KR20000065040A - 아테롬성동맥경화증치료를위한아제티디논유도체 - Google Patents

아테롬성동맥경화증치료를위한아제티디논유도체 Download PDF

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KR20000065040A
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oxoazetidin
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콜린 앤드류 리치
데어드레 메리 베르나데테 히키
로버트 존 이페
다쉬안트 다낙
콜린 테오발드
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피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

절대 배열이 (4R,SS)인 하기 화학식 I의 선택된 화합물은 효소 Lp-PLA2억제제이고, 아테롬성 동맥경화증 치료에 유용하다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 수소 또는 그의 대응하는 제약상 허용되는 에스테르 또는 염이고,
R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 또는 임의로 치환된 C(1-6)알킬이고,
X는 기 X'(CH2)m이고,
X'는 CO, CONR4, COO, CONR4CO, CONHO 또는 CH2O이고,
R4는 수소 또는 C(1-6)알킬이고,
m은 0 또는 1 내지 12의 정수이고,
C(1-12)알킬렌 사슬은 X'에 의해 임의로 방해되고,
Y는 임의로 치환된 아릴기이다.

Description

아테롬성 동맥경화증 치료를 위한 아제티디논 유도체
본 발명은 신규한 특정 모노시클릭 β-락탐 화합물, 이의 제조 방법, 이의 제조에 유용한 중간체, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 치료, 특히 아테롬성 동맥경화증 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
국제 특허 공개 제WO95/00649호 (스미스클라인 비참 피엘씨)에는 포스포리파제 A2 효소인 지단백질 관련 포스포리파제 A2(Lp-PLA2), 그의 서열, 단리 및 정제, 상기 효소를 코딩하는 단리된 핵산 및 상기 효소를 코딩하는 DNA로 형질전환된 재조합 숙주 세포가 기재되어 있다. 상기 효소의 억제제에 대해 제안된 치료 용도는 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 발작, 심근경색, 재관류 손상 및 급성 및 만성 염증을 포함하였다. 동일한 그룹의 후속 간행물은 상기 효소를 LDL-PLA2로서 명명하면서 기재하고 있다 (Tew D et al, Arterioscler Thromb Vas Biol 1996:16;591-9). 이후의 특허 출원 (WO95/09921, Icos Corporation) 및 Nature지의 관련 문헌 (Tjoelker et al, vol374, 1995년 4월 6일, 549)에는 Lp-PLA2와 본질적으로 동일한 서열을 갖는 효소 PAF-AH가 기재되어 있고, 상기 효소가 병리학적 염증성 사건의 조절을 위한 치료 단백질로서의 잠재력을 가질 수 있음을 시사한다.
Lp-PLA2는 저밀도 지단백질 (LDL)의 산화된 형태로의 전환 동안에 포스파티딜콜린의 리소포스파티딜콜린으로의 전환 기능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 효소는 산화된 포스파티딜콜린의 sn-2 에스테르를 가수분해시켜 리소포스파티딜콜린 및 산화에 의해 변형된 지방산을 생성하는 것으로 알려졌다. Lp-PLA2작용의 2가지 생성물은 산화된 LDL의 성분으로서 단핵구를 순환시키기 위한 효능있는 화학유인제로서 알려진 리소포스파티딜콜린과 생물학적으로 활성이다. 리소포스파티딜콜린은 동맥 내에 콜레스테롤 에스테르가 포함된 세포를 축적시킴으로써 아테롬성 동맥경화증에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 생각된다. 따라서, Lp-PLA2효소를 억제하면 (리소포스파티딜콜린 및 산화된 지방산의 형성 억제에 의해) 마크로파지 풍부 병소의 형성을 중지시켜 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용할 것이다.
산화에 의해 변형된 LDL의 리소포스파티딜콜린 함량 증가는 아테롬성 동맥경화증 환자에서 발견되는 내피 기능 이상의 원인이 되는 것으로 생각된다. 따라서, Lp-PLA2의 억제제는 상기 현상의 치료에 유익함을 입증할 수 있다. 또한, Lp-PLA2억제제는 당뇨병, 고혈압, 협심증, 허혈 후 및 재관류를 포함하는 내피 기능이상을 보이는 기타 질병 상태에 유용할 수 있다.
또한, Lp-PLA2억제제는 활성화된 단핵구, 마크로파지 또는 임파구를 수반하는 어떠한 질환에도 일반적인 적용성을 가질 수 있는데, 이들 모든 세포종은 Lp-PLA2를 발현하기 때문이다. 상기 질환의 예에는 건선이 포함된다.
또한, Lp-PLA2억제제는 Lp-PLA2활성과 함께 지질 과산화에 의해 2가지 유해 생성물, 즉 리소포스파티딜콜린 및 산화에 의해 변형된 지방산의 생성을 수반하는 임의의 질환에 일반적인 적용성을 가질 수 있다. 이러한 질환은 상기 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 발작, 심근경색, 재관류 손상 및 급성 및 만성 염증을 포함한다. 또한, 상기 질환은 다양한 신경정신병 질환, 예를 들면 정신분열증을 포함한다 (Psychopharmacology Bulletin, 31, 159-165, 1995 참조).
선행 특허 출원 (WO96/19451, 스미스클라인 비참 피엘씨)는 하기 화학식 A의 화합물을 기재하고 있다.
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 C(1-8)알킬이고,
R3은 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴C(1-4)알킬이고,
X는 연결기이고,
Y는 임의로 치환된 아리기이고,
n은 0, 1 또는 2이다.
상기 화학식 A의 화합물은 Lp-PLA2의 억제제이고, 따라서 아테롬성 동맥경화증 및 기타 상기 언급한 질병의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
WO97/02242 (스미스클라인 비참 피엘씨)에는 N-1에 부착된 탄소 상에 메틸과 같은 치환체를 갖는 다른 화합물이 기재되어 있다. 또한, 국제 특허 출원 제PCT/EP96/05587호 (스미스클라인 비참 피엘씨)에는 R3이 4-카르복시벤질기인 화학식 A의 화합물의 전구약물이 기재되어 있다.
화학식 A의 화합물은 많은 스테레오머 형태로 존재한다. β-락탐 고리의 C-4 탄소는 키랄 중심으로서 스테레오머를 발생시킬 것이다. 또한, n이 1인 화학식 A의 화합물, 즉 술폭시드 화합물에서 SO 잔기의 존재는 분자에 추가의 키랄 중심을 도입하여 별도의 스테레오머를 발생시킬 것이다. 화학식 A의 바람직한 화합물은 C-4 및 SO 잔기에서의 상대 배열이 R,S(4R,SS) 및 S,R(4S,SR)인 화합물로 언급되고, 절대 배열이 (4R,SS)인 화합물인 가장 바람직하다.
따라서, 본 발명은 절대 배열이 (4R,SS)인 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는 그의 대응하는 제약상 허용되는 에스테르 또는 염이고,
R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 또는 임의로 치환된 C(1-6)알킬이고,
X는 기 X'(CH2)m이고,
X'는 CO, CONR4, COO, CONR4CO, CONHO 또는 CH2O이고,
R4는 수소 또는 C(1-6)알킬이고,
m은 0 또는 1 내지 12의 정수이고,
C(1-12)알킬렌 사슬은 X'에 의해 임의로 방해되고,
Y는 임의로 치환된 아릴기이다.
X의 대표적인 예는 CO(CH2)m, CONH(CH2)m, COO(CH2)m, CONHCO(CH2)m, CONHO(CH2)m, CH2O(CH2)m및 C(1-12)알킬렌을 포함한다. 바람직하게는, X'는 CO, CONR2또는 CH2O이고, 보다 바람직하게는 CONH이다. 바람직하게는, m은 1, 2, 5, 6, 7 또는 9이고, 보다 바람직하게는 6이다. X는 CONH(CH2)6또는 CH2O(CH2)6이 적합하고, CONH(CH2)6가 바람직하다.
적합하게는, R2및 R3은 각각 수소이거나, 또는 R2는 수소이고 R3은메틸이다. 바람직하게는, R2및 R3은 각각 수소이다. R2및 R3이 상이할 때 이들이 부착되는 탄소가 키랄이 된다는 것은 쉽게 이해할 것이다. 바람직하게는, 상기 탄소에서의 절대 배열은 S이다. 상기 화학식 I의 화합물에서, 바람직한 에난티오머의 절대 배열은 (α-S,4-R,S-S)이다.
적합하게는, Y는 3개 이하의 추가의 치환체에 의해 임의치환된 페닐이다. 적합한 치환체는 할로, 히드록시, C(1-8)알킬 및 C(1-8)알콕시를 포함한다. 바람직하게는, Y는 할로에 의해 치환된 페닐이고, 보다 바람직하게는 4-클로로 또는 4-플루오로-페닐이고, 가장 바람직하게는 4-플루오로-페닐이다.
X-Y는 CONH(CH2)6Ph(4-F)/(4-Cl)이 적합하다.
적합한 제약상 허용되는 에스테르는 C(1-6)알킬 또는 C(2-6)알케닐 에스테르 및 제약상 허용되는 생체내에서 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다. 숙련가는 간단한 C(1-6)알킬 또는 C(2-6)알케닐 벤조에이트 에스테르가 토끼 또는 개와 같은 동물의 생체내에서의 가수분해에는 감수성이지만 인체에서는 거의 분해되지 않아 모산(母酸) 또는 그의 염을 생성시키지 않는다는 것을 이해할 것이다. 용어 "생체내에서 가수분해가능한 에스테르"는 따라서 통상 상기 에스테르를 포함하지 않는 것으로 간주된다.
적합한 C(1-6)알킬 또는 C(2-6)알케닐 에스테르에는 에틸 및 알릴 에스테르가 포함된다.
R1에 도입하기 적합한 제약상 허용되는 생체내에서 가수분해가능한 에스테르기는 생체내에서 용이하게 분해되어 모산 또는 그의 염을 생성시키는 에스테르를 포함한다.
생체내 가수분해 가능한 에스테르에 적합한 R1은 -CH(Ra)O.CO.Rb, -CH(Ra)O.CO.ORc, -CH(Ra)CO.NReRf, -RdNReRf, -CH2ORg,, -CH(Ra)O.CO.C6H4YlCOCH(Ri)NH2및를 포함하고,
여기서, Ra는 수소, 각각 임의치환될 수 있는 (C1-6)알킬, 특히 메틸, (C3-7)시클로알킬 또는 페닐이고,
Rb는 각각 임의치환될 수 있는 (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 페닐, 벤질, (C3-7)시클로알킬, (C1-6)알킬(C3-7)시클로알킬, 1-아미노(C1-6)알킬 또는 1-(C1-6알킬)아미노(C1-6)알킬이거나, 또는 Ra및 Rb는 함께 하나 또는 2개의 메톡시기에 의해 임의로 치환된 1,2-페닐렌기를 형성하고,
Rc는 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬 또는 (C1-6)알킬(C3-7)시클로알킬이고,
Rd는 메틸 또는 에틸기에 의해 임의치환된 (C1-6)알킬렌이고,
Re및 Rf는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 예를 들면 히드록시에 의해 임의 치환된 (C1-6)알킬 또는 아릴(C1-4)알킬이고,
Rg는 (C1-6)알킬이고,
Rh는 수소, (C1-6)알킬 또는 페닐이고,
Ri는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로부터 선택되는 3개 이하의 기에 의해 임의치환된 페닐이고,
Yl은 산소 또는 NH이다.
적합한 Rl은
(a) 아실옥시알킬기, 예를 들면 아세톡시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 벤조일옥시메틸, α-아세톡시에틸, α-피발로일옥시에틸, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸, (1-아미노에틸)카르보닐옥시메틸, 2-메톡시프로프-2-일카르보닐옥시메틸, 페닐카르보닐옥시메틸 및 4-메톡시페닐-카르보닐옥시메틸,
(b) 알콕시/시클로알콕시카르보닐옥시알킬기, 예를 들면 에톡시카르보닐옥시메틸, t-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 및 α-에톡시카르보닐옥시에틸,
(c) 디알킬아미노알킬, 특히 디-저급알킬아미노 알킬기, 예를 들면 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸 또는 디에틸아미노에틸,
(d) 아세트아미도기, 예를 들면 N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, N,N-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐메틸,
(e) 락톤기, 예를 들면 프탈리딜 및 디메톡시프탈리딜,
(f) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및
(g) (2-메톡시카르보닐-E-부트-2-엔-일)메틸을 포함한다.
Rl의 대표적인 예는 (2-메톡시카르보닐-E-부트-2-엔-일)메틸, 이소부티릴옥시메틸, 2-메톡시프로프-2-일카르보닐옥시메틸, 페닐카르보닐옥시메틸, 4-메톡시페닐-카르보닐옥시메틸, t-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸, 1-메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐메틸옥시 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히 나트륨염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 제약 조성물에 사용할 것을 목적하기 때문에, 이들 화합물은 실질적으로 순수한 형태, 예를 들면 50% 이상, 보다 적합하게는 75% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 순수한 형태(%는 wt/wt 기준임)로 각각 제공된다는 것을 이해할 것이다. 화학식 I의 화합물의 불순 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 중간체 화합물의 순도는 그다지 중요하지 않지만, 실질적으로 순수한 형태가 화학식 I의 화합물로서 바람직하다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 화학식 I의 화합물은 가능한 한 결정형태로 수득되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 일부는 유기 용매로부터 결정화되거나 재결정화될 때 결정화 용매가 결정 생성물 중에 존재할 수 있다. 상기 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이와 유사하게, 본 발명의 일부는 물을 함유하는 용매로부터 결정화되거나 재결정화될 수 있다. 이 경우, 수화수(水化水)가 형성될 수 있다. 본 발명은 화학양론적 수화물 및 동결건조와 같은 처리에 의해 생성될 수 있는 상이량의 물을 함유하는 화합물을 포함한다. 또한, 상이한 결정화 조건은 결정 생성물의 상이한 다형체 형태를 형성시킬 수 있다. 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 모든 다형체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 효소 지단백질 관련 포스포리파제 A2(Lp-PLA2)의 억제제이고, 따라서 치료, 특히 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명은 또다른 면에서 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 Lp-PLA2에 의한 리소포스파티딜콜린 생성의 억제제이고, 따라서 내피 기능 이상을 수반하는 임의의 질환, 예를 들면 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 고혈압, 협심증, 허혈 후 및 재관류에 일반적인 적용성을 가질 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 예를 들면 아테롬성 동맥경화증 및 당뇨병과 같은 질환 외에 효소 활성과 함께 지질 과산화를 수반하는 질환인 류마티스성 관절염, 발작, 알쯔하이머병과 같은 뇌의 염증성 질환, 심근경색, 재관류 손상, 패혈증 및 급성 및 만성 염증과 같은 기타 질환에 대한 일반적인 적용성을 갖는다. 또한, 상기 질환은 정신분열증과 같은 상이한 신경정신병 질환을 포함한다 (Psychopharmacology Bulletin, 31, 159-165, 1995 참조).
또다른 적용 분야에는 활성화된 단핵구, 마크로파지 또는 임파구를 수반하는 임의의 질환을 포함하는데, 이들 모든 세포종은 Lp-PLA2를 발현하기 때문이다. 상기 질환의 예에는 건선이 포함된다.
따라서, 또다른 특징에서 본 발명은 치료 유효량의 효소 Lp-PLA2의 억제제를 사용하여 이를 필요로 하는 환자를 처리하는 것으로 이루어지는, 효소 Lp-PLA2의 활성과 관련된 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 질병 상태는 단핵구, 마크로파지 또는 임파구의 침습 증가, 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산의 형성, Lp-PLA2활성을 수반한 지질 과산화 또는 내피 기능 이상과 관련될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 항고지혈제 또는 아테롬성 동맥경화증 치료제 또는 당뇨병, 앙기나, 염증 또는 고혈압 치료제와 함께 상기 언급한 질병 상태의 치료에 유용할 수 있다. 상기 제제의 예는 콜레스테롤 합성 억제제, 예를 들면 스타틴, 항산화제, 예를 들면 프로부콜, 인슐린 민감제, 칼슘 채널 길항제 및 항염증성 약물, 예를 들면 NSAID를 포함한다.
치료 용도에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 표준 제약 조성물로 투여된다. 따라서, 본 발명은 또다른 특징에서 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
적합한 제약 조성물은 경구 또는 비경구 투여 또는 좌제용으로 적용되는 조성물을 포함한다.
경구 투여시 활성을 갖는 화학식 I의 화합물은 액상, 예를 들면 시럽제, 현탁액제 또는 에멀젼제, 정제, 캡슐제 및 로젠지제로서 제제화될 수 있다.
액상 제제는 일반적으로 적합한 액상 담체(들), 예를 들면 에탄올, 글리세린, 비수성 용매, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 오일 또는 물 중의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 현탁화제, 보존제, 풍미제 또는 착색제의 현탁액 또는 용액으로 구성될 것이다.
정제 형태의 조성물은 고상 제제의 제조에 통상 사용되는 적합한 제약 담체(들)을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 담체의 예는 스테아르산마그네슘, 전분, 락토스, 수크로스 및 셀룰로스를 포함한다.
캡슐 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 표준 담체를 사용하여 활성 성분을 함유하는 펠렛을 제조한 후, 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 제조하거나, 별법으로 임의의 적합한 제약 담체(들), 예를 들어 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 분산액 또는 현탁액을 제조한 후, 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전하여 제조할 수 있다.
대표적인 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참깨유 중의 화학식 I의 화합물의 용액 또는 현탁액으로 구성된다. 별법으로, 용액은 동결건조된 후 투여 직전에 적합한 용매로 재구성될 수 있다.
대표적인 좌제는 좌제 형태로 투여시 활성을 갖는 화학식 I의 화합물 및 결합제 및(또는) 윤활제, 예를 들면 중합성 글리콜, 젤라틴 또는 코코아 버터 또는 다른 저융점의 식물성 또는 합성 왁스 또는 지방을 포함한다.
조성물은 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여 형태가 바람직하다.
각각의 경구 투여용 투여 단위는 화학식 I의 화합물을 1 내지 500 mg (비경구 투여의 경우 0.1 내지 25 mg을 함유하는 것이 바람직함) 함유하는 것이 바람직하다.
성인 환자에 대한 1일 투여법은 예를 들면 경구 투여시 화학식 I의 화합물 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 1 내지 500 mg, 또는 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량은 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 내지 25 mg을 일 1 내지 4회 투여하는 것일 수 있다. 적합하게는, 화합물은 일정 기간의 연속 치료를 위해, 예를 들면 1주일 이상 동안 투여될 것이다.
화학식 I의 화합물은 선행 출원 제WO96/19451호 및 제WO97/02242호 (스미스클라인 비참 피엘씨)를 참고하여 당업계에 공지된 합성 방법을 사용하여 통상의 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
X가 아미드 CONH인 화학식 I의 바람직한 화합물은 적합한 아미드 형성 조건 하에, 예를 들면 무수 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 활성화제의 존재 하에 절대 배열이 (4R,SS)인 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민으로 처리한 후, 필요한 경우 (a) 적합한 탈에스테르화 조건 하에서 에스테르기를 제거하여 산을 형성하고(형성하거나), (b) 산을 제약상 허용되는 염으로 전환시키고(전환시키거나), (c) 산, 이의 적합한 염, 에스테르 또는 활성화된 유도체를 에스테르 형성 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 생체내 가수분해 가능한 에스테르로 전환시키는 것으로 이루어지는 방법에 의해 제조될 수 있다.
H2N(CH2)nY
RlR4
상기 식에서,
R1은 C(1-6)알킬 또는 C(2-6)알케닐이고,
R2및 R3은 상기 정의한 바와 같고,
R4는 반응성 에스테르화 이탈기이다.
상기 단계 (a)에서, 유리 산은 특정 보호기에 대해 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면 알릴기의 경우 팔라듐 촉매에 의한 탈알릴화 (디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀/피롤리딘/테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐(O))를 사용하여 카르복시기가 C(1-6)알킬 또는 C(2-6)알케닐 에스테르로서 보호된 대응하는 화합물로부터 재생성시킬 수 있다.
상기 단계 (b)에서, 대응하는 산을 적절한 염기로 처리하여 염을 제조할 수 있다.
상기 단계 (c)에 사용하기 적합한 에스테르 형성 조건은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들면 문헌 [Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press, 1991, 6, 323-380]에 기재되어 있다. 적합한 에스테르 형성 조건은 (a) 산의 염, 예를 들면 나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 3급 아민염을 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 적당한 온도, 예를 들면 0 내지 100℃에서 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것; (b) 산을 극성 비양성자성 용매 및 상기 (a)에서 설명한 온도에서 알칼리 금속 카르보네이트 또는 3급 아민과 같은 염기의 존재 하에 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것: (c) 산을 탈수 조건, 예를 들면 아조디카르복실레이트 및 3가 인 시약을 사용하는 Mitsunobu 반응(Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1)을 사용하여 R7이 히드록실기인 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것; 또는 (d) 산의 활성화 유도체, 예를 들면 혼합 물수물, 예를 들면 이소-부틸카르본산 무수물 또는 메탄 술폰산 무수물 또는 카르보디이미드 (DCC) 애덕트를 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중의 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 또는 별법으로 염기의 부재 하에 기형성된 알콜의 염, 예를 들면 마그네슘 또는 리튬 알콕시드를 사용하여 적당한 온도, 바라직하게는 -20 내지 +20℃에서 R7이 히드록실기인 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
바람직한 조건은 화학식 IV의 화합물의 할라이드 또는 술포네이트 유도체와 함께 산의 나트륨염의 사용을 포함한다.
화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체이다. 따라서, 또다른 특징에서 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
화학식 II의 화합물은 술폭시드이고, 절대 배열이 4R인 하기 화학식 V의 대응하는 티오 화합물을 통상의 산화제, 예를 들면 m-클로로퍼벤조산 (mcpba) 또는 오존을 사용하여 산화시킨 후, 필요한 경우 예를 들면 분별 결정 및(또는) 크로마토그래피에 의해 목적하는 절대 배열 (4R,SS)를 갖는 필요한 디아스테레오머를 단리하여 용이하게 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 V의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다. 따라서, 또다른 특징에서 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물을 제공한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 상기 2단계가 뒤바뀐 방법, 즉 화학식 V의 화합물을 먼저 화학식 III의 화합물로 처리하여 아미드 결합을 형성시키고, 생성되는 티오 중간체를 바람직하게는 키랄 산화계를 사용하여 대응하는 화학식 II의 술폭시드로 산화시켜 목적하는 이성질체를 주생성물로서 생성시키는 방법에 의해 수득할 수 있다.
절대 배열이 (4R)인 화학식 V의 화합물은 (-)-신코니딘과 같은 키랄 염기를 사용하여 하기 화학식 VI의 대응하는 라세미체 화합물의 디아스테레오머 염을 형성하고, (a) 분별 결정에 의해 수득될 수 있는 바람직한 디아스테레오머를 단리한 후, (b) 산성화에 의해 에난티오머 유리 산을 생성시켜 수득될 수 있다.
상기 식에서,
R*은 카르복시 보호기, 예를 들면 C(1-6)알킬 또는 C(2-6)알케닐이고,
R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VI의 화합물 및 키랄 염기로부터 형성된 디아스테레오머 염은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다. 따라서, 또다른 특징에서 본 발명은 상기 염을 제공한다.
화학식 VI의 화합물은 선행 출원 제WO96/19451호 및 제WO97/02242호 (스미스클라인 비참)에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다.
R2및 R3이 각각 수소인 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 하기 반응식에 요약하였다 (R은 CH2C6H4CO2R1에 대응함).
R2가 수소이고 R3이 알킬, 예를 들면 메틸인 화학식 I의 화합물은 표준 알킬화 조건 하에 알킬화제를 사용하여 하기 화학식 VII의 아제티디논 아세테이트를 알킬화시켜 초기 단계에서 알킬기를 도입한 후, 분별 결정 및(또는) 크로마토그래피에 의해 수득되는 디아스테레오머를 단리하는 대응하는 방법에 의해 유용하게 제조할 수 있다. 적합하게는, 화학식 VII의 화합물은 요구되는 절대 배열 (4R)을 갖는 단일 에난티오머일 수 있다.
상기 식에서,
R**은 C(1-6)알킬, 예를 들면 메틸이고, R*은 상기 정의한 바와 같다.
적합한 알킬화 조건은 -10 내지 0℃에서 적합한 알킬화 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 (THF) 중의 4급 암모늄염, 예를 들면 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 임의로 갖는 적합한 염기, 예를 들면 수소화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재 하의 알킬 요오다이드를 포함한다. 다른 적합한 조건은 약 -70℃의 온도에서 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온을 임의로 갖는 THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함한다.
새롭게 제조된 프로피오네이트 에스테르는 THF 중의 수산화나트륨 수용액과 같은 염기성 조건을 사용하여 대응하는 산으로 전환시킨 후, 상기한 바와 같이 아미드 결합을 형성시키고 이어서 티오기를 산화시킬 수 있다. 에난티오머는 알킬/알케닐 에스테르 단계에서 화학식 I의 화합물에 대해 키랄 크로마토그래피, 예를 들면 키랄 고정상을 사용하는 HPLC에 의해 유용하게 단리될 수 있다.
반응 순서는 선행 출원 제WO96/19451호 및 제WO97/02242호 (스미스클라인 비참)을 참고로 하여 X의 의미에 따라 용이하게 변경시킬 수 있다.
예를 들면, 연결기 X가 에테르 관능기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 표준 에테르 형성 조건 하에서 적합한 에테르 커플링 반응, 예를 들면 X'가 CH2O인 경우 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물로 처리하여 제조할 수 있다. 이와 같이 형성된 에테르 화합물은 이어서 산화제로 처리하여 티오기를 술피닐기로 전환시켜 화학식 I의 화합물의 수득할 수 있다.
L3(CH2)mY
상기 식에서,
R1, R2, R3, m 및 Y는 상기 정의한 바와 같고,
L2및 L3중의 하나는 할로겐 또는 다른 적합한 이탈기, 예를 들면 트리플레이트 또는 토실레이트이고, 다른 하나는 OH 또는 그의 적합한 염이다.
화학식 VIII의 화합물이 라세미체 화합물인 경우, 디아스테리오머의 혼합물을 생성시킬 것이다. 티오기의 산화는 추가의 키랄 중심을 생성시킬 것이고, 생성되는 디아스테레오머는 분별 결정 및(또는) 크로마토그래피에 의해 분리될 것이다. 각각의 에난티오머는 키랄 크로마토그래피에 의해 수득될 수 있다.
적합한 화학식 VIII의 화합물은 제WO97/02242호에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
생체내 가수분해 가능한 제약상 허용되는 에스테르인 화학식 I의 화합물은 대응하는 모산 또는 그의 염, 알킬 에스테르 또는 활성화된 유도체를 처리하는 것으로 이루어지는 방법에 의해 대응히는 모산으로부터 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 키랄 화합물은 4R 또는 4S, SR 또는 SS로서 기술되고, 여기서 4는 아제티디논 내의 C4 위치에서의 중심을 의미하고 S는 술폭시드 중심을 의미한다. 4R 술피드로부터 유도되는 디아스테레오머 1은 배열 4R,SR을 갖는다. 대응하는 디아스테레오머 2는 4R,SS이다. 이러한 배열은 제한된 수의 화합물에 대한 X선 분석에 의해 초기에 수득된 배열로부터1H NMR 스펙트럼을 기초로 하여 외삽에 의해 결정된 것이다. R2및 R3중의 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸인 경우, 키랄 α-탄소에서의 절대 배열은 α-R 또는 α-S로서 기술된다.
실시예 1
(R)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-알록시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
a. 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모메틸)벤조산 103 g(0.48mol)을 티오닐 클로라이드 200 ml 중에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 1 ml을 가하였다. 혼합물을 투명해질 때까지 환류 하에 가열하고, 증발시키고, 톨루엔 (2 x 150 ml)과 공비시켰다. 생성 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고 디클로로메탄 중의 피리딘 42 ml 및 알릴 알콜 40 ml의 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물, 2 M 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 증발시켜 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98 g을 투명 오일로서 수득하였다 (수율: 84%).
1H NMR d (CDCl3) 4.61 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH2O), 5.34 (2H, m, CH2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.45 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H)
b. 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
무수 디메틸포름아미드 100 ml 중의 알릴 4-(브로모메틸)벤조에이트 98 g(0.4mol)을 무수 디메틸포름아미드 200 ml 중의 티오아세트산칼륨 46 g (0.4mol)의 냉각된 현탁액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 건조 및 증발시켜 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 100 g을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (수율 100%).
1H NMR d (CDCl3) 2.36 (3H, s, COCH3), 4.13 (2H, s, CH2), 4.82 (2H, m, CH2O), 5.32 (2H, m, CH2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 7.35 (2H, d, Ph-H), 7.98 (2H, d, Ph-H)
c. 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온
무수 테트라히드로푸란 50 ml 중의 알릴 알콜 27 ml을 무수 테트라히드로푸란 100 ml 중의 3급 부톡시화칼륨 4.93 g (0.044mol)의 용액에 적가하였다. 5분 동안 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란 100 ml 중의 알릴 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 10.1 g(0.04mol)의 용액을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후 4-아세톡시아제티딘-2-온 5.16 g(0.04 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하여 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 수성상을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척한 후 건조 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트-가솔린)에 의해 4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)아제티딘-2-온 9.1 g을 오일로서 수득하였다 (수율: 82%).
1H NMR d (CDCl3) 2.84 (1H, dd, H3a), 4.31 (1H, dd, H3b), 3.88 (2H, s, S-CH2), 4.68 (1H, dd, H4), 4.78 (2H, m, CH2O), 5.35 (2H, m, CH2CH-), 6.05 (1H, m, CHCH2), 6.07 (1H, br, 단일선, N-H), 7.40 (2H, d, Ph-H), 8.03 (2H, d, Ph-H)
d. 메틸 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트
무수 테트라히드로푸란 40 ml 중의 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온 2.55 g(9.2 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.33 g(1.02 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 1.06 ml (11.2mmol)의 교반 용액에 냉수조에 의해 반응 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 수산화칼륨 분말 0.63 g(11.2mmol)을 가하였다. 2시간 후에 혼합물을 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시켜 증발시킨 후 잔사를 크로마토그래피(미세 실리카, 에틸아세테이트-가솔린)시켜 표제 화합물 2.66 g을 투명 오일로서 수득하였다 (수율 83%).
e. (+/-)-4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산
테트라히드로푸란 20 ml 중의 메틸 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 2.17 g(6.21mmol)의 용액에 수산화칼륨 1몰 수용액을 10분에 걸쳐서 냉각시키면서(빙조) 적가하였다. 추가로 30분 후에, 용액을 물로 희석히키고 에테르로 2회 추출하였다. 냉각시키면서 수성층을 묽은 염산으로 산성화시키고, 침전된 오일을 에테르로 추출하였다. 추출물을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 투명 오일을 수득한 후, 가솔린 하에서 결정화시키고 여과, 세척, 건조시켜 표제 화합물 1.87 g을 백색 결정으로서 수득하였다 (수율 90%).
f. (-)-(R)-4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산
에탄올 40 ml 중의 4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산 3.41 g (10.2 mmol) 및 신코니딘 2.99 g(10.2 mmol)을 비등시켜 투명 용액을 수득하였다. 90분 동안 정치시킨 후, 침전된 결정을 여과하여 에탄올 20 ml로부터 재결정화시켰다. 수득된 고상물을 묽은 염산으로 산성화시키면서 에테르 및 물과 함께 격렬하게 교반시키고, 완전한 용액이 수득될 때 층을 분리하여 수성층을 추가로 에테르로 추출하였다. 추출물을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득한 후, 가솔린으로 처리하여 결정화시켜 표제 화합물 6.7 g을 백색 결정으로서 수득하였다 (융점 74 내지 76℃, 수율 90%).
g. (R)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-알록시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
무수 디메틸포름아미드 150 ml 중의 (R)-4-(4-(알릴옥시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산 12.51 g (0.0373 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 5.04 g(0.0373 mol) 및 6-(4-플루오로페닐)헥실아민 0.0373 mol의 냉각(빙조) 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 7.29 g(0.0373 mol)을 교반하면서 첨가하였다. 20분 후에, 냉각조를 제거하고, 추가로 16시간 후에 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트로 처리하고 불용성 침전물을 여과하여 제거하였다. 여액을 에틸아세테이트로 추가로 희석하고, 0.2 M 염산, 이어서 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트/경유로 처리하여 표제 화합물 17 g을 백색 결정으로서 수득하였다 (융점 54 내지 57℃, 수율 89%).
실시예 2
(4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-알록시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
디클로로메탄 150 ml 중의 (R)-N-[(6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-알록시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 16.36 g (0.0319 mol)의 용액을 -65 내지 -70℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 120 ml 중의 m-클로로퍼벤조산 6.61 g(0.0383 mol)의 용액을 교반하면서 20분에 걸쳐서 적가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 나트륨 메타비술파이트 포화 용액, 이어서 포화 탄산수소나트륨으로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 고상물을 수득하고 에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 혼합비 3:2의 디아스테레오머 2와 1의 혼합물을 수득하였다. 크로마토그래피 분리 (HPLC)에 의해 디아스테레오머 2 (4R,SS) 3.3 g을 백색 결정으로서 수득하였다 (융점 133 내지 135℃, 수율 20%).
실시예 3
(4R,SR)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-알록시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
상기 실시예 2에서 설명한 HPLC 크로마토그래피로부터 다른 디아스테레오머 (디아스테레오머 1: 4R,SR) 1.8 g을 백색 결정 고상물로서 수득하였다 (수율 11%, 융점 175 내지 177℃).
실시예 4
(4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
디클로로메탄 10 ml 중의 (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-알록시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (실시예 2) 0.185 g(0.35 mmol), 트리페닐포스핀 0.092 g(0.35mmol), 피롤리딘 0.033 ml(0.4 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐(O) 0.012 g(0.01 mmol)을 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 추가로 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐(O) 0.012 g(0.01 mmol)을 첨가하고, 추가로 4시간 후에 반응이 종결되었다. 용액을 물로 희석하고, 2N HCl로 산성화시키고, 층을 분리하여 수성층을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득한 후 에테르로 처리하였다. 황색 고상물을 수득하여 여과하고 탄산수소나트륨 용액 중에 용해시켰다. 에테르와 함께 흔들어 에멀젼을 수득하고 에틸 아세테이트로 처리하고 원심분리하여 분리하였다. 수성층을 2N HCl로 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 에테르로 처리하여 백색 고상물을 수득하고, 이를 여과, 세척 및 건조하여 표제 화합물 0.1 g을 백색 고상물로서 수득하였다 (융점 105 내지 107℃, 수율 58%).
실시예 5
(-)-(4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드, 나트륨염
물 15 ml 중의 N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 0.51 g 및 중탄산나트륨 0.088 g의 혼합물에 대해 5분 동안 초음파 처리를 실시하고, 메탄올 20 ml을 첨가하고, 혼합물에 대해 추가로 20분 동안 초음파 처리를 실시하였다. 여과한 후에 용액을 증발시켜 저용량으로 만들고, 물로 희석한 후 동결건조하여 표제 화합물 0.52 g을 백색 분말로서 수득하였다 (융점 238 내지 240℃). aD= -31.7 (c. 0.5, DMSO)
실시예 6
(4R,SS)-N-(6-(4-플루오로페닐)헥실)-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
a. 에틸 4-(브로모메틸)벤조에이트
4-(브로모메틸)벤조산 (25.75 g, 0.1197 mol)을 염화티오닐 (50 ㎖) 중에 현탁시키고 디메틸포름아미드 (0.25 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 25분 동안 맑아질 때까지 가열하고, 증발시키고, 톨루엔과 함께 공비시켰다 (2회). 생성된 오일을 디클로로메탄 (75 ㎖) 중에 용해시키고, 무수 디클로로메탄 (50 ㎖) 중의 무수 알콜 (8.6 ㎖, 0.1465 mol), 피리딘 (10.5 ㎖, 0.1298 mol)의 용액에 10분에 걸쳐 적가하고, 10 ℃로 냉각시켰다. 빙조를 제거하고 반응물을 45분 동안 교반한 다음, 물, 2N HCl, 물, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 오일로서 에틸 60:40의 4-(브로모메틸)벤조에이트: 에틸 4-(클로로메틸)벤조에이트 혼합물을 얻었다 (25.6 g, 94 %).
b. 에틸 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트
무수 디메틸포름아미드 (150 ㎖) 중의 60:40의 에틸 4-(브로모메틸)벤조에이트: 에틸 4-(클로로메틸)벤조에이트 혼합물 (25.0 g, 0.111 mol)을 5 ℃로 냉각시키고 칼륨 티오아세테이트 (13.3 g, 0.117 mol)로 처리하고 온도를 20 ℃로 증가시켰다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 물 (250 ㎖)에 붓고 디에틸 에테르 (3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 목탄을 넣고 증발시켜 갈색 고체로 에틸 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트를 얻었다 (26.0 g, 99 %, 융점 36-37 ℃).
c. 4-(4-에톡시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온
무수 알콜 (300 ㎖) 중의 나트륨 (1.87 g, 0.0813 mol)의 용액을 무수 알콜 (75 ㎖) 중의 에틸 4-(아세틸티오메틸)벤조에이트 (19.4 g, 0.0814 mol)의 용액으로 3분에 걸쳐 처리하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, -5 ℃로 냉각하고 4-아세톡시아제티딘-2-온 (10.0 g, 0.07745 mol)의 용액으로 5분에 걸쳐 처리하였다. 냉각조를 제거하고 반응물을 2시간 동안 교반하고 증발 건조시키고, 염수 (200 ㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트 (200 ㎖, 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 적색 오일로 증발시켰다. 3:1 내지 1:2의 석유 에테르 (40-60 ℃): 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로 4-(4-에톡시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온을 얻었다 (18.64 g, 91 %).
d. 메틸 (4-(4-에톡시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트
무수 THF (900 ㎖) 중의 4-(4-에톡시카르보닐)벤질티오)아제티딘-2-온 (217.3 g, 0.819 mol), 메틸 브로모아세테이트 (128.5 g, 0.84 mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (25.8 g, 0.08 mol)의 교반 용액을 빙조에서 20 ℃로 냉각시키고, 미분된 수산화칼륨 (48.3 g, 0.86 mol)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 45 ℃까지 발열시키고 다시 30 ℃로 냉각시키고 빙조를 제거하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 추가의 수산화칼륨 (2.4 g, 0.043 mol)을 첨가하면서 30분 동안 교반하였다. 추가 30분 후, 반응 혼합물을 하이플로를 통하여 여과하고, 추가의 THF로 세척하였다. 합한 유기물을 적색 오일로 증발시켰다. 에테르 (1ℓ)를 첨가하였다. 에테르를 따라버리고 과정을 반복하였다. 합한 에테르 추출물을 증발시켜 암적색 오일로 표제 화합물을 얻었다 (199.8 g, 72 % 수율).
e. (4-(4-에톡시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산
메틸 (4-(4-에톡시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 (169.8 g, 0.503 mol)을 THF (750 ㎖) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시키고, 물 (500 ㎖) 중의 수산화칼륨 (29.7 g, 0.529 mol)의 용액을 0 내지 5 ℃에서 15분에 걸쳐 첨가한 다음, 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 에테르 (1 ℓ) 및 물 (2 ℓ)를 첨가하고, 층을 분리하여 수층을 에테르 (1 ℓ)로 세척한 다음, 진한 염산 (55 ㎖)로 산성화시키고 디클로로메탄 (2 x 1 ℓ)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 녹색 고체로 표제 화합물을 얻었다 (128.4 g, 79 % 수율).
f. (-)-R-(4-(4-에톡시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산
(4-(4-에톡시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산 (46.0 g, 0.1422 mol) 및 (-)-신코니딘 (41.88 g, 0.1423 mol)을 무수 알콜 (450 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 1.5시산 동안 냉각시키고 여과하고 건조시켜 크림색 고체로 염을 얻었다 (33.15 g). 이 고체를 무수 알콜 (300 ㎖)로 재결정시켜 염 23.6 g을 얻었고, 이를 물 (500 ㎖) 및 디에틸 에테르 (500 ㎖)와 혼합하고 묽은 HCl (500 ㎖)로 산성화시켰다. 모든 고체가 용해되었을 때 층을 분리하여 수층을 에테르 (250 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)를 첨가하고 물로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜 무색 고체로 R-(4-(4-에톡시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산을 얻었다 (10.93 g, 23.8 % 수율, 융점 135-137 ℃).
aD= -23.5 (c = 25 ℃에서 클로로포름 중에 0.46 w/v%).
g. 4R,SR-(4-(4-에톡시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산 (디아스테레오머 1)
h. 4R,SS-(4-(4-에톡시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산 (디아스테레오머 2)
-70 ℃에서 무수 디클로로메탄 (400 ㎖) (-)-R-(4-(4-에톡시카르보닐)벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산 (10.81 g, 0.03343 mol)의 용액을 오존으로 청색 착색이 나타날 때까지 처리하였다. 반응물을 방치하여 실온으로 가온시키고, 디클로로메탄 (50 ㎖)를 가하여 교반을 보조하였다. 용액을 증발 건조시키고 생성된 고체를 클로로포름 (200 ㎖)와 혼합하였다. 무색 고체를 여과로 수거하여 4R,SR-(4-(4-에톡시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산을 얻었다 (4.11 g, 36 %, 융점 162-164 ℃, 15.8:1의 디아스테레오머 1:디아스테레오머 2를 함유함).
상기 여액을 증발시키고 디에틸 에테르와 혼합하고 여과하여 4R,SS-(4-(4-에톡시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산을 얻었다 (6.42 g, 56 %,융점 152-155 ℃, 92:8의 디아스테레오머 2:디아스테레오머 1을 함유함).
i. (+)-4R,SS-N-(6-(4-플루오로페닐)헥실)-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
무수 디메틸포름아미드 (75 ㎖) 중의 6-(4-플루오로페닐)헥실아민 (1.82 g, 0.00932 mol)을 4R,SS-(4-(4-에톡시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산 (3.15 g, 0.00928 mol), N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (1.92 g, 0.00931 mol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (1.25 g, 0.00925 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고, 냉각시켰다. 혼합물을 여과하여 우레아를 제거하고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (400 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액, 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 무색 고체 (5.8 g)을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트 (125 ㎖)로 재결정시켜 생성물 (3.0 g)을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로 4R,SS-(4-(4-에톡시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산을 얻었다 (1.8 g, 38 % 수율, 융점 155-156 ℃).
aD= +85.2 (c = 25 ℃에서 클로로포름 중의 0.5 w/v%).
C27H33FN2O5S 계산치: C, 62.8; H, 6.4; N, 5.4 %; 실측치: C, 62.6; H, 6.3; N, 5.4 %.
실시예 7
(+)-4R,SS-N-(6-(4-클로로페닐)헥실)-(4-(4-에톡시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
4R,SS-(4-(4-에톡시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산을 무수 디메틸포름아미드 중의 6-(4-클로로페닐)헥실아민, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸로 상기 실시예 6에 기재된 바와 같이 처리한 다음, 동일한 후처리 과정을 행하여 무색 고체로 표제 화합물을 얻었다 (45 % 수율, 융점 159-161 ℃).
aD= +83.9 (c = 25 ℃에서 클로로포름 중의 1.0 w/v%).
C27H33ClN2O5S 계산치: C, 60.8; H, 6.2; N, 5.3 %; 실측치: C, 60.9; H, 6.1; N, 5.2%.
실시예 8
(+)-4R,SS-N-(6-(4-플루오로페닐)헥실)-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
a. p-메톡시벤질[(3S,4R)-4-아세틸티오-3-브로모-2-옥소아제티딘-1-일]아세테이트
-65 내지 -70 ℃에서 에틸 아세테이트 (400 ㎖) 중의 p-메톡시벤질 2-[(3S,4R)-4-아세틸티오-3-브로모-2-옥소아제티딘-1-일]-3-메틸부트-2-에노에이트 (Osborne N.F. 등, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 179) (20.16 g, 0.0456 mol)를 통하여 오존화된 산소를 영구적인 청색 용액이 얻어질 때까지 버블링시켰다. 산소를 통과시켜 과량의 오존을 제거한 다음, 트리메틸 포스파이트 (53.8 ㎖, 0.456 mol)를 적가하였다. 15분 후, 용액을 방치하여 실온으로 가온시킨 다음, 16시간 동안 방치하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 2회 재증발시킨 다음, 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 중에 용해시키고, 물 (100 ㎖) 중의 p-톨루엔술폰산 (2 g)과 함께 1.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 물로 희석한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트-석유 에테르)로 정제하여 담갈색 오일로 표제 화합물을 얻었다 (10.6 g, 58 %).
b. 은 (3S,4R)-3-브로모-1-(p-메톡시벤질옥시카르보닐메틸)-2-옥소아제티딘-4-티올레이트
메탄올 (90 ㎖) 중의 p-메톡시벤질[(3S,4R)-4-아세틸티오-3-브로모-2-옥소아제티딘-1-일]아세테이트 (4.13 g, 0.01 mol)의 용액을 완만하게 교반시키면서 메탄올 (90 ㎖) 중의 질산은 (2.27 g, 0.0133 mol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (1.87 ㎖, 0.0133 mol)을 빙냉각시키면서 첨가하고, 5 내지 10 ℃에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 다시 냉각시키고 침전된 고체를 여과하고 빙냉각된 메탄올, 이어서 헥산으로 2회 추출하여 표제 화합물을 얻었다 (4.6 g, 96 %).
c. 4-카르브에톡시벤질 요오다이드
4-카르복시벤질브로마이드를 염화티오닐, 이어서 피리딘 중의 에탄올로 처리하여 4-카르브에톡시벤질 클로라이드 및 브로마이드의 혼합물을 얻었고, 이것을(14.6 g) 환류 온도에서 20시간 동안 아세톤 (150 ㎖) 중의 요오드화나트륨 (39.8 g)으로 처리하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 에테르 (150 ㎖)에 용해시키고, 물, 수성 황산티오나트륨, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 담황색 고체로 표제 화합물을 얻었다 (17.5 g, 91 % 수율, 융점 61-63 ℃).
d. p-메톡시벤질[(3S,4R)-4-(4-카르브에톡시)벤질티오-3-브로모-2-옥소아제티딘-1-일]아세테이트
아세토니트릴 (20 ㎖) 중의 은 (3S,4R)-3-브로모-1-(p-메톡시벤질옥시카르보닐메틸)-2-옥소아제티딘-4-티올레이트 (2.34 g, 0.005 mol)의 용액을 아세토니트릴 (10 ㎖) 중의 4-카르브에톡시벤질 요오다이드 (1.74 g, 0.006 mol)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 2.5시간 동안 완만하게 교반하였다. 혼합물을 하이플로를 통하여 여과하고, 여액을 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트-석유 에테르)로 정제하여 백색 고체로 표제 화합물을 얻었다 (1.60 g, 61 % 수율, 융점 97-99 ℃).
e. p-메톡시벤질[(3S,4R)-4-(4-카르브에톡시)벤질술피닐-3-브로모-2-옥소아제티딘-1-일]아세테이트 75:25의 디아스테레오머 2:1
p-메톡시벤질[(3S,4R)-4-(4-카르브에톡시)벤질티오-3-브로모-2-옥소아제티딘-1-일]아세테이트 (15.2 g, 0.029 mol)을 디클로로메탄 (400 ㎖) 중에 용해시키고, -65 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (450 ㎖) 중의 m-클로로퍼벤조산 (8.9 g, 0.029 mol)의 용액을 교반하면서 20분에 걸쳐 적가하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 아황산나트륨 및 포화 탄산수소나트륨의 혼합물과 함께 흔들고, 유기층을 분리하여 물로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 오일로 증발시켰다. 고온의 에틸 아세테이트 (60 ㎖)를 첨가하고, 냉장고에서 밤새 냉각시킨 후, p-메톡시벤질[(3S,4R)-4-(4-카르브에톡시)벤질술피닐-3-브로모-2-옥소아제티딘-1-일]아세테이트를 백색 고체의 75:25의 디아스테레오머 (2:1) 혼합물로 결정화하였다 (9.94 g, 63 % 수율).
f. [(4R)-4-(4-카르브에톡시)벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]아세트산 디아스테레오머 2
p-메톡시벤질[(3S,4R)-4-(4-카르브에톡시)벤질술피닐-3-브로모-2-옥소아제티딘-1-일]아세테이트 (8.75 g, 16.25 mmol)를 에탄올 (400 ㎖) 중에 가온시키면서 용해시키고, 물 (40 ㎖) 중의 중탄산나트륨 (4.0 g, 48 mmol)의 용액을 첨가하였다. 흐려진 혼합물에 탄소상의 10 % Pd (0.5 g)을 첨가하고, 가온된 혼합물 (초기 온도 40 ℃)를 실온에서 2시간 동안 50 psi에서 수소화시켰다. 추가의 촉매 (1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 35 ℃로 가온시키고 상기와 같이 2시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 하이플로를 통하여 여과하고 증발시켜 갈색 오일로 데스브로모 유도체의 p-메톡시벤질 및 에틸 에스테르를 얻었다. 이것을 에탄올 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 10 ℃로 냉각시키고, 1N 수산화나트륨 (17 ㎖)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 10 ℃에서 45분 동안 교반한 다음, 에탄올을 대부분 증발 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 세척한 다음, 진한 염산 (2 ㎖)로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 목탄을 첨가하면서 건조시키고(MgSO4), 하이플로를 통하여 여과하고, 흑색 포움으로 증발시켰다. 이것을 클로로포름 중에 용해시키고, 밤새 냉동시켰다. 소량의 고체를 여과 제거하고, 여액을 흑색 오일로 증발시키고 이것을 에테르에서 고체화시켜 회백색고체로 표제 화합물을 얻었다 (3.77 g, 68 % 수율, 94:6의 디아스테레오머 2: 디아스테레오머 1 비). 이 물질의 크로마토그래피 및 스펙트럼 특징으로 실시예 6h에서 제조된 화합물과 동일한 것으로 확인하였다.
g. [(4R)-4-(4-카르브에톡시)벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]아세트산 디아스테레오머 2
[(4R,SS)-4-(4-카르브에톡시)벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]아세트산 (디아스테레오머 2)를 또한 하기 과정으로 제조하였다. p-메톡시벤질[(3S,4R)-4-(4-카르브에톡시)벤질술피닐-3-브로모-2-옥소아제티딘-1-일]아세테이트 (75:25의 디아스테레오머 2:1) (4.59 g, 8.52 mmol)를 디클로로메탄 (50 ㎖) 중에 용해시키고 빙조에서 냉각시키고, 활성 아연 분말 (1.11 g, 17.05 mmol), 이어서 빙초산 (8 ㎖)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 디클로로메탄-물로 희석하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 오일로 증발시키고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트-석유 에테르)로 정제하여 오일로 표제 화합물을 얻었고, 이것을 방치하여 고체화시켰다.
h. (+)-4R,SS-N-(6-(4-플루오로페닐)헥실)-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드
[(4R)-4-(4-카르브에톡시)벤질술피닐-2-옥소아제티딘-1-일]아세트산을 6-(p-플루오로페닐)헥실아민으로 실시예 6i에 기재된 조건하에 처리하고, 크로마토그래피 후, 실시예 6i에서 제조된 것과 동일한 스펙트럼 및 크로마토그래피 특징을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
aD 25 ℃= +71.9 (c = 25 ℃에서 CHCl3중에 1.0 w/v%).
실시예 9
(4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
N-메틸피롤리디논 (40 ㎖, 4A 분자 시브상에서 건조) 중의 (4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (상기 참조, 4 g, 0.00819 mol) 및 요오도메틸 시클로헥실 카르보네이트 (3.49 g, 0.0123 mol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (1.7 g, 0.0123 mol)로 처리하여 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 철처히 추출하여, 합한 추출물을 5 % 수성 황산티오나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (미세 실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하고 에테르/저급 석유로 연마시킨 후, 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다 (4.16 g, 79 % 수율, 융점 105-107 ℃).
C33H41FN2O8S 계산치: C, 61.5; H, 6.4; N, 4.3 %; 실측치: C, 61.6; H, 6.4; N, 4.6 %.
실시예 10
(4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-t-부틸옥시카르보닐옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
N-메틸피롤리디논 (2 ㎖, 4A 분자 시브상에서 건조) 중의 (4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (0.2 g, 0.00041 mol) 및 요오도메틸 t-부틸 카르보네이트 (0.49 g, 0.001 mol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (0.14 g, 0.001 mol)로 처리하여 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 철처히 추출하고, 합한 추출물을 수성 아황산나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 저급 석유로 연마시켜 결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다 (0.23 g, 92 % 수율, 융점 102-104 ℃).
C31H39FN2O8S 계산치: C, 60.2; H, 6.4; N, 4.5 %; 실측치: C, 60.1; H, 6.3; N, 4.7 %.
실시예 11
(4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-(1-메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
N-메틸피롤리디논 (2 ㎖, 4A 분자 시브상에서 건조) 중의 (4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (0.2 g, 0.00041 mol) 및 클로로메틸 1-메틸시클로헥실 카르보네이트 (0.21 g, 0.001 mol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (0.14 g, 0.001 mol) 및 요오드화칼륨 (0.166 g, 0.001 mol)로 처리하여 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 철처히 추출하여 합한 추출물을 수성 황산티오나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (미세 실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 물질을 에테르로 연마시켜 결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다 (0.11 g, 41 % 수율, 융점 92-93 ℃).
실시예 12
(4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-(페닐카르보닐옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
N-메틸피롤리디논 (50 ㎖, 4A 분자 시브상에서 건조) 중의 (4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (5 g, 0.00102 mol) 및 벤조일옥시클로로메탄 (2.62 g, 0.0154 mol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (2.12 g, 0.0154 mol) 및 요오드화칼륨 (2.55 g, 0.0154 mol)로 처리하여 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 철처히 추출하여 합한 추출물을 수성 황산티오나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (미세 실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 물질을 에테르로 연마시켜 결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다 (4 g, 52 % 수율, 융점 117-119 ℃).
C33H35FN2O7S 계산치: C, 63.7; H, 5.5; N, 4.5 %; 실측치: C, 63.7; H, 5.7; N, 4.5 %.
실시예 13
(4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-(4-메톡시페닐카르보닐옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
N-메틸피롤리디논 (20 ㎖, 4A 분자 시브상에서 건조) 중의 (4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (2 g, 0.0041 mol) 및 4-메톡시벤조일옥시메틸 클로라이드 (2 g, 0.01 mol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (1.38 g, 0.01 mol) 및 요오드화칼륨 (1.66 g, 0.01 mol)로 처리하여 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 철처히 추출하고, 합한 추출물을 수성 황산티오나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (미세 실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 물질을 에테르로 연마시켜 결정화한 다음, 디클로로메탄/저급 석유로 재결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다 (1.34 g, 50 % 수율, 융점 115-118 ℃).
실시예 14
(4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-(이소부티릴옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
N-메틸피롤리디논 (2 ㎖, 4A 분자 시브상에서 건조) 중의 (4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (0.2 g, 0.00041 mol) 및 이소부티릴옥시메틸 요오다이드 (0.23 g, 0.001 mol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (0.14 g, 0.001 mol)로 처리하여 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 철처히 추출하고, 합한 추출물을 수성 황산티오나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (미세 실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 물질을 에테르로 연마시켜 결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다 (0.14 g, 58 % 수율, 융점 104-106 ℃).
실시예 15
(4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-(2-메톡시프로프-2-일카르보닐옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
N-메틸피롤리디논 (30 ㎖, 4A 분자 시브상에서 건조) 중의 (4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (3 g, 0.00614 mol) 및 2-메톡시프로프-2-일카르보닐옥시메틸 클로라이드 (1.53 g, 0.00921 mol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (1.27 g, 0.00921 mol) 및 요오드화칼륨 (1.53 g, 0.00921 mol)로 처리하여 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 철처히 추출하고, 합한 추출물을 수성 황산티오나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (미세 실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트 중의 용액으로 얻은 물질을 추가로 수성 황산티오나트륨으로 세척한 다음, MgSO4과 함께 10분 동안 교반하고 목탄으로 탈색시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 에테르/저급 석유로 연마시켜 결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다 (2.6 g, 68 % 수율, 융점 92-94 ℃).
실시예 16
(4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
N-메틸피롤리디논(50 ㎖, 4A 분자 시브상에서 건조) 중의 (4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (5 g, 0.0102 mol) 및 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (2.96 g, 0.0154 mol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (2.12 g, 0.0154 mol)로 처리하여 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 철처히 추출하고, 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (미세 실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 물질을 에테르/저급 석유로 연마시켜 결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다 (3.81 g, 62 % 수율, 융점 84-87 ℃).
C30H33FN2O8S 계산치: C, 60.0; H, 5.5; N, 4.7 %; 실측치: C, 59.7; H, 5.5; N, 4.7 %.
실시예 17
(4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-((2-메톡시카르보닐-E-부트-2-엔-1-일)메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
N-메틸피롤리디논 (2 ㎖, 4A 분자 시브상에서 건조) 중의 (4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (0.195 g, 0.0004 mol) 및 메틸 E-2-브로모메틸부트-2-에노에이트 (0.16 g, 0.0008 mol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (0.11 g, 0.0008 mol)로 처리하여 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 철처히 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (미세 실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하고, 얻은 물질을 에테르로 연마시켜 결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다 (0.024 g, 10 % 수율).
실시예 18
(4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-(N,N-디메틸아미노카르보닐메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
N-메틸피롤리디논 (2 ㎖, 4A 분자 시브상에서 건조) 중의 (4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (0.2 g, 0.0004 mol) 및 α-클로로-N,N-디메틸 아세트아미드 (0.17 g, 0.001 mol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (0.14 g, 0.001 mol)로 처리하여 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 철처히 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연마시켜 결정화하여 백색 결정으로 표제 화합물을 얻었다 (0.01 g, 융점 141-144 ℃).
실시예 19
(4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-(N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드
DMF (10 ㎖) 중의 N,N-(1,1-디히드록시에틸)브로모아세트아미드 (1.20 g, 5.3 mmol)의 용액에 (4R,SS)-N-(6-[4-플루오로페닐]헥스-1-일)-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (1.00 g, 2.05 mmol), 이어서 탄산세슘 (1.3 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 2M 염산 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 백색 고체로 조 생성물을 얻었다. 고체를 클로로포름으로 세척하고 여과하고 건조시켜 백색 고체로 생성물을 얻었다 (0.97 g, 75 %, 융점 119-121 ℃).
실시예 20
(R,S/S,R)-1-(2-(6-[4-플루오로페닐]헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘의 에난티오머
a. 6-(4-플루오로페닐)헥실옥시 에탄올
에틸렌 글리콜 (41.26 g) 및 6-(4-플루오로페닐)헥실 브로마이드 (17.22 g)을 물 (2.5 ㎖) 중의 수산화나트륨 (2.79 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 물 (150 ㎖) 및 디에틸 에테르 (150 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 오렌지색 오일로 증발시켰다. 잔류물을 5:1 내지 1:1의 석유 에테르(40-60 ℃): 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로 생성물을 얻었다 (9.91 g, 62 %).
b. 6-(4-플로오로페닐)헥실옥시 트리플레이트
6-(4-플루오로페닐)헥실옥시 에탄올 (4.0 g), 피리딘 (1.43 g) 및 DMAP (40 mg)을 무수 디클로로메탄 (30 ㎖) 중에 용해시키고 -10 ℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 트리플산 무수물 (5.6 g)을 온도 0 ℃ 이하로 유지하면서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -10 ℃ 내지 0 ℃에서 60분 이상 교반한 다음, 물 (50 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 갈색 오일로 증발시켰다 (6.17 g, 99 %).
c. 1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘
무수 THF (150 ㎖) 중의 6-(4-플로오로페닐)헥실옥시 트리플레이트 (7.0 g), 4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)아제티딘-2-온 (5.08 g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.59 g)의 용액을 질소하에 15 ℃로 냉각시키고, 분말 수산화칼륨 (1.08 g)으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 분말 KOH (50 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 철저히 세척하였다. 여액을 암색 오일로 증발시키고, 3:2 내지 1:1의 석유 에테르(40-60 ℃): 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로 생성물을 얻었다 (4.65 g, 51 %).
d. (R,S/S,R)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
디클로로메탄 (100 ㎖) 중의 1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘 (4.58 g)의 용액을 -70 ℃로 냉각시키고, CH2Cl2(125 ㎖) 중의 mcpba (2.0 g)의 용액으로 온도 -70 ℃ 이하로 유지하면서 1시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 냉각조를 제거하고 반응물을 1.5시간 동안 교반하고, 10 % 수성 탄산수소나트륨 (150 ㎖)과 10 % 수성 아황산나트륨 (150 ㎖)의 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 오일로 증발시키고, 이것을 방치하여 고체화시켰다. 디에틸 에테르 (3회)로 재결정화를 반복하여 무색 고체로 디아스테레오머 2를 얻었다 (0.7 g, 12.2 %, 융점 73-74 ℃).
e. (R,S/S,R)-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 1)
디아스테레오머 1의 시료 (21 %의 디아스테레오머 2를 함유함)를 무색 고체로 얻었다 (융점 46-50 ℃).
(R,S/S,R)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘의 에난티오머를 60:40의 에탄올:헥산으로 용리하는 키라셀(Chiracel) OD-20MM 상의 hplc로 분리하였다.
f. (+)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
164 mg, 무색 고체, 융점 52-53 ℃
순수한 에난티오머
[α]D= +57.5°(c = 25 ℃에서 에탄올 중의 0.5 w/v%)
g. (-)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
170 mg, 무색 고체, 융점 51-53 ℃
다른 에난티오머가 0.3 % 존재하는 목적 에난티오머 99.69 %.
[α]D= -57.9°(c = 25 ℃에서 에탄올 중의 0.4 w/v%)
실시예 21
(R,S/S,R)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
무수 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 (R,S/S,R)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (220 mg), 트리페닐포스핀 (11 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (15 mg)을 질소하에 피롤리딘 (37 ㎕)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용리 구배 CH2Cl2: 아세톤: 아세트산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로 생성물을 얻었다. 오일을 CH2Cl2(4 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (75 ㎖)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 오일로 증발시키고, 이것을 냉각시켜 고체화시켰다. 디에틸 에테르로 연마하여 크림색 고체로 생성물을 얻었다 (155 mg, 78 %, 융점 95-96 ℃).
실시예 22
(-)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
무수 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 (-)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (145 mg), 트리페닐포스핀 (7.3 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (10.5 mg)을 질소하에 피롤리딘 (23.5 ㎕)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 피롤리딘 (5 ㎕)를 첨가하고 반응물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용리 구배 CH2Cl2: 아세톤: 아세트산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로 생성물을 얻었다. 디에틸 에테르로 연마하여 크림색 고체로 생성물을 얻었다 (113 mg, 85 %, 융점 123-124 ℃). [α]D= -53.5°(c = 25 ℃에서 에탄올 중의 0.5 w/v%).
실시예 23
(+)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
무수 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 (+)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (140 mg), 트리페닐포스핀 (7 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (10 mg)을 질소하에 피롤리딘 (23.5 ㎕)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 추가로 촉매 (1.5 mg) 및 피롤리딘 (5 ㎕)를 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물 (25 ㎖) 및 CH2Cl2(25 ㎖)로 희석하고 HCl (2N)로 pH 2까지 산성화하였다. 층을 분리하고 수층을 CH2Cl2(25 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고 건조시키고 (MgSO4), 황색 오일로 증발시켰다. 용리 구배 CH2Cl2: 아세톤: 아세트산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로 생성물을 얻었다. 디에틸 에테르로 연마하여 무색 고체로 생성물을 얻었다 (109 mg, 84 %, 융점 118-120 ℃). [α]D= +50.0°(c = 25 ℃에서 에탄올 중의 0.5 w/v%).
실시예 24
(R,S/S,R)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘의 에난티오머
a. 6-(4-클로로페닐)헥실옥시 에탄올
에틸렌 글리콜 (51.1 g) 및 6-(4-클로로페닐)헥실 브로마이드 (22.7 g)을 물 (3.1 ㎖) 중의 수산화나트륨 (3.46 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 물 (300 ㎖) 및 디에틸 에테르 (300 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수층을 에테르 (150 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 오렌지색 오일로 증발시켰다. 3:1 내지 2:1의 석유 에테르(40-60 ℃): 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로 생성물을 얻었다 (14.13 g, 67 %).
b. 6-(4-클로로페닐)헥실옥시 트리플레이트
6-(4-클로로페닐)헥실옥시 에탄올 (7.6 g), 피리딘 (2.53 g) 및 DMAP (79 mg)을 무수 디클로로메탄 (60 ㎖) 중에 용해시키고 -10 ℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 트리플산 무수물 (10.0 g)을 온도 0 ℃ 이하로 유지하면서 7분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안 교반하고, 물 (60 ㎖), 염수 (60 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 암색 오일로 증발시켰다 (11.13 g, 97 %).
c. (2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘
무수 THF (200 ㎖) 중의 6-(4-클로로페닐)헥실옥시 트리플레이트 (11.1 g), 4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)아제티딘-2-온 (7.69 g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.89 g)의 용액을 질소하에 10 ℃로 냉각시키고, 분말 수산화칼륨 (1.63 g)으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 40분 동안 교반하였다. 분말 KOH (163 mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 염수 (600 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (400 ㎖) 사이에 분배하였다. 혼합물을 하이플로를 통하여 여과하고 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 암색 오일로 증발시켰다. 2:1 내지 1:1의 석유 에테르(40-60 ℃): 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로 생성물을 얻었다 (7.28 g, 51 %).
d. (R,S/S,R)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘
디클로로메탄 (175 ㎖) 중의 1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘 (7.2 g)의 용액을 -70 ℃로 냉각시키고, CH2Cl2(175 ㎖) 중의 mcpba (3.0 g)의 용액으로 온도 -70 ℃ 이하로 유지하면서 1시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 냉각조를 제거하여 반응물을 1.5시간 동안 교반하고, 10 % 수성 탄산수소나트륨 (200 ㎖)과 10 % 수성 아황산나트륨 (200 ㎖)의 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 오일로 증발시키고, 이것을 방치하여 고체화시켰다. 디에틸 에테르 (4회)로 재결정화를 반복하여 무색 고체로 디아스테레오머 2를 얻었다 (0.9 g, 12.2 %).
상기 라세미 화합물을 80:20의 에탄올:헥산으로 용리하는 키라셀 OD-20MM 상의 hplc로 분리하여 에난티오머를 얻었다.
e. (+)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘
83 mg, 무색 고체, 융점 57-59 ℃
다른 에난티오머가 0.05 % 존재하는 목적 에난티오머 99.95 %.
[α]D= +52.2°(c = 25 ℃에서 에탄올 중의 0.28 w/v%)
f. (-)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘
103 mg, 무색 고체, 융점 58-59 ℃
다른 에난티오머가 0.38 % 존재하는 목적 에난티오머 99.62 %.
[α]D= -61.9°(c = 25 ℃에서 에탄올 중의 0.06 w/v%)
실시예 25
(-)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
무수 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 (-)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (86.2 mg), 트리페닐포스핀 (4.2 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (6 mg)을 질소하에 피롤리딘 (13.5 ㎕)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용리 구배 CHCl2: 아세톤: 아세트산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로 생성물을 얻었다. 디에틸 에테르로 연마하여 크림색 고체로 표제 생성물을 얻었다 (59.8 mg, 75 %, 융점 102-102 ℃).
[α]D= -37.32°(c = 25 ℃에서 에탄올 중의 0.209 w/v%)
실시예 26
(+)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
무수 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 (+)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (65.6 mg), 트리페닐포스핀 (3.2 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (4.6 mg)을 질소하에 피롤리딘 (10.3 ㎕)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용리 구배 CH2Cl2: 아세톤: 아세트산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로 생성물을 얻었다. 물 및 아세톤과 함께 공비한 다음, 디에틸 에테르로 연마하여 크림색 고체로 생성물을 얻었다 (44.7 mg, 73 %, 융점 104-105 ℃).
[α]D= +51.92°(c = 25 ℃에서 에탄올 중의 0.208 w/v%).
실시예 27
(α-S,4-R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드
a. R-메틸-4-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트
1-메틸-2-피롤리디논 (100 ㎖) 중의 R-4-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오]-2-옥소아제티딘-1-일아세트산 (실시예 1f, 21.55 g) 및 무수 탄산칼륨 (8.88 g)의 현탁액을 메틸 요오다이드 (10.94 g)으로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (1.0 g)을 가하고 30분 후, 반응물을 염수 (500 ㎖) 및 디에틸 에테르 (500 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수층을 디에틸 에테르 (500 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 물(x2), 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 오렌지색 오일로 증발시켰다. 1:1의 석유 에테르(40-60 ℃): 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로 표제 생성물을 얻었다 (2 %의 디메틸에스테르 함유함, 20.0 g, 89 %).
b. α-R,4-R-메틸 2-{4-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오]-2-옥소아제티딘-2-일}프로피오네이트 및 α-S,4-R-메틸 2-{4-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오]-2-옥소아제티딘-1-일}프로피오네이트
무수 테트라히드로푸란 (250 ㎖) 중의 R-메틸-4-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오]-2-옥소아제티딘-1-일아세테이트 (13.2 g)을 질소하에 -75 ℃에서 THF (46.3 ㎖) 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액으로 온도 -70 ℃를 유지하면서 10분에 걸쳐 처리하였다. 디메틸이미다졸리딘-2-온 (30.5 ㎖)를 온도 -70 ℃ 이하로 유지하면서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -75 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드 (4.3 ㎖)를 1분에 걸쳐 첨가하고 온도를 -68 ℃로 증가시켰다. 반응물을 -75 ℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, -20 ℃로 30분에 걸쳐 가온시켰다. 반응물을 -75 ℃로 냉각시키고 빙초산 (3.5 ㎖)로 켄칭시키고, 물 (300 ㎖) 및 디에틸 에테르 (250 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수층을 디에틸 에테르 (250 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수 (x3)로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 유색 오일로 증발시켰다. 50 % R,R (디아스테레오머 A): 15 % 출발 물질: 35 % S,R (디아스테레오머 B)의 비이었다. 석유 에테르(40-60 ℃): 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 반복 정제하여 유색 오일로 생성물을 얻었다.
R,R 디아스테레오머 (A) 3.91 g (29 %) (9 %의 디아스테레오머 B 함유함)
S,R 디아세트레오머 (B) 5.36 g (39 %) (약간의 출발 물질 및 43 %의 디아스테레오머 A 함유함)
c. α-S,4-R-2-4-{4-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오]-2-옥소아제티딘-1-일}프로피온산
3 ℃에서 THF (50 ㎖) 중의 메틸 2-{4-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오]-2-옥소아제티딘-1-일}프로피오네이트 (2.65 g) (5 %의 디아스테레오머 A (R,R): 27 %의 디아스테레오머 B (S,R): 65 %의 데스αMe)의 용액을 1N 수산화나트륨 용액 (7.5 ㎖)으로 60분에 걸쳐 처리하였다. 냉각조를 제거하고 반응물을 30분 동안 교반하였다. 1N NaOH (1.0 ㎖)를 30분에 걸쳐 첨가한 다음, 반응물을 30분 동안 교반하고, 염수 (75 ㎖)로 희석하여 디에틸 에테르 (75 ㎖)로 추출하였다. 수층을 1N HCl로 산성화하고 디에틸 에테르 (2x75 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 오렌지색 오일 (2.5 g, 98 %)의 5 % R,R: 27 % R,S: 65 % 데스αMe의 혼합물로 표제 화합물을 얻었다.
d. α-S,4-R-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드
무수 DMF (50 ㎖) 중의 6-(4-플루오로페닐)헥실아민 (1.55 g)을 2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온산 (2.70 g) (상기), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.95 g), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (1.46 g)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 디에틸 에테르 (100 ㎖)로 희석하고 여과하여 우레아를 제거하였다. 여액을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 오일로 증발시켰다. 2:1의 석유 에테르(40-60 ℃): 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로 생성물, α-S,4-R 디아스테레오머 (B) (10 % 디아스테레오머 A 함유함)를 얻었다 (0.497 g, 13.4 %).
디아스테레오머 A를 또한 분리하였다.
e. α-S,4-R,S-S-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드
디클로로메탄 (25 ㎖) 중의 S,R-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드 (1.20 g) (80:20 디아스테레오머 B:A)의 용액을 -75 ℃로 냉각시키고, CH2Cl2(25 ㎖) 중의 mcpba (0.71 g)의 용액으로 온도 -75 ℃를 유지하면서 1시간에 걸쳐 처리하였다. 냉각조를 제거하고 반응물을 2시간 동안 교반하고, CH2Cl2(25 ㎖)로 희석하고 10 % 수성 아황산나트륨 (50 ㎖), 포화 NaHCO3(50 ㎖)로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 유색 오일로 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 디아스테레오머 B2 (α-S,4-R,S-S): 60:40의 디아스테레오머 B1 (α-S, 4-R, S-R) 혼합물로 표제 화합물을 얻었다.
50 % 헥산: 40 % 에탄올: 10 % CHCl3으로 용리하는 크로마실 (Kromasil) 5 ㎛ 실리카 (250 ㎜ x 4.6 ㎜) 상에서 정제하여 무색 오일로 표제 화합물, 디아스테레오머 B2: (α-S,4-R,S,S)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드를 얻었다.
실시예 28
(α-S,4-R,S,S)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-카르복실벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드
무수 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 (α-S,4-R,S,S)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드 (디아스테레오머 B2) (240 mg), 트리페닐포스핀 (6 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (15 mg)을 질소하에 피롤리딘 (39 ㎕)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(50 ㎖) 및 물 (25 ㎖)로 희석하고 2N HCl로 산성화하였다. 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2(2x50 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 황색 검으로 증발시켰다. 용리 구배 CH2Cl2: 아세톤: 아세트산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로 생성물을 얻었다. 오일을 CH2Cl2(4 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (75 ㎖)로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 갈색 포움으로 증발시켰다 (123 mg, 56 %).
[α]D= 미미한 광학 회전 (c = CHCl3중의 1.1 w/v%).
실시예 29
(α-R,4-R,S-R) 및 (α-R,4-R,S-S)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드
디클로로메탄 (25 ㎖) 중의 (α-S,4-R)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드 (1.25 g) (디아스테레오머 A)를 -75 ℃로 냉각시키고, CH2Cl2(25 ㎖) 중의 mcpba (0.75 g)의 용액으로 온도를 -75 ℃ 유지하면서 1시간에 걸쳐 처리하였다. 냉각조를 제거하고 반응물을 2시간 동안 교반하고, CH2Cl2(50 ㎖)로 희석하고 10 % 수성 아황산나트륨 (50 ㎖), 포화 NaHCO3(50 ㎖), 물로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 유색 오일로 증발시켰다. 오일을 에틸 아세테이트 (7.5 ㎖) 중에 용해시키고 냉각시켰다. 생성된 고체를 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 무색 고체로 (α-R,4-R,S-R)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드 (디아스테레오머 A1)을 얻었다 (0.125 g, 9.7 %). 여액을 에틸 아세테이트: 석유 에테르(40-60 ℃)로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 R,R,R 분획을 합하고, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 재결정하여 무색 고체로 R,R,R-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드를 얻었다 (0.195 g, 15 %, 융점 139-140 ℃).
불순한 R,R,S 분획을 합하고 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 재결정하여 무색 고체로 (α-R,4-R,S-S)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드를 얻었다 (0.204 g, 15.8 %, 융점 102 ℃).
유사한 방식으로 하기 클로로 화합물을 라세미 4-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트산으로부터 제조하였다.
실시예 30
(-)-(α-R,4-R,S-S) 및 (+)-(α-R,4-S,S-R)-N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드
a. N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드
무수 DMF (60 ㎖) 중의 메틸-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질티오]-2-옥소아제티딘-1-일프로피오네이트 (4.87 g), 히드록시벤조트리아졸 (1.88 g), DCC (2.89 g)의 혼합물을 6-(4-클로로페닐)헥실아민으로 처리하고, 실온에서 6일 동안 교반하였다. 오렌지색 현탁액을 디에틸 에테르 (200 ㎖)으로 희석하고, 여과하여 침전물을 제거하였다. 여액을 묽은 NaHCO3(200 ㎖), 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 유색 오일로 증발시켰다. 석유 에테르(40-60 ℃): 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 반복하여 디아스테레오머 A (R,R/S,S)을 얻었다 (0.81 g, 11 %).
디아스테레오머 B (R,S/S,R) (1.63 g, 22 %)
b. N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드
디클로로메탄 (30 ㎖) 중의 (R,S/S,R)-N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-((4-알릴옥시카르보닐)-4-벤질티오)-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드 (1.60 g) (디아스테레오머 B)를 -75 ℃로 냉각시키고, CH2Cl2(30 ㎖) 중의 mcpba (0.92 g)의 용액으로 온도 -70 ℃ 이하로 유지하면서 45분에 걸쳐 처리하였다. 냉각조를 제거하고 반응물을 45분 동안 교반하고, CH2Cl2(20 ㎖)로 희석하고 10 % 수성 아황산나트륨 (50 ㎖), 포화 NaHCO3(50 ㎖)로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 유색 오일의 입체이성질체의 혼합물로 표제 화합물을 얻었다 (1.6 g, 100 %) (65 %:35 %의 술폭시드 디아스테레오머 B2:B1). 이 물질을 hplc으로, 즉 10:90의 에탄올:헥산으로 용리하는 베크만(Beckman) 실리카 15 ㎝ x 4.6 ㎜를 사용하여 술폭시드 디아스테레오머 B2를 디아스테레오머 B1으로부터 분리하고, 후속적으로 25:75의 에탄올:헥산으로 용리하는 키라셀(Chiracel) OD-4.6 ㎜를 사용하여 디아스테레오머 B2를 에난티오머로 분리하였다.
c. (-)-(α-S,4-R,S-S)-N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드 ((-)B2)
순수한 에난티오머, 무색 오일, 148 mg,
[α]D= -4.2°(c = CHCl3중의 0.4 w/v%).
d. (+)-(α-R,4-S,S-R)-N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드 ((+)B2)
시료는 0.83 %의 다른 에난티오머를 함유하였다 (무색 오일, 148 mg),
[α]D= +4.3°(c = CHCl3중의 0.4 w/v%).
실시예 31
(-)-(α-S,4-R,S-S)-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-(4-카르복실벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드
무수 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 (-)-(α-S,4-R,S-S)-N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드 (125 mg), 트리페닐포스핀 (6 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (8 mg)을 질소하에 피롤리딘 (19.5 ㎕)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용리 구배 CH2Cl2: 아세톤: 아세트산으로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로 생성물을 얻었다. 오일을 CH2Cl2(2 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (50 ㎖)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 증발시켜 황색 포움으로 표제 화합물을 얻었다 (104 mg, 87 %).
[α]D= -3.7°(c = CHCl3중의 0.5 w/v%).
실시예 32
(+)-(α-R,4-S,S-R)-N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-(4-카르복실벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드
무수 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 (+)-(α-R,4-S,S-R)-N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드 (123 mg), 트리페닐포스핀 (6 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (8 mg)을 질소하에 피롤리딘 (19.5 ㎕)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용리 구배 CH2Cl2: 아세톤: 아세트산으로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로 생성물을 얻었다. 오일을 CH2Cl2(2 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (50 ㎖)로 희석하고, 물, 염수 (x2)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 황색 포움으로 증발시켰다 (101 mg, 89 %).
[α]D= +3.3°(c = CHCl3중의 0.3 w/v%).
하기 라세미 화합물을 또한 제조하였다. 이어서, 이들을 전술한 분리 방법과 유사한 방식으로 키랄 정지상을 사용하는 hplc로 에난티오머로 분리할 수 있다.
제조 1
(R,S/S,R)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-카르복실벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
무수 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 (R,S/S,R)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (220 mg), 트리페닐포스핀 (11 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (15 mg)을 질소하에 피롤리딘 (37 ㎕)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용리 구배 CH2Cl2: 아세톤: 아세트산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로 생성물을 얻었다. 오일을 CH2Cl2(2 ㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (75 ㎖)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 오일로 증발시키고, 이것을 냉각시켜 고체화하였다. 디에틸 에테르로 연마하여 크림색 고체로 표제 화합물을 얻었다 (149 mg, 75 %, 융점 107-108 ℃).
제조 2
(R,S/S,R)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
a. 1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-에톡시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘
무수 THF (70 ㎖) 중의 6-(4-클로로페닐)헥실옥시 트리플레이트 (3.62 g), 4-(4-에톡시카르보닐벤질티오)아제티딘-2-온 (2.47 g) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.30 g)의 용액을 질소하에 10 ℃로 냉각시키고, 분말 수산화칼륨 (0.62 g)으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (200 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 사이에 분배시키고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고 건조키고 (MgSO4), 암색 오일로 증발시켰다. 2:1 내지 1:1의 석유 에테르 (40-60 ℃): 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로 표제 화합물을 얻었다 (2.41 g, 51 %).
b. (R,S/S,R)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2)
디클로로메탄 (75 ㎖) 중의 1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-에톡시카르보닐벤질티오)-2-옥소아제티딘 (2.37 g)의 용액을 -70 ℃로 냉각시키고, CH2Cl2(75 ㎖) 중의 mcpba (1.0 g)의 용액으로 온도 -70 ℃ 이하로 유지하면서 1시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 2시간 동안 교반하고, 10 % 수성 탄산수소나트륨 (50 ㎖)과 10 % 수성 아황산나트륨 (50 ㎖)의 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 오일로 증발시켰다. 디에틸 에테르 (40 ㎖)로부터 재결정화하여 무색 고체를 얻었다 (0.91 g). 2:1의 에틸 아세테이트: 헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 디에틸 에테르 (15 ㎖)로부터 덜 극성인 생성물을 재결정하여 무색 고체로 디아스테레오머 2를 얻었다 (0.40 g, 16 %, 융점 81-82 ℃).
생물학적 데이터
1. Lp-PLA 억제에 대한 스크린
효소 활성은 37 ℃에서 150 mM NaCl을 함유하는 50 mM의 HEPES (N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산) 완충제 (pH 7.4) 중의 인공 기질 (A)의 회전율을 측정하여 결정하였다.
분석은 96 웰 적정 플레이트에서 수행하였다.
Lp-PLA2는 사람 혈장의 밀도 구배 원심분리에 의해 정제하였다. 활성 분획을 모으고 Lp-PLA2의 공급원으로 사용하였다. 효소를 180 ㎕의 총용적으로 비히클 또는 시험 화합물과 함께 37 ℃에서 10분 동안 예비 배양하였다. 이어서, 반응은 20 ㎕ 기질 (A)를 첨가하여 최종 기질 농도가 20 μM이 되게 하여 개시하였다. 반응은 자동 혼합기가 있는 플레이트 기록기를 사용하여 20분 동안 405 ㎚에서 수행하였다. 반응 속도는 흡광도의 변화율로 측정하였다.
결과:
실시예 1 및 2의 화합물, 상응하는 카르복실산 (+/-)-N-[6-(4-클로로페닐)헥스-1-일]-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 및 카르복실산 (4R,SS)-N-[(6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드는 IC50값이 4 내지 20 nM 범위이었다. 실시예 12, 13 및 14의 화합물들은 IC50값이 2 내지 4 nM 범위이었다.
2. 생체 이용률의 평가
프로드러그 에스테르는 모산으로 가수분해될 그의 능력에 대해 표준 과정에 따라 개 및 사람의 간 마이크로솜에서 평가하였다. 결과는 하기 표에 제공된다.
산 생성율 - 산의 HPLC 검출에 의해 생성되는 모산의 농도를 측정함으로써 결정되는, 1 ㎛의 시험 화합물을 15분 동안 배양시킨 후 개 또는 사람의 간 마이크로솜에 의한 시험 에스테르의 모산으로의 전환율 (%) (100 % = 생성된 1 μM 산). 숫자는 거의 5 %까지 어림수로 나타냈다.
3. 안정성의 평가
안정성은 pH 7.5의 완충제 (50 mM 인산염) 및 pH 1.2의 완충제 (USP 모의 위의 유체 = NaCl/HCl pH 1.2 + 펩신) 중의 분해 시험 화합물에 대해 반감기를 측정함으로써 평가하였다. 초기 농도는 50 μM이고 화합물은 HPLC로 모니터링하였다. 숫자는 0.5시간까지 어림수로 나타냈다.
바람직한 화합물들은 생체 시스템에서 에스테르의 산으로의 전환율이 양호하면서 완충제 중에서 안정성이 양호한 것들이다 (예를 들어, 실시예 9, 11, 12, 15, 16).

Claims (28)

  1. 절대 배열이 (4R,SS)인 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 그의 대응하는 제약상 허용되는 에스테르 또는 염이고,
    R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 또는 임의로 치환된 C(1-6)알킬이고,
    X는 기 X'(CH2)m이고,
    X'는 CO, CONR4, COO, CONR4CO, CONHO 또는 CH2O이고,
    R4는 수소 또는 C(1-6)알킬이고,
    m은 0 또는 1 내지 12의 정수이고,
    C(1-12)알킬렌 사슬은 X'에 의해 임의로 방해되고,
    Y는 임의로 치환된 아릴기이다.
  2. 제1항에 있어서, R2및 R3이 각각 수소이거나, 또는 R2가 수소이고, R3이 메틸인 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, X가 CO(CH2)m, CONH(CH2)m, COO(CH2)m, CONHCO(CH2)m, CONHO(CH2)m, CH2O(CH2)m또는 C(1-12)알킬렌인 화합물.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CONH(CH2)m또는 CH2O(CH2)m인 화합물.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CONH(CH2)6인 화합물.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 3개 이하의 추가의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, X-Y가 CONH(CH2)6Ph(4-F)/(4-Cl)인 화합물.
  9. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 에스테르가 C(1-6)알킬 또는 C(2-6)알케닐 에스테르 또는 제약상 허용되는 생체내 가수분해 가능한 에스테르인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 생체내 가수분해 가능한 에스테르에 사용하기 위한 R1이 -CH(Ra)O.CO.Rb, -CH(Ra)O.CO.ORc, -CH(Ra)CO.NReRf, -RdNReRf, -CH2ORg,
    , -CH(Ra)O.CO.C6H4YlCOCH(Ri)NH2및(상기 식에서, Ra는 수소, 각각 임의치환될 수 있는 (C1-6)알킬, 특히 메틸, (C3-7)시클로알킬 또는 페닐이고, Rb는 각각 임의치환될 수 있는 (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 페닐, 벤질, (C3-7)시클로알킬, (C1-6)알킬(C3-7)시클로알킬, 1-아미노(C1-6)알킬 또는 1-(C1-6알킬)아미노(C1-6)알킬이거나, 또는 Ra및 Rb는 함께 하나 또는 2개의 메톡시기에 의해 임의로 치환된 1,2-페닐렌기를 형성하고, Rc는 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬 또는 (C1-6)알킬(C3-7)시클로알킬이고, Rd는 메틸 또는 에틸기에 의해 임의치환된 (C1-6)알킬렌이고, Re및 Rf는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 예를 들면 히드록시에 의해 임의 치환된 (C1-6)알킬 또는 아릴(C1-4)알킬이고, Rg는 (C1-6)알킬이고, Rh는 수소, (C1-6)알킬 또는 페닐이고, Ri는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시로부터 선택되는 3개 이하의 기에 의해 임의치환된 페닐이고, Yl은 산소 또는 NH임)인 화학식 I의 화합물..
  11. 제10항에 있어서, Rl이
    (a) 아실옥시알킬기, 예를 들면 아세톡시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 벤조일옥시메틸, α-아세톡시에틸, α-피발로일옥시에틸, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸, (1-아미노에틸)카르보닐옥시메틸, 2-메톡시프로프-2-일카르보닐옥시메틸, 페닐카르보닐옥시메틸 및 4-메톡시페닐-카르보닐옥시메틸,
    (b) 알콕시/시클로알콕시카르보닐옥시알킬기, 예를 들면 에톡시카르보닐옥시메틸, t-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸 및 α-에톡시카르보닐옥시에틸,
    (c) 디알킬아미노알킬, 특히 디-저급알킬아미노 알킬기, 예를 들면 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸 또는 디에틸아미노에틸,
    (d) 아세트아미도기, 예를 들면 N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, N,N-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐메틸,
    (e) 락톤기, 예를 들면 프탈리딜 및 디메톡시프탈리딜,
    (f) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및
    (g) (2-메톡시카르보닐-E-부트-2-엔-일)메틸인 화학식 I의 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Rl이 (2-메톡시카르보닐-E-부트-2-엔-일)메틸, 이소부티릴옥시메틸, 2-메톡시프로프-2-일카르보닐옥시메틸, 페닐카르보닐옥시메틸, 4-메톡시페닐-카르보닐옥시메틸, t-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸, 1-메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸인 화학식 I의 화합물
  13. (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 (및 그의 제약상 허용되는 염, 특히 나트륨염),
    (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-알록시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (4R,SS)-N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-4-(4-에톡시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일아세트아미드,
    (-)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2),
    (+)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2),
    (+)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2),
    (-)-1-(2-(6-플루오로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2),
    (-)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2),
    (+)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘 (디아스테레오머 2),
    (+)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘,
    (-)-1-(2-(6-클로로페닐)헥실옥시)에틸-4-(4-알릴옥시카르보닐벤질술피닐)-2-옥소아제티딘,
    (α-S, 4-R, S-S)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드,
    (α-S, 4-R, S-S)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드,
    (α-R, 4-R, S-R)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드,
    (α-R, 4-R, S-S)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드,
    (-)-(α-S, 4-R, S-S)-N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드((-)B2),
    (-)-(α-S, 4-R, S-S)-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드,
    (+)-(α-R, 4-S, S-R)-N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-[(4-알릴옥시카르보닐)벤질술피닐]-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드((+)B2) 및
    (+)-(α-R, 4-S, S-R)-N-[6-(4-클로로페닐)헥실]-2-(4-카르복시벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일프로피온아미드로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  14. (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-tert-부틸옥시카르보닐옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-(1-메틸시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-페닐카르보닐옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-(4-메톡시페닐카르보닐옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-(이소-부티릴옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-(2-메톡시프로프-2-일카르보닐옥시메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-((2-메톡시카르보닐-E-부트-2-엔-일)메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드,
    (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-(N-N-디메틸아미노카르보닐메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드 및
    (4R,SS)-N-[6-(4-플루오로페닐)헥스-1-일]-4-(4-(N-N-디-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐메틸옥시카르보닐)벤질술피닐)-2-옥소아제티딘-1-일)아세트아미드로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항 내지 14항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 치료에 사용하기 위한 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물.
  17. 아테롬성 동맥경화증 치료용 의약의 제조를 위한 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 당뇨병, 고혈압, 협심증, 허혈후, 재관류, 류마티스성 관절염, 발작, 심근경색, 재관류 손상, 패혈증, 급성 및 만성 염증, 및 알쯔하이머병과 같은 뇌의 염증성 질환, 정신분열증과 같은 신경정신병 질환, 및 건선 치료용 의약의 제조를 위한 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 치료 유효량의 효소 Lp-PLA2의 억제제를 사용하여 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 것으로 이루어지는, 효소 Lp-PLA2의 활성과 관련된 질병 상태의 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, 질병 상태가 단핵구, 마크로파지 또는 임파구의 침습 증가와 관련된 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 질병 상태가 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산의 형성과 관련된 것인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 질병 상태가 Lp-PLA2활성과 함께 지질 과산화와 관련된 것인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 질병 상태가 내피 기능 이상에 관련된 것인 방법.
  24. 적합한 아미드 형성 조건 하에, 예를 들면 무수 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 활성화제의 존재 하에 절대 배열이 (4R,SS)인 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민으로 처리한 후, 필요한 경우 (a) 적합한 탈에스테르화 조건 하에서 에스테르기를 제거하여 산을 형성하고(형성하거나), (b) 산을 제약상 허용되는 염으로 전환시키고(전환시키거나), (c) 산, 이의 적합한 염, 에스테르 또는 활성화된 유도체를 에스테르 형성 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 생체내 가수분해 가능한 에스테르로 전환시키는 것으로 이루어지는, 제1항에 정의된 X가 아미드 CONH인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    H2N(CH2)nY
    <화학식 IV>
    RlR4
    상기 식에서,
    R1은 C(1-6)알킬 또는 C(2-6)알케닐이고,
    R2및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R4는 반응성 에스테르화 이탈기이다.
  25. 절대 배열이 4R인 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    상기 식에서, R1, R2및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  26. 하기 화학식 VI의 화합물 및 키랄 염기로부터 형성된 디아스테레오머 염.
    <화학식 VI>
    상기 식에서,
    R*은 카르복시 보호기, 예를 들면 C(1-6)알킬 또는 C(2-6)알케닐이고,
    R2및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  27. (-)-신코니딘과 같은 키랄 염기를 사용하여 디아스테레오머 염을 형성하는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 VI의 중간체 화합물의 분할 방법.
    <화학식 VI>
    상기 식에서,
    R*은 카르복시 보호기, 예를 들면 C(1-6)알킬 또는 C(2-6)알케닐이고,
    R2및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  28. 제27항에 정의된 방법을 포함하는, 제1항에서 정의된 X가 아미드 CONH인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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