KR20010033414A - N-페닐아미드 및 n-피리딜아미드 유도체, 이들의제조방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I(식 중, X, R1, R2및 R3는 청구항 1에서 정의된 대로이다)의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 콜레스테릴 아실 전이효소 (ACAT) 저해제이다.
Description
본 발명은 새로운 N-페닐아미드 및 N-피리딜아미드 유도체, 이러한 화합물들의 제조방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 과지질혈증 및 아테롬성경화증의 치료에서의 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
혈관 내의 지질 침적, 특히 콜레스테롤 침적은 각종 심혈관 질환의 원인인 아테롬 플라크의 형성을 초래한다는 것은 공지되어 있다; 더욱 정확하게는 아테롬은 지질, 특히 콜레스테롤 에스테르가 혈관벽에 과도하게 축적되는 것을 특징으로 하는 아테롬성경화증의 한 형태이다; 현재 효소인 아실 조효소 A : 콜레스테릴 아실 전이효소 (ACAT)가 콜레스테롤의 에스테르화를 초래한다는 것이 발견되어 왔고, 이 효소 활성의 증가와 혈관벽 내 콜레스테롤 에스테르의 축적 사이에 상관관계가 발견되었다; 또한 음식의 콜레스테롤이 유리 형태로 흡수된 후, VLDL (초저밀도 지질) 및/또는 카일로마이크론의 형태로 혈류 내로 방출되기 위해 장의 ACAT에 의해 에스테르화된다는 것이 공지되어 있다.
여러 ACAT 저해제가 확인되어 왔지만 (예를 들어, EP 295 637, EP 415 413 또는 EP 497 201 참조), 개선된 치료 성질을 갖는 새로운 ACAT 저해제의 개발은 계속되어야 한다.
음식 및 담즙의 콜레스테롤의 장흡수를 방해할 수 있고 혈관벽 내 콜레스테롤 에스테르의 침적에 대해 작용할 수 있는 ACAT 저해제 제품을 개발하려는 시도가 있어 왔다.
ACAT 저해제에 대한 이러한 연구로 본 발명가들은 새로운 과의 N-페닐아미드 및 N-피리딜아미드 유도체를 개발하였고 이러한 제품들이 각종 동물 종에서의 강한 항-과지질혈증 효과와 관련되어 강력한 혈관 ACAT-저해 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명의 화합물의 이러한 성질로 이들은 구체적으로 과지질혈증 및 아테롬성경화증의 치료에 특히 유용하다.
더욱 정확하게는, 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염은 하기의 화학식을 갖는다:
[식 중, X는 O, S 또는 CH2이고;
동일하거나 상이할 수 있는 R1및 R2는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬이거나, 또는 이와는 달리 R1및 R2는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 Y 라디칼로 임의치환된 (C6-C12)아릴이거나; 또는 하나 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 Y 라디칼로 임의치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 개의 내환 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원의 헤테로아릴이고;
Y는 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 임의치환된 (C1-C6)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 임의치환된 (C1-C6)알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 임의치환된 (C1-C6)알킬티오, (C1-C7)아실아미노, (C1-C3)아실옥시, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 피롤리도노, 피페리디노, 모르폴리노, (C1-C4)알킬술포닐아미노, (C2-C5)알콕시카르보닐, 카르복실, (C2-C6)알킬카르보닐, 카르바모일, (C2-C5)알킬카르바모일, 디-(C2-C5)알킬카르바모일 또는 (C1-C6)알킬술포닐이고;
동일하거나 상이할 수 있는 R4및 R5는 Y 라디칼이거나, 또는 이와는 달리 수소 원자이고;
Ar은 하기 기 A, B 또는 C 중 하나이고;
동일하거나 상이할 수 있는 T1및 T2는 할로겐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 또는 (C1-C6)알킬이고;
T는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이고;
동일하거나 상이할 수 있는 T3및 T4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C6-C12)아릴티오, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C6-C12)아릴카르보닐 또는 -(CH2)p-OR (식 중 p는 1, 2, 3 또는 4이고 R은 (C2-C3)알킬이다)이고;
R6및 R7은 각각 수소 원자이거나, 또는 이와는 달리 R6및 R7은 서로 결합을 형성하고;
Z는 (i) 2가 기 -CHR9- (식 중 R9는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이다)이거나;
또는 (ii) 2가 기 -CHR10-CHR11- (식 중 R10및 R11은 Z가 -CH=CH- 이도록 함께 결합을 형성하거나, 또는 이와는 달리 동일하거나 상이할 수 있는 R10및 R11은 R9에 대해 상기 정의된 대로이다)이거나;
또는 (iii) 2가 기 -CHR12-CHR13-CH2- (식 중 R12및 R13은 Z가 -CH=CH-CH2- 이도록 함께 결합을 형성하거나, 또는 이와는 달리 동일하거나 상이할 수 있는 R12및 R13은 R9에 대해 상기 정의된 대로이다)이다].
이러한 화합물들의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이러한 염의 예는 염산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 시트르산, 숙신산, 살리실산, 옥살산, 브롬화수소산, 인산, 메탄술폰산, 타르타르산 및 만델산으로부터 형성된 염이다.
일부 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄중심을 갖는다. 각각의 입체이성질체가 본 발명의 일부를 형성함을 이해하여야 한다.
(C1-C6)알킬은 탄소 원자 1 내지 6 개의 직쇄 또는 측쇄, 포화 탄화수소 라디칼이다. 따라서 (C1-C6)알콕시 기는 알킬-O- 기이고 (C1-C6)알킬티오 기는 알킬-S- 기이다 (식 중 알킬은 상기 정의된 대로이다).
또한, (C3-C8)시클로알킬은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 일- 또는 이고리형 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로헵틸이 그 예이다.
또한 (C6-C12)아릴은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 일- 또는 여러고리 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 안트릴 기이다. 따라서, (C6-C12)아릴티오는 (C6-C12)-아릴-S- 라디칼이다.
O, S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3 개의 내환 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원의 헤테로고리로서, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진을 들 수 있다.
할로겐 원자는 염소, 브롬, 불소 및 요오드이다.
아실이라는 용어는 알킬카르보닐 라디칼이다. 따라서, (C1-C7)아실아미노는 (C1-C7)알킬카르보닐아미노이고, (C1-C3)아실옥시는 (C1-C3)알킬카르보닐옥시이다.
이러한 화합물들 중에서, 6 하위집단의 화합물이 바람직하다.
제 1 하위집단은 식 중 Y가 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
제 2 하위집단은 식 중 동일하거나 상이할 수 있는 R1및 R2가 수소이거나, 또는 이와는 달리 R1및 R2가 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 Y 라디칼로 임의치환된 (C6-C22)아릴이고;
Y는 할로겐이고;
R4및 R5는 각각 수소 원자이고;
Ar은 하기 기 A, B 또는 C 중 하나이고;
동일하거나 상이할 수 있는 T1및 T2는 (C1-C6)알킬이고;
T는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이고;
동일하거나 상이할 수 있는 T3및 T4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;
R6및 R7은 각각 수소 원자이거나, 또는 이와는 달리 R6및 R7이 함께 결합을 형성하고;
Z는 (i) 2가 기 -CHR9- (식 중 R9는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이다)이거나;
또는 (ii) 2가 기 -CHR10-CHR11- (식 중 R10및 R11은 Z가 -CH=CH- 이도록 함께 결합을 형성하거나, 또는 이와는 달리 R10및 R11이 각각 수소 원자이다)인 화학식 I의 화합물로 이루어진다.
제 3 하위집단은 식 중 Z가 -CHR12-CHR13-CH2- (식 중 R12및 R13은 상기 정의된 대로이다)인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
상기 정의된 제 1, 제 2 및 제 3 하위집단의 화합물들 중에서, R1및 R2가 수소 원자인 것들이 더욱 특히 바람직하다.
제 4 하위집단은 식 중 X가 O 또는 S이고, R1및 R2가 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하는 화학식 I의 화합물로 구성된다.
바람직한 화합물의 제 5 하위집단은 식 중 X가 O 또는 S이고, Z는 -CH=CH- 또는 이와는 달리 -CH=CH-CH2-인 화학식 I의 화합물로 구성된다.
일반적으로, Ar이 2,4-디메틸티오-6-메틸-3-피리딜; 2-메톡시-4-헥실티오-3-피리딜 및 2,6-디이소프로필페닐인 것이 바람직하다.
제 6 하위집단은 식 중 X가 CH2인 화학식 I의 화합물로 구서된다.
이러한 화합물들 중에서, Ar이 기 B 또는 C인 것이 더욱 특히 바람직하다. 또다시 Ar에 대해 2,4-디메틸티오-6-메틸-3-피리딜 및 2-메톡시-4-헥실티오-3-피리딜이 특히 유리하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 바람직하게는 R3은 임의치환된 페닐, 임의치환된 피리딜 또는 티에닐, 예를 들어 5-위치에서 임의치환된 2-피리딜 또는 2-티에닐이다.
본 발명의 화합물은 화학식 II의 산을 화학식 III의 방향족 아민과 커플링시킴으로써 수득될 수 있다:
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 Z는 청구항 1에서 정의된 대로이다):
(식 중 Ar은 상기 정의된 대로이다).
이러한 방법뿐만 아니라 하기에 기술되는 이러한 방법의 바람직한 변형은 본 발명의 주제이다.
화학식 II의 산과 화학식 III의 아민의 커플링은 화학식 III의 아민을 화학식 II의 산의 활성화된 유도체 예컨대 산 클로라이드, 에스테르 또는 혼합 무수물과 반응시킴으로써 간단하게 수행될 수 있다.
더욱 정확하게, 당업계의 숙련가는 하기 활성화된 산 유도체의 아민화를 구상할 수 있다는 것을 알고 있다: Po-CO-CH, Po-CO-SR, Po-CO-Se-Me, Po-CO-B(OR)2, (Po-COO)4Si, Po-CO-C(hal)3또는 Po-CO-N3:
(식 중, Po는 하기 화학식의 화합물이고;
hal은 할로겐 원자이고;
R은 (C1-C6)알킬이다).
유기 산의 활성화 방법은 당업계에 공지되어 있다.
또한, 화학식 II의 산과 화학식 III의 아민의 커플링은 액상 펩티드 합성에서 사용되는 임의의 기술을 사용하여 수행될 수도 있다. 이러한 기술은, 예를 들어 ["Methods of Peptide Synthesis" T. Wieland and H. Determann, Angew. Chem. Interm. Ed. Engl., 2, 358, (1963)]에 기술되어 있다.
예를 들어, 화학식 II의 산의 클로라이드는 SOCl2, 옥살릴 클로라이드, PCl3또는 PCl5의 작용으로 수득될 수 있다.
또한, 화학식 II의 산에 사염화탄소 내에서 트리페닐포스핀을 작용시켜 산 클로라이드를 제조할 수도 있다.
산 브로마이드의 제조를 위해, 상응하는 브롬화된 시약, 예컨대 옥살릴 브로마이드, PBr3또는 PBr5를 사용할 수 있다.
혼합 무수물의 제조 예로서, 화학식 II의 산에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산을 작용시키는 것을 들 수 있다. 바람직하게는 이러한 반응은 대부분의 활성화 반응에서처럼 염기의 존재 하에 수행된다. 이러한 염기는 피리딘, 에틸렌디아민 또는 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기와 같에 제조된다:
- 하기의 단계 (i) 및 (ii)을 사용하거나:
(i) 화학식 II의 산을 디메틸포름아미드의 존재 하에 옥살릴 클로라이드로 처리한 후;
(ii) 화학식 III의 아민을 단계 (i)에서 수득된 화합물과 반응시킴.
또는 이와는 달리
- 하기의 단계 (i) 및 (ii)를 사용:
(i) 화학식 II의 산을 염기의 존재 하에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산으로 처리한 후;
(ii) 화학식 III의 아민을 단계 (i)에서 수득된 화합물과 반응시킴.
예를 들어 하기의 두 공정 프로토콜을 산 II를 아민 III과 커플링시키기 위해 사용할 수 있다.
방법 A:
이 방법에 따르면, 화학식 II의 산을 아민 III과 커플링시키기 전에 산 클로라이드의 형태로 활성화시킨다.
화학식 II의 산과 옥살릴 클로라이드의 반응을 무극성 비양성자성 용매 예컨대 탄화수소, 예를 들어 할로겐화 탄화수소 내에서 수행한다.
옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 디메틸포름아미드를 화학식 II의 화합물의 용액에 첨가하고, 15 내지 25 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 유지시킨다. 이어서 반응 매질을 30 내지 70 ℃의 온도, 예를 들어 사용된 용매의 환류 온도로 가열한다. 박층 크로마토그래피에 의해 반응을 모니터링한다. 이어서 용매를 증발시키고, 방향족 아민 III 및 염기 예컨대 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘을 보충하기 전에, 잔류물을 무극성 비양성자성 용매 예를 들어 이전에 사용된 할로겐화 탄화수소에 흡수시킨다. 이러한 반응을 15 내지 85 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 필요한 시간 동안 계속한다.
방법 B:
이 방법에 따라, 화학식 II의 산을 아민 III과 커플링하기 전에, 혼합 무수물의 형태로 활성화시킨다.
약염기 예컨대 트리에틸아민을 무극성 비양성자성 용매 예컨대 할로겐화 탄화수소 중의 화학식 II의 산의 용액에 첨가한 후, 반응 매질을 -10 내지 10 ℃, 바람직하게는 0 내지 5 ℃의 온도로 가열한다. 이어서 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드를 첨가한다. 반응이 완결되었을 때, 화학식 III의 방향족 아민을 반응 매질에 한 번에 첨가하고, 반응 매질을 -10 내지 10 ℃ (바람직하게는 0 내지 5 ℃)의 온도로 유지시킨다. 이어서 무극성 비양자성 용매 예컨대 할로겐화 탄화수소 중의 염기의 용액을 소량으로 반응 매질에 첨가한다.
이어서 수득된 화학식 I의 화합물을 분리하고 정제한다.
화학식 III의 아민은 직접 시판되거나, 또는 시판품으로부터 용이하게 이용할 수 있다.
본 명세서의 나머지에서, 화학식 II의 화합물의 제조방법이 제공된다.
식 중 Z가 CHR9-인 화학식 II의 화합물은 하기의 반응식 A에 의해 수득될 수 있다.
제 1 단계로 카르복시알데히드 관능기를 도입할 수 있다.
식 중 (R1, R2, R3, R4및 R5및 X가 상기 정의된 대로인 화학식 VIII의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시킨다. 이러한 반응은 바람직하게는 극성 비양자성 용매 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 내에서 수행된다. 반응 온도는 -20 ℃ 내지 실온이다. 바람직하게는, 0 내지 5 ℃에서 반응을 수행하고, 박층 크로마토그래피에 의해 반응의 진행을 모니터링한다. 수득되는 알데히드 VII를 통상적인 방식으로 반응 매질의 물-얼음 혼합물 중의 희석, 중화 및 이어서 추출 및 정제에 의해 분리한다.
다음 단계인 알데히드 관능기의 히드록시메틸 관능기로의 환원은, 반응 조건이 원치 않는 부반응을 일으키지 않는 것인 한, 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행된다. 적당한 곳에서, 기 R1, R2, R3, R4및 R5의 반응성 관능기를 보호한다.
이러한 말단에 통상적으로 사용되는 시약 중에서, 리튬 알루미늄 히드리드, 나트륨 보로히드리드 또는 나트륨 시아노보로히드리드를 들 수 있다. 나트륨 보로히드리드가 사용될 때, 바람직하게는 반응이 -40 내지 0 ℃, 더더욱 바람직하게는 -25 내지 -15 ℃의 온도에서 메탄올-물 혼합물 내에서 수행된다. 또다시, 수득된 화합물을 그 자체로 공지된 방식으로 분리한다.
이어서 이렇게 분리된 화학식 VI의 알코올을 상응하는 알킬 클로라이드로 전환시킨다. 이러한 전환은, 반응 조건이 부반응을 일으키지 않는 한, 임의의 방식으로 수행될 수 있다. 적당한 곳에서, 기 R1, R2, R3, R4및 R5의 반응성 관능기를 보호한다.
공지된 방법은 불활성 용매, 예를 들어, 톨루엔- 또는 벤젠-유형의 방향족 탄화수소 내에서, 15 내지 30 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 알코올 VI를 티오닐 클로라이드로 처리하는 것이다.
화합물 VI의 염소화를 위해 기타 시약, 예를 들어, PCl5, PCl3또는 POCl3을 사용할 수 있다.
이어서 염소화된 화학식 V의 화합물을 극성 비양자성 용매 예컨대 DMF 내에서 알칼리금속 시안화물 (MCN) 예컨대 시안화나트륨으로 처리한다. 반응 온도는 클로라이드 V의 반응성에 따라 0 내지 50 ℃ 사이에서 유지시킨다. MCN이 시안화나트륨일 때, 20 내지 25 ℃ 사이의 온도가 일반적으로 적합하다. 수득되는 화학식 IV의 화합물을 통상적인 방식으로 분리하고 정제한다.
식 중 R9가 수소인 화학식 II의 화합물은 산성 또는 염기성 처리에 의해 니트릴 IV로부터 용이하게 제조된다. 이를 위해, 하기의 시약 시스템을 사용할 수 있다:
- NaOH/H2O2또는 NaOHaq
- H2SO4
- HCOOH/HBr 또는 HCl
- AcOH/BF3
-AcOH/HCl.
예를 들어, 니트릴 IV를 AcOH/HCl : 40/60 내지 60/40 혼합물, 완벽히 적당하게는 1/1 혼합물을 사용하여 가수분해할 수 있다. 이러한 경우에, AcOH/HCl 혼합물은 바람직하게는 용매 역할을 하고, 그리 중요하지 않은 온도는 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 15 내지 25 ℃이다.
식 중 R9가 (C1-C6)알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 식 중 R9가 수소 원자인 화학식 II의 상응하는 화합물을, 화학식 II(R9=H)의 화합물의 카르복실 관능기에 대해 α위치에서 수소를 제거할 수 있는 강염기의 존재 하에, 식 중 X는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬술포닐옥시 또는 (C1-C6)알킬로 임의치환된 (C6-C10)아릴술포닐옥시이고, R9는 (C1-C6)알킬인 화학식 R9-X의 할로겐화 알킬로 처리한다. 이같은 염기는, 예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)이다.
바람직한 구현예에 따르면, LDA는 -15 내지 5 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃의 온도에서 n-부틸리튬 및 디이소프로필아민으로부터 제 자리에서 제조된다. LDA의 생성을 위해 사용되는 용매는 극성 비양자성 용매 예컨대 테트라히드로푸란이다. 이어서 할로겐화물 R9-X 및 화학식 II의 화합물을 반응 매질에 첨가한다. 반응 온도는, 예를 들어, 15 내지 35 ℃, 바람직하게는 20 내지 25 ℃의 온도이다.
화학식 I의 화합물이 Z가 -CHR10-CHR11-인 것일 때, 이것은 반응식 B를 따라 제조될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물 내로의 브롬 원소의 도입은 습기습기재 하에 N-브로모숙신이미드 (NBS)의 극성 비양자성 용매 예컨대 디메틸포름아미드에 용해된 화학식 VIII의 화합물에의 작용으로 수득된다. 반응 온도는 예를 들어 실온이다. 그럼에도 불구하고, 반응 온도는 화학식 VIII의 화합물의 반응성에 따라 10 내지 35 ℃일 수 있다.
다음 단계는 수득된 화학식 IX의 브롬화된 유도체를 화학식 X의 화합물로 전환시키는 것이다. 이를 위해, 식 중 R = (C1-C6)알킬인 화학식 H2C=CH-COOR의 알킬 아크릴레이트를 팔라듐 아세테이트, 포스핀 및 염기의 존재 하에 브롬화된 유도체 IX와 반응시킨다. 유리하게는 극성 양성자성 용매 예컨대 디메틸포름아미드 내에서 반응이 일어난다.
베이스는 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘, 바람직하게는 트리에틸아민일 수 있다.
포스핀은 예를 들어 화학식 PAr′3을 가질 수 있고, 식 중 Ar′은 바람직하게는 (C1-C6)알킬로 임의치환된 C6-C12아릴이다. PAr′3은 예를 들어 트리페닐포스핀 또는 트리톨릴포스핀이다.
반응이 잘 진행되도록, DMF에 용해된 화학식 IX의 화합물, 염기, 포스핀 및 팔라듐 아세테이트를 먼저 접촉시킨 후, 화학식 H2C=CH-COOR의 아크릴레이트를 반응 매질에 첨가한다.
생성된 화학식 X의 에스테르를 통상적인 방식으로 분리한 후 그 자체로 공지된 방식으로 비누화시켜 식 중 R10및 R11이 함께 결합을 형성하는 화학식 II의 화합물이 얻어진다.
이러한 화합물로부터 출발하여, 식 중 Z가 -CHR10-CHR11-인 화학식 II의 모든 화합물에 용이하게 접근할 수 있다.
예를 들어, 상기 수득된 화학식 II의 산을 촉매 수소화시킨다.
수소화 조건을 신중하게 조절하여, 식 중 R6, R7, R10및 R11이 각각 수소 원자인 화학식 II의 화합물, 또는 식 중 R6및 R7이 함께 결합을 형성하고 R10및 R11이 각각 수소 원자인 화학식 II의 화합물이 수득된다.
식 중 Z가 -CHR12-CHR13-CH2-인 화학식 II의 화합물은 화학식 VII(반응식 A)의 알데히드로 출발하는 위티그(Wittig) 반응을 사용하여 수득될 수 있다. (i) 식 중 R이 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, hal은 할로겐이며, A는 (C1-C6)알킬로 임의치환된 (C6-C12)아릴인 화학식 ROOC-CH2-CH2-P+A3, hal-의 할로겐화 포스포늄, 및 (ii) 염기 예컨대 알칼리금속 tert-부톡시드 (tBuOK), 알칼리금속 수소화물 (NaH) 또는 알킬-리튬 (C4H9Li)으로 구성되는 시약 시스템을 예를 들어 사용할 수 있다. 유리하게는 반응을 극성 비양자성 용매 예컨대 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 내에서 0 내지 30 ℃의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어, 충전제, 희석제, 결합제, 침윤제, 붕해제, 계면활성제, 및 윤활제이다. 약학적 조성물은 정제, 알약, 분말, 액체, 현탁액, 에멀션, 과립, 캡슐, 좌약, 주사 (용액 및 현탁액) 등을 포함하여, 임의의 바람직한 단위 형태일 수 있다.
정제를 제조하기 위해, 이러한 분야에 공지된 부형제, 예를 들어, 보형약 (excipient), 예컨대 락토스, 수크로스, 염화나트륨, 글루코스, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로스, 실릭산 등; 결합제, 예컨대 물, 에탄올, 프로판올, 단순시럽, 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰소스, 락 검, 메틸 셀룰로스, 인산 칼륨 또는 폴리비닐피롤리돈 등; 붕해제, 예컨대 건조 전분, 알긴화 나트륨, 아가 분말, 라미나리아 분말, 이탄산나트륨, 탄산 칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 락토스 등; 붕해 저해제, 예컨대 정당, 스테아린, 코코아 버터, 수소화 오일 등; 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 염기, 나트륨 라우릴 술페이트 등, 침윤제, 예컨대 글리세린, 전분 등; 흡착제, 예컨대 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 실릭산 등; 윤활제 예컨대 정제된 탈크, 스테아르산의 염, 분말화된 보르산, 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용할 수 있다.
정제를 제조하는 경우, 정제를 관습적인 코팅 물질로 코팅하여 당의정, 젤라틴 필름으로 코팅된 정제, 장 코팅물을 갖는 정제, 필름-코팅된 정제, 또는 이중 층 또는 다중 층으로 코팅된 정제로 전환시킬 수도 있다.
알약을 만들기 위해, 예를 들어, 이러한 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 보형약 예컨대 글루코스, 락토스, 전분, 코코아 버터, 수소화 식물성 오일, 카올린 또는 탈크 등; 결합제, 예컨대 분말화된 아라비아 고무, 분말화된 트라가칸트 검, 젤라틴, 에탄올 등; 및 붕해제, 예컨대 라미나리아 분말, 아가 등을 사용할 수 있다.
좌약을 만들기 위해, 이러한 분야에서 광범위하게 사용되는 공지된 부형제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 코코아 버터, 고급 알코올, 고급 알코올 에스테르, 젤라틴, 반-합성 글리세리드 등을 사용할 수 있다.
주사성 제제를 제조하기 위해, 용액 및 현탁액을 살균하고, 바람직하게는 혈액에 대해 등장성이도록 만든다. 주사성 제제를 제조하기 위해, 이러한 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들어 물, 에틸 알코올, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르 등을 또한 사용할 수 있다. 이러한 경우에, 용액을 등장성으로 만들기 위해, 적당량의 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세린을 바람직한 약학적 제제에 첨가할 수 있다. 또한, 바람직한 약학적 제제에, 적당한 곳에서, 용해제, 완충액, 통상적으로 사용되는 진통제뿐만 아니라, 착색제, 방부제, 향료, 미각 변형제, 감미제 및 기타 약제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 화합물은 아실-조효소 A의 강력한 저해제인 것으로 증명되었다. 그것으로서, 이들은 콜레스테롤과잉혈증, 아테롬성 아테롬성경화증의 치료 또는 예방에 유용하고, 가능한 허혈성 우발증상, 예를 들어, 심근경색뿐만 아니라 대뇌혈관 질환의 예방에조차도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적 성질은 하기의 테스트에 의해 입증된다.
테스트 A: 래트에서 생체외 간 ACAT 저해의 측정: 220-250 g의 수컷 위스타(Wistar) 래트를 자궁 탈구에 의해 희생시키고; 간을 제거하고 균질화하여 초원심분리에 의해 마이크로좀 분획을 제조하고; 이러한 마이크로좀을 [P.J. GILLIES et al., Exp. and Mol. Pathol. 1986, 44, 329-339]에 기술된 방법에 따라14C-올레일 조효소 A와 함께 항온배양하고; 항온배양물로부터 메탄올-클로로포름 혼합물로 지질을 추출하고,14C-올레일 콜레스테롤을 TLC에 의해 분리한다; 후자는 ACAT 활성의 측정을 나타내고, 결과는 ACAT 활성을 50 % 저해하는 화합물의 농도를 나타내는 저해 농도 50(IC50)으로 표시된다.
예를 들어, 화합물 1, 4 및 6의 IC50값은 각각 94 ×10-9몰/ℓ, 74 ×10-9몰/ℓ 및 31 ×10-9몰/ℓ이다.
테스트 B: 래트에서 콜레스테롤의 장 흡수의 측정; 24 시간 동안 굶긴 230 - 250 g의 수컷 위스타 래트를 경구로 테스트 물질 및 IV 경로로 트리톤 WR 1339를 동시에 받도록 한다; 한 시간 후에, 이들을 다시 경구로3H-콜레스테롤로 처리하고; 3 시간 후에, 안와후동(retro-orbital sinus)으로부터 1 ㎖의 혈액을 취한다; 혈청 0.1 ㎖에서 측정된 혈액 방사능은3H-콜레스테롤 흡수의 측정을 나타낸다. 결과는 ㎎/동물 ㎏의 유효량 50 (ED50)으로 표시되고, 콜레스테롤의 장 흡수를 50 % 저해하는 화합물의 양을 나타낸다.
예를 들어, 화합물 1, 4 및 6의 ED50은 각각, 0.005 ㎎/㎏, 0.038 ㎎/㎏ 및 0.023 ㎎/㎏이다.
테스트 C: 콜레스테롤과잉혈증 모델; 콜레스테롤이 풍부한 음식을 공급한 동물에서 경구 경로로 제 1 항의 화합물을 테스트하였다;
예를 들어, 2.5 % 콜레스테롤-풍부 음식을 8 일 동안 먹이고 화합물 1로 2 일 동안 처리한 수컷 위스타 래트에서, 0.78 ㎎/㎏의 투여량에서 총 콜레스테롤이 50 % 감소되었고; 이 효과는 주로 VLDL (초저밀도 지질)에서 관찰되었다.
예를 들어, 0.5 % 콜레스테롤-풍부 음식을 15 일 동안 먹이고 동시에 화합물 1로 처리한 토끼에서, 총 콜레스테롤이 0.1 ㎎/㎏의 투여량에서 70 % 감소하였고; 이 효과는 주로 VLDL (초저밀도 지질)에서 관찰되었다.
하기의 실시예들은 바람직한 구현예의 설명으로서 주어진다.
I - 화학식 III의 방향족 아민의 제조
Ar이 2-(C1-C6)알콕시-4-n-헥실티오-3-피리딜일 때, 이어지는 반응식은 예를 들어 하기의 것이다:
단계 1
tert-부틸 (2-메톡시-3-피리딜) 카르바메이트:
30 ㎖의 테트라히드로푸란 중 3.72 g (30 ㎖)의 2-메톡시-3-피리딜아민의 용액을 100 ㎖ 반응기에 넣고, 습기로부터 보호하고, 질소 대기 하에 유지시킨 후, 테트라히드로푸란 중 60 ㎖ (60 mmol)의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 실온에서 적가한다.
반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 6.54 g (30 mmol)의 디-tert-부틸 카르보네이트를 반응 혼합물에 적가하고, 실온에서 유지시킨다.
실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란을 증발제거시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염산 (0.1 M) 및 이어서 물로 세척한다 (세척액의 pH이 7이 될 때까지). 황산 나트륨으로 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시킨 후에, 수득된 블랙 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다 (용리액 에틸 아세테이트-헥산: 1-3). 용매의 증발 후에, 6.1 g의 호박색 오일이 수득된다, 즉, 수율은 90.2 %이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-헥산: 1-2); Rf = 0.4
I.R.: υNH =3425, CO = 1731
NMR: (CDCl3): 1.5 (s, 9H); 3.95 (s, 3H); 6.8 (dd, 1H, J = 5 ㎐, J = 7.8 ㎐); 6.9 (s, 1H); 7.7 (dd, 1H, J =5 Hz, J = 1.6 Hz); 8.2 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
단계 2
tert-부틸 (4-n-헥실티오-2-메톡시-3-피리딜) 카르바메이트:
100 ㎖의 디에틸 에테르 및 9.05 ㎖ (60 mmol)의 테트라메틸에틸렌-디아민 중 단계 1에서 수득된 화합물 4.48 g (20 mmol)의 용액을 반응기 내에 넣고, 습기로부터 보호하고, 질소 대기 하에 유지시킨다.
용액을 -70 ℃로 냉각한 후, 헥산 (1.6 M) 중의 37.5 ㎖ (60 mmol)의 n-부틸리튬을 적가한다. 반응 매질을 2 시간 동안 -10 ℃에서 교반한 후, 14.1 g (60 mmol)의 디헥실 술피드를 -70 ℃에서 적가한다.
용액을 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 매질을 물에 용해시키고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 염산 (0.1 M) 및 이어서 물로 세척액의 pH가 7 일 때까지 세척한 후, 마지막으로 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매의 증발 후, 수득된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다 (용리액 에틸 아세테이트-헥산: 1-5). 용매의 증발 후, 5.6 g의 오일이 수득되고, 이것을 결정화한다, 즉, 수율은 82.3 %이다. 이것의 융점은 72 내지 74 ℃이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-헥산: 1-3); Rf = 0.3
I.R.: υNH =3171, CO = 1720
NMR: (CDCl3): 0.85 (t, 3H); 1.3 (m, 4H); 1.45 (m, 11H); 1.7-1.8 (m, 1H); 3.0 (t, 2H); 4.25 (s, 3H); 6.7 (d, 1H, J = 6.8 Hz); 7.85 (d, 1H, J = 6.8 Hz).
단계 3
4-n-헥실티오-2-메톡시-3-아미노피리딘
140 ㎖의 에틸 아세테이트 및 140 ㎖의 4 M 염산 용액 중 상기 단계에서 수득된 화합물 5.6 g (16.45 mmol)의 용액을 격렬하게 교반하면서 500 ㎖ 반응기 내에서 혼합한다.
반응 매질을 12 시간 동안 실온에서 방치환다. 이어서 이탄산 나트륨으로 반응 매질을 중화시킨 후 (세척액의 pH가 7이 될 때까지), 유기 상을 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발 제거시킨다. 수득된 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다 (용리액; 디클로로-메탄). 용매의 증발 후에, 3.63 g의 오일이 수득된다, 즉, 수율은 9.18 g이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-헥산: 1-3); Rf = 0.6
NMR: (CDCl3): 0.85 (t, 3H); 1.2-1.3 (m, 4H); 1.3-1.4 (m, 2H); 1.5-1.6 (m, 1H); 2.85 (t, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.1 (s, 2H); 6.7 (d, 1H, J = 6.7 Hz); 7.4 (d, 1H, J = 6.7 Hz).
II - 식 중 Z가 -CHR10-CHR11인 화학식 II의 카르복실산의 제조
1 - 3-[스피로{시클로펜탄-1,2′-(4′-(4-플루오로-페닐)-2′H′-3′-벤조피라닐)}]프로판산
단계 1
스피로{시클로펜탄-1,2′-(3′-브로모-4′(4′-(4-플루오로페닐)-2H′-벤조피란)}
500 ㎖의 디메틸포름아미드 중 43.4 g (0.3 몰)의 N-브로모숙신이미드의 용액을 반응기 내에 넣고, 습기로부터 보호한다. 1 리터의 디메틸틸포름아미드 중 70.1 g (0.25 몰)의 스피로{시클로펜탄-1,2′-(4′-(4-플루오로페닐)-2H′-벤조피란}의 용액을 이 용액에 적가하고, 실온으로 유지시킨다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 3 리터의 빙냉수에 붓는다. 반응 매질을 디에틸 에테르로 추출한다. 이어서 유기 용액을 물로 세척한 후 (세척액의 pH가 7이 될 때까지), 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매의 증발 후에, 수득되는 고체를 100 ㎖의 에탄올에 분산시키고, -20 ℃에서 12 시간 동안 방치한 후, 배수시키고 건조시킨다. 예상 생성물 68.7 g이 이렇게 수득된다, 즉 수율은 76.5 %이다. 이 생성물의 융점은 107 내지 109 ℃ (에탄올)이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-헥산: 2-100); Rf = 0.7
단계 2
에틸 3-{스피로[시클로펜탄-1,2′-(4′-(4-플루오로페닐)-2′H-3′-벤조피라닐)]}-프로프-2-에노에이트.
40 ㎖의 디메틸-포름아미드 중 단계 1에서 수득된 화합물 14.1 g (39.25 mmol)의 용액을 반응기에 넣고, 습기로부터 보호한다. 90 ㎖의 디메틸포름아미드의 용액 중 90 ㎖의 트리에틸아민의 용액을 이 용액에 적가하고, 실온을 유지시킨 후, 하기의 시약들을 연속적으로 반응 매질에 첨가하고:
- 0.72 g (2.3 mmol)의 트리(2-톨릴)포스핀;
- 0.18 g (0.79 mmol)의 팔라듐 아세테이트,
이어서 하기의 화합물을 실온에서 적가한다:
- 19.55 mmol의 에틸 아크릴레이트 (180.5 mmol).
이어서 반응 매질을 환류 하에 (95 ℃) 2 시간 동안 가열한다. 이어서 반응 매질을 물/얼음 혼합물에 부은 후, pH 1의 진한 염산 용액으로 산성화시킨다. 수득되는 침전물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 유기 용매를 물로 세척하고 (세척액의 pH가 7일 때까지), 황산 나트륨으로 건조시키고 증발 제거시킨다.
수득된 고체를 마지막으로 100 ㎖의 에탄올에 분산시킨 후 배수시킨다. 예상 화합물 10.5 g이 수득된다, 즉 수율은 70.8 %이다. 수득된 화합물의 융점은 138 내지 140 ℃이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-헥산: 5-95); Rf = 0.3
I.R.: υCO = 1715 cm-1.
단계 3
3-{스피로[시클로펜탄-1.2′-(4′-(4-플루오로페닐)-2′H-3′-벤조피라닐)]}-프로프-2-엔 산.
이전 단계에서 수득된 화합물 18.92 g (50 mmol)을 700 ㎖의 에탄올 내로 붓는다. 75 ㎖ (75 mmol)의 1 N 수산화나트륨을 이 용액에 첨가한다. 이어서 반응 매질을 환류 하에 40 분 동안 가열한다. 증발 후에, 수득된 고체를 디에틸 에테르에 분산시키고 배수시킨다. 고체를 물에 재용해시키고, 불용성 부분은 여과한다. 수성 상을 염산으로 산성화시킨 후 (pH = 1 까지), 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고 (세척액의 pH가 7이 될 때까지), 건조시키고, 증발제거시킨다.
수득된 고체를 펜탄에 분산시키고, 배수시킨다.
17.5 g의 예상 생성물이 수득된다, 즉 수율은 100 %이다. 이 생성물의 융저은 172 내지 174 ℃이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-헥산: 1-1); Rf = 0.46
I.R.: υCO = 1682 cm-1.
NMR: (CDCl3): 1.5-2.5 (m, 8H); 5.5-5.8 (d, 1H); 6.5-7.5 (m, 9H); 10 (s, 1H).
백분율 분석: C22H19FO3, 0.25 몰 H2O MW: 354.87
C H N
계산치 % 74.39 5.49 5.35
실측치 % 74.65 5.58 5.39
단계 4
3-[스피로{시클로펜탄-1,2′-(4′-(4-플루오로페닐)-2′H-3′-벤조피라닐)}]프로판산
이전 단계에서 수득된 산 7 g (20 mmol), 테트라히드로푸란 170 ㎖ 및 래니 (Raney) 니켈 5 g으로 구성되는 용액을 교반하면서 2 시간 30 분 동안 60 ℃에서 100 바의 수소 압력의 오토클레이브 내에서 가열한다. 촉매의 여과 및 용매의 증발 후에, 고체 잔류물을 헥산에 분산시키고 배수시킨다. 이러한 화합물의 융점은 177 ℃이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-헥산: 1-1); Rf = 0.60
I.R.: υCO = 1706 cm-1.
2 - 식 중 Z가 -CHR10-CHR11- 인 화학식 II의 기타 산, 및 이들의 상응하는 전구체 에스테르
3-[스피로{시클로펜탄-1,2′-(4′-(4-플루오로페닐)-2′H-3′-벤조피라닐)}]프로판산의 경우에 상기 기술된 공정 프로토콜 (II.1)에 따라, 화학식 II의 하기 산들이 수득된다.
상기 표 1에서, "결합"이라는 용어는 R10+ R11이 함께 결합을 형성한다는 것을 의미하고, 4-F-C6H4는 하기 화학식의 라디칼이다:
표 2에서 상기 표 1의 화합물로 이끄는 중간체 브롬화물을 정리한다.
III - 식 중 Z가 -CHR9-인 화학식 II의 카르복실산의 제조
1 - 2-(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)아세트산
단계 1
4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐카르복스알데히드.
3.13 리터 (40.7 몰)의 디메틸포름아미드를 6 리터의 반응기 내에 넣고, 습기로부터 보호하고 질소 대기 하에 유지시킨다. 748 ㎖ (8.14 몰)의 포스포러스 옥시클로라이드를 이 용액에 적가하고, 0 내지 5 ℃를 유지시킨다. 반응 매질을 5 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, 246 ㎖의 디메틸포름아미드에 용해된 175.28 g (0.814 몰)의 4-페닐-2H-벤조[b]피란을 이 용액에 첨가한다. 용액을 48 시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서 반응 매질을 얼음-물 혼합물 내로 붓고, pH가 10보다 큰 진한 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서 매질을 디에틸 에테르로 세 번 추출한다.
이어서 유기 용액을 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨다. 증발 후에, 수득된 오일을 200 ㎖의 헵탄에 분산시킨다. 이 용액을 1 시간 동안 -20 ℃에서 방치환 후, 생성된 고체를 여과하고, 이것을 건조시켰다. 144.5 g의 예상 생성물이 수득된다, 즉 수율은 75.1 %이다. 이 화합물의 융점은 78 내지 80 ℃이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; CH2Cl2-헥산: 1-1); Rf = 0.5
NMR: (CDCl3): 5.15 (s, 2H); 6.9-7.5 (m, 9H); 9.45 (s, 1H).
I.R.: υCO = 1660 cm-1.
단계 2
(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)메탄올.
7.7 리터의 메탄올 및 260 ㎖의 물의 혼합물 중 이전 단계에서 수득된 화합물 302.6 g (1.28 몰)의 용액을 20 리터 반응기 내에 넣고, 질소 대기 하에 유지시킨다. 53.3 g (1.4088 몰)의 나트륨 보로히드리드를 소량으로 이 용액에 첨가하고 실온으로 유지시킨다. 첨가 말기에, 반응 매질을 30 분 동안 교반한다. 용매의 증발 후에, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 세척액의 pH가 7일 때까지 유기 용액을 물로 세척한다. 용매의 증발 후에, 수득되는 오일을 200 ㎖의 펜탄으로부터 결정화한다. -20 ℃에서의 2 시간 후, 수득되는 고체를 배수시킨다. 예상 생성물 269.3 g이 수득된다, 즉 수율이 88.3 %이다. 이 화합물의 융점은 67 내지 68 ℃이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-헥산: 1-1); Rf = 0.5
I.R.: υCO = 3356 cm-1.
단계 3
3-(클로로메틸)-4-페닐-2H-벤조[b]피란.
2.7 리터의 톨루엔 중 이전 단계에서 수득된 화합물 269.3 g (1.13 몰)의 용액을 6 리터의 반응기에 넣고 질소 대기 하에 유지시키고, 습기로부터 보호한다.
165 ㎖ (2.16 몰)의 티오닐 클로라이드를 이 용액에 적가하고 실온으로 유지시킨다. 반응 매질은 점차적으로 진한 적색이 된다. 첨가 말기에, 반응 매질을 30 분 동안 교반한다. 용매의 증발 후에, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시킨다. 세척액의 pH가 7이 될 때까지 유기 용액을 물로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매의 증발 후에, 291.2 g의 오일이 수득된다, 즉 수율은 약 100 %이다.
단계 4
2-(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)아세토니트릴.
1.36 리터의 디메틸 술폭시드 중 58.2 g (1.186 몰)의 시안화 나트륨의 현탁액을 6 리터의 반응기에 넣고 질소 대기 하에 유지시키고 습기로부터 보호한다.디메틸 술폭시드 1.2 리터 중 이전 단계에서 수득된 화합물 291.2 g (1.13 몰)의 용액을 이 화합물에 적가하고 실온으로 유지시킨다. 첨가 말기에, 반응 매질을 48 시간 동안 교반한다. 용액을 얼음-물 혼합물에 붓는다. 형성된 침전물을 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출한다. 유기 용액을 물로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매의 증발 후에, 262 g의 오일이 수득된다. 이 오일을 메틸렌 클로라이드-헵탄 : 1-1 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 용매의 증발 후에 196.7 g의 오일이 수득된다, 즉 수율은 70.5 %이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-헥산: 1-3); Rf = 0.63
I.R.: υCN = 2247 cm-1.
NMR: (CDCl3): 3.1 (s, 2H); 5.0 (s, 2H); 6.65 (dd, 1H); 6.8 (dd, 1H); 6.9 (dd, 1H); 7.15-7.3 (m, 3H); 7.4-7.6 (m, 3H).
단계 5
2-(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)아세트산.
300 ㎖의 아세트산과 300 ㎖의 진한 염산의 혼합물 중 이전 단계에서 수득된 화합물 56.7 g (0.229 몰)의 용액을 2 리터의 반응기 내에서 환류 하에 3 시간 동안 교반한다. 냉각 후에 (12 시간 동안 실온에서 방치), 침전물이 형성된다. 배수시키고 물로 헹군 후, 침전물을 메틸렌 클로라이드에 가용화시킨다. 유기 상을 물로 세척하고 (세척액의 pH가 7일 때까지), 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발제거시킨다. 수득되는 고체를 펜탄에 분산시킨 후 배수시킨다. 54 g의 예상 생성물이 이렇게 수득된다, 즉 수율이 88 %이다. 이 화합물의 융점은 147 내지 149 ℃이다.
I.R.: υCO = 1721 cm-1.
NMR: (CDCl3): 3.1 (s, 2H); 4.8 (s, 2H); 6.6-7.3 (m, 10H).
2 - 식 중 Z가 -CHR9인 화학식 II의 기타 산
2-(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)아세트산에 대해 상기 기술된 공정 프로토콜을 적용하여, 하기 표 3에 정리된 화합물들을 제조한다.
이러한 화합물들은 하기 표 4 내지 7의 중간체들을 통해 수득된다.
더욱 정확하게는, 이러한 화합물들은 적당한 시약들로부터 상기 §III.1의 단계 1에서와 같은 절차를 수행함으로써 제조된다.
더욱 정확하게는, 이러한 화합물들은 적당한 시약들로부터 상기 §III.1의 단계 2와 같은 절차를 수행함으로써 제조된다.
더욱 정확하게는, 이러한 화합물들은 적당한 시약들로부터 상기 §III.1의 단계 3과 같은 절차를 수행함으로써 제조된다.
더욱 정확하게는, 이러한 화합물들은 적당한 시약들로부터 상기 §III.1의 단계 4와 같은 절차를 수행함으로써 제조된다.
실시예 1
N-[2,4-디메틸티오-6-메틸-3-피리딜]-2-(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)아세트아미드.
338 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 45 g (0.169 몰)의 2-(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)아세트산 및 23.5 ㎖ (0.169 몰)의 트리에틸아민의 용액을 2 리터 반응기에 넣고 습기로부터 보호한다. 43.02 g (0.169 몰)의 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드를 소량으로 이 용액에 첨가하고, 0 내지 5 ℃로 유지시킨 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 이어서 33.84 g (0.169 몰)의 2,4-디메틸티오-6-메틸-3-피리딜아민을 한번에 첨가한다. 이어서 68 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 23.5 ㎖ (0.169 몰)의 트리에틸아민의 용액을 1 시간에 걸쳐 이 용액에 붓고, 0 내지 5 ℃로 유지시킨다. 반응 매질을 점차적으로 가용화시키고 12 시간 동안 실온에서 교반한다. 물 및 메틸렌 클로라이드의 첨가 후에, 침전물을 여하고 제거한다. 셋팅에 의해 반응 매질이 분리되도록 한 후, 유기 상을 물 및 이어서 염산 용액으로 세척하고 마지막으로 세척액의 pH가 7일 때까지 물로 세척한다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후에, 유기 상을 증발제거시킨다. 수득된 고체를 30 분 동안 300 ㎖의 에탄올에 분산시킨 후 배수시킨다. 예상 생성물 52 g이 수득된다 (습윤 상태). 이어서 생성물을 4.5 리터의 에탄올로부터 재결정화시키고 12 시간 동안 -20 ℃에서 방치환다. 배수 후에, 수득된 고체를 환기 오븐에서 건조시킨 후 (50-55 ℃에서 2 시간 30 분 동안), 20 분 동안 95 ℃에서 건조시킨다. 30.5 g의 예상 화합물이 이렇게 수득된다, 즉 수율은 40.2 %이다. 이 화합물의 융점은 201-203 ℃이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-헥산: 1-1); Rf = 0.51
I.R.: υNH = 1682 cm-1; CO = 1661 cm-1
NMR: (CDCl3): 2.3 (sd, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.8-3.1 (sd, 2H); 4.8-5.0 (sd, 2H); 6.2-7.4 (m, 11H).
백분율 분석: C25H24N2O2S2MW = 448.5
C H N S
계산치 % 66.94 5.39 6.25 14.29
실측치 % 66.65 5.34 6.23 14.07
실시예 2
N-[2,4-디메틸티오-6-메틸-3-피리딜]-3-(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)프로프-2-엔아미드
30 ㎖의 메틸렌 클로라이드 중 1 g (3.59 mmol)의 3-(4-페닐-2H-3-벤조[b]-피라닐)프로프-2-엔산의 용액을 250 ㎖ 반응기 내에 넣고 습기로부터 보호하고, 한 방울의 디메틸-포름아미드를 여기에 첨가한다. 0.39 ㎖ (3.76 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 이 용액에 한 방울씩 붓고 실온으로 유지시킨다. 이어서 반응 매질을 환류 하에 1 시간 동안 가열한다. 용매의 증발 후에, 반응 매질을 20 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 이어서 이 용액을 0.75 g (3.76 mmol)의 2,4-디메틸티오-6-메틸-3-피리딜아민, 2.2 ㎖의 피리딘 및 30 ㎖의 메틸렌 클로라이드로 구성되는 혼합물 내로 붓고 0 내지 5 ℃로 유지시킨다. 생성된 반응 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반한다. 물을 첨가한 후, 침전 후에 유기 상을 분리하고, 2 노르말의 염산 용액으로 세척한 후 세척액의 pH가 7이 될 때까지 물로 세척한다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 유기 상을 증발제거시킨다. 생성된 고체를 10 ㎖이 헥산에 분산시키고 배수시킨다. 1.1 g의 예상 화합물이 이렇게 조 상태로 수득된다. 이것을 140 ㎖의 에탄올로부터 재결정화시킨 후 (-20 ℃에서 12 시간), 배수시키고, 건조시킨다. 0.77 g의 예상 화합물이 수득된다, 즉 수율은 46.7 %이다. 이 화합물의 융점은 225 내지 227 ℃이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-헥산: 1-1); Rf = 0.59
I.R.: υNH = 3253 cm-1; CO = 1652
NMR: (CDCl3): 2.35 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 4.7 (s, 1H); 5.0 (s, 1H); 5.9-5.95 (d, 1H); 6.25 (s, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.62-6.80 (m, 2H); 6.84-6.87 (d, 1H); 7.05-7.17 (m, 3H); 7.3-7.4 (m, 4H).
백분율 분석: C26H24N2O2S2MW 460.62
C H N S
계산치 % 67.80 5.25 6.08 13.92
실측치 % 67.54 5.25 6.15 14.15
실시예 1의 절차에 따라, 적당한 시약으로부터, 하기 실시예 3 내지 5의 화합물들을 제조한다.
실시예 2의 절차를 본보기로 하여, 적당한 시약으로부터, 하기 실시예 6 내지 15의 화합물을 제조한다.
하기 표 8 및 9에서 이러한 화합물들을 정리한다.
이 두 표에서, "결합"은 R6및 R7, R10및 R11이 각각 함께 결합을 형상하는 것을 의미한다.
실시예 16
2-(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)헥산 산
20 ㎖의 테트라히드로푸란 중 3.1 ㎖ (22 mmol)의 디이소프로필아민의 용액을 250 ㎖의 반응기 내에 넣고 습기로부터 보호한 후, 헥산 (1.6 M) 중 13.75 ㎖ (22 mmol)의 n-부틸리튬을 이 용액에 적가하고 0 ℃로 유지시킨다. 반응 매질을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 2.66 g (10 mmol)의 2-(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)아세트산을 이 용액에 적가하고 0 ℃로 유지시킨다. 반응 매질을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 1.18 ㎖ (11 mmol)의 1-브로모부탄을 0 ℃로 유지된 이 용액에 붓는다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한다. 물 및 염산 (2 M)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 물로 세척한 후, 유기 상을 건조시키고 이어서 증발제거시킨다. 수득된 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다 (용리액: 메틸렌 클로라이드). 용매의 증발 후에, 수득되는 결정을 펜탄에 분산시킨 후, 배수시킨다. 1.7 g의 예상 화합물이 이렇게 수득된다, 즉 수율은 52.8 %이다. 이 화합물의 융점은 117 내지 119 ℃이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-헥산: 1-1); Rf = 0.5
I.R.: υCO = 1697
실시예 17
N-[2,4-디메틸티오-6-메틸-3-피리딜]-4-(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)부트-3-엔아미드
단계 1
4-(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)부트-2-엔-1 산
20 ㎖의 테트라히드로푸란 중 1.9 g (0.008 몰)의 4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐카르복스알데히드 및 3.5 g (0.0084 몰)의 1-카르복시프로필포스포늄 브로마이드의 현탁액을 반응기 내에 넣고 습기로부터 보호한다. 10 ㎖의 테트라히드로푸란 중 1.9 g (0.0176 몰)의 칼륨 tert-부톡시드의 용액을 이 현탁액에 0 ℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 매질을 30 분 동안 0 내지 5 ℃에서 교반한 후 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서 반응 매질을 얼음-물 혼합물에 부은 후, 디에틸 에테르로 추출한다.
수성 상을 진한 염산 (pH = 2)으로 산성화시킨다. 에틸 아세테이트로 수성 상을 추출한 후, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 2 g의 고체가 수득되고, 이것을 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트 : 9-1 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 용매의 증발 후에, 0.7 g의 고체가 수득된다, 즉 수율은 29.9 %이다.
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-CH2Cl2-MeOH : 45-45-10); Rf = 0.65
I.R.: γCO2H = 1718 cm-1
단계 2
4-(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)부트-3-엔-1 산 및 2,4-디메틸티오-6-메틸-3-피리딜아민으로부터 실시예 1의 조건 하에서 N-[2,4-디메틸티오-6-메틸-3-피리딜]-4-(4-페닐-2H-3-벤조[b]피라닐)부트-3-엔아미드를 제조한다.
융점 = 204 -206 ℃
TLC: (MERCK "Kieselgel 60" 실리카 겔; AcOEt-헥산: 1-1); Rf = 0.6
I.R.: γNH = 3203 cm-1; γCO = 1651 cm-1
NMR: (CDCl3): 2.4 (s, 3H); 2.55 (s, 6H); 2.9-3.2 (m, 2H); 5.05-5.15 (m, 2H); 5.9 (m, 1H); 6.3 (d, 1H); 6.6-7.5 (m, 11H).
Claims (20)
- 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염:[화학식 I][식 중, X는 O, S 또는 CH2이고;동일하거나 상이할 수 있는 R1및 R2는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬이거나, 또는 이와는 달리 R1및 R2는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고;R3은 하나 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 Y 라디칼로 임의치환된 (C6-C12)아릴이거나; 또는 하나 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 Y 라디칼로 임의치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 개의 내환 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원의 헤테로아릴이고;Y는 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 임의치환된 (C1-C6)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 임의치환된 (C1-C6)알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 임의치환된 (C1-C6)알킬티오, (C1-C7)아실아미노, (C1-C3)아실옥시, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 피롤리도노, 피페리디노, 모르폴리노, (C1-C4)알킬술포닐아미노, (C2-C5)알콕시카르보닐, 카르복실, (C2-C6)알킬카르보닐, 카르바모일, (C2-C5)알킬카르바모일, 디-(C2-C5)알킬카르바모일 또는 (C1-C6)알킬술포닐이고;동일하거나 상이할 수 있는 R4및 R5는 Y 라디칼이거나, 또는 이와는 달리 수소 원자이고;Ar은 하기 기 A, B 또는 C 중 하나이고;동일하거나 상이할 수 있는 T1및 T2는 할로겐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 또는 (C1-C6)알킬이고;T는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이고;동일하거나 상이할 수 있는 T3및 T4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C6-C12)아릴티오, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬카르보닐, (C6-C12)아릴카르보닐 또는 -(CH2)p-OR (식 중 p는 1, 2, 3 또는 4이고 R은 (C2-C3)알킬이다)이고;R6및 R7은 각각 수소 원자이거나, 또는 이와는 달리 R6및 R7은 서로 결합을 형성하고;Z는 (i) 2가 기 -CHR9- (식 중 R9는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이다)이거나;또는 (ii) 2가 기 -CHR10-CHR11- (식 중 R10및 R11은 Z가 -CH=CH- 이도록 함께 결합을 형성하거나, 또는 이와는 달리 동일하거나 상이할 수 있는 R10및 R11은 R9에 대해 상기 정의된 대로이다)이거나;또는 (iii) 2가 기 -CHR12-CHR13-CH2- (식 중 R12및 R13은 Z가 -CH=CH-CH2- 이도록 함께 결합을 형성하거나, 또는 이와는 달리 동일하거나 상이할 수 있는 R12및 R13은 R9에 대해 상기 정의된 대로이다)이다].
- 제 1 항에 있어서, Y가 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,동일하거나 상이할 수 있는 R1및 R2는 수소이거나, 또는 이와는 달리 R1및 R2는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고;R3은 하나 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 Y 라디칼로 임의치환된 (C6-C22)아릴이고;Y는 할로겐이고;R4및 R5는 각각 수소 원자이고;Ar은 하기 기 A, B 또는 C 중 하나이고;동일하거나 상이할 수 있는 T1및 T2는 (C1-C6)알킬이고;T는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이고;동일하거나 상이할 수 있는 T3및 T4는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오이고;R6및 R7은 각각 수소 원자이거나, 또는 이와는 달리 R6및 R7은 함께 결합을 형성하고;Z는 (i) 2가 기 -CHR9- (식 중 R9는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이다)이거나;또는 (ii) 2가 기 -CHR10-CHR11- (식 중 R10및 R11은 Z가 -CH=CH- 이도록 함께 결합을 형성하거나, 또는 이와는 달리 R10및 R11이 각각 수소 원자이다)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Z가 -CHR12-CHR13-CH2- (식 중 R12및 R13은 제 1 항에서 정의된 대로이다)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O 또는 S이고, R1및 R2가 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O 또는 S이고, Z가 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물;(i) -CH=CH-, 및(ii) -CH=CH-CH2-.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 2,4-디메틸티오-6-메틸-3-피리딜; 2-메톡시-4-헥실티오-3-피리딜 및 2,6-디이소프로필페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 9 항에 있어서, Ar이 기 B 또는 C 중 하나, 바람직하게는 2,4-디메틸티오-6-메틸-3-피리딜 또는 2-메톡시-4-헥실티오-3-피리딜인인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법으로, 화학식 II의 산을 화학식 III의 방향족 아민과 커플링시키는 것을 특징으로 하는 방법;[화학식 II](식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 Z는 청구항 1에서 정의된 대로이다):[화학식 III]Ar-NH2(III)(식 중 Ar은 청구항 1에서 정의된 대로이다).
- 제 11 항에 있어서, 화학식 II의 화합물과 아민 III의 커플링이 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법:(i) 산 클로라이드, 에스테르 또는 혼합 무수물의 형성에 의한 화학식 II의 산의 활성화;(ii) 화학식 III의 아민과 단계 (i)에서 수득된 화합물과의 반응.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 하기의 단계들로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법:(i) 화학식 II의 산을 염기의 존재 하에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산으로 처리한 후;(ii) 화학식 III의 아민을 단계 (i)에서 수득된 화합물과 반응시킴.
- 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 단계들로 이루지는 것을 특징으로 하는 방법:(i) 화학식 II의 산을 디메틸포름아미드의 존재 하에 옥살릴 클로라이드로 처리한 후;(ii) 화학식 III의 아민을 단계 (i)에서 수득된 화합물과 반응시킴.
- 하기 화학식의 화합물:(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 Z는 청구항 1에서 정의된 대로이다).
- 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물.
- 제 16 항에 따른 저지혈증, 항-아테롬성경화증 활성을 보이는 약물로서, 약학적으로 허용가능한 보형약과 혼합된 10 내지 500 mg의 활성 성분을 각각 함유하는 분석 단위로서 사용되는 약물.
- 과지질혈증 환자의 치료를 위해 사용되는 약물을 제조하기 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
- 아테롬성경화증의 치료를 위해 사용되는 약물을 제조하기 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염:[화학식 I][식 중, X는 O이고;동일하거나 상이할 수 있는 R1및 R2는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)시클로알킬이거나, 또는 이와는 달리 R1및 R2는 이들을 갖는 탄소 원자와 함께 (C3-C8)시클로알킬을 형성하고;R3은 하나 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 Y 라디칼로 임의치환된 (C6-C12)아릴이거나; 또는 하나 이상의 동일하거나 상이할 수 있는 Y 라디칼로 임의치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 개의 내환 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원의 헤테로아릴이고;Y는 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 임의치환된 (C1-C6)알킬, 하나 이상의 할로겐으로 임의치환된 (C1-C6)알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 임의치환된 (C1-C6)알킬티오, (C1-C7)아실아미노, (C1-C3)아실옥시, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, 피롤리도노, 피페리디노, 모르폴리노, (C1-C4)알킬술포닐아미노, (C2-C5)알콕시카르보닐, 카르복실, (C2-C6)알킬카르보닐, 카르바모일, (C2-C5)알킬카르바모일, 디-(C2-C5)알킬카르바모일 또는 (C1-C6)알킬술포닐이고;동일하거나 상이할 수 있는 R4및 R5는 Y 라디칼이거나, 또는 이와는 달리 수소 원자이고;Ar은 하기의 기이고;T는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이고;동일하거나 상이할 수 있는 T3및 T4는 (C1-C6)알킬티오이고;R6및 R7은 각각 수소 원자이거나, 또는 이와는 달리 R6및 R7이 함께 결합을 형성하고;Z는 (i) 2가 기 -CHR9- (식 중 R9는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬이다)이거나;또는 (ii) 2가 기 -CHR10-CHR11- (식 중 R10및 R11은 Z가 -CH=CH- 이도록 함께 결합을 형성하거나, 또는 이와는 달리 동일하거나 상이할 수 있는 R10및 R11은 R9에 대해 상기 정의된 대로이다)이거나;또는 (iii) 2가 기 -CHR12-CHR13-CH2- (식 중 R12및 R13은 Z가 -CH=CH-CH2- 이도록 함께 결합을 형성하거나, 또는 이와는 달리 동일하거나 상이할 수 있는 R12및 R13은 R9에 대해 상기 정의된 대로이다)이다].
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