 10 10

111,1 ± 8,7 88,4 ± 13,2 61,0 ± 10,5 37,3 ± 5,6 111.1 ± 8.7 88.4 ± 13.2 61.0 ± 10.5 37.3 ± 5.6

20,4 45,1 66,4 20.4 45.1 66.4

1.288 1,288

Testverbindung Test connection

% Zunahme des Gewichtes des ausgestanzten Teiles % Increase in the weight of the punched-out part

% Unterdrük-kungsrate, bezogen auf die Kontrolle % Suppression rate, based on the control

Crotonöl E(l%) (5%) B (1%) Croton oil E (l%) (5%) B (1%)

15 15 15 15 15 15 15 15

129,0 + 13,8 43,8 + 9,8 49,4+ 7,6 58,4+ 7,2 129.0 + 13.8 43.8 + 9.8 49.4+ 7.6 58.4+ 7.2

66.0 61,7 66.0 61.7

52.1 52.1

Schlüssel zu den Testverbindungen: A: 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenyl]- Key to the test compounds: A: 2- [4- (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl) phenyl] -

propionsäure B: 2-[4-(2-Oxo-l-cycIohexylidenmethyl)-phenyl]- propionic acid B: 2- [4- (2-oxo-l-cyclohexylidenemethyl) phenyl] -

propionsäure C: 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenyl]- propionic acid C: 2- [4- (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl) phenyl] -

propionsäure-(2-pyridylmethyl)-ester D: 2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]- propionic acid (2-pyridylmethyl) ester D: 2- [4- (2-oxocyclopentan-l-ylmethyl) phenyl] -

propionsäure-(3-pyridylmethyl)-ester E: Natrium-2-[4-(2-oxocyclopentan-1 -ylmethyl)- propionic acid (3-pyridylmethyl) ester E: sodium 2- [4- (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl) -

phenylj-propionat Die obigen Tests beweisen deutlich, dass die erfindungs-gemäss verwendeten Verbindungen, vertreten durch die Testverbindungen A bis E, eine starke antiinflammatorische Aktivität zeigen, wenn sie äusserlich verabreicht werden. Demzufolge sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze brauchbar als äusserliche antiinflammatorische Mittel für Wunden, Verbrennungen, akute oder chronische Ekzeme, Kontaktdermatitis, Gürtelrose und andere entzündliche Hautkrankheiten, die durch die verschiedensten Faktoren verursacht werden. phenylj-propionate The above tests clearly prove that the compounds used according to the invention, represented by test compounds A to E, show a strong anti-inflammatory activity when administered externally. Accordingly, the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are useful as external anti-inflammatory agents for wounds, burns, acute or chronic eczema, contact dermatitis, shingles and other inflammatory skin diseases caused by a variety of factors.

Zu diesem Zweck stellt die Erfindung somit ein antiinflammatorisches pharmazeutisches Präparat für die äusserliche Anwendung zur Verfügung, das eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, gelöst oder dispergiert in einer pharmazeutischen topischen Grundlage, enthält, zur Verfügung. Die pharmazeutische topische Grundlage kann einem herkömmlichen Typ angehören, wie er in für die topische Anwendung bestimmten, bekannten pharmazeutischen Präparaten verwendet wird und der so ausgewählt wird, dass er für den zu formulierenden Präparatetyp geeignet ist; das Präparat kann auch ein oder mehrere pharmazeutische Hilfsmittel, die sich für diesen speziellen Präparatetyp eignen, enthalten, wie Erweichungsmittel, Feuchthaltemittel, Dispergiermittel, Emulga-toren, Emulsionsstabilisatoren, Geliermittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, die perkutane Resorption begünstigende Mittel und Aerosoltreibmittel. Das Präparat kann im typischen Falle Bestandteile, wie natürliche oder synthetische Ole, Wachse, Fette, Paraffine, Petrolatum, höhere Fettalkohole, Wollalkohole, höhere Fettsäuren, Glyceride, Sei- For this purpose, the invention thus provides an anti-inflammatory pharmaceutical preparation for external use which contains a compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, dissolved or dispersed in a pharmaceutical topical base. The pharmaceutical topical base may be of a conventional type as used in known pharmaceutical preparations intended for topical use and which is selected so that it is suitable for the type of preparation to be formulated; the preparation can also contain one or more pharmaceutical auxiliaries which are suitable for this particular type of preparation, such as emollients, humectants, dispersants, emulsifiers, emulsion stabilizers, gelling agents, suspending agents, preservatives, agents which promote percutaneous absorption and aerosol propellants. The preparation can typically contain ingredients such as natural or synthetic oils, waxes, fats, paraffins, petrolatum, higher fatty alcohols, wool alcohols, higher fatty acids, glycerides, silk

10 10th

(b) Tests mit Testverbindungen, die zu einer Salbe formuliert waren (Salbe auf Basis «Piastibase 50 W», die 1 oder 5% Testverbindung enthielt) (b) Tests with test compounds formulated into an ointment (ointment based on “Piastibase 50 W”, which contained 1 or 5% test compound)

fen, Sorbitanester, Polysorbate, Macrogolester und Cellulo-seester, enthalten. fen, sorbitan esters, polysorbates, macrogol esters and cellulose esters.

So können die erfindungsgemässen Präparate beispiels-15 weise als Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen, Pasten, Pflaster, wässrige und nichtwässrige Flüssigkeiten sowie Aerosole formuliert werden. Typische Bestandteile für derartige Formulierungen werden weiter unten aufgeführt. In jedem Falle kann die Formulierung zweckmässig 0,1 bis 10%, 20 vorzugsweise 1 bis 5%, des Wirkstoffes der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon enthalten (berechnet entweder auf Basis Gew./Gew. oder auf Basis Gew./Vol.). Wasser-in-Öl-Emulsionen sind die am meisten bevorzugten Formulierungstypen; sie enthalten vorzugswei-25 se das Natriumsalz oder ein organisches Aminsalz, z.B. ein Triäthanolamin- oder Benzylaminsalz, der Verbindung der Formel I. For example, the preparations according to the invention can be formulated as creams, ointments, lotions, emulsions, pastes, plasters, aqueous and non-aqueous liquids and aerosols. Typical ingredients for such formulations are listed below. In any case, the formulation can expediently contain 0.1 to 10%, 20 preferably 1 to 5%, of the active ingredient of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof (calculated either on the basis of weight / weight or on the basis of weight / volume .). Water-in-oil emulsions are the most preferred formulation types; they preferably contain the sodium salt or an organic amine salt, e.g. a triethanolamine or benzylamine salt, the compound of formula I.

Bestandteile für ölige Salben 30 Öle und Wachse: Olivenöl, Mandelöl, Rizinusöl, Sesam-Öl, Baumwollsamenöl, Palmöl, Arachisöl, Erdnussöl, Lanolin, Ceresin, Bienenwachs, Carnaubawachs, Walrat, mikrokristallines Wachs, Paraffin (fest und flüssig), Squalan, Squalen, Petrolatum. Ingredients for oily ointments 30 oils and waxes: olive oil, almond oil, castor oil, sesame oil, cottonseed oil, palm oil, arachis oil, peanut oil, lanolin, ceresin, beeswax, carnauba wax, walnut, microcrystalline wax, paraffin (solid and liquid), squalane, squalene , Petrolatum.

35 Fettsäuren: Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure. 35 fatty acids: stearic acid, palmitic acid, myristic acid.

Alkohole: Stearylalkohol, Cetylalkohol, Oleylalkohol. Alcohols: stearyl alcohol, cetyl alcohol, oleyl alcohol.

Andere: «Piastibase» (Polyäthylen, in flüssigem Paraffin dispergiert). Others: "Piastibase" (polyethylene, dispersed in liquid paraffin).

40 40

Bestandteile für Emulsionen a) Wasser-in-Öl-Emulsionen Components for emulsions a) Water-in-oil emulsions

1. 1.

Petrolatum Petrolatum

90 % 90%

45 45

Sorbitansesquioleat Sorbitan sesquioleate

10 % 10%

2. 2nd

Bienenwachs Beeswax

5 % 5%

Petrolatum Petrolatum

60 % 60%

Mineralöl mineral oil

25 % 25%

50 50

Sorbitansesquioleat Sorbitan sesquioleate

10 % 10%

3. 3rd

Petrolatum Petrolatum

54 % 54%

Sorbitansesquioleat Sorbitan sesquioleate

6 % 6%

Wasser water

40 % 40%

Konservierungsmittel q.s. Preservatives q.s.

55 4. 55 4.

Petrolatum Petrolatum

40 % 40%

Mineralöl mineral oil

15 % 15%

Bienenwachs Beeswax

4 % 4%

Sorbitansesquioleat Sorbitan sesquioleate

6 % 6%

60 60

Wasser water

35 % 35%

Konservierungsmittel q.s. Preservatives q.s.

5. 5.

Mineralöl mineral oil

50 % 50%

Bienenwachs Beeswax

10 % 10%

Lanolin lanolin

3,1% 3.1%

65 65

Sorbitansesquioleat Sorbitan sesquioleate

1,0% 1.0%

Borax borax

0,7% 0.7%

Wasser water

35,2% 35.2%

Konservierungsmittel q.s. Preservatives q.s.

645 S39 645 S39

b) Öl-in-Wasser-Emulsion b) Oil-in-water emulsion

1. Mineralöl 20 % Cetylalkohol 2 % Petrolatum 5 % Glycerylmonostearat 3 % Polysorbat 60 7 % Wasser 63 % Konservierungsmittel q.s. 1. Mineral oil 20% cetyl alcohol 2% petrolatum 5% glyceryl monostearate 3% polysorbate 60 7% water 63% preservative q.s.

2. Stearylalkohol 25 % Petrolatum 25 % Propylenglycol 12 % Polyoxyäthylenstearat 5 % Methylparaben 0,2% Polyparaben 0,2% Wasser 33 % 2.stearyl alcohol 25% petrolatum 25% propylene glycol 12% polyoxyethylene stearate 5% methylparaben 0.2% polyparaben 0.2% water 33%

3. Stearinsäure 20 % Isopropylmyristat 1 % Glycerylmonostearat 2 % Polysorbat 60 8 % Sorbitlösung 20 % Wasser 49 % Konservierungsmittel q.s. 3.Stearic acid 20% isopropyl myristate 1% glyceryl monostearate 2% polysorbate 60 8% sorbitol solution 20% water 49% preservative q.s.

4. Stearinsäure 1,5% Glycerylmonostearat 8 % Cetylalkohol 5 % Stearylalkohol 5 % Isopropylmyristat 4 % Triäthanolamin 0,5% Methylparaben 0,1% Propylparaben 0,2% Wasser bis 100 % 4.Stearic acid 1.5% glyceryl monostearate 8% cetyl alcohol 5% stearyl alcohol 5% isopropyl myristate 4% triethanolamine 0.5% methyl paraben 0.1% propyl paraben 0.2% water to 100%

5. Cetostearylalkohol 3,5% Isopropylmyristat 6 % Natriumlaurylsulfat 1 % Methylparaben 0,1% Propylparaben 0,2% Glycerin 8 % Wasser bis 100 % 5.Cetostearyl alcohol 3.5% isopropyl myristate 6% sodium lauryl sulfate 1% methyl paraben 0.1% propyl paraben 0.2% glycerin 8% water to 100%

c) Öl-in-Wasser-Lotion c) Oil-in-water lotion

Mineralöl 20 % Mineral oil 20%

Cetylalkohol 2 % Cetyl alcohol 2%

Petrolatum 5 % Petrolatum 5%

Glycerylmonostearat 3 % Glyceryl monostearate 3%

Polysorbat 60 7 % Polysorbate 60 7%

Wasser 63 % Water 63%

Konservierungsmittel q.s. Preservatives q.s.

Bestandteile für wasserlösliche Präparate a) Macrogolgrundlage Components for water-soluble preparations a) Macrogol base

Macrogol 4.000 55 % Macrogol 4,000 55%

Macrogol 400 35 % Macrogol 400 35%

Glycerin 10 % Glycerin 10%

b) Gelgrundlagen b) Gel bases

1. «Carbopol 940» (Carboxyvinylpolymer) 1,0% 1. "Carbopol 940" (carboxyvinyl polymer) 1.0%

Hydroxyäthylcellulose 1,0% Hydroxyethyl cellulose 1.0%

Macrogol 300 10 % Macrogol 300 10%

Äthanol 30 % Ethanol 30%

Diisopropyladipat 20 % Diisopropyl adipate 20%

Diisopropanolamin 1,1% Wasser bis 100 % Diisopropanolamine 1.1% water to 100%

2. «Carbopol 940» (Carboxyvinylpolymer) 0,4% 2. "Carbopol 940" (carboxy vinyl polymer) 0.4%

Äthylenoxyd-Oleylalkohol-Äther 2,5% «Polyox»-harz WSR N-3000 (Methylcellulose und Äthylenoxyd-Copolymer) 0,2% Ethylene oxide-oleyl alcohol ether 2.5% "Polyox" resin WSR N-3000 (methyl cellulose and ethylene oxide copolymer) 0.2%

«Ucon 50H B660»-Flüssigkeit 10 % "Ucon 50H B660" liquid 10%

PVP 1,5% PVP 1.5%

Glycerin 5 % Glycerin 5%

Diisopropanolamin (10 %ig) 3 % Diisopropanolamine (10%) 3%

Wasser bis 100 % Water up to 100%

Die obigen Präparate können auch die perkutane Resorption fördernde Mittel, wie Dimelhylsulfoxyd, Propylgal-lat, Diisopropyladipat, Diäthylsebacat und Äthylcaproat, enthalten. The above preparations may also contain the percutaneous absorption promoting agents such as dimethyl sulfoxide, propylgal lat, diisopropyl adipate, diethyl sebacate and ethyl caproate.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die Beispiele 1 bis 5 beschreiben die Herstellung von Verbindungen der Formel I. Die Beispiele 6 bis 9 zeigen einige typische pharmazeutische Präparate gemäss der Erfindung, die spezifische Verbindungen der Formel I enthalten. Die in diesen Beispielen verwendeten Verbindungen A, B und D werden mit den Buchstaben bezeichnet, die in dem Schlüssel nach den Ergebnissen der oben beschriebenen pharmakologischen Tests enthalten sind. The invention is illustrated by the following examples. Examples 1 to 5 describe the preparation of compounds of the formula I. Examples 6 to 9 show some typical pharmaceutical preparations according to the invention which contain specific compounds of the formula I. Compounds A, B and D used in these examples are identified by the letters contained in the key following the results of the pharmacological tests described above.

Beispiel 1 example 1

2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure-(2-pyridylmethyl)-ester Ein Gemisch von 4,93 g 2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylme-thyl)-phenyl]-propionsäure, 4,8 gThionylchlorid und 40 ml Benzol wurden unter Rückfluss 2 Stunden lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden das Lösungsmittel und das Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit 40 ml Tetrahydrofuran und 3,3 g 2-Pyridinmethanol und dann unter Eiskühlung mit 3,0 g Triäthylamin versetzt, worauf das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Methylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde der Reihe nach mit einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. 2- [4- (2-oxocyclopentan-l-ylmethyl) phenyl] propionic acid (2-pyridylmethyl) ester A mixture of 4.93 g of 2- [4- (2-oxocyclopentan-l-ylmethyl) -phenyl] -propionic acid, 4.8 g of thionyl chloride and 40 ml of benzene were reacted under reflux for 2 hours. After the completion of the reaction, the solvent and the thionyl chloride were removed by distillation under reduced pressure. The resulting residue was mixed with 40 ml of tetrahydrofuran and 3.3 g of 2-pyridinemethanol and then with ice cooling, 3.0 g of triethylamine, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the solvent was removed by distillation under reduced pressure. Water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with methyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a 5% aqueous sodium carbonate solution and water in order and dried over sodium sulfate.

Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wurde der resultierende Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck bei 230 bis 235 °C/0,3 mm Quecksilbersäule {Badtemperatur) gereinigt, wobei 2,0 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. After removal of the solvent by distillation, the resulting residue was purified by distillation under reduced pressure at 230 to 235 ° C / 0.3 mm mercury column (bath temperature), whereby 2.0 g of the desired compound was obtained.

Massenspektrum: M+ = 337 Elementaranalyse fürC2iH2303N: Mass spectrum: M + = 337 elemental analysis for C2iH2303N:

Berechnet: C 74,75 H 6,87 N 4,15%; Calculated: C 74.75 H 6.87 N 4.15%;

Gefunden: C 74,63 H 6,91 N 4,11%. Found: C 74.63 H 6.91 N 4.11%.

Beispiel 2 Example 2

2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure-(3-pyridylmethyl)-ester Ein Gemisch aus 4,93 g 2-[4-(2-Oxocyclopentan-1 -ylme-thyl)-phenyl]-propionsäure, 4,8 g Thionylchlorid und 40 ml Benzol wurde 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden das Lösungsmittel und das Thionylchlorid durch Destillation entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit 40 ml Tetrahydrofuran und 3,3 g 3-Pyridinmethanol und dann unter Eiskühlung mit 3,0 g Triäthylamin versetzt; das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde 2- [4- (2-oxocyclopentan-l-ylmethyl) phenyl] propionic acid (3-pyridylmethyl) ester A mixture of 4.93 g of 2- [4- (2-oxocyclopentan-1-ylmethyl) -phenyl] -propionic acid, 4.8 g of thionyl chloride and 40 ml of benzene were heated to reflux for 2 hours. After cooling, the solvent and thionyl chloride were removed by distillation. The resulting residue was mixed with 40 ml of tetrahydrofuran and 3.3 g of 3-pyridine methanol and then with ice cooling with 3.0 g of triethylamine; the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The resulting residue was

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

4i 4i

5( 5 (

5i 5i

60 60

65 65

mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde der Reihe nach mit einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. mixed with water and the mixture extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a 5% aqueous solution of sodium carbonate and water in order, and then dried over sodium sulfate.

Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der resultierende Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck bei 215 bis 220 °C/0,3 mm Quecksilbersäule (Badtemperatur) gereinigt, wobei 1,8 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. The solvent was removed by distillation and the resulting residue was purified by distillation under reduced pressure at 215 to 220 ° C / 0.3 mm mercury column (bath temperature) to obtain 1.8 g of the desired compound.

Massenspektrum: M+ = 337 Elementaranalyse für C21H2303N: Mass spectrum: M + = 337 elementary analysis for C21H2303N:

Berechnet: C 74,75 H 6,87 N 4,15%; Calculated: C 74.75 H 6.87 N 4.15%;

Gefunden: C 74,59 H 6,81 N 4,06%. Found: C 74.59 H 6.81 N 4.06%.

Beispiel 3 Example 3

2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylmethyl)-phenyl]-propionsäure-(4-pyridylmethyl)-ester Eine Lösung von 4,93 g 2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylme-thyl)-phenyl]-propionsäure und 3,3 g 4-Pyridinmethanol in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit 4,3 g Dicyclohexylcarbo-diimid versetzt. Nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit einer kleinen Menge Essigsäure versetzt und der unlösliche Harnstoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat versetzt und das Gemisch mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels wurde eine ölige Substanz erhalten, die durch Destillation unter vermindertem Druck bei 225 bis 233 °C/0,2 mm Quecksilbersäule (Badtemperatur) gereinigt wurde und 1,8 g der gewünschten Verbindung ergab. 2- [4- (2-oxocyclopentan-l-ylmethyl) phenyl] propionic acid- (4-pyridylmethyl) ester A solution of 4.93 g of 2- [4- (2-oxocyclopentan-l-ylmethyl) -phenyl] -propionic acid and 3.3 g of 4-pyridine methanol in 50 ml of tetrahydrofuran were mixed with 4.3 g of dicyclohexylcarbodiimide. After stirring for 5 hours at room temperature, a small amount of acetic acid was added to the mixture and the insoluble urea was removed by filtration. Ethyl acetate was added to the filtrate, and the mixture was washed with water and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent gave an oily substance which was purified by distillation under reduced pressure at 225 to 233 ° C / 0.2 mm mercury column (bath temperature) and gave 1.8 g of the desired compound.

Massenspektrum: M+ = 337 Elementaranalyse für C2 !H2303N: Mass spectrum: M + = 337 elementary analysis for C2! H2303N:

Berechnet: C 74,75 H 6,87 N 4,15%; Calculated: C 74.75 H 6.87 N 4.15%;

Gefunden: C 74,55 H 6,80 N 4,23%. Found: C 74.55 H 6.80 N 4.23%.

Beispiel 4 Example 4

2-[4-(2-Oxo-1 -cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure-(2-pyridylmethyl)-ester Eine Lösung von 2,58 g 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenme-thyl)-phenyl]-propionsäure in 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Eiskühlung mit 2,62 g Triphenylphosphin und 2,2 g Pyridindisulfid versetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde mit einer Lösung von 2,73 g 2-Pyridinmethanol in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt und das resultierende Gemisch 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. 2- [4- (2-oxo-1-cyclohexylidenemethyl) phenyl] propionic acid- (2-pyridylmethyl) ester A solution of 2.58 g of 2- [4- (2-oxo-l-cyclohexylidenemethyl) -phenyl] -propionic acid in 50 ml of tetrahydrofuran was treated with 2.62 g of triphenylphosphine and 2.2 g of pyridine disulfide while cooling with ice, whereupon the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of 2.73 g of 2-pyridine methanol in 5 ml of tetrahydrofuran was added to the mixture and the resulting mixture was heated to reflux for 3 hours.

Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei 1,71 g eines blassgelben Öls erhalten wurden. After cooling, the mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was removed by distillation and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 1.71 g of a pale yellow oil.

Massenspektrum: M+ = 349 Elementaranalyse für C22H2303N: Mass spectrum: M + = 349 elementary analysis for C22H2303N:

Berechnet: C 75,62 H 6,63 N 4,01%; Calculated: C 75.62 H 6.63 N 4.01%;

Gefunden: C 75,57 H 6,75 N 4,20%. Found: C 75.57 H 6.75 N 4.20%.

645539 645539

Beispiel 5 Example 5

2-[4-(2-Oxocyclopentan-1 -ylmethyl)-phenyl]-propionsäuremethylester Ein Gemisch von 5,0 g 2-[4-(2-Oxocyclopentan-l-ylme-thyl)-phenyl]-propionsäure, 50 ml Methanol und 1,0 g konzentrierter Schwefelsäure wurde unter Rückfluss 6 Stunden lang umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das überschüssige Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Die Di-äthylätherschicht wurde der Reihe nach mit Wasser, einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde der Diäthyläther durch Verdampfen entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Destillation unter vermindertem Druck bei 195 bis 200 °C/0,1 mm Quecksilbersäule (Badtemperatur) gereinigt und ergab 4,8 g der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Öls. Methyl 2- [4- (2-oxocyclopentan-1-methyl) phenyl] propionate A mixture of 5.0 g of 2- [4- (2-oxocyclopentan-l-ylmethyl) phenyl] propionic acid, 50 ml Methanol and 1.0 g of concentrated sulfuric acid were reacted under reflux for 6 hours. After the completion of the reaction, the excess methanol was removed by distillation under reduced pressure. Water was added to the residue and the mixture was extracted with diethyl ether. The diethyl ether layer was washed with water, a 5% sodium carbonate aqueous solution and water in order. After drying, the diethyl ether was removed by evaporation. The resulting residue was purified by distillation under reduced pressure at 195 to 200 ° C / 0.1 mm mercury column (bath temperature) and gave 4.8 g of the desired compound in the form of a colorless oil.

Massenspektrum: M+ = 260 Mass spectrum: M + = 260

Beispiel 6 Example 6

l%ige Salbe 1% ointment

Verbindung A 0,3 g Compound A 0.3 g

«Piastibase 50 W» 29,7 g (5% Polyäthylen, dispergiert in 95% flüssigem Paraffin) "Piastibase 50 W" 29.7 g (5% polyethylene, dispersed in 95% liquid paraffin)

Beispiel 7 Example 7

5%ige Salbe 5% ointment

Verbindung B 1,5 g Compound B 1.5 g

«Piastibase 50 W» 28,5 g "Piastibase 50 W" 28.5 g

Beispiel 8 Example 8

l%ige Creme 1% cream

Verbindung D 0,3 g flüssiges Paraffin 4,1 g Compound D 0.3 g liquid paraffin 4.1 g

Cetanol 1,4 g Cetanol 1.4 g

Glycerylmonostearat 2,7 g Glyceryl monostearate 2.7 g

Polyoxyäthylenmonostearat 1,4 g Polyoxyethylene monostearate 1.4 g

Propylenglycol 1,4 g Propylene glycol 1.4 g

Propylparaben 0,05 g Propyl paraben 0.05 g

Dinatriumhydrogenphosphat 0,26 g Disodium hydrogen phosphate 0.26 g

Natriumdihydrogenphosphat 0,014 g Sodium dihydrogen phosphate 0.014 g

Gereinigtes Wasser 15,676 g Purified water 15.676 g

Summe 30 g Total 30 g

Beispiel 9 Example 9

Pflaster band Aid

Verbindung A 28,5 g Compound A 28.5 g

Feines Kaolinpulver 15,0 g Bentonit 0,5 g Borsäure 0,5 g Fine kaolin powder 15.0 g bentonite 0.5 g boric acid 0.5 g

Glycerin 12,0 g Methylsalicylat 0,5 g Glycerin 12.0 g methyl salicylate 0.5 g

Die in den obigen Beispielen 6 bis 9 angegebenen Formulierungen können so, wie sie formuliert sind, oder auch nach Aufbringen auf ein geeignetes textiles Flächengebilde auf die Stellen der Hautentzündung aufgebracht werden. The formulations given in Examples 6 to 9 above can be applied as they are formulated or after application to a suitable textile fabric on the sites of dermatitis.

9 9

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

15 15

Ì0 Ì0

15 15