HU228355B1 - Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides - Google Patents

Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides Download PDF

Info

Publication number
HU228355B1
HU228355B1 HU9900930A HUP9900930A HU228355B1 HU 228355 B1 HU228355 B1 HU 228355B1 HU 9900930 A HU9900930 A HU 9900930A HU P9900930 A HUP9900930 A HU P9900930A HU 228355 B1 HU228355 B1 HU 228355B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
solution
alkyl
group
prepared
Prior art date
Application number
HU9900930A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin R Guertin
Scott I Klein
Alfred P Spada
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21737952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228355(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of HUP9900930A2 publication Critical patent/HUP9900930A2/hu
Publication of HUP9900930A3 publication Critical patent/HUP9900930A3/hu
Publication of HU228355B1 publication Critical patent/HU228355B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

(57) Kivonat
Az (I) általános képletű vegyületek az Xa-faktor inhibitorai. Az (I) általános képletű N-[(amino-imino-metil)-, illetve N-[(amino-metil)-fenil]-propil-amid származékok,
ahol
R1 és R2 hidrogénatom, vagy együttesen =NRg csoport,
R3 -CO2R6, -C(O)R6, ’CONRgRg, CH2OR7 vagy CH2SR7 csoport,
Ar vscv vagy hidrogénatom, alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil,
R5 alkil, alkenil, aril vagy heteroaril,
R6 hidrogénatom vagy alkil,
R7 hidrogén, rövid szénláncú alkil, acil, aroil vagy heteroaroil,
R8 hidrogén vagy alkil,
Rg R1QO2C-, R1qO-, HO-, ciano-, R10CO-, HCO-, alkil, nitro vagy Y1Y2N (R10 alkil, aril-alkil, heteroaril-alkil-csoport, ésY1 és Y2 egymástól függetlenül - hidrogén vagy alkil),
A és B hidrogén vagy együttesen kémiai kötés,
Ar jelentése aril vagy heteroaril, és n értéke 0, 1 vagy 2.
A bejelentés tárgya továbbá az (I) általános képletü vegyületek előállításánál használt köztitermékek.
?83δθδ3ο és N-|(ammo-metiI)-feoiippropil-amid származékok, ilyeneket tartalmazó o^yszeFkéstítméayek és alkalmazások
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletü vegyületek és az ezeket, tartalmazó: készítmények, valamint a találmány szerinti vegyületek és készítmények alkalmazása Xa~£aktor-ínhibitor beadásával enyhíthető betegségben szenvedő - vagy azzal veszélyeztetett ~ páciensek kezelésére. Az (I) általános képletü vegyületek hasznos gyógyászati tulajdonságokkal bírnak, így gyógyászati készítmények aktív hatóanyagaiként alkalmazva felhasználhatók bizonyos rendellenességek kezelésére. A találmány szerinti vegyű~ .Xa-£aktor a véralvadási kaszkád utolsó előtti mzrms szerinti (II alános képletü vegyületek a szabad Xa-fáttört, illetve a - Xa~£aktorból, faktorból, kalciumból és £ cszfoiípídbőj illő
protr omfcí náz- kos nplezben lévő Xa-fa ktort gétolj á k. A Xa~
faktor gátlása úgy következik be, hogy az inhibitor és az
enzim közvetler jül komplexet képez, ezáltal ez a gátlás
független az an: fcltrombin XII e inevezésü vérplazma-kof áktor-
tői. A Xa-faktor hatékony gátlása a vegyületek szájon át történő adagolásával, folyamatos intravénás infúziójával, különálló dózisokban történő intravénás beadásával vagy bármilyen más parenterális beadásával érhető el, melynek
13240 KB * ♦ X J « » X « * során a Xa~faktor - protrombin tromfoín átalakulást indukáló - hatását gátoljuk,
A véralvadásgátló terápia a vénás és artériás érrendszer különböző trombózísos rendellenességeinek kezelésére és megelőzésére alkalmas.· Az artériás érrendszerben a rendellenes vérrögképződés elsősorban a szívkoszorúerek, az agyi erek és a perifériás érrendszer artériáival függ össze. Az ilyen véredények trombőzisos elzárolödásával kapcsolatos betegségek közé tartoznak a következők: szívinfarktus, nem stabil angina, thrombus-embólia, vérrőgoldó terápiával és perkután transzluminális szívkoszorúérplasztikával (PT-CA) összefüggő akut érelzáródás, átmeneti ischémiás állapotok, agyvérzés, időszakos· sántitás (c 1 áudi ca ti o in t e rmi 11 ens), s zi.vkosz orűérh á 1 óz atban vagy a; perifériás artériákban elkerülő· érszakasz beültetése. A krónikus véralvadásgátló terápia a - perkután transzluminális szívkoszorúér-plasztika és az elkerülő érszakaszok beültetése után gyakran jelentkező - restenosis (az erek luminális szűkülése) megakadályozására, valamint hosszú időtartamú művesekezelés (hemodíalízis) esetében a páciensek vérereiben a véráramlás fenntartására is előnyösen alkalmazható, A vénás érhálózatban a patológiás vérrög-képződés gyakran hasi műtétek, térd- és csípőműtétek után az alsó végtagokban jelentkezik (mélyvénás trombózis). A mélyvénás trombózis növeli a tüdő thrombus-embőlía kockázatát, a szisztémás, disszeminált intravas-zkulárís koagu'lopátia (éren belüli véralvadás-zavar; DÍC) a szeptikus sokk, bizonyos vírusfertőzések és· a rák esetében
X* * ♦Λ»· ** X » általában mind az artériás, mind a vénás érhálózatban előfordul. Erre a rendellenességre a véralvadási faktorok, valamint vérplazma inhibitoraik gyors fogyása jellemző,· ami több szervrendszer haj szálér-hálózatában életveszélyes vérrög-képződést eredményez. A véralvadásgátló terápia a fenti indikációkon kívül egyéb klinikai szituációkban is alkalmazható. Az akut vagy krónikus, megelőzésszerű {profilaktikus> véralvadásgátló terápiát igénylő körülmények szakember számára jól ismertek,.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletü vegyület (vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója, Xozidja, hidrátja vagy ssolvátja) gyógyászati alkalmazása a Xa-faktor fiziológiailag káros feleslegével összefüggő betegségben szenvedő páciens kezelése során - a Xa-faktor termelődésének vagy fiziológiai hatásainak gátlására.
á.r í,i) általános képletben
Aj és Az jelentése hidrogénatom·, vagy és Fs· együttese.^ ~sNBe csoportot képez?
wn^vív?
csoport jelentése a kővetkező képletü csoportok valamely!ke:
A
S
Ar vagy hidrogénatom, alkil-, cikloalkii- vagy eilkoalkil~al ki1-csopcrt;
Rs jelentése alkilcsoport, alkeni lesöpört ? adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;
Re jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú aXkilesöpört?
R? jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámü alkilcsoport, kis szénatomszámú acilcsoport, arailesöpört vagy hétérearoi lesöpört;
R? jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámű alkilcsoport;
Rs jelentése hidrogén, RioO-iC-, RwO-, HO~, dano~, RiöCO~, HCÖcsoporfc, kis szénatomszámú alkilcsoport, nitrocsoport vagy YxY*N~csoport <Rnj jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált aril-alkil-csoport, adott esetben szubsztituált heteroaril-aikil-csoporfc, és Y* és Y* jelentése - egymástól .függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport);
A és B jelentése hidrogénatom vagy együttesen kémiai kötés; wAr* jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; és *n* értéke ö, X vagy 2.
A találmány leírásában a következő kifejezéseket hacsak másképpen nem jelezzük ~ az alábbiakban megadott értelemben használjuk.
A páciens” kifejezésen embereket és emlősállatokat értünk.
Az Walkíicsoport,? kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú, a szénláncban 1-15 szénatomot tartalmazó alifás szénhídrogán-csoportot értünk. Az előnyös alkilcsoportok szénlánca 1-12 szénatomból áll. Az elágazó szénlánc azt jelenti, hogy a lineáris alkillánchos egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoport (pl... metál-, etil- vagy prepáicsoport) kapcsolódik. A wfcLs szénatomszámű alkilcsoport* kifejezés 1-6 szénatomos - egyenes vagy elágazó - láncú csoportot jelent. Az alkilcsoport egy vagy több halogénatom, cikloal ki lesöpört vagy ci kicsikard..lesöpört szubsztituenst tartalmazhat. Az alkilcsoportok példáiként említhető a metíl-, fluor-metil-, .bif luor-metil-, trifluor-metil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-meti.l-, etil-, n-propil-, i-propii-, η-butil-, t-butil-, n-pentil-, 3-pantíi-f heptil-, oktii-, nonii-, decil- és dodeciicsoport.
Az *alkenilesöpört* kifejezésen szén-szén kettőskőtést tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú - a láncban ·;·· 2-15 szénatomot tartalmazó - alifás szénhidrogén-csoportot értőnk. Az előnyös alkenilcs-oportok szénlánca 2-12., előnyösebben 2-6 szénatomot tartalmaz. Az elágazó szénlánc azt jelenti, hogy a lineáris alkeniliánchoz egy vagy több kis szénatomszámú alkilcsoport (pl. metál-, etilvagy propílcsoport) kapcsolódik. A *'kis szénatomszámú aikenilesoport* kifejezés 2-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportot jelent. Az alkenilcsoport egy vagy több halogénatom szubsztituenst tartalmazhat. Az alkenilcsoportok példáiként említhető az etenil-, propenil-, n-butenii í-buteniX-, 3-metii-but-2-enil~, n~ 'pentenil-, hsptenil-, oktenil- és decenilcsoport.
”ci kloalkilcsoport’’ kifej érésén szénatomot tartalmazó, nem arcmás, egy vagy több gyűrűből álló csoportot értünk. A monociklusos cikloalkilgyűrűk példái kóré tartozik a ciklonéntilesöpört, a fluor-ciklopentilesoport, a cifclohexilesöpört és a eí klohepti lesöpört. A cíkloalkilescpcrt agy vagy több halogénatommal, métáiéncsoporttal (KSO), vagy aikilcsöporttal lehet szubsztituált. A többgyűrűs cikloalkilcsoportok példái közé tartozik az l~dekalin~csoport, az abamant-'X-íi-cscport, az aöaman.é-2~il~csöport és a norbornilcsoport,
A *ciiQöalkeniÍcS'Opart* 3-10 szénatomot tartalmazó, nem aromás, egy vagy több gyűrűből álló - szén-szén kettőskötést tartalmazó - csoport. A monocikiusos cikloaikenílgyűrűk példái közé tartozik a ciklcpenteniXcsoport, a ciklohexeniicsoport és a cikloheptenilcsoport. Ά többgyűrűs cikXoaikenílcsoport példája a norborníienílcsoport. A cikioalkeniXcsoport szubsstituensként egy vagy több halogénatomot, metiXéncsoportot <H$O.} vagy alkilcsoportot tartalmazhat.
A ”heterocíklusos csoport” kifejezésen nem aromás, egy vagy többgyűrűs rendszert értőnk, amely 3-10 gyűrűalkotó atomot tartalmaz. Az lőnyős heterociklusos gyűrűk
5-6 gyűrűslkofcá atomot tartalmaznak, melyek egyike oxigén-, nitrogén- vagy kénatom. A heterociklusos csoport szubsztituensként adott esetben egy Vagy több halogénatomot tartalmazhat. A monocikluscs heterociklusos gyűrök példái között említhető a pírról-, a tetrahídro-tio-feníl- és a tetrahidro-tio-píranil-csoport, A heterociklusos csoport tio- vagy nitrogén-része adott esetben oxidált is lehet, ami a megfelelő N-oxid-, S-oxid- vagy s,S-cxíd-származékot eredményezi.
L1csoporfc” kif e i e z és
6-10 szénatomot hidrozí:
S r*·'! 5.
vdv vistartalmazó aromás, karbociklusós csoportot jelent. Az arilcsoportok példáiként ' említhető a fenil- és naftilcsoport, melyek adott esetben egy vagy több - azonos vagy különböző - arilcsoport-szubsztituenst tartalmazhatnak. Az srilcsöport-szubsztítuensek” (az arilcsoportok szubsztituensei) közé tartozik a hidrogénatom, alkilcsoport, adott esetben szufesziituált árilesöpört, adott esetben szufesztifcuált héterosrilesöpört, aril-aikíi-csoport, csop őrt, hidr ozi - al ki I - cs op or t, a 1 közi - cs op őrt
-csoport, árii-alkil-oxi-csoport, karboxí lesöpört, acilcsoport, aroilcsoport, halogénatom, nítro-, ciano-, alkoxi-karbon!1-, aril-oxi-karbonil-, aril-alkíl-pzi-karbonil-, acil-amino-, aroil-amino-, alkil-szulfonil-, aríl-szulfonil~, sikíl-szulfinii-, sikíi-tio-, aril-tio-, aril-alkiitio-, y¥k-, yVnco-, yVN-aikii-, vagy YVRS02~csoport, (amelyekben Yx és Y* jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, alkil-, arái- vagy arii-alkil-csoport}·. Az. előnyös arilcsoport-szubsztítoenssk közé tartozik a hidrogénatom, halogén-atom, alkil-, adott esetben szubsztituáit aril-, adott esetben heteroaril-, hidrozil-, acil-, aroíl-, alkoxi-karboníl-, acil-amino-, aikil-tío··, yxy2N szabsztituált ciano-,
Y VnCO-, vagy Y^NSös-csoport, (amelyekben Y1 és Y3 jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy alkilcsoport},
A heteroarilcsoport* kifejezésen 5-10 tagú, egy vagy többgyűrűs aromás rendszert értünk, amelyben a gyűrűalkotó atomok közül egy vagy több nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, A heteroarilcsoport az arilcsoportok szubsztituensei közül egyet vagy többet is tartalmazhat. A .heteroarilcsoportok példái közé tartozik a piraziníl-, furanil--, tienil-, piridil-, pirimidinil-, izoxazolil-, izotiazolil-, kinolinil-, indolil és izokinoXinil-csoport.
Az aril-aikil-csoport kifejezés olyan, aril-alkíl-csoportra vonatkozik, amely .aril-, illetve alkilcsoportként a fentebb meghatározott aril-, illetve alkilcsoporto-k valamelyikét tartalmazza. Az előnyös aril-alkii-csoportok kis szénatomszámö alkilcsoportot tartalmaznak. Az aril-alkil-csoportok példái közé tartozik a benzil·-, 2-fenil-etil- és a naftalin-metil-csoport.
A *hidroxi~alkil~csoport” kifejezés olyan HO-alkil~ csoportra vonatkozik, amely alkilcsoportként a fentebb megadott álkilesöpörtök valamelyikét tartalmazza. A találmány szerinti megoldás szentpont járói előnyös hidroxi-alkii-csoportok kis szénatomszámű alkilcsoportot tartalmaznak. A hidroxi-alkxl-csoportQ'k példáiként említhető a hidroxi-metil- és a 2-hídroxí~etiI~csoport<
Az *aci lesöpört” kifejezés H-Cö- vagy alkil-Cö*· -csoportot jelent, amely alkilcsoportként a fentebb megadott alkilesöpörtök valamelyikét tartalmazza. A találmány szerinti megoldás- szempontjából előnyős hídrozi-alkilΦ X «Φ * *φ »
Φ Φ Φ « csoportok kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmaznak. Az acílesöpörtok példáiként említhető a forrnilesöpört, az ace tilesöpört, a propanoilesöpört, a 2-meti1-propanoil~csoport, a butanoilcsoport és a paImitóilesöpört.
Az aroilcsoport”. kifejezésen olyan aril-CO-csoportot értünk, amely arilcsoportként a fentebb megadott arilcsoportok valamelyikét tartalmazza. Az aroilesöpörtök példái közé tartozik a benzol lesöpört és az 1- és 2~ ~naftoilcsoport.
Az alkosd. csoport” kifejezés olyan alkil-O-csoportra vonatkozik, amely alkil csoport ként a fentebb megadott al'kilcsoportok valamelyikét tartalmazza. Az al közi csoportok példái közé tartozik a mefcoxi-, etozi™, n~propoxi-, i-propil-oxi~, n-butil-ozi- és a beptil-oxi-csoport.
olyan ári1-0-esoportofc értünk, amely arilcsoportként a fentebb megadott arilcsoportok valamelyikét tartalmazza. Az aril-oxi-csoportok jellemző példái közé tartozik a fenil-oxi-csoport és a. naftil~oxi-csoport.
Az arii-álkil-oxi-csoport* kifejezésen olyan, aril-alkiI-Ó-csoportot értünk, amely aril-alkil-csoportként a fentebb megadott aril-alkil-csoportok valamelyikét tartalmazza. Az aril-alkíl-oxi-csoportok példái közé tartozik a benzil-oxi, az 1-naftaiin-metil-oxi- és a 2~naftalin~metil~ -ozí-csoport.
Az. *alkil-tio-csoportw kifejezésen olyan alkil-.S-csoportot értünk, amely alkilcsopo-rtként a fentebb megadott alkilcsoportok valamelyikét tartalmazza. Az alkilAz 'aril-oxi-csoport* kifejezésen ***
X «'.« *
1Ö
-tio-csoportok példái a metíl-tío~, etil-tio-, i-propil-tío- és áeptíl-tio-csoport.
Az aríi-tio-csoport” kifejezésen olyan ári1~S~csoportot értünk, amely arí ..les «portként a fentebb megadott arilcsoportok valamelyikét tartalmazza. Az aril-tio-csoportok példájaként a fenil-tio- és a naftil-tío-csoport említhető·.
Az 'naril-alkil~tío-csoportw kifejezésen olyan aril-alkil-tio-csoportot értünk, amely aril-alkil-csoporfcként a fentebb megadott aríl-aXkil-csoportok valamelyikét tártál· mázzá. Az aril-alkil-tio-csoportok. példái közé tartozik a benz.il.-ti o--csoport.
Az «Yh^N-csoport* kifejezésen szubsztituált vagy szubsztituenst nem tartalmazó ami no csoportot értünk, amelyben Y1 és Y2 jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal. Az Y2Y2H-csoportok jellemző példái közé tartozik az amino- (H2N->, metiΙ-amino-, az etil-metil-smino-, a dimetil-amino- és a díetil-amino-csoport.
Az alkozi-karbonil-csoport* kifejezésen alkíl-O-CO-csooortot értünk, amelvre oéIdaként a metoxi-karbon!I- és e t oxi - karb oní 1 - c s op or to t e ml 11 j ü k.
kifejezés aríl-O-COa fenil-oxi-karbcn.il'
Az * arí1- oxi - kar honi 1 ~ cs opor t ”
-csoportra vonatkozik, amelyre példa -csoport és a. naftíl-oxí-karboníl-csoport.
Az waril-alkil~oxi~karbonil~c.soport'*' kifejezés aril-alkil-O-CO-csoportra vonatkozik, amelynek példája a benzil-oxi-karboni1-csoport.
Az 'wYiY2NCO-csoport” kifejezésen szufosztituált vagy *4 szubsztxtuenst nem tartalmazó karfoamoilesöpörtót értünk, amelyben Y1 és y2 jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal. Az Y3Y4NCö -csoport példájaként említhető a karbamoilcsoport (%$Cö-) és a dimetil-amino--karbamoii-csoport {MesNOö-} .
Az ”Y*Y2N302-csoport * kifejezés szubsztituált vagy szubsztituenst nem tartalmazd szulfamoilcsoportra vonatkozik, amelyben Y* és Y* jelentése megegyezik -a fentebb megadottakkal. Az Y^b’SCy-csoport példái közé. tartozik az amíno-szulfamoii-csoport sH2NSO2~í és a dime ti l~aed.no -szulfamoil-csoport f;MesNSO2-) .
Az wacil~ard.no---csoport” kifejezésen acil-NH-csoportot értünk, amely acilesepertként a fentebb megadott acilcsoportok valamelyikét tartalmazza.
Az waroil-amino-csoportw kifejezésen aroi.l-NH-csoportot értünk, amely aroilesepertként a fentebb megadott aroilcsoportok valamelyikét tartalmazza.
Az ”alkí .1-szu.lf oni l-csoport” kifejezés alkil-SOj-csoportra vonatkozik. A találmány szerinti megoldás szempont iából azok. az előnyös alkil-szulf onil-csoportok, amelyek alkilcsoportként kis szénatomszámü alkilcsoportofc tartalmaznak.
Az *alkil-szulfinil-csoport* kifejezés alkil-SO-csoportot jelent. A. találmány szerinti megoldás szempontjából azok az előnyős alkil-szulfinil-cs-oportok, amelyek alkilcsoportként kis szénatomszámú alkilesöpörtót tartalma zna k.
Az *ári1-szüli onil-csoport*' kifejezésen aril-SOgí: 'l· i /·
-csoportot értünk«
Az * aril-szüliíni1-csoport”
-csoportot értünk.
kifejezésen arii-SOílogénatom* kifejezésen fluor-, klói brómilletve jódatomot értünk vegyülete kben elönyös en előnyösebben a fluor- és , melyek közül a találmány szerinti a fluor-, klór- vagy brómstcm., még a klóratom alkalmazható.
Az ”ei ó-drog” kifejezésen olyan vegyülete t értünk,
amely önma g áh an nem feltétlenül fejt ki biológiai
aktivitást, de i sétából! kus, szolvolitikus vagy más
fiziológiai !> módon biológiailag aktív kémiai entitássá
alakulhat.
A találmány szerinti megoldás agyi k előnyős
megvaiósi .tási módj át képezi az az (X) általános képiatű
vegyület, amelyben Rj és Rj együttesen «ΝΙ í csoportot alkot.
A találmány szerinti megoldás egyik előnyös
megválás! tási módj át képezi az az (I) általános képlete
vegyüiet. amelyben Rj jelentése -COsRs, - CH3OR7 vagy -CHsSR?
csoport.
A találmány szerinti .megoldás további előnyős
megvaiósi tási mód j; át képezi az az (X) általános képletü
ve gyű let, amelyben wn” értéke 1«
<«i «φ
*. » *»φ « w <.
* * * * »♦« ® » <κ ’ * »«.*. «-« * «♦'
A találmány szerinti megoldás egy másik előnyös megvalósítási módját képezi az az <X) általános képietű vegyület, amelyben Rs jelentése -CÖ$R« csoport (ahol R$ jelentése kis szénatomszámú alkilesöpört).
A találmány szerinti megoldás egyik másik előnyös megvalósítási módját képezi az az (I) általános képietű vegyöiet, amelyben. Rj jelentése -CH2ÖR? vagy -CH2SR? csoport (ahol R? jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú
altilesöpört).
A találmány szerinti megoldás további előnyős
megvalósítási módját képezi az az (1) általános képietű
vegyület, amelyben Rí és Ra eg lyűttesen -csoportéi Z alkot.
és a Xenilgyökön ami.no··-imino-r ne ti 1 - csoportot képez, amely a
f-enilgyök propi.lgyökhöz való kapcsolódás i helyéhes ; képest
m-eta-helyzötben van.
A találmány szerinti. megoldás további előnyös
megvalósítási módját képezi az az (X) általános képietű
vegyöiet, amelyben Ar” jelentése adott esetben.
szubsztituált arilcsoport..
A találmány szerinti me g 0 ld.á s e g y m á s i k előnyős
megvalósítási módját képezi az- az (X) általános képietű
vegyület, amelyben wAr« jelen tése leniles oport.
A találmány szerinti megoldás további előnyös
megvalósítási módját képezi az az (I j általános képietű
vegyület, amelyben R$ jelentéi se adott ese tóén szubs ztituált
Xenilcsoport, adott esetben szubsztituált diXenilcsop-ort, adott esetben szubsztituált naftilcsoport vagy adott esetben szubszti tuált heterodífenílesöpört„ ί X 4' «« Μ Φ
A találmány megvalósítási módj vegyülöt, amelyben csoport.
szerinti megoldás t kérezi az az (1 Rio jelentése kis gy másak előnyős általános képletű ánatomszámű alkilA találmány szerinti (X) általános képletű vegyületek közé tartoznak azok is, amelyekben Rí és R2 jelentése ~NRs (ahol R« jelentése R-ioOsC-, Rioö-, ciano~, R1GCO~, adott esetben szubsztituált, kis szénatomszámú alfcíi-, nitrovagy υ¥μ-csoport) . Az ilyen származékok, önmagok tartalmazhatják a Xa-fáktor termelődésének gátlásával befolyásolható betegségek kezelésére alkalmas, biológiailag aktív vegyületet, illetve a biológiailag aktív vegyületek elődrogjaiként szolgálhatnak.
A találmány szerinti veeyületfaáták a kővetkezők:
♦ ♦ *
CQöMe ί'ί·>Ν Ph
ΝΗ ΗΝ
CöOMe
Λ COOMs
1LN
ífXX-v^
CÖOMe
H?N
NH KN
A?' '
COOMs
H?Nxy3,A5izJíXx^.d>x..^SxPh
HOC
Mi 7“V“G>
\ COOMs γ·%^Ρδ HN /s=^ /£=\ 0 :>Ay”W o
COOMs
ΗύΝ
COOMs yKAA/V?“
NK HN ,«=\
COOMs
i-U-í /»»\ /=S\ (/A/v 0Me.
ΟΜε
COOMs
H-sN
NK HN ./ \
CCOMe ?b
Mi HN z«\ /ss»s 0^ΖΛ_Ζ
X ΦΦ φ ΦΦ* φ· X φ
Φ Λ Φ * X Φ X *
Φ »« X φφ *
Φ«Χ Φ V *♦ Φ X
ΟΟΟΜε
ΝΚ ΗΡΪ /sssx\
Γϊ
r^O
Χ^-,-ν < V
1“
t ♦ »* < 9 « Φ ΚΦΦ
ο.
ch3o :h\Q.
γ% χ' ch3o.
,0
ΜΗ
W··
Χ<^
X
Η«Ν ΜΗ.
\.Χχ
Χίί^ΧχΧΧ^
Vy .ο
ΝΗ.
„NHa ,ΝΗΑε
χ'7ζ>.
ί
Χίί^Χ/%.
Η?Ν ΝΗ.
Η?Ν^ΝΉ.
* «
NHAc
H g N Η Η
« φ * «φφφ *
'ΝΉ
ΒοΝ 8Η.
X X φ Φ Φ » * «««φφφ *
ΦΦΦ Φ ♦*»* Φ: Φ
X « Φ * X >»» ♦ * *
Η2Ν
Η ΐ η X^COOCH2
ΗδΝ'^ΝΗ
Η·,Ν
«44« » *44» * :·*♦'«· * * < β * *
X ♦ 4 * * 4 «4 4 4 «♦♦♦ 4 * »4 «44 44* * 4*
*χ » «
♦:*#*·
»«φι« V «»»« φ ***♦ * * Φ X Φ *
X' * «ΦΦ * Φ Λ φ φ « Φ ΦΦΦ * «. « φφ ΦΦΦ φφφ ♦ **
Α2 (I) általános képletü vegyöletek ismert (korádban alkalmazott, illetve a szakirodalomban leirt} alkalmazásával vagy adaptálásával., valamint a leírásában ismertetett eliáráso-kkal állíthatók elő eliárások találmány
? e a k c í óv á z 1 a tb a n
Lrnsny m
«4 4 X »*♦ ♦
X X 4 4 4 X
X >*44*4 »
44« 4 444* 4 4
4 4 4 4 4 *4 ♦ 4* általános képletü vegyületek előállítása során köztestermékként alkalmazható vegyületek általános· előállítási eljárását szemléltetjük.
(A) reakcióvázlat (^rCHG.
CX
Pb3P=€HCOOMs
HE szénátok».
X CN
OMe
X
ÖMe ni;
KaOH, iái», ssobahötn.
OxaUPkíon-d, DM? (kV. 5 /CHA majá meócapts-pinéín jx' E^N.CHjCh
T’Cü, Et3N. CH2Clt __/Ά \3SSsZ
Wf ^·Ν. _ 1 c ο
Kssk
OMe
OMe
CARCKsQUTHF máj 2 ü.omersk szét/^asstóss
NC á- N H
Ph
φ φφΦ* Φ *<Φ*Χ ♦ * Φ φ * X •Φ 4 * φ « « « « Φ «ΦΦ» φ φ » Φ ««* φ φφ * « * ·· 26 A (Β) reakci óváz latban az. (A) reakci.ővázlatban bemutatott módon előállított köz testemének (I) általános képletö vegyületekké történő átalakításának általános eljárását s se in léltstjök.
CB) reakcióvázlat
A <CJ reafccióvázlatban a találmány szerinti (,T.) általános képletö vegyületek egymás közötti átalakulásait elősegítő általános eljárást szemléltetjük.
,ϊ ··*♦
- 27 (C) reakcióvázlat
LH-S.HnX i pináin
2.. Md. Δ
3.ΝΗ40Ας-,Δ
ϊ. H.S, £í3N \ ÍSWCOCL £j3N
2..Μ«1Δ 3, NHiöAc.a \rosiá tdBHNaH, Md
Η-,Ν
ó-’i /k 9
1. AcjOipiriáin/DtíA?
2. K2S, EgN
L. HCs/ MeöH 2, NH .0Ac, Δ .3. Md„ Δ
4. NK4ÖAC, Δ ! * *
H-;N
Szén túlmenően, azok az Q) általános kópia tű vegyölstek* amelyekben Rs jelentése hidrozi-meti1~csoport, úgy alakitφχ- >
•φ «
Λ S * * * * » « *4 «Η « «»» «
- 28 hatók át a megfelelő tio-metii-vegyületekké, hogy az alkoholt alkil- vagy aril-szulfonil-halogenidőei kezeljük, és az alkil- vagy ar.íl-szuif onátot NaSH-dai kiszorítjuk.
Ezután a
-me
1.X X V együletsk alkilezve vagy scilezve a találmány szerinti egyéb vegyületekké alakíthatók,
A (D) reakció-vázlatban egy nitríl köztestermék (I) általános képletü vegyületbé történő átalakításának általános eljárását, illetve egy másik, a találmány szerinti Π) általános képletű vegyületet egymás közötti átalakulásait elősegítő általános eljárást szemléltetjük.
(D) reakclóváslat
L HjS, 21jN pisái»
2, MíiZs.
3. NRjÖAe, Δ i I. íPröCÖCfDMÁP j 2,H2,AEn5N · · í· } «·**<·?>1 MeU | 4, KH4OAo a i
CŐGiZr
Az ÍS) reakciővázlatban a. találmány szerinti (l) általános képletü vegyületet egymás közötti átalakulásait elősegítő további általános eljárást szemléltetünk.
♦ φ (S) reakc1óváζlat
Π
fVN
OMe
Az < F} reákexóváz1a tban vegyüietek általános előáll! amelyekben R< jelentése adott -stíl-csoport v azon Π) általános tási eljárását mutatj esetben szubsztituált képistű u k be,
X § — * « (F) reakcióváslat
SGQ
NH O
LHMDS z*X
OMe
Bt
NC
V/
OMe
Ώ rt Γ'
Ο V X
NH O d
CN
l)TFA/CH£Cb s; €K>a?N/CH5Cb
H2N^NH
HjXNH
Rk .X
1) HgS, ρίήΙτ-ΖΕΝΝ 25 Meí
NH C
OMe Vd ' r1
CN
H3Q
V/
Rv
NH 0 íí
OH
-i) Krdro&b 25 HaS. piriáííéBtOí 3} Mai AJNK^ÖÁc
A (G) rsákcióvázlatban azon (15 általános képletü vegyüietek általános előállítási eljárását mutatjuk be, ameivekben R* íelentése metilesöpört.
;δ) reakcióvázlat
ΦΦ X Φ X *χχ Φ
ΝΗ Ο
X
We
TFA (ős ? — BC.··..·,; %>CaCO3, ha.? - CBZ ^irfeobmsi t-oxi csopor
AryK Ο
AíylCOC^WM or ^V^OMe ΑίγΙΟΟΟΗΓΓδΤυ
XX W
HHő íí
X,
QMe
CN r> hcöwöh 2} NH3/M0OH vagy
-3) HsS.pirídtó&aH 23 Met 3) NH4OÁC
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a talál szerinti (I) általános képletű bizonyos vegyül izomériát, például geometriai izomériát és api izomériát mutathatnak, A geometriai izomerek közé tart: az alkenilcsoportokat tartalmazó találmány szea
Lmány
φ » » «' ·* X Φ • *
Α φ φ φφφ vegyületek *cisz” és ”transz” alakjai, A találmány szerinti vegyületek geometriai izomerei,, sztereoízomerei ás azok elegye! szintén a találmány igényelt oltalmi körébe tartoznak,
Az ilyen izomerek ©legyeikből ismert eljárások (például kromatográfiás technikák és átkristályosítás) alkalmazásával vagy adaptálásával különíthetők el, illetve az intermedierek megfelelő izomereiből külön-külön állíthatók elő (például az itt leírt eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával!.
A találmány szerinti vegyületek szabad bázis vagy sav, illetve gyógyászati szempontból elfogadható· só alakjában alkalmazhatók, A találmány szerinti vegyületek valamennyi alakja a találmány igényeit oltalmi körébe tartozik.
Ha a találmány szerinti vegyületek bázisos szubsztituenst tartalmaznak, savaddíciós sók állíthatók elő belőlük, melyek a felhasználás szempontjából előnyösebbek,
a gyakorlatban azonban a sók ugyanolyan hatásosak, mint a
szabad bázisok. A savaddíciós sók előál 1ításá^a „ νύνΑ* Λψφ előnyösen
olyan savakat a1kaImazunk, amelyek s i szabad bázissal
érintkeztetve < ?y ógy ás z a t i s z empon tbó 1 elfögadh a tó sókat
képeznek, vagyí ,s olyan sókat, amelyek anionjai - a só
gyógyászati dóz fsainak alkalmazásakor - a p ácie s isre nézve
nem tozíkusak, tehát a szabad bázis Ha- -faktorra gy a k or o l t
előnyös gátló ha tását ne® befolyásol ják ez anionoknak
tulajdonítható mellékhatások. Bár a találmány szerinti
megoldás szempontjából a bázisos vegyületek' gyógyászati szempontból elfogadható sói előnyösek, a szabad bázis alak φ» forrásaként valamennyi savaddíciős ab alkalmazható, m akkor is, ha az adott sóra önmacában csak köztes termék ként van szükség, mint például abban az esetben, amikor a sót
-csak tisztítás és azonosítás céljából állítjuk elő, vagy ha gyógyászati naco so ioncserélő eljárással történő előállítása során köztestermékként alkalmazzuk, A találmány szerinti, gyógyászati szempontból elfogadható- sók közé a következő savakból származó sók tartoznak: ásványi savak, így például sósav, kénsav, foszforsav és szulfámsav; valamint szerves savak, mint pl. az ecetsav, cifcromsav, tejsav, borkősav, maionsav, metán~ s zu lf on s av, e t án - szüli on s av, b en z ο 1 - s z u lf on-s a v , p -1 o lu ol-ssulfonsav, eiklohexil-szulfámsav, kinasav, stb. A felsorolt savaknak megfelelő: savaddíciős sók a kővetkezők: hidrohalo-genidék (pl. hidroklorid és hidrobromxd}, szulfát, foszfát, nitrát, szulfamát, acetát, extrát,, laktát, tartarát, szukcinát.
malonát, oxalát, szalxcxlát, propxonát, fumarát, maisát, metilén-bisz-B-hidroxi-naftoátok, gentízátok, mezilátok, izotionátok, di-p-to-luoil-tartarátok, me-tán-ssulfonát, e tán-szült onát, benzol-szülionát, p-toluol-szulfonát, ciklohexil-szulfamát, illetve kinátx
A találmány szabad bázis szerinti vegyületek savaddíciős sóit a megfelelő savval - ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával - végzett reagáltatásával állítjuk elő. A. találmány szerinti vegyületek savaddíciős sóinak egyik előállítási eljárása szerint a szabad bázist a megfelelő savat tartalmazó vizes, vizes-alkoholos vagy más« * ♦ X alkalmas oldószerben oldjuk, és az oldat Lepárlásával izoláljuk a sót. Más módon, a szabad bázist és a savat szerves oldószerben reagáltatjuk; ebben az esetben a só közvetlenül elkülönül, vagy az oldat be tőményi. késével nyerhető ki.
A találmány szerinti vegyűietek ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával regenerálhatok a savaddiciős sókból. A találmány szerinti vegyületek savaddácíös sókból történő regenerálását, például lúggal (Így pl. vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal vagy vizes ammóniaoldattal) végzett kezeléssel hajthatjuk végre.
Amennyiben a találmány szerinti vegyület savas szubsztituenst tartalmaz, bázisaddíciós sók állíthatók elő, melyek egyszerűbb alkalmazást tesznek lehetővé, azonban a gyakorlatban a sók ugyanolyan hatásosak, mint a szabad sav. A bázisaddíciós sók előállítására előnyösen olyan bázisokat alkalmazunk, amelyek a szabad savval érintkezhetve gyógyászati szempontból elfogadható sókat képeznek, vagyis olyan sókat, melyek kationjai - a só gyógyászati dózisainak alkalmazásakor - a páciensre nézve nem toxikusak, tehát a szabad sav Xa-fak'tprra gyakorolt előnyös gátló hatását nem befolyásolják a kationnak tulajdonítható mellékhatások. A találmány szerinti, gyógyászati szempontból elfogadható sók (köztük az alkálifém- és alkáliföldfém-sók) a. következő bázisokból származtathatók: nátrium-hidríd, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, aluminium-hidrozíd, lífcíum-hidrozíd, magnézium-hidroxid, cínk-hidroxid, ammónia, etilén-díamin, N~metí1-glukamín, lizin.
argínin, ornitín, kolin, N,N* -dibenzil-etilén-diamin,· klór-prokaín, dietanol-amin, prokain, N-benzil~f enil-etil-amin, dietil-amin, piperazin, tri(hidrozi-metil) -amino-metán, tetrametil-ammónium-hidroxid, és hasonlók.
A találmány szerinti vegyüietek fájáséit úgy állíthatjuk elő, hogy a kérdéses vegyüiet szabad sav alakjával - vizes vagy szerves oldószerben - a kiválasztott fém hibridjét, hidroxidját, karbonátját vagy egyéb, hasonlóan reaktív alakját érintkeztetjűk, Oldószerként vizet alkalmazhatunk, amelyet szerves· oldószerrel, előnyösen alkohollal (metanollal vagy etanollal), ketonnal {pl. acetonna!), alifás éterrel, (pl. tetrahidrofuránnal) vagy észterrel (pl. etíl-acetáttá.1) elegyíthetünk. Az ilyen reakciókat általában környezeti hőmérsékleten végezzük, de szükség esetén melegítéssel is végrehajthatók.
A találmány szerinti .vegyüietek aminsóinak. előállítása céljából vizes vagy szerves oldószerben a kérdéses vegyüiet szabad sav alakjával egy amint érintkeztetünk, Erre a célra oldószerként vizet és a víz alkoholokkal (metanollal vagy etanollal), éterekkel (pl. tetrahídrofuránnal), nitri.lekkel (pl. a-cetonitrillel) vagy ketonokkal (pl. acetonnal) alkotott ele-gyét alkalmazhatjuk. Az aminosav-sókat hasonló módon állítjuk elő..
A találmány szerinti vegyüietek foázisaddíciós sói ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával visszaalakíthatók a kiindulási vegyűletté. Például, a találmány szerinti vegyüietek bázisaddlciós sóikból savval (pl, sósavval) végzett kezeléssel regenerálható?*.
savval ♦ ♦♦ κ
Néhány találmány szerinti vegyület nem képez stabil sót, azonban az ok a vegyületek, amelyek nitrogéntartalmú h-eteroarilcsoportot és/vagy a-minocsop-ortot tartalmaznak, nagy valószínűséggel. savaddiciós sókat képeznek. A találmány szerinti vegyületek savaddiciós sói közül azok előnyösek, amelyek nem. tartalmaznak savbomlékony csoportot.
A találmány szerinti vegyületek - amellett, hogy önmagukban aktív hatóanyagként is alkalmazhatók - alkalmasak a vegyületek tisztítására, például, a só és az eredeti vegyület, a melléktermék és/vagy a kiindulási anyagok közötti oldékonyság-különbség kihasználásával.
A kiindulási anyagokat és intermediereket ismert (például az összehasonlító- példákban leírt vagy a találmány szerinti) eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával állítjuk elő.
A találmány szerinti megoldást a továbbiakban a találmány szerinti vegyületek. előállítását bemutató kísérleti példákon keresztül szemléltetjük.
A mágneses magrezonancia-spektrumban íMMR) a kémiai eltolódást a tetrametil-szilánhoz viszonyítva, ppm-ben adjuk meg. Az alkalmazott rövidítések jelentése a következő: s ~ szimpla- csúcs (szingulstt): d - kettős csúcs (duólett); t - hármas csúcs (triplétt); m - többszörös csúcs (multiplett); dd - kettős dublett? ddd - kétszeres kettős dublett? dt - kettős- triplett? b - széles.
φ* te » · Α Φ
Φ««Φ φφ ««* ♦ *» >.xr* ♦ x ve evure' íMe
3-ciano-ben.zaid.ehid (20 g; 153 mmól) 100 ml vízmentes te írahidráiuránban készített oldatához nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben metél-(trifenil-foszf o-r-suliidén}-acetátot (61,2 g; 183 síméi} adtunk.- Az elegyet szoba-hőmérsékleten egy éjszakán át kevertük, majd vákuum alatt betöményítettük.. A visszamaradt nyers terméket 40 % etil-acetatot tartalmazó hexánnal kromatográf álva az 1. vegyületet (akrilát) 27,3 g-ját OS M kaptuk.
OO (COCib S: 7,43-7,8 (m, 5H), 6,47 (d, 3-12 Hz,
1H;, 3,3 is, 3H) .
2. vsévűiét
V^oí
OMe f
CN »2
1. vegyület (27,33 g) ISO ml etanoiban készített, kevert oldatához 2 g 10 % Pd/CaüÖ3 katalizátort adtunk. A kapott elegyet wPsrr* rázógépen, kb„ 3 z lös 8a (4 5 psi) nyomásé hidrogén-atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 8 óra hosszat hidrogéneztük.. Az elegyet Celite-dugón átszűrtük, majd a szűrle tét vákuum alatt betőményitve tiszta olajként a 2, vegyület 26,93 g~ját kaptuk.
ΛΗ NHR (CÜC13) δ: 7,33-7,72 (η, 4Η) , 3,66 (s, 3Η) , 2,97 (t, 3 « 7,8 Hz, 2Κ):, 2,-62 (t, 8 « 7,8 Hz, 2HU
3, példa
-3. vecvület
,.^ίΐ.ι» ------......
o
V
CN
A 2, vegyület tetrahídrofurán és metanol 2:1 arányú, 200 ml térfogatú «legyében készített -oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 9 ml ION NaOH-oldatot csepegtettünk. Két óra elteltével az oldószert vákuum alatt elpárologtattuk, és a -maradékhoz 30 ml 5N sósavat adtunk. A kapott elegyet etil-acetáttai többször extraháltuk, majd az
extrakturno össze öntöttük, ma-gnézlu m~ szulfáton s; ** .··*>.-4* ŰX U-. ó-s/ -V
tűk, lesz€ Ír tűs : és betöméríví t< ettük, m: táltal fehér, szilár·
anyagként a 3 .- vegyület 9,8 g -ját (6:3 %) kaptuk.
hí- NMR (CD >C13) §: 7,35--7,5.3 ( m, 4H), 2,98 (t, 3 = ' f'Λ *'**
2H), 2,7 ( Ί·» T v ,·. y « 7,9 HZ, 2H).
4. példa
4. vegyület o
Az előzd példában kapott 3. karbonsav vegyület (-8,2 g;
mmól) és dímetil-f ormamid. -0,5 ml) vízmentes diklór-metánb-an- készített, kevert oldatához szobahőmérsékleten, « φ #* φ « Φ Φ * Φ ** _ 39 nitrogéngáz alatt oxalíi-kloridot (6,1 ml; 70 mmól) csepegtettünk, Sgy óra elteltével a gázfejlődés megszűnt; ekkor az oldószert és a felesleges oxaiii-kloridot vákuum alatt elpárologtattuk. A maradékot 100 ml vízmentes diklőr-metánban újra feloldottuk, és a kapott oldatot 0 ®C~ra hűtöttűk. Ezután az oldathoz mer kap to-piri dint (5,6 g; 50 mmól), majd trietil-amint <7,9 ml; 56 mmólj adtunk, az ele gyet hagytuk szobahőmérsékletre: felmelegedni, és egy óra hosszat kevertük. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal hígítottuk és in nátrium-hídroxid oldattal mostuk, A szerves .fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és betöményi tettük. A visszamaradt anyagot 50 % etil-aeetát/hsxán eleggyel kromatográfáltuk, miáltal sárga olajként a 4. tioészter vegyület 5,12 g-.ját (84 S) kaptuk. ’Ή NMR (CDCl?) 8: 8,63 (d, >3 ~ 9Hz, 1H;, 7,7-7,8 (m, 1H5 ,
7,27-7,62 (m, 6H) , 3,06 (s, 4H).
5. példa
MeO
Cinnamaldehid (fahéjaldehid) (10,2 ml; 81 mmól) és p~ -anizídin 200 ml diklór-metánban készített, kevert oldatához nitrogéngáz alatt magnézium-szulfátot (12,55 g; 162 matói; adtunk. Négy óra elteltével az elsgyet leszűrtük, és a szűr letet be tőmé nyitva aranybama színű, szilárd, anvaoként az 5. imínveevűlst 13,37 o-tóát (33 %> kantok.
o-tóát
X* φ * »« « φ φ ·* ♦ <
κ*·ί »** ‘Η NMR ÍCDCis)' §> 8,28 Cm, 1Η) , 7,52 (m, 2Κ), 7,38 (m, 3Η) 7,2 (m, 2Η>, 7,12 Cm, 2Ή), 6/93 <m, 2Η), 3,82 (s, 3Η) »
6. ve gyű lei
Ph
NC π
\sssi
OM« vegyül®t vízmentes -diklór-me tanban (120 mi) ~Γ Λ íb •on készített, kevert oldatához nitrogéngáz alatt, T.iCÍ4~oldatot (26,1 ml 1M diklér-metános oldat)· adtunk. IS perc elteltével, az oldathoz trietil-amint (3,6 ml; 26 síméi) csepegtettünk. A kapott elegyet -78 °C-cn fél óra hosszat kevertük, majd az 1. iminvegyület (4,42 g; 19 mmól) 20 ml dl klór-metánban készített oldatát csepegtettük hozzá, és az. ele gyet 0 sC~ra. melegítettük, és 1,5 éra hosszat ezen a hőmérsékleten tartottuk.. Ezután a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát, oldat hozzáadásával elfőjt-ottuk, és az elegyet vízzel szétválasztottuk.. A szerves fázist IN nátrium-hídroxid oldattal mostuk., magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuum alatt betöményltsttük. A nyersterméket 40 % etil-aeetátot tartalmazó hexánnal kromatografáltuk, miáltal gumiszerö anyagként a transz-p-laktám (6a) ás a císz-^-laktám 5:1 arányú elegyének 2,42 g-ját (32 %) kaptuk.
Fő transz-izomer (6a) NMR (CDC13) 5; 7,2-7,6 (ra, 11H), 6,8 (d, ü^llHz, 2H) , 6,65 (d, 1-15,3 Hz, Ili) , 6, 2 idd, φ *» » * ’ ψ, φ φφφ φ * *
- 41 3=15,8, 7,S Hz, 1Κ), 4,32 (m, 1Η) , 3,72 (s, 3Η) , 3-3,42 (m,
3Η) .
7, példa 7, vegyület
A 6 a és 6b vegyület ©legyének (1,5 g; 3,3 mmől) 60 ml tetrahidrofurán/CHsCN (1:3; elegyben készített oldatához 20 “C-on cérium(XV)-anmóninm-nitrátot t”CAN”, 3,13 g; 5,7 tojói? 10 ml vízben) adtunk. 15 perc elteltével 5 ml vízben újabb 1,5 g CAM-t adtunk az elegyhez, majd további 30 perc múlva a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával elfojtottuk, és az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre hűlni. A kapott szuszpenziét Celite-rétegen leszűrtük, majd a Celite-lapot diklór-metánnal (ossz. kb. 200 ml) többszőr lemostuk. A szűrletet elválasztottuk, a szerves fázist magnézium--szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuum alatt betömény!tettük, A nyers terméket elusnsként 60 % etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával - kromatografáltu'k, miáltal a tiszta transz-izomer (7a) 476 mg-ját (43 %). a cisz- (7fc) és transz-izomer (7 a) •elegyének 85 mg-jával együtt kaptok.
Fö transz-izomer (7a) Hí MMR (ÜDCls) δ: 7,17-7,65 (m, SH), 6,52 (d, 3=15,8 Hz, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 6,14 (dd, 3=15, S,
7,3 Hz, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 3-3,33 (m, 3H) .
ΦΦΦ φ
♦.»·<* φ W Λ Φ * *
Φ »* 5 ’ φ * *** * ’ „ „ χ Φ φ **** * «Φ *ΦΦ *·:»:* *
Mellék cisz - izomer (7b) AH HMH (CDCI3) δ·: *7 ’í Ϊ f i i. ' -7 67 (m
3H) , 6, 62 (d, 3-15,8 Hz, 1H) , 6,4 5 (s, XH) , f i (dd
/7 — η t; o k> i. -«y s Q f 7,9 Hz, 1H), 4,46 <m, Ή n ·=> 7 íw ‘7 / í \:h;r XH) , < P: ? ~ Vy ·~> Z- 3,1
1Η$
A transz-p-laktám C7aj vízmentes diklór-metánban készített, kevert oldatához nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten trí etil-amint <4,04 ni; 29 mmol) csepegtettünk. Az oldathoz dif enii-karbonil-kloridot (5,05 g; 23,2 mmől), majd DMAP-t (50 mg) adtunk.· 30 perc elteltével az eiegyet díkiőr-metánnal hígítottuk és IN sósavval mostuk. Ezután a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és betömény!tettük. A nyers terméket - eluensként 30 %
EtAc:hexán elegy alkalmazásával - kromatografálfcuk, miáltal szilárd anyagként a δ. vegyüiet 2,13 g-ját (81 %) kaptuk.
:H SMR íCDCis) S: 8,06 (m, 2B), 7,2-7,75 (m, 16H) , 6,67 (d,
2-15,8 Hz, 1H) , 6,23 (dd, 3-15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H;, 3,46 <m, 1H), 3,1-3,3 (m, 2H) ·.
♦·#·** .y » $ χ« > e ·♦ > **<# * * * y. * * <»*:♦ * φ» ·*φ* « V * * *
Λ>* *
Ν'ϊ
9, vegyűiet
COOH
Pfe ON /s2s\ /sss*$
T~4 /
A S. β-laktam vegyűiet (2,19 g; 4,7 mmól) 50 ml tetrahldrofuránban készített^ kevert oldatához szobahőmérsékleten IN nátrium-hidroxid oldatot (13,6 ml) csepegtettünk. Két óra elteltével a tetrahídrofurán nagyobb részét vákuum alatt eltávolítottuk, majd az oldathoz 20 mi 1H adtunk. A kapott eleevet etii-acetátrai sósavat extraháltuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szári tót tűk, szűrtük és vákuum alatt betöményt téttök, A nyers terméket raverz fázisú, nagyteljesítményű foiyadékkromatográfiával (RP-üOűC) - 0,1 % tri.fiuor-ecefcsavat (TEA) tartalmazó vízben 40 100 % CHsCH-gradíenssei eluáiva ~ tisztítottuk, és a terméket tartalmazó frakciókat liofilizálva fehér, szilárd anyagként a 9. karbonsav vegyűiet 1,1 g~ját <50 kaptuk.
*H NMR (CDCls) §: 7,18-7,97 (m, len), 5,61 (d, 0-15,8 Hz, (dd, 0-15,8, 7,9 Hz, 1H) , 5,14 ím, 1H>, 3-3,22 (m, — aa; í M.’
10. példa
10, Példa
φ* *** *♦*
- 44 Α 9. vegyület (105 mg; 0,22 mmó.U 3 mi vízmentes metanolban készített, kevert oldatához szobahőmérsékleten kb. 50 mg molekula-szűrőt adtunk, és az elegy.be kb. két percig HC1 gézt buborékoltattunk. A reakcióeiegyet -szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük, majd áramló nítrogéngáz alatt be t-ömé-nyí tettük. A visszamaradt anyaghoz ammónia metanolban készített 3 ml 7h' oldatát adtuk, és az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyatássai melegítettük {refluxálásK Az elegyet hagytuk lehűlni., majd az oldószert vákuum alatt eltávolítót tűk. A visszamaradt anyagot .reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkr-omatográfiával (R?~ HP-LCJ - 0, 1 % trlfluor-ecetsavat (TFA) tartalmazó vízben 4-0 100 % CKa-CN-gradienssel. eluálva - tisztítottuk, és a terméket tartalmazó frakciókat liofilizáiva fehér, szilárd anyagként a 10. karbonsav vegyület 1,1 g-ját (5Ό I) kaptuk, XH NMR {DMSO~eU) S: 8,7 (d, J«8,6 Hz, 1M), 7,92 (d, ű«9Hz, 2H), 7,78 (d, 3—9Hz, 2H) , 7,75-7,21 (m, 14H), 6,67 (d,
3-16,1 Hz, 6,4 (dd, 3-16,1, 7,8 Hz, 1H5 , 4,-98 (dd, 3-16,1, 7,8 Hz, IH), 3,46 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 1H) , 3,05-2,88 (m,
2H) .
11. példa 11. vegyület eoo-Mí vv · í f
Ezt a vegyületet módon, iminvegyűietből és re-gyület előállításához hasonló a 4. tioszéter vegyüietböl ♦ ♦ ff » ff * ff ♦: » ι » « ff ff ff « ff ff «ff A kiindulva állítottuk elő. A β-iaktám acilezési lépésében a é-difenii-karbon!i~fciorid helyett benzol1-kloridot alkalma ztunk. A 11. végtermék vegyületet reverz .fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiéval CCH3CN:H2O, 0,1 % TFA) tisztítottuk, -majd iiofllizáituk.
aH NHR (MeOH-d4) S: 8,61 Cd, 1=11,3 Hz, TH), 7,
Hz, 2H), 7,15-7,67 ím, 171 6,67 (d, 7=15,8 idd, 5-15, 8, 7,9 Hz, 1Η) , 4,98 In; , 3,55 (s, 3H), 3,27 ín, 1H1, 3,1 2H) ,
- példa 2. vagyai®
CÍXHH ,Ph
HK HN ,<=\ <T\J
Ezt a vegyületet a 10. vegyület előállításához hasonló módon, az 5. iminvegyüietbdí és a 4. tio-széter vegyüietből kiindulva állítottuk elő. A β-laktám acilezési lépésében a 4 -difeníi-karbon! l-klorid he Ivett o-toluil- · k.lorídot aikairevsrz máztunk. A 12. végtermék vegyületet nagyteljesítményű f olyadékkromatográl.íával CCH3:CH:H2O, 0, % TEA) tisztítottuk, majd líofilizáltuk.
azisti.
NMR (DMSO-ds) 5í 9,3 is, 1H ) / 9,15 is, 1K) , 8/ 7 ! H í s '**
•ff .»~ <y 7,6 HZ, 1H) , 7,7 (d, C 5-3 HZ, 2«) , 7 is .’tUZiO ί-Γ·/· t / U‘ y Uáy 2H)
• X 2-7,6 Cm, 12H), 6,9 ítí, J=8Hz, 1K) , 6, ^7) \ k* jr rá j» -y * a <ű 1H)
Ö, 35 idd, J=15 Hz, 6 HZ, ú-n, 4, 9 idd, 1=15 Hz, 6 Hz, IKí
O 55 is, 3H) , 3,2-3,3 (m. 1H) , 2 ,8-3 im. Xrijí jf \ O / vy n / ,
♦ X * * * * Φ Λ
Φ * « » * φ Α « φ ♦ Φ Φ * « Φ X Φ φ
Φ V « Φ φ φ X X * < >
13. példa
1,3. vegyülő t
Ezt a vegyületet a 10. vegyűlet előállításához hasonló mádon, az 5. imínvegyületból és a 4, tioszéter vegyül-etból kiindulva állítottuk elő. A ^-laktam acile-zési lépésében a
4-difenil-karboní 1-klorid helyett m-tolul 1---kioridot alkalmaztunk. A 13. végtermék vegyületet. reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiávai CGibCHjKsO, 0,1 % TFAi tisztítottuk, majd liofiiizáltuk.
XH é £DMS-O~Ö.s> S: 9,3 í £ ΙΗΪ < 9 ,? /«! 1ΚΊ ft ? (d, 3~?,.6
Ka, n *.y Λ lu / , 7,7 (d =SHz, 21 » / < ' í <3 í-í OtíS \ ‘ 3? 4 i 41 / Zz» i J 7 z* 7 6S t > f --· · <
(Hí, 121 n , 6,2 ! • •'Ύ 3-8H: il z * / t ? ,6 £d, 3«15Hz, 1H) , 6,35
< dSHz, 6 Hz, 1H) , 4, 9 •0-~16 Hz, 6 Hz, IH) , 3,6
ís, 3H) a ·?n ·; >· ·”· r ''o '<· ? > (m í 1H; , 2 ? 8~3 t, 1H) , 2,35 is, 3H) .
14, példa
módon, az kiindulva
4-difenil vegyületet a 10. vagyaiét 5. iminvegyületből és a 4. állítottuk elő. A β-laktám karbonii-klorid helyett előállításához hasonló tioszéter vegyületből. acilezési. lépésében a 4 ’ -eti 1-4—difeni1-
-karbonil-kloridot alkalmaztunk. A 14. végtermék vegyületet rsverz fázisú, nagyteljesítményű £olvadékkrómatográfiával (CHiCNíHíO, 0,1 % TEA) tisztítottuk, majd iiofi 11 zéltük, *H fMR (msö-dí) S: 9,3 is, IH) , 9,15 (s, 1H) , 8,9 (d,
7=7,6 Hz, IH) , 8,2 (d, 7=8Kz, 2H) , 8 (d, J=9Kz, 2H) , 7,4-
7,9 íz, 12H), 7,2 tő. 8=8Hz, IH), 6,9 íd, 7=15· Hz, IH) , 6,6
idd. J-lSHz, 6 Hz, IH) , 5,2 <dd, . 7=16Hz, 6 Hz, 1K) ,< 3,7 / ÍT
3H) , 3,4-3,5 ím, IH) , 3, 1-3, ,2 \m, In), 2,85 !.q, 2H) , 1,4
(t, 3H) .
15. példa IS. vegyűleb
Ezt a vegyületet a lö. vegyűlet előállításához hasonló módon, az 5, iminvegyületböl és a 4. ti őszétér vegyülethől 'kiindulva állítottuk elő. A β-laktám acilezési lépésében a 4~direnii~karbcnil-klorid helyett 3’,4*-tíimetoxi-4-dílenií~kardoni1-klóridőt alkalmaztunk. A 15» végtermék vegyületet reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával <CH3€N.:H3ö, -0,1 % TEA) tisztítottuk, majd liof ilizéltuk.
*H »R (üMSO-dg) S: 9,5 is, IH) , 9,3 (s, IH) , 8,9 (d, 7=7,6 Hz, IH), 3,1 (d, 7=8Hz, 2H) , 7,9 (d, 7=9Hz, 2K) , 7,8 (s, 2H) , 7,4-7,7 ím, IIH), 7,25 íd, J=8Hz, IH) , 6,6 (d, 7=I5Hz,
IH) , 6,4 idd, 7=15 Hz, 6 Hz, IH) , 4 (3, 3H) , 3,9 (s, 3H) ,
3,7 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,2-3,4 <u, IH) » «
k* * φ
.. példa
Vegyület..
COOMe
Ezt a vegyületet a 1QL vegyület előállításához hasonló módon, az 5» iminve gyű létből és a 4. ti őszé tér vegyületből kiindulva állítottuk, elő-. A. β-laktám a-cilezési lépésben a 4-tíifsnii-karboni1-klorid helyett 4 -<2’-píridíi) -benzoíi~kloridot alkalmaztunk. A 16« végtermék vegyületet r-everz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfíával (CH3CN:H2O, 0,1 S TEA) tisztítottuk, majd líofilízáltuk.
XH NMR (DMSO-d-s) Sí 9,5 (s, Írd , 9/3 (S, 1H) , 8,9 (d, 1-7,6 Hz, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (d, ú-SHz, 2H), 8,3 (d, Ü-9HZ,
1H-), 8/1 Cd, 3—8Hz, 2H) , 7,9 (s, ΞΗ ; , 7,4-7/8 (m, 1ÖH) , 7,4 (d, 3-1$ Hz, ΊΗ), 6,6 (dd, 3-lS Hz, 6 (d, 3«8Hz, 1H), 6,9
Hz, In), 5,2 (dd, 3-j.ö nz, o ríí, w?, (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H) .
7 fa. £μη '3 4 „-7 R '•S f ? Λ, X.' -Z £ Λ f
17. vegyület
COCkís
Ffc
Ezt a vegyületet a 10, vegyület előállításához hasonlómódon, az 5. imínvegyűletből és a 4. tieszéter vegyületből kiindulva állítottuk siő. A β-iaktám acilezési lépésben, a 4-di.fen.il-karboni 1-klorid helvett 4~ í3’ -oirídil) -benzoii4- (3 φ ΦΚΧΦ * ♦ φ φ ♦ ♦ ♦ ·>
φ χ φφφ φ * Φ ♦ -> X * φ φ * · φ * φφ »*» φ«φ * φ»
-kioridot alkalmaztunk. A 17. végtermék vegyületet reverz f ázisú, nagyte1jesi tményű £olyadékkromatográfiával (CK3CN:K3O, 0,1 % TFA) tisztítottuk, majd liofilízáltuk.
'3H NME íOKSÖ-ds) §: 9,5 (s, 1H), 0,3 (s, 1H), 8,9 (d, 3=7,6 Hz, 1H), 8,5 is, !K), 8,2 Cd, 3=8Hz, 2H) , 3,1 (d, 3=9Hz, 8 (d, 3=8Hs, 1H), 7,9 is, 2H), 7,4-7-8 {>, OH)
3=8Hz, (d, 3=15 Hz, 1H), 6,6 <dd, 3=15Hz, 6Hz, 1H) , 5,2 (dd, 3=16Hz, 6Hz, 1M) , 3,7 (s, 3H) , 3,4--3,5 i®, 1H) .
18. példa
18. veovület
HH /SS» ίΟΟΛ
2'7J“V/
Ezt a vegyületet a 10. vegyület előállításához hasonló módon, az 5. iminvegyületből és a 4. tiosz-éter vegyűletből kiindulva állítottuk elő. A 0-laktám acilezési lépésben a 4-difenii-karbonil-klorid helyett 4-(4’-piridil)-benzol1-kloridot alkalmaztunk. A le. végtermék vegyületet reverz fázisú, nagytel j esi traényű folyadákkromatográf iával (CHsCN:H2O, 0,1 % TFA) tisztítottuk, majd liofilizáltuk.
H NMR (DMSO-dg) Sí S, 5 <s:
Hz, 1H), 8,2 is, 4H), 7,8
1H) , 9, 7 ( vZ \ s, ΊΗ) , 9 ~7 6 > .?
s 2ΐί) i > 1 r 5-7 ,8 ( íliy UK; / 7 Λ ’ / ~
Hz, 1H) í , 6 ,S í Λ x*\-s / J::: :15Kz, SHZ y
1H) , 3, 7 Ϊ S, 7 77 V x^ií/ y 3 ? f X/ (Ki,
1H) , 3,2-3,4 (m, 1H);
φ. Χ * «
Κ·χ·’ > *· » « φ Φ φ X * * «»*«♦ φ « * Φ ♦ ♦ φ- * χ *
módon, az E. •.S A
kiindulva
4 -difenil- -ka;
-karbon.il- -ki;
- 50 19. példa
19. veévűiét
Ölet e lőállitásához ;
-v A iZi Λί » tioszéter veevi
aktára acilezési lép/
yett 2' -me tí l-4-d.
A 19. v e e t s r mé k v e y
rsverz .fázist }, nagyte 1. j esi tméroj h3 i o lyadékk. r oma t o g r á£íáva.
(CHjCN;H2O, 0·, 1 % mm?·. > A- - ... x, a. A a. i s? λ · t j. s z. 11 v o T ;uk, majd lio üli 2 ál tűk
M NKR (OMSö- / δ «75 f e '> P 0, 9,03 is, IH) , 8,71 . Cd
3-8,7 Hz, IH) ? ; Sfi ÍH Ur. $£?·? 2H), 7,61 ( γ V i i 1. £· 2H>
< , í..· .· , X z. \ »{·, 13J z; m - / f < 0=15, 9 Ha, 1 LH>, 6,4 2 idd
0—15,9Hz, 7,8 Hz •Vt-p, Z. ft / ^Αλ?· JfV ·. UU , 3~x6Ms, 7, 9 Hz, IH) , 3,3
is, 3H.), 3,3- 3 5 ; Cm, IH), 3,11 2,9 im, 2H), ··> ·-> l / ü Z. i \ O -r 3H) .
20. példa
20. veévűiét
módon, az 5. irsinvegyöietböl és .a 4. tioszéter vegyületbői kiindulva állítottuk elő. A β-laktáía acilszési lépésben a 4-dif enli-karbonii-kioríd helyett 3* -m«til-4~difenil-karbonxi-kioridot alkalmaztunk. A 20. végtermék veevüietet ««« »
A * < A A A A A
V » * A AAAX « « *» · *» A *· * ♦*
reverz fázisú. nagy ti el j esi .tményü £ oly adé kkro; ma t o gráf i áva.
ÍÜH3CN;HSÖ, 0,1 % TEA; fciszi sítbfcfcu k, majd lio.fi lizáituk.
:Ή NMR i DMSO-dg 5 §: 9 , 7 5 í <5 / .1. i i . , 8,9 9 ·( 3, 1 H), 8,68 (d
3=8,7 Hz, 1H), 7,9 ( d, 8= :9Hz, 1 H), 7,75 id, 8=9Hz, 1H)
7,68-7,15 ím, Xvli/ / 6, 68 id, 1 =15,9 Hz, In), 6,4 idd
3=15,9 Hz, 7,8 V*?· Ί 13 J.*A,7 i.. EV í\ í , ? A / <-4 x·*: \Z < f 3=16Hs, 7,9 «? VS 74 J,,}/ f V*. *
(s, 3H), 3,28-3,18 (m, 1H>, 3,1-2,9 (m, 2H), 2,36 (s,
21. példa 21. vegyűlet
A COÖMa uL·^
NH
HN v-rv^
Est a vegyületet a 10. vegyület előállításához hasonló módon, as 5. iminvegyületból és a 4. fciosséfcer vegyülstbdl
ilndolva állítottuk elé, A β~laktam acilezésx lépésben a
-difenil-karbon!1-fclórid helyett 2’-metozi -4-dif eni.l~
karboní1-klóridőfc alhalmaz ti .ink. A 21. végtermék vegyületet
' s ve rz fáz!sú, nagyt e1j es : i. t ményü fel yadékkroma fcográfiával
:CHSCN:H2O, 0,1 % TEA) fcisz- tót tok, majd Üofili .záituk.
2H HMR ÍDM.SÖ-ds} S: 9,25 (s, 1H), 9, 03 is, 1H) , 8,76 (d,
J«8,7 Hz, IHs , 7,83 (d, 3=9, 5Kz, 2H) , 7,65-6,85 (.m, 15H) , 6,64 <d, 3«15,9Hz, IHs , 6,4 <dd, 7-15,9Hz, 7,8'Hz, 1H) , 4,99 (dd, ·3~1·6Ηζ, 7,9 Hz, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H)
3,17 (m, 1H), 3,1-2,3 (m, 2Ή1
US « # y v « ÍXX X « ♦ * X.** *«* .»
22, példa
22. vegyüiet
Ezt a vegyületet a 10. vegyüiet előállításához hasonló módon, .az 5. iminvegyületből és a. 4, tioszéter vegyületből kiindulva állítottuk elő. A β-laktám aeilezési lépésben a 4-difenil-karbonii-klorid. helyett 3’ -metoxi.-4-difenii-karbonil-kloridot alkalmaztunk. A 22. végtermék vegyületet reverz fázisú, nagyteljesítményű' folyadékkromatográfiával {CKjCNíKjO, 0,1 % 7F.A) tisztítottuk, majd liofilizáltuk.
*H bMR (»SO-ds) 6: 9,23 (s, IH), 3,96 (s, IH)., 3,63 (d, ű=8,?Hz, IHj , 7,9 (d, 1=9,6 Hz, 2H> , 7,68-7,18 (m, 12K) , 6,96 (dd, <3—9,6Hz, 2Hz, IHj , 6,64 íd, 0=15,92(2, IH), 6,39 Cdd, 1=15,9Hz, 7,8Hz, IH) , 4,98 (dd, 3:~16Kz, 7,9Hz, IH) ,
3,81 (s, 3Ή), 3,47 (s, 3Hj, 3,28-3,17 Cm, lőj, 3,03-2,36 (m, 2H>.
23.
Ezt a vegyületet a 10. vegyüiet előállításához hasonló módon, az 5, iminvegyületből és a 4. ti őszé tér vegyületből kiindulva állítottuk elő. A β-Xaktá® aeilezési lépésben a ·-<«·♦ ♦ ♦ φ * φ ♦ φ φφ*
X X » «
Φ·* ♦»·
4~difeni1-karbon!1-klórid helyett 2-naftil-karbon!1-kloridot alkalmaztunk. A 23» végtermék vegyületet reverz fázisú·, nagy teljesítményű folyadékkromatcgráf iával (CKyCNÍHjjö, 0,1 % TEA) tisztítottuk, majd líofílizáltuk.
Hí NHR (DMSO-dő) δ: 9,24 (s, 1W , 9,02 (s, IH) , 8,83 (d,
0=8,6Hz, IH), 3,4 (s, IH) , 8,08-7,85 Cm, 4H) , 7,63-7,2 Cm, I2H), 6,68 (d, 0=15,8 Hz, IH), 6,43 Cdd, 0=15,3 Hz, 7,8 Hz, IH) , 5,03 Cdd, 0=15, S Hz, 7,8 Hz, IH), 3,46 (s, 3H) , 3,283,2 Cm, IH) , 3,13-2,95 <m, 2H) .
24» példa :4. vegyül®i
Ezt a vegyületet a 10. vegyület előállításához hasonló módon, az 5. iminvegyületből és a 4» ti őszétér vsgyületből kiindulva állítottuk elő. A β-laktám acilezési lépésben a. 4-dífenil-karboníl-klorid helyett 1-naftíl-karbonil-kloridot alkalmaztunk. A 24. végtermék vegyületet reverz .fázisú, nagyteljesítményű foiyatíékkromatográí iával
CCH3CH:«5;ö, 0,1% TEA) tisztítottuk, majd líofili2áltuk.
XH NMR (OMSO-dg) S: 9,27 (s, IH) , 9,11 {s, IH), 8,33 (d,
0;8,S7Kz, IH) , 8,13-8,07 Cm, IH) , 8,05-7,9 <m, 2H) , 7,77,2 (m, 13H) , 6,73 <d, 0=13,9Hz, IH) , 6,4 (dd, 0=13,9 Hz,
7,8 Hz, IH) , 5,07 Cdd, O-lSHz, 7,SHz, IH) , 3,52 (s, 3Ή) ,
3,23-3,17 d; IH) , 3,12-2,95 (m, 2H) .
X» *«* £ »* ’5. példa
25. veovülen
módon, az 5. íminveqvüietóől és tét eioamtasanoz nason±o
4. tioszétes vegvQletfoől Kiindulva állítottuk elő. A β-la Pitém aciiezési lépésben a 4~di.f enil- karbonul- kiorid helyett 3’ ~etíi-4~dífenil-karbonii-kioridot alkalmaztunk. A 26« végtermék vegyületet reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (CHjCKiHsO, 0/1 % TEA) tisztítottuk, majd liofilizéltuk.
;iH NHA iDMSO-ds:) él 9,25 is, Ili) , 9,05 (s, 1H) , 8,68 id, ω, /62 (a
0-5H2, 2H), 7/70 (d, OXtís, 25) , (m, 115), 5,66 (d, 0-165Z, 15) , 6,4 , 8Hz, 1H) , 4,96 idd, o“i£ed
7,8
3H) , 3,3-3,18 in, 1H) , 3,1-2,88 (&,
26. példa
2o. veövülex
COÖMe
Szt a vsgyü.letet a 10. vegyület el módon, az 5. Íminvegyiietbői és a 4. t kiindulva állítottuk elő, A 8~laktám <
oauitasásos nasomo x <s λ >* <x rv f . ί o f d'
U, X^ jC, ««* X* X.· ,k. V X^ / X·' cilezési lépésben a.
♦Η Φ φ ν «ΦΦ Φ χ «· * * -X Φ*<« φφ φ** *♦'· *
-dífenil- karbonil- klorid he iye fct 4 ’ -metozi - 4 -difeni1- karbon!l~klóridót alkalmaztunk. A 26. végtermék vegyületet reverz fázisű, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (CHsCNíKjö, 0,1 % 7FA> tisztítottuk, majd líofi lizáltuk.
W (DMSO-ds) δ: 9,23 <s, THj , 8,96 (s, 1H) , 3,66 <d,
3=8,7Hz, IH}, 7,83 (d, 3-9,1 Hz, 2H), 7,72-7,22 (m, UH}., 7,03 (d, 3-8,7 Hz, 2H) , 6,64 (d, 8 « 16,1 HZ, 1H) , 6,4 idd, 3=16,1 Hz., 7,9Hz, In), 4,97 idd, 8-16,1 Hz, 7,9 Hz, 1H) 3,77 (s, 3H! , 3,46 is, 3K; , 3,28-3,15 im, 1H) , 3,08-2,88 <m, 2H).
£7. példa
7. vegyű1et
COOMe
NH HN /=y /““X
5—Ί >z~OMs λ
MeO ódon, az
Őzt a vegyületet a 10. vegyűlet előállításához h , iminvegyületből és a 4. tioszéter vegyületből. iindulva állítottuk elő. A β-laktám a-cilezési lépésben a -difenil-karbonil-klorid helyett 2’,4’'-dimetoxi-4-difeniikarbon!1-klorídot alkalmaztunk. A 27. végtermék vegyületet sverz- fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával CH3CH:H2O, 0,1 I 7FA) tisztítottuk, majd líofilizáltuk.
•i HMR (DMSO--dd δ: 9,23 is, la), S,07 is, 1H) , 3,63 id, =9Hz, ÍHs , 7,31 (d, 8=8,9Hz, 2H) , 7,68-7,15 <m asónlő ,4H),
72-6, 52 im, 1H) , 6,4 5-6,3 íny 1H) , 5,04-4,9 is (m, 1H) , 3,78 > φ
08-2,85 (m, 2Κ)
28. veayülei
COOMe ί
Ezt a vegyületet a 10. vegyület előállításához hasonlmódon, az 5, íminvsgyúletbői és a 4« tíoszéter vegyűletfeöl kiindulva állítottuk elő. A ^-iaktám acilezési lépésben a 4-dii’enii-karfoonil-klorid helyett 2’ -etil-4-difenii~ -karbonéi-kloridot alkalmaztunk. A 28. végtermék vegyületet reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (CH2CN:H2O, 0,1 % TFA) tisztítottuk, majd líofílizáituk.
.7=sfi *7 TS.U ~i *7ö 7 v V ? i fi*»' jT 4.jj t ? (ft C ·>,
6,65 (d, 0=15,9Kz, IHs , 6,38 <dd, (dd, <l~16Hz, 7,9Hz, 1H) , 3,46
(s, IH; , 8,92 (s, 1H) , 8,6? 7 (d,
ő=9Hz, 2H) , 7 4«*. £ í f V '· ,08 i ?m, 15H),
,38 (dd, 3=15/9' Hz, 7 í i i ώ f 1H5
3,46 (s, 3H), 3,28- £ ·' O s e X Q (m, ? V* < i i 1 f X
98 (t, 8=9,6«Z, 3H) -
29. példa
módon, az 5, iminveevt
2oő.l és a 4 ve gyű latból φ »χ«φ « χβφφ φ φ · * « « 9 > » « * χ » χ«« « χ kiindulva állítottuk elő. A β-laktára acilezési lépésben a 4-dífenil-karbonil-klorid helyett 4’ -metil-4-díf enil-karbonil-kloridot alkalmaztunk. A 29. végtermék vegyüietet reverz fázisú, nagyiéigesitményü folyadékkromatográfiával (CKaCNlHsO, 0,1 % TEA) tisztítottuk, majd liofiiizáltuk. hí NMR íöMSO-dtó S; 9,22 (s, 1H) , 8,91 (s, 1H), 8,68 (d, ,“~a 7f.r<r **>
Xi : / *
7,65-7,2 (m, 13H), 6,65 .T—η Cí'U-z 7 &κ·7 W 4 oo.
<, a, v>' x* i i«. f : ? v-‘ í > Zx <p a i : ,· p ti j w* ·χ«'ί < '?A~3 ¥8 .·'·?» TW) \ -A , ·,,· } >. f. f f A. ·χί f A- V \ xi< £ A Λ 4 , f ?,35 <d, 8-96Z, 2H), 7,75 (d, 3-9HZ, 2H), (d, <3~15,9K'Z, In), 6,32 (dd, idd, 7-16Hz, 7,9Hz, 1H), 3,4í
3,08-2,8 3 (m, 2H) , 2,35 (s,
30. vegyület
Ezt a vegyüietet a 10. vegyület előállításához hasonló módon, az 5. iminvegyületből és a 4. tioszéter vegyüle tből kiindulva állítottuk elő. A β-laktá® acilezési lépésben a 4~difenil-karbonil-klorid helyett 3’-etoxi-4-difenil·· karbonil-kloridot alkalmaztunk. A 30. végtermék vegyüietet reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiávai (CK3CN:%Ü·, 0,1 % TEA) tisztítottuk, majd liofilizáltuk.
lK NMR (OMSQ-dí) 3; 9,22 (s, 1H) , J«8,7Hz, 1H) , 7,88 íd, α«9Ηζ, 2H) ,
7,68-7,12 <m, 12H) , 6,98-6,8 5 (m,· \ ?' ΙνΠ,· > Qf <
7'<4 7 ss O / O A Uj f y-’./riZíy «Χ«φ « .laa;
6,4 (dd, 3=16Κζ, 7,8 Hz, 1Η) , 5,01 (dd, 3=lSHz, 7,8Hz,
ΪΗ), 4,08 !
3=7,5 Hz, 2H)
Λ :O f ·%/ x a í y
3,25-3,15 (m,
1H), 3,08-2,89 (m, 2H) , 1,32
-b 7 —'7 «W-7 ?W'i ς λ.» f V t f λ Λ Zrf fr 22 XX í
31, példa
módon, az 5« iminvegyl latból és: a 4„ tioszéter vegyűletból. kiindulva állítottuk, elő. A p-laktám aciiezési lépésben a 4 -dífenil-karbonil- klorid he Ivett 4 * -e fcoxi -4 -díf e.nil-'karbonü—kioridot alkalmaztunk. A 31. végtermék vecyüiebst reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával
0,1 % TEA) tisztítottuk, majd liofilizáltuk.
Hí HMR (DMSO-ds) S: 9,26 (s, 1H< , 3,02 (s, 1H) , 8,64 Cd,
3=8,7Kz, In), 7,86 (d, 3=9Hz, 2H) , 7,72 (d, 3=9Hs, 2H7 ,
7,7-7,22 (m, UH), 7,01 Cd, 3=10,4 Hz, 2Hs , 6,64 (d,
3=15,9Hz, 1H), 6,38 (dd, 3=15,9KZ, 7,8HZ, 1H) , 4,98 ;dd, 16Hs, 7,3 Hz, 1H), 4,06 Cq, 3=3,2Hz, 2H) , 3,45 (s, 3H), 3,3(m, 1H) , 3,08-2,85 (m, 2Ή;, 1,32 (t, 3=8,2Hz, 3H) « 8 *
32, példa
32. ve évűiét
Szt a vegyületek a 10, veqvület előállításához hasonló
sódon, az 5, iminvegyüle tfoől. és a 4. tiőszéter vegyületből
kiindulva állítottuk elő. A. β-laktám acilezési lépésben a
4-dif enií- - karbont1-klorid helyett 2’ -etoxi-4-difeni1-
- karbon!i- -kioridot alkalsazti. ;nk. A 32. végtermék vegyűietet
reverz fázisú, nagyteljesítményű. folyadékkromato-gráfiávai (ObCNribO, 0,1 % TFA) tisztítottuk, majd lioiilízáltuk, hí NMR (DMSO-dg) δ: 9,24 (s, IH) , 9,11 (s, IK) , 8,63 (d, ;'V .!=CV7 ·>μ·\ \ ·»* f *0· k Ji ώ f -t-r. λ £ iVi a ος
- A J , , f , <.< ,· ?,e
7,59-6,95 13'K) , 6,65 (d, 0-15,9Hz,
J- 15,9 Hz, 7,SHz, IH), 4,98 idd, 0:::16Hz, (q, 8:-3,1Hz, 2H) , 3,47 (s, 3H; , 3,28-3,18 im, 2H; , 1,24 (t, 8-8,1Hz, 3H· .
(d, 8-9KS, 2H) ,
IH) , 6,39 idd, / w w'T* Λ } <{ ' . -d , Π j ' f *4 1/. / * y --s* v „ ΪΚ) * 3 8 1 2 8 S δ
33. példa v''^.
OMs
2-naf tíl.~ aldehid (20 gv 0,13 mól) 200 ml diklór·· metánban készített, kevert oldatához szobahőmérsékleten p-anizidínt (15,8 g; 0,13 mól), majd vízmentes magnézium»4 « Φ>Χ* 9 ««»* w * * » X *
Φ X * * * φ «. β 9 9 9 9 X * 9 ♦ X * »» ♦ 9 9 9 Α*·
szulfátot (16,9 g; 0,14 mól) a d tünk. 3,5 óra elteltével az
elegyet leszűrtük. és a szűrletet váfct rum alat t betömény!tve
a 33, i mínvegyüiet 31,5 § j (92 %) ( táp tűk.
hí NMR (CDC13) S: 8 ,64 ( 5, 1H) , 8,19 ( s, 1H), 7,78-7 98 (m,
•·ΗΓ> 7 v* x < 7 / 43-7,56 (m, 2H) , 7,32 (n, 2'H) Ϊά Oj i-s f V j ...· V <i.dz Ζ,α.! z <5 ? 0x7
7«'ί \ ί Α ο * eovuiSí
Oífe
Ezt a ve gyű letet a 33. példában lei. rtak szerint
transz-3· -ÍZ’· -nafti .1) -akrölein, p-anízídin és vizraente
magnézium tí ... u? *7»: i\ -k.‘ vű . alfát alkalmazásával állítottuk e 1 £
hl N.MR ( /“χ y χ.·’·χ^ Λ. .3) S: 8,35 Cd, Orsi- íz, 1H), 7,73 (½ 3 (m, 4H)
*7 9 .'· <7» r jf < Ί \ : j1 f .1H/ ? ti ? < r ’«·· im, 2H), 7,25 <m> 4H), 6,93 t i í· 2Ή), 3,8
35. példa
Ezt vegyületet a 33. példában leírtak szerint, transz~3~ (4?-naftái;-akrelein, p~«nizidin és vízmentes magnézium-'szulfát alkalmazásával állítottuk erő, hí NHR (CDCi3) δ: 8,33 (d, ·>9Ηζ, in), 7,2-7,68 (m, 13K), ín.
(s, 3H) ♦ *·'
X * <
36. példa 36. vegyűiet
OMe
Ezt a vegyüietet a 33. példában leírtak szerint, 4-dlf enil-karboxi-aldehid, p-anizldin és vízmentes magnó· :ium~ssulfát alkalmazásával állítottuk elő.
Ή NMR (CDCin o: 8,52 <s, 1HS , 7/97 (m, 2H) íH) , 7,35-7,52 .(m, 3H), 7,27 <m, 2K) , 6,9 /,62-/, /'a vm, (m, 2n) , 3,85 (S, Jrű
37. példa
37. vegvüiet
Est a vegyüietet a lö.. vegyűiet előállításához hasonló módon, a 33. iminvsgyűletfoől és a 4. tiőszétér vegyülstbdl kiindulva állítottuk elő. A β-laktá® acilezési lépésben a 4-diJenxl~karbonlI~kIorid helyett benzoil-kloridot alkalmaztunk. A 37. végtermék vegyüietet reverz fázisú, nagyteljesítményű fo.lyadékkromatcgráfiávai (CH3CN:H2Ö, 0,1 % TEA) tisztítottuk, majd liofílizáituk.
NMR (MeOH-d4) $: 9,01 <d, 0-9,462, 1H) , 7,77-7,98 C®, 6H)·, 7,43-7,67 (m, 9H), 5,53' (m, 1H), 3,56 (m, 1K; , 3,54
(m, 1H), 2,91 ;m, * φφ«φ ν *Φ *
- 62 38« példa 38. vegyület
Szt a vegyületet a 10. vegyület előállításához hasonló módon, a 34, iminvegyületböl és a 4. tioszéter vegyüietböl kiindulva állítottuk elő. A β-laktám .acilezési lépésben a 4-di£enil~karbonii-klorid helyett benzol1-klóridőt alkalmaztunk. A 38. végtermék vegyületet reverz .fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (CH3CN:HsO, 0,1 % 7FA) tisztítottuk, majd liofiiizáltuk.
NMR (DMSO-ds) ö: 9,27 (s, 2H) , 9,1 is, 2H) , 8,72 id,
IH), 7,4-7,95 (m, 1SH, 6,36 (d, MSHz, 1H) , 6,54 (dd,
O^lOHz, 6Hs, IH?, 5,03 im, 1H(, 3,48 (s, 3H) , 3,32 (m, 1K), 3,04 (m, 2H) .
39. példa
33. vegyület
Szt a vegyületet a 10. vegyület előállításához hasonló módon, a 35. iminvegyülétből és 2 4. tioszéter vegyüietböl kiindulva állítottuk elő. A p-laktám acilezési lépésben a 4-diieníl-karbon!l-klorid helyett benzol 1-k.lorí dót alkal* * *«
Ϊ»»Χ » «*» Λ máztunk. Α 39. végtermék vegyületet reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadék kromatográf iával (CH^CN;HSO, 0,1 % 7 FA) tisztítottuk, majd liof ilizáltuk.
*H HMR (DMSÖ-ds) &: 9,25 (s, 2H) , 9,11 (s, 2H) , 8,74 <d,
IH), 7,30-8 <m, 22H), 6,23 (d, ő«18Hz, IH) , 6,47 (dd, 0-18HZ, 6Hz, IH) , 5,04 (m, IH) , 3,49 (s, 3H), 3,3 (m, 1H5, '3,03 (m, 2H) .
40« példa
40. vegyüiet
Ezt a vegyületet a 10, vegyüiet előállításához hasonló módon, a 36. íminvegyűlétből és a 4, tioszéter vegyületből kiindulva állítottuk elő:.. A p-laktám aeilezési lépésben a 4-difenil-karbont!-kiorid helyett foenzo.il- kloridot alkalmaztunk. A 4Q. végtermék vegyületet reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiással (CH3CN:H2O, 0,1 % TEA) tisztítottuk, majd liofilizáltuk.
NMR (DMSO-ds) δ: 9,23 (s, 2K) , 9,05 (s, 2H) , 8,97 (s,
2H), 7,28-7,8 Cm, 13H) , 5,35 (t, IH) , 3,42 (s, 3K), 3,31
Cm, IH), 2,39 (dd, IH), 2,6 (dd, IH) , φφ* φ φ * « ♦
41. vegyüiet
-amin <0,44 ml? 3,2 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban készített, kevert oldatához 0 °C-on, nitrogéngáz alatt i-butil-kioroformátot (0,39 ml; 3 mmól) csepegtettünk. 15. perc elteltével az oldathoz nátríun-bór-híbridet <153 mg? 4 mmól 5 mi vízben) csepegtettünk. Az eiegyet ezután hagytuk
hőmérsékletre melegedni, maid egy óra ©Ítéltével a
.hidrofurán nagyobb részét váfcuur n alatt e Itavoiitottuk,
n a visszamaradt anyaghoz \.H zs t adtunk, és az eleayefc
acetattal extraháltul. A r őss. zeöntött extraktumokát
magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és betöményitettük. A nyers terméket - eluensként 35 % etii-aeetátot tartalmazó hexán alkalmazásával végzett - kromatográriával tisztítottuk, miáltal a 41. slkoholvegyűlet 720 mg-ját <76 I) kaptuk, ’Ή BÍR (CDÜis) S: ?,S2 <d„, J«9Hz, 2:H ) , 7,2-7/72 <m, 1SK), 6,67 <d, 3-15,5 Hz, 1K), 6,27 (dd, .3-15, 5Hz
4,94 (df 1H) , 3/88 (m, ÍH) , 3,5 <m, 1H)
82-3,03 (nv 2H5 , 1 o s;
im, 1H;
♦ χ * *«» χ «»« ««*
2. vegyül©
A 41. vegyüiet (106 mg; 0,22 mmől) 3 ml vízmentes metanolban készített, kevert oldatához szobahőmérsékleten kb. 50 mg molekulaszűrőt adtunk, és az eiegybe kb, két percig HCi gázt buborékolhattunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át . kevertük, majd áramló nitrogéngáz alatt be tömény!tettük. A visszamaradt anyaghoz ammónia metanolban készített 3 ml térfogatú, 7N koncentrációjú oldatát adtuk, és az ele gyet 1,5 óra hosszat vlsszafolyatással melegítettük (refluzálás) . Az ©legyet hagytuk lehűlni, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottul. A visszamaradt anyagot reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadék kroíRstográfiéval (RP-HPhC) - 0,1 % trif iuor-eoetsavat (TEA) tartalmazó vízben 40 100 %
CHsCN-gradienssel eluálva - tisztítottuk, és a terméket tartalmazó frakciókat liofíiizálva trifluor-acetát sóként a
42. vegyülőt 29 mg~ját (22 %) kaptuk.
43. vegyüiet
CH->Q'Me
Ϊ ‘
Az alkoholvegyület (38 mg; 0,2 mmől) 2 mi 2:1 arányú χΦΦ φ φ · φ φ φ« · φ φ Κ- χ*φφ
X * X ·♦ * ** tetrahidrofurán/dimetil~fomsid elegyben kész!te11, kevert oldatához 0 *C~on, nítrogéngáz alatt nátrium-hídridet (1.5 mg 60 %~os diszperzió; 0,4 mmól) adtunk, és az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Két óra elteltével a reakciót telített náfcrium-hidrogén-karbonát oldattal elfojtottuk. A tetrahídrofurán nagyobb részét vákuum alatt eltávolítóttűk, a visszamaradt anyagot vízzel hígítottuk és díkiór-mebánnal extraháltak. Az összeőntött exfcraktusokat nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és betömény!tettük. A nyers terméket 35 % etil-acstátot tartalmazó toqraf'áltuk, miáltal - a 41, alkoholveqvC
hexánnal krc
visszany ért
mg-ját ( 23%)
*
H NME. (CDC
mg-jáva! együtt g Y Ui» ·~ a 43. termékvsavüle.t 21.
~ súg .«: s;v /a .-«17 g ττη .« o? .'-;a .7-7/ sw? C fin·?
\v í » } f· f sv ϊ 4 \λ ... J. ·μ> p O i x λ, jj. Λα l / £· p S ú.v'v» f d Λ pr ·> a a& ? / s.‘ J }&* p ί Ή1 > TP i :
11/ / w \vl\< Ma>‘ , 3,75 (m, 1H),
A O / re .J/'ÍíZ 1 O X
3H5, 3,27 (m, 1H), go„'3 nn om ο -f o /«, im
A. jf <J > xwy Χ-Π ,· p \i«í· i-i »
A 43. vegyület (20 mg; 0,04 mmol) 1,5 ml térfogatú, 2/1 arányú piridin/SínN elégyben készített, kevert oldatába kb. 1 percig l'feS gázt buboré keltát tünk. Az elegye t szobahőmérsékleten egy éjszakán át, majd áramoltatott nítrogéngáz alatt betöményttettük, és 2 ml diklór-metánfean felvettük.
χ«» Φ
JI * « * Φ Φ Φ * «»·<· * φ
Φ ΧΦφφ Φ »
Az elegyhez metíl-jodidot (I mi) adtunk, majd egy őrí
egítettük. Az oldi ászért ezután
a mar-adékot 2 s ü metanolban
.átot (30 mq) adt .unk hozzá. A
kapott elegyet visszafolyatással egy óra hosszat melegítettük, majd hagytuk lehűlni. Az oldószert vákuum alatt el távolitok tűk, a visszamaradt anyagot reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográf iával CRP-HPbC) - 0,1 % trifluor-ecetsavat (TEA) tartalmazó vízben 40 100 %
CHsCN-gradíenssel elválva. - tisztítottuk, és a terméket tartalmazó frakciókat liofiiizálvá trifluor~a.c.etát sóként a
44. vegyület 13 mg-ját <51. %5 kaptuk.
*H HHR {MeOH-d4) 5: 8,47 (d, 0=7,9 Hz, IH) , 7,95 íd, 3=8Hz,
2H) , 7,78 Cd, ,5.8Hz
3=:8Hz, 2H) , 7,1.7-7,73 Cm, 14Ή)
34 ('do 5-1 η ΉΗ'-' öw? -tr \z ,* —·. VÍUVK X j' *d » Ϊ «U> f » jf .X { íó jj' A, « i f f
IH) , 3,7 {dd, 3=9, SHz, 3,1Hz, IH), 3,47 (dd, 3=9,5Ks,
3,1Hz, ÍR) , 3 íd, 0 = 7, SHz, 2H) , 2,35 <m, IH) „.
5«. ve .gyula t
HC-Á y x—7 CdjOAc —< .,·—Ph \ /f \—í'
HN ,r™xs 3 \ ,.// \\
A 41. alkoholvegyület ·430 mg; 1 mmól), pirídin (0,40 ml; 4,9 mmól) és ecetsavanhidrid <0,12 ml; 1,2 mmól) ele gyét szobahőmérsékleten egy -éjszakán át kevertük. A következő napon az elegyhez 3 csepp plriőint és ecstsavanhídrid-et adtunk. Az ezt követő napon a reakció még nem * ’ί **r
- 68 fejeződött .be, szert az e légyhez 4 mg DHA?~t adtunk. Egy óra elteltével vékonyréteg-kromatográfiával megállapítottuk a reakció teljes' lejátszódását. Az elegyet diklór-metánnal hígítottuk, majd O,1N sósavval mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük, miáltal a 45. vegyüiet 520 mg-ját kaptuk.
NMR (CDC13) 3: 7,98 £d, 3-8HZ, 2H) , 7,73· £d, 3«SHz, 2H) , 7,67 id, «Hz, 2H), 7,17-7,53 (n, 12H) , 6,94 (d, IH) , 6,55 íd, J-18Hz, IH), 6,21 <dd, 2-lSHz, 5H.Z, IH) , 5,7 £m, IH), 4,38 (m, IH), 4,03 (m, IH), 2,68-2,9? in, 2K;, 2,51 (m,
IH; .
46, vegyűlst
A 45. vegyületet a 43. vegyüiet 44. vegyületté történd átalakítása során alkalmazott hidrogén-szulfidos, metil-jodídos, ammónium-acetátos kezelés alkalmazásával alakítottuk át a 46. amidinvegyületté. A terméket reverz fázisú, nagyteljesítményű foíyadékkromatográfiával tisztítottuk, és trif'luor-acetát sóként izoláltuk..
“H N.MR (DHS-O-ds) á: 9,31 ·! is, 2H), 8,97 (s, 2n) , 8,7 (d,
16} , 7, 13-8 Cm, 1SK) , 6, 6 (d, 3-lSKz , IH) , 6 ,40 (ód,
8-13HZ, 6Hz, IH), 4,33 (m, IH}, 4,02 £m, IH) , 3,84 (m, 2K; ,
2,95 £m, IH) , 2,57 <m, IH) , 1,93 £s, 3H).
««-> * >
Φ *.♦ *
47. vegyület
CQCH
ΗΟί Fii
NE
ΗΝ öK_y~w
A 9. .karbonsav vegyü-letet a 43, vegyület 44, vegyűletté történő átalakítása során alkalmazott hidrogénszulfidos, metil-jodidos, ammónium-acetátos kezelés alkalmazásával alakítottuk át a 47, amidinvegyületté. A terméket reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával tisztítottuk, és trifluor-aceiát sóként izoláltuk, hí NHR (MeÖH-cU) δ; 8 (d, 3=9HZ, 2H) , 7,82 (b, 3=9H2, 2H) ,
7/22-7,7? <®, 14H), 6,73 (ő, 3=15,8Hz, 1H1, 6,4 (db, 3-15,8 Hz, 7,2Hz, 1H; , 4,95 (m, 1H) , 3,08-3,45 (®, 3Hi .
—¥ '*3. vegyület
HN x'—\ COÖiFr ·-----p’íG.
w
A 48. karbonsav vegyület (120 mg; 0,29 rnmól) 5 ml vízmentes díklór-metánban készített, kevert oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt trietil-amint (0,G5 ml; 0,38 wól) és izopropil-kloroformátot (0,38 ml 1M koncentrációjú toiuolos oldat) csepegtettünk. 30 perc elteltével az szegyhez DMFf-t (18 mg; 0,15 mmól) adtunk, és szobahőmérsékleten további 1,5 őrá hosszat kevertük. Ezután az elegyet di klór-metánnal hígítottuk, és 1H sósavval «* «» ♦ * * k- * # Φ * ··?* mostuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és betöményltettük, A nyers terméket 4 0 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáiva kromatografáltuk, miáltal a megfelelő ízopropil-éter 44 mg-ját (33 %> kaptuk. Ezt a vegyüietet a 43« vegyűiet 44. vegyöletté történő átalakítása során alkalmazott hidrogén--szüli idős, metil-iedidos, ammónium-acetátos kezelés alkalmazásával alakítottuk át a 49. amidinvegyületté. A végterméket reverz. fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával tisztítottuk, és trifluor-acetát sóként izoláltuk.
iH NMR (MeöH-dú §: 8,6 íd, 0-7,9Hz, 2Kj, 7,85 (d, 3-8HZ,
2H) , 7,16-7,7 í®, 12H) , 6,69 íd, 0-15,8Hz, 1H), €,32 (dd, 3-15,8Hs, 7,9Hz, 1H), 4,98 í®, 1H), 4,SS (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3, 08 (m, 2H), 1,07 (d, 3-6Hz, 3H) , 0,97 (d, J«6Hz,
3KÍ .
5ö. példa 50. vegyűiet
HN
COOH -ζ ^~..ph
HN
A 48. vegyüietet a 43. vegyűiet 44. vegyül©tté történő átalakítása során alkalmazott hidrogén-szulfidos, metiljoöidos, ammónia®-seetátos kezelés alkalmazásával alakítottuk át az 30. . amidinvegyületté. A terméket reverz fázisú, n agy t e 1 j e s 1 tményű £olyadék kromatog ráfi áva 1 ti sztitoltuk, és trifluor-acetát sóként izoláltuk.
»R ÍMsOH-dg) §: 8,6 (d, 9-7, 9Hz, 1H) , 7, 8 5 (d, 3-8Hz, » ♦ «*♦ • '* * » φ φφ
2H5, 7,lő- 7,7 (m, 12W , 6,62 (d, .'síi 4 SH7 ipS p -íO .fc. ν» χ v i i i, χ >A. » » .Γ X Vf
u 1 p-'fc-í’'? fcV λ A A. f 7,8Hz, IHb 4,38 (m, 1H) 4 δ 4 í 1V A Z 7 © / ~ f 6£ χ fcX ,j \ fckk í 1- > i. } X V.' χ A. sJ \ *U
IHí , 3,08 <m, 2H), 1,07 (d, 0=61 {V Π. . '^7 tf* tfc-> X -J i > f X VA X - < \ \< X ·ν í i &
3H‘í .
51. példa
51, vegyület
ΗΝ .«=!\ /XJ
Az 50. karbonsav vegyület (96 mg; 0,18 mmöi) 3 ml standban készített, kevert oldatában szobahőmérsékleten kb. 3 percig HC1 gázt buborékolhattunk. Az elegyet szobahőmérsékleten hét óra hosszat kevertük, majd egy hétvégén keresztül hűtőszekrényben <v X-on) tartottuk. Ezután az
o ldó sz er t vá kus um alatt élt.
anyagot reverz fázisú, nagy
ráfiéval tiszt. Ifcottük. Az:
-acetát sóként izoláltuk..
*H NMR (MeOH-da } S: 8,63 (d.
2H), 7,16-7,68 int 12K} , 6/
8=15,8Hz, 7,9H: z, 1H), 5 (m
1H), 3,07 (d, ( (=7,9HZ, 2Hs ,
(m, * x * Φ 4 «4 ♦ * * * * * *
52« példa s2. veoyülei
COOMs
A 11, vegyület és lö 1 Pd/C katalizátor <25 mg) etil-acélát (2 mi) és stand (5 ml) oldatában készített ©legyét szobahőmérsékleten 19 óra hosszat kb, 3 x lö5 Pa (4 5 psij nyomású hidrogéngáz alatt hidrogéneztük. Az elegyet Celiterét© gén leszűrtük, ma jd a szűrletet be tömény!tettük. A nyers terméket reverz .fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (RP-HPtC) tartalmazó vízben tisztítottuk, é:
0,1 % trífluor-ecetsavat (TEA) 10 —> 100 % CH3OC-gradienssel eluálva ·· a terméket tartalmazó frakciókat iiofiziaálva az 52. vegyület 21 mg-ját kaptuk. NMR (MeöH-cU) S: 8,27 (d,
7,43-7,65 (m, 7K), 7,09-7,2 Cs, 3H), 2,95-3,15 (m, 3Hj
2H) .
3 Hz, LH) , 7,83 Cm, 2Hj,
(m, 5H) , 4,3 5 (m, 1H) , 3,58
2, 54- -2, 75 $ ifc < OUi S O DJ f Τ'*» Ί- \ m f
A 10. vegyület reszolválása
A 10. racém vegyül©tét (kb. 650 mg; önálló diasztereomer, a. bemutatott, .feltételezett szin-szfereokémiai szerkezettel) preparativ nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (*Chiralpak AD” oszlop 50 mm belső átmérő x 500 mm bosszúsán; 15 um) két enantiomerré - az 53.
♦»· (később eluálódó) izomerré, és az 54« (korábban eluálódó) izomerré - rész elváltuk.- Mozgó fázisként 0,1 % triflu.or-ecetsavat (7 FA) tartalmazó heptán (Aj és 0,1 TFA-t tartalmazó i-propanol (S) «legyét alkalmaztuk (izokrati'kus elegy: 20 % A és 80 I 5; átfolyási, sebesség: 200 ml/perc) . A később eluálódó izomert vákuum alatt betóményítéssel izoláltuk; hozama 180 mg volt. Az S3. enantiomer %ee érték© ana li ti kai n a α v t e 1 j e s í t mé-nyű f ο 1 y ad é k kr oma t ο α r áf i a (*€hiralpak AD”) alapján 100 %-nak bizonyult. Az 53,
A<=s
SA-SH fc .iomer Hí NMR spektruma azonos volt.
Η NM R (DMSO-dg) S: 8,7 (d, 0=8,6 Hz, IHj , ϊ , 9 2 (0, 8 =9 Hz
2Hj , 7,78 (a, 3=9Hz, 2H), 7,75-' 7,21 (m, 14H) , 6,6' ? (d
3=16, 1HZ, r«), 6,4 (dd, 8=15,1Hz, 7,3Hz, IHj, 4,93 (dd
U i.O^ 1 V'-.’ 7 pfí? 4 A -i . . { f ? t·· < 4-<U ·*,.%»/ / ··.» j* i' \ -A-‘ f 5-2,13 (m, IH)
3,05-2,88 (m, 2H)
55, példa 55. vegyüiet
COOMe
Az 53. vegyüiet (később eluálódó enantiomer) hidrogénezését az 52. ve gyűlétnél leírtak szerint végeztük, azzal a. különbséggel, hogy a. reakcíóelegyből az efcil-aoetátot kihagytuk. A terméket, reverz fázisú, nagyteljesítményű f olyadékkromatográfí ával (RF-HPLCj - 0,1 % trifluor-ecefcsavat (TEA) tartalmazó vízben 4 0 -4 100 %
C%-CN~qradienssel elválva ~ tisztítottuk, és az 55-.
φφ » κ* * φ φ'* φ > φ * φ » termekvsgyüíetet trifluor-acetát sóként izoláltuk.
*Η WR (.MeCH-eU) §: 8,3 (d,
Hz
7,84 (m, 2Hí ,
7,07-7/8 (m, 16K>, 4/37 (m, IH), 3,6 (s, 3H), 2,97-3,17 (m,
Ή5), 2,57-2,77 (m, 2H), 1,35 (m, 2H;
56. vegyület
NHBoc u c O o H >
N-a-Soc-D-feníl-alanin (38 mmól) 80 ml tetrahidrofuránban készített oldatához -20 vízmentes öC~on egy egy
-} Z-S agfoan N-meti1-morfelint (38
ad agfoan iz obu ti1—kloroformé tót
el egyet -20 *C-on 10 percig ke'
70 mmől j éterben előre éli essz
itt, kb. 0 °C-os oldatába szűrtök. A kapott oldatot 0 sc-on 20 percig állni hagytuk, majd a felesleges dlazometánt jégecet cseppenkénti adagolásával lebontottuk, -és az oldószereket vákuum alatt eltáv λ ν» K- <-· νΛ A φ
A kapott olajat 150 ml vízmentes metanolban feloldottuk, és az oldathoz szobahőmérsékleten, lassan, keverés közben szüst-benzoát (8 mm-ól) 1.7 ml trietil-aminfoan készített oldatát adtuk. A kapott fekete reakcióeiegyet szobahőmérsékleten 45 percig kevertük, majd a metanolt vákuum alatt elpárologtattuk, és a visszamaradt anyagot 700 ml etil---acetáttoan felvettük. Az elegyet Celíte-rétegen leszűrtük, majd egymás után telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal (3 x 150 ml), vízzel (1 x 150 ml), IN '**1 * * * ψ * * » * * **♦* *,♦. «♦*· *** kálium-dissulfát oldattal (3 x 15-0 ml) és sóoldattal (1 x 150 ml) mostuk. A szerves .fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuum alatt betöményítettük, majd ”flash” kromato>gráf iával · eluensként 3:1 arányú hexán/stil-acetát elegy alkalmazásával - tisztítottuk.
57. példa 57. vegyüiet
HKBoc
X 'ZOOCH-
AZ 5 7, vegyületet az 56, példában leirt eljárással
állítottuk í 5lő, aszal a k ü 1 ön b s é g g e .1 f t o g y kiindulási
vegyülőtként H-a-Boc-D-alan int alkalmaztunk.
58. veevőiét
------......- - -.- •NHSnc
Ezt a vegyületet az 56. példában leirt eljárással állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vsgyületként Η-α-Boc-D-homofenil-alanint alkalmaztunk.
59. példa oá. vegyűrét
NHBcc y·. /«v i Ix V*ivn5 a vegyületet az 56, példában leirt eljárássá) állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületkánt N-a-Boc-ü-S-píridil-aianint alkalmaztunk.
SG. példa
60. vegyület
NHScc
..COOCH-:
Ezt a vegyületet az 56. példában leírt
állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy
ve gyűle óként N-- a~Boc-D~ -t *y f-s 3 <$| 'S eucint alkalmaztunk.
61 . példa
Öl X veayüíet
ár á S 3 3 ,ccoch3
Ezt a vegyületet az 56. példában leírt eljárással állítottuk éld, azzal a különbséggel,, hogy kiindulási vegyül©óként N-a-Boc-D-ciklohexil-alanínó alkalmaztunk.
62. vegyület
vízmentes te trahid r/off ff ff * ff ff X ♦ ffffffX ff furánban készített oldatát -7S °C~ra hűt öt tűk, és fecskendő alkalmazásával litium-hexametil-diszilazán (33 mmól) tetrahídrofurános oldatát adtuk hozzá, olyan, sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjen -60 ÖC fölé. A reakcíöelegyet ezután 40 perc alatt -25 °C~ra melegítettük, majd újra -78 :°ü~ra hűtöttük. Ezt követően az elegyhez ugyancsak fecskendővel - 3-ciano-foenzil-bromíd (27 mmól) 20 ml tetrahidrofuránban készített oldatát adagoltuk, olyan sebességgel, hogy az elegy hő-mérséklete ne emelkedjen -60 °C főié, majd a reakcióéiegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és szobahőmérsékleten egy óra hosszat kevertük.
Az oldathoz ezután 125 mi telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adtunk, és a tetrahidrofuránt vákuum alatt eltávolitettük. A visszamaradt .anyagot 500 mi etii-acetát és 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztottuk, majd a szerves fázist telített nátriumhidrogén- karbonát oldattal. (2x100 ml) és sóoldattal mostuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuum alatt bstömény!téttűk. A maradékot 40 ml 4:1 arányú hezán/efcil-acetát szeggyel trítúráitok, s a képződött szilárd anyagot kiszűrtük és eltávolítóttűk. A kívánt terméket tartalmazó szűrletet vákuum alatt be tömé nyítettük.
&' »·* Λ φ * ·* +
63. vegyület
N.HBoc
üst a vegyületet a 62. példában leírtak szerint
állítottuk elő, az zal a küli Snbséggel, hogy kiindulási
vegyületként az 57. példában elí >állitott terméket alkalmas-
S4. példa
64. vegyülst
állítottuk vegyületkén vegyületet a 62. példában slő, azzal a különbséggel, t az 58. példában előállított leírtak szerint hogy kiindulási terméket alkalmasφ φ·»* « Λ Φ * Φ ♦♦ * «.«* **Φ* *«*'
X Φ Φ ♦ **
- 79 65. példa 65, vegyöiet
Ezt a vegyületet a 62« példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületként az 59, példában előállított terméket alkalmaztuk.
66. példa
66. vegyöia
állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulás.' vegyületként a 60. példában előállított terméket alkalmaztuk.
AAA Λ
67, példa
67. vegvület
Ezt a vegyüietek a 62. példában leírtak szerint állítottuk' elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületként a 61. példában előállított terméket alkalmazr:; V;
V'wA ÍV «·
mmól} 60 mi dl klór-metánban
-on 2C ' t ·?* V £· 7 l wi. V» r .1 . A,. uor-ecefcsavat
Idatót 0 °C~ On 7 óra hosszat
kevertük, az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk, majd a visszamaradt anyagot reverz fázisú, nagyteljesítményű eluensként 0,1 % fcrifiuor-ecet0 -4- 70 % acetonitril-gradiens alkalmazásával - tisztítottuk..
Az aeefconi'trilt vákuum, alatt eltávolítottuk, maid a x olyadékkromatográ1íáva1 savat tartalmazó vízben « φφ φ X * φ X Φ Φ φ
»φφ φ»φ φφ φ * φ
φ
X* visszamaradt anyagot teli oldat és etii-acetát közöt etil-ace-táttal extraháltuk, tettük, leszűrtük és vákuum
..tett nátrium-hidrogén··· karbonát t megosztottuk, A vizes fázist majd magnézium-szulfáton szárialatt betöményltettük, os, ve *qyül
CN azt a vegyük tettük elő, azzal a különbséggel, hogy k.: ként a 63. példában előállított terméket rt.ak szerint állí.indulási vegyületalkalmaztuk.
70. példa 70. vegyület
Ezt a vegyületet a 63, példában leírtak sze; toltuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási kánt a 64. példában előállított terméket alkalmas' vegyületuk.
X 88
8' χ-8 8
8*8 8 88 ♦ ♦
8 8* **··« ί 1 V
71. veqyület
Ezt a vegyűietet a 68. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületként a 65. példában előállított terméket alkalmaztuk.
ve o vuu.et
NH2 /xA^COOCH, í f
ÓN
Ezt a vegyűietet a 68. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyülétként a 66. példában előállított terméket alkalmaztuk.
73.
73. veoyület
OOCHs
CN f ♦♦
Φ·* ·» φ
Ext a vegyületet a 68. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületként a 67, példában előállított terméket alkalmaztuk.
74, vegyülel / jd~COOCK3 készített oldatát adagoltuk. Az ”A'? oldat: 11,8 mi n-butil~iítiam (19 mmdi) 13 ml hexánban készített oldatához -78 °C~cn, fecskendővel 1~ bróm.-2-f iuor-benzol (19 mmöl) 2 ml tetrahidrofuránban oldatot -78 °C~on egy óra hosszat kevertük, majd -78 ®C~on, két percen keresztül cink-klorid (19 mmói; 38 ml tetrahídrofuránban készített oldatát csepegtettük hozzá. A kapott oldatot 40 perc alatt szobahőmérsékletre melegítettük.
ΛΒ* oldat: disz(trifenll-foszfin).-palládium-diklorid (1 mmöl} 11 ml tetrahídrofuránban készített oldatához szobahőmérsékleten diizobutii-alumínium-hidrád (1 mmói) hexános oldatát, majd szobahőmérsékleten, egy adagban me t i 1-j őd - be nz oá t o t ad t un k.
Az és ’B” oldatot ősszeöntöttük, és a reakcioeie-
hőmérsékleten egy éj szakán át ke ve >*•4· .k· X ‘«A
Q ml dietil-éterrel A ς .xa 9 ,·«< »· -í . .· l A .χ -1 X» <- Vi4 k, n ajd
ml) és sóoldattai mostuk. A sze
magnézium-szulíáton szárítottuk, leszűrtük és vákuum alatt b etömé nvitettük,
Φ ♦·« < ♦:
ψ Φ Φ β Φ Φ Φ t Φ Φ φφ φΦΦ Φ«* * /==\ y=ss\ /~Λ /“Cooch3 «μμμμ^ζ >·»«/
Szt a vegyületet a 74, példában leírt eljárássá állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy az *A*' old a elkészítéséhez l~br0m~.3-fl.uor-benzolt alkalmaztunk.
f6. veovület
F~~í /)—{ /^-COOC
Ezt a vegyületet a 74, példában leírt eljárással állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy az *'A* oldat elkészítéséhez 1 ~bróm-4~fluor-benzolt alkalmaztunk.
77. példa 77, vecyüle
P“V/A /~<acch.
Szt a vegyületet a 74. példában leirt eljárással állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy az *A*' oldal elkészítéséhez 3,4-etilén~d£oxi“bróm~benzolt alkalmaztunk.
X ♦ « * •X X ♦ ♦ X *'**
78.. példa /8. veqyuist
Q~~i /1—(\ y-COGCH / 8_7 \# í? ·~> t vegyülecet példában lairt eljárással állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy az ’A” oldat elkészítéséhez 3,4-metílén-dioxi-brőm^benzolt alkalmaztunk.
79. példa
79. vegyülsz vri3w^k //^ \\ ZZ**vvOuh'\
V . _y X\ &
CK3ÖZ
Ezt a vegyüietet a 74. példában leirt eljárással állítottuk elő, aszal a különbséggel, hogy az *A” oldat elkészítéséhez 3,4-dimetoxi-brém~ben2olt alkalmaztunk.
. pé l da
/>~COOCH;
Ezt a vegyüietet a 74. példában leírt eljárással állítottuk síd, azzal a különbséggel, hogy az ’A’ oldat ilkészítéséhez 3-ciano-bróm-bensolt alkalmaztunk.
XX * Φ * »
φ« Λ
81, példa
81. vegyület
HVV
VH\JCOOCH! „/
A 88, vegyület (24 mmói) 200 ml metanolban készített szuszpenziójába öt percig ammoníagást buborékoltattunk. A kapott oldathoz, alumíniumon diszpergáit rédiumot (5 g) adtunk, és a .sz.uszpenz.idt pozitív nyomású hidrogéngáz alatt 36 óra hosszat rázattuk. A katalizátort kiszűrtük és a metanolt vákuum alatt sltávolítettük, s az így kapott olaiat éterrel tritúráitok és leszűrtük.
82. példa
A 81, vegyület (15,4 mméi; , trístii-amin (1? mmél), di~t-butil~di.fcarbonát (15,4 mmól) és 4-dimetíl-aminopiridin (1,5 mmél) 60 mi dimetil.~form-ami.dban készített oldatát .szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Az oldatot 800 ml etil-acetáttai hígítottuk, majd IN sósavval (3x150 ml) és sóoidattai mostuk. A szerves fázist magnézium-szulf áton szárítottuk, leszűrtük, vákuum alatt be tömény! tettük, majd Aflash” kr omatog ráfi ával - eiuensképt 3:2 arányú hezán/etil-acstát elegy alkalmazásával
Y- ! ·': t* ,·> +- γ;. i.
A. >f?.sí X *»*♦ *·* ♦ * *
83. vegyület
AcNK—z
A 81, vegyület (2 wiöl), scetsavanhibrid (3 mm-ól) és dietil-amíno-piridin (0,2 mstólj 20 ml. piridinben készített oldatát szobahőmérsékleten egy éjszakán, át kevertük. Ezután a reakcióelsgyst 200 isi 5%-os sósavba öntöttük, és etil-acefcáttal (3 x 200 ml; extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, vákuum alatt betömény!tettük, majd fiash” kromatográfíával - eluensként 3.:1 arányú hexán/etil-acstát elegy alkalmazásával - tisztítottuk..
84. példa 84_. vegyület
Ezt a vegyületet a 74. példában leírt eljárással állítottuk éld, azzal, a különbséggel, hegy az A~ oldat elkészítéséhez é-ciano-fcrém-benzolt alkalmaztunk.
85, példa
83. vegyület
CÖOCK,
Ezt a vegyületet a 31. példában leírt eljárással ffff^ff * '*'*'♦* * ff ♦ * ♦ * „ « ff*« * ff. ♦ ♦ ff ff ♦ * *?» X » ff** *ff* * ** állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületként a 84. példában kapott terméket alkalmaztuk.
Se. péada 8 6. vegyület
SoeHN V- y —COOCHj
Es t a vegyületet a 82. példában leírt eljárással
áilitottuk elő, aszal a különbséggel, hogy kiindulási
vegyületként a 85. példában kapott terméket alkalmaztuk.
87 . példa
87. vegyület
AcHN ~v COOCHg
őst a vegyületet a 83. példában leírt eljárással
állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási
vegyületként a 85. példában kapott terméket alkalmaztuk.
88 . példa
83. vegyület
g2nz
Metil-kumalát (6,5 mmól) és 3-nitro-sztirol (32,5 mmól) 30 ml m-xilóiban készített oldatához egy adagban 10 %
8d/C katalizátort <2,5 g) adtunk. A reakcíóelegyet 140 aCon egy éjszakán át melegítettük< Lehűtés után az elegyet ** *φ
Χ»ΦΦ ( Φ Φ ν V
Φ ΦΦ* * ♦ Χ
Φ Φ «ΦΦΦ Φ Λ* *·*Φ ΦΦ« £ Φ« üelite-rétegen szűrtük, és a szűrletet vákuum alatt betőményitettük. A kapott sűrű szuszpenziót 3:1 arányú hexán/etíl-acetát eleggyel. tri túrái tűk, majd a kívánt terméket - szilárd anyagként - szűréssel izoláltuk.
χ példa
83. vegyület
02N~~^ y?—^~cooch3 nzt a. ve gyű retet állítottuk elő.» azzal a 88. példában leír· a különbséggel, hogy érj arassa..
~ 3-nítro-sztirol helyett 4-nitro-sztirolt alkalmaztunk.
90. példa
90. vegyület
OvN—(\ /)—GOGH
100 ml füstölgő salétromsavat tartalmazó lombikba 0 °C-on részletekben 4-öifeníl-karbonsavat (20 mmól) adagoltunk, majd a reakcxóelegyet 0 °ü-on 15 percig· kevertük.. Az elégyhez, lassan vizet (100- ml} adtunk, leszűrtük, majd a szőrietek etanéiból átkristálvosítottuk.
*·♦'« * Λ ·* * * ««»»
- 90 91 - példa SÍ. vegyüiet /=-. /= .y~CCOCH5
VJ Ό / o
M
Ezt a vegyületet a 74. példában leírt eljárással állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy az ”A** oldat elkészítéséhez 3-ben.sil.-oxi-brőm-foenzolt alkalmaztunk.
. példa í2 - veovülst \ /=\. .
0—0 /)~X J C O OC Hg v 9 ·'/
Ez t a ve gyű re r e t állítottuk elő, azzal a 74. példában leírt eljárással a különbséggel, hogy az *A* oldat e 1 ké s zl t é s é he z 4 ~ ben z.i 1 - oxi - brom- benzolt alkalmaztunk,
- példa
33, veqyülX % J~J J-CCGH
X™£
A 74. vegyüiet (1,6 mmól) 10 ml metanolban ás 20 ni tetrahíőrofuránban készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 10 mi 2N náfcriuís-hldroxid oldatot cseoeatettUnk. A ·· 31 kapott oldatot szobahőmérsékleten, két óra hosszat kevertük, majd a szerves oldószereket vákuum alatt eltávolitottuk, a visszamaradt anyagot 20 ml viszel hígítottuk, és pH-ját IH sósavval 2-es értékre állítottuk be. A szilárd anyagot kiszűrtük, majd vákuum alatt megszór!tottuk..
94. példa
94. vegyület y—COOH
Ezt a vegyűietet a 93. példában leirt eljárássá.] állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási ve~ gyületként a 75. példában kapott terméket alkalmaztuk..
35. példa SS, vegyület w //\\//
SaoeeoM* '8«eev»Z
Ezt a vegyűietet a 93. példában leírt eljárássá.! állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási ve„etként a 76. példában kapott terméket alkalmaztuk.
G—9 zu~~~t />—GO OK / A_# A //
S—Q
Ezt a állítottuk gyűlaóként vegyületet a. 93. példában leirt eljárással elő, aszal a különbséggel, hogy kiindulási vea 77. példában kapott terméket alkalmaztuk'.
. példa 97. vegyűlst
Ezt a á Hitettük gyüietként vegyületet a 33, példában leirt eljárással elő, aszal a különbséggel, hogy kiindulási vea 73, példában kapott terméket alkalmaztuk.
38, példa 39, vegyüiet
CK3O'
CH^O—v
-GOGH
Est ;
állítottuk gyűlőtként vegyületet a 93. példában leírt eljárással elő, aszal a különbséggel, hogy kiindulási ve~ a 79. példában kapott terméket alkalmaztuk.
93. példa
93. vegyüiet
BocHN-
CCOH
-resseret-e ρε~ε~ υεοερχεο -gg ε pspc'ypÁdsA
ÖZS
HOC Ο
P~PV
7©τηΛ.&«Λ /öl eprpd ·gox '/ηρεειετεχτε psspurep εροάεχ ueqpp~©d -gg ε dusqgs“uÁ5 -ΘΛ TSpTnpUTT/ Áöoy '-re&Sesqup-rrp; ε χεζζε ^ρ~© χπρζορττχε TessprpÍTo ρζτετ usqppxgd -gg s /©pstqaősa e pzg
HOGO /7™N
üH»oa
4öfüX’BöA'”xoX spxed 'xox /η/ζεοτε/τε pe/pmrsp ppodcq ueqpp~©d -gg ε ευε/ζεχρ/β -©λ χεεχηρίίτχχ Λδορ 'xeő&esquoxpq ε χεζεε 'οχ© /ηρρορτχιε TssspüpLT© ρεχ©χ υεςερχ©ρ 'gg έ qspsxnÁS©A ε qzg «υι
P©TpXE'sa'“‘‘oG'í eprpd -OÖT •χηρζειπχε/χε qapgmcsq. ppodEj? urqppxpd -gg ε pu©qp»TpÁ6 -8A τζεχπρνρρί Λδορ 'x©&S©squgxcpf s χεζζε Ρρχ© ζπρχο^χτχε χεεζρζεδχ© ρ.ζχ&χ οερρρτρά pg ε ρερ©τρΛδ©Λ ε qzg »«« κ»« ♦ X * X * * X
- 94 állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületként a 87. példában kapott terméket alkalmaztuk,.
103< példa 103. vegyület
í JH-ccoh
Ezt a vegyületet a 33. példában ieirt eljárással állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületként a 88.. példában kapott terméket alkalmaztuk.
104. példa 1Q4. vegyület OOH
Ezt a vegyüietet a. 33. példában leírt eljárással állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületként a 89, példában, kapott terméket alkalmaztuk.
> X «.«« * *
X # Φ6
10S.. példa
105. vegyűiet (χ <χ /V-CQQH \\ // \\ /7 •χ
Ezt a vegyüietet a 93. példában leirt eljárássá] állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületként a 91. példában, kapott terméket alkalmaztuk.
LOS . példa
106. veeyűlet °~Λ ΛΛ >~cook
Ezt a vegyüietet a 93. példában leírt eljárással állítottuk éld, azzal a. különbséggel, hogy kiindulási vesyületként a 90. példában kapott terméket alkalmaztuk.
107«
107. veqvülei
NH .COOCH;
φφφφ β Φ»Χ «« * φ φ «φ« * φ φ φ <β φ φ φ φ φ
Α 96. vegyület (2 mmól) 10 ml dimetil-f drmamidban készített oldatához szobahőmérsékleten, egy adagban diizopropil-etil-amint (2 mmól), majd - szintén egy adagban 2- (IH-benzo-triazol-l-íl) -1, 1,3, 3-tetrametil~uróni.um~
-tatrafluor-borátot fz mmól) adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két percig kevertük, és egy adagban- a 70. vegyület (2 mmól) 15 ml dimetil-formamidban készített oldatát adtuk hozzá, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük.
Ezt kővetően a reakcióelegyet 300 ml etil-ace háttal hígítottuk, majd egymást .«követőén Ih sósavval (3 x 75 mi), vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (3 x 75 ml) és só-oldattal mostuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuum alatt betóményítét tük.
108, veovüleíi
N H
ΟΟυ H 3
CN
Ezt a vegyületet a 107, példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal, a különbséggel, hogy a 96» vegyület helyett a 93. vegyületet alkalmaztuk.
* ♦ Φ ♦ » « »Ψ» Φ X « X Φ-ΧΧ* íí X**
109, példa 1Ö9. vegyület
Ezt a vegyületet a 107. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 96« vegyület helyett á 94. vegyületet alkalmaztuk.
xxo.
110. veoyület
Szt a vegyületet a 107, példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 96. vegyület helyett a 95. vegyülőtét alkalmaztuk.
.«♦··*
4 4 4
Κ 4 44 4 4 jt ♦ 444
4βΛ **4 *
111, vegyület
CN
Ez t a vegyű letet a 107 példában 1 Sh 4 .rtafc szerint
á i *14 í** t*' * x*· X* uk elő, azzal a külön.' őséggel, hogy a 96« vegyület
elvett 4 -d±f enil-karbonsavat. <tt í \J » V ülő x. helyett pedig
68. ve gyületet alkalmaztuk,
112
rtak szerint
36. vegyület
Ezt a vegyül©tét a 107. példában lej állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a helyett a 37. veqvületet alkalmaztuk.
Φ Φ V Φ
ΦΦΦ φ φ ΦΦΦ ί ί * ♦ φ φφφ φ φ « φ ΦΦΦ φφφ φ*φ *·
113, példa
ΝΗ
Ezt a ve gyű 1.e t e t állítottuk' elő, azzal a helyett a 93. vegyületet a 107, példában különbség g e 1, ho<
alkalmsz tuk« eÍrtak szerint a 96, vegyüiet
114, vegyüiet ,NH8oc r
h i
Φ χ<φ« X χ
Φ * *'
Λ φ X χ·Η * *
X * *
- 100 1X5. példa 1X5. vegyület
u >
GN
Ezt a vegyüietet a 107. példában leírtak szerint állítottuk elő·, azzal a különbséggel, hogy a 96. vegyület helyett a löö. vegyüietet, a 70, vegyület helyet)
68. vegvületst alkalmaztuk.
» v< ,\x X-> '.
lé . ρ© 1 da 116, vegyület
NHSoc .0
Ezt a vegyüietet a 107. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 36, vegyület helyett a 101. vegyüietet, a 70. vegyület helyett nedíg a
68. vegyületet alkalmaztuk.
117. példa
NHAc
X NH XXXCOOCH;
~\χ·
x««ft A A**» a
A « A A A
A * * * ♦*
CN
Ezt a vegyületet a 1Ö7. példában leírtak szerint állítottuk elő. aszal a különbséggel, hogy a 36. vegyület helyett a 102. vegyületet, a. 70. vegyület. helyett pedig a €8, vegyületet. alkalmaztuk..
118 vetj. y u ülst
NC
CN &zt a vegyületet
107. példában leírtak szerint > # φ * φ φφφ « « »♦ X Φ állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 96. vegyület helyett a 103. vegyületet, a 70. vegyület helyett pedig a 63, vegyületet alkalmaztuk.
119. példa Vsíj 'ze-3VŰl·
Ezt a vegyületet a 107. példában leírtak szériái áilitottuk slő, azzal a különbséggel, hegy a 96. vegyülei helyett a 104. vegyületet, a 70. vegyület helyett pedig < 68, veovületst alkalmaztuk.
jvületet a 107. példában « * » X
Μ* * >
♦ * y* állítottuk elő·, azzal a különbséggel, hogy a 96. vegyüiet helyett a 90. vegyületet, a 70. vegyüiet helyett pedig a 6S. veoyületet alkalmaztuk.
121. veqvület
Ezt a vegyületet a 107. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 96. vegyüiet helyett a 105. vegyületet, a 7'0. vegyüiet helyett pedig a 68. vegyületet alkalmaztuk.
122. példa 122. vegyüiet
f
CN *φ t φφ * * * * φ * •φ Φ Λ Φ * ♦ * > » Φ Φ Φ Φ Φ. η
X ·φ «»« φ«Φ ♦
Ezt a vegyületet a 107. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 96. vegyület helyett a 106. vegyületet, a 70. vegyület helyett pedig a SS. vewületet alkalmaztuk.
123«.
L23. veevülefc , N H8oc
C'l ;· J. ,0
NK :-ooch3
Vb
V
CN
Ezt a vegyületet a 107. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 96.. vegyület helyett a 99. vegyületet,
69. veovületet alkalmaztuk.
el
70. vegyület helyett pedig a
ΦΧΧ« ν ♦♦♦.« Φ
124, példa 124. vsgyüiet
CN
Ezt a vegyületet a 107. példában leírtak állítottuk elő, aszal a. különbséggel, hogy a 96. vsgyüle helyett a 99. vegyületet, a 70. vegyület helye
73. vegyületet alkalmaztuk.
·, s e .ϊ. λ η ί stt pedig a
125, példa
125. vegyület ^NHSoc
Ezt a vegyületet a 107. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 96. vegyület helyett a 99. vegyületet, a 70, vegyület helyett pedig *»0 *
71, ígyületet alkalmaztuk.
φφνφ Φ «>ί»4 φ ♦ * Φ Φ φ φ φ φ·ΦΦ Φ φ Φ χ ν V * χφφφ ♦ φ
ΦΦ Φ«Χ Φ·ΧΧ * φ*
126. példa
126.. veovület ,>'HSc-c
&zt a vegyületet a 1G7, példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 96- vegyüiet
Ü-, .Aüj * * * 4»· 1 AA ü i, y S <.· ί- ci
99. vsavüístet, a 70. vegyüiet helyett / 2.« vegyületet arkarnaztuk
127. példa 127, vegyüiet
Ezt ve <2 ál Htot
r r.t
Pé, an •tak szerint különbségnél ho<
96, vegyü φ Φ Φ ν ν φ φ φ φ φ ί * *χ* Φ ««« V
107 helyett indol-Ö-karbonsavat, a 70. vegyület helyett oedia a
69. vegyületet alkalmaztuk.
128. vegyület
Est a vegyületet a 107, példában leírtak szerint állítottuk síd, azzal a különbséggel, hogy a 96. vegyület helyett indol-5~karbonsavat, a 70. vegyület helyett pedig a 69. veqvüietet alkalmaztuk.
12§. példa veayület '••^0 \S .0
A ömöl) 10 ml metanolban e φ« φ «Χ«φ * * tetrahidrofuránban készített oldatához 0 °C~on lö ml 2N nátrium-hídroxid oldatot csepegtettünk. A kapott oldatot hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat kevertük. Ezt követően az oldatot 0 ®C~ra hűtőttök, IN sósav hozzáadásával semlegesítettük, majd a szerves oldószereket vákuum alatt eltávolítottak, és a visszamaradt anyagot 25 ml vízzel hígítottuk. Az elegy pH-ját IN sósavval 2-es értékre állítottuk be, majd etil-scetáttal (3 x 75 ml} extraháltuk. Az egyesített szerves extraktűrnekát magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és betőményítettük, majd vákuum alatt megszáritóttűk.
A savat (1,1 mól) 15 ml tetrahidrofuránban feloldottuk, majd az oldatot -20 öC-ra hűtőttük, és egy adagban N-metil-morfolint (1,45 mmól) adtunk hozzá, majd fecskendővel izobutil-kloroformátot (1,45 mmol) csepegtettünk hozzá. A reskcióeiegyet -20 °C-on 20 percig kevertük, majd 0 aü-on nátrium-bór-hidrid (11 iwól) 20 ml vízben készített oldatába szűrtük, és a keverést 0 °C-on további 1,5 óra hosszat folytattuk. Ezután az elegyet. 300 ml etil-acetáttai hígítottuk, majd vízzel (3 x 100 mi) és sóoldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulf átors szárítottuk, leszűrtük és betóményitettük.. A képződött alkoholt ”flash” kromatográfiával (2:3 arányú etil-ácstát/hexán elegy alka zásával) tisztítottuk.
3XlU<S:* φ ««» ρΦΦ » Φ »»♦« φ ** X Φ ► Α φφφ « Φ « φ Φ ΦΦΦΦ Φ & ♦♦« ♦ ** ♦ * )9
130, példa ,30. vegyület \
ΜΗ
Xa?*· 'χ^χ, }
CM
Ezt a vegyületet a 129. példában leírtak szerint, állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 107. vegyület nexyert '··£ 0 VÜ-L2 t S C Sl <3 ÍXá2 1.; .<,
131. példa
131, veovüiet
Szt a vegyületet a 129. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a. különbséggel, hogy a 107. vegyület helvett a 109. veovületet alkalmaztuk.
* ♦.♦· « * «»♦ « « « h X <« x «·♦ * · · .10
132. veovület ( -<k -°
Ezt a vegyületet a 129. példában leírtak szerint állítottuk elő, aszal a különbséggel, hogy a 107. vegyüiet helyett a 110. vegyületet alkalmaztuk.,
133. példa 133. veeyület
'OH
CN
Ezt a vegyületet a 129. példában leírtak szerint .állítottuk elő, azzal a különbséggel., hogy a 107. vegyüiet helvett a 112:. vegyületet alkaisiaztuk.
•·*« * ♦ V <♦*< * « » Φ Φ Φ *
Α * «·♦« Φ Φ Α χ « χ « κΦΦΦ φ * «« ΛΧ» ♦ *< * Φ* rt *} '« ' ,χ .1 1
134. példa
134. vegyület ',ΪΊΐν
-- V 3Ά A i Ί
HH
CN
Ezt a vegyületet a 129. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 107. vegyület helyett a 113. vegyületst alkalmaztuk.
135. példa
yüietet oáIdában ;ak a Különbséggé;
hegy
7 szerint re gyű let helyett a 114. veövületet alkalmaztuk.
« fffff • ffffí * fffft ff ff ff * ff* ff * * ff ffffff ff ff' * ff ff ff $ ff ««ff ff ff ff ffffff ffff* ·* *<
136. példa
136. vegyület
Ezt a vegyületet á 129. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 107. vegyület helyett a 115. vegyületet alkalmaztuk.
137. példa
137. vegyület
a veevületet a 129. oéIdában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy 116. vegvülstet alkalmaztuk.
zsayülst helyett a φφ ♦ X
138. veavüle^
NHAc
Ezt a vegyületet a 129, példában leírtak szerint ililtottuk elő, -azzal a különbséggel, -hogy a 107. vegyüiet helyett a 117. vegyületet alkalmaztuk.
139. példa 139. vegyüiet
Ezt a vegyületet a 129. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 107. vegyüiet
118. vegyületet alkalmaztuk.
114
140. példa
40. veovület \Χνχ
OH
CN
Est a vegyületet a 129. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 107. vegyüiet helyett a 119. veqvületet alkalmaztuk.
141. példa 41. vegyül©) „NO,
X^
C N
Ezt a vegyületet a 129. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 107. vegyüiet helvett a 120, veqvuletst alkalmaztuk.
φ* * * « * 19 φ
IX ♦ Φ «> φ < φ*.* « *
ΑΦΦ χφ*
142, példa 142. vegyület
hal’
Ezt a vegyületet a 129. példában leírtak szerint ütöttük elő, aszal a különbséggel, hogy a 107. vegyület zett a 221«. vegyületet alkalmaztuk.
242. példa 143, vegyület hel
Ezt a vegyületet a 229. példában leírtak szerint itattuk sió, azzal a különbséggel, hogy a 1Q7. vegyület vett a 122. vegyületet alkalmaztuk.
« φ φ * φ« * *
116
144. vegyület
NHSoc ^'γϋοΗ
Sü
CM
Ezt a vegyületet a. 123. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 107. vegyület helyett a 123. vegyületet alkalmaztuk.
145. példa λ 4 ?>. v e e vü a t
sírtak szerint
107. vegyület hogy a
Ezt a vegyületet a 129. példában állítottuk elő, aszal a különbséggel, helvett a 124, vegyületet alkalmaztuk, φ ♦ X ♦ * φ
117 146. példa 146. vegyület
NKBöc
-¼ ιχ°
Ezt a vegyületet a 12S. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hegy a 107. vegyület helyett a 125, vegyületet alkalmaztuk.
147« példa
147. vegyület ,NHSec /¼
I: : λ
Szt a vegyületet a 129. példában leírtak állítottuk sió, aszal a különbséggel., hogy a 107.
he Ivett a 126. vegyületet. alkalmaztuk.
Α ΧΆΑ
A ΧΧΑΑ *
ΑΑ « X
Α Α*4 » <
Α ♦ «ΑΑ ««« * *·#
Α: * •η
148. példa 148. vegyület
CN
Λ 12S. vegyület (0,5 mmól) 8 m x οι a ior -iM etanoan készített oldatához 0 3C-nn egy adagban piridint (0,6 mmól), majd ugyancsak egy adagban ecetsavanhidridet (0,6 mmól), végül hasonló módon dimetii—amino·—oiridint adtunk. A.
reakciöelegyet hagytak a; sobahőmérséli :istre f elme le ,·’< λ xj >n j
majd egy éjszakái a át kevertük. As eleg yet 10 mi O,1N sósav
és 30 ml diklór- •metán késő tt megosztó ttuk, majd a. s 2 & ^vs s
fázist nátrium-s zuífáton s' zárítottuk, leszűrtük és vákuum
alatt betöményiti sttűk.
149. példa 14 é. vegyület
# * *'« *
*
8 8 χ48* 8 * 8 « Μ * 8 «**» 8*8 *
8*8 * :8 8 ~ 119
Ezt a vegyűietet a 148. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 129. vegyület helyett a 130, vegyűietet alkalmaztuk.
150.
vegyület
Est a vegyűietet a 149, példában leírtak szerint állítottuk, elő, azzal a különbséggel, hogy a 129, vegyület helyett a 131, vegyűietet alkalmaztuk.
151, példa
1. vegyület
néIdában veovüiste;
rak φφ #* »« φ
X Φ * ·* « e ·>ΦΦ φ-»φ
120 állítottuk slő, azzal a különbséggel, hogy a 129. vegyüiet helyett a 132. vsevQletet alkalmaztuk.
152 ,et v^gyü.
Ezt a vegyületet a 14«, példában leírtak szerint, állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 129, vegyüiet helyett a 13:3. vegyületet alkalmaztuk.
veovület
a vegyületet
148» példában leirt;
* * X « « # 4 4 4 χ « * 4.4 4 4: 4 X
121 állítottuk s.lő, azzal a különbséggel, hogy helyett a 134, vegyüietet alkalmaztuk.
129. vsgyüiel
154. példa
Vd
íK 'Χ'3'sv·* VG '·(.?'/£* X- G1- ί X/ X P'íiGÓ ) 3Ό VX
Γ d ?' '' I H }* Ϊ5 H '·’< '7 ^í'’* — .''í'h Ϊ5 C* >-·· r* Τ'·. *?Π >*ÍT 5 4· V'T P'bvf».
**< \« w Xv .·, X* x> X-· X» a.< <-A t· uí i ·. X~* A. ‘-á 1. í. ·».. X^ y (a xÍ i.1 £í λ a i, -á A\1 .Λ k» .1 Jx. U. U» χλ X^· Λ.
retsavat adtunk, és a kapott oldatot >on Három óra hosszat kevertük. Az oldószereket vákuum alatt eltávolítottak, és a visszamaradt anyagot 10 %-os vizes nátriumhidrogén- karbonát oldat és etil-acetát között megosztottuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuum alatt toetömény!tettük. A szabad amint ti, 1 ömöl) 10 ml légecetben oldottuk, és szobahőmérsékisten, egy adagban paraformaidéhidst (11 mmól) adtunk hozzá.
A reakcióeisgyet 50 ml jéghideg 2N nátrium-hidroxid oldatba öntöttük, majd etil-acetáttal (3 z 100 mi) extraháltak. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel utánmostuk, maqnézlum-szuif áton szárítottuk, leszűrtük és vákuum alatt betőménvltettük, A terméket reverz .fázisú,
Φ**Φ φ' φ » < φ 91 «φφφ
Φ Φ Φ φ X φ
Φ X X Φ Φ Φ φ Φ
X f X X Φ Φ φ Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΚΦ φφφ Φ «>
nagy t e 13 esi tményű trif lu or- e ce t s aw a 1 acetonitril-gradien folyadékkromatográfiával puffereit vízben .20 —>
alkalmazásával - tisztítottuk veqvu.
CN
A 154, vegyűiet (0,5 mmói) 10 ml vízmentes acetonban készített oldatához szobahőmérsékleten, egy adagban, nagy feleslegben metil-jodídot (2: ml) adtunk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Az oldószereket vákuum alatt eltávolítva a kívánt tetrametílammóníum sőt kaptuk.
156. példa 156. vegyűiet
N(CH3) k^Á^X^COOCH-
φ φ».
φφ φ
IX Φ « φ * φ φ A φ *Φφ * ♦ » < ΦΦ ♦ *» ♦ X X
Λ 111« vegyület (0,8 ramöl} 2 ml dimetii-formamidban és 8 ral tetrahidrofuránban készített oldatához 0 öc~on egy adagban nátrium-hídrídet (1 mraól) adtunk. A kapott oldatot 0 aC~on egy óra hosszat kevertük, majd egy adagban, nagy feleslegben metil-jodidot adtunk hozzá. Az oldatot ezután hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán át kevertük. A reákeidelegyet 100 ml jeges vízbe öntöttük, majd etil-acetáttal (3 z 75 ml) extraháltak. Az egyesítettszerves fázisokat vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuum alatt betbményítettük, végül eluensként 1:2 arányú etil-aeetát/hexán elegy alkalmazásával végzett - wflash kromatográfiával tisztítottuk.
157, példa
157. vegyület vegyület©’
O
154» példában
J.3.1 X.
h el123 őttük elő, azzal a különbséggel, hogy a 135. v tt a 123. veayületet alkalmaztuk.
Λ ff ff ff
S * ff ff ff ff ff ff » ff X ff* ff ff *
124
158. példa t A«:
)8. vegyület f \ i /¼ h J .0 nh ^χ. ,υν’.
állítottuk elő, anyagként a 157.
CN
155. példában leírtak szerint különbséggel, hogy kiindulás:
vegyületet alkalmaztuk.
159/a. példa .5$. vegyület >x.
ü.
A/ < OH lx^A ütHaH N
A 12:9. vegyület Cl mmól) 50 mi vízmentes metanolban készített oldatához apróra tört, 3 Angströmös molekula^ szűrőt Ckb. 1 g) adtunk. Az elegyet ö °C-on lö percig kevertük, majd ugyancsak 0 '3c-on hidrogén-.k lórid gázt
X « Φ X
X > X Φ
X φφφ φ « φ *» φφχ XX buborékolhattunk bele. Ezután a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és egy éjszakán át kevertük. Ezt 'köve'fcően az eiegyfoe 5 percig nitrogéngázt buborékolhattunk, majd a metanolt vákuum alatt elpárolognsk eltávolítása érdekében
ínak el
majd 7 5
°C-ra h ·'
át ra
60 SC- -or
tbrté: ll c
örténő yisszahütést kővetően
anyagot - a hidr ogén-'klorid nyoma-
; kében - vákuum ; alatt szárítottuk.
tánc Hal elegyítő ttük, Az elegyet 0
percig a mmőníagáz t buborékoltattünk
szobából lérsékletr e felmelegedni, és
zat meleí ültettük. Szobabőmérsé kletre
vetően az elegybe 5 percig nitrogén-
majd az s legyet Celite-rétegen le-
szűrtük, vákuum alatt betőményíteéfcük, majd - 0,1 % trifluor-ecetsavval puff ereit vízben 20 -v 80 % aceton-itril-gradiens alkalmazásával - reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával tisztítottuk. Az elégyből az acetonitriih vákuum alatt eltávolítottul, és a vizes fázist Üofilizáiva a kívánt termék trifXuor-acetát sóját kaptuk,
159/b példa
159. vegyület
» « φ
Φ<Φ Φ -χ
Φ Φ χ Φ χ φ χ χ Φ φ # » χ «- X X « Φ Φ X X X « φ* φ«φ φφφ ♦ **
07 NMR C30Ö ΜΉ z, DMSO-dd δ; 9,21 is. 2H) , 9, Öl (s, 2H) ,
8,22 Cd, IH, 3- tQ *7 $3' £-< p vUÓ í φ· ; >„. s? Cd, 2H, 3=7 y tí '-.' > ‘7 ’7 A í xC; í / y í y > k ; Cd, o-w <·' ·>· -· J
3~?,2Hz), 7,62- -7,38 (m, 4H7, 7,25-7,05 Cm, 7H) , 6,93 Cd,
IH, <>8,4Hz), 4,90-4,65 Cm, 1H), 4,24 {S, 4H), - 4,18- 4,05
Cm, 2H), 2,78- 2,63 Cm, 2H ), 2,65-2, 45 Cm, 2H) , 2,08- 1,75
Cm, 3H) .
Tömegspektrum, ti ?f A B« számzz ott = 53.1; tapasztala ti = 592
Α 129» vegyület (1 nssól) 20 ml piridinbeo és 4 mi. tr.iet.il-aminban készített oldatába szobahőmérsékleten IQ percig hidrogén-3'z.ulíidot buborékolhattunk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük, majd 5 percig nitrogéngázt buborékolhattunk át rajta. Az oldószereket vákuum alatt el távoli tót tűk, a visszamaradt anyagot vákuum alatt szárítottuk, majd 15 ml vízmentes acetómban feloldottuk. Ehhez az oldathoz 5 ml metil-jodidot adtunk, az oldatot 50 ®C~on egy óra hosszat melegítettük, majd vákuum alatt betőményítettük. A maradékot 20 mi metanolban feloldottuk, és szobahőmérsékleten, egy adagban ammónium-acetátot (2 mmól) adtunk. A reakcióelegyet 65 '3C-on két óra hosszat melegítettük, majd le hű töt tűk, a metanolt vákuumban eltávolítottul, és a visszamaradt anyagot - 0,1 % trifluor-ecetsawai puffereit vízben 20 ->· 30 % acefconitril-gradiens alkalmazásával - reverz fázisú, nagyteljesítményű f oly adékkromatog ráfiéval tisztítottuk. Az acetonítrilt vákuum alatt eltávolítettük, és a vizes fázist liofilízálva a kívánt termék trifluor-acet.át sóját kaptuk..
φφ
ΦΦ Φ X
Φ X X Φ Φ Φ Φ Φ
Φ * * φ ΦΦΦ» X <
φφ φφφ φφφ * X*
A kővetkező vegyül®tekét a fentebb le irt élj érésekhez hasonló módon, a megfelelő kiindulási anyagokból állítottuk elő,
261- példa
*K MMR (3 00 MHz, DM S í v- *84- φ / Í-? χ 1? ,23 is, : C í A f f q η i
3,2 í >'··< , IH, H, 6Hz) , f , if 3 í d , 2H, 8-7, 2Hs) , 1 r l t
8-7 -Γίν , zn:z, > 7 a .'*s — ~ϊ ? s · f { 7 55 ; m, 2H) ., 7 ,54-7,42 / ?y> V-V 2H) ,
•£m, 7H; , 6,34 íd, rv •~AA >' 8-8,4Hz 5, - , Z 3 £ S , 4H) , 4,24
2H) , 4 , ne_x ÖÖ í; ‘ K·' Sm/ f <.· -v/ S, J AfS •'V ül, Z H) , 2,8 6 idd, IH, 8-6, Ui‘> zl /
.-s ~y X , t 0-2, 55 (m, 2HI > x £ ,53-2,43 ( m, IH) , 2, 3 5 2,20
* o 1, 8 8-1, 90 út, 2H; / x 7 87 (s, 3H)
χ li ) f
Ά*?
7,28-7,08
Főnie g spektrum.* LRFAS: számított ~ 591; tapasztalati ~ 592 • a H í * X ♦
162., példa
162. vepvülei h Ί < .a·3.0
*« * *
X X « Φ « *
A * Φ*Φ*
ΦΦΦ φφ» *
Ο >> Ο V ζ4 ~ ΧΖ Ο f Ζ. X >r^i £ X i 1 f
3—7 f 2Hz) , 7,
IH, 8 = 8,41½} |í8, 2H} , 2,7S-2,63 (ra,
M 3H) .
Törne ^spektrum, LRFAB: [H-í-K]*.
=9,61½} ff ff / a (d, 2H, 8=7,21½} , 7,70 (d, 2H,
4H) , •ez.™ /, .ős , 4,90-4,65 (m
ÍH)
7,25-7,05 IH) , 4,24 z é -5 ? 4
6,93 (d, ·< - ü Λ ·’Ύ £ jp ? v-J • zárni tót t = 521; tapasztalati -: 592
163. példa
163. vegyüiet
ΦΦ φ X » φ* * < *
X φ φφφ> » X ♦
Φ φ Φ X ΦΦΧΦ X Φ φφ φφφ Φ X* JK MR (3Q0: MHz, DMSO-dsJ §: 9,23 is, 2Η) , 9,09 <s, 2Η),
8,83 (d, 1Η, O7,2xHz), 7, (m, bo
Hz) ,
2H) , /6Hz), 7,97 (d, 2H, 4«?,2Hz), 7,33 (d, 1H, 7 35 (m, 7H), 7,23-7,05 (m, 6H) , 4,26-4,10 87 (dd, 1H, 0-δ, 0 Hz, 15,6 <m, IHj, 2,03-1,90 (m,
1H) , 4,05-3,83 (m, 2H), 2,70-2,55 íra, 2H) , 2,32-2,18 1,87 (s, 3Ή) .
Tömegspextrum (ionporiasztással) ; számítót!
tapasz taiati 552 (M+H]'
164. példa 164. vegyület
y OAc
H-jN^NK
XH M ÍR (300 MHz, DMSO-ds) 8: 9,22 (s, 2H) , 9,02 (s '3í.í<
9,32 ΐ d/ i .H:z < -6^7 ? v cí ca.y p -~iip 07 OV-v f ,tnz, > , 7,32 ~7, 65 (m,
4H), 7,65-7,46 (is, 4.H) , 7,38- „ *> n c. ϊ p V _·' (m, “?·* r V l Π .· ? 4,25 -4, -*« p>
1H) , 4,05-3,85 {m, 2H), 2,87 (dd, lKf 06,0 Hz, 15, o HZ) ,
z, >' 0 - -2,55 (m, 2Hj, 2,54-2,43 (is, 1H) , •v £ζ • ύ p <í “ -2, 20 (m f 1K) ,
382H) ’ömeqsoektrum mpoj
UtitO' i i;
lati - 552 [M+H] ** φ φ
Φ φ φ Φ φ Φ φ X
Φ Φ- φ ΦΦφφ; Φ «
Φ φφ* φχχ » Φ*
... -1 η Λ ...
Λ, νΑ\»'
165« pelda 165, veqyülst
'Ή NMR. (300 MHz, öM-SO~dg) δ: 9,25 (s, 2Η; , 9,18 se fa 7Η ,1=? '>w-y$ *? ~?η ;',~ί
·.' '-~· V λ 2L· » > jf ί jf Λ, k . <.· , ? ? p ! -· Κλ ;
0—6,0 Ηζ) , 7,62 {széles s, ,65-4,45 (m,
8,35 (d, IH, OS, 6Kz; , 7,
0—7,2Hz), 7,68 (d, 2H,
7,55-7,51 (m, 5H) , 7,23-7,03 (m, 5H; ,
3,53 Cs, 3H), 3,20-2,82 ím, 5H).
Tömegspektrum, 0RFA8; számított - 505; tapasztala ItHKj \
2H) , 2H,
IH) ,
66. vegyület
::H HMR ·300 MHz, 0MSö-ds) ő: 9,25 (s, 2H) , 8,09
2H) ««« s * ♦♦♦ ♦•e Ψ * * « »Φ« « «
X X »««« * « ♦ í·» «»« ♦ <*
8,26 (d, IH, 3= 9,6Hz), 7 ,93 (ά, 2H, 8=7 9 S’í C’· \ , i-Λΐ,ώ; f 7,72 (d, 9V Zn7
8=7,2Hz), 7, 65- 7,56 (in, 2H) , 7,54-7,42 (m, ; 2H) , 7,32 (d,
IH, 3=2,4HZ) X 7,28-7,08 (m,· 6H ) , 7,02 (tí. IH, 3=8,4 Hz) ,
6,07 (s, 2H) 1 Z a íMf Λ Ή «,ζ ο - « ,;i (m, IH) , 4,06- -3.8 5 VÁU> ifi > X 2,85
idd, IH, 8=6 OH Ή η 9 .£tf? ' Λ. ν«· Jf X· .' Xrf.< ; ·, 2,68-2, 55 (m. ·>χχ V ; <>' X 2,53-2,42 í T« \ .'Uf
1K) , 2,32-2, 9 9 Οϊ.ϊλ ylUjf fii/ , < >, 01-1,90 (m, 2H), 1,? 17 (s, 3H; -
Tömegspoktru iFi j L3.3A8: sz ámított = 557; Ü<3j93£· z ta.La ti 558
ΓΜ+Η1 *.
vegyüiet
HHR; 9,5 <s, 2H) (d, 2K, 3=8,OHz) 7,1-7,4 <.m, 7H), (s, 3H; ,
CS Λ , -·' , s:
5,0 (s, m, IH), ? n ? nwi — t'~- '. —· f --- i > .· .
Tömegspektrum: ss ámított
594, s, IH) , u w >A.X KM A A f > <$ - 9 • z ?
8,' 3 <.d, 1K, 8=9,OHz),
3=8 ,0Hz), 7,5-7,3 (m, 5H)
0-4 í í Tft X \ *ixx IH) , 4,0 (s. 3H)
X 7 4H) , O 7 — ! tv? Λ. , .1. i. f >X S, i:> X 2Hi
; * i. apaszt aiati ™ 5θ4.
Z
Z » »»» φφ φφ*φ· φφφ « *ΦΦ Φ Φ X
Φ Φ Φ Φ φ χ Φ Φ
Φ Φ Φ φ Φ* Φ Φ*
16S. példa 169. vegyület
Η χ6^ΝΗ
BMP.: 9,4 (s, 26), 3,0 is, 1Η). , 8,4 (d, 1«, id, 26, 0-7, 062), 7,9 (d, 2Η, 0-7,062), 7,
7,1-7,4 .(jn, 76), 5,0 (π, 16), 4,C (s, 36), 3,6 Un, 1H) , 2,9-3,1 (m, 46), 2,1-2,3 Cm, .26)
-7,8 (m, *< ín 4 Π ί™ f j. \m</· j. . . .· f *í \ y -^íax,
Tömegspektrum: számított - 552,1; tapasztalati
47
169.. példa
169. veevülafc
CT'
NH
vn
Ή 6MP, (300 MHz, DMSO~ds) §: 9,22 is, 26) , 9,11 (s, 2H) ,
7,92 (d, 26, 0-7,262), 7,80-7,65 <m, 46), 7,62-7,40 (m,
46), 7,37-7,01 >m, 76), 4,35-4,65 Ua, 16), 4,22-4,02 un,
Φ X * > *'«·«·*
1Η) , 3,55-3,36 (m, 2Η| , 2,82-2,6.2 (m, 2Η) , £,60-2,4( ( ΥΡ
Λ \ '*> ί
ΪΗ;, 2,05-1,73 (η, OH).
Tömeg spektrum, LRFAB: számított = 509; ÍM+Hj „
170. példa
170, vegyület
NjíAc
;) J .
4: í a ti
K/%
Ύ
HdrA'NH
NMR: 8,5 Cd, 1H, 7=9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, 1=9,öHz), 7, 7,1-7,6 (;Ts, UH) , 4,5 {m, 1H), 4,4 (s,
4,0 (dd, 1H, 1=6,
0,7 (dd, 1H,
10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, 1=9,OHZ), 2,9 (d, 2H, 1 = 9,0Hz), 2,0 (d, 1H, 7=7,0Hz).
Tömegspektrum (M+HJ: számított = 549,2; tapasztalati = 549.
L_______________________________ *
φ φ
* * > « φ .* Φ X *Φ φ 9 > Φ Φ Φ Φ φ « X Φ*«*
ΦΦΧ ♦-»« * ♦ ΦΦ Φ:
# 9*« Λ
Φ
Φ Φ χ χ
V Φ«*Φ« »ΦΦ« «Φ φ 9 Φ
ΦΦΦ Φ « * « « ΦΦΦΦ 9 φ
Φ«« Φ-Jf-X- Φ
3=6, Ö-Ks, ΙΟ,ΟΗζ), 3/3 idd, Η, 0=6, ΟΗζ, ΙΟ/ΟΚζ) , 3,1 (d, 2Η, 3=9,ΟΗζ), 2,9 Cd, 2Η, 2=9, ΟΗζ) , 2,0 (m, 1H) .
Tömeg-spektrum [ΜΉϊ] : számított. = 494,2: tapasztalati = 494.
73, púd
173. veqvtX
NHAc
HMR; 8,5 id, 1H, 2=9,0 Hz) , 7,9 · 0, 2H, 2=10,0 Hz), 7, OH, 0=10,010/, 7,7 id, 2H, 7-10, OHz) , 7,6 (d, 1H, 0 = co . i-ZS í*v Ο ti z f v. i i.
·\ΊΧ.-ν V νΠώ / /
1,4 ÚR
Ι,ϋ γ Ι' Πώ,) / r>> -5 11\ 3' ö. t'LJs
Uü, οη,ι , <s, o un, un,>
·«
T öme q sp-e k trum.
2,9 id, 2H, 0=9, C-Hz: , 2,1 id, 3H, 0=10,0Hz) .
[M+Hj: számított =549,3; tapasztalati = 549.
* * β « φ; · ' Λ t \ν χ « X « Φ ♦ *«««
174, példa '74. vee viliét
ΝΚ \zy
ΜΗ
Χ>
k
Κ-ϊΝ’^'Ν η
HHR: 8,5 id, 1Η, 3=9,0 Hz}, 7,3 (d, 2Η, 0=3,0 Hz;,
Cm, 4H) , 7,7 -7,3 Cm, 4H) , 6,3 Cd, ;:S,öHz), 4,3 Cm,
IH), 4,0 (dd, 1H, 0=6,0Hz, 3=10,0Hz), 3,; idd, IH, 3=6,QH2
O —Uú V f im, IH) ,
Tömegspektrum [M=H1
3,0 id, 2H,
-4,0Hz) számított =507,3; tapasztalati
175. példa 175, vegyület
s® korúra (M+HI: számi z ·Λ dl x ♦ *8 8 ** 8 « ♦ * * 8
176. példa 176, vaqvülei
HsN^NK ‘Ή NMR (330 MHz, DMSO-ds) S; 9,
9,04 (s, (m, 4H) ,
3. 4 9
9,6Hz}, 8,42 (s, IH) , 8,32 (d, 2H, 7
3-1,2 Hz, 7, 2Hz) , 7,75-7,40 íz, ~K) ,
7,12-7,05 íz, 2H) , 4,48-4,35 {m, IH) , 3Λ 2ö™2, í420 3 2’? 22“2 ^2 (ni% 2H
T őségspe ttrum {L RFAS} : s z áz 7 [Μ+Β.Γ, ;67; tapasztalad
2H),
2Hz),
Ok...
3, 58= 568
177, példa 177, vegyulát
, 23 ;Η NH1 (200 MKZ, OHSC-tg: 0:
8,37-3,22 (z, 3H) , 7,27 (d, 2H
3,93 η M}.
* * ** ·»»« ν
♦ Κφ
7, 65- 7,40 (m, 4K), 7,25 -7,15 í' m 3Sf’, .... , 7,13-7,05 ím, 2H5,
4,4 5- •4,25 (®, 1H), 3,62 -3,43 (m, 2H) , 3,00-2,86 Cm, 2H) ,
2,85- -2, 65 (m, 2H>, 2, 06·· 1,92 (. m, 1H;.
178. példa
178_, vegyület
'H NHR {300 MH: 2, DHSG-ds) δ: 9,23 (d, 4H, J”ÓHZ} , 8,, 28 Cd,
17, 7=10112:/, 7, 7'7 Μ Άί ‘ ’ \~<<r ;..χχ,· X3Ht , 7 7 > . · f ' ~ -7,42 (m, 3H) , 7 , 22-
7,12 Cm, 4Hí, 7, 10-7,01 Cm, 311) » 4,4 5- 4,25 {m, IHj , 7 , 65-
3,45 (m, 2H), 3,05-2,37 Cm, 2H) , 2,35- 2,65 Cm, 2H), 2 , 05-
1,35 Cm, 1H).
Tömegspe ktrum CLRFAB); ss ámított :: - 4 22; tapasztalati 423
[MtHf.
* * * · . «4 • *. ; *··. ♦ * ♦«* ♦♦♦ *
139
179. példa '79. vegv01e( ,Q
NH XK NMR (300 :MHz, DMSO-d/ S: 9,38-9,2! <m, 4K) ,
1K, 7-lOHs), 8,16 (d, 1K, O-lOHs), 7,70-7,45 (m, íd ?K i r,Z; ,
7' (S, IHh
7,03
3«) (m, 1H) , 3,64-3,40 (m, 2H) , (TS, 2H; , 2,03-1,87 (&, 1K) .
Tömegspektrum (LRFA3): számított - ( [M+H1 \
180. példa i 3 6 fjw ' r — lí ·-' ^·· Λ 7:>γ
k.>á {·.«' Ca <3· dy V- Cl Cl U—J
909
Ή NMR
3:., 4 5 (;
DMSO-dí) δ: 9,23 (s, 2H) , 3,95 (.:
' '·.··<,· 1 ; : , 4i“'dl,‘ z S < dl 1 \ Ci z .ÍÁtz '3 x« * * V * JSt
140
8,1 8 (d , 1H, 3-7,2Hz;, 7,86 (széles s, 4H) , 7,83-7, 73 (m.
1H) '? 63-7,43 (®, 4H) , 7,25-7,16 (&, 4H) , ,· *3 2$ ~ ? /VSi { *rt > ,> .í. *7 < f v -s \ a.·. ?
1K) 45-4,30 <m, ΧΗΪ , 3,63-3,48 <®, V '7 Π·^· Ο Ο O z vv, ó V ώ. Z f 'V Φ YÍUjr
2H) 7-2,65 (m, 2H) , 2,08-1,93 i®, 1H)
Töt; ;egsp ektru® í IRTÁS) ': számított - 522; tapas ztaíati - 523
> Η Ί *,
181. példa LSI. vagyaiét
h2n vb ~H HMR (360 MHz,· DM3O-d»j §; 9,25 8,30 (d, IH, 0—9, 6Hz), 7,82 <s, 1H) • ''í'S, ‘ Jf £,ϊ
Cé
7,66 íd, 2H, 0-7,2Hz) ,
7,45 í®, 4H; , / J» A, /
82' (d, 2H, 0-7,
4«-7 ?·
7,13 (m, 6H·, 7,13-7,05 Í®, IH) , 6,9:
3-3,4Hz), 4,43-4,28 (®, 1H) , 3, 65-3,45 í®, 2H), 3,í (m, 2H), 2,83-2,68 í®, 2H), 2,08-1,22 (®, 1H) . Tömegspektrum (tRFABl: számított - 422; tapasztalati
IH) , f jr X. *2 (O »·» A « • AA
A ♦ « *♦·
182. példa
2. vegyület
lH NHR (300 MHz, DMSO· S; 9 ,22 ( 5 x -1' W S 9,07 <Sf V* \ <1 l i í x
8, 38 (dz 1H, 3~1 OHs; , 7 ,,· § 3 ís. rv '7 <; ? · / Q ·*·> d, 2H, 1= 7H2*$· x
-? ·' X 65 íd, 2H, 7=7Hs;, 7 ,62- •7,4 5 ínv £’ 7 y i A? i i ,· / f < ~ -f / U tí '7 U ' κ. Λ ·. , f
: í 25-7,16 fia, 4H), 7, , 07 í *·/ lu} .Χλλ..' ? 4,4 5 ... J S> i rri 1 y ώ,. Ί \ (Ti / 1H; χ
63-3,53 ím, 2H'; , 3, A'S. •y ,87 ; m, 2H7 , 2,85 ....·> 7(0 v fr: <.· X <>«.> Λ ί >ΛΛ ? v <*> i *; f
03 (s, 3Hi, 2,02-1,9 2 (m In) •
i.megspektrum íLRFAB): S £ c •mitót ,t = 534; tapasztalati : <* .“S < 2 3-0·
[M+H'j:
183, példa
ISO. vegyület
H2N NH
NMR
3'0 tO δ:
ff ff**.*
9,10 (s, 2H) , S Cg Cd, Ί Í4 7 Z <« ^·Χ·'>Α^, 7 A < Η 7H , 8: ~7«z,
7,73- 7,4 0 (m. ΧΟΗ) , 7,21 •7 ,13 Cm, 4H) , 7,13-7,05 í m v Wvj 1H) ,
4,43- 4,25 (m. 1H) , 3,63- <> t 4 5 Cm, 2H) , -3 n-5-2 o s f ΪΡ \ .Xk jf 2H) ,
‘2 0} <1· / V ·-> 2,33 (ro, 2H), 2 304 { s. 3M'f , 7 01--: <\ f /·«. vsrx 3 3 \B, lU.i .
T öme g spektrum C LRFAí S(V * :ár tó tott = 534; tapasztala ti : = 535
184«. vegyület ί'Ά \/M 'OH
S<A ti $ %új ,A>
h2n nh
H HMH (300 MHz, DMSQ~dp δ; 8,5 Cd, 1H, 3=7,GKz), 7,8-8,0 Cm, 6H; , 7,4-7,7 Cm, 6«), 7,1-7,3 Cm, SH? , 4,6 (m, 3H), 4,1 idd, 1H, 0=6, 0Hz, 10,0Hz), 3,7 (dd, 1H, 8=6,OH
3,0 Cd, 2H, 3=0,0Hz), 2,0 Cd, 2H, 0=9, ÖHz),
2,0 (m, 1H).
Tömegspektrum : számi tott = 535,3 :apasztar«fc.i = 535., *
φ * X «φ ♦
* ♦« * * **»* *
<'Λ > ♦ ♦
* «
185. példa 13 vegyület
:Η ÖMR (300 HHs, oy/O-d,} δ: 8/5 (d, 1H, 8=7,OKs), 7.8-8,0 (m, SH) , iáid
7,4-7,7 <m, 6H;
3=6,OHs, IQ/ÖHz), 3,6 idd, 3.H, 0=6, OHz, 3,0 (d, 2H, 8=3,OBz), 2,9 (d, 2H, /,1-7,3 // SHj , 4,6 /, 3H; , 4, ótj* a> :
4t!;, u,
2,0 i „ 1H i ,
Tömegspektrum (M+Hr: számitett = 549,3; tapasztalati
186. példa
« ΦΦΦ
X ΦΧ Φ
X « ♦ ΦΦ φ φ ♦ ♦ » ΦΦΦ φ ΦΦ φ»*« Φ ΦΦΦΜ * χ φ
Φ ΦΦ « φ * « .44 s, 2Η) , 8,15 (d, 1Η, 8=8,4Ηζ), 7,93 Cd, 2Η, = 7,2Κζ) , 7,86-7,68 (ro, 2Η7 , 7,64-7,48 ίτβ, 6Η) , 4,30-4,15 <m, 1Η), 4,14-4,04 Cm, 2Η) , 2,75 (d, 2Η, 3=6,ΟΗζ), 1,951,82 (ír, 1Η) , 1,80-1,68 (m, 2Hj , 1,65-1,46 Cm, 5Η; , 1,421,32 (m, IH), 1,31-1,15 (m, IHj, 1,13-0,93 (m, 2H) , 0,320,65 (m, 4H) .
őme q s o e k fcrum: s z ású. t o 1.1 ;ap«sstalatl = 513 [M:+H1
MM A ; 9,0
187. példa
7ve o vO I e t
8=9,OKZ}, 7,6-7,8 en, 3,5 Cs, 3H), 3,1 Cd, 2K, 8=8,01½). Tömöqspektrum; számító
IH), 8,5 Cd, lrí, ' m, 4HJ, 7, s , 0Hz) ? £ » y< ίίϊ.ΤΛ ? y V O; i , γ íd, '7
2H, ( rrc c
Cs, 3H) , 3,0 (d, 2H, 3=8, ÖHz.) ,
20,1; tapasztalat;
¢4 χ X ♦ κ
Κ 9 Φ Φ
φ. « ««
Μφ ΦΦΦ ♦»«
145
183, vsgvUlet
X ,COÖCK3 „s' μ,ν^νη
NMR; 9,4 « \A ? 1H, 8=:12, OKz) , 8,6
□Hz) , 7,9-8,1 (m, 4H)
1H) , 4,4 íd. 2H, 2=9,0Hz), 3,7
1,6 (d, 3 i; <· V =9, 0¾5.
6-7,8 ?m, 6Η) ,
Tömegspsktrum (M+H): számitett = 459,2; tapasz.
189, példa vegyüle·;
NH ^1^000063
HsN'^N
OK
NMA; 2,4 (d, 1K, 1=12,ÖHz), 8,0 (d, 1H λ, M / ‘J i '.··ír ‘i:>...,.: >·
d.
φφ * φ «φφ ΦΦΦ «τ φφΦΦ « φ
1Η)
Η 6 Cs, 3Η) , 3,0-3,2 (nt, 4 Η.),
1,6 íd, 3Η, 3===0, ΟΗζ)
Tőm-eqsoektrum. CM+H) ; számított - 475,1; taoasztalatí
100. példa 100. vegyület
NH
MMR; 8,4 (d, IH, 3=0,ÖBs),
Cm, 4H) ,
Ο Ί X *> χ) n ? f f Λ -> ? X í rn
A AU /
3H) , őH}, 4 Cm, H),
Hz), 7,7-7,9
2H), 3,6 (s,
2,9 (s, 6H;, 1,3 Cd, 3H, 3-9,OHz),
Tömegspektrum CM-t-K) : számított - 459,2; tapasztalati « 459.
191, példa 101, vegyület
* Μ Φ Φ Φ φ 99 9 Φ * * Φ « * φ Φ Φ Μ « Φ Φ φ Φ Φ V φ φ φ φ «φφ ΦΦΦ Μ φΦ
NME: 9,3 -(d, 16, 0»9·,0Ήζ.)> 9,1 (d, 16, 16, Ο-Ιϋ,ΟΗζ), 7, 7-9,. 0; (m, 46)
26), 4,4 (Μ, 16), 3,5 (s, 36), 3,1
3H) , 1,0 td, 36, 0-9,062).
Tömegspektrum >6-6): számított
8,4 < iát, □ rl > ?
7 z?r.
-- λ A f f f \.' jr 1 ς i U :ap<aszt<alati - 501
192. példa ,/=l
n ,;6
193. példa
w
H2N' NH í' >4'A
4· *88 8 8
X 8
X« » 8 XX * 8
888 « Χ·88 8
X 8 8 8 X 8 X X X 8
- 14 8 194» példa
194« vegyüleí
Η2Ν'· ΝΗ
HMR: 2,4 (d, ÍR, 1-12,0B~ · , 3,6 (d, IH, J-lű,OHz}, 8,0 (d, 2Ή, 0-2,0ΗΖ5, 7,7 (d, 2H, 3-9,0Rzj, 7,3-7,6 íz, 6H) , 7,3'? / ?« oys 4 8 ?n! IWi 4 Λ MH· W .f=s6 nw«!· .Ύ^': n nt-f^Y & MH iw ·7~ρ ίΖ-ίτ ,~in {ΛΙΟ 8 n i'd Ow .0:::8 ftw^Y o 8
ÍZ, IH; , 1,6 íz, H) , 1,1-1,3 (z, 3H) «
Tözegspektruz iM+H]: számított - 473,1; tapasztalati ~ 473,
195. példa
135» vegyület
•*·< *
444 « 4 « 4 4 4 4
JT V **4 *
143
196. példa veeyuxet
197. példa
97, vsqvület
SOCN.H C
C.Me (A) -3-aaüno-vaj sav-metllészter (3,9 g; 50 mmől) acetátsójának és trietíl-amin (21 mi; ISO waól) vízmentes: diklór-metánban (ün2ülj) készített, kevert oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénját alatt di-t-butii-dikarfconátot (BöCül; 21,3 g; 100 mmól) csepegtettünk, Ezután az eiegyhez 4-dimetii-amino-pirídint (DMA?; kb. 50 mg) adtunk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Sst követően az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és betöményttettük. A. nyers terméket - eiuensként 20-40 % stii-acstátot tartalmazó hexán alkalmazásával kromatográfalva a 197. vegyüietet kaptuk.
hh>A (CDüly δ; 4,92 (széles s, 1H) , 3,96 (széles m, 1H) , φ »**
Φ» Φ X φφ» φ»φ
3W / y-s'
15Ö (m, 2Η) , 1,39 (S, 9η), .1,16 (d,
3Hs, 3Η1
198. példa
,.98. vecyüiefc
A 197, vegyület (2,00 g; 9,21 mmol) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített, kevert oldatához -78 sC~on, nitrogéngáz alatt zitium-hezametíl-diszilazánt (LHMD3) oldatot (25,8 ml 1,0 M oldat tetrahidrofuránban) csepegtettünk. Az elegyet 30 percre -20-(-25) öC-ra. melegítettük, majd visszahütóttük -78 eC. Az elegyhez ezután 3-cianobenzil-bromid (4,51 g? 23,0 mmói) vízmentes tstrahidrofurámban készített oldatát csepegtettük, s a kapott oldatot hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Sgy óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával elfojtottuk, és a tetrahidrofurán nagyobb részét vákuum alatt eltávoli tettük. A maradékot diklór-metánban felvettük, vízzel mostuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítottuk, leszűrtük és betőményitettük. A nyers terméket - 25 % etil-aeetátot tartalmazó hexán flash kromatográfiával tisztítottuk. A félszilárd anyagot 20 § eti.l-ace tátot tartalmazó hexánnal trituráltuk, s a fehér, szilárd anyagot kiszűrtük.
A szűrlstet vákuum alatt óetőmenvitve a 198, veevületet alkalmazásával kapott φ φφ φ ♦ ♦* * ♦ΦΦ'#
1: θ'!
kaptuk
1ϊ
K NMR (CDCI3) δ: 7,25-7,50 (m, 4K) ,
3,88 (széles m, ΤΗ), 3,00 (s, 3H), 3,07-2,73 (m, 3H) , 1,48 (3, 9H), 1,14 (d, «3=7,9Hz, 3H) .
5,21 (széles d, ΪΗ),
199. példa 199. vegyölei
A 193. vegyülsz (4,2 g; 12,7 mmól) 10 mi vízmentes diklór-metánban készített, kevert oldatához szobahómérJS'é •'Ciö OCréncáS 20 '?ll t’./'“LA.' adtunk. Az «legyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük, majd vákuum alatt betöményitve - trióluor-aeetát sóként - a 199. vegyület 4,20 g~ját kaptuk.
:H HMA (OMSO-dy δ; 8,01 (széles s, 1H) , 7,3-7,43 (m, 4H) , 3,50 (s, 3Kj , 3,51 ím. m, 1H) , 3,05-2,82 dz, 3H;, 1,23 (d,
3=7,3Hz, 3H).
Más módon ható elő.
*ίώ·Λ Vt' 1 >Ttk b r'i n »1 V v dj y wú.i d- v· v-aVwVA JáVw.í.í*! »-· <α.χ.4.^α.
200, példa 200. vegyulai
PbetbCCOHH O ♦ »χχ
ΦΦχ:
ΦΧ 9 Φ·
Φ «9 Φ & * * * > Φ Φ ·
- 152 D~3~aminovajsav~metiiésztsr (6,98 g? 39,4 mmól.) acetátsőjának 40 ml diklór-metánban készített, kevert oldatához telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot (40 ml) csepegtettünk, Ezután az eiegyhez benzil-kloroformátot (9,0 ml? 63 mmöl) csepegtettünk, és az elegyet szobahőmérsékleten élénken kevertük. Három óra elteltével a szervesfázist elkülönítettük és vízzel mostuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és betörnényitettük. A nyers terméket - eluensként 10 § etil-acetátot tartalmazó kloroform alkalmazásával - kromatografárva a 2G0, vegyületet kaptuk, 3H NMR (CDCis) X 7, 40-7, 22 (m, 5H) , 5/25 (m, 1H) , 5,08 is, , 3,65 (s, 3H5 , 2,53 (d, 0=7,0Hz, 2H),
201. példa ;Q1, vegyület
tetrahidrofuránban készített, kevert oldatához -78 °C-on, nitrogéngáz alatt litrom-hezametii-disziiazán (LHMDS) oldatot (41,2 ml? 1,QM oldat) csepegtettünk, Az elegyet 30 percre -20 ®C-ra melegítettük, maid újra. -78 öC-ra hűt öttűk. A reakciöeiegyhez 3-ciano-benzii-bromid (4,51 g? 23,0 w>ól) uránfcsn
10.
csepegtettük, s a kapott oldatot hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. ügy óra elteltével a reakciót telített náfcrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával elfojtottuk, és a tetrahidrofurán nagyobb részét vákuum alatt eltávolltottuk. A maradéköt. diklór-metánban felvettük, vízzel mostuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk., leszűrtök és betömény!tettük. A nyers terméket - 30 i etilacetátot tartalmazó hexán alkalmazásával - flash* kromatográfiával tisztítottuk. A kapott, félszilárd anyagot 20 & etii-acetátot tartalmazó hexánnal tritúrálluk, s a fehér, szilárd anyagot kiszűrtök. A szűr le tét. vákuum alatt betömény!tve a 202« vegyületet kaptuk.
% NHA (CDCI/ δ; 7,20-7,65 óm, 9K), 5,57 (széles d, IH; ,
5/12 (s, 2H/ 3,37 ín, IH/ 3,60 ;s, 3H) , 3,07-2,75 ín,
3K) , 1,16 ;Ó, 0=7,9Hz, 3K/
202. példa 202. vegyület
A 201» vegyület (2,6 g; 7,1 mól) 25 ml etanelban készített, kevert oldatához 520 mg 10 1 Pd/C katalizátort adtunk. Az elegye t szobahőmérsékleten, 1 atm nyomású hidrogén-gáz alatt három óra hosszat kevertük, majd - a katalizátor eltávolítása céljából - Celite-rétegen szűrtük, A szőrié tét vákuum alatt be tőmé nyitva a 201, vegyület 1/5
IX Φ Φ
ΦΦΦ Φ
Φ Φ X Φφ
2Ö3- példa vegy
ap'·: 3 10 f f Js- V
ΦΦΦΧ
XX Φ * y Λ φ ΐ Φ ♦'
Φ X 4« « ♦ Φ ♦ « « X φ ΧΦΦΧ Φ X « X φ «X »*» * ΧΛ
204, példa 204 , ve gyű let
A 193, vegyület 203. néIdában leírtak szerin ΙΟ·? fi:
veqvüret . Ί ϊ z λ r- ér3Xv · x(5c5 i ’* t' r>f*
-piridil-4-fénil-karbonil-klorid (231, vegyület) alkalmazásával - végzett acílezésévei, megfelelő feldolgozás és kromatográf álás -után, a 204, vegyületet kaptuk.
•st, 2H), 8,02-7,65 (n, 4H), 7,571H) , 3,63 |s, 3HJ , 3,10-2,83 ím,
3Ή), 1,3 (ci, J::s7,9Kz, 3H) .
205. példa
205, veévűiét
kaotuk
A 199. vegyület 203. példában leírtak szerint - de a
3’-piridi1-4-ferűi-karbonzi-klorid helyett 4-difsnri-karbonil-klorid alkalmazáséval - végzett acilezésével, megfelelő feldolgozás és kromatográfáiás után, a 205, vegyületet ·>*φ*
ΦφΧ* 4* « * φφφ ,ϊ φ φφφ φ « φφ«χ X Φ «ΦΦ ««φ * ΧΦ
Ηί NMR CCDCÍ3) δ; 7,9 3 (m, 2Η) , 7,73-7, 30 ;;;··., 12Κ) , 4,50
Cm, ΙΗί , 3,66 (s, 3Η), 3,10-2,33 3Hj , 1,26 (d, J=7,9Hz, 3H) .
206, példa 206. vegyüiet
A 129, vegyüiet 203. példában leírtak szerint - de a 3’ -piridil-i-fenii-karbcríil-kiorid helyett 2-dífenilén-karbonil-kloríd alkalnatárával - végzett acilezésével, •megfelelő feldolgozás és- kromatografálás után, a 206» vegyületet kaptuk, di NMR ÍCÖC1/ 3; 7,55-7,27 Xí, 5Kj , 7,07 cm, 2H--, 6,856,66 (m, 56), 4,4 4 (η, 16), 3,65 (s, 3H) , 3,05-2, 30 (m,
36), 1,23 ítí, 3-7,962, 36) ...
207. példa 207. vegyüiet
CN φ ·»»* φ»φ* » «Μ«'Φ
ΧΧΦ ΧΦΦ φφφ * φ •«ν«,
- 157 Α 204, vegyület (608 mg; 1,47 mmól} 10 ml di. ki óriás tanban készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt m-klőr-perbenzoesavat (mCPBA) (331 mg; 2,21 mmol) adtunk., és a kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Az oldatot diklór-metánnal hígítottuk, majd 5 5-os nátrium-karbonát oldattal mostuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és betömény!tettük, miáltal a 207, vegyületet kaptuk.
Tömegspektrum: .HVH* (számított) = 430; tapasztalati (FÁS)430,
20S, példa 203, vegyület
A 203, vegyület (150 mg; 5,36 mmói) 10 ni diklór-metánban készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt m-klór-perbenzoesavat (®GP3A) (124 mg; 0,7:2 mmól) adtunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Az oldatot diklór-metánnal hígítottuk, majd 5 V-os nátrium-karbonát oldattal mostuk, a. szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és betömányitettük, miáltal a 258. vegyületet kaptuk, XH MR iCDCll S: 3,57 (m, ÍHj , 3,30 (m, 1H) , 7, 95 (z, 2H) , ** «
7,73-7, 35 (m, 9Η) , 4,50 (m, 1H) , 3,63 (s, 3H) , (m, OH), 1,20 (d, 3=7,9Hz, 3Hi.
3, 0 ;'-2, 85
209 x példa 209. vegyület
A 207. vegyület (480 mg) 5,0 ml dikiór-mefánban készített oldatába (amely pasztillák formájában kb, 50 mg 3 Angstrőmos molekaiiaszűrét tartalmazott) szobahőmérsékleten, kb. kst percig hidrogén-kiorid gázt buborékolhattunk, raji az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük, és vákuum, alatt betöményitettük, A visszamaradt anyaghoz metanolos ammóniaoldatot (3,0 mi, 7N) adtunk, majd a kapott elegyet visszarolyatással egy óra hosszat melegítettük. Az oldószert vákuum alatt eitávolitottuk, és a nyers terméket reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával 0,1 3 trifiuor-ecetsavar (TEA) tartalmazó vízben 1Ö->1OÖ % CHjCN-gradienssei eluálva - tisztítottuk, és a terméket tartalmazó frakciókat iíofilizáiva a 209. vegyüietet kaptuk.
NMR (MeöH-dd 0; 8,42 (m, 2H) , 8,00-7,85 Cm, 6H) , 7,637,47 (m, 4H) , 4,47 (m, iH? , 3,60 (s, 3H) , 3,13-3,00 ía,
3H) , 1,33 (d, 3 = 7 , 3Hz, 3H) ,
Tómegspektrum; íf-X (számitott) = 447; tapasztalati ;A3;= φ β .φ **»♦ » φφφ * φ «« φ φ * » φ φ φ φ φ * φ χ Φ Φ φ «φφφ Φ « « Φ ΦΦΧ « X * ♦ Φ *
159
210. példa 210. vegyüiet
Ezt a vegyületet a 203. vegyüiet 209. példában leírtak szerinti kezelésével - reverz fázisú, nagyteljesítményű xoiyadékfcromatográí.iával végzett tisztítás után - kaptuk.
-H HMR (DMSö-dű S; 3,36 ;r, 3H) , 8,50-3,2? Η, 2H5 , 8,007,80 in, 36} , 7,80-7,40 (m, 4H) , 4,40 (η, 1Ή) , 3,49 is,
3K) , 3,13-2,81 in, 36), 1,25 (d, 1-7,3Hz, 36),
Tömegspektrum: M’*H* (számított) - 431; tapasztalati (FÁS)4 31.
211. példa
Ezt a vegyületet a 204, vegyüiet 209. példában leírtak szerinti kezelésével - reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográiiévai végzett tisztítás után - kaptuk.
ΦΦΦ * φ
160 212, példa
212. vegyület
Ízt a vegyületet a 205- vegyület 209, példában leírtak szerinti kezelésével - reverz fázisú, nagytelj esitményű feiyadékkromatográfiával végzett tisztítás után - kaptuk.
HMH CDMSG~d,d 3: 9,30 £s, IH) , 9,00 (s, IH) ( 8,40 Cm,
IH), 8,05-7,40 Hy 12H), 4,46 in, IH) , 3,56 is, 3H), 3,202,97 (m, 3H) , 1,28 Cd, 7-7,9Hz, 3H) .
Tömegspektrum: M*éH~ Cszámitett) - 430; tapasztalati (FAS)~ 430.
213. példa
213. vegyület
Ezt a vegyületet a 208, vegyület 209. példában leírtak szerinti kezelésével - reverz fázisú, nagyteljesítményű feiyatíékkromatográfiával végzett tisztítás után - kaptuk, ;ÍH NMR CMeOH-d-ű 8: 3,67 Cm, IH; , 8,50-8,35 ím, 2H), 3,007, 73 Cm, 5H) , 7,72-7,48 ím, 5H) , 4,47 Cm, IH) , 3,60 is, ♦ * ♦»» X Φ X
X Φ ♦ « ΧΦΦ» « X β« ΦΦφ X »♦ _ -V £ζ'<
36) , 3,16-3,05 (m, 36), 3,16-3,06 (m, 361, 1,32 (α,
3-7,962, 3Η) .
Tömegspektrum: Mu-6* (számított) ='447; tapasztalati (TAS;447.
214. példa
214. vegyület
A 203. vegyület (498 mg; 1,21 mmöi) 5,0 ml piridínben és 1,0 ml trietil-aminban készített oldatába kb. két percig hidrogén-szulfid gázt buborékoltattunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertük, majd áramló nitrogéngás alatt szárazra pároltuk. A visszamaradt anyagot 5 ml dl klór-metánban felvettük, maid S mi metil-jodídot adtunk hozzá. Az elegyet visszafoiyatással három óra hosszat melegítettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni, és vákuum alatt betóményifettük. A maradékot 5 ml metanolban feloldottuk, majd ammőnium-acetátot (300 mg) adtunk hozzá. A kapott -legyet visszafoiyatással három óra hosszat melegítettük, maid vákuum alatt betőményitettük. A nyers terméket rev-rz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatogr áriával - 0,1 4 trifluor-ecetsavat (TFA) tartalmazó vízben 10 —* 100 1 Cd^CN-eradien-ssel eluálva - tiszti* * 4 tottuk, és a termő két tartalmazó frakciókat liofilizálva a
214. vegyüietet kaptuk.
hí NMR. íMeOH-eU) 5; 9,35 is, lH)y 8,92 (m, 2K5 , 3,50 (d, /, oo- , ,oy
ΤΌ
1H) , 8,17 {m, 1H>, 8,08 7,92 (ja, 4H) , , Ό is, 3H ) , 4,50 'Cm, 1H) , 3,53 (s,
3H) , 1,34 (d, J”?,9Ht, 3H) .
Tömegspektrum; MW (számított) = 445; tapasztalati CFAB) > '·»'? Λ ·.·' Z
3,02 (m,
215 . példa :15·. vegyület
Ezt a vegyüietet a 204, vegyület 214. példában leírtak szerinti kezelésével - reverz fázisú, nagyteljesítményű folvadókkromatográfiával végzett tisztítás után - kaptuk..
XH NMR (DMSO-de) δ; 9,05 (m, 1H) , 8,55 (m, 3K) , 8,20-7,97 im, 5H), 7,65-7,47 Cm, 4.H.), 4,33 íz, 3H), 4,10 ím, 1H),
3,13 (s, 3H), 3,13-2,90 (m, 3H) , 1,27 (d, 0~/,9Hz, 3H) , Tömegspektrum: M+*H* (számított) = 445; tapasztalati (EA8)
ΦΦ«Χ Φ χχΦΦ
2X6. példa
216. vegvülel
hfiH,
A 206. vegyületet hasonló- módon- kezeltük, mint a 214. példában a 203. vegyületet, és reverz fázisú, nagyteljesítményű íolyadékkromatagráfiával végzett tisztítás után a 216. vegyületet kaptuk.
217, példa
217. veoyület
Nátrium-metozid metanolban készített 0,5 M koncentrációjú oldatához (12,4 ml) hidroxil-amin-hidroklorido-t adtunk. Az összes szilárd anyag feloldódása után az oldatot szobahőmérsékleten a 207, vegyület (530 mg; 1,24 mmól) 5 ni metanolban készített oldatába öntöttük, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten, nítrogéngáz alatt egy éjszakán át kevertük, Ezután az oldószert vákuum alatt eltávolítottak, ~ 164 metanolt tartalmazó dlklór-metán alkalmazásával - tisztítottuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuum alatt betöményitve, és a visszamaradt anyagot vízből Ilofilizálva a 217. vegyületet kaptuk.
X NMR íüDüls) §: 9,60 (s, 1K) , 3,60-7,10 (m, 12H) , 5,30 (széles s, IH) , 4,40 (a, IH) , 4,45 is, 3H; , 3,15-2,90 (m,
1 f, / q-WA· *· í SM \ Va jí· ν' > jP ..· . 1 f \i> í . í
2X8. példa
218. vegyüiet
A 208. vegyületet hasonló módon kezeltük, mint a 217. példában a :207. vegyületet, és tffiash fcromatográfiával végzett tisztítás után a 218. vegyületet kaptuk.
üi HMR (HeOH-dd á: 8,69 ón, IH) , 3,35 (m, IH) , 8,00-7,75 im, 5H) , 7,72-7,23 (m, 5H) , 4,47 (m, IH), 3,57 is, 3H),
3,15-2,35 im, 3K} , 1,33 id, 0=7,9Hs, 3H). Törneesnekerűm; M**H* (számított) «
463; tapasztalati ionporlasztással>= 46i « ΛΦΦ* Φ *-*#Φ » » Λ φ φ * φ Φ Φ*Χ X Φ *
ΦΦΦ * χ Φ Φ Φ « »
ΧΦ X *Φ
165 219. példa
Α 204. vegyüiet (319 mg; 0,77 mmói) 4 ml 1:1 arányú metanol/dim.etil~fo.r.m.a.mid elegyben készített, kevert oldatához lö ml IN nátrium-hidroxid oldatot adtunk, a kapott elegyet szobahőmérsékleten két érán át kevertük, majd 12 mi IN sósavval savanyítottuk. A szilárd terméket (219. vegyiszári tettük, s, IH), 3,50 (széle:
6H) , 7,65-7,28 (m, 5H) , 4,40 (s, IH) , 3,
amid elegy
um-h idroxi
k 1 e c s •n két
χ*- ρ.« »„ n. ..
1. vb: , Λ i
kuum alatt
<ö (s zsles
í ,·- £·
f ? Όν Z ^--
.•s 7 * '*7 OtV'*·*
't *
bu
A 219. vegyüiet vízmentes dikiór-metánban CIO mi) készített szusspensidjáboz szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt tri etil.-amint (0,11 ml; 0,77' mmól) csepegtettünk. 10 sere elteltével az elesvhez izocropil-klórólormátot (0,77 «4Χ * «X »· Φ
Φ φ φφχ Φ
Φ Φ * X φ φφφ ΦΦ*
Χ*««
X* * Φ *«Φ
166 ml; 0,77 mmol) csepegtettünk, majd 30 perc elteltével 4-dimetil-amino-piridint (DMA?; 31 mg) adtunk hozzá, és az eiegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Ezután az eiegyet diklór-metánnal hígítottuk és IN sósavval mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és betőményitettűk. A nyers terméket 40% etilacetáfc/hexán, majd 70 § etil-acetát/hezán elegy alkalmazásával kromatografálva a 210. vegyüietet kaptuk,
Tőmegspektrum: M+*rf (számított) - 44 2; tapasztalati (ion221. példa .221, veqvölet
A 220, vegyüietet hasonló módon kezeltük, mint a 218. példában a 203. vegyüietet, és reverz. fázisú, nagyteljesítményű. folyadékkromatográfiával végzett tisztítás után a 221, vegyüietet kaptuk..
Ói NMR (DMSO-dg) §: 9,2S 1H) , 9,00 ί®, 3H) , 8,53 ·<·®,
1H) , 8,23-7,92 ím, is, 1H) , 4,38 ím,
1,25 ím, 3H), 0,99 ( Tömegspe k érum: tT-óí'
40.) , i t el
1H) , 4,32
J. / · <?
no
3K) , 3,14-2,93 (m.
<m, 3K) .
(számított) — --a araszzazat
222. példa
222, veqvüle
OS
ΦΦ X φ
Φ χ Φ φ « φ φ φ φ # χ Φ * φ
X Φ Φ X ΧΧΦΦ » φ χφ ΦΦΦ φφ* X *# χφφφ
Etil-<-brőra.-'benzoátot (7,0 gr 31 mmol) 100 mi tetrahidrofuránban oldottuk, majd a kapott oldathoz. Pö(?hs8H~t (1,0 g; 1,0 mmöl), tetrabutii-araraóniura-broraidot (502 rag; 1,8 mmöli, porrá tört káliura-hidroxidot (3,4 g; 61 ramöl) és dietil-(3-piridii;-borint (3,0 g) adtunk. A kapott elegyet 2,5 óra hosszat visszafolyatássaX melegítettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre hülni, végül vákuum, alatt beiőményitettűk. A nyers terméket metanolban felvettük, (hexánban 50 % ·> 70 % etil-acetát gradienssel; kromatografáltuk, miáltal - az oldószer eloárolootatása után <2. XuX. > vSXpU’
Έ KMR (CDC125 6; 8,83 (s, IH; , 8,60 (ra, IH;, 7,90-7,30 (m, 3H; , 4,34 (m, 2H) , 1,37 (m, 3H;
8,10 (m, 2H),
223. példa
223. vsgyüle;
sósavat adtunk hozzá, és
A 222. vegyület (2,7 g? 12 rrasói) 21 ml 1:1 arányú tstrahiörofurán/raetanol elegyben készített, kevert oldatához IN nátríum-hidroxid oldatot (25,5 raX) csepegtettünk, * φφ φ * * » φ Φ-ΦΦ X φ Φ φ φ « »«»« » φ » **« χ«Φ * κ* a képződött fehér csapadékot kiszűrtök. A szilárd anyagot vákuum alatt szárítva a 223. vegyületet kaptuk.· *K NMR (OMSO-ds) §: 3,20 is, 1W ., 8,60 <s, 1H) , 3,13 (m,
1H) , 3,05-7,30 (m, 4H), 7,50 (m, IHj <
224. példa 224. vegyület
.A 223. vegyület 1,3 g~jához ti onii™ kloridot (5 ml) adtunk, a kapott elegyet két éra hosszat vi.ssz.af olyat ássa! melegítettük, majd vákuum alatt betöményítettük, miáltal a
224. vegyületet kaptuk.
7érneaspektrum; 2Γ (számított) ~ 20.7; taoasztalati (Sí)- 217.
225. példa
225. veovülei
OMe
Metil-kumalát CIO g; 65 rnmól), 4-viní1-piridin (35 mi; 325 mmóli és 10 % Pd/C katalizátor (25 q) mezitilénben (300 ml) készített ele avét 30 óra hosszat on. maisait® tűk. Ezután az elegyet hagytuk lehűlni, ás kloroformos mosással Celite-rétegen szűrtük. Az oldószer nagyobb részét vákuum alatt eltávolítottuk, és a visszamaradt folyadékot ~ hexánban 50 % 70 % etil-acetát gradienssel eluáiva 8« * * ♦'* ♦. > * * * * * 8 * 8 X ♦ * 8 888V 8 *
8* «*♦ Χ.88 ♦ **- 163 krömatografáltuk, miáltal a 225. vegyűietet kaptuk.
Tőzeg spektrum: H* (számított}— 213; tapasztalati {.Sl) = 213.
226. példa • 226. vegyület
A 225. vegyűietet a 223. példában leírtak szerint nátrium-hidroxíd (tetrahidroforén és metanol elegyében készített) oldatával kezelve a 226. vegyűietet kaptuk.
Töaieg spektrum: M* (számított)=199; tapasztalati (ED- 129.
227. példa
z. '» vég v':.
r-í v-n y a t-
A 226. vegyűietet a 224. példában leírtak szerint vissza.folyatássa.1 melegített tionil-kioriddal kezelve a
Tömegsoektrum: M* í számított)— 217; tapasztalati (SD~ 217, »««« φ «*«*♦ φφφφ φ φφ φ * φ * * «ΦΦ Φ « ·Χ * Λ Φ Φ ΦΦ«Φ 0 Φ «« Φ*Χ « χφ ·« 0«·
228. példa 228. vegyület
BOCNH Ο
?4-SüC-homofeníiaianin-metilészter (5,57 g; 18,1 mmól) 38 ml tetrahidrofuránban készített oldatához -73 ’c~on, nitrogéngéz alatt 11tium-hexametil-disziiazán (LHHDSj oldatot (54,3 mi? IN tetrahidrofurános oldat) csepegtettünk. Az ©legyet hagytuk 0 °C-ra felmelegedni, majd újra -78 ®C-ra hűtöttűk. A reakcióélégyhez Ű-ciano-benzil-bromid (7,46 g; 38,0 mmöl) vízmentes tetra-hidrofuránban készített oldatát csepegtettük, s a kapott oldatot hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Sgy óra elteltével a reakciót telített nátríum-hidrogén-karbonát óidat hozzáadásával, elfojtottuk, és a tetrahidrofurán nagyobb részét vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot dikiór-metánban felvettük, vízzel mostuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és betőményítettük. A nyers terméket - 25 % etíl-aeetátot tartalmazó hexán alkalmazásával - wflashw kromatog rafiával tisztítottuk. A kapott., félszilárd anyagot 20 $ stíl-acstátot tartalmazó hexánnal tritúráitűk, s a fehér, szilárd anyagot kiszűrtük,. A szűrletet vákuum, alatt be tömény! tvs a 228. vegyületet kaptuk..
/ NMR (CDCI/ δ: 7,82.-7,0-8 (m, 9«), 5,32 (széles d, 1K) , 3,84 (m, IH) , 3,60 (s, In), 3,06-2,57
2H;, 1,47 (s, 9Ή).
<m, 5H) , 1,70 <m,
M««« fc ««**A ΧΑΛΆ
A » A * A *
A * K X ♦ * A A
A X * A 4r*AA X A
AA A<A ΑαΛ * »*·'
- 171 ···
229. példa
A 228. vegyület (1,42 g? 3,35 mmól) 5,0 ml dikiőr-metánban készített, kevert oldatához 0 eC-on, nitrogéngáz alatt 3,5 ml trifluor-ecetsavat adtunk. Az ©legyet szobahőmérsékleten két óra hosszat kevertük, majd vákuum alatt betömény!tettük, miáltal - trifiuor-acetát sóként -· a 229. vegyületet kaptuk.
Tömegspektrum: M* (számított)» 322; tapasztalati CET)~ 322.
230. példa
A 229. vegyület 224. vegyülettel (a 203. példában leírtak szerint) végzett acilezésével, megfeleld feldolgozás és kromatografálás után, a 230, vegyületet kaptuk. Tömegspektrum: M* (számi tett)= 503; tapasztalati (Sí)» 503.
231. példa 231. vegyület
A 230. vegyületet hidrogén-kloridtíal és metanollal, majd smnöníurs- ács háttal kezelve (hasonlóan a 207. vegyület 209. példában leirt kezeléséhez), és a nyers terméket reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográliával tisztítva a 231. vegyületet kaptuk.
Tömegspektrum: M^K* (számított) = 521; tapasztalati (Ξ2) = 521.
232. példa
A 230-. vegyületet a 214. példában leírtak szerint kezeltük, majd reverz fázisú, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával végzett tisztítás után a 232. vegyületet kaptuk.
lH NMR (MeOK-bd S: 9,35 (s, 1H) , 8,90 (m, 2H), 3,45 (s, lü) , 3,17 ív, 1K) , 3,11-7,92 (m, 4H) , 7,08-7,40 ím, 5)1 , φ »>φ·> fr ^Χ·Χ« ♦ *φ » « * >· * SS» * χ «
Λ * * 7 Χ*Χ« X « «ν «Λ» »/Λ * .χ·»' .<
(m, SH; , 4,50 (s, 3Η) , 4,40 (m, 1Η; , 3,57 (<
3Η), 3,05 (m, 3Η), 2,67 (m, 2Η) οιη \ >χί ,1 Λ. V ί / *
233, példa 2:33. vegyület
CN
A 230., vegyületet a 223. példában leírt eljárással tetrahidrofurán és metanol elegyében nátrium-hídorsiddal hidrolizáiva - megfeleld feldolgozás után - a 233, vsgyületet kaptuk.
•Tdmegspektrum: M*+H* (számított) = 430; tapasztalati (FA3í = 4 30.
234. példa
A 233, vegyületet a 214, példában leírtak szerint kezeltük., majd revert fázisú, nagyteijesitményű foiyadékkromatográfiával végzett tisztítás után a 234, vegyületet kaptuk.
H; (MeCH-df 3: 9,38 (s, 1H) , 3,30 (τη, 2H; , 3,47 (m.
* φ ♦ ΦΧ *
174
1Η) , 8,17 (m, 16), 8,11-7,92. <m, 4K)
7,63-7,46 Cm, 56) í . 2 ί ~ (,
Cm, 36)
Cm, 6H) /63 Cm, 26), 2,03 Cm, 2H)
4,38
2-2,97
A találmány szerinti vegyüietek a véralvadási kaszkádutolsó előtti enzimének, a Xa-faktornak (és nem a trombinnak) gátlása révén képesek a véralvadás gátlására.. A találmány szerinti vegyüietek a szabad Xa-fa.ktort, illetve a - Xa-faktorból, Va-faktorból, kalciumból és foszfolipídből álló - protrombináz-komplexben lévő Xafaktort egyaránt gátolják. A Xa-fakton gátlása úgy következik be, hogy az Inhibitor és az enzim közvetlenül komplexet képez, ezáltal ez a gátlás független az antitrombin III elnevezésű vérplazma-koíaktortól. A Xafaktor hatékony gátlása a vegyüietek szájon át történő adagolásával, folyamatos intravénás- infúziójával, különálló dózisokban történő intravénás beadásával vagy bármilyen más parenterális beadásával érhető el, melynek során a Xa~ faktor - protrombán -e- tromfod, n átalakulást indukáló hatását gátoljuk.
A véralvadásgátló terápia a vénás és artériás érrendszer különböző trombózísos rendellenességeinek kezelésére -és megelőzésére alkalmas. Az artériás érrendszerben a rendellenes vérrögképződés elsősorban a szívkoszorúerek, az agyi erek és a perifériás érrendszer artériáival függ össze. Az ilyen véredények trombőzisos elzárolödásával kapcsolatos betegségek közé tartoznak a kővetkezők: szívinfarktus, nem stabil angina, thrombus-embólia, vérrög-oldó « ♦ ♦ * « ♦ ·Χ
V ψψ * Φ χ· » 8 ♦»»« » χ « χ « * *
175 terápiával és perkután transz luminális szívkoszorúérplasztikával (kTüA) összefüggő akut érelzáródás, átmeneti íschémíás állapotok, agyvérzés, időszakos sántitás (claudícatro intermíttens), szivkoszorűérbáiőzatban vagy a perifériás artériákban elkerülő érszakasz beültetése. A krónikus vérslvadásgátló terápia a - perkután transzlamináris szívkoszorúér-plasztika és az elkerülő érszakaszok beültetése után gyakran jelentkező - restsnosís (az erek luminális szűkülései megakadályozására, valamint hosszú időtartamú müvesekezelés <hemodializís) esetében a páciensek vérereiben a véráramlás fenntartására is előnyösen alkalmazható. A vénás érhálózátban a patológiás vérrögképződés gyakran jelentkezik hasi műtétek, térd- és csípömütétek után az alsó végtagokban jmélyvénás trombózis) . A méiyvénás trombózis növeli a tüdő thrombus-embőlia A szisztémás, disszeminált intravaszkuiáris kockázatát.
koaguiooátia (éren belüli véralvadás-zavar; D1C) szeptikus sokk, bizonyos vírusfertőzések és a rák esetében általában mind az artériás, mind a vénás érháidzatfoan előfordul. Erre a rendellenességre a véralvadási faktorok, valamint vérplazma inhibitoraik gyors fogyása jellemző, ami több szervrendszer hajszálér-hálózatában életveszélyes vérrögképződést eredményez, A véraivadásgátiö terápia a fenti indikációkon kívül egyéb klinikai szituációkban is alkalmazható. Az akut vagy krónikus, megelőzésszerű (profilaktikus) véraivadásgátiö terápiát igénylő körülmények szakember számára jól ismertek.
A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy más *·«** (diagnosztikai, véralvadásgátlő, vérlemezkék összetapadását gátló vagy fibrinoldó) szerekkel együtt is alkalmazhatók. Például, a Xa-faktor inhibitorainak standard heparínnai, kis molekuiatőmegü heparínnai, közvetlen tromfoin-ínhrfoitorokkal (pl. hirudinnal), aszpirinnel, fibrínogén-receptor an t ag oni stá kkaI, sz treptokinázz al, urokiná z z al és/vagy szöveti plazminogén-aktivátorral együttes beadása nagyobb anfcitrombotikus, illetve trombolífcikus hatást eredményez. A találmány szerinti vegyűietek trombózísos komplikációk kezelésére számos különféle állatfaj (Így pl - főemlősök ideértve az embert is juhok, lovak, szarvasmarhák, sertések, kutyák, patkányok és egerek) esetében alkalmazhatók. A Xa-faktor gátlása nemcsak a trombózison rendellenességtől szenvedő páciensek véralvadásgátló terápiájában előnyös, hanem hasznosan alkalmazható minden olyan esetben, amikor a vér olvadásának gátlására van szükség (Így például, teljes vér tárolásakor vagy egyéb - tesztelésre vagy tárolásra szánt - biológiai mintákban a véralvadás gátlására), Ennek megfelelően, a Xa-faktért tartalmazó vagy feltételezhetően tartalmazó - bármilyen mintával, (amelyben véralvadásgátlásra van szükség) bármilyen Xafaktor-inhibitor érintkeztél hete.
A Xa-faktor aktivitását gátló anyagok - azon kívül, hogy véralvadásgátló terápiában alkalmazhatók - felhasználhatók olyan fiziológiai állapotok kezelésére vagy megelőzésére, amelyekben a trombinképzőbés patológiai szerepet tölt be. Például, feltételezhető, hogy a trombin sejtfelületi tromtoimrecep'torok specifikus hasítása és aktiválása révén
177 számos különféle sejttípust vezérlő képessége miatt bizonyos krónikus és degenerativ betegségek (igy pl. az Izületi gyulladás, rák, atherosclerosis és az Alzheimerkór) esetében hozzájárulhat a morbiditás és mortalitás növekedéséhez. A Xa-faktor aktivitásának, gátlásával hatékonyan blokkolható a trombínképződés, s ezáltal semlegesíthetők a trombin - különböző· sejttípusokra kifejtett - kóros n-s. udbax *
Szintén a találmány tárgyát képezi egy eljárás - Xafaktor aktivitását gátló anyag beadásával enyhíthető betegségben szenvedő - ember vagy állat kezelésére, melynek, során a páciensnek egy (I) általános képletű vegyüiet vagy egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó készítmény ··· .gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét adjuk be. A *hatásos mennyiség” kifejezésen a találmány •szerinti vegyületek azon mennyiségét -értjük, amely hatásosan gátolja a Xa-faktor aktivitását, s ezáltal alkalmas a kívánt terápiás hatás megvalósítására.
Szintén a találmány tárgyát képezik az olyan gyógyászati készítmények, amelyek - gyógyászati szempontból elfogadható hordozóval vagy bevonóanyaggai együtt legalább egy <1) általános képletű vegyületet tartalmasnak..
A találmány szerinti vegyületek rendszerint párén te rá Hsán, i n tr avénásan, s subku tán, in t r amusz ku lári s an, vastagbélen keresztül, nazálisán, intrape-ritoneálisan, végbélen keresztül-vagy szájon át adhatók be.
A találmány szerinti termékek a leghatékonyabb beadási módot lehetővé tevő alakban állíthatók elő. A találmány **♦ ♦♦♦ * ψ > ΦΦΦ Φ » ♦ Φ * * < φ-*Χ Φ X* *
- 178 tárgyát képezik azok a - legalább egy találmány szerinti terméket tartalmazó - gyógyászati készítmények is, amelyek ember- vagy állatgyógyászati felhasználásra alkalmasak. Az ilyen készítmények hagyományos eljárásokkal, egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható adjuváns vagy kötőanyag alkalmazásával állíthatók elé. Adjuvánsként - többek között - díiuensek, steril vizes oldatok és különböző, nem toxikus szerves oldószerek alkalmazhatók., A készítmények tabletták, pirulák, granulátumok, porok, vizes oldatok vagy szuszpenziók, injektálható oldatok, elixirek vagy szirupok alakjában állíthatók elő, s egy vagy több további komponenst is tartalmazhatnak, így pl, édesítő- és Ízesítőszereket, színezékeket vagy stabilízátorokat,
A készítményben a hordozó fajtájának, valamint a hordozóban az aktív anyag mennyiségének kiválasztását rendszerint a termék oldékonysága és kémiai, tulajdonságai, a tervezett beadási mód, valamint a gyógyszerészeti gyakorlat alapján határozzuk meg. Például, tabletták előállítására kötőanyagok {pl. iafctóz, nátrium-cifrát, kalcium-karbonát, kalcium-foszfát) és szétesést elősegítő anyagok (pl. keményítő, alginsavak és bizonyos komplex szilíkátok, melyek síkositószerekkel, pl, magnéziumsztearáttal, nátrium-lauril-szulfáttal és talkummai kombinálhatok) alkalmazhatók, Kapszula előállítására előnyösen iafctóz és nagy molekulatömegű poiietilén-girkorok alkalmazhatók, Amennyiben vizes szuszpenziókat alkalmazunk, az ilyen szuszpenziők emuigeáiőszereket vagy szuszpendálást elősegítő anyagokat tartalmaznak, Driuensek, például
X * ff ff
X .ff ff * ff
XX X' ♦ találmány szerinti s zezámmag-olajban, termékek növényi szacharóz., etanol, polietilén-glikol, propilén-glikol, glicerin és kloroform, illetve ezek elegye! szintén alkalmazhatók..
Parenterális adagolás céljára a olajban (például főldimogyoróolajban vagy olívaolajban készített) emulziói, szuszpenziói vagy oldatai? vízben és propilén-glikolban, injektálható szerves észterekben (pl. etil-oleátban) készített vizes-szerves oldatai, valamint a gyógyászati szempontból elfogadható sók steril vizes oldatai alkalmazhatók. A találmány szerinti ve gyű letek, sóinak oldatai különösen előnyösek az intramuszkuláris vagy szubkután injekcióval történő beadás céljára. A vizes oldatok (ideértve a sók tiszta desztillált vízben készített oldatait is) a kővetkező feltételekkel alkalmazhatók intravénás beadás •céljára: megfelelő mértékben, paff ereitek; ízotonioltásuk kellő mennyiségű glükózzal vagy nátrium-kloriddal biztosítva van; és hővel, sugárzással vagy mlkroszűréssel sterilizálva vannak.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó koszitmények hagyományos eljárásokkal állíthatók elő. Például, a vegyületeket - porlas2tókészű.lékben vagy aeroszolos készülékben történő alkalmazás céljára - megfelelő hordozóban oldjuk vagy szuszpendáljufc, illetve - száraz port be lélegezte tő készülékben történő' f elhasználás céljára alkalmas szilárd hordozón abszorbeáljuk vagy abszorbeáljuk.
A végbélben alkalmazható szilárd készítmények közé tartoznak az ismert eljárásokkal előállított végbélkúpok, φφφ
XX φφ
Φ* » Φ φ φχχφ χ »*« φ χ
180 amelyek legalább egy sí) általános képietű vegyületet tartalmaznak,
A találmány szerinti készítményekben az aktív hatóanyag százalékos aránya változó lehet, azonban olyan mennyiségben kell jelen lennie, ami biztosítja a megfelelő dózis elérését. Természetesen egyszerre több egységdózisalak is beadható. Az alkalmazandó dózist a kezelőorvosnak kell meghatároznia; a megfelelő dózis a kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától, a kezelés időtartamától és a páciens állapotától függ. Felnőttek esetében az alkalmas dózis - belélegeztetéssel történd beadás esetében általában kb. napi 0,öl-löö mg/testtömeg-kilogramm, előnyösen kb. napi 0,01-18 mgZtesttÖ.meg-kilogramm, peroráiis beadás esetén kb. 0,81-100 mg/testtömeg-kilogramm, előnyösen kb. 8,1-70 mg/testtömeg-kilogramm, még előnyösebben kb. 0,5-10 mg/'testtömeg-kiiogramm, míg intravénás adagolás esetén kb. 0,81-58 mg/testtömeg-kilogramm, előnyösen 0,0110 mg/testtömeg-kilogramm. A dózisokat minden egyes esetben a kezelni kívánt páciensre jellemző faktorok (életkor, testtömeg, általános egészségi állapot, illetve a gyógyászati készítmény hatását potenciálisan befolyásoló egyéb jellemzők) alapján kell meghatározni.
A találmány szerinti készítmények a kívánt terápiás hatás elérése céljából szükséges gyakorisággal adhatók be. Bizonyos páciensek a nagyobb vagy kisebb dózisra gyorsabban reagálhatnak, más páciensek esetében viszont hosszabb kezelésre lehet szükség (naponta 1-4 dózis beadásával). Az aktív hatóanyagot szájon át általában naponta 1-4 alkalom* < ♦♦ ft ««-» x »*«v λ ♦
- 131 mai adjuk be, de előfordulhat, hogy napi egy két dózisnál többet nem szükséges előírni.
A találmány szerinti vegyületefc a szakirodalomban leírt tesztek tanúsága szerint jelentős farmakológia! aktivitással bírnak. .Az alábbiakban leírt farmakológia! tesztek eredményei jellemzőek a találmány szerinti vesvüleSnzimv.izs gálát
A találmány szerinti vegyületek Xa-faktort, trombint, tripszint, szöveti piazminogén aktívátőrt Ct-PA), urokínázplazminogén aktivátort (u-pA), plazmint és ' aktivált protein-C-t gátló képességét az inhibitor azon koncentrációjának meghatározásával értékeljük, amely - tisztított enzimek alkalmazása esetén - az enzimaktivitás 50 %-os csökkenését eredményezi íIC5<ú .
Az alábbiakban leírt enzimvízsgálatí eljárásokat 96 üregű mikrotitér tálcákon, 1 nM enzim-végkoncentráció alkalmazásával, szobahőmérsékleten végezzük. A Xa-faktor és a trombin koncentrációját aktív hely titrálással határozzuk meg, míg a többi enzim koncentrációja a gyártó által megadott proteinkoncentráción alapul. A találmány szerinti vegyületekét dimetl1-ssülfoxídban (DMSO) oldjuk, megfelelő pufferrel hígítjuk, s a vizsgálatokat 1,25 8-os maximális BMSö-végkoncentráció mellett végezzük. A puffért és enzimet tartalmazó üregekbe a tesztelt vegyületek különböző hígításait adjuk, és -5-30 perel a előzetes ekviliforálást végzünk.
Φ X «« *·*·* X «X * X
X «χχ * *
X «XX»* χ»« XXX X
182
ztrát kevesebb,
oesség 50 %-os
í Tf \ \ i '--- se; kiszámi-
;. A is stszölaaos
véralvadás-gátló anya-§,
Az enzimreakciókat a szubsztrát hozzáadásával indítjuk be, és a pepfíd-p'-uítro-anilid szubsztrátok hidrolízise következtében kialakuló szint - mikrotálca-detektor (Molecular Devices) alkalmazásával ~ 405 nti-néi öt percig folyamatosan nyomon követjük. Ilyen körülmények között valamennyi vizsgálati eljárásban a szubsztrát mint 10 $~a fogyott el. A kontroli sebesség csökkenését eredményező enzimkoncen.tr ácíó (ICso) hasára a mért kezdeti sebességet használjuk. A látszólagos Ki értéket - kompét!tiv gátlás! kinetikát feltételezve - a Cheng-Prusoff egyenlet (IC5Ö - Kp [!·«·[Sj /κΛ15 alapján határoztuk meg.
A találmány szerinti vegyületek hatékonyságának normái emberi vérplazmában történő értékelésére egy másik in vitro vizsgálati eljárás alkalmazható. Az aktíváit részleges trombopiasztinídö-vizsgáiat egy olyan - vérplazmával végzett - véralvadási vizsgálati eljárási amely a Xa-faktor in sí tv képződésén, protrombínáz-komplexbe történő szerveződésén és a tromfein és fibrin kialakulásán (ami a vizsgálat végpontját jelentő vérrögképződést eredményezi) alapul. Ez a vizsgálatot jelenleg az általánosan alkalmazott i heparin, valamint a közvetlenül ható antítromtoin ágensek e.x vivő hatásainak klinikai ellenőrzésére alkalmazzák. Ilyenformán., az vizsgálati eljárással kimutatott aktivitást az véraivadásgátlő aktivitás helyettesítő markerének tekintiük.
Emberi vérplazmán iási vizsgálat
XX 8 «*84 * «»« « *8 * ♦ * « 8 8 88 8 8 Λ χ 8 « 8 8*88 8 *
Az aktíváit részleges tromboplasztinidőt WMLA Eiectra 800” típusú készülék alkalmazásával, két ismétléssel határozzuk meg. A tesztelni kívánt találmány szerinti
CaC lt - o Ida t o t ad a q ο 1 és 100 μι 0,03’ vegyület TriS/'WaCi-pu£f erben (p 100 μΙ-ét tartalmazó küvettába 100 μ. normái emberi vérplazmát helyezünk, és a küvettát betesszük a készülékbe. Három perces melegítés után a berendezés .automatikusan 100 μΐ aktivált cephaiopiastin reagenst ÍActín, Oade.) « küvettáfoa, miáltal beindul, a véralvadási reakció. A vérrögképződést spektrofotometrióval határozzuk meg, és másodpercekben mérjük. A tesztelt vegyület véralvadásgátlóhatékonyságát azzal a koncentrációval jellemezzük, amely az emberi vérplazma - tesztelt vegyület nélkül mért véralvadási idejének megkétszereződését eredményezi.
A találmány szerinti vegyületek ín vívó trombózisellenes hatékonysága az akut értrombózrs két jól bevált állatmodelljenek alkalmazásával is értékelhető. A találmány szerinti vegyületek emberi vénás, illetve artériás trombózisra gyakorolt hatásának, állatmodell jeként nyaki vénatrombózis nyúlmodelljét, illetve a nyak! artériatrombózis patkánymode11j ét alkalmaz tu k.
A vénás t rombózis in vívó nvúlmodeílje
7,5) készített oldatának
- citráttal kezelt Ez a vizsgálati eljárás a gazdag fibrinellátottságú.
AAXA A fcfcAJf A V»ftA
A A A A A A
A X AAA A A »
Λ A X A A A A A A ♦
JA A A XX AX* A A A' ,84 vénás trombózis jól ismert, modellje, amely több véralvadásgátló anyag (beleértve- a heparint) esetében, hatásosnak bizonyult Tó. Holst és mtsai.: Ttrombosís and Haamostasis 71, 214 (19945 1. S modell azt mutatja meg, hogy a vegyületefc képesek-e megakadályozni a sérülések helyén in vivő jelentkező vénás trombusok, illetve a nyaki vénában a részleges vérpangás kialakulását.
Λ kísérlet elvégzéséhez 1,5-2 kg testtömegű him és nőstény űj-zélandi fehér nyulakat - 1 ml/kg oltóanyagban 35 mg/kg ketaminnal és 5 mg/kg xylazinnal intramus-zkulárisan beoltva - elaltatjuk, A jobb oldali nyaki vénába kanült helyezünk, melyen keresztül hozzávetőleg 0,5 ml/óra sebességgel 17/2,5 mg/kg/óra. mennyiségű ketamint/xyl.a2in.t adagolunk. A tesztelni kívánt vegyületeket szintén a kanülön keresztül adjuk be. A jobb oldali nyaki artériába az artériás vérnyomás regisztrálása és vérminták gyűjtése céljából - szintén kanült helyezünk. Az állatok testhőmérsékletét wűAYMAR T-RÜMP” készülék alkalmazásával 39 °C-on tartjuk. A bal oldali felületi nyaki vénát .feltárjuk, és a szabaddá tett 2-3 cm.-es szakaszán lévő elágazásokat eltávolítjuk.. A. belső nyaki vénába (közvetlenül a véna jugularís communis elágazása felett) kanült ültetünk, és a kanül csúcsát a véna jugularís communis kőzetlen közelébe toljuk. Ércsipeszek segítségével a véna 1 cm szakaszát izoláljuk, és 18G~c tű alkalmazásával - közvetlenül a disztális irányban lévő legtávolabbi csipesz alatt érle kötő fonállal érszűkületet torunk létre. Sz csökkent áramlású szakaszt, és a sérült helyen részleges pangást eredményez.
4*44 « 4 4 4 χ « « 4* 4 4 « X *«♦ X
4 X *9 444 4*
X* Λ 4
X 44
Az ercsxpeszekét ezután a véráramlást. A. vérröqAz izolált érszakaszt a belső nyaki vénába helyezett kanülőn keresztül fiziológiás só-oldattal kéfc-háromszor átöblitjük, majd az izolált szakaszt öt percre· 0,5 ml 0,5 %-os polioxietilén-étert (¥-15 töltünk. A ¥-1 egy olyan detergens, amely az érszakasz enbotélsejt-rétegét szétrombolja, ezáltal trombogén felületet biztosit a vérrögképződés beindulásához. 5 perc elteltével a detergenst eltávolítjuk, és az érszakaszt fiziológiás sőoidattal kétháromszor ismét átöblitjük eltávolítjuk, szabaddá téve képződést 30 percig hagyjuk bekövetkezni, majd a vénát közvetlenül az ériékötő fonál alatt - elvágjuk, és vizsgáljuk az véráramlást (a véráramlás hiányát teljes érelzáródásként értékeljük) . Ezután a véna teljes izolált szakaszát lekötjük, a képződött vérrógöt eltávolítjuk, és nedves tömegét megmerjük. A tesztelt vegyületek verrög tömegére gyakorolt hatását elsődleges végpontként alkalmazzuk. Az állatokat további harminc percig a korábbi körülmények között tartjuk, hogy a véralvadás végső farmakodinamikus mérését elvégezzük. A tesztelt vegyületek beadását az érfal W-l detergenssel végzett felsértése után 15 perccel kezdtük adagolni, és a vérrög kialakulása és érése alatt tovább folytattuk. A vérzéscsiiiapitási paraméterek értékelése céljából három, egyenként 3 ml-es vérmintát vettünk; az elsőt közvetlenül a W-l beadása előtt, a másodikat az ércsipeszek eltávolítása után 3 perccel, a harmadikat pedig a kísérlet befejezésekor. A trombózisaátő hatékonyságot a találmány szerinti vegyű- 186 lettel kezelt preparátumokban mért végső vérrög-tőmsg vivőanyaggal kezelt kontroli állatokban mért vérrög-tömeghez viszonyított - csökkenéseként fejezzük ki.
Az artériás trombózis in vivő natkánymodellje
A Xa-faktort gátló vegyületek vérismezkében gazdag artériás trombózis elleni hatékonysága a patkányok nyak! artériájában EeCl2~dal indukált trombózis-modell alkalmazásával értékelhető (Schumacher és mtsai,: űournal of Garbiovascular Pharmacology 22, 526 <19-93); Xurtz és mtsal.: Thrombosis Research 60, 269 (1990)? Broersma és mbsai.;. Thrombosís Research 64, 405 (1991)j . Ezt a modellt széles körben alkalmazzák a különböző hatóanyagok (mint pl. a heparin és a közvetlen hatású trombin-inhibitorok) trombézisellenes hatásának értékelésére.
375-450 g testtőmsgü Sprague-Dáwley patkányokat intraperltoneálisan adagolt 50 mg/kg nátríum-pentobarbital alkalmazásával elaltattunk. Megfelelő altatás! színt elérése után az állatok nyakának ventrális felületét leborotvártuk, és steril műtétre készítettük elő. A bőrre EKGelektródákat csatlakoztattunk, és a kísérlet során folyamatosan II. elvezetést regisztráltunk. A jobb femorális vénát és artériát a tesztelni kívánt, találmány szerinti vegyületek beadása, illetve vérvétel és a vérnyomás ellenőrzése céljából PS-oö-es dréncsővel láttuk sí. Az állatok nyakának ventrális .felülete középvonalát felvágtuk, a légcsövet szabaddá tettük, és a szabad légcsere ** ·? *
- 187 biztosítása érdekében P8~24ö~es dréncsövei intubáituk. A jobb oldali nyak! artériát szabaddá tettük, és két 4-ö-ás seiyemvarratot helyeztünk köré. Az artériára - a véráramlás mérése céljából - 0,35-1,0 mm belső átmérőjű elektromágneses áramlás-érzékelőt helyeztünk. Az artéria alá - az érzékelőtől disztális irányban - 4x4 mm-es parafiim darabot helyeztünk, hogy az eret elkülönítsük a környező ízomzattól. Az alap áramlásmérések elvégzése után az artériára - az érzékelőtől áramlásirányban lefelé - 10 percre 2x5 mm-es (előzetesen 35 %-~os FeClg-oldattai átitatott) szűrőpapír darabot helyeztünk, majd ezt eltávoiltottuk. A FeCIs-oldattal átitatott szűrőpapírral végzett kezelés után a vérnyomást, a nyafci artériában mért véráramlást és a pulzust 60 percen át regisztráltuk- Az ér elzáródása után (amit a véráramlás megszűnése jelez) vagy amennyiben a véráramlás nem szűnik meg - a szűrőpapír felhelyezése után 60 perccel az artériát a sérüléstől pro-ximális és disztális irányban elkőtöttük, és az érszakaszt kivágtuk, majd a vérrö-göt eltávolítottuk, és tömegét azonnal megmértük, s az eredményt a vizsgálat primer vé gpontjaként régisefcráltuk.
A sebészeti müszerelés után kontroli vérmintát (SÍ) vettünk. Valamennyi vérmintát az artériába helyezett katéteren keresztül vettük le, s a véralvadás megakadályozása céljából nátrium-citráttai kezeltük. Minden egyes vérminta levétele után a katétert 0,5 ml 0,3 %-os sóoldattal átöfolítettük. A tesztelni kívánt, találmány szerinti vegyüietet a FeCl2-os kezelés előtt öt .perccel kezdve ♦
ΦΦ
Φ φφφ * ·* <
» Φ *ΦΦ«> Φ # φ*χ Φ φΛ intravénásán adtuk be- A FeCij-os kezelés megkezdése és az artéria elzáródása között eltelt időt az érelzáródás idejeként (TTO) regisztráltuk. Azokban az esetekben, ahol az érelzáródás 60 perc alatt nem következett be, az érelzáródás idejét 60 percnek tekintettük. A FeCl2-os kezelés után öt perccel egy második vérmintát (32.) vettünk. A FeCIz-os kezelés után 10 perccel a szűrőpapírt eltávolitóttűk, s a kísérlet további részében az állatott
fi gyeié
egy barma·
111
az egyes
vérminták vételével egyidejűleg - mintaként szolgáló vérzés! idő méréseket végeztünk. Valamennyi vérmintára meghatároztuk az aktivált részleges tromboplasztinidéből (APTT) és protrorabxnidöből £??} álló véralvadási profilokat. Néhány esetben a találmány szerinti vegyületek orálisan adhatók be. Ilyenkor a vegyületeket 18-as ívelt adagolótű alkalmazásával gyomorszondával adjuk be (5 mi/kg)- Az ilyen beadás után 15 perccel az állatot a fentiek szerint elaltatjuk és műszerezzük, majd elvégezzük a leírt kísérleteket.
Például, a 184. vegyület Ki-értéke a Xa-faktor-, a tripszín-, illetve a trombínvizsgálati eljárásban 27,0 nti, 1,72 μΜ, illetve 2,71 μΗ volt. A 45. vegyületre ugyanezekben a vizsgálati eijórásokban sorrendben 94,0 nM, 129 nM, elletve 477 mM Ki-értéket, míg a 167, vegyületre 19, G nM, 46 nM, illetve 1,228 pM Ki~értéket kaptunk.
A találmány szerinti megoldás egyéb speciális módokon « 9 9 9 * *
Φ φ «Χ& 9 Φ X φ φ « 4 »»4« Φ » *»4 »<♦ £ 4*
189 is me-gvalósíthc gondolattól. .Az be iü1 maradnak.
:ó, anélkül, hogy eltérnénk ilyen megoldások az igényelt a találmányi oltalmi körön

Claims (5)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK
    L Az (I) általános képlete vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója, N-oxidja, hidrátja vagy szolvátja
    NRgCORg mely képletben Rí és R2 jelentése hidrogénatom, vagy Rt és R2 együttesen ~ N'R§ csoportot képez,
    R2 jelentése -COJL,, ~C(O)R& -CONR^Rő, CMjOR? vagy -«CH2SSR7 csoport, Rt jelentése a kővetkező képleté csoportok valamelyike:
    vagy hidrogénatom, alkil-, clkloalkll- vagy cikloalksl-alklhcsoport,
    Rs jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú Cj-Cis a&iicsoport, Cz-C^ alkeml· csoport, adott esetben hidrogén, halogén, alkilesoporttal vagy arilesoporttal, heteroariiesoporttai, hidroxíacil-, aroil-, nitro-, ciano-, aíkoxi-karbonl!-, acilamino- vagy alklttlo csoporttal szubsztitnált 6-1.0 szénatomos aril-csoport.
    YtÖ tagú, egy ví teroartt~cs<
    finis nitrogén, oxigén vagy kénatomot tartalmazó amely adott esetben az anícsoport előbb definiált 'S&Uv van szabsztitoálva, t6 jelentése hidrogénatom vagy CrC6 alkilcss t7 jelentése génatom, CrQ alkilcsoport, CrC alt arttcs lazo aroilesoport vagy az. R-s szubsztitnensnél definiált keteroatomot tartalmazó h* csoport,
    R^ jelentése hidrogénatom vagy CrQ alkilcsoport,
    R9 jelentése hidrogén, R^O/A, R^Ö-, HO~, eiano~, Rí0OOs HCO-csoport, Ci-C/, alkil-csoport, nitmcsoport vagy Y* Y^N-csoport,
    Rio jelentése pedig adott esetben egy vagy több .halogénatommal, cikloalkii-osoporttal vagy clkloaikenibeso· porttal sznhsztiínált CpCY alkilcsoport, adott esetben az alkilcsoport vagy ariícsoport fentemlített szabszütuensével máit és fentebb meghatá zott arfi- Illetve aíkiicsoportot tartalmazó aribaikil-esoport, adott esetben a fenteralített hetem* szubsztitnenseivel
    SZU alkilcsoport, és Y* és Y5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
    A és B jelentése hidrogénatom vagy együttesen kémiai kötés.
    10?
    Α· Λ.*
    Ατ jelentése az R5 szubsztituens jelentésével megegyező, adott esetben sznbsztituált aril vagy adott esetben szebsztítoált heteroaril-csoport és n értéke (), 1 vagy 2.
  2. 2. Az L igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rr és R? együttesen ~NH csoportot képez
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rj és R2 együttesen >t alkot, és a fenllgvőkon aanmoriminometihesor a feniígyc pcsöiődási helyéhez képest metahelyzetben van.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület amelynek képletében R3 jelentése €CW ~CH2OR7 vagy -ClfeSR? csoport.
    $. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R3 jelentése ~€O?I csoport, ahol .¾. jelentése kis szénatomszámó. alkilcsoj
    6, A 4. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R3 jelentése
    193 □FfeOR? vagy -CHéSR? csoport, ahol R? jelentése hidrogénatom vagy kis szenatomszaniu alkilcsoport
    7. Az I. igénypont szerinti vegyület amelynek, képletében **n” értéke 1
    8, Az 1, igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében ” Ar” jelentése adott esetben szubsztítoált árucsoport.
    9. Az 1, igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében fí Ari! jelenté:
    íeniíesoport.
    10. Az L igénypont szerinti vegyület, amelynek. képletében Rs jelentése adott esetben szubsztííuált fenllesoport, adott esetben szufesztltuált difenlicsopork adott esetben szubsztítoált naftllcsoport vagy adott: esetben szabsztituáit hétért ínllcsopori.
    1, Az 1, igénypont szerinti vegyület, amely a következő képletü vegyül
    197
    198
    199
    202
    A i
    ο
    205 készítmény, amely gyógyászati szempontból hatásos mennyiségben az. 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyászatiig sóiati N~oz á^át vagy szétváljál, valamint gyógyászatilag
    13. Az (I) általános .képletű vegyületnek - ahol a szubsztituensek jelentése az 1 igénypont szenna ~ vagy gyögyaszatnag eltogadhato sójának, JM-oxmjan;
    ah&n&k vagy szolvahánaK alkalmi >« termel
    L· rtáftó.c!· javítható állapotú páciens kezelésére alkalmas „ ogyszer eioaintasara.
    14. Az (I) általános képletű vegyülemek ~ ahol a szubsztituensek jelentése az 1 igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, N-oxidjának, irátíának vagy szotvátiának alkalmazása vénás, vagy artériás trombózis •X’ *m·*· <-* K-·* vezei esere tas gyógyszer eloállrtására.
  5. 5. Az (1) általános képletű vegyületnek - ahol a szubsztituensek jelentése az 1 igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag éoxitíianak.
    hidrátjának vagy szolvátjának és heparinnák vagy kis moleknlatömegű heparinn íazása vénás vagy artériás trombózis kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
    2'
    16. Az (í) általános képletü vegyületoek ~ ahol íse az igénypont szerinti vagy ása restenozis:
    gyógyszer el szerinti vegyüleet, amely a következő képletü ve egyike:
    18.. A 11. igénypont szerinti vegyület, amely a következő képletü vegyületek egyike:
    vagy gyógyászati. szempontból elfogadható sója.
    19. A 11, igénypont szerinti következő képlete vegyüietek egyi vagy ezek győgyá:
    ^adható sója..
    :1, A 1L Igénypont szerinti következő képletű ve;
    MM
    H/í SH vagy gyógyászati
    22, AH. igénypont szerinti 1 o
    23. AH.
    szerinti
    24, Á l l. igénypont szerinti következő képletű vegyuiet:
    vagy gy<
    SSÖ.ÖA
HU9900930A 1996-01-02 1996-12-23 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides HU228355B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US948596P 1996-01-02 1996-01-02
PCT/US1996/020770 WO1997024118A1 (en) 1996-01-02 1996-12-23 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9900930A2 HUP9900930A2 (hu) 1999-08-30
HUP9900930A3 HUP9900930A3 (en) 2001-11-28
HU228355B1 true HU228355B1 (en) 2013-03-28

Family

ID=21737952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9900930A HU228355B1 (en) 1996-01-02 1996-12-23 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6140504A (hu)
EP (1) EP0906094B1 (hu)
JP (1) JP4053597B2 (hu)
KR (1) KR100348338B1 (hu)
CN (1) CN1273128C (hu)
AP (1) AP861A (hu)
AT (1) ATE243512T1 (hu)
AU (1) AU723338B2 (hu)
BG (1) BG64143B1 (hu)
BR (1) BR9612423B1 (hu)
CA (1) CA2241904C (hu)
CL (1) CL2004000376A1 (hu)
CZ (1) CZ297544B6 (hu)
DE (1) DE69628856T2 (hu)
DK (1) DK0906094T3 (hu)
EA (2) EA001280B1 (hu)
ES (1) ES2197257T3 (hu)
HK (1) HK1017613A1 (hu)
HU (1) HU228355B1 (hu)
IL (1) IL125163A0 (hu)
NO (1) NO310719B1 (hu)
OA (1) OA10804A (hu)
PL (1) PL185460B1 (hu)
PT (1) PT906094E (hu)
RO (1) RO117913B1 (hu)
SI (2) SI0906094T1 (hu)
SK (1) SK284507B6 (hu)
UA (1) UA46821C2 (hu)
WO (1) WO1997024118A1 (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6080767A (en) * 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
RO117913B1 (ro) * 1996-01-02 2002-09-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivaţi de n-[(amino-(imino)metil)fenil]propil amide substituite, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi metodă de tratament
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
BR9814789A (pt) * 1997-08-26 2000-10-10 Kumiai Chemical Industry Co Derivados de ácido biarilalquilenocarbamânico e fungicidas agrìcolas e hortìcolas
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
JP4495339B2 (ja) * 1998-03-23 2010-07-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ピペリジニルおよびｎ−アミジノピペリジニル誘導体
EP1086946A4 (en) * 1998-06-08 2003-03-05 Ajinomoto Kk BENZAMIDINE DERIVATIVE
CA2320730A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Renhua Li Thrombin or factor xa inhibitors
AU2054700A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
KR20010086461A (ko) 1998-12-24 2001-09-12 오흘러 로스 제이. 인자 ｘａ 억제제로서의 치환된 (아미노이미노메틸 또는아미노메틸)벤조헤테로아릴 화합물
EP1022268A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
DE69924527T2 (de) 1999-01-02 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylalkanoylderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US6794412B1 (en) * 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
DE60022508T2 (de) 1999-06-14 2006-06-08 Eli Lilly And Co., Indianapolis Inhibitoren von serin proteasen
AU776193B2 (en) * 1999-10-28 2004-09-02 Sankyo Company Limited Benzamidine derivatives
CA2389747C (en) 1999-11-02 2011-05-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of russell's viper venom-induced plasma factor xa activity to monitor the activity of factor xa inhibitors
DE10006601A1 (de) 2000-02-15 2001-08-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Carboxyphenyl)pyridin
GB0108903D0 (en) * 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US7479502B2 (en) 2002-12-03 2009-01-20 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors
DE102006048300A1 (de) * 2006-01-26 2007-08-02 Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans
BRPI1011322A2 (pt) * 2009-04-17 2018-09-18 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano mesilato, seu processo de fabricação, suas partículas e seus cristais, uso de anisol ou uma mistura de anisol e pelo menos um dos solventes, e composição farmacêutica.
RU2542455C2 (ru) 2009-07-29 2015-02-20 Санофи Отамиксабан для лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента st у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушенной функцией почек
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
SI2691371T1 (sl) 2011-03-29 2015-07-31 Sanofi Sol benzojske kisline otamiksabana
AU2012234323A1 (en) 2011-03-29 2013-10-17 Sanofi Otamixaban formulations with improved stability
JP6043290B2 (ja) 2011-09-22 2016-12-14 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EA201590473A1 (ru) 2012-08-31 2015-06-30 Санофи Отамиксабан для применения в лечении острого коронарного синдрома без подъема st у пациентов, которым планируется проведение аортокоронарного шунтирования
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US10351750B2 (en) 2017-02-03 2019-07-16 Saudi Arabian Oil Company Drilling fluid compositions with enhanced rheology and methods of using same
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
RO117913B1 (ro) * 1996-01-02 2002-09-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivaţi de n-[(amino-(imino)metil)fenil]propil amide substituite, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi metodă de tratament

Also Published As

Publication number Publication date
CL2004000376A1 (es) 2005-06-03
BR9612423A (pt) 1999-12-28
OA10804A (en) 2001-03-07
HK1017613A1 (en) 1999-11-26
JP2000502710A (ja) 2000-03-07
CN1273128C (zh) 2006-09-06
PL327633A1 (en) 1998-12-21
JP4053597B2 (ja) 2008-02-27
KR19990076965A (ko) 1999-10-25
UA46821C2 (uk) 2002-06-17
SI9620136B (en) 2005-08-31
AP9801288A0 (en) 1998-09-30
SI0906094T1 (en) 2003-12-31
CZ297544B6 (cs) 2007-02-07
EA199900669A1 (ru) 2000-06-26
SI9620136A (sl) 1999-04-30
CZ9802010A3 (cs) 1999-09-15
CA2241904C (en) 2004-12-21
SK89798A3 (en) 2000-08-14
EP0906094A4 (en) 2000-05-17
NO983039D0 (no) 1998-06-30
DK0906094T3 (da) 2003-10-20
ATE243512T1 (de) 2003-07-15
EA001280B1 (ru) 2000-12-25
NO310719B1 (no) 2001-08-20
IL125163A0 (en) 1999-01-26
RO117913B1 (ro) 2002-09-30
PT906094E (pt) 2003-11-28
CN1208347A (zh) 1999-02-17
EP0906094A1 (en) 1999-04-07
DE69628856D1 (de) 2003-07-31
ES2197257T3 (es) 2004-01-01
US6140504A (en) 2000-10-31
AU1520797A (en) 1997-07-28
KR100348338B1 (ko) 2003-06-02
BR9612423B1 (pt) 2010-11-30
CA2241904A1 (en) 1997-07-10
NO983039L (no) 1998-09-02
HUP9900930A3 (en) 2001-11-28
BG102619A (en) 1999-04-30
BG64143B1 (bg) 2004-02-27
AP861A (en) 2000-08-01
DE69628856T2 (de) 2004-05-06
SK284507B6 (sk) 2005-05-05
EA001932B1 (ru) 2001-10-22
PL185460B1 (pl) 2003-05-30
AU723338B2 (en) 2000-08-24
HUP9900930A2 (hu) 1999-08-30
WO1997024118A1 (en) 1997-07-10
EP0906094B1 (en) 2003-06-25
EA199800620A1 (ru) 1999-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228355B1 (en) Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
JP5322935B2 (ja) 血漿カリクレインの阻害薬
CA2264556C (en) Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
IL228677A (en) Branched and used 3-phenylpropionic acid history
HU229371B1 (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof
DE69927497T2 (de) Sulfonsäure- oder sulfonylamino-n-(heteroaralkyl)-azaheterozyklylamidverbindungen
JP2002515434A (ja) ピラジノン系トロンビン阻害薬
JPH09509926A (ja) アンジオテンシンのａｔ１及びａｔ２レセプターが関係する疾病の治療のためのイミダゾール誘導体の使用、いくつかのこれらの化合物、それらの製造、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
HUT71557A (en) Substituted benzazepinones, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
DE69101330T2 (de) Mit einem heterocyclischen Ring substituierte Cycloalkano[b]dihydroindole und -indolsulfonamide.
JPH09509925A (ja) インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物
HU229929B1 (en) Substituted homopiperidinyl benzimidazole analogues as fundic relaxants, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US10259821B2 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives
US11267790B2 (en) Processes for preparing plasma kallikrein inhibitors
TW407155B (en) Novel piperazine derivatives having GPIIb/IIIa antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them
NZ245519A (en) Pyrrolidine-substituted alkanoic and alkenoic acids and esters and pharmaceutical compositions
Johnson et al. 4, 5-Dihydro-1-phenyl-1H-2, 4-benzodiazepines: Novel antiarrhythmic agents
US4128555A (en) 3-Phenoxypyridine monosulfate and a method for its production
WO2003055851A1 (fr) Derives d&#39;acide hydroxamique et inhibiteur des mmp contenant ces derniers en tant que substance active
US6265446B1 (en) Hydrazine derivatives
WO1992006080A1 (en) Antiarrhythmic agents
HU228917B1 (hu) Spiroimidazolidin származékok, elõállításuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
WO2019232665A1 (zh) 一类具有抗癌活性的硫代吲嗪类化合物及其衍生物
KR20200014796A (ko) Gpr6의 테트라하이드로피리도피라진 조절제
NZ314407A (en) 2-amino-benzenesulphonic acid derivatives