DE2829331A1 - NEW PROSTAGLAND INDIANS - Google Patents
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Description
Dr*Franz Lederer Dipl.-Ing. Reiner F. MeyerDr * Franz Lederer Dipl.-Ing. Reiner F. Meyer
München 80
Lucile-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 472947 Munich 80
Lucile-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 472947
RAN 4303/7RAN 4303/7
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prostaglandinderivate der Formel IThe present invention relates to new prostaglandin derivatives of the formula I
χ Yχ Y
mL ^CH2-CH-CmL ^ CH 2 -CH-C
CICI
/^^CH-CH—C/ ^^ CH-CH-C
^1 I 1^ 1 I 1
ffff
-(CH2I3-CH3 - (CH 2 I 3 -CH 3
1 21 2
worin R Wasserstoff oder Niederalkyl; Rwherein R is hydrogen or lower alkyl; R.
3 2 33 2 3
Hydroxy} R Wasserstoffj oder R und R zu-Hydroxy} R hydrogenj or R and R to-
4
s aminen Oxo; R Wasserstoff oder Nieder alkyl;4th
s amines oxo; R is hydrogen or lower alkyl;
R Fluor/ Niederalkyl oder Trifluormethyl;R fluoro / lower alkyl or trifluoromethyl;
66th
R Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl; RR is hydrogen, fluorine or lower alkyl; R.
„ /1C c ,Q 809884/0835" / 1C c , Q 809884/0835
Grn/16.6.78Green / 6/16/78
8 7 88 7 8
Wassers toff ·τ R Hydroxy- oder R und R zusammen Oxoj A und B7 und X und Y, für sich allein Wasserstoff oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff bindung bedeuten ·τ mit der Be-Hydrogen τ R is hydroxy or R and R together are oxoj A and B 7 and X and Y, individually hydrogen or together a carbon-carbon bond τ with the
2 3
5 dingung, dass R und R zusammen Oxo dar-2 3
5 condition that R and R together represent oxo
7 8
stellen, wenn R und R zusammen Oxo sind;7 8
when R and R together are oxo;
und mit der weiteren Bedingung, dass A und B Wasserstoff darstellen,wenn R Wasserstoff
istj und mit der dritten Bedingung, dass X 10 und Y eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung
darstellen, wenn R und R gleichzeitig Wasserstoff sindj
deren Enantiomere und Racemate.and with the further condition that A and B represent hydrogen when R is hydrogenj and with the third condition that X 10 and Y represent a carbon-carbon bond when R and R are simultaneously hydrogenj
their enantiomers and racemates.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten der Formel I und neue Zwischenprodukte, die in diesem Prozess auftreten. Weiterhin betrifft die Erfindung neue pharmazeutische Präparate,die Prostaglandinderivate der Formel I enthalten.The invention also relates to a process for the preparation of prostaglandin derivatives of the formula I and new intermediates that occur in this process. The invention also relates to new pharmaceuticals Preparations containing the prostaglandin derivatives Formula I included.
Der hier verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen wie Methyl und Aethyl. Der Ausdruck "Niederalkancarbonsäure" bezieht sich auf Alkancarbonsäure mit 1-7 C-Atomen wie Ameisensäure undAs used herein, the term "lower alkyl" refers to straight or branched chain alkyl groups with 1 to 7 carbon atoms such as methyl and ethyl. The term "lower alkanoic acid" refers to alkanoic acid with 1-7 carbon atoms such as formic acid and
25 Essigsäure. Der Ausdruck Halogen oder Halo bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod.25 acetic acid. The term halogen or halo refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Erfindungsgemäss können alle Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen als Racemate hergestellt werden. Diese Racemate können an geeigneter Stelle bei der Herstellung nach an sich bekannten Methoden gespalten werden, wobei dann als Folgeprodukte die entsprechenden, optisch reinen Enantiomeren erhalten werden. Andererseits können die optisch aktiven Enantiomeren der Formel I aus optisch aktiven Verbindungen der Formel II,According to the invention, all compounds with one or more asymmetric carbon atoms can be prepared as racemates. These racemates can be resolved at a suitable point during the preparation by methods known per se, the corresponding, optically pure enantiomers then being obtained as secondary products. On the other hand, the optically active enantiomers of the formula I can be obtained from optically active compounds of the formula II,
35 hergestellt werden.35 can be produced.
809884/0835809884/0835
"V 2929331"V 2929331
In den Strukturformeln bedeutet eine keilförmige Linie (1I ) einen Substituenten der sich in Beta-Stellung (oberhalb der Molekülebene) befindet, eine unterbrochene Linie (/////) bezeichnet einen Substituenten in Alpha-Stellung (unterhalb der Molekülebene). Die Darstellung einer bestimmten Strukturformel wurde aus Gründen der Einfachheit gewählt und ist so. zu verstehen, dass sie auch Enantiomere und Racemate einschliesst.In the structural formulas, a wedge-shaped line ( 1 I) denotes a substituent in the beta position (above the molecular level), a broken line (/////) denotes a substituent in the alpha position (below the molecular level). The representation of a certain structural formula was chosen for the sake of simplicity and is so. to understand that they also including enantiomers and racemates.
Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet sowohl einkernige aromatische Kohlenwasserstoffgruppen wie Phenyl oder Tolyl die unsubstituiert oder auch in einer oder mehreren Stellungen mit Alkylendioxy, Halogen, Nitro, oder Niederalkoxy substituiert sein können, als auch mehrkernige Arylgruppen wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und Azulyl, die mit einer oder mehreren 4er vorgenannten Gruppen substituiert sein können. Bevorzugte Arylgruppen sind substituierte und unsubstituierte einkernige Arylgruppen, insbesondere Phenyl. Der Ausdruck Aryl, Niederalkyl bezeichnet Gruppen worin Aryl und Niederalkyl wie oben definiert sind, insbesonr dere Benzyl.The term "aryl" denotes both mononuclear aromatic hydrocarbon groups such as phenyl or tolyl which can be unsubstituted or substituted in one or more positions by alkylenedioxy, halogen, nitro or lower alkoxy, and polynuclear aryl groups such as naphthyl, anthryl, phenanthryl and azulyl which may be substituted with one or more 4 he aforementioned groups. Preferred aryl groups are substituted and unsubstituted mononuclear aryl groups, especially phenyl. The term aryl, lower alkyl denotes groups in which aryl and lower alkyl are as defined above, in particular benzyl.
Der Ausdruck "hydrolysierbare Ester oder Aethergruppe" bezeichnet eine beliebige Ester- oder Aethergruppe, die durch Hydrolyse in die Hydroxygruppe übergeführt werden kann. Beispiel für solche Estergruppen sind die, in denen der Acylrest sich von einer Niederalkansäure, einerThe expression "hydrolyzable ester or ether group" denotes any ester or ether group that can be converted into the hydroxyl group by hydrolysis can. Examples of such ester groups are those in which the acyl radical is from a lower alkanoic acid, a
809884/0835 ORIGINAL INSPECTED 809884/0835 ORIGINAL INSPECTED
1* 25293311 * 2529331
Arylniederalkansäure, Phosphorsäure, Kohlensäure oder Niederalkandisäure ableitet. Solche Estergruppen können aus Säureanhydriden und Säurehalogeniden, insbesondere Chloriden oder Bromiden, gebildet werden, wobei die Niederalkancarbonsäureanhydride, zum Beispiel Acetanhydrid und Capronsäureanhydridj Aryl-niederalkansäureanhydride zum Beispiel Benzosäureanhydrid, Niederalkandisäureanhydride, zum Beispiel Bernsteinsäureanhydrid, und Chlorameisensäureester, zum Beispiel Trichloraethylchlorameisensäureester bevorzugt sind. Eine besonders geeignete Aetherschutzgruppe ist beispielsweise der Tetrahydropyranylether oder der 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyranylaether. Andere solche Aether sind Arylmethylaether,wie Benzyl, Benzhydryl oder Tritylather, oder α-Niederalkoxyniederalkyläther, zum Beispiel Methoxymethyl oder Allyläther oder Trialkylsilyläther wie Trimethylsilylaether oder Dimethyl-tert.-silyläther.Aryl lower alkanoic acid, phosphoric acid, carbonic acid or Derives lower alkanedioic acid. Such ester groups can be selected from acid anhydrides and acid halides, in particular Chlorides or bromides are formed, the lower alkanecarboxylic anhydrides, for example acetic anhydride and caproic anhydridej aryl-lower alkanoic anhydrides for example benzoic anhydride, lower alkanedioic anhydrides, for example succinic anhydride, and chloroformic acid esters, for example trichloroethyl chloroformate are preferred. A particularly suitable ether protection group is for example tetrahydropyranyl ether or 4-methoxy-5,6-dihydro-2H-pyranyl ether. Other such Ethers are aryl methyl ethers, such as benzyl, benzhydryl or Trityl ethers, or α-lower alkoxy lower alkyl ethers, for Example methoxymethyl or allyl ethers or trialkylsilyl ethers such as trimethylsilyl ether or dimethyl tert-silyl ether.
Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I kann durch die Formel IAA group of compounds of the formula I can be represented by the formula IA
CH2-CH2-CH—C—(C H 2) 3—C H3 CH 2 -CH 2 -CH-C- (CH 2 ) 3-CH 3
20 worin R bis R , X und Y die obige Bedeutung haben, mit der Bedingung, dass X und Y eine Kohlenstoff- Kohleristoffbindung darstellen,wenn R Wasserstoff ist, dargestellt werden.20 in which R to R, X and Y have the above meanings, with the proviso that X and Y represent a carbon-carbon bond when R is hydrogen, being represented.
25 Eine andere, besonders interessierende Gruppe25 Another particularly interesting group
80988W0B3580988W0B35
von Verbindungen der Formel I hat die Formel IBof compounds of the formula I has the formula IB
Vl ^CHVl ^ CH
CH-CH-COCH-CH-CO
I Ϊ I Ϊ
H—(CH2J3-CQOR4 H- (CH 2 J 3 -CQOR 4
RS —C—(CH2^3-CH3 RS —C— (CH 2 ^ 3 -CH 3
R6R6
worin R1, R4, R5, R6, A, B, X und Y die obige Bedeutung haben.wherein R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, X and Y have the above meanings.
Die Verbindungen der Formeln I werden erfindungsgemäs^ dadurch hergestellt, dass man a) eine Verbindung der Formel IIThe compounds of the formula I are according to the invention produced by a) a compound of formula II
2 Γ R ίΐ«·..Χ m%%^2 Γ R ίΐ «· ..Χ m %% ^
XYXY
CH-C H—(CH-CH- (
CH2-CH2-CH—0—(C H 2) 3—C H3 CH 2 -CH 2 -CH-O- (CH 2 ) 3 -CH 3
A J,6A J, 6
ο
worin R eine durch eine hydrolysierbare Aether- oder Estergruppe geschützte Hydroxygruppe
darstellt und R bis R , X und Y die obige Bedeutung haben
oder ein Enantiomer oder Racemat davon der Hydro-ο
wherein R is a protected by a hydrolyzable ether or ester group hydroxy group and R to R, X and Y have the above meaning or an enantiomer or racemate thereof of the hydro
lyse der Schutzgruppe R unterwirft und gewünschtenfalls eine durch X und Y dargestellte Kohlenstoff- Kohlenstoff bindung hydriert, und/oder eine Hydroxygruppe zur Oxo-lysis of the protective group R and if desired a carbon-carbon represented by X and Y. bond hydrogenated, and / or a hydroxyl group to the oxo
809884/0835809884/0835
gruppe oxidiert; odergroup oxidized; or
fa) die Hydroxygruppe(n) in einer Verbindung der Formel IIIfa) the hydroxyl group (s) in a compound of the formula III
H <CH2)3—COpiH <CH 2 ) 3- COpi
-CH—0—(C H 2) 3—C H3 OH R6 -CH-0- (CH 2 ) 3 -CH 3 OH R 6
worin R bis R , X und Y die obige Bedeutung haben,where R to R, X and Y have the above meaning,
oder eines Enantiomers oder Racemats davon zu einer Ver-or an enantiomer or racemate thereof to form a
2 3 7 8 bindung der Formel I,worin R und R bzw. R und R2 3 7 8 bond of the formula I, in which R and R or R and R
Oxo darsteIlen,oxidiert.Represent oxo, oxidized.
9 Die Hydrolyse der geschützten Hydroxygruppe R kann durch konventionelle Aether- und Esterhydrolysemethoden durchgeführt werden.9 The hydrolysis of the protected hydroxy group R can be carried out by conventional ether and ester hydrolysis methods be performed.
Saure wässrige Hydrolyse kann verwendet werden, wenn die Hydroxygruppe durch eine Aetherbindung geschützt ist. Zu den bevorzugten Methoden der Aetherhydrolyse gehört die Behandlung einer Verbindung der Formel II mit einer wässrigen anorganischen Säure. Andererseits kann, wennAcid aqueous hydrolysis can be used when the hydroxyl group is protected by an ether bond is. The preferred methods of ether hydrolysis include the treatment of a compound of the formula II with a aqueous inorganic acid. On the other hand, if
R eine Estergruppe enthält, die Hydroxygruppe durch Behandlung mit einer Base in wässrigem Medium regeneriert werden.Jede konventionelle Methode der Esterhydrolyse kann bei dieser Umwandlung verwendet werden. Unter den bevorzugten Basen ist wässriges Natriumhydroxid zu nennen.R contains an ester group which regenerates the hydroxyl group by treatment with a base in an aqueous medium Any conventional method of ester hydrolysis can be used in this conversion. Among the preferred Bases include aqueous sodium hydroxide.
Basische Hydrolyse führt auch zu einer Spaltung der Ester-Basic hydrolysis also leads to cleavage of the ester
4 gruppe in einer Verbindung der Formel II, in der R Niederalkyl ist, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält,4 group in a compound of the formula II in which R is lower alkyl is, whereby a compound of the formula I is obtained,
4
in der R Wasserstoff ist. Wenn eine Verbindung der Formel4th
in which R is hydrogen. When a compound of the formula
4
I mit R = Alkyl hergestellt werden soll, sollte eine4th
I should be made with R = alkyl, should be a
809884/0835809884/0835
Aetherschutzgruppe R , wie Tetrahydropyranyloxy verwendet werden.Ether protecting group R, such as tetrahydropyranyloxy used will.
Die Hydrierung einer durch X und Y dargestelltenThe hydrogenation of one represented by X and Y.
C-C-Bindung im Anschluss an die Hydrolyse von R in einer Verbindung der Formel II kann durch jede konventionelle Hydriermethode,wie katalytische Hydrierung,bewerkstelligt werden.C-C bond following hydrolysis of R into one Compound of Formula II can be accomplished by any conventional hydrogenation method such as catalytic hydrogenation will.
Zu den bevorzugten Hydriermethoden gehört die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Platin oder Platinoxyden. Jeder konventionelle Hydrierkatalysator kann hierbei Verwendung finden. Die Reaktionsbedingungen sind gleichfalls die für gewöhnliche Hydrier- - reaktionen.The preferred hydrogenation methods include hydrogenation in the presence of a catalyst like platinum or platinum oxides. Any conventional hydrogenation catalyst can be used here. The reaction conditions are also those for ordinary hydrogenation - reactions.
Die Oxidation von Hydroxygruppen im Anschluss an dieThe oxidation of hydroxyl groups following the
q
Hydrolyse von R in einer Verbindung der Formel II und die Oxidation von Hydroxygruppen in einer Verbindung der Formel
III können durch konventionlle Oxidationsmittel durchgeführt werden,die eine Hydröxygruppe zur Ketogruppe oxidieren.
Bevorzugte Oxidationsmittel sind Chromat-Oxidationsmittel wie Chromtrioxid. Als Reaktionsbedingungen kommen
die für diese Oxidationsreaktionen üblichen Bedingungen in Betracht.q
The hydrolysis of R in a compound of the formula II and the oxidation of hydroxyl groups in a compound of the formula III can be carried out by conventional oxidizing agents which oxidize a hydroxyl group to the keto group. Preferred oxidizing agents are chromate oxidizing agents such as chromium trioxide. The usual conditions for these oxidation reactions come into consideration as reaction conditions.
Je nachdem,welche besondere Form der Verbindung der Formel I gewünscht wird, wird als Ausgangsmaterial eine Verbindung II oder III verwendet die entweder ein Racemat ist oder in optisch aktiver Form vorliegt.Depending on the particular form of connection of the formula I is desired, a compound II or III is used as the starting material, either a racemate is or is present in optically active form.
Die Ausgangsverbindung der Formel II und III können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.The starting compounds of the formulas II and III can be prepared as described below.
8 0 9884/08358 0 9884/0835
RSRS
(CH2^3-CH3 (CH 2 ^ 3 -CH 3
H=CH—CH—C—(CH2I3—°H3H = CH-CH-C- (3 H CH2I3- °
fi1 fi 1
OHOH
VlVl
HOHO
IVIV
R5
H=CH—C H—C—(CH2I3-C H3 R 5
H = CH-CH-C- (CH 2 I 3 -CH 3
B*B *
H—CH—CH-CH-C
RSRS
H2-CH2-CH-C—(CH2)3—C H3 OH R6 VII H 2 -CH 2 -CH-C- (CH 2 ) 3 -CH 3 OH R6 VII
J {J {
2-CH—C—(CH2I3-C H3 2 -CH-C- (CH 2 I 3 -CH 3
As ie VIIIAs ie VIII
\ ^CH2-CH=CH- (CH2J3-0004 \ ^ CH 2 -CH = CH- (CH 2 J 3 - 0004
>CH=CH CH—C—(CH2I3-CH3 > CH = CH CH — C— (CH 2 I 3 -CH 3
A9 R6 XlA 9 R 6 Xl
H=CH-CH—C
r9 r H = CH-CH-C
r9 r
6 XII6 XII
lg^^^^rf n^^jlg ^^^^ rf n ^^ j
H-(CH2J3-COOR4 H- (CH 2 J 3 -COOR 4
H=CH-KJH—C—(CH2>3—CH3 H = CH-KJH-C- (CH 2> 3-CH3
80988A/083580988A / 0835
OH 'OH '
2-CH—C A9 & 2 -CH — C A 9 &
IXIX
^vCH2-CH=C H-(CH2^3-C-" °4 RS^ vCH 2 -CH = C H- (CH 2 ^ 3 -C- " ° 4 RS
12IH 12 IH
IH-C-(CH2)S-CH3 IH-C- (CH 2 ) S-CH 3
,6 HA, 6 HA
HC„HC "
^CH2-CH2-CH2-(C H 2) 3—COO R4 ^ CH 2 -CH 2 -CH 2 - (CH 2 ) 3-COO R 4
RS
CH2-CH2-CH-C-(CH2^3-C H3 RS
CH 2 -CH 2 -CH-C- (CH 2 ^ 3 -CH 3
,^CH2-CH-CH-(CH2)3-COOR4 , ^ CH 2 -CH-CH- (CH 2 ) 3 -COOR 4
^CH2-CH2-CH—C-(CH2)S-CH3 ^ CH 2 -CH 2 -CH-C- (CH 2 ) S-CH 3
R9 ie IIC R 9 ie IIC
80988A/D83580988A / D835
Die Verbindung der Formel IV wird in eine . Verbindung der Formel V durch Umsetzung mit einem Phosphoniumsalz der Formel XIIIThe compound of formula IV is in a. Compound of formula V by reaction with a Phosphonium salt of formula XIII
R R5 RR 5
—ρ—CH2—CO—C—(CH2)3—CH3 XIII—Ρ — CH 2 —CO — C— (CH 2 ) 3 —CH 3 XIII
|©γΘ| © γ Θ
R RR R
worin R und R die obige Bedeutung haben, und R Aryl oder Di(Niederalkylamino) und Y Halogen darstellt, oder einem Phosphonat-der Formel XIVwherein R and R are as defined above, and R is aryl or di (lower alkylamino) and Y Represents halogen, or a phosphonate of the formula XIV
.R' . R'—P—CH2—CC—C— (CH2^3-CH3 ό R6 .R '. R'-P-CH 2 -CC-C- (CH 2 ^ 3 -CH 3 ό R 6
10 worin R und R die obige Bedeutung haben, und R1 Aryl, Aryloxy oder Niederalkoxy darstellen,
umgewandelt.10 in which R and R have the above meaning and R 1 represent aryl, aryloxy or lower alkoxy,
converted.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit dem Phosphoniumsalz zu einer Verbindung der Formel V ist eine Wittig-Reaktion. Bei dieser Reaktion können die für Wittig-Reaktionen konventionellen Reaktionsbedingungen angewendet werden.The reaction of a compound of the formula IV with the phosphonium salt to give a compound of the formula V is a Wittig reaction. The reaction conditions conventional for Wittig reactions can be used in this reaction be applied.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit dem Phosphonat zu einer Verbindung der Formel V ist eine Homer-Reaktion, für diese Reaktion kommen die für Homer-Reaktion üblichen Reaktionsbedingungen in Betracht.The reaction of a compound of the formula IV with the phosphonate to give a compound of the formula V is a Homer reaction, for this reaction they come for Homer reaction usual reaction conditions into consideration.
Die Verbindung der Formel Vl kann durch Umsetzung 809884/0835 The compound of the formula VI can be converted by reaction 809884/0835
einer Verbindung der Formel V mit einem Reduktionsmittel erhalten werden. Für die Durchführung dieser Reaktionen können alle konventionellen Reduktionsmittel verwendet werden ,die selektiv eine. Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduzieren. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Hydride, insbesondere Aluminiumhydride wie Alkalimetallaluminiumhydride und Borhydride wie-, Alkalimetailborhydride ,wobei"Zinkborhydrid besonders bevorzugt ist. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch, die Reaktion kann bei Raumtemperatür und Atmosphärendruck oder bei erhöhten oder verminderten Temperaturen und Drucken durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es vorzuziehen, die Reaktion bei einer Temperatur von -30°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen. Die Reduktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Hierbei kann jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittel oder Wasser verwendet werden ,zum Beispiel die oben erwähnten inerten organischen Lösungsmittel. Bevorzugt sind als Lösungsmittel Methanol, Dimethoxyäthylenglykose und Aether wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan.obtained a compound of formula V with a reducing agent will. All conventional reducing agents can be used to carry out these reactions selectively one. Reduce the keto group to the hydroxyl group. Preferred reducing agents are hydrides, in particular aluminum hydrides like alkali metal aluminum hydrides and borohydrides like-, Alkali metal borohydrides, "zinc borohydride being particularly preferred is. When this reaction is carried out, temperature and pressure are not critical; the reaction can take place at room temperature and atmospheric pressure or at elevated or reduced temperatures and pressures. in the In general, it is preferable to carry out the reaction at a temperature of from -30 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture. The reduction can be done in the present carried out an inert organic solvent will. Any conventional inert organic solvent or water can be used here, for example the inert organic solvents mentioned above. Preferred solvents are methanol and dimethoxyethylene glycol and ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel VII wird durch Hydrierung durch- · geführt. Die Hydrierung kann unter den Bedingungen die oben für die Hydrierung einer C-<!C-Bindung im Anschluss an dieThe conversion of a compound of the formula VI into a compound of the formula VII is carried out by hydrogenation by- guided. The hydrogenation can be carried out under the conditions described above for the hydrogenation of a C - <! C bond following the
9
Hydrolyse von R in einer Verb; ben sind, durchgeführt werden.9
Hydrolysis of R in a verb; ben are to be carried out.
Hydrolyse von R in einer Verbindung der Formel II beschrie-Hydrolysis of R in a compound of the formula II described
Die Verbindung der Formel VII wird in eine Verbindung der Formel VIII durch Veresterung oder Verätherung der freien Hydroxygruppe mit einer hydrolysierbaren Aether- oder Esterschutzgruppe übergeführt. Diese Veresterung oder Verätherung kann nach den üblichen Veresterungs- und Verätherungsverfahren durchgeführt werden. Bevorzugte Estergruppen sind Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetoxy,* eine bevorzugte Aethergruppe ist Tetrahydropyranyloxy.The compound of formula VII is converted into a compound of formula VIII by esterification or etherification of the free hydroxyl group with a hydrolyzable ether or ester protection group transferred. This esterification or Etherification can be carried out using the usual esterification and etherification processes be performed. Preferred ester groups are lower alkanoyloxy, especially acetoxy, * a the preferred ether group is tetrahydropyranyloxy.
Die Verbindung der Formel VIII wird durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel in eine Verbindung der Formel IXThe compound of formula VIII is made by treatment with a reducing agent into a compound of the formula IX
8 0 988 4/083 58 0 988 4/083 5
übergeführt. Hierbei kann jedes konventionelle Reduktionsmittel verwendet werden das ein Lacton reduktiv zum Lactol reduziert. Zu diesen Reduktionsmitteln gehören Hydride ,wie Alkalimetallborhydride ,insbesondere Di-isobutylaluminiumhydrid. Die Reaktion kann auch mittels Di(verzweigtkettignieder alky l)-boranen wie Bis-(3-methyl-3-butyl)-boranen durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht von kritischer Bedeutung, die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder erhöhten oder verminderten Temperaturen und Drucken ausgeführt werden. Im allgemeinen ist es vorzuziehen, die Reaktion bei Temperaturen zwischen -70°C und Raumtemperatur (20°C) auszuführen. Die Reduktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels ausgeführt werden, wofür sich jedesconvicted. Here, any conventional reducing agent can be used that reductively a lactone to lactol reduced. These reducing agents include hydrides such as alkali metal borohydrides, especially di-isobutylaluminum hydride. The reaction can also be carried out by means of di (branched chain lower alky l) boranes such as bis (3-methyl-3-butyl) boranes can be carried out. In this reaction there are temperature and pressure is not of critical importance, the reaction can take place at room temperature and atmospheric pressure or elevated or reduced temperatures and pressures. In general, it is preferable to carry out the reaction at temperatures between -70 ° C and room temperature (20 ° C). The reduction can be carried out in the presence of an inert organic Solvent run for what each
15" konventionelle inerte organische Lösungsmittel eignet.15 "conventional inert organic solvents are suitable.
Unter den bevorzugten Lösungsmitteln sind Dimethoxyäthylenglykol und Aether wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan,zu nennen.Among the preferred solvents are dimethoxyethylene glycol and ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and Dioxane.
4 Verbindung der Formel H-B in der R Wasserstoff ist, werden aus Verbindung der Formel IX durch Umsetzung mit einem Phosphoniumsalz der Formel XV4 Compounds of the formula H-B in which R is hydrogen are converted from the compound of the formula IX by reaction with a phosphonium salt of the formula XV
R ;R;
R—P—CH2—CH2—CH2-CH2—COOH XVR-P-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH XV
worin R Aryl oder Di(niederalkyl)Amino und Y Halogen darstellen 25 hergestellt.wherein R is aryl or di (lower alkyl) amino and Y Halogen represent 25 produced.
Die Verbindung der Formel IX reagieren mit dem Phosphoniumsalz unter Bildung einer Verbindung der Formel H-B mit überwiegend-..:cis-Konfiguration der Doppelbindung in 5-Stellung der Säurekette in einem Lösungsmittel, das Hexamethylphosphoramid enthält und unter VerwendungThe compound of formula IX react with the phosphonium salt to form a compound of the formula H-B with predominantly - ..: cis configuration of the double bond in the 5-position of the acid chain in a solvent, containing the hexamethylphosphoramide and using
1 809884/01835 1 809884/01835
= ir»= ir »
von Natrium-bis-trimethylsilylamid als Base. Wenn andere
Lösungsmittel als Hexamethylphosphoramid und andere Basen als Natrium-bis-trimethylsilylamid verwendet werden,
erhält man die Verbindung der Formel H-B in schlechterer Ausbeute. Es können aber auch konventionelle inerte organische
Lösungsmittel allein oder im Gemisch mit Hexamethylphosphoramid verwendet werden. Andererseits kann das
Lösungsmittelsystem allein aus Hexamethylphosphoramid bestehen. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatür
und Druck nicht von kritischer Bedeutung, die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder bei höheren
oder niederen Temperaturen durchgeführt werden. Im allgemeinen ist ei
zu arbeiten.of sodium bis-trimethylsilylamide as the base. If solvents other than hexamethylphosphoramide and bases other than sodium bis-trimethylsilylamide are used, the compound of the formula HB is obtained in poorer yield. However, conventional inert organic solvents can also be used alone or in a mixture with hexamethylphosphoramide. On the other hand, the solvent system can consist solely of hexamethylphosphoramide. When carrying out this reaction, the temperature and pressure are not of critical importance; the reaction can be carried out at room temperature and normal pressure or at higher or lower temperatures. In general, ei
to work.
meinen ist es zweckmässig, bei Temperaturen von 0-50 CI think it is useful at temperatures of 0-50 C.
Verbindungen der Formel H-A, in denen R4 Wasserstoff ist,können gewünschtenfalls in entsprechende Verbindungenf in denen R Niederalkyl ist durch konventionelle Veresterungsverfahren, zum Beispiel durch Reaktion mit Diazomethan,umgewandelt werden.Compounds of the formula HA in which R 4 is hydrogen can, if desired, be converted to corresponding compounds f in which R is lower alkyl by conventional esterification processes, for example by reaction with diazomethane.
Die Umwandlung von Verbindung der Formel VI in Verbindung der Formel X kann in Analogie zu Umwandlung von Verbindung der Formel VIII in Verbindung der Formel IX durchgeführt werden. In ähnlicher Weise kann die Umwandlung X—>XI in Analogie zu IX—>II-A durchgeführt werden und die Hydrierung der Doppelbindung in der Umwandlung von XI oder XII zu III kann/wie für die Reaktion H-A—>II-B beschrieben»durchgeführt werden. Die Veresterung der Carboxygruppe in Verbindung mit der Verbindung XI und XII kann in Analogie zur Veresterung einer Carboxygruppe in der Verbindung H-A durchgeführt werden.The conversion of the compound of the formula VI into the compound of the formula X can be carried out in analogy to conversion of compound of formula VIII in compound of formula IX. Similarly, can the conversion X-> XI carried out in analogy to IX-> II-A and the hydrogenation of the double bond in the conversion of XI or XII to III can / as for the Reaction H-A—> II-B described »can be carried out. The esterification of the carboxy group in connection with the compound XI and XII can be carried out in analogy to the esterification a carboxy group in compound H-A.
Die Verbindungen der Formel I, deren optische Antipoden und Racemate sind als Pharmazeutika von Wert. Insbesondere sind sie wertvoll als Bronchodilatoren, anti-The compounds of formula I, their optical antipodes and racemates are of value as pharmaceuticals. In particular, they are valuable as bronchodilators, anti-
809884/0835809884/0835
sekretorische Mittel, antiulcerogene Mittel und Blutdrucksenker und zur Bekämpfung von gastrischer Hyperaciditat.secretory agents, antiulcerogenic agents and antihypertensive agents and for combating gastric Hyperacidity.
Die Verbindungen der Formel I-A, deren optische Antipoden und Racemate sind wirksam als antisekretorische, blutdrucksenkende, und antiulcerogene Mittel. Die Verbindungen der Formel I-B und deren optischen Antipoden ..und Racemate in denen A und B eine Doppelbindung bilden, » sind ebenfalls wirksam als antisekretorische Mittel, Blutdrucksenker und antiulcerogene Mittel.The compounds of formula I-A, their optical antipodes and racemates are effective as antisecretory, antihypertensive and antiulcerogenic agents. The compounds of the formula I-B and their optical antipodes ..and racemates in which A and B form a double bond, »Are also effective as antisecretory agents, Antihypertensive agents and antiulcerogenic agents.
Die Verbindung der Formel I-B, deren optische Antipoden und Racemate/in denen A und B Wasserstoff sind, sind anti sekretorisch ..und anttülcerogen wirksam.The compound of the formula IB, whose optical antipodes and racemates / in which A and B are hydrogen, are anti-secretory .. and anti-tulcerogenic.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen als Blutdrucksenker zeigt sich bei der Verabreichung von Nat.llR-methyl-16R-fluor-9,15-dioxoprosta-(Z)-5-(E)-13-diensäure an Ratten in dem folgenden Test:The effectiveness of the compounds according to the invention as antihypertensive agents is evident upon administration of Nat.IIIR-methyl-16R-fluoro-9,15-dioxoprosta- (Z) -5- (E) -13-dienoic acid on rats in the following test:
Für den Versuch dienten männliche Charles River-Ratten im Gewicht von 170-210 Gramm. Durch unilaterale Nephrektomie und anschliessende subcutane Implantationen eines 25 mg-Pellets Dioxycortisonacetat wurde ein DOCA-Na^Hochdruck induziert. Die Tiere wurden in Einzelkäfige gesetzt und erhielten eine 0,9 gewichtsprozentige wässrige Natriumchloridlösung und Futter ad libitum. Zwischen dem Eingriff und der Entwicklung des Hochdrucks, (systolischen Blutdruck von über 150 mmHg) lässt man 2 Wochen verstreichen. Der systolische Blutdruck wird indirekt am Schwanz der nicht anästhetisierten Tiere (5-10 Minuten bei 37-38°C in Halterungen fixiert) mittelsMale Charles River rats weighing 170-210 grams were used for the experiment Nephrectomy and subsequent subcutaneous implantation of a 25 mg pellet of dioxycortisone acetate became a DOCA-Na ^ high pressure induced. The animals were placed in individual cages and given 0.9 percent by weight aqueous sodium chloride solution and feed ad libitum. Between the intervention and the development of high pressure, (systolic blood pressure of over 150 mmHg) is allowed to elapse for 2 weeks. The systolic blood pressure becomes indirect on the tail of the non-anesthetized animals (fixed in holders for 5-10 minutes at 37-38 ° C) by means of
30 eines pneumatischen Pulswandlers (piezoelektrischer30 of a pneumatic pulse transducer (piezoelectric
Kristall und Druckmanschette) gemessen. Der Wandler und die Manschette sind mit einem 2-Kanalschreiber verbunden. Ablesungen werden vor der Medikation und 1, 3, 6, 24, 48 und 72 Stunden nach der Verabreichung der Verbin-Crystal and pressure cuff). The transducer and the cuff are connected to a 2-channel recorder. Readings are taken before medication and 1, 3, 6, 24, 48 and 72 hours after the compound is administered.
309884/0835309884/0835
düngen vorgenommen. Die zu verabreichenden Verbindungen werden in einem Gemisch von Tris(hydroxymethyl)aminomethan in 95% Aethanol (5% Gew./Vol.) oral verabreicht. Als Placebo wurdeein Gemisch von Tris(hydroxymethyl)aminomethan in Aethanol verwendet.fertilizing made. The compounds to be administered are in a mixture of tris (hydroxymethyl) aminomethane administered orally in 95% ethanol (5% w / v). A mixture of tris (hydroxymethyl) aminomethane was used as the placebo used in ethanol.
Die Versuchsresultate sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:The test results are given in the table below:
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Wirkung auf den systolischen Blutdruck bei DOCA-Na Hochdrück bei Ratten bei oraler Applikation Effect on the systolic blood pressure of DOCA-Na high pressure in rats after oral administration
«o ω cn«O ω cn
167+4*205 + 6
167 + 4 *
(mg/kg
p.o) Ndose
(mg / kg
po) N
197+3196 + 6
197 + 3
175+2*200 + 6
175 + 2 *
166+3*203 + a
166 + 3 *
163+4*199 + 6
163 + 4 *
5.0 61.0 6
5.0 6
P4-05P4-05
Die antisekretorische und antiulcerogene Aktivität wurde in folgender Versuchsanordnung ermittelt:
Verbindung A = Nat.llR-methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxoprost-(Z)-5-en-säure
Verbindung B = Nat.llR-methyl-16R-fluor-9,lSThe antisecretory and antiulcerogenic activity was determined in the following test arrangement: Compound A = Nat.IIIR-methyl-16R-fluoro-15R-hydroxy-9-oxoprost- (Z) -5-en-acid
Compound B = Nat.IIIR-methyl-16R-fluoro-9, IS
Die Verbindungen wurden an nicht anästhesierten Ratten mit akuter gastrischer Fistel getestet. Am Tag vor dem Experiment wurden gefastete weibliche Ratten (mittleres Gewicht 250 g) chirurgisch katheterisiert in der vena cava inferior (zwecks konstanter Infusion von Kochsalzlösung und Verabreichung der Testverbindungen)$ am Gallengang (um Galle und Pancreassekretion abzuleiten, die durch Rückfluss den Mageninhalt verunreinigen können); am Mageneingang (zwecks Infusion eines kleinen Volumens Wasser während des Experiments);und am Magenausgang (zum Sammeln des Mageninhaltes und zur kontinuierlichen Ueberwachung des pH durch eine Mikroelektrode). Am Tag des Experimentes wurde vor der Verabreichung der Verbindungen der Magen während 60 Minuten mit Wasser gespült. .Während dieser Basisperiode betrug das pH (gemessen in 10-Minuten-Intervallen) des Sekretionsflusses bei jedem Tier etwa 1,5. Nach, der Basisperiode wurde die zur verabreichende Verbindung, in Kochsalzlösung gelöst in einer Dosis von 16 ug/kg intravenös verabreicht und es wurden für die Dauer von 60 Minuten Proben kontinuierlich gesammelt. Gemessen wurde das pH., das Volumen, die Gesamt-Säure (yAeq/ml) und die gesamte Säureausschüttung während 10 Minuten (.tiAeq/lQ Minuten). Die Resultate sind in der nachstehendenThe compounds were tested on non-anesthetized rats with acute gastric fistula. During the day Prior to the experiment, fasted female rats (mean weight 250 g) were surgically catheterized in the Inferior vena cava (for constant saline infusion and administration of test compounds) $ am Bile duct (to drain bile and pancreatic secretions which, through reflux, can contaminate stomach contents); at the gastric entrance (for the purpose of infusing a small volume of water during the experiment); and at the gastric exit (for Collect the stomach contents and continuously monitor the pH by means of a microelectrode). On the day of In the experiment, the stomach was flushed with water for 60 minutes prior to administration of the compounds. .While this base period was the pH (measured at 10-minute intervals) the secretion flux in each animal is about 1.5. After, the base period became the one to be administered Compound dissolved in saline at a dose of 16 µg / kg was administered intravenously and it was used for the Samples collected continuously over a period of 60 minutes. Measured was the pH., the volume, the total acid (yAeq / ml) and the total acid release for 10 minutes (.tiAeq / lQ minutes). The results are in the following
3Q Tabelle, zusammengefasst.3Q table, summarized.
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O CD COO CD CO
Konz. AusschüttungCD
Conc. Distribution
% Zunahme über Basisperiode, b % Hemmung.% Increase over base period, b% inhibition.
c % Hemmung (berechnet ausc% inhibition (calculated from
der Gesamtsäurekonzentrationthe total acid concentration
d % Hemmung (berechnet aus pAeg/lO Minutenperiode des gesamten Säureausstosses eAbgerundete WertejO = kein Effekt oder Zunahme der Wasserstoffionenkonzentrationen Anzahl der Versuchstiere.d% inhibition (calculated from pAeg / 10 minute period of the total acid output e rounded values jO = no effect or increase in hydrogen ion concentrations Number of test animals.
OO NJ CD U) COOO NJ CD U) CO
Die Verbindungen der Formel I können in pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Präparaten Verwendung finden. Die Präparate können als Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln, Injektionslösungen, Lösungen, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, als Futterpremix und in anderer geeigneter Form vorliegen. Die Präparate enthalten die Verbindungen der Formel I zweckmässig im Gemisch mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen organischen anorganischen Träger. Typische pharmazeutisch anwendbare Träger sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiiamstearat, Talk, vegetabile OeIe, Polyalkylenglycole, Vaseline und andere üblicherweise verwendete pharmazeutische Träger. Die Präparate können auch Hilfsstoffe wie Emulgatoren, Konservierungs- und Netzmittel enthalten, beispielsweise Sorbitan-monolaurat, Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylensorbitan und Dioctylnatriumsulfosuccinat.The compounds of the formula I can be used in pharmaceutical and veterinary preparations Find. The preparations can be available as tablets, pills, powders, capsules, injection solutions, solutions, suppositories, Emulsions, dispersions, as feed premix and in other suitable forms. The preparations contain the compounds of the formula I advantageously mixed with one non-toxic pharmaceutical organic inorganic carrier. Typical pharmaceutically acceptable carriers are for example water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, Talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petrolatum and other commonly used pharmaceutical carriers. The preparations can also contain auxiliaries such as emulsifiers, preservatives and wetting agents, for example Sorbitan monolaurate, triethanol amine oleate, polyoxyethylene sorbitan and dioctyl sodium sulfosuccinate.
Die zu verabreichende Dosierung der Verbindungen variiert mit der Art der Verbindung, der Art und-Stelle der Verabreichung. Eine typische Verabreichungsmethode für die Verbindung der Formel I ist die Injektion. Hierbei kann eine sterile Lösung^die die Verbindung der Formel I enthält t intravenös in einer Dosis von 0,1 Mikrogramm bis 0,3 Mikrogramm pro Tag und kg Körpergewicht verabreicht werden. Die so zu verabreichenden Verbindungen können zum Beispiel als sterile wässrige Lösung vorliegen, die ein Mittel enthalten Reiches die Absorption verzögert, wie Aluminiummonostearat.The dosage of the compounds to be administered will vary with the nature of the compound, the mode and site of administration. A typical method of administration for the compound of Formula I is by injection. Here, a sterile solution may ^ the compound of formula I contains t intravenously in a dose of 0.1 micrograms to 0.3 micrograms per day and kg body weight may be administered. The compounds to be administered in this way may, for example, be in the form of a sterile aqueous solution containing an agent rich in delaying absorption, such as aluminum monostearate.
Zur Verabreichung der Verbindung der Formel I an Haus- oder Laboratoriumstiere können die Verbindungen in Form eines Futterpremix, zum Beispiel im Gemisch mit getrockneten Fischmehl oder Hafermehl,vorliegen. Das Premix wird dann dem eigentlichenaFutter beigemischt.For the administration of the compound of the formula I to domestic or laboratory animals, the compounds in the form of a feed premix, for example mixed with dried fishmeal or oatmeal. That Premix is then added to the actual feed.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben, die Bezeichnung Aether bezieht sich aufThe following examples illustrate the invention. In the examples, the temperatures are in degrees Celsius indicated, the term aether refers to
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Diäthylather. Das verwendete Jones-Reagenz ist eine 2,4-molare Lösung von Chromtrioxid in Schwefelsäure. HMPA bedeutet Hexamethylphosphoramid.Diethyl ether. The Jones reagent used is a 2.4 molar Solution of chromium trioxide in sulfuric acid. HMPA means hexamethylphosphoramide.
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Zu einer Lösung von 100 rag nat-llR-Methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5-(Z),13(E)-diensäure oder nat llR-Methyl-16R-fluor-15S-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z),13(E) diensäure in 10 ml einer Diäthyläther-Aceton-Lösung (5:1 Volumteile) wurden 0.1 ml Jones-Reagenz gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aether zersetzt, die Lösung mit verdünnter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt und lieferte 80 mg nat llR-Methyl-16R-fluor-9,15-dioxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure als farblose Flüssigkeit, [a]^5 -13°C (in Aethanol).To a solution of 100 rag nat-llR-methyl-16R-fluoro-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5- (Z), 13 (E) -dienoic acid or nat llR-methyl-16R-fluoro-15S-hydroxy- 9-oxoprosta-5 (Z), 13 (E) dienoic acid in 10 ml of a diethyl ether-acetone solution (5: 1 parts by volume) were given 0.1 ml of Jones reagent. After 30 minutes, the reaction mixture was decomposed with 50 ml of ether, the solution was washed with dilute aqueous sodium chloride solution, the organic phase was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel and gave 80 mg of nat IIR-methyl-16R-fluoro-9,15-dioxoprosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid as a colorless liquid, [a] ^ 5 -13 ° C (in ethanol).
15 Beispiel 2 15 Example 2
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-llR-Msthyl-16S-fluor-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure die nat-HR-Methyl-16S-fluor-9,15-dioxoprosta-5 (Z) ,13 (E)-diensäure erhalten.In analogy to Example 1, nat-11R-methyl-16S-fluoro-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid nat-HR-methyl-16S-fluoro-9,15-dioxoprosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid obtain.
20 Beispiel 3 20 Example 3
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-16R-Fluor-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure
die nat-16R-Fluor-9,15-dioxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure als farbloses
OeI erhalten.
Massenspektrum: M+ (m/e 352);In analogy to Example 1, nat-16R-fluoro-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid was converted into nat-16R-fluoro-9,15-dioxoprosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid obtained as a colorless oil.
Mass spectrum: M + (m / e 352);
UV (Aethanol) λ max 238 nm (ε = 10600).UV (ethanol) λ max 238 nm (ε = 10600).
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-16R-Trifluormethyl-l5R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure die nat-16R-Trifluormethyl-9,15-dioxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure erhalten.In analogy to Example 1, nat-16R-trifluoromethyl-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid nat-16R-trifluoromethyl-9,15-dioxoprosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid obtain.
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In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-llR,16., 16-Trimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure
die nat-llR-16,16-Trimethyl-9,15-dioxoprosta-5(Z),13(E)-diensäure
als farbloses OeI erhalten.
Massenspektrum: M (m/e 376)
UV (Aethanol) λ max 235 nm (ε = 7425)In analogy to Example 1, nat-IIR, 16, 16-trimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid was converted into nat-IIR-16,16-trimethyl-9, 15-dioxoprosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid was obtained as a colorless oil.
Mass spectrum: M (m / e 376)
UV (ethanol) λ max 235 nm (ε = 7425)
750 mg nat - llR-Methyl-116R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9-oxoprost-5(Z)-ensäure wurde in 15 ml eines 5:1 Gemisches von Essigsäure und Wasser 1.5 Stunden auf 49 erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert. Man erhielt 400 mg nat-llR-Methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure als dickes farbloses OeI. Massenspektrum: m/4 370, 352, 332.750 mg nat - IIR-methyl-116R-fluoro-15R- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy] -9-oxoprost-5 (Z) -enoic acid was heated to 49 for 1.5 hours in 15 ml of a 5: 1 mixture of acetic acid and water. The solvent was then removed under high vacuum and the residue chromatographed. Man received 400 mg of nat-IIR-methyl-16R-fluoro-15R-hydroxy-9-oxoprost-5 (Z) -enoic acid as a thick colorless oil. Mass spectrum: m / 4 370, 352, 332.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:The starting material was prepared as follows:
Ein Gemisch von 1 g 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-fluor-3R-hydroxy-l (E)-octenyl] -SR-methyl^H-cyclopenta-[b]furan-2-on, 100 mg vorreduziertes PtO- und 75 ml Aethylacetat wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur theoretischen Wasserstoffaufnähme hydriert. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Verreiben des Rückstandes mit Hexan lieferte 700 mg 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-fluor-A mixture of 1 g of 3,3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- [4R-fluoro-3R-hydroxy-l (E) -octenyl] -SR-methyl ^ H-cyclopenta- [b] furan-2-one, 100 mg of pre-reduced PtO and 75 ml of ethyl acetate was at room temperature and atmospheric pressure up to hydrogenated for theoretical hydrogen uptake. The mixture was then filtered and the solvent removed under reduced pressure. Trituration of the residue with hexane provided 700 mg of 3,3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- (4R-fluoro-
3R-hydroxy-octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, Schmelzpunkt 52-55°C.3R-hydroxy-octanyl) -5R-methyl-2H-cyclopenta [b] furan-2-one, Melting point 52-55 ° C.
Zu einer Lösung von 730 mg 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-fluor-3R-hydroxy-octänyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta-[b]furan-2-on in 50 ml Methylenchlorid wurden 50 mg Paratoluolsulfonsäure und 1 ml Dihydropyran gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, danach mit 10To a solution of 730 mg of 3,3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- (4R-fluoro-3R-hydroxy-octanyl) -5R-methyl-2H-cyclopenta- [b] furan-2-one 50 mg of paratoluenesulfonic acid and 1 ml of dihydropyran were added to 50 ml of methylene chloride. The solution was stirred at room temperature for 3 hours, then with 10
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Tropfen gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 200 ml Aether versetzt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.Drops of saturated sodium bicarbonate solution and 200 ml of ether are added. The organic layer was saturated with washed aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie lieferte
3,3aRr4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-fluor-3R-[2-tetryhydro-(2H)-pyranyloxy]-octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on«;.
Dieses Rohprodukt wurde in 10 ml trockenem Toluol gelöst und unter Argon bei -70° mit 2 ml einer 1.5 N Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Nach einer Stunde wurde langsam Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch
wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und schliesslich mit
2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde über ein Filter Hilfsmittel filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt und man erhielt nach Chromatographie 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-fluor-3R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-ocatanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol
als dickes farbloses OeI.
Massenspektrum: m/e 372, 354, 269.Purification of the residue by chromatography yielded 3,3aR r 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- (4R-fluoro-3R- [2-tetryhydro- (2H) -pyranyloxy] -octanyl) -5R-methyl-2H- cyclopenta [b] furan-2-one «;. This crude product was dissolved in 10 ml of dry toluene and treated under argon at -70 ° with 2 ml of a 1.5 N solution of diisobutylaluminum hydride. After one hour, methanol was slowly added and the reaction mixture was warmed to room temperature and finally 2 ml of water were added. The mixture was filtered through a filter aid and the solvent removed under reduced pressure and, after chromatography, 3,3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- (4R-fluoro-3R- [2-tetrahydro- (2H ) -pyranyloxy] -ocatanyl) -5R-methyl-2H-cyclopenta [b] furan-2-ol as a thick, colorless oil.
Mass spectrum: m / e 372, 354, 269.
4.8 g Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid wurden in 50 ml HMPA gelöst, wobei Argon kontinuierlich durch die Lösung geleitet wurde. Danach wurden 5.8 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosponiumbromid zugesetzt und die Aufschlämmung wurde bis zur Bildung einer tiefroten Lösung gerührt. Zu dieser Lösung wurden dann 2 g 3,3aR,4,5,-6,6aR-Hexahydro-4R-(4R-fluor-3R-[tetrahydro-(2H)-2-pyranyloxy]-octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]-furan-2-ol, in 20 ml HMPA gelöst, gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann tropfenweise mit 1 ml Eisessig versetzt, bis die Lösung strohfarben ■ wurde. Das HMPA wurde dann unter Hochvakuum entfernt, der Rückstand mit 55 ml 1 N Natriumhydroxyd versetzt und das Gemisch 18 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch wurde mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.4.8 g of sodium bis (trimethylsilyl) amide were dissolved in 50 ml of HMPA, with argon continuously was passed through the solution. Then 5.8 g (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide were added and the slurry turned deep red to form a deep red Solution stirred. To this solution were then 2 g of 3,3aR, 4,5, -6,6aR-hexahydro-4R- (4R-fluoro-3R- [tetrahydro- (2H) -2-pyranyloxy] -octanyl) -5R-methyl- 2H-cyclopenta [b] -furan-2-ol, dissolved in 20 ml of HMPA, given. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then dropwise mixed with 1 ml of glacial acetic acid until the solution is straw-colored ■ became. The HMPA was then removed under high vacuum, 55 ml of 1N sodium hydroxide were added to the residue, and that Mixture stirred for 18 hours. The precipitate was filtered off and the aqueous solution with dilute hydrochloric acid acidified. The mixture obtained was extracted with ether, and the ethereal solution was dried over sodium sulfate and the solvent removed under reduced pressure.
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Chromatographie des Rückstandes lieferte 2.4 g nat-llR-Methyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxyl-9S-hydroxyprosta-5(Z)-ensäure als dickes farbloses OeI; Massensprektrum: m/e 456, 438.Chromatography of the residue gave 2.4 g of nat-11R-methyl-16R-fluoro-15R- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxyl-9S-hydroxyprosta-5 (Z) -enoic acid as a thick colorless oil; Mass spectrum: m / e 456, 438.
5 Zu einer rasch gerührten Lösung von 838 mg nat-5 To a rapidly stirred solution of 838 mg of natural
HR-Methyl-16R-fluor-15R- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy] -9S-hydroxyprost-5(Z)-ensäure in 100 ml Aether-Aceton (5:1) wurden bei O0C 0.6 ml Jones-Reagenz gegeben. Nach 10 Minuten wurden einige Tropfen Isopropanol zugesetzt und nach einigenHR-methyl-16R-fluoro-15R- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy] -9S-hydroxyprost-5 (Z) -enoic acid in 100 ml of ether-acetone (5: 1) were 0.6 ml at 0 ° C. Jones reagent given. After 10 minutes a few drops of isopropanol were added and after a few
Minuten 1.5 g Natriumbicarbonat und 5 ml Wasser. Sodann wurden 100 ml Aether zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wurde dann getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt rohe nat-HR-Methyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9-oxoprost-5(Z)-ensäure. Minutes 1.5 g sodium bicarbonate and 5 ml water. 100 ml of ether were then added and the reaction mixture became filtered and the organic phase washed with saturated sodium chloride solution. The essential solution was then dried and the solvent removed under reduced pressure. Crude nat-HR-methyl-16R-fluoro-15R- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy] -9-oxoprost-5 (Z) -enoic acid was obtained.
Zu einer Lösung von 600 mg llR-Methyl-16R-fluor-15R-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure in 50 ml Aether/Aceton (5:1 Volumteile) wurde Jones-Reagenz gegeben. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 erhielt man 11R-Methyl-16R-fluor-9,15-dioxoprost-5(Z)-ensäure als dickes farbloses OeI. Massenspektrum: m/e 385, 350, 348.To a solution of 600 mg of IIR-methyl-16R-fluoro-15R-hydroxy-9-oxoprost-5 (Z) -enoic acid Jones reagent was added to 50 ml of ether / acetone (5: 1 by volume). After work-up As in Example 1, 11R-methyl-16R-fluoro-9,15-dioxoprost-5 (Z) -enoic acid was obtained as a thick colorless oil. Mass spectrum: m / e 385, 350, 348.
25 In Analogie zu den Beispielen 6 und 7 wurde aus25 In analogy to Examples 6 and 7, from
nat-llR-Methyl-ieR-fluor-lSS-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9S-hydroxyprost-5(Z)-ensäure die nat-llR-Methyl-16R-fluor-15S-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure, ein dickes farbloses OeI erhalten.nat-IIR-methyl-ieR-fluoro-ISS- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy] -9S-hydroxyprost-5 (Z) -enoic acid the nat-llR-methyl-16R-fluoro-15S-hydroxy-9-oxoprost-5 (Z) -enoic acid, a thick, colorless one OeI received.
30 Massenspektrum: m/e 370, 352.30 mass spectrum: m / e 370, 352.
Die Ausgangsverbindung wurde aus 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-fluor-3 S-hydroxy-1(E)-octenyl]-SR-methyl-The starting compound was prepared from 3,3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- [4R-fluoro-3 S-hydroxy-1 (E) -octenyl] -SR-methyl-
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2H-cyclopenta[b]furan-2-on via 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-fluor-33-hydroxyoctanyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]-furan-2-on und3, 3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-fluor-3S-(2-tetrahydro-(2H) -pyranyloxy) -octanyl] -SR-methyl^H-cyclopentatb]-furan-2-ol hergestellt.2H-cyclopenta [b] furan-2-one via 3,3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- [4R-fluoro-33-hydroxyoctanyl] -5R-methyl-2H-cyclopenta [b] -furan -2-on and3, 3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- [4R-fluoro-3S- (2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy) octanyl] -SR-methyl ^ H-cyclopentatb] -furan-2-ol manufactured.
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus nat-rlIR-Metyhl-16,16-difluor-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z)-13(E)-diensäure die nat-llR-Methyl-16,16-difluor-9,15-dioxoprosta-5(Z),-13(E)-diensäure erhalten.In analogy to Example 1, nat-rIR-methyl-16,16-difluoro-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5 (Z) -13 (E) -dienoic acid nat-IIR-methyl-16,16-difluoro-9,15-dioxoprosta-5 (Z), -13 (E) -dienoic acid obtain.
In Analogie zu den Beispielen 6 und 7 wurde aus nat-16, lö-Dimethyl^S-hydroxy-lSR- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy]-pros t-5 (Z)-ensäure die nat-16,16-Dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5(Z)-ensäure erhalten.In analogy to Examples 6 and 7, nat-16, Lö-dimethyl ^ S-hydroxy-ISR- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy] -pros t-5 (Z) -enoic acid nat-16,16-dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprosta-5 (Z) -enoic acid obtain.
Die Ausgangsverbindung wurde aus 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4,4-dimethyl-3R-hydroxy-l(E)-octenyl]-2H-eyelopenta[b]furan-2-on via 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-(4,4-dimethyl-3R-hydroxyoctanyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on und 3,3aR,4,5,6/6aS-Hexahydro-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy)octanyl]-2H-cyclopenta[b]-furan-2-ol hergestellt.The starting compound was made from 3,3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- [4,4-dimethyl-3R-hydroxy-1 (E) -octenyl] -2H-eyelopenta [b] furan-2-one via 3,3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- (4,4-dimethyl-3R-hydroxyoctanyl) -2H-cyclopenta [b] furan-2-one and 3,3aR, 4,5,6 / 6aS-Hexahydro-4R- [4,4-dimethyl-3R- (2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy) octanyl] -2H-cyclopenta [b] -furan-2-ol.
25 Beispiel 11 25 Example 11
In Analogie zu Beispiel 6 und 7 wurde aus 16R-TrI-fluormethyl-16R,llR-dimethyl-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy] -9S-hydroxyprost-5 (Z) -ensäure die 16R-Trifluormethyl-16R,llR-dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure erhalten. In analogy to Examples 6 and 7, 16R-TrI-fluoromethyl-16R, IIR-dimethyl-15R- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy] -9S-hydroxyprost-5 (Z) -enoic acid 16R-trifluoromethyl-16R, IIR-dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5 (Z) -enoic acid obtain.
809884/0135809884/0135
Die Ausgangsverbindung wurde aus 3,3aRf 4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-methyl-4R-trifluormethy1-3R-hydroxy-1(E)-octenyl] -SR-methyl^H-cyclopenta [b] f uran-2-on via 3, 3aR, 4,5,-6,6aS-Hexahydro-4R-(4R-methyl-4R-trifluormethyl-3R-hydroxyoctanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on und 3,3aR,4,5,-6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-methyl-4R-trifluormethyl-3R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-octanyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]-furan-2-ol hergestellt.The starting compound was prepared from 3,3aR f 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- [4R-methyl-4R-trifluoromethy1-3R-hydroxy-1 (E) -octenyl] -SR-methyl ^ H-cyclopenta [b ] for uran-2-one via 3, 3aR, 4,5, -6,6aS-hexahydro-4R- (4R-methyl-4R-trifluoromethyl-3R-hydroxyoctanyl) -5R-methyl-2H-cyclopenta [b] furan -2-one and 3,3aR, 4,5, -6,6aS-hexahydro-4R- [4R-methyl-4R-trifluoromethyl-3R- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy] -octanyl] -5R- methyl-2H-cyclopenta [b] -furan-2-ol prepared.
In Analogie zu Beispiel 6 und 7 wurde aus nat-16R-Trifluormethyl-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-llR-methyl-9S-hydroxyprost-5(Z)-ensäure die nat-16R-Trifluo:rmethyl-16R-fluor-15R-hydroxy-llR-inethyl-9-oxoprost-5(Z)-ensäure erhalten.In analogy to Examples 6 and 7, nat-16R-trifluoromethyl-16R-fluoro-15R- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy] -IIIR-methyl-9S-hydroxyprost-5 (Z) -enoic acid nat-16R-trifluo: rmethyl-16R-fluoro-15R-hydroxy-11R-ynethyl-9-oxoprost-5 (Z) -enoic acid obtain.
Die Ausgangsverbindung wurde aus 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-trifluormethyl-4R-fluor-3R-hydroxy-l(E) octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on via 3,3aR,-4,5,6/6aS-hexahydro-4R-(4R-trifluormethyl-4R-fluor-3R-hydroxy-octanyl)-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on und 3,3aR,4,5,6,6aS-Hexahydro-4R-[4R-trifluormethyl-4R-fluor-3R-(2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy) -octanyl] -5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol hergestellt.The starting compound was obtained from 3,3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- [4R-trifluoromethyl-4R-fluoro-3R-hydroxy-1 (E) octenyl] -5R-methyl-2H-cyclopenta [b] furan-2-one via 3,3aR, -4,5,6 / 6aS-hexahydro-4R- (4R-trifluoromethyl-4R-fluoro-3R-hydroxy-octanyl) -5R-methyl-2H-cyclopenta [b] furan -2-one and 3,3aR, 4,5,6,6aS-hexahydro-4R- [4R-trifluoromethyl-4R-fluoro-3R- (2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy) -octanyl] -5R-methyl -2H-cyclopenta [b] furan-2-ol prepared.
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus nat-16,16-Dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure die nat-16,16-Dimethyl-9,15-dioxoprost-5(Z)-ensäure erhalten.In analogy to Example 7, nat-16,16-dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5 (Z) -enoic acid nat-16,16-dimethyl-9,15-dioxoprost-5 (Z) -enoic acid obtain.
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus nat-16R-TrifluormethyJ-16R,llR-dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5(Z)-ensäure die nat-16R-Trifluo:methyl-16R,llR-dimethyl-9,15-dioxoprost-5(Z)-ensäure erhalten.In analogy to Example 7, nat-16R-trifluoromethyl-16R, 11R-dimethyl-15R-hydroxy-9-oxoprost-5 (Z) -enoic acid nat-16R-trifluo: methyl-16R, llR-dimethyl-9,15-dioxoprost-5 (Z) -enoic acid obtain.
809884/0635809884/0635
In Analogie zu Beispiel 7 wurde aus nat-16R-Trifluormethyl-ieR-fluor-lSR-hydroxy-llR-methyl-g-oxoprost-5(Z)-ensäure die nat-ieR-Trifluormetyhl-ieR-fluor-llR-methyl-9,15-dioxoprost-5(Z)-ensäure erhalten.In analogy to Example 7, nat-16R-trifluoromethyl-ieR-fluoro-ISR-hydroxy-IIR-methyl-g-oxoprost-5 (Z) -enoic acid the nat-ieR-trifluoromethyl-ieR-fluoro-llR-methyl-9,15-dioxoprost-5 (Z) -enoic acid obtain.
500 mg nat~llR-Methy.l-16R-fluor-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-9S-hydroxy-prost-5 (Z) -ensäure wurden mit 50 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (55:30:15 Volumenteile) 18 Stunden auf 400C erwärmt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das als Rückstand verbleibende OeI an einer Silicagel-Säule chromatographiert. Mit 0-60% Aethylacetat/Benzol als Elutionsmittel' wurden 400 mg (97%) natllR-Methyl-16R-fluor-9S,15R-dihydroxy-prosta-5(Z)-ensäure als farbloses OeI erhalten.500 mg of nat ~ llR-Methy.l-16R-fluoro-15R- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy] -9S-hydroxy-prost-5 (Z) -enoic acid were mixed with 50 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (55:30:15 parts by volume) heated to 40 0 C for 18 hours. The solvent was then removed under reduced pressure and the oil which remained as residue was chromatographed on a silica gel column. With 0-60% ethyl acetate / benzene as the eluent, 400 mg (97%) natllR-methyl-16R-fluoro-9S, 15R-dihydroxy-prosta-5 (Z) -enoic acid were obtained as a colorless oil.
In Analogie zu Beispiel 16 wurde aus nat-16,16-Dimethyl-9S-hydroxy-15R-[2-tetrahydro-(2H)-pyranyloxy]-prost-5(Z)-ensäure die nat-16,16-Dimethyl-9S,15R-dihydroxy-prost-5(Z)-ensäure erhalten.In analogy to Example 16, nat-16,16-dimethyl-9S-hydroxy-15R- [2-tetrahydro- (2H) -pyranyloxy] -prost-5 (Z) -enoic acid nat-16,16-dimethyl-9S, 15R-dihydroxy-prost-5 (Z) -enoic acid obtain.
Beispiel A Kapseln wurden wie folgt hergestellt: Example A capsules were made as follows:
809884/0835809884/0835
34,34,
nat. HR-Methy 1-16R-fluor-9,15nat. HR-Methy 1-16R-fluoro-9.15
dioxoprosta-5(ZJ,13(E)-diensäure 200 Gew.-Teiledioxoprosta-5 (ZJ, 13 (E) -dienoic acid 200 parts by weight
irir
Dikalziumphosphatdihydrat,Dicalcium phosphate dihydrate,
ungemahlen 235unground 235
Maisstärke 70Corn starch 70
FD S C Yellow # 5 - Aluminium Lake 25%FD S C Yellow # 5 - Aluminum Lake 25%
Durkee Duratex (hydriertes Baumwollsamenöl (voll gesättigt)Durkee Duratex (hydrogenated cottonseed oil (fully saturated)
10 Kalziumstearat10 calcium stearate
535 Gew.-Teile535 parts by weight
Die oben genannten Bestandteile wurden gründlich gemischt und in Hartgelatinekapseln mit einem Füllgewicht von 350 mg abgefüllt.The above ingredients were mixed thoroughly and placed in hard gelatin capsules with a fill weight of 350 mg bottled.
15 Beispiel B 15 Example B
Tabletten wurden wie folgt hergestellt:Tablets were made as follows:
nat. llR-Metyhl-16R-fluor-9,15-dioxoprosta-5(Z)-13(E)-diensäure 25 mgnat. llR-Metyhl-16R-fluoro-9,15-dioxoprosta-5 (Z) -13 (E) -dienoic acid 25 mg
Dikalziumphosphat Dihydrat, 20 ungemahlenDicalcium phosphate dihydrate, 20 unground
MaisstärkeCornstarch
MagnesiumstearatMagnesium stearate
225 mg225 mg
Der Wirkstoff und die Maisstärke wurden gemischt und gesiebt. Dieser Prämix wurde dann mit dem Kalziumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearates vermischt, gesiebt und kompaktiert. Das so erhaltene Granulat wurde gesiebt, mit dem restlichen Magnesiumstearat versetzt, und gepresst.The active ingredient and corn starch were mixed and sieved. This premix was then made with the calcium phosphate and half of the magnesium stearate mixed, sieved and compacted. The granules obtained in this way were sieved, mixed with the remaining magnesium stearate, and pressed.
809884/0835809884/0835
Claims (1)
dingung, dass R und R zusammen Oxo dar-2 3
condition that R and R together represent oxo
stellen, wenn R und R zusammen Oxo sind;7 8
when R and R together are oxo;
s Anspruch 3., worii3
s claim 3., worii
4. Verbindungen gemäss Anspruch 3., worin A und B3
4. Compounds according to claim 3, wherein A and B
sammen Oxo; R Wasserstoff oder Niederalkyl;4th
together oxo; R is hydrogen or lower alkyl;
dingung, dass R und R zusammen Oxo dar-2 3
condition that R and R together represent oxo
stellen, wenn R und R zusammen Oxo sind;7 8
when R and R together are oxo;
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