CS214777B2 - Method of making the derivatives of the phenylacetic acid - Google Patents

Method of making the derivatives of the phenylacetic acid Download PDF

Info

Publication number
CS214777B2
CS214777B2 CS795853A CS585379A CS214777B2 CS 214777 B2 CS214777 B2 CS 214777B2 CS 795853 A CS795853 A CS 795853A CS 585379 A CS585379 A CS 585379A CS 214777 B2 CS214777 B2 CS 214777B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
acid
compounds
hydrogen
chloro
Prior art date
Application number
CS795853A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Gerald Kirsch
Joachim-Friedrich Kapp
Clemens Rufer
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782804051 external-priority patent/DE2804051A1/en
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Priority to CS795853A priority Critical patent/CS214777B2/en
Publication of CS214777B2 publication Critical patent/CS214777B2/en

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny fenyloctové. Také se zde popisují farmaceutické prostředky, které tyto deriváty kyseliny fenyloctové obsahují.The invention relates to a process for the preparation of novel phenylacetic acid derivatives. Also described herein are pharmaceutical compositions comprising these phenylacetic acid derivatives.

Nové deriváty kyseliny fenyloctové odpovídají obecnému vzorci Ia,The new phenylacetic acid derivatives correspond to the general formula Ia,

kde znamená n čísla 1 až 5, seskupení A—B—, skupiny CH—CHž—,where n is 1 to 5, group A — B—, group CH — CH2—,

C = CH— nebo CH—CO—,C = CH— or CH — CO—,

Ri atom vodíku, atom halogenu, trifluormethyldv.ou· skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,R1 is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro or amino,

R2 a R3 atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,R2 and R3 are hydrogen, methyl or ethylene together,

Xi dva atomy vodíku nebo oxoskupinu aX1 is two hydrogen atoms or oxo; and

Yi hydroxyamidokarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivými alkoholy nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy.Yi a hydroxyamidocarbonyl group, a carbamoyl group, a carboxyl group, its salts with physiologically compatible bases, its esters with physiologically compatible alcohols, or its amides with physiologically compatible amines.

Pod pojmem atom halogenu se rozumí výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu.The term halogen atom preferably denotes a fluorine, chlorine or bromine atom.

Tento vynález se týká rovněž jak racemických derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia, tak také jejich opticky aktivních antipodů.The present invention also relates to both racemic phenylacetic acid derivatives of formula (Ia) and optically active antipodes thereof.

Jako fyziologicky snášenlivé soli tvořené karboxylovou skupinou Yi je možné uvést například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je sodná nebo vápenatá sůl, amonné soli, soli měďnaté, piperazinové soli nebo methylglutaminové soli, jakož i soli těchto sloučenin s aminokyselinami.Physiologically tolerable salts formed by carboxyl group Y 1 include, for example, alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium or calcium salts, ammonium salts, copper salts, piperazine salts or methylglutamine salts, as well as salts of these compounds with amino acids.

Fyziologicky snášenlivé alkoholy, kterými může být karboxylová skupina Yi esterifikována, jsou například přímé, rozvětvené nebo cyklické, nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být popřípadě přerušeny atomem kyslíku nebo atomem dusíku nebo mohou být substituovány hydroxylovou skupinou, aminoskupinou ne214777 bo karboxylovou skupinou, jako jsou například alkanoly (obzvláště s 1 až 6 uhlíkovými atomy), alkenoly, alkinoly, cykloalkanoly, cykloalkylalkanoly, fenylalkanoly, fenylalkenoly, alkandioly, kyseliny hydroxykarboxylové, aminoalkanoly nebo alkylaminoalkanoly a dialkylaminoalkanoly s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku.Physiologically tolerable alcohols with which the carboxyl group Y 1 may be esterified are, for example, straight, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radicals, which may optionally be interrupted by an oxygen or nitrogen atom or may be substituted by a hydroxyl, amino or are, for example, alkanols (especially having 1 to 6 carbon atoms), alkenols, alkyinols, cycloalkanols, cycloalkylalkanols, phenylalkanols, phenylalkenols, alkanediols, hydroxycarboxylic acids, aminoalkanols or alkylaminoalkanols and dialkylaminoalkanols having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical.

Alkoholy, které jsou vhodné k esterifikaci karboxylové skupiny, jsou například takové, které obsahují tyto zbytky:Alcohols which are suitable for esterifying a carboxyl group are, for example, those containing the following radicals:

methylkarboxymethyl, ethyl,methylcarboxymethyl, ethyl,

2-hydroxyethyl,2-hydroxyethyl,

2-methoxyethyl,2-methoxyethyl,

2-aminoethyl,2-aminoethyl,

2-dimethylaminoethyl,2-dimethylaminoethyl,

2- karboxyethyl, propyl, allyl, cyklopropylmethyl, isopropyl,2-carboxyethyl, propyl, allyl, cyclopropylmethyl, isopropyl,

3- hydroxypropyl, propinyl,3-hydroxypropyl, propynyl,

3-aminopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl,3-aminopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl,

2-butyl, cyklobutyl, pentyl, isopentyl, terč.pentyl,2-butyl, cyclobutyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl,

2-methylbutyl, cyklopentyl, hexyl, cyklohexyl, cyklo-2-enyl, cyklopentylmethyl, heptyl, behzyl,2-methylbutyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, cyclo-2-enyl, cyclopentylmethyl, heptyl, behzyl,

2- fenylethyl, oktyl, bornyl, isobornyl, menthyl, nonyl, decyl,2-phenylethyl, octyl, bornyl, isobornyl, menthyl, nonyl, decyl,

3- fenylpropyl,3-phenylpropyl,

3-fenyl-2-propenyl, undecyl nebo dodecyl.3-phenyl-2-propenyl, undecyl or dodecyl.

Jako alkoholy vhodné k esterifikacl přicházejí v úvahu také takové alkoholy, které vedou k labilním, tj. za fyziologických podmínek štěpitelným esterům, jako je 5-hydroxyindan, acyloxymethanoly, zvláště acetoxymethanol, pivaloyloxymethanol, 5-indanyloxykarbonylmethanol, kyselina glykolová, dialkylaminoalkanoly, zvláště dimethylaminopropanol, jakož i hydroxyftalid.Suitable alcohols suitable for esterification are also those which lead to labile, i.e. physiologically cleavable, esters, such as 5-hydroxyindane, acyloxymethanol, in particular acetoxymethanol, pivaloyloxymethanol, 5-indanyloxycarbonylmethanol, glycolic acid, dialkylaminoalkanols, in particular dimethylaminoalkanols, in particular dimethylaminalkanols, as well as hydroxyphthalide.

Jako fyziologicky snášenlivé aminy, kterými se může karboxylová skupina amidovat, přicházejí v úvahu výhodně alkylaminy, dialkylaminy, alkanolaminy, dialkanolaminy s 1 až β uhlíkovými atomy v alkylovém nebo alkanolovém zbytku nebo· pětičlenné, popřípadě šestičlenné dusíkaté heterocykly. JakoSuitable physiologically compatible amines with which the carboxyl group can be amidated are preferably alkylamines, dialkylamines, alkanolamines, dialkanolamines having 1 to β carbon atoms in the alkyl or alkanol moiety or five- or six-membered nitrogen heterocycles. As

Shodné áminyi je možno například uvést: methylamin, ethyíámin, isopřópylamin, ethanolamin, dimethylamin, diethylamin, diethanolamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin nebo N-methylpiperazin.Suitable amines include, for example: methylamine, ethylamine, isopropylamine, ethanolamine, dimethylamine, diethylamine, diethanolamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine or N-methylpiperazine.

Způsob výroby nových derivátů kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia podle vynálezu spočívá v tom, že se známým způsobem kondenzuje sloučenina obecného vzorce XVIII,The process for the preparation of the novel phenylacetic acid derivatives of the formula Ia according to the invention consists in condensing in a known manner the compound of the formula XVIII,

kdewhere

R6 znamená atom vodíku nebo alylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR 6 represents a hydrogen atom or an allyl group having 1 to 6 carbon atoms and

Ri, Rž a R3 mají výše uvedený význam, s /J-ketoesterem obecného vzorce XIX, (CHjh R 1, R 2 and R 3 are as defined above, with the β-ketoester of formula (XIX), (CH 2 h)

IAND

COORV COOR V

I *I *

kde n má výše uvedený význam awherein n is as defined above and

R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, esterová skupina se zmýdelní a vzniklá /3-ketokyselina se dekarboxyluje a popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom halogenu, dehalogenuje, popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, halogenuje nebo nitruje a získaná nitrosloučenina se redukuje na aminosloučeninu a popřípadě se získaná karboxylová kyselina nebo její reaktivní deriváty převedou na svoje soli, estery, amidy, nebo hydroxamové kyseliny.R 7 is C 1 -C 6 alkyl, the ester group is saponified and the β-keto acid formed is decarboxylated and optionally the compound of formula Ia wherein R 1 is halogen is dehalogenated, optionally the compound of formula Ia wherein R 1 is atom hydrogen, halogenated or nitrated and the resulting nitro compound is reduced to an amino compound and optionally the obtained carboxylic acid or its reactive derivatives is converted into its salts, esters, amides, or hydroxamic acids.

Způsob podle tohoto vynálezu probíhá za známých podmínek tak, že se například ketoester obecného· vzorce XIX a sloučenina obecného vzorce XVIII nechají reagovat v inertním rozpouštědle, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, dioxan, glykolmonomethylether nebo dimethylformamid s bázemi, zvláště s alkoxidem sodným nebo alkoxidem draselným, a potom se získaná sloučenina zmýdelní a dekarboxyluje pomocí kyselin (jako je například kyselina sírová, kyselina p-toluensulfonová a podobně).The process according to the invention is carried out under known conditions by, for example, reacting the ketoester of formula XIX and the compound of formula XVIII in an inert solvent such as methanol, ethanol, dioxane, glycol monomethyl ether or dimethylformamide with bases, in particular sodium alkoxide or alkoxide. potassium, and then the resulting compound is saponified and decarboxylated with acids (such as sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and the like).

Popřípadě následující dehalogenace probíhá rovněž běžným způsobem tak, že se například halogen hydrogenačně odštěpí. Toto se může provádět tak, že se sloučeniny hydrogenují například v ethylalkoholu ne214777 5 ho kyselině octové za přítomnosti platinbVých nebo paládiových katalyzátorů.If desired, the subsequent dehalogenation also proceeds in a conventional manner, for example by halogenation of the halogen. This can be accomplished by hydrogenating the compounds, for example, in ethyl alcohol or acetic acid in the presence of platinum or palladium catalysts.

Popřípadě následující dělení racennátů kyselin probíhá známými Způsoby tak, že se tyto nechají reagovat s opticky aktivními bázemi a získané diastereomerní směsi se rozdělí frakcionovanou krystalizací. ’Optionally, the subsequent resolution of the acid racenates is carried out by known methods such that they are reacted with optically active bases and the diastereomeric mixtures obtained are separated by fractional crystallization. ’

Vhodné opticky aktivní báze jsou například opticky aktivní aminokyseliny, d- nebo l-l-fenylethylamin, d- nebo 1-1-naftylethylamin, brucin, strychnin nebo chinin.Suitable optically active bases are, for example, optically active amino acids, d- or l-1-phenylethylamine, d- or 1-1-naphthylethylamine, brucine, strychnine or quinine.

Popřípadě následující halogenace sloučenin obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, se provádí běžným způsobem tak, že se na tuto sloučeninu působí v inertním rozpouštědle (například dichlorethanu, methylenchloridu, chloroformu, nitrobenzenu a podobně) za přítomnosti katalyzátoru Friedel-Craftsovy reakce (například chloridu železitélm, bromidu železitého, chloridu hlinitého a podobně) halogenem (například chlorem, popřípadě bromem).Optionally, the subsequent halogenation of compounds of formula Ia wherein R 1 is hydrogen is carried out in a conventional manner by treating the compound in an inert solvent (e.g. dichloroethane, methylene chloride, chloroform, nitrobenzene, and the like) in the presence of a Friedel-Crafts reaction catalyst (e.g. ferric chloride, ferric bromide, aluminum chloride and the like) with halogen (e.g. chlorine or bromine).

Popřípadě následující nitrace sloučenin obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, probíhá známým způsobem tak, že se na tyto sloučeniny nechá působit kyselina dusičná ve směsi s kyselinou sírovou.Optionally, the subsequent nitration of the compounds of formula (Ia) wherein R 1 is hydrogen is carried out in a known manner by treating the compounds with nitric acid in admixture with sulfuric acid.

Popřípadě následující redukce přítomné nitroskupiny probíhá za podmínek známých pro odborníky (Houben-Weyl, sv. XI/1, 1957, 360).Optionally, the subsequent reduction of the nitro group present is carried out under conditions known to those skilled in the art (Houben-Weyl, Vol. XI / 1, 1957, 360).

Popřípadě následující esterifikace volných kyselin probíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechat reagovat kyseliny například s diazomethanem nebo s diazoethanem a získají se odpovídající methylestery nebo ethylestery. Obecně použitelnou metodou je také reakce kyselin s alkoholy za přítomnosti karbonyldiimidazolu nebo dlcyklohexylkarbodiimidu.If desired, the subsequent esterification of the free acids also takes place according to known methods. Thus, for example, acids can be reacted with, for example, diazomethane or diazoethane to give the corresponding methyl or ethyl esters. A generally applicable method is also the reaction of acids with alcohols in the presence of carbonyldiimidazole or dicyclohexylcarbodiimide.

Dále je například možné nechat reagovat kyseliny za přítomnosti kysličníku měďnatého nebo kysličníku stříbrného s alkylhalogenidy.It is furthermore possible, for example, to react the acids in the presence of copper oxide or silver oxide with alkyl halides.

Další metoda spočívá v tom, že se volné kyseliny převedou s příslušnými dimethylformamidalkylacetaly na odpovídající alkylestery kyselin. Dále se mohou kyseliny nechat reagovat za přítomnosti silně kyselých katalyzátorů, jako je například chlorovodík, kyselina sírová, chloristá, trifluormethylsulfoncvá nebo p-toluensulfonová, s alkoholy nebo s estery alkoholů s nižšími alkankarboxylovými kyselinami.A further method is to convert the free acids with the corresponding dimethylformamidalkylacetals into the corresponding alkyl esters of the acids. Furthermore, the acids can be reacted in the presence of strongly acidic catalysts such as hydrogen chloride, sulfuric acid, perchloric acid, trifluoromethylsulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, with alcohols or with esters of lower alkanecarboxylic acid alcohols.

Karboxylové kyseliny je ale také možné převést na chloridy kyselin nebo smíšené anhydridy kyselin a tyto nechat reagovat s alkoholy za přítomnosti bazických katalyzátorů, například pyridinu, kolidinu, lutidinu nebo 4-dimethylaminopyridinu.However, carboxylic acids can also be converted to acid chlorides or mixed acid anhydrides and reacted with alcohols in the presence of basic catalysts such as pyridine, collidine, lutidine or 4-dimethylaminopyridine.

Soli karboxylových kyselin vznikají například při zmýdelnění esterů s pomocí bazických katalyzátorů nebo. při neutralizaci kyselin pomocí uhličitanů nebo hydroxidů alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan. sodný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydroxid draselný.Salts of carboxylic acids are formed, for example, by saponification of esters with the aid of basic catalysts or. in the neutralization of acids with alkali metal carbonates or hydroxides such as sodium carbonate, bicarbonate. sodium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium bicarbonate or potassium hydroxide.

7 Dále je také možné nechat reagovat este+ ry obecného vzorce Ia za přítomnosti kyselých nebo bazických katalyzátorů s konečně požadovaným alkoholem. Přitom se jako kyselé nebo bazické katalyzátory používají výhodně chlorovodík, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina p-toluensulfonová, ky* selina trifluoroctová, alkoxidy alkalických kovů, alkoxidy kovů alkalických zemin nebo alkoxid hlinitý. 7 Furthermore, it is also possible to react este + ry of formula Ia in the presence of acidic or basic catalysts with the finally desired alcohol. The acid or base catalysts used are preferably hydrogen chloride, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, alkali metal alkoxides, alkaline earth metal alkoxides or aluminum alkoxide.

Popřípadě následující příprava amidů nebo hydroxamových kyselin z volných karboxylových kyselin nebo jejich reaktivních derivátů probíhá rovněž podle známých metod. Tak se mohou například nechat reagovat karboxylové kyseliny za známých podmínek s aminy nebo hydroxylaminem za přítomnosti dicyklohexylkarhodiimidu a získají se odpovídající aminokarbonýlové sloučeniny. ' t *Optionally, the subsequent preparation of amides or hydroxamic acids from the free carboxylic acids or their reactive derivatives is also carried out according to known methods. Thus, for example, carboxylic acids can be reacted under known conditions with amines or hydroxylamine in the presence of dicyclohexylcarhodiimide to give the corresponding aminocarbonyl compounds. 't *

Dále je například možné převést karboxylovým kyselinám odpovídající chloridy kyselin, smíšené anhydridy nebo estery za známých podmínek zpracováním s amoniakem, aminy nebo· s hydroxylaminem na odpovídající amidy nebo hydroxamové kyseliny.It is furthermore possible, for example, to convert carboxylic acids corresponding acid chlorides, mixed anhydrides or esters under known conditions by treatment with ammonia, amines or hydroxylamine into the corresponding amides or hydroxamic acids.

Způsobem podle vynálezu se mohou připravit například tyto sloučeniny obecného vzorce Ia:For example, the following compounds of formula Ia can be prepared by the process of the invention:

kyselina 2- (3-chlor-4-cyklohexylmethylf eny 1) propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylkarbonylindan-l-karboxylcvá, kyselina 6-chlor-5-cyklohexylidenmethylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylidenmethylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylkarbonylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklopropylmethylindan-l-karboxylová, kyselina 5-cyklopentylmethyl-6-nitroindan-1-karboxylová, kyselina 6-amino-5-cyklopentylmethyl-indan-l-karboxylová, kyselina 5-cyklopentylmethyl-6-fluorindan-1-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cykloheptylmethylindan1-karboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cykloheptylmethylfenyl) propionová, kyselina 2- (3-chlor-4-cykloheptylidenmethylfenyl) propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklob.eptylidenmetb.ylindan-l-karboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopentylidenmethylf eny 1) propionová, kyselina 2-(3-chlor-4-cyklobutylmethylfenyl) propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklobutylmethylindan-l-karboxylová, kyselina 6-chlor-5-cyklobutylidenmethylindam-l-karboxylová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylmethyl214777 fényljpropionová, kyselina 2- (3-chlor-4-cyklopropylidenmethylfenyl) propionová, kyselina 6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-1-karbohydroxamová, kyselina 2- (3-ehlor-4-eyklopentylmethylfenyl) propiohydroxamová a 2-dimóthylaminoethyle'ster kyseliny 6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-l-karboxylové.2- (3-chloro-4-cyclohexylmethylphenyl) propionic acid, 6-chloro-5-cyclopentylcarbonylindan-1-carboxylic acid, 6-chloro-5-cyclohexylidenemethylindane-1-carboxylic acid, 6-chloro-5-cyclopropylidenemethylindane 1-carboxylic acid, 6-chloro-5-cyclopropylcarbonylindane-1-carboxylic acid, 6-chloro-5-cyclopropylmethylindane-1-carboxylic acid, 5-cyclopentylmethyl-6-nitroindane-1-carboxylic acid, 6-amino-5 -cyclopentylmethyl-indane-1-carboxylic acid, 5-cyclopentylmethyl-6-fluoroindane-1-carboxylic acid, 6-chloro-5-cycloheptylmethylindan-1-carboxylic acid, 2- (3-chloro-4-cycloheptylmethylphenyl) propionic acid, 2- (3-chloro-4-cycloheptylidenemethylphenyl) propionic acid, 6-chloro-5-cyclobeptylidenemethylindane-1-carboxylic acid, 2- (3-chloro-4-cyclopentylidenemethylphenyl) propionic acid, 2- (3- chloro-4-cyclobutylmethylphenyl) propionic acid, 6-chloro-5-cyclobutylmethylindane-1-carboxylic acid, 6-chloro-5-cyclobutylidenemeth ylindam-1-carboxylic acid, 2- (3-chloro-4-cyclopropylmethyl-214777 phenyl) propionic acid, 2- (3-chloro-4-cyclopropylidenemethylphenyl) propionic acid, 6-chloro-5-cyclopentylmethylindane-1-carbohydroxamic acid, 2- ( 6-chloro-5-cyclopentylmethylindane-1-carboxylic acid, 3-chloro-4-cyclopentylmethylphenyl) propiohydroxamic acid, and 2-dimethylaminoethyl ester.

Nové deriváty 'kyseliny fenyloctové obecného vzorce Ia jsou, jak již bylo dříve uvedeno, farmakologicky účinné látky nebo meziprodukty pro jejich výrobu. Farmakologlcká účinnost těchto sloučenin se projevuje zvláště v tom, že vykazují značnou protizánětlivou účinnost, jsou dobře přijatelné pro žaludek a vykazují pouze relativně nepatrnou toxicitu. Kromě toho se tyto sloučeniny často vyznačují rychlým nástupem účinku, vysokou intenzitou účinku a dlouhou dobou působení. Dále mají tyto sloučeniny velmi dobrou resorbovatelnost.The novel phenylacetic acid derivatives of formula (Ia) are, as previously mentioned, pharmacologically active substances or intermediates for their preparation. In particular, the pharmacological activity of these compounds is manifested in that they exhibit considerable anti-inflammatory activity, are well acceptable to the stomach and exhibit only relatively low toxicity. In addition, these compounds are often characterized by a rapid onset of action, a high intensity of action and a long duration of action. Furthermore, these compounds have very good resorbability.

Protizánětlivá účinnost substancí podle vynálezu se může zjišťovat s pomocí známého Adjuvans-Arthritis-testu, který se provádí následujícím způsobem:The anti-inflammatory activity of the substances according to the invention can be determined using the known Adjuvans-Arthritis test, which is carried out as follows:

Používají se samičí a samčí krysy kmene Lewis (LEW) o hmotnosti v rozmezí 110 až 190 g. Zvířatům je podávána pitná voda a lisované altrominové krmivo podle libosti.Lewis (LEW) female and male rats weighing 110-190 g are used. Drinking water and compressed altromine feed are administered ad libitum.

Pro každou zkoušenou skupinu se používá 10 krys. Jako dráždivý prostředek se používá Mycobacterium butyricum Suspense 0,5 miligramu Mycobacterium butyricum v 0,1 mililitru kapalného parafinu (DAB 7) se· subplantárně injikuje do pravé zadní tlapky.10 rats are used for each test group. Mycobacterium butyricum Suspension 0.5 milligram of Mycobacterium butyricum in 0.1 ml of liquid paraffin (DAB 7) is injected subplantally into the right hind paw.

Testovaná substance se podává od jedenáctého dne pokusu denně po dobu 4 dnů orálně. Substance se podává jako čirý vodný roztok nebo jako suspenze krystalů za přídavku Myrj 53 (85 mg°/oj v isotonickém roztoku chloridu sodného.The test substance is administered orally from day 11 of the experiment daily for 4 days. The substance is administered as a clear aqueous solution or as a crystal suspension with the addition of Myrj 53 (85 mg / oj in isotonic sodium chloride solution).

Postup pokusu:To try:

Krysy se rozdělí co možno nejrovnoměrněji podle své tělesné hmotnosti do různých skupin. Po plethysmografickém změření objemu pravé zadní tlapky se do této tlapky subplantární injekcí vpraví 0,1 ml adjuvains. Pravá zadní tlapka se od 14. dne pokusu až do ukončení pokusu měří. Doba pokusu činí 3 týdny.The rats are divided as evenly as possible according to their body weight into different groups. After plethysmographic measurement of the right hind paw volume, 0.1 ml of adjuvants are injected into the paw by subplantar injection. The right hind paw is measured from day 14 of the experiment until the end of the experiment. The experiment time is 3 weeks.

Určuje se velikost dávky testované substance, při které se dosáhne 40% zahojení (#ED4o).The dose level of the test substance at which 40% healing (# ED 40) is achieved is determined.

Častou komplikací při terapii nesteroidními protizánětlivými látkami je výskyt žaludečních vředů. Tyto vedlejší účinky mohou být dokázány pokusy na zvířatech, přičemž se použije jako dávka množství testované substance, při kterém se pozoruje při Adjuvans-Arthritis-testu 40 % uzdravení.A common complication in non-steroidal anti-inflammatory therapy is the occurrence of gastric ulcers. These side effects can be proven by animal experiments using the amount of test substance at which a 40% recovery is observed in the Adjuvans-Arthritis test.

Zkouška vředovitosti se provádí následujícím způsobem:The ulcer test is performed as follows:

Používají se samčí krysy Wistar (SPF). Zvířata mají rozmezí hmotnosti 130 + 10 g; 16 hodin před počátkem pokusu se přestane krysám podávat krmivo, ale dostávají vodu podle libosti.Male Wistar rats (SPF) are used. Animals have a weight range of 130 + 10 g; 16 hours prior to the start of the experiment, the rats are not fed, but are given water ad libitum.

Na jednu dávku se používá 5 zvířat. Substance se aplikuje jednou orálně, rozpuštěná v roztoku chloridu sodného, nebo jako suspenze krystalů za přídavku 85 mg% Myrj 53.5 animals are used per dose. The substance is applied once orally, dissolved in sodium chloride solution, or as a crystal suspension with the addition of 85 mg% Myrj 53.

hodiny po aplikaci substance se injikuje intravenózně 1 ml 3% roztoku barviva typu čisté difenylové modři a zvířata se usmrtí. Žaludky se vyjmou a mikroskopicky se zkoumá počet poškození epitelu a počet nádorů, které vyniknou pomocí barviva.hours after administration of the substance, 1 ml of a 3% pure diphenyl blue dye solution is injected intravenously and the animals are sacrificed. The stomachs are removed and the number of epithelial lesions and the number of tumors that excel with the dye are examined microscopically.

V následující tabulce jsou uvedeny výsledky získané při těchto testech se sloučeninami 5 až 8 podle vynálezu ve srovnání se známými sloučeninami 1 až 4.The results obtained in these tests with compounds 5 to 8 according to the invention as compared to known compounds 1 to 4 are shown in the following table.

TabulkaTable

Číslo Number Sloučenina Compound Adjuvans-Arthritistest (mg/kg zvířete J Adjuvans-Arthritistest (mg / kg animal J Počet žaludečních vředů při stejné dávce Number of gastric ulcers at the same dose 1 1 kyselina 2- (4-isopropylfenyl) propionová 2- (4-isopropylphenyl) propionic acid 100 100 ALIGN! 6,8 6.8 2 2 kyselina 2-(4-cyklohexylfenylj propionová 2- (4-cyclohexylphenyl) propionic acid 40 40 7,6 7.6 3 3 kyselina 5-cyklohexylindan-l-karboxylová 5-Cyclohexylindane-1-carboxylic acid 50 50 8,3 8.3 4 4 kyselina 6-chlor-5-cyklohexylindan-l-karboxylová 6-chloro-5-cyclohexylindane-1-carboxylic acid 4,0 4.0 7,8 7.8 5 5 kyselina 2-(4-cyklopentylfenyl) propionová 2- (4-cyclopentylphenyl) propionic acid 10,0 10.0 0,6 0.6 6 6 -kyselina 2-(3-chlor-4-cyklopentylf enyl j propionová 2- (3-chloro-4-cyclopentylphenyl) propionic acid 3,0 3.0 0,6 0.6 7 7 kyselina 6-chlor-5-cyklopentylmethy lindan-l-karboxylová 6-chloro-5-cyclopentylmethylindane-1-carboxylic acid 30 30 2,2 2.2 8 8 kyselina 6-chlor-5-cyklofenyl- 6-chloro-5-cyclophenyl- 40 40 0,7 0.7

idenmethylindan-l-karboxylováidenemethylindane-1-carboxylic acid

Nové sloučeniny jsou vhodné v kombinaci s nosnými prostředky běžnými v galenické farmacii k aplikaci například při .akutní a chronické arthritidě, neurodermitidě, astma průdušek, senné rýmě a podobně.The novel compounds are useful in combination with carriers conventional in galenical pharmacy for administration in, for example, acute and chronic arthritis, neurodermitis, bronchial asthma, hay fever and the like.

Příprava speciálních léčivých přípravků se provádí běžným způsobem tak, že se účinné látky zpracují s vhodnými přídavnými látkami, nosnými substancemi a ochucovadly na žádané aplikační formy, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, roztoky, inhalační prostředky a podobně.The preparation of special pharmaceutical preparations is carried out in a conventional manner by treating the active compounds with suitable additives, carriers and flavoring agents into the desired dosage forms, such as tablets, dragees, capsules, solutions, inhalants and the like.

Pro orální .aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé a kapsle, které obsahují například 1 až 250 mg účinné látky a 50 mg až 2 g farmakologicky neúčinného nosiče, jako je například laktóza, amylóza, mastek, želatina, stearát hořečnatý a podobné látky, jakož i běžné přísady.Especially suitable for oral administration are tablets, dragees and capsules which contain, for example, 1 to 250 mg of active ingredient and 50 mg to 2 g of pharmacologically inactive carrier, such as lactose, amylose, talc, gelatin, magnesium stearate and the like, as well as and conventional ingredients.

Následující příklad provedení slouží k objasnění způsobu podle vynálezu:The following exemplary embodiment serves to illustrate the method of the invention:

a) 10 g kyseliny O-chlorindan-l-karboxylové se smísí ve 100 ml absolutního dichlormethanu s 12 g chloridu hlinitého a reakční směs se ochladí na teplotu —40 °C. Do· této směsi se během 30 minut přikapává roztok 8,0 g 1,1-dichlormethylmethyletheru v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá potom ještě po dobu 30 minut při teplotě —40 °C, nechá se ohřát a potom se vlije za míchání na 100 g ledu. Potom se oddělí dichlormethanová fáze, odpaří ve vakuu a zbytek se překrystalizuje z toluenu. Získá sea) 10 g of O-chloroindane-1-carboxylic acid are mixed with 12 g of aluminum chloride in 100 ml of absolute dichloromethane and the reaction mixture is cooled to -40 ° C. To this mixture was added dropwise a solution of 8.0 g of 1,1-dichloromethyl methyl ether in 50 ml of dichloromethane over 30 minutes. The reaction mixture is then stirred for a further 30 minutes at -40 ° C, allowed to warm and then poured onto 100 g of ice with stirring. The dichloromethane phase was then separated, evaporated in vacuo and the residue recrystallized from toluene. It is obtained

8,9 g kyseliny 6-chlor-5-forTnylíndan-l-karboxylové o teplotě tání 162 °C.8.9 g of 6-chloro-5-formylindane-1-carboxylic acid, m.p. 162 ° C.

b) 5 g kyseliny 6-chlor-5-formylindan-l-karboxylové se smíchá s 20 ml absolutního ethylalkoholu a 1,5 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Potom se směs vlije do. 50 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí destilací a získá se 4,2 g ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-formylindan-l-karboxylové o teplotě varu 150 °C za tlaku 5 Pa.(b) 5 g of 6-chloro-5-formylindane-1-carboxylic acid are mixed with 20 ml of absolute ethanol and 1.5 ml of concentrated sulfuric acid and the reaction mixture is refluxed for 4 hours. Then, the mixture is poured into. 50 ml of water and extracted with chloroform. The chloroform phase was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is purified by distillation to give 4.2 g of 6-chloro-5-formylindane-1-carboxylic acid ethyl ester, b.p. 150 DEG C. at 5 mbar.

c) 304 mg ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-formylindan-l-karboxylové se rozpustí v 10 mililitrech ethylalkoholu a za míchání se přikape do směsi 21 mg natriumborhydridu a 10 ml ethylalkoholu. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C a smísí se s 50 ml 10% kyseliny sírové. Potom se extrahuje chloroformem, chloroformová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se(c) 304 mg of 6-chloro-5-formylindane-1-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in 10 ml of ethyl alcohol and added dropwise to a mixture of 21 mg of sodium borohydride and 10 ml of ethanol with stirring. The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours and treated with 50 mL of 10% sulfuric acid. It is then extracted with chloroform, the chloroform phase is washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated in vacuo. It is obtained

200 mg ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-hydroxymethylindan-l-karboxylové ve formě olejovitého produktu.200 mg of 6-chloro-5-hydroxymethylindane-1-carboxylic acid ethyl ester as an oily product.

d) Směs 6,5 g thionylchloridu, 5 ml benzenu a jedné kapky pyridinu se přikape do roztoku 1,2 g ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-hydroxymethylindan-l-karboxylové. Potom se reakční směs zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem, nechá se ochladit a vylije na ledovou vodu. Benzenová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se 300 mg ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-chlormethylindan-l-karboxylové ve formě olejovitého produktu.d) A mixture of 6.5 g of thionyl chloride, 5 ml of benzene and one drop of pyridine was added dropwise to a solution of 1.2 g of ethyl 6-chloro-5-hydroxymethylindane-1-carboxylic acid. The reaction mixture was then heated under reflux for one hour, allowed to cool and poured into ice water. The benzene phase was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. 300 mg of 6-chloro-5-chloromethylindane-1-carboxylic acid ethyl ester are obtained in the form of an oily product.

e) 2,2 g ethylesteru kyseliny 6-chlor-5-chlormethylindan-l-karboxylové se rozpustí ve 20 ml absolutního ethylalkoholu, smísí s 1,38 g draselné soli ethylesteru kyseliny cyklopentan-2-on-l-karboxylové a reakční směs se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se k reakční směsi přidá 40 ml vody, extrahuje etherem, etherová fáze se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu.e) 2.2 g of 6-chloro-5-chloromethylindan-1-carboxylic acid ethyl ester are dissolved in 20 ml of absolute ethyl alcohol, treated with 1.38 g of cyclopentan-2-on-1-carboxylic acid ethyl ester potassium salt and was heated under reflux for 6 hours. 40 ml of water are then added to the reaction mixture, extracted with ether, the ether phase is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo.

Zbytek se zahřívá po dobu 8 hodin pod zpětným chladičem ve 20 ml 10% vodné kyselině sírové. Potom se nechá reakční směs vychladnout a přidává se zředěný roztok hydroxidu sodného až do alkalické reakce a nakonec se extrahuje etherem. Vodná fáze se okyselí a extrahuje ještě jednou etherem. Etherový extrakt z kyselé extrakce se promyje vodou a suší bezvodým síranem sodným. Získá se kyselina 6-chlor-5-(2-oxocyklopentylmethyl)inda.n-l-karboxylová o teplotě tání 126 °C (z petroletheru).The residue was heated under reflux in 20 ml of 10% aqueous sulfuric acid for 8 hours. The reaction mixture is then allowed to cool and dilute sodium hydroxide solution is added until alkaline and finally extracted with ether. The aqueous phase is acidified and extracted once more with ether. The acidic ether extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. 6-Chloro-5- (2-oxocyclopentylmethyl) indan-1-carboxylic acid, m.p. 126 DEG C. (from petroleum ether), is obtained.

Takto získaná kyselina se smísí s 15 ml triglykolu, 1 g hydroxidu sodného a 10 g hydrazinhydrátu a zahřívá se po· dobu 2 hodin na teplotu 200 °C. Potom se reakční směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou .a extrahuje se chloroformem. Chloroformová fáze se promyje vodou, suší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se kyselinaThe acid thus obtained is mixed with 15 ml of triglycol, 1 g of sodium hydroxide and 10 g of hydrazine hydrate and heated at 200 DEG C. for 2 hours. The reaction mixture was then acidified with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform phase was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. Acid is obtained

6-chlor-5-cyklopentylmethylindan-l-karboxylová ve formě olejovitého produktu.6-chloro-5-cyclopentylmethylindane-1-carboxylic acid as an oily product.

NMR spektrum v deuterochloroformu: Signály přiNMR Spectrum in Deuterochloroform: Signals at

1.5 ppm (mc, 9 H);1.5 ppm (mc, 9H);

2.6 ppm (Mc, 6 H);2.6 ppm (Mc, 6H);

3,9 ppm (t, J = 7 Hz, 1H);3.9 ppm (t, J = 7Hz, 1 H);

7,0 ppm (s, 1H);7.0 ppm (s, 1 H);

7,3 ppm (s, 1 H).7.3 ppm (s, 1H).

Claims (1)

Způsob výroby derivátů kyseliny fenyloctoctové obecného vzorce Ia, kde znamenáA process for the preparation of phenylacetoacetic acid derivatives of the general formula (Ia) wherein ΛΛ Λ fl&) n čísla 1 až 5,Λ fl &) n numbers 1 to 5, COOR^ (XIX) \ \ seskupení A—B—, skupiny CH—CHz—, \ \COOR ^ (XIX) \ \ Group A — B—, CH — CH2—, \ \ C = CH— nebo CH—CO—,C = CH— or CH — CO—, Rt atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,Rt is hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro or amino, R2 a R3 atomy vodíku, methylové skupiny nebo společně ethylenovou skupinu,R2 and R3 are hydrogen, methyl or ethylene together, Xl dva atomy vodíku nebo oxoskupinu aX1 is hydrogen or oxo; and Yi hydroxyamidokarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, její soli s fyziologicky snášenlivými bázemi, její estery s fyziologicky snášenlivými alkoholy nebo její amidy s fyziologicky snášenlivými aminy.Yi a hydroxyamidocarbonyl group, a carbamoyl group, a carboxyl group, its salts with physiologically compatible bases, its esters with physiologically compatible alcohols, or its amides with physiologically compatible amines. vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce XVIII, kdecharacterized by condensing a compound of formula (XVIII) wherein Re znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a Ri, R2 a Re mají výše uvedený význam, s /j-ketoesterem obecného vzorce XIX, kde n má výše uvedený význam aR 6 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl and R 1, R 2 and R 6 are as defined above, with the β-keto ester of formula XIX, wherein n is as defined above, and R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, esterová skupina se zmýdelní a vzniklá β-ketokyselina se dekarboxyluje, a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom halogenu, dehalogenují, sloučeniny obecného vzorce Ia, kde Ri značí atom vodíku, se halogenují nebo nitrují a získané nitrosloučeniny se redukují na aminosloučeniny a popřípadě se získané karboxylové kyseliny nebo jejich reaktivní deriváty převedou na svoje soli, estery, amidy nebo hydroxamové kyseliny.R 7 is C 1 -C 6 alkyl, the ester group is saponified and the β-keto acid formed is decarboxylated, and optionally compounds of formula Ia wherein R 1 is halogen are dehalogenated, compounds of formula Ia where R 1 is hydrogen, The compounds of formula (I) are halogenated or nitrated and the resulting nitro compounds are reduced to amino compounds, and optionally the obtained carboxylic acids or their reactive derivatives are converted into their salts, esters, amides or hydroxamic acids.
CS795853A 1978-01-27 1979-08-28 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid CS214777B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS795853A CS214777B2 (en) 1978-01-27 1979-08-28 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782804051 DE2804051A1 (en) 1978-01-27 1978-01-27 4-Cycloalkyl:methyl-phenyl-acetic acid derivs. - useful as antiinflammatories e.g. for treating arthritis
CS784724A CS214773B2 (en) 1978-01-27 1978-07-14 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid
CS795853A CS214777B2 (en) 1978-01-27 1979-08-28 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS214777B2 true CS214777B2 (en) 1982-05-28

Family

ID=25746048

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS795851A CS214775B2 (en) 1978-01-27 1978-07-14 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid
CS795853A CS214777B2 (en) 1978-01-27 1979-08-28 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid
CS795849A CS214774B2 (en) 1978-01-27 1979-08-28 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid
CS795852A CS214776B2 (en) 1978-01-27 1979-08-28 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS795851A CS214775B2 (en) 1978-01-27 1978-07-14 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS795849A CS214774B2 (en) 1978-01-27 1979-08-28 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid
CS795852A CS214776B2 (en) 1978-01-27 1979-08-28 Method of making the derivatives of the phenylacetic acid

Country Status (1)

Country Link
CS (4) CS214775B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS214776B2 (en) 1982-05-28
CS214775B2 (en) 1982-05-28
CS214774B2 (en) 1982-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6040341A (en) Compounds and their compositions having anti-inflammatory and anti-thrombotic activities
US3517050A (en) Ester and amide derivative of (3-trifluoromethylphenoxy) (4 - halophenyl)acetic acid
JPS63258449A (en) Novel compound having collagenase inhibiting activity, its production and pharmacological composition containing said compound
US3465001A (en) Maleimido aryloxy alkanoic acids,alkyl esters and amides thereof
JPS6023102B2 (en) Novel epinin ester, its production method and pharmaceutical composition
EP0588797B1 (en) N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
AU1670092A (en) Arylalkyl esters of 4,5-dihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid having therapeutical activity
CS214777B2 (en) Method of making the derivatives of the phenylacetic acid
FR2514355A1 (en) BIPHENYL ALCOHYL CARBOXYLATE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
US4118504A (en) Isoindoline derivatives for treating pain
US3867433A (en) Cyclopenta{8 j,k{9 -phenanthrene-4-acetic acids and related compounds
CH628014A5 (en) Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
GB2027022A (en) Pyridoxine derivatives and their use
CS216207B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole
FR2581646A1 (en) Imidazopyridine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
US3465002A (en) (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof
US3636073A (en) (4-(2-cyanovinyl)phenoxy)acetic acids
US3275685A (en) [(1-alkenylsulfonyl)phenoxy] alkanoic acids
US3708510A (en) Amides of cholanic acid,cholenic acid,and choladienic acid
US3763233A (en) 7-substituted-hexahydro pleiadenes
CS214773B2 (en) Method of making the derivatives of the phenylacetic acid
US4942176A (en) N-substituted aminoalkanoic acids, a process for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds
US4795758A (en) 5-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]-p-cymene derivatives, the process for the preparation of the said derivatives and drugs in which the said derivatives are present
US3708525A (en) Chemical compounds and processes for preparing same