CN1333766A - 取代的(氨基亚氨基甲基或氨基甲基)苯并杂芳基化合物 - Google Patents

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D·G·麦克加里
C·伯恩斯
T·F·加格拉尔
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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的(氨基亚氨基甲基或氨基甲基)苯并杂芳基化合物，其中X为O、S或NR1,这种化合物通过与含Xa因子的制品结合而用于抑制Xa因子的活性。本发明还涉及含有式(Ⅰ)化合物的组合物、它们的制备方法、它们的用途,如用于抑制凝血酶的形成或用于治疗患有或易患与凝血酶的生理有害过量有关的疾病状态。

Description

取代的(氨基亚氨基甲基或氨基甲基) 苯并杂芳基化合物
发明领域
本发明涉及能够抑制Xa因子的取代的(氨基亚氨基甲基或氨基甲基)苯并杂芳基化合物，包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物的用途，即用于抑制Xa因子或者用于治疗患有通过给药这些化合物而能够改善的生理病症的患者。
发明背景
Xa因子是凝固级联中的次末级酶。式I化合物能够抑制游离的Xa因子以及组装在前凝血酶复合物(Xa因子、Va因子、钙和磷脂)中的Xa因子。通过在抑制剂与酶之间直接形成复合物而能实现对Xa因子的抑制，因此Xa因子的抑制不取决于血浆辅因子抗凝血酶III。通过口服、连续静脉输注、药团输注或任何其它肠胃外途径施用化合物能够有效地抑制Xa因子，从而防止Xa因子诱导凝血酶原形成凝血酶而达到所需的效果。
抗凝疗法用于治疗和预防各种静脉和动脉血管系统的血栓症状。在动脉系统中，异常血栓的形成最初与冠状、大脑和外周血管系统的动脉有关。与这些血管的血栓闭合有关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、不稳定性心绞痛、血栓栓塞、与溶栓治疗和经皮经管腔动脉血管成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、暂时缺血性发作、中风、间歇性跛行和冠状或外周动脉旁路移植(CABG)。慢性抗凝疗法也有益于预防通常发生于PTCA和CABG之后的血管腔缩小(再狭窄)，并有益于维持长期血液透析患者的脉管通路开放。就静脉脉管系统而言，病理性血栓形成常发生于腹、膝和髋部外科手术之后的的较低肢端静脉(深静脉血栓形成，DVT)。DVT进一步使患者易患高危肺血栓栓塞。全身、弥散性血管内凝血病(DIC)常发生于脓毒性休克、某些病毒感染和癌症期间的血管系统。这种病症的特征在于凝血因子以及它们的血浆抑制剂的迅速消耗，导致在一些器官系统的整个微脉管系统中形成威胁生命的凝块。
累积的试验资料也已经反映说明凝血酶原的激活只是Xa因子的一种生物活性。据信EPR-1(效应细胞蛋白酶受体-1，识别Xa因子)通过Xa因子介导一些血管壁相互作用。它已经通过在人脐静脉内皮细胞、大鼠平滑肌细胞和血小板上表达证明(CR McKenzie等，Arterioscler Thromb Vasc Biol 161285-91(1996)；还有F Bono等，J Cell Physiol 172 36-43(1997)，AC Nicholson等，J Biol Chem271 28407-13(1996)，J.M.Herbert等，J Clin Invest 101 993-1000(1998)).这种蛋白酶-受体相互作用不仅能够介导前凝血酶催化的凝血酶生成，而且还介导各种细胞功能如细胞增殖、释放PDGF和DNA的合成。据报道Xa因子的促细胞分裂作用取决于Xa因子的酶活性(FBono等，J Cell Physiol 172 36-43(1997)，J.M.Herbert等，JClin Invest 101 993-1000(1998))。例如，TAP抑制人和大鼠的培养血管平滑肌细胞的分裂(F Bono等，J Cell Physiol 172 36-43(1997))。在兔颈动脉风干损伤模型的研究中，发现血管损伤后EPR-1表达增强。用特异性Xa因子抑制剂DX-9065a处理的动物表现出较低的新血管内膜增殖。Xa因子在伴随有其促分裂作用的凝血过程中的重要调节作用表明Xa因子参与血管壁腔表面上的血栓形成并且影响导致再狭窄或血管生成的动脉粥样硬化血栓形成过程与血管细胞的异常增殖。
由于Xa因子与上述生理病症有关，因此Xa因子的抑制剂将适用于治疗这些病症以及Xa因子抑制剂能缓解的其它病症。报道进展
H.E.Lape等(Arch.Int.Pharmacodyn.，171(2)394414(1968))公开了下列任选被烷基取代的吲哚-(1或3)-乙酰胺肟化合物，其中X为CH或N，且n为0-2：
并且指出这些化合物具有各种抗高血压活性。但其中并没有公开或暗示这些乙酰胺肟化合物具有能够抑制Xa因子的活性。
公开号为568,289的欧洲专利申请公开了下列2-甲脒苯并噻吩化合物：
其中R2、R3、R4和R5中至少一个为包含5个或更多个碳原子的有机基团，包含硫原子或羟基的有机基团，不饱和有机基团或环状有机基团。据说这些化合物为尿激酶抑制剂。但上述欧洲专利申请公开568,289中没有揭示或暗示3-甲脒苯并噻吩化合物或2-甲脒苯并噻吩化合物具有Xa因子活性。
                  发明概述
本发明涉及式I化合物或其氧化物、可药用盐、溶剂化物或前药：
Figure A9981569100273
其中
X为O，S或NR1；
R为氢，环烷基，环烯基，杂环基，杂环烯基，稠合芳基环烷基，稠合杂芳基环烷基，稠合芳基环烯基，稠合杂芳基环烯基，稠合芳基杂环基，稠合杂芳基杂环基，稠合芳基杂环烯基，稠合杂芳基杂环烯基，芳基，稠合环烯基芳基，稠合环烷基芳基，稠合杂环基芳基，稠合杂环烯基芳基，杂芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合环烯基杂芳基，稠合杂环烯基杂芳基或稠合杂环基杂芳基，条件是当L2为化学键时，则Q通过其碳原子与R连接，以及当R为氢时，则L2不能为化学键；
R1为氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基或杂芳氧基羰基；
R2和R3为氢，或者一起表示＝NR4；
R4为氢，R5O2C-，R5O-，HO-，氰基，R5CO-，HCO-，低级烷基，硝基，或R6R7N-；
R5为烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基；
R6和R7独立地为氢或烷基；
L1为亚烷基，亚烯基或亚炔基；
L2为化学键，亚烷基，亚烯基或亚炔基；
Q为-NR8′-，-O-，-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NR8′C(X1)-，-C(X1)NR8′-，-NR8C(X1)O-，-OC(X1)NR8-，-NR8C(X1)NR8-，-NR8C(X1)NR8-，-S(O)n-，-NR8SO2-或-SO2NR8-，条件是Q的氮原子或氧原子不能直接与具有双键或三键的L1或L2的碳原子键连，或者Q-L2-R-为环烷基，环烯基，杂环基，杂环烯基，稠合芳基环烷基，稠合杂芳基环烷基，稠合芳基环烯基，稠合杂芳基环烯基，稠合芳基杂环基，稠合杂芳基杂环基，稠合芳基杂环烯基，稠合杂芳基杂环烯基，芳基，稠合环烯基芳基，稠合环烷基芳基，稠合杂环基芳基，稠合杂环烯基芳基，杂芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合环烯基杂芳基，稠合杂环烯基杂芳基或稠合杂环烷基杂芳基，条件是Q的氮原子或氧原子不能直接与具有双键或三键的L1的碳原子键连；
X1为O或S；
R8′为氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，芳酰基，杂芳酰基或烷氧基羰基；
R8为氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，芳酰基或杂芳酰基；和
n为0、1或2。
                      发明祥述
上文所用的以及遍及本发明说明书中的下列术语除另有说明外均应理解为具有下列含义：定义
“患者”包括人和其它哺乳动物。
“烷基”是指链中具有大约1-大约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选链中具有1至大约10个碳原子的烷基。支链是指有一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接在直链烷基链上。“低级烷基”是指链中含有大约1-大约4个碳原子并且可以是直链或支链的烷基。烷基可以被一个或多个卤素、羟基、环烷基或环烯基取代。代表性的烷基基团包括甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。
“亚烷基”是指具有1-大约10个碳原子的直链或支链二价烃链。优选的亚烷基基团为具有1-大约4个碳原子的低级亚烷基。亚烷基可以被一个或多个卤素、羟基、酰基、烷氧基羰基或羧基取代。亚烷基基团的实例包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基或亚丁基；优选1，2-亚乙基。
“链烯基”是指含有碳-碳双键并且链中具有大约2-大约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选链中具有大约2-大约10个碳原子的链烯基；更优选链中具有大约2-大约4个碳原子的链烯基。支链是指有一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接在直链链烯基链上。“低级链烯基”是指其链中具有大约2-大约4个碳原子并且可以是直链或支键的键烯基。链烯基基团可以被一个或多个卤素取代。代表性的链烯基基团包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烯基”是指具有双键并且含2-大约10个碳原子的直链或支链二价烃链。优选的亚烯基基团为具有2-大约4个碳原子的低级亚烯基。亚烯基基团可以被一个或多个卤素、羟基、酰基、烷氧基羰基或羧基取代，条件是羟基不能取代在其双键上。亚烯基的实例包括亚乙烯基，亚丙烯基或亚丁烯基。
“炔基”是指含有碳-碳三键并且链中具有大约2-大约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选链中具有大约2-大约10个碳原子的炔基；更优选链中具有大约2-大约4个碳原子的炔基。支链是指有一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接在直链炔基链上。“低级炔基”是指其链中具有大约2-大约4个碳原子并且可以是直链或支链的炔基。代表性的炔基基团包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基和癸炔基。
“亚炔基”是指具有双键并且含2-大约10个碳原子的直链或支链二价烃链。优选的亚炔基基团为具有2-大约4个碳原子的低级亚炔基。亚炔基基团可以被一个或多个卤素、羟基、酰基、烷氧基羰基或羧基取代，条件是羟基不能取代在其三键上。亚炔基的实例包括亚乙炔基，亚丙炔基或亚丁炔基。
“羧基”是指HO(O)C-(羧酸)基团。
“羧基烷基”是指HOOC-烷基-基团，其中的烷基如本文所定义。优选的基团包括羧甲基和羧乙基。
“环烷基”是指具有大约3-大约10个碳原子，优选大约5-大约10个碳原子的非芳族单-或多环环系。优选的环烷基环包含大约5-大约6个环原子。环烷基任选地被一个或多个“环系取代基”取代，其中的“环系取代基”可以相同或不同，并且如本文所定义。代表性的单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。代表性的多环环烷基包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等。
环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基均如本文所定义的环烷基烷基。代表性的环烷基烷基基团包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键和大约3-大约10个碳原子(优选大约5-大约10个碳原子)的非芳族单-或多环环系。优选的环烯基环包含大约5-大约6个环原子。环烯基任选地被一个或多个可以相同或不同并且如本文所定义的“环系取代基”取代。代表性的单环环烯基包括环戊烯基，环己烯基，环庚烯基等。代表性的多环环烯基为降冰片烯基。
“杂环烯基”是指含有大约3-大约环原子(优选大约5-大约10个环原子)的非芳族单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子为非碳元素，例如为氮、氧或硫原子，并且其中包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。优选的杂环烯基环包含大约5-大约6个环原子。杂环烯基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基任选地被一个或多个环系取代基取代，其中的“环系取代基”如本文所定义。杂环烯基的氮或硫原子任选地被氧化成相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的单环氮杂杂环烯基包括4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑基，1，2，3，4-四氢吡啶基，1，2-二氢吡啶基，1，4-二氢吡啶基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，4，5，6-四氢嘧啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基等。代表性的氧杂杂环烯基基团包括3，4-二氢-2H-吡喃，二氢呋喃基，氟代二氢呋喃基，2，3-二氢哒嗪基，1，6-二氢三嗪基等。代表性的多环氧杂杂环烯基为7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基。代表性的单环硫杂杂环烯基环包括二氢噻吩基，二氢噻喃基等。杂环烯基还可以为“内酰胺”，其中杂环烯基为适当二氧代取代的氮杂杂环烯基，例如马来酰亚胺。
“杂环基”是指具有大约3-大约10个环原子(优选大约5-大约10个环原子)的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子为非碳元素，例如为氮、氧或硫。优选的杂环基包含大约5-大约6个环原子。杂环基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基任选地被一个或多个可以相同或不同并且如本文所定义的“环系取代基”所取代。杂环基的氮或硫原子可以任选地氧化成相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的单环杂环基环包括哌啶基、2-氧代-六氢-嘧啶基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。杂环基还可以为“内酰胺：其中杂环基为适当二氧代取代的氮杂杂环基，例如琥珀酰亚胺。
“杂环氧基”是指杂环基-O-基团，其中的杂环基如前所述。典型的杂环氧基包括奎宁环氧基，硫己环氧基，四氢吡喃氧基，四氢噻吩氧基，哌啶氧基，吡咯烷氧基，四氢呋喃氧基或7-氧杂二环[2.2.1]庚烷氧基，羟基四氢吡喃氧基和羟基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷氧基。
“杂环基-亚烷基-O-”是指杂环基-亚烷基-O-基团，其中的杂环基和亚烷基如前所述。典型的杂环基-亚烷基-O-基团包括吡咯烷基-乙氧基和哌啶基-甲氧基。
“芳基”是指具有6-大约14个碳原子(优选大约6-大约10个碳原子)的芳香性单环或多环环系。芳基任选地被一个或多个可以相同或不同并且如本文所定义的“环系取代基”取代。代表性的芳基包括苯基、萘基、取代苯基或取代萘基。
“杂芳基”是指具有大约5-大约14个环原子(优选大约5-大约10个环原子)的芳香性单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子为非碳原子，例如为氮、氧或硫。优选的杂芳基包含大约5-大约6个环原子。“杂芳基”任选地被一个或多个可以相同或不同并且如本文所定义的“环系取代基”取代，杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可以任选地氧化成相应的N-氧化物。代表性的杂芳基包括吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，异噁唑基，呋喃并吡啶基，吡咯并嘧啶基，异噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，咪唑并[1，2-a]吡啶，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基等。
“稠合芳基环烯基”是指通过去除环烯基部分的氢原子而由稠合的本文所定义的芳基和环烯基衍生得到的基团。优选的稠合芳基环烯基为这些基团，其中的芳基为苯基，而环烯基包括大约5-大约6个环原子。稠合芳基环烯基任选地被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如本文所定义。代表性的稠合芳基环烯基包括1，2-二氢萘、茚等，其中连接于母体部分的键经非芳香碳原子键连。
“稠合环烯基芳基”是指通过去除芳基部分的氢原子而由本文所定义的稠合芳基环烯基衍生得到的基团。代表性的稠合环烯基芳基如本文稠合芳基环烯基所述，只是其中连接于母体部分的键经芳香碳原子键连。
“稠合芳基环烷基”是指通过去除环烷基部分的氢原子而由稠合的本文所定义的芳基和环烷基衍生形成的基团。优选的稠合芳基环烷基为这些基团，其中的芳基为苯基，而环烷基包括大约5-大约6个环原子。稠合芳基环烷基可任选地被一个或多个环系取代基取代，其中的“环系取代基”如本文所定义。代表性的稠合芳基环烷基包括1，2，3，4-四氢萘基等，其中键连于母体部分的键经非芳香碳原子连接。
“稠合环烷基芳基”是指通过去除芳基部分的氢原子而由本文所定义的稠合芳基环烷基衍生得到的基团。代表性的稠合环烷基芳基如本文稠合芳基环烷基部分所述，只是其中连接于母体部分的键经芳香碳原子键连。
“稠合芳基杂环烯基”是指通过去除杂环烯基部分的氢原子而由稠合的本文所定义的芳基和杂环烯基衍生得到的基团。优选的稠合芳基杂环烯基为这些基团，其中的芳基为苯基，而杂环烯基包括大约5-大约6个环原子。杂环烯基部分前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。这种稠合芳基杂环烯基可任选地被一个或多个环系取代基取代，其中的环系取代基”如本文所定义。稠合芳基杂环烯基中杂环烯基部分的氮或硫原子可任选地氧化成相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合芳基杂环烯基包括3H-二氢吲哚基，1H-2-氧代喹啉基，2H-1-氧代异喹啉基，1，2-二氢喹啉基，3，4-二氢喹啉基，1，2-二氢异喹啉基，3，4-二氢异喹啉基等，其中连接于母体部分的键经非芳香碳原子连接。
“稠合杂环烯基芳基”是指通过去除芳基部分的氢原子而由本文所定义的稠合芳基杂环烯基衍生得到的基团。代表性的稠合杂环烯基芳基如本文稠合芳基杂环烯基部分所述，只是其中连接于母体部分的键经芳香碳原子键连。
“稠合芳基杂环基”是指通过去除杂环基部分的氢原子而由稠合的本文所定义的芳基与杂环基衍生得到的基团。优选的稠合芳基杂环基为这些基团，其中的芳基为苯基，而杂环基包括大约5-大约6个环原子。杂环基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。这种稠合芳基杂环基可任选地被一个或多个环系取代基取代，其中的“环系取代基”如本文所定义。稠合芳基杂环基中杂环基部分的氮或硫原子可任选地氧化成相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合芳基杂环基环系包括邻苯二甲酰亚胺，1，4-苯并二噁烷，二氢吲哚基，1，2，3，4-四氢异喹啉，1，2，3，4-四氢喹啉，1H-2，3-二氢异吲哚基，2，3-二氢苯并[f]异吲哚基，1，2，3，4-四氢苯并[g]异喹啉基等，其中键连于母体部分的键经非芳香碳原子连接。
“稠合杂环基芳基”是指通过去除杂环基部分的氢原子而由本文所定义的稠合芳基杂环基衍生得到的基团。代表性的稠合杂环基芳基环系如本文稠合芳基杂环基部分所述，只是其中连接于母体部分的键经芳香碳原子键连。稠合的杂环基芳基还可以为“内酰胺，”其中的杂环基为适当二氧代取代的氮杂杂环烯基，例如邻苯二甲酰亚胺。
“稠合杂芳基环烯基”是指通过去除环烯基部分的氢原子而由稠合的本文所定义的杂芳基和环烯基衍生得到的基团。优选的稠合杂芳基环烯基为这些基团，其中的杂芳基和环烯基各自包含大约5-大约6个环原子。杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。这种稠合杂芳基环烯基可任选地被一个或多个环系取代基取代，其中的“环系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基环烯基中杂芳基部分的氮原子可任选地氧化成相应的N-氧化物。代表性的稠合杂芳基环烯基包括5，6-二氢喹啉基，5，6-二氢异喹啉基，5，6-二氢喹喔啉基，5，6-二氢喹唑啉基，4，5-二氢-1H-苯并咪唑基，4，5-二氢苯并噁唑基等，其中键连于母体部分的键经非芳香碳原子连接。
“稠合环烯基杂芳基”是指通过去除杂芳基部分的氢原子而由本文所定义的稠合杂芳基环烯基衍生得到的基团。代表性的稠合环烯基杂芳基如本文稠合杂芳基环烯基部分所述，只是其中连接于母体部分的键经芳香碳原子键连。
“稠合杂芳基环烷基”是指通过去除环烷基部分的氢原子而由稠合的本文所定义的杂芳基和环烷基衍生得到的基团。优选的稠合杂芳基环烷基为这些基团，即，其中的杂芳基包括大约5-大约6个环原子，而环烷基也包括大约5-大约6个环原子。杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。这种稠合杂芳基环烷基可任选地被一个或多个环系取代基取代，其中的环系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基环烷基中杂芳基部分的氮原子可任选地氧化成相应的N-氧化物。代表性的稠合杂芳基环烷基包括5，6，7，8-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，5，6，7，8-四氢喹喔啉基，5，6，7，8-四氢喹唑啉基，4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基，4，5，6，7-四氢苯并噁唑基，1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基，1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等，其中键连于母体部分的键经非芳香碳原子连接。
“稠合环烷基杂芳基”是指通过去除杂芳基部分的氢原子而由本文所定义的稠合杂芳基环烷基衍生得到的基团。代表性的稠合环烷基杂芳基如本文稠合杂芳基环烷基部分所述，只是其中连接于母体部分的键经芳香碳原子键连。
“稠合杂芳基杂环烯基”是指通过去除杂环烯基部分的氢原子而由稠合的本文所定义的杂芳基和杂环烯基衍生得到的基团。优选的稠合杂芳基杂环烯基为这些基团，其中的杂芳基包括大约5-大约6个环原子而杂环烯基也包括大约5-大约6个环原子。杂芳基或杂环烯基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。这种稠合杂芳基杂环烯基可任选地被一个或多个环系取代基取代，其中的环系取代基”如本文所定义。稠合杂芳基杂环烯基中杂芳基部分的氮原子可任选地氧化成相应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环烯基中杂环烯基部分的氮或硫原子可任选地氧化成相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合杂芳基杂环烯基包括7，8-二氢[1，7]萘啶基，1，2-二氢[2，7]萘啶基，6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基，1，2-二氢-1，5-萘啶基，1，2-二氢-1，6-萘啶基，1，2-二氢-1，7-萘啶基，1，2-二氢-1，8-萘啶基，1，2-二氢-2，6-萘啶基等，其中键连于母体部分的键经非芳香碳原子连接。
“稠合杂环烯基杂芳基”是指通过去除杂芳基部分的氢原子而由本文所定义的稠合杂芳基杂环烯基衍生得到的基团。代表性的稠合杂环烯基杂芳基如本文稠合杂芳基杂环烯基部分所述，只是其中连接于母体部分的键经芳香碳原子键连。
“稠合杂芳基杂环基”是指通过去除杂环基部分的氢原子而由稠合的本文所定义的杂芳基和杂环基衍生得到的基团。优选的稠合杂芳基杂环基为这些基团，其中的杂芳基包括大约5-大约6个环原子而杂环基也包括大约5-大约6个环原子。稠合杂芳基杂环基部分中杂芳基或杂环基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。这种稠合杂芳基杂环基可任选地被一个或多个环系取代基取代，其中的环系取代基”如本文所定义。稠合芳基杂环基中杂芳基部分的氮原子可任选地氧化成相应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环基中杂环基部分的氮或硫原子可任选地氧化成相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合杂芳基杂环基包括2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基，1，2，3，4-四氢苯并[b][1，7]萘啶-2-基，1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-2-基，1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基，1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基，2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基，1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[3，4-b]吲哚-2-基，1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[4，3-b]吲哚-3-基，1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[4，5-b]吲哚-2-基，5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶基，1，2，3，4-四氢[2，7]萘啶基，2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶基，2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶基，3，4-二氢-2H-1-氧杂[4，6]二氮杂萘基，4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基，6，7-二氢[5，8]二氮杂萘基，1，2，3，4-所[1，5]萘啶基，1，2，3，4-四氢[1，6]萘啶基，1，2，3，4-四氢[1，7]萘啶基，1，2，3，4-四氢[1，8]萘啶基，1，2，3，4-四氢[2，6]萘啶基等，其中键连于母体部分的键经非芳香碳原子连接。
“稠合杂环基杂芳基”是指通过去除杂芳基部分的氢原子而由本文所定义的稠合杂芳基杂环基衍生得到的基团。代表性的稠合杂环基杂芳基如本文稠合杂芳基杂环基部分所述，只是其中连接于母体部分的键经芳香碳原子键连。
“芳烷基”是指芳基-烷基-基团，其中的芳基和烷基均如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基部分。代表性的芳烷基包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳烯基”是指芳基-链烯基-基团，其中的芳基和链烯基均如前所述。优选的芳烯基包含低级链烯基部分。芳烯基的实例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。
“芳炔基”是指芳基-炔基-基团，其中的芳基和炔基均如前所述。优选的芳炔基包含低级炔基部分。典型的芳炔基包括苯乙炔基和萘乙炔基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中的杂芳基和烷基均如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基部分。代表性的杂芳烷基包括吡啶甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。
“杂芳烯基”是指杂芳基-链烯基-基团，其中的杂芳基和链烯基均如前所述。优选的杂芳烯基包含低级链烯基部分。杂芳烯基的实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。
“杂芳炔基”是指杂芳基-炔基-基团，其中的杂芳基和炔基均如前所述。优选的杂芳炔基包含低级炔基部分。典型的杂芳炔基包括吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基。
“羟基烷基”是指HO-烷基-基团，其中的烷基如前所述。优选的羟基烷基包含低级烷基。其它优选的羟基烷基含有一个以上的羟基。代表性的羟基烷基基团包括羟甲基和2-羟基乙基。
“烷基亚烷基-O-”是指HO-亚烷基-O-基团，其中的亚烷基部分如前所述。优选的羟基亚烷基-O-基团包含低级亚烷基。代表性的羟基亚烷基-O-基团包括羟基甲氧基和2-羟基乙氧基。
“酰基”是指H-CO-或烷基-CO-基团，其中的烷基如前所述。优选的酰基含有低级烷基。代表性的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和棕榈酰基。
“芳酰基”是指芳基-CO-基团，其中的芳基如前所述。代表性的基团包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
“杂芳酰基”是指杂芳基-CO-基团，其中的杂芳基如前所述。代表性的基团包括烟酰基和吡咯-2-基羰基和3-喹啉羰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中的烷基如前所述。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基-亚烷基-O-”是指烷氧基-亚烷基-O-基团，其中的烷氧基和亚烷基如前所述。代表性的烷氧基-亚烷基-O-基团包括甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基-正丙氧基，甲氧基-正丁氧基和甲氧基庚氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中的芳基如前所述。代表性的芳氧基包括苯氧基和萘氧基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中的芳烷基如前所述。代表性的芳烷氧基包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中的烷基如前所述。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基和庚硫基。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中的芳基如前所述。代表性的芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中的芳烷基如前所述。代表性的芳烷硫基包括苄硫基。
‘Y1Y2N-”是指取代的或未取代的氨基，其中Y1和Y2如本文所定义。代表性的基团包括氨基(H2N-)，甲氨基，乙基甲基氨基，二甲氨基和二乙基氨基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团。代表性的烷氧基羰基包括甲氧基-和乙氧基羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基团。代表性的芳氧基羰基基团包括苯氧基-和萘氧基羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基团。代表性的芳烷氧基羰基为苄氧基羰基。
“Y1Y2NCO-”是指取代或未取代的氨基甲酰基，其中Y1和Y2如本文所定义。代表性的基团为氨基甲酰基(H2NCO-)和二甲氨基甲酰基(Me2NCO-)。
“Y1Y2NSO2-”是指取代或未取代的氨磺酰基，其中Y1和Y2如本文所定义。代表性的基团为氨磺酰基(H2NSO2-)和二甲氨基磺酰基(Me2NSO2-)。
“磺基”是指HO-SO2-基团。
“磺基烷基”是指HO-SO2-烷基-基团，其中的烷基如本文所定义。HO-SO2-烷基-基团的实例包括磺基甲基，磺基乙基和磺基丙基。
“烷基磺酰基”是指烷基-SO2-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的基团。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-SO-基团。优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些基团。
“芳基磺酰基”是指芳基-SO2-基团。
“芳基亚磺酰基”是指芳基-SO-基团。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，并且更优选氟或氯。
“环系取代基”是指任选置换了芳族或非芳族环系上氢原子的取代基。环系取代基选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基氧基、杂环烯基氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羟基-亚烷基-O-、烷氧基-亚烷基-O-、Y1Y2NCO-亚烷基-O-、Y1Y2N-亚烷基-O-、杂环基-亚烷基-O-、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、磺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、脒基、1-氮杂杂环基羰基、羧基-烷基-、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、(Y1Y2N-和羟基)烷基-、Y1Y2N-链烯基、Y1Y2N-炔基-、Y1Y2NCO-、Y1Y2NCO-烷基-，Y1Y2NCONH-、Y1Y2NCO2-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地为氢，烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，环烷基，环烷基-烷基，Y1Y2N-烷基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，杂环烯基烷基，磺基-烷基-，或者当取代基为Y1Y2N-或Y1Y2N-烷基-时，则Y1和Y2之一为H-CO-，烷基-CO-，芳基-CO-，杂环基-CO-，而Y1和Y2中的另一个为氢，烷基，芳基，或芳烷基。当环系为饱和或部分饱和状态时，环系取代基”进一步包括亚甲基(H2C＝)，氧代(O＝)和硫代(S＝)。
“化学键”是指直接键。
“溶剂化物”是指化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键(包括氢键)。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格内时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物，甲醇化物等。“冰合物”是其中溶剂分子为水的溶剂化物。
“前药”是指适于给药患者且无不当毒性、刺激作用、过敏反应等性质，并且对其预期用途有效的式I化合物的形式，包括缩酮、酯和两性离子形式。前药在体内转化生成式I化合物，例如在血液中通过水解完成。下列文献对此进行了详细论述：T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，14卷，A.C.S.SymposiumSeries，以及Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987，这两篇文献内容在此并入引作参考。
“酸保护基”是指本领域公知的易除去基团，在合成步骤中用于保护酸基避免发生不希望的反应，并且优选能选择性除去。本领域技术人员熟知，在合成过程中为保护酸基避免发生不希望的反应，可以使用酸保护基，并且许多这种保护基均是本领域已知的，如美国专利3840556和3719667所述在青霉素和头孢菌素领域中广泛用于羧基保护的基团，这两篇文献内容在此并入引作参考。适宜的保护基参见T.W.Green和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley and Sons，1991。羧酸保护基的实例包括酯如甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、取代和未取代的苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、肉桂基、二烷基氨基烷基(如二甲氨基乙基等)、三甲基甲硅烷基等，以及酰胺和酰肼，包括N，N-二甲基、7-硝基吲哚基、酰肼、N-苯基酰肼，C1-C8低级烷基(如甲基、乙基或叔丁基等)；及其取代衍生物，如烷氧基苄基或硝基苄基等；烷酰氧基烷基如新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基等；芳酰氧基烷基如苯甲酰氧基乙基等；烷氧基羰基烷基如甲氧基羰基甲基，环己氧基羰基甲基等；烷氧基羰氧基烷基如叔丁氧基羰氧基甲基等；烷氧基羰基氨基烷基如叔丁氧羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基，如甲氨基羰基氨基甲基等；烷酰基氨基烷基，如乙酰氨基甲基等；杂环羰氧基烷基，如4-甲基哌嗪羰氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，如二甲氨基羰基甲基等；(5-(低级烷基)-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)烷基，如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基等；以及(5-苯基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)烷基，如(5-苯基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基等。
“胺保护基”是指本领域公知的易除去基团，在合成步骤中用于保护氨基避免发生不希望的反应，并且优选能选择性除去。在合成过程中为保护氨基避免发生不希望的反应，使用胺保护基是本领域技术人员熟知的，并且许多这种保护基均是本领域已知的，例如，参见T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)，该文献的内容在此并入本文引作参考。优选的胺保护基有酰基，包括甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻-硝基苯基乙酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻-硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、酰基异硫氰酸(acylisothiocyanate)、氨基己酰基、苯甲酰基等，以及酰氧基，包括甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧羰基(BOC)、1，1-二甲基丙炔氧基羰基、苄氧基羰基(CBZ)、对-硝基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基等。
“酸不稳定胺保护基”是指在用酸处理时易除去的上述胺保护基，但它们对其它试剂仍保持相对稳定。优选的酸不稳定胺保护基为叔丁氧羰基(BOC)。
“氢化不稳定胺保护基”是指加氢易除去但对其它试剂仍保持相对稳定的上述胺保护基。优选的氢化不稳定胺保护基为苄氧基羰基(CBZ)。
“氢化不稳定酸保护基”是指加氢易除去但对其它试剂仍保持相对稳定的上述酸保护基。优选的氢化不稳定酸保护基为苄基。
“硫醇保护基”是指用某些试剂处理时易除去但对其它试剂相对稳定的硫醇保护基。在合成过程中为保护硫醇避免发生不希望的反应，使用硫醇保护基是本领域技术人员熟知的，并且许多这种保护基也均是本领域已知的，例如，参见T.H.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)，该文献的内容在此并入本文引作参考。典型的硫醇保护基为三苯甲基(Trt)、乙酰氨基甲基(Acm)等。
“羟基保护基”是指用某些试剂处理时易除去但对其它试剂相对稳定的羟基保护基。在合成过程中为保护羟基避免发生不希望的反应，羟基保护基的使用是本领域技术人员熟知的，并且许多这种保护基也是本领域公知的，例如，参见T.H.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)，该文献的内容在此并入本文引作参考。典型的羟基保护基为叔丁基、苄基、四氢吡喃基等。
优选实施方案
本发明的优选实施方案涉及通过给药有效量的式I化合物治疗患有通过抑制Xa因子的活性而能调节的生理病症的患者的方法。
本发明一方面优选的化合物为式I化合物，其中R为芳基、杂芳基或杂环基；更优选R为取代苯基。
本发明另一方面优选的化合物为式I化合物，其中R为任选取代的(苯基取代苯基)，任选取代的(杂芳基取代苯基)，任选取代的(苯基取代杂芳基)，任选取代的(杂芳基取代杂芳基)，任选取代的(苯基取代环烷基)，任选取代的(杂芳基取代环烷基)，任选取代的(环烷基取代杂芳基)，任选取代的(环烷基取代苯基)，任选取代的(环烷基取代环烷基)，任选取代的(苯基取代环烯基)，任选取代的(杂芳基取代环烯基)，任选取代的(环烯基取代杂芳基)，任选取代的(环烯基取代苯基)，任选取代的(环烯基取代环烯基)，任选取代的(苯基取代杂环基)，任选取代的(杂芳基取代杂环基)，任选取代的(环烷基取代杂环基)，任选取代的(杂环基取代苯基)，任选取代的(杂环基取代杂环基)，任选取代的(苯基取代杂环烯基)，任选取代的(杂芳基取代杂环烯基)，任选取代的(环烯基取代杂环烯基)，任选取代的(杂环烯基取代苯基)，或任选取代的(杂环烯基取代杂环烯基)，其中圆括号前的术语“任选取代的”表示苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基、这些基团部分可进一步如其各自定义所述被进一步取代)。
本发明再一方面优选的化合物为式I化合物，其中R为任选取代的(苯基取代苯基)，任选取代的(杂芳基取代苯基)，任选取代的(苯基取代杂芳基)，任选取代的(杂芳基取代杂芳基)，任选取代的(苯基取代杂环基)，任选取代的(杂芳基取代杂环基)，任选取代的(环烷基取代杂环基)，任选取代的(杂环基取代苯基)，任选取代的(杂环基取代杂环基)，任选取代的(苯基取代杂环烯基)，任选取代的(杂芳基取代杂环烯基)，任选取代的(环烯基取代杂环烯基)，任选取代的(杂环烯基取代苯基)，或任选取代的(杂环烯基取代杂环烯基)，其中圆括号前的术语“任选取代的”表示苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、或杂环烯基、这些基团可进一步如其各自定义所述被进一步取代)。
本发明更优选的化合物为式I化合物，其中R为任选取代的(苯基取代杂芳基)，任选取代的(苯基取代杂环基)，和任选取代的(苯基取代杂环烯基)。
本发明另一方面优选的化合物为式I化合物，其中R为任选取代的(苯基取代杂芳基)，任选取代的(苯基取代杂环基)，和任选取代的(苯基取代杂环烯基)；L2与所述苯基在苯基部分的1-位上键连，而所述杂环基、杂环烯基或杂芳基则与所述苯基在苯基部分的4-位上键连。
本发明另一方面优选的化合物为其中X为NR1的式I化合物。
本发明另一方面优选的化合物为其中R1为氢的式I化合物。
本发明另一方面优选的化合物为其中R8为氢的式I化合物。
本发明另一方面优选的化合物为其中R2与R3一起表示＝NR4的式I化合物。
本发明另一方面优选的化合物为式I化合物，其中R4为氢或羟基，更优选为氢。
本发明另一方面优选的化合物为式I化合物，其中R5为烷基；更优选为甲基。
本发明另一方面优选的化合物为其中R6和R7均为氢的式I化合物。
本发明另一方面优选的化合物为式I化合物，其中L1为亚烷基；更优选为亚乙基。
本发明另一方面优选的化合物为式I化合物，其中L1与：
Figure A9981569100451
部分的5-位键连。
本发明另一方面优选的化合物为其中L2为化学键或亚烷基的式I化合物。
本发明另一方面优选的化合物为其中L2为化学键的式I化合物。
本发明另一方面优选的化合物为其中X1为O的式I化合物。
本发明另一方面优选的化合物为式I化合物，其中Q为-NR8CO-，-CONR8-，-NR8SO2-或-SO2NR8-；更优选为-NR8CO-。
本发明另一方面优选的化合物为其中R8和R8′均为氢的式I化合物。
本发明另一方面优选的化合物为其中n为2的式I化合物。
本发明另一方面优选的化合物为式I化合物，其中L1与：
Figure A9981569100452
部分的5-位键连；R为任选取代的(苯基取代吡啶酮基)，任选取代的(苯基取代吡咯并嘧啶基)，任选取代的(苯基取代哒嗪基)，任选取代的(苯基取代哒嗪酮基)，任选取代的(苯基取代吡啶基)，或任选取代的(苯基取代嘧啶基)。
本发明另一方面优选的化合物为式I化合物，其中R为取代的(苯基取代嘧啶基)，所述嘧啶基被至少一个选自烷氧基、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2N-、氮杂杂环基、Y1Y2NCO-亚烷基-O-、氮杂杂环基-亚烷基-O-、和Y1Y2N-亚烷基-O的环系取代基所取代；并且Y1和Y2独立地为氢，烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，环烷基，环烷基-烷基，Y1Y2N-烷基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，杂环烯基烷基，或磺基-烷基-；或者当Y1为H-CO-，烷基-CO-，芳基-CO-，或杂环基-CO-时，则Y2为氢，烷基，芳基，或芳烷基。
包含在式I范围内的还有这些化合物，其中R2和R3一起表示＝NR4，其中的R4为R5O2C-，R5O-，氰基，R5CO-，任选取代的低级烷基，硝基，或R6R7N-。这些衍生物本身可构成用于治疗通过抑制Xa因子的活性而能够调节的病症的生物活性化合物，治疗通过将它们给药于患有所述生理病症的患者来进行；或者它们还可用作在生理病症条件下形成这些生物活性化合物的前药。
本发明化合物选自：N-(2-[3-脒基-5-吲哚基]乙基)-4-吡啶-3-基苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基-5-吲哚基]乙基)-4-(嘧啶-5-基)-苯甲酰胺)；5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-羧酸2-(3-脒基-5-吲哚基)乙基酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-吗啉-4-基烟酰胺4-(5-2[-{3-脒基吲哚-5-基}乙基氨基甲酰基]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-咪唑-1-基烟酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-咪唑-1-基苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(3H-咪唑-4-基)苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(1，2，4)噻二唑-5-基苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-[N-(2-甲氧基乙基)]-氨基甲酰基-1-甲基-乙基-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(叔丁基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(哒嗪-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-2-甲基-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；3′，4′-二甲氧基联苯-4-羧酸(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]-乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]-乙基)-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-3-氯-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基-1H-吲哚-5-基]-乙基)-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；4-(3-氨基-1，1-二甲基-丙基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺；5-氯-噻吩-2-羧酸N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-(2-羟基乙基氨基)烟酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-(1，2，4)-三唑-1-基烟酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-吡咯-1-基烟酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-吡唑-1-基烟酰胺；N-(2-[3-脒基-1-甲基吲哚-5-基]乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-3-氯-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺；4-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺；4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基-吡啶-2-羧酸酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-(N，N-二甲氨基甲基)-吡啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[1-(2-二甲氨基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[1-(3-二甲氨基-丙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-二甲氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(1-[2-二甲氨基乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(1-氨基甲酰基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺；4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-6-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基]乙基)-苯甲酰胺；4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基]乙基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(3-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(6-氧代-哌啶-3-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-二甲氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-([2-二甲氨基-乙基]-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；2-[(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙磺酸；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-{2-[甲基-(2(S)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基-己基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[甲基-(2(S)，3(R)，4(S)，5(R)，6-五羟基-己基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；2-[(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙烷磺酸；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二异丙基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二丁基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-{[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-二甲氨基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-吗啉-4-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-哌啶-1-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-吡咯烷-1-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1，3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺；联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}3-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]；3′-(吗啉-4-羰基)-联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺；联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}3-[(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺]；联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺]；联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(3-哌啶-1-基-丙基)-酰胺]；联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(4-二甲氨基-丁基)-酰胺]；联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺]；联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(2，3-二羟基-丙基)-酰胺]；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；4-[(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-嘧啶-2-基)甲基氨基]丁酸；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-吡咯烷-1-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-哌啶-1-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-哌啶-1-基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-二乙基氨基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-吗啉-4-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-二甲氨基己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-二甲氨基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；4-[2-(二环[2；2；1]庚-2-基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]苯甲酰胺；1-(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-羧酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[(2-羟基-乙基)-N-甲基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(乙基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-((s)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(1-氨基甲酰基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-二甲氨基己氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-氧代哌啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二甲氨基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；3′-(2-二甲氨基乙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧吡啶-2-基)-苯甲酰胺；2′-(2-二甲氨基乙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]酰胺；2′-(3-二甲氨基丙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]酰胺；3′-(3-二甲氨基丙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧代-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；4-[2-(乙酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；哌啶-4-羧酸(4-[4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基-]-吡啶-2-基甲基)-酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[1-(3-二甲氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[6-(3-二甲氨基丙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；(5-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{1-[(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基)甲基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[4-(2-二甲氨基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯甲酰胺；4-(4-氨基-哌啶-1-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；4-(4-乙酰氨基-哌啶-1-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基}-哌啶-1-羧酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-甲基-1-氧-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-(2-乙酰氨基-1，1-二甲基-乙基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺；哌啶-4-羧酸(2-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基丙基)-酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1，1-二甲基-2-脲基-乙基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-乙基脲基)-1，1-二甲基-乙基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-二甲氨基-3，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-哌啶-4-基-苯甲酰胺；4-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(6-[2-二甲氨基乙氧基]吡啶-3-基)-苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-吡啶-4-基苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-(5-甲氧基-吲哚-2-基)-甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-(6-氯-苯并噻吩-2-基)-甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(4-苄氧基-苯基)-苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-氯苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(甲磺酰基)-苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(氨基-磺酰基)-苯甲酰胺；4-(3-氨基丙-1-炔基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；5-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酸；和3-脒基-5-{2-[4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰基氨基]-丙基}-吲哚。
更优选的本发明化合物为下列化合物：N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(哒嗪-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-2-甲基-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-3-氯-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰胺；4-(3-氨基-1，1-二甲基-丙基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；4-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基-吡啶-2-羧酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-(N，N-二甲氨基甲基)-吡啶-4-基)-苯甲酰胺)；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[1-(2-二甲氨基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[1-(3-二甲氨基-丙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二甲氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(1-[2-二甲氨基乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(6-氧代-哌啶-3-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-二甲氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-([2-二甲氨基-乙基]-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；2-[(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基}-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙烷磺酸；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[甲基-(2(S)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基-己基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[甲基-(2(S)，3(R)，4(S)，5(R)，6-五羟基-己基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二异丙基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二丁基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-{[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-二甲氨基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-吗啉-4-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-哌啶-1-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-吡咯烷-1-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1，3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺；联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}3-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]；联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}3-[(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺]；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；4-[(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-嘧啶-2-基)甲基氨基]丁酸；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-吡咯烷-1-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-哌啶-1-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-哌啶-1-基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-二乙基氨基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-吗啉-4-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-二甲氨基己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-二甲氨基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；4-[2-(二环[2；2；1]庚-2-基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[(2-羟基-乙基)-N-甲基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(乙基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-((s)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(1-氨基甲酰基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-二甲氨基己氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二甲氨基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧吡啶-2-基)-苯甲酰胺；2′-(2-二甲氨基乙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]酰胺；2′-(3-二甲氨基丙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧代-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；4-[2-(乙酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；哌啶-4-羧酸(4-[4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基-]-吡啶-2-基甲基)-酰胺；N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[1-(3-二甲氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-苯甲酰胺；4-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)苯甲酰胺；和N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-吡啶-4-基苯甲酰胺。
应当理解，本发明包括本文所述的具体与优选组基团的所有适当组合。
式I化合物可以使用或采纳已知方法(即指迄今使用过或文献中记载过的方法)，或按照本文所述方法制备。
本发明的一个方面涉及各种取代的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩杂环化合物的合成。这些合成可通过例如官能化特定前体继而进行环合成或者衍生化预形成的环体系实现。化学文献中已经介绍了多种合成和官能化上述杂环的方法(有关综述参见：(a)Katritzky，A.R.；Rees，C.W.；Scriven，E.F.V.Eds.《杂环化学大全II》(ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II)，2卷，119，607.Elsevier Science1996及其中的引用文献.(b)Ketcha，D.M.《杂环化学进展》(Prog.Heterocycl.Chem.)1997，9，97及其中的引用文献.(c)Hughes，D.L.Org.Prep.Proced.Int.1993，25，607)。
流程1概述了本发明一种特别有用的制备方法。溴代-吲哚可以在大约室温下用氢化钠或其它强碱处理，接着(在较低温度下，通常低于0℃)再用烷基锂试剂处理而金属化。适合此方法用的适宜溶剂包括THF或乙醚，这些溶剂可以单独使用，或者以与添加剂如HMPA、TMEDA或DABCO形成的混合物形式使用。所产生的亲核体然后可以与各种适当的官能化/取代的和/或保护的亲电试剂反应，例如醛、酮、烷基卤、环氧乙烷类化合物、氮丙啶类化合物、β-不饱和羰基化物或β-不饱和酯(流程1)，生成带有不同官能化/取代的和/或被护侧链的吲哚化合物，亦即其中的Q1为-NR8P1，-OP1，-C(O)(H或烷基)，-C(O)-OP1或-SP1，其中P1为氢或如本文所述的保护基。(代表性的实例参见Moyer，M.P.；Shiurba，J.F.；Rapaport，H.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1986，51，5106]。
                流程1
另一方面，如流程2所示，在有或无碱存在下，溴代-吲哚化合物还可以与端烯烃(Q1L1bH，其中Q1如本文定义，而L1b为具有至少一个端双键的亚烯基)、端炔类(Q1L1aH，其中Q1如本文定义，而L1a为具有至少一个端三键的亚炔基)、或它们的金属化衍生物(特别是锌、锡和硼)在钯或镍催化剂存在的条件下反应(例如参见：J.Tsuji，)《钯试剂和催化剂》(Palladium Reagents and Catalysts，J.WileyPublications)，1996，以及Harrington，P.J.；Hegedus，L.S.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1984，49，2657)，生成烯基或炔基取代的吲哚。催化剂的选择取决于所用底物，但最常用的为四(三苯膦)合钯，氯化双(三苯膦)合钯，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁/双-二亚苄基丙酮合钯或1，2-双(二苯基膦基)乙烷/双(乙腈)二氯合钯。在某些情况下，还需要加入铜(I)盐作为助催化剂(Rossi，R.；Carpita，A.；Bellina，F.Org.Prep.Proced.Int.1995，27，127)。这些偶联反应可以在大约20-大约25℃下于各种不同溶剂中进行，包括甲苯、THF、DME、DMSO、DMF、二甲基乙酰胺和HMPA。
Figure A9981569100641
                       流程2
如上所述引入的吲哚侧链可以含有或者可以转化成各种官能团(采用一步或多步步骤)，包括胺、醇、醛、酮、羧酸、酯、烯烃、酰胺、酰亚胺、尿烷、氨基甲酸酯、磺酰胺、砜、亚砜和硫醚。这些相互转化采用化学文献中所述的标准合成方法(例如参见：Larock，C.L.《有机转化大全》(Comprehensive Organic Transformations)，VCHPublishers 1989和Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John WileyPublications 1991)。特别是，例如醇可以通过下述反应顺序(流程3)而转化为相应的胺：约室温下，在溶剂如二氯甲烷、DMF或吡啶中用甲苯磺酰氯/DMAP和碱如三乙胺或二异丙基乙胺进行处理；或者将醇用NBS/Ph3P，NCS/Ph3P，I2/Ph3P/咪唑，CBr4/Ph3P处理而产生相应的烷基卤(有关综述参见Castro，B.R.Org.React.1983，29，1).产物然后在大约20-大约80℃的温度下与叠氮化钠在溶剂如DMF、二甲基乙酰胺、DMPU或乙醇中反应。所生成的叠氮化物随后用试剂如三苯膦/水在THF中或用三氟化硼乙醚合物/1，3-丙烷-二硫醇在诸如二氯甲烷之类的溶剂中还原，生成相应的胺：
Figure A9981569100651
                     或
              BF3/HSCH2CH2CH2SH
                 Ris H或CN
                     流程3
氨基部分也可以按下所述引入到吲哚侧链上(流程4)：首先利用硼氢化氧化反应顺序将适当侧链烯烃双键(L1bb为在其与吲哚部分连接端远侧的末端具有至少一个双键的亚烯基)转化为醇，(例如可参见(a)Beletskaya，I；Pelter，A.《四面体》(Tetrahedron)，1997，53，4957及其中的引用文献.(b)Brown，H.C.；Kramer，G.W.；Levy，M.B.；Midland，M.M.，《经由硼烷的有机合成》(Organic Synthesisvia Boranes)，Wiley Interscience，N.Y.1973.)，然后使用各种常见氧化试剂(如Swern试剂)将醇氧化成相应的酮(有关综述参见Hudlicky，T.《有机化学中的氧化》(Oxidations in OrganicChemistry)，ACS Publications 1990)，最后用合适的胺和还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠在溶剂如甲醇、THF、乙腈、HMPA、或水(水可以单独使用或作为助溶剂)中还原胺化所述酮(Abdel-Magid，A.F.；Maryanoff，C.A.《有中成中的还原》(Reductions in Organic Synthesis)，ACS Symp.Ser.，641，p201，ACS Publications 1996)。在某些情况下，胺部分可能是吲哚链的一部分，这时可以形成杂环基。
Figure A9981569100661
             3.NH2R8/NaBH4/AcOH
             R8如本文定义
                  流程4
向侧链中引入氨基基团的另一种简便方法包括在溶剂如二氯甲烷或THF甲苯或苯中用二苯基磷酰叠氮和碱如三乙胺、二异丙基胺处理侧链羧酸，反应温度通常为大约0℃-大约室温。(有关综述参见Banthrope，《叠氮基化学》(The Chemistry of the Azido Group)，S.Patai编辑，Wiley Interscience N.Y.1971)。随后在醇如叔丁醇、苄醇或烯丙醇存在下，在大约室温-大约140℃下热解所产生的酰基叠氮，得到相应的氨基甲酸酯，进而它可以使用标准的保护基化学裂解形成胺。无醇存在的情况下热解酰基叠氮则生成相应的异氰酸酯，它随后可以与各种胺反应形成尿烷(能同时提供简便制备仲胺的修饰反应，参见Pfister，J.R.；Wymann，W.E.《合成》(Synthesis)，1983，38)。另一方面，尿烷也可以通过侧链氨基基团与合适的异氰酸酯反应引入。
根据流程5，也可以按下所述向侧链中引入酮：在大约室温-大约67℃下，在溶剂如THF中用儿茶酚硼烷硼氢化适当炔烃(L1aa为在其与吲哚部分连接端远侧的末端具有至少一个三键的亚炔基)，接着在碱如氢氧化钠存在下用过氧化氢氧化裂解所得产物。
                    流程5
利用Mitsunobu试剂(Mitsunobu.O.，《合成》(Sythesis)，1981，1)，使侧链醇与预先形成的N-未取代的酰亚胺反应，可以引入酰亚胺部分(如此形成的酰胺通过在溶剂如乙醇中用肼处理还可以转化为相应的胺)。另一方面，酰亚胺基团还可以通过用酰氯(或活化酯)在碱如氢化钠存在下酰化侧链酰胺而引入。
酰胺连接基可以通过胺(胺的引入可采用上述方法)与羧酸反应而引入到吲哚侧链上。实现这一转化的适宜条件包括在大约或高于室温的温度下，在溶剂如二氯甲烷、DMF、二甲基乙酰胺或DMPU中用下列试剂活化羧酸：例如亚硫酰氯、氯甲酸异丙酯、草酰氯/DMF、TBTU、DCC、DICC/HOBT、CDI、BOP、EEDQ或PyBroP(有关综述参见(a)Blackburn，C.；Kates，S.A.Methods Enzymol.1997，289，175.(b)Bodanszky，M.；Trost，B.M.Principles of Peptide Synthesis第二版，Springer Verlag，N.Y.1993)，该反应通常在碱如三乙胺、二异丙基乙胺和/或DMAP下进行。反向酰胺单元可通过含酸部分的吲哚侧链与胺反应制备。通过先将侧链醇氧化为醛，进而再将醛氧化为相应羧酸而可以在侧链上形成酸部分。用于该转化的特别合适试剂为氯酸钠(Lidgren，B.O.；Hilsson，T.Acta.Chem.Scand，1973，58，238)。另一方面，在溶剂如THF/水或叔丁醇/水中用四氧化锇和诸如高碘酸钠之类助催化剂氧化烯烃可以生成醛。羧酸还可以通过用标准保护基方法学水解相应的酯获得。
在碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或氢氧化钠存在下，在溶剂如二氯甲烷、吡啶、DMF或醇(如乙醇或异丙醇)中使侧链氨基官能物与磺酰氯反应，可以在侧链中引入磺酰胺连接基。反向磺酰胺连接基可以按照Liskamp的方法(Moree，W.J.；Van der Marel，G.A.；Liskamp，R.J.J.Org.Chem.1995，60，1995)由侧链硫代乙酸酯形成。硫代乙酸酯部分可以通过在溶剂如DMF、DMPU、HMPA或DMSO中用硫代乙酸钠置换卤素或磺酸酯来制备。
通过皂化硫代乙酸酯官能团，继而用适当烷基卤或磺酸酯(如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯)烷基化所得硫醇，可以在侧链中引入硫醚官能团。另一方面，硫醚官能团也可以使侧链烷基氯、烷基溴、烷基碘、甲苯磺酸烷基酯或甲磺酸烷基酯与硫醇离子在溶剂(如苯、DMF、DMPU、HMPA或DMSO)中直接反应引入。在一些情况下，硫醚可由合适的二硫化物和侧链醇在三丁基膦的存在下于溶剂(如THF)中形成。
在大约室温或低于室温下，在二氯甲烷、氯仿或苯中用诸如间-氯过苯甲酸之类试剂温和氧化硫醚，可以引入亚砜和砜连接基。
醚连接基(有关综述参见《有机化学大全第1卷》(ComprehensiveOrganic Chemistry Vol 1)，799页，Ed.Barton，D.；Ollis，W.D.，Pergamon Press，1979)的制备可以由侧链醇和烷基卤、磺酸酯或不饱和酮衍生物和碱如氢化钠、氢化钾在溶剂如DMF、DMSO、THF、DMPU或HMPA中完成。另一方面，醚连接基还可以在相同条件下使用侧链烷基卤、磺酸酯或β-不饱和酮和适当醇制得。成醚的另一种方法包括先使侧链酯或内酯与硫化试剂如Lawesson试剂(有关综述参见Cava，M.P.；Levinson，M.I.《四面体》(1985)，41(22)，5061-87)反应生成硫羰酯，接着用氢化物还原剂如氢化三丁基锡还原硫羰基(该反应通常在游离基引发剂如AIBN存在下进行)。
在吲哚环系的C-3位引入腈的反应(流程6)可按下述方式实现：首先在室温或高于室温下，用复合试剂如磷酰氯/DMF在C-3位进行甲酰化，然后按照Ganbao和Palomo的方法(Ganbao，I.；Palomo，C.Syn.Commun.1983，13，219.有关该方法的替代方法参见Wang，E-C.；Lin，G-J，《四面体通信》1998，39，4047及其中的引用文献)，在催化剂如甲苯磺酸和干燥剂如硫酸镁存在下，在溶剂如甲苯或二甲苯中将所产生的醛用盐酸羟胺转化为相应的肟。然后在大约80℃-大约150℃下加热肟与这些试剂，脱水生成相应的腈。在某些有利情况下，上述甲酰化条件还会导致侧链醇转化为相应的烷基氯。
Figure A9981569100681
                    流程6
上述C-3腈的引入反应可以在吲哚环其它位置上的侧链衍生化之前或之后进行，它取决于所存在的官能团的性质。
本发明的另一实施方案涉及使用苯并噻吩代替吲哚骨架。苯并噻吩化合物的合成可以使用多种方法(例如参见Katritzky，A.R.；Rees，C.W.；Scriven，E.F.V.Eds.《杂环化学大全II》(ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II，第二卷，607页，Elsevier Science 1996及其中的引用文献)。特别适用于本发明的方法见流程7所示。以适当溴-苯硫酚为原料，在碱如NaH存在下在溶剂如DMF、THF、TBTU、DMSO或HMPA中用溴-乙醛缩二乙醇烷基化所述硫酚，接着用酸如多磷酸进行环化，从而生成相应的溴-苯并噻吩(例如参见Titus，R.L.；Choi，M.；Hutt，M.P.《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)1967，4，651，和Clark，P.D.；Kirk，A.；Yee，J.G.K.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1995，60，1936)。这一结构可应用上文引入和官能化吲哚骨架侧链所用的相同方法进行处理。苯并噻吩环C-3位腈的引入可通过在溶剂如乙酸或氯仿中用溴处理来进行。然后在大约70℃-大约90℃下在DMF中利用氰化锌和钯催化剂(优选四(三苯膦)钯(O))将所得3-溴苯并噻吩转化为3-氰基-衍生物。
Figure A9981569100691
                    流程7
在某些情况下，通过直接环合成能够方便地制备特定取代的杂芳基骨架。特别适宜的环合成方法采用改进的Yamanaka方法(Sakamoto，K.；Nagano，T.；Kondo，Y.；Yamanaka，H.《合成》Synthesis，1990，215)。在这一方法中，首先在适当取代的苯胺、苯硫酚或苯酚环的氮/硫/氧取代基的邻位进行溴化或(更优选)碘化反应(流程8)。适合这种转化用的适宜试剂包括溴＋酸(如乙酸)或碱(如乙酸钠、碳酸钠、三乙胺或吡啶)，碘或一氯化碘＋软路易斯酸(如硫酸银)或碱(如碳酸钙、吗啉、二甲胺或吡啶)。用于此方法的适宜溶剂包括水、甲醇、乙醇或二氯甲烷，并且反应温度为大约室温或低于室温。丙烯腈官能物与环杂原子的加成可按照Scotti和Frazza的方法进行(Scotti，F.；Frazza，E.J.《有机化学杂志》J.Org.Chem.，1964，29，1800)。
Figure A9981569100701
                  流程8
本发明的一种具体实施方案采用被含有(芳基或杂芳基)-取代的芳基或杂芳基附加基团的侧链取代的吲哚/苯并噻吩/苯并呋喃化合物。其中所述的附加基团结构部分可采用上文衍生化5-溴-吲哚所述的条件，在Pd(O)或Ni(O)催化下交叉偶联(流程9)适当取代的(杂芳基或芳基)卤或三氟甲磺酸酯与(杂芳基或芳基)芳基有机金属化物(最常用的为锌、硼、镁和锡衍生物)制备。
Figure A9981569100702
X＝Br，I，O3SR    M＝Zn，B，Mg，SnAr1和Ar2为适当取代的芳基或杂芳基
                            流程9
芳基和杂芳基取代的杂环化合物还可以通过直接环合成制备。适合这种操作的各种方法与条件均是化学文献中已知的(例如参见(a)Katritzky，A.R.；Rees，C.W.；Scriven，E.F.V.Eds.《杂环化学大全》Comprehensive Heterocyclic Chemistry H，Elsevier Science 1996)。
在本发明的另一实施方案中，吲哚/苯并噻吩/苯并呋喃侧链被取代的芳基基团取代。一种特别有用的芳基取代基包括进一步被杂原子、杂原子簇(如二醇或氨基-醇)或杂芳基(如咪唑)取代的1，1-二甲基烷基链。如流程10所示，这些体系可以由2-(4-呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯或2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯制备。
Figure A9981569100711
                      流程10
在大约室温或低于室温下，在六甲基二硅烷基氨化锂存在下用甲基锂处理2-(4-呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯，进而将所得烯醇盐与氯化TMS反应，生成相应的甲硅烷基烯醇醚。将该中间体在低温(通常为大约-78℃)下与1当量溴反应，生成α-溴酮。在高温(大约50℃-大约180℃)下用甲酰胺处理此化合物得到咪唑。另一方面，溴酮也可以与叠氮化钠反应接着用硼氢化钠还原而得到氨基醇。在将氨基醇保护成胺的BOC衍生物和醇的TBS醚之后，还可以氧化裂解呋喃环得到苯甲酸衍生物。该单元然后可如上所述连接到杂芳基骨架上。在溶剂如THF中用氢化铝锂还原2-(4-呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯，接着氧化所得伯醇形成相应的醛，再进行Wittig或Horner-Emmons烯烃反应，从而提供了获得链增长烯烃的方法(有关综述参见Cadogan，J.I.G.《有机合成中的有机磷试剂》Organophosphorus Reagents in Organic Synthesis，Academic Press，1979)。在其中R＝Ome的情形下，该体系可以用稀盐酸水解成相应的醛，然后再如前所述氧化成羧酸。形成酰胺接着用试剂如硼烷在THF中反应可得到一系列胺。随后如上所述氧化裂解呋喃环得到用于与杂环骨架连接的有用官能团。另外，-78℃下在二氯甲烷中用二异丁基氢化铝处理2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯，接着Swern氧化所得醇，再对醛进行Wittig反应，从而得到一碳链增长烯烃。锇化该物质，接着将所得二醇保护成丙酮化合物，从而能使呋喃环氧化为羧酸，后者提供了一种与杂芳基骨架偶联的连接点。
为了优先获得生物活性构象异构体，向连接基中引入构象限制通常是有效的。这些限制基团还可以与能提供其它优点的靶蛋白发生有利的相互作用。流程11给出了合成能产生这种作用的体系实例。采用改进的Migata方法(Kosugi，M；Negishi，Y.；Kameyama，M.；Migata，T.；Bull.Chem.Soc.Jpn.，1985，58，3383；Agnelli，F.，Slikowski，G.A.《四面体通信》(Tetrahedron Letts)1998.39.8807)对溴吲哚进行两碳链增长反应，然后于0℃下在乙醚中用TMS三氟甲磺酸酯和三乙胺处理所得酯，得到甲硅烷基乙烯酮缩醛。在作为催化剂的TMS三氟甲磺酸酯存在下，在二氯甲烷中使该物质与胺缩醛反应，生成取代的β-氨基酯(代表性的实例参见Okano，K.；Morimoto，T.；Sekiya，M.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1984，883和Colvin，E.W.；McGarry，D.G.；Nugent，M.J.四面体Tetrahedron，1988，44，4157)。然后酰化氨基得到各种酰胺取代骨架。
Figure A9981569100721
Figure A9981569100731
                   流程11
C-3腈转化为相应脒的反应可以采用多种标准方法进行(例如参见Judkins，B.D.；Allen，D.G.；Cook，T.A.；Evans，B.；Sardharwala，T.E.《合成通信》Syn.Comm.1996，26，4351及其中的引用文献)。在大约或高于室温的温度下，在溶剂如甲醇或乙醇中用HCl处理腈(流程12)得到亚氨酸酯中间体，后者然后可通过在溶剂如甲醇或乙醇中经氨或烷基胺处理而转化为脒。另一方面，使腈与硫化氢在溶剂如吡啶中反应，接着用烷基化剂如甲基碘在溶剂如丙酮中于大于等于室温的温度下烷基化所得硫代酰胺，进而再在溶剂如甲醇中于大约或高于室温的温度下用氨或乙酸铵处理这一产物，从而得到最终的脒。
                     流程12
向腈中加入羟胺形成相应的N-羟基脒，接着在催化剂如钯-碳存在下采用氢/乙酸/乙酐酰化并氢解N-O键，也可以制备脒。对于侧链的某些转化，可能需要或者优选将吲哚氮保护成惰性衍生物(《有机合成中的保护基》Portective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts；John Wiley Publications 1991)。特别适合此目的的衍生物为叔丁氧基-氨基甲酸酯。在大约或高于室温下，在碱如DMAP/三乙胺或二异丙基乙胺存在下使合适的吲哚与二碳酸二叔丁酯反应可以制得这一化合物。脒官能团的氮可以使用与上面吲哚氮所述基本相同的条件加以保护。这些BOC衍生物的裂解可以通过在二氯甲烷中用TFA处理或者在乙酸乙酯中用HCl处理完成。
本领域技术人员不难理解某些式I化合物能够显示异构现象，例如几何异构现象(如E或Z异构)和旋光异构(如R或S构型)。几何异构体包括顺式和反式具有链烯基基团的本发明化合物。式I的单一几何异构体和立体异构体以及它们的混合物均在本发明范围内。
通过使用或改进已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)能够从它们的混合物中分离出这些异构体，或者通过例如使用本文所述的方法或其改进方法从适当的中间体异构体分别制备它们。
本发明化合物以游离碱或酸的形式或其可药用盐的形式使用。所有这些形式均在本发明范围之内。
当本发明化合物被碱性基团取代时，可以形成酸加成盐并且这种酸加成盐是更简单方便的使用形式；实际上，使用盐形式本质上相当于使用游离碱形式。能够用于制备酸加成盐的酸优选包括这些，即当它们与游离碱结合时能生成可药用盐，也就是说这些盐的阴离子在盐的药物剂量下对患者是无毒的，因而阴离子的副作用不会损害游离碱固有的对Xa因子的有益抑制效果。虽然优选所述碱性化合物的可药用盐，但所有酸加成盐均可用作有机碱的形式的来源，即使是仅需要具体盐本身作为中间产物，例如当仅仅是为了纯化与鉴定目的而形成盐时或者当通过离子交换过程制备可药用盐时而用作中间体时也都如此。本发明范围内的可药用盐为衍生自下列酸的盐：无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；以及有机酸如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸等。相应的酸加成盐分别包括下列：氢卤酸盐如盐酸盐和氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，氨基磺酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，丙二酸盐，草酸盐，水杨酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，马来酸盐，亚甲基-双-β-羟基-萘甲酸盐，龙胆酸盐，甲磺酸盐，羟乙基磺酸盐，二-对甲苯甲酰基酒石酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。
根据本发明的另一特征，本发明化合物的酸加成盐系使用或采用已知方法由游离碱与合适的酸反应制得。例如，本发明化合物的酸加成盐可如下制备：将游离碱溶于含有适当酸的水或水-醇溶液或其它适宜溶剂中，通过蒸发所得溶液分离所要盐；或者使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在该情形下可以直接分离盐或者通过浓缩溶液能够得到盐。
本发明化合物的酸加成盐可以使用或采用已知方法由盐再生。例如，通过用碱如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理能够由其酸加成盐再生形成本发明母体化合物。
当本发明化合物被酸性基团取代时，可以形成碱加成盐并且这种碱加成盐是更简单方便的使用形式；而且，在实践中使用盐形式本质上相当于使用游离酸形式。能够用于制备碱加成盐的碱优选包括这些，即当它们与游离酸结合时能生成可药用盐，也就是说这些盐的阳离子在盐的药物剂量下对动物机体是无毒的，从而阳离子的副作用不会损害游离酸固有的对Xa因子的有益抑制效果。在本发明范围内，包括例如碱金属和碱土金属盐在内的可药用盐为衍生自下列碱的盐：氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化铝，氢氧化锂，氢氧化镁，氢氧化锌，氨，乙二胺，N-甲基-葡糖胺，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，二乙醇胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，二乙胺，哌嗪，三(羟甲基)-氨基甲烷，氢氧化四甲铵等。
通过在水性或有机溶剂中使选定金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐或类似的反应性化合物与游离酸形式的本发明化合物反应，能够获得本发明化合物的金属盐。所用水性溶剂可以是水或者可以是水与有机溶剂的混合物，其中的有机溶剂优选醇如甲醇或乙醇，酮如丙酮，脂族醚如四氢呋喃，或酯如乙酸乙酯。这类反应通常在室温下进行，但如果需要它们也可以在加热下进行。
本发明化合物的胺盐可以通过在水性或有机溶剂中使胺与游离酸形式的本发明化合物接触制得。适宜的水性溶剂包括水以及水与醇如甲醇或乙醇、醚如四氢呋喃、腈如乙腈、或酮如丙酮的混合物。氨基酸盐可类似地制备。
本发明化合物可以使用或采用已知方法由盐再生。例如，通过用酸如盐酸处理，能够由其碱加成盐再生形成本发明母体化合物。
可药用盐还包括四低级烷基铵盐。这种季盐通过彻底烷基化本发明化合物中的碱性氮原子(包括非芳香性和芳香性碱性氮原子在内)制备，亦即用烷基化剂如甲基卤(特别是甲基碘)或硫酸二甲酯烷基化带有非键合电子对的氮部分。季铵化作用导致氮部分变为正电性，从而带有与其结合的抗衡阳离子。
本发明的一些化合物不能形成稳定盐对本领域技术人员是不言而喻的。但是，酸加成盐多半由带有含氮杂芳基的本发明化合物和/或其中含有氨基基团作为取代基的化合物形成。优选的本发明化合物的酸加成盐为其中不含酸不稳定基团的盐。
除本身用作活性化合物外，本发明化合物的盐还用于纯化化合物之目的，例如按照本领域技术人员熟知的技术，利用盐与母体化合物、副产物和/或起始原料之间溶解度的差异进行纯化。
起始原料和中间体的制备使用或采用已知方法(例如参考实施例中所述的方法或它们明显的化学等同方法)或本发明方法完成。
本发明通过下列举例上面本发明化合物制备的实施例进一步说明，但并不局限于此。试验部分
除另有说明外，所有起始原料均由供货商提供，并且未进一步纯化而直接使用。反应通常使用购自Aldrich Chemical Company的无水溶剂在氮气或氩气惰性气氛中进行。快速柱色谱在Merck硅胶(230-400目)上进行，以指定的溶剂混合物洗脱。反相HPLC采用Dynamax C-18(60A)柱进行，以水/乙腈梯度液(含固定的0.1％v/v三氟乙酸添加物)洗脱，UV检测(λ＝220，254，294nM)。1H NMR光谱在300MHz频率下记录，使用指定的氘代溶剂。化学位移相对于四甲基硅烷的共振频率δ＝0.00以ppm表示。NMR光谱的描述中使用下列常用术语定：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，b＝宽峰。偶合常数以符号J表示，并且以Hz为单位测量。
实施例1aN-(2-[3-脒基-5-吲哚基]乙基)-4-吡啶-3-基苯甲酰胺
向N-(2-[3-氰基-5-吲哚基]乙基)-4-吡啶-3-基苯甲酰胺(参考实施例1a)在甲醇(10mL)的冷浆液(0℃)中通HCl气流7分钟，然后密封反应物，室温搅拌过夜。反应物经氮气流净化后加以浓缩，随后加入15mL 7N NH3甲醇溶液。搅拌过夜后，再用氮气净化反应物并浓缩。层析(3∶1 CH2Cl2∶7N NH3/MeOH)残留物，得部分纯化产物。进一步用反相HPLC纯化，得0.298g白色固体标题化合物，m.p.55-58℃.
                1H NMR(CD3OD)：δ3.09(2H，t，J＝7Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.80(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8Hz)，7.97(2H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，m)，8.09(1H，s)，8.69(1H，d，J＝8Hz)，8.80(1H，br，m)，9.14(1H，br，s).MS(离子喷雾)m/z 384(M＋H)+.元素分析C23H21N5O·(C2HF3O2)2·(H2O)3：计算值：C，48.7；H，4.4；N，10.5.实测值：C，48.5；H，3.9；N，10.3.
下列化合物采用和实施例1a所述基本相同的方法制备，只是其中使用指定的腈：
实施例1bN-(2-[3-脒基-5-吲哚基]乙基)-4-(嘧啶-5-基)-苯甲酰胺).使用参考实施例1b的产物。
       m.p.97-100℃；1H NMR(CD3OD)：δ3.09(2H，t，J＝7Hz)，3.71(2H，t，J＝7Hz)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，7.94(2H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，s)，9.23(3H，br).MS(离子喷雾)m/z 385(M＋H)+.
实施例1c5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-羧酸2-(3-脒基-5-吲哚基)乙基酰胺。使用参考实施例1c的产物。m.p.198-200℃；1H NMR(CD3OD)：δ3.07(2H，t J＝7Hz)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，7.25(1H，d，J＝8 Hz)，7.33(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8 Hz)，7.63(1H，m)，7.66(1H，m)，7.78(1H，s)，7.83(1H，m)，7.87(1H，m)，8.07(1H，s)，8.52(1H，d，J＝5Hz).MS(离子喷雾)m/z 390(M＋H)+.元素分析C21H19N5OS·(C2HF3O)2·(H2O)0.5：计算值：C，47.9；H，3.5；N，11.2.实测值：C，48.1；H，3.4；N，11.0.
实施例1dN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-吗啉-4-基烟酰胺。使用参考实施例1d的产物。
  m.p.130-132℃；1H NMR(D2O)：δ2.88(2H，t，J＝6Hz)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.56(2H，t，J＝4Hz)，3.73(2H，t，J＝4Hz)，7.07-7.12(2H，m)，7.37(1H，d，J＝8 Hz)，7.55(1H，s)，7.88-7.96(2H，m)，8.00(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 393(M＋H)+.元素分析C21H24N6O2·(C2HF3O)2·(H2O)2：计算值：C，45.1；H，4.7；N，12.6.实测值：C，44.9；H，4.2；N，12.4.
实施例1e4-(5-2[-{3-脒基吲哚-5-基}乙基氨基甲酰基]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯。使用参考实施例24b的产物。
                      m.p.85-87℃.1H NMR(CD3OD)：δ1.28(3H，t，J＝7Hz)，3.05(2H，t，J＝7Hz)，3.55-3.73(10H，m)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，6.97(1H，d，J＝9Hz)，7.23(1H，d，J＝8Hz)7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，s)，8.06(1H，d，J＝9Hz)，8.80(1H，s)，8.50(1H，d，J＝2Hz).MS(离子喷雾)m/z 464(M＋H)+元素分析C24H29N7O3·(C2HF3O)2·(H2O)4.5：计算值：C，43.5；H，5.2；N，12.7.实测值：C，43.5；H，4.4；N，12.6.
实施例1fN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-咪唑-1-基烟酰胺。使用参考实施例1f的产物。
  m.p.94-97℃.1H NMR(CD3OD)：δ3.09(2H，t，J＝7Hz)，3.72(2H，m)，7.26(1H，d，J＝9Hz)，7.49(1H，d，J＝9 Hz)，7.71(1H，s，br)，7.79(1H，s)，7.99(1H，d，J＝9 Hz)，8.09(1H，s)，8.37(1H，s，br)，8.43(1H，d，J＝9 Hz)，8.95(1H，s)，9.66(1H，s，br).MS(FAB)m/z 374(M＋H)+.元素分析C20H19N7O·(C2HF3O)2·(H2O)2：计算值：C，45.2；H，3.9；N，15.4.实测值：C，45.2；H，3.5；N，15.3.
实施例1gN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-咪唑-1-基苯甲酰胺
使用参考实施例1g的产物。
                      m.p.191-194℃.1H NMR(CD3OD)：δ3.09(2H，m)，3.71(2H，m)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，s，br)，7.77-7.86(3H，m)，8.01-8.16(4H，m)，9.38(1H，s，br).MS(离子喷雾)m/z 373(M＋H)+.元素分析C21H20N6O·(C2HF3O)2·(H2O)5·(CH3CN)0.5：计算值：C，43.9；H，4.7；N，12.8.实测值：C，43.6；H，4.0；N，13.1.实施例1hN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(3H-咪唑-4-基)苯甲酰胺
使用参考实施例1h的产物。
                    m.p.52-54℃.1H NMR(D2O)：δ2.89(2H，m)，3.52(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.49-7.57(5H，m)，7.65(1H，s)，7.90(1H，s)，8.62(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 373(M＋H)+.
实施例1iN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(1，2，4)噻二唑-5-基苯甲酰胺。使用参考实施例1i的产物。
         m.p.222-224℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.60(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，s)，8.01(2H，d，J＝8 Hz)，8.16(2H，d，J＝8Hz)，8.20(1H，d，J＝3Hz)，9.03(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 391(M＋H)+.元素分析C20H18N6OS·C2HF3O·(H2O)1.5：计算值：C，49.7；H，4.2；N，15.8.实测值：C，49.9；H，4.0；N，15.7.
实施例1jN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基-苯甲酰胺。使用参考实施例1j的产物。
                 1H NMR(CD3OD)d 1.56(s，6H)，3.06(t，J＝7Hz，2H)，3.67(t，J＝7Hz，2H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.48(m，3H)，7.76(m，3H)，8.07(s，1H)，8.28(bs，1H)，8.6(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 392(M＋H).燃烧分析C22H25N5O2·(C2HF3O)2·(H2O)：计算值：C，52.8；H，5.4；N，13.3.实测值：C，52.8；H，5.3；N，13.2.实施例1kN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1-[N-(2-甲氧基乙基)]-氨基甲酰基-1-甲基-乙基-苯甲酰胺。使用参考实施例1k的产物。1H NMR(CD3OD)d 1.54(s，6H)，3.05(t，J＝7Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.34(m，2H)，3.40(m，2H)，3.67(t，J＝7Hz，2H)，7.22(dd，J＝7，1Hz，1H)，7.44(m，3H)，7.75(m，3H)，8.07(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 450(M＋H).燃烧分析C25H31N5O3；(C2HF3O2)1.4：计算值：C，54.9；H，5.4；N，11.5.实测值：C，54.6；H，5.5；N，11.8.
实施例1lN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(叔丁基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1l的产物。
  1H NMR(DMSO)d 1.29(s，9H)，2.96(t，J＝7Hz，2H)，3.53(q，J＝7Hz，2H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.75(m，3H)，8.21(s，1H)，8.52(bt，1H)，8.70(bs，4H)，12.3(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 363(M＋H).燃烧分析C22H26N4O；[C2HF3O2]1.3：计算值：C，57.8；H，5.4；N，11.0.实测值：C，57.6；H，5.3；N，11.0.
实施例1mN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(哒嗪-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1m的产物。
         1H NMR(DMSO)d 3.0(t，J＝7Hz，2H)，3.60(q，J＝7Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.04(m，5H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，8.54(bs，2H)，8.70(bs，2H)，8.77(bt，J＝7Hz，1H)，9.33(d，J＝5Hz，1H)，9.71(s，1H)，12.28(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 385(M＋H).燃烧分析C22H20N6O；(C2HF3O2)2：计算值：C，51.0；H，3.6；N，13.7.实测值：C，50.7；H，4.1；N，13.7.
实施例1nN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-2-甲基-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例36a的产物。
                     1H NMR(CD3OD)d 2.30(s，3H)，3.07(t，J＝7Hz，2H)，3.69(t，J＝7Hz，2H)，6.63(d，J＝9Hz，1H)，7.34-7.40(m，4H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝2Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.93(dd，J＝ 9.2，1H)，8.08(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 414(M＋H).
实施例1o3′，4′-二甲氧基联苯-4-羧酸(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-酰胺。使用参考实施例1o的产物，但未进行HPLC纯化。而代之以将粗产物通过硅胶层析，然后用蒸馏水洗涤以除去无机盐，随后冷冻干燥。m.p.＞250℃.
 1H NMR(DMSO)：δ2.99(2H，m)，3.57(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，7.06(1H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，d，J＝8 Hz)，7.27-7.29(2H，m)，7.50(1H，d，J＝9Hz)，7.71-7.76(3H，m)，7.90(2H，d，J＝8Hz)，8.23(1H，d，J＝3Hz).MS(离子喷雾)m/z 443(M＋H)+.元素分析C26H26N4O3·HCl·(H2O)1.25：计算值：C，62.3；H，5.9；N，11.2.实测值：C，62.2；H，5.8；N，10.9.
实施例1pN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3基)苯甲酰胺。使用参考实施例1p的产物。
                  m.p.164-167℃.1H NMR(3∶1 D2O∶CD3OD)：δ2.81(2H，m)，3.43(2H，m)，3.70(3H，s)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.35-7.46(5H，m)，7.78(1H，m)，7.81(1H，s)，8.09(1H，s).MS(FAB)m/z414(M＋H)+.元素分析C24H23N5O2·C2HO2F3·(H2O)2：计算值：C，55.4；H，5.0；N，12.4.实测值：C，55.3；H，4.5；N，12.1.
实施例1qN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(1-氧-吡啶-4-基)苯甲酰胺。使用参考实施例1q的产物。
   m.p.99-101℃.1H NMR(3∶1 D2O∶CD3OD)：δ2.80(2H，m)，3.44(2H，m)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.34-7.67(7H，m)，7.82(1H，s)，8.13(2H，br，m).MS(离子喷雾)m/z 400(M＋H)+.
实施例1rN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1r的产物。
                1H NMR(DMSO)δ2.98(m，2H)，3.59(m，2H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，8.10(d，J＝8Hz，2H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，8.68(m，4H)，8.95(s，1H)，9.19(bs，1H)，12.30(bs，1H)，13.22(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 424(M＋H)+.燃烧分析C24H21N7O；(C2HF3O2)2；(H2O)0.5：计算值：C，50.9；H，3.7；N，14.8.实测值：C，50.7；H，3.7；N，14.4.
实施例1sN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1s的产物。
                             1H NMR(DMSO)δ3.02(bt，2H)，3.58(m，2H)，7.22(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.77(s，1H)，7.98(d，J＝6Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，2H)，8.13(d，J＝8Hz，2H)，8.24(d，J＝4Hz，1H)，8.45(d，J＝7Hz，1H)，8.76(m，5H)，9.31(s，1H)，12.36(s，1H)，13.64(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 423(M＋H)+.燃烧分析C25H22N6O；(C2HF3O2)2；(H2O)3.5：计算值：C，48.8；H，4.4；N，11.8.实测值：C，48.5；H，4.0；N，11.8.
实施例1tN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-苯甲酰胺。使用参考实施例1t的产物。
         1H NMR(DMSO)δ2.98(bt，2H)，3.59(m，2H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.85(s，1H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)，8.05(d，J＝6Hz，1H)，8.10(d，J＝8Hz，2H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，8.59(bs，2H)，8.67(m，2H)，8.76(bt，1H)，9.24(s，1H)，12.29(bs，1H)MS(离子喷雾)m/z 424(M＋H)+.燃烧分析C25H21N5O2；(C2HF3O2)2；(H2O)1.5：计算值：C，51.3；H，3.9；N，10.3.实测值：C，51.2；H，3.7；N，10.4.
实施例1uN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-3-氯-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例36c的产物。
                       1H NMR(DMSO)δ2.98(bt，2H)，3.56(m，2H)，6.42(d，J＝9Hz，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.56(m，4H)，7.74(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.22(d，J＝3Hz，1H)，8.54(bs，2H)，8.70(bs，2H)，8.76(bt，1H)，12.28(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 434/436(M＋H)+，CI.
实施例1vN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例36b的产物。
            m.p.152-156℃.1H NMR(CD3OD)：δ3.08(2H，m)，3.69(2H，m)，6.66(1H，d，J＝9 Hz)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝8 Hz)，7.62(2H，d，J＝8 Hz)，7.78(1H，s)，7.79(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8Hz)，7.99(1H，d，J＝9Hz)，8.08(1H，s).MS(FAB)m/z C23H22N5O2(M＋H)+的计算值400.1773，实测值400.1778
实施例1w4-(3-氨基-1，1-二甲基-丙基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1w的产物。
                1H NMR(DMSO)δ1.31(s，1H)，1.93(m，2H)，2.50(m，2H)，2.97(m，2H)，3.57(m，2H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.72(m，3H)，7.80(d，J＝8Hz，2H)，8.22(d，J＝3Hz，1H)，8.59(bt，1H)，8.72(s，1H)，8.77(s，2H)，12.35(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 392(M＋H)+.燃烧分析C23H29N5O；(C2HF3O2)2.5：计算值：C，49.7；H，4.7；N，10.4.实测值：C，50.0；H，4.8；N，10.7.
实施例1xN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺。使用参考实施例1x的产物。
        1H NMR(CD3OD)δ2.94(t，J＝7Hz，2H)，3.39(s，2H)，3.55(q，J＝7Hz，2H)，7.04(d，J＝8Hz，2H)，7.14(m，3H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.67(s，1H)，8.09(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 355/357(M＋H，Cl图案)。燃烧分析C19H19N4OCl；(C2HF3O2)1.3：计算值：C，51.6；H，4.1；N，11.1.实测值：C，51.6；H，4.1；N，11.2.
实施例1y5-氯-噻吩-2-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺。使用参考实施例1y的产物。
          1H NMR(CD3OD)δ3.0(t，J＝7Hz，2H)，3.61(q，J＝7Hz，2H)，6.98(d，J＝4Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.75(s，1H)，8.07(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 347/349(M＋H，Cl图案).燃烧分析C16H15N4OSCl；(C2HF3O2)1.5：计算值：C，44.1；H，3.2；N，10.8.实测值：C，44.1；H，3.2；N，10.9.
实施例1zN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-6-(2-羟基乙基氨基)-烟酰胺。使用参考实施例1z的产物。m.p.102-105℃.1H NMR(D2O)：δ2.88(2H，t，J＝6.0Hz)，3.39(2H，t，J＝4 Hz)，3.49(2H，t，J＝6.0Hz)，3.64(2H，t，J＝4Hz)，6.88(1H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.54(1H，s)，7.79(1H，d，J＝9Hz)，7.91(1H，s)，7.92(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 367(M＋H)+.
实施例1aaN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-6-(1，2，4)-三唑-1-基烟酰胺。使用参考实施例1aa的产物。
        m.p.196-199℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.99(2H，m)，3.59(2H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.21(1H，d，J＝3Hz)，8.37(1H，s)，8.45(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.51(1H，s，br)，8.71(2H，s，br)，8.92(2H，m，br)，9.47(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 375(M＋H)+.元素分析C19H18N8O；(C2HO2F3)2；(H2O)0.5：计算值：C，45.2；H，3.5；N，18.3.实测值：C，45.0；H，3.5；N，18.7.实施例1abN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]-乙基)-6-吡咯-1-基烟酰胺。使用参考实施例1ab的产物。
   m.p.213-214℃.1H NMR(CD3OD)：δ3.08(2H，d，J＝7Hz)，3.70(2H，d，J＝7Hz)，6.33(2H，s)，7.26(1H，d，J＝7Hz)，7.49(1H，d，J＝7Hz)，7.58-7.62(3H，m)，7.77(1H，s)，8.07(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，8.75(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 373(M＋H)+.元素分析C21H20N5O·C2HO2F3·(H2O)1.25：计算值：C，54.3；H，4.6；N，16.5.实测值：C，54.1；H，4.3；N，16.3.
实施例1acN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]-乙基)-6-吡唑-1-基烟酰胺。使用参考实施例1ac的产物。
   m.p.235-236℃.1H NMR(CD3OD)：δ3.08(2H，m)，3.69(2H，m)，6.56(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，s)，7.80(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8 Hz)，8.64(1H，s)，8.70-8.79(2H，m)，MS(离子喷雾)m/z 374(M＋H)+.元素分析C20H19N7O·C2HO2F3·(H2O)2：计算值：C，50.5；H，4.6；N，18.7.实测值：C，50.5；H，4.0；N，18.5.
实施例1adN-(2-[3-脒基-1-甲基吲哚-5-基]-乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺。使用参考实施例55的产物。
          m.p.237-238℃.1H NMR(CD3OD)：δ3.09(2H，m)，3.71(2H，m)，3.92(3H，s)，3.96(3H，s)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.32(1H，d，J＝9Hz)，7.52(1H，d，J＝9Hz)，7.68(2H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8 Hz)，8.00(1H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，s)，8.43(1H，s)，8.62(1H，m，br)，MS(离子喷雾)m/z 428(M＋H)+.元素分析C25H25N5O2·C2HO2F3·(H2O)1.25：计算值：C，57.5；H，5.1％；N，12.4.实测值：C，57.5；H，4.8；N，12.3.
实施例1aeN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-3-氯-苯甲酰胺。使用参考实施例1ae的产物。
  1H NMR(DMSO)δ2.96(t，J＝7Hz，2H)，3.59(q，J＝7Hz，2H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.3-7.45(m，3H)，7.59(d，J＝7Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.98(s，1H)，8.57(bt，1H).MS(离子喷雾)m/z 341/343(M＋H，Cl图案)。燃烧分析C18H17N4OCl；(C2HF3O2)1.2：计算值：C，51.3；H，3.8；N，11.7.实测值：C，51.4；H，3.9；N，11.7.
实施例1afN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺。使用参考实施例1af的产物。
        1H NMR(DMSO)δ2.82(t，J＝7Hz，2H)，3.35(q，J＝7Hz，2H)，3.40(s，2H)，7.11(m，2H)，7.25(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.67(s，1H)，8.22(m，2H)，8.62(bs，2H)，8.69(bs，2H).MS(离子喷雾)m/z 355/357(M＋H，Cl图案).
实施例1ag4-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1ag的产物。
                1H NMR(DMSO)δ3.0(t，J＝7.5Hz，2H)，3.61(q，J＝7Hz，2H)，4.29(q，J＝6Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8 Hz，1H)，7.82(d，J＝5Hz，1H)，7.93(m，3H)，8.0(m，2H)，8.22(d，J＝3Hz，1H)，8.40(bs，3H).8.7(m，6H)，12.34(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 527(M＋H+TFA)，413(M＋H).燃烧分析C24H24N6O；(C2HF3O2)3(NH4Cl)0.3：计算值：C，46.8；H，3.7；N，11.4.实测值：C，46.6；H，3.9；N，11.5.
实施例1ah4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基-吡啶-2-羧酰胺。使用参考实施例1ah的产物。
                   1H NMR(DMSO)δ3.0(t，J＝7Hz，2H)，3.61(q，J＝7Hz，2H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.75(m，2H)，8.0(m，4H)，8.23(m，2H)，8.35(bs，1H)，8.55(bs，2H)，8.75(m，5H).MS(离子喷雾)m/z 427(M＋H).
实施例1aiN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-(N，N-二甲基氨基甲基)-吡啶-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1ai的产物。
                       1H NMR(CD3OD)δ3.00(s，6H)，3.10(t，J＝7Hz，2H)，3.70(t，J＝7Hz，2H)，4.56(s，2H)，7.25(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.83(s，1H)，7.88(m，2H)，7.93(m，2H)，9.09 (s，1H)，8.75(d，J＝5Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 441(M＋H).燃烧分析C26H28N6O；(C2HF3O2)3：计算值：C，49.1；H，4.0；N，10.7.实测值：C，49.4；H，4.3；N，10.9.
实施例1ajN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例36d的产物。
                 1H NMR(DMSO)δ2.98(bt，2H)，3.58(m，2H)，7.02(d，J＝9Hz，1H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz， 1H)，7.74(s，1H)，7.95(m，4H)，8.10(d，J＝10Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.60(bs，1H)，8.71(bs，3H)，12.30(s，1H)，13.31(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 401(M＋H)+.燃烧分析C22H20N6O2；(C2HF3O2)2；(NH4Cl)1.5：计算值：C，44.1；H，4.0；N，14.8.实测值：C，44.5；H，4.1；N，14.4.
实施例1akN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲酰胺.使用参考实施例1ak的产物。
           1H NMR(DMSO)δ3.00(bt，2H)，3.58(m，2H)，4.10(s，3H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，8.17(d，J＝8Hz，2H)，8.23(d，J＝5Hz，1H)，8.63(bs，2H)，8.73(bs，3H)，12.32(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 415(M＋H)+.燃烧分析C23H22N6O2；(C2HF3O2)2.5；(NH4Cl)0.5：计算值：C，46.3；H，3.7；N，12.5.实测值：C，46.2；H，3.8；N，12.6.
实施例1alN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[1-(2-二甲氨基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1al的产物。
                                1H NMR(DMSO)δ2.88(bs，6H)，2.98(bt，2H)，3.58(m，4H)，4.52(bt，2H)，7.14(d，J＝10H z，1H)，7.18(d，J＝9Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，8.02(d，J＝9Hz，2H)，8.16(d，J＝10Hz，1H)，8.22(d，J＝3Hz，1H)，8.74(m/，3H)，9.74(bs，1H)，12.34(d，J＝3Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 472(M＋H)+.燃烧分析C26H29N7O2；(C2HF3O2)3；(H2O)2：计算值：C，45.0；H，4.0；N，11.6.实测值：C，45.1；H，3.8；N，11.3.
实施例1amN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[1-(3-二甲氨基-丙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1am的产物。
                                  1H NMR(DMSO)δ2.16(m，2H)，2.77(s，3H)，2.78(s，3H)，2.98(bt，2H)，3.15(m，2H)，3.56(m，2H)，4.22(bt，2H)，7.10(d，J＝10Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)，8.14(d，J＝10Hz，1H)，8.22(d，J＝3Hz，1H)，8.74(m， 3H)，9.72(bs，1H)，J2.34(s.1H).MS(离子喷雾)m/z 485(M＋H)+.燃烧分析C27H31N7O2；(C2HF3O2)3；(NH4Cl)0.1；(H2O)0.5：计算值：C，47.1；H，4.2；N，11.8.实测值：C，46.8；H，4.2；N，11.8.
实施例1anN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-二甲氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1an的产物。
                                 1H NMR(CD3OD)δ2.97(s，6H)，3.08(t，J＝7Hz，2H)，3.44(t，J＝6Hz，2H)，3.70(t，J＝7Hz，2H)，3.87(bt，J＝6Hz，2H)，7.28(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，8.09(s，1H)，8.18(d，J＝8Hz，2H)，8.44(bm，1H).MS(离子喷雾)m/z 471(M＋H)+.燃烧分析C26H30N8O；(C2HF3O2)3.2：计算值：C，46.6；H，4.0；N，13.4.实测值：C，46.6；H，4.1；N，13.7.
实施例1aoN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1ao的产物，并通过快速色谱纯化(依次用10％MeOH/CH2Cl2、20％MeOH/10％7N NH3甲醇溶液/70％CH2Cl2洗脱)，分离得到其盐酸盐。                                     1H NMR(CD3OD)δ3.09(t，J＝7Hz，2H)，3.70(t，J＝7Hz，2H)，4.10(s，3H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.63(d，J＝5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，8.09(s，1H)，8.23(d，J＝8Hz，2H)，8.61(d，J)＝5Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z(离子喷雾)m/z 415(M＋H).燃烧分析C23H22N6O2；(HCl)2；计算值：C，56.7；H，5.0；N，17.2.实测值：C，57.1；H，4.9；N，17.0.
实施例1apN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]-乙基)-4-(1-[2-二甲氨基乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1ap的产物。
                               m.p.94-97℃.1H NMR(D2O)：δ2.61(2H，m)，2.80(6H，s)，3.25(2H，m)，3.32(2H，m)，4.14(2H，m)，6.45(1H，d，J＝9.0Hz)，6.96(1H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.31(4H，m)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.55-7.69(3H，m)，7.78(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 471(M＋H)+.燃烧分析C27H30N6O2·3C2HO2F3：计算值：C，48.8；H，4.1；N，10.3.实测值：C，48.8；H，4.1；N，10.6.
实施例1aqN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]-乙基)-4-(1-氨基甲酰基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1aq的产物。
                      m.p.244-245℃.1H NMR(CD3OD)：δ2.97(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，m)，4.67(2H，s)，6.56(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)，7.67(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝9Hz)，7.91(1H，s)，7.98(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 457(M＋H)+.
实施例1ar4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-6-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1ar的产物。
            1H NMR(CD3OD)d 3.09(2H，t，J＝7Hz)，3.72(2H，t，J＝7Hz)，7.23(1H，d，J＝8 Hz)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，s)，7.93(2H，d，J＝7 Hz)，8.1 3(1H，s)，8.28(2H，d，J＝7Hz)，9.15(1H，s)；MS(离子喷雾)m/z 401(M＋H)+.
实施例1as4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1as的产物。
                1H NMR(CD3OD)d 3.08(2H，t，J＝7Hz)，3.68(2H，m)，7.25(1H，d，J＝9Hz)，7.49(1H，d，J＝9Hz)，7.7-8.3(7H，m)；MS(离子喷雾)m/z 401(M＋H)+.
实施例1atN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(3-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1at的产物。
                                       1H NMR(DMSO-d6)d 2.99(2H，t，J＝5Hz)，3.05(2H，m)，6.58(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8Hz).7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，d，J＝3Hz)，7.94(2H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝3Hz)，8.04(2H，d，J＝7Hz)，8.22(1H，d，J＝3Hz)，8.49(1H，s)，8.70(1H，s)，8.81(1H，t，J＝5Hz)，11.12(1H，s)，12.28(1H，s)；MS(离子喷雾)m/z 420[(M＋18)＋H]+.
实施例1auN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1au的产物。
                     1H NMR(CD3OD)d 3.11(2H，t，J＝8 Hz)，3.72(2H，m)，7.27(1H，d，J＝9Hz)，7.49(1H，d，J＝9Hz)，7.78(1H，s)，7.90(4H，q，J＝8Hz，J＝16Hz)，8.08(1H，s)，8.76(1H，m)；MS(离子喷雾)m/z 391[(M＋H]+.
实施例1avN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(6-氧代-哌啶-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例64a的产物。
                   1H NMR(CD3OD)δ2.08(m，2H)，2.43(m，2H)，3.10(m，3H)，3.42(m，2H)，3.65(m，2H)，7.13(m，1H)，7.20(m，1H)，7.38(m，2H)，7.45(m，1H)，7.72(m，3H)，8.07(m，1H).MS(离子喷雾)m/z 387(M＋H)+.
实施例1awN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1aw的产物。
                            1H NMR(DMSO)δ2.99(t，J＝7Hz，2H)，3.40(m，2H)，3.53-4.1(m，12H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.34(d，J＝5Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.73(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，8.21(m，3H)，8.45(d，J＝5Hz，1H)，8.52(bs，2H)，8.72(bs，2H)，8.77(bt，1H).MS(离子喷雾)m/z 513(M＋H)+.
实施例1axN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-二甲氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1ax的产物。
                                 1H NMR(DMSO)δ1.95(m，2H)，2.77(s，3H)，2.79(s，3H)，3.0(t，J＝7Hz，2H)，3.15(m，2H)，3.43(m，2H)，3.60(q，J＝7Hz，2H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.45(bm，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，8.20(d，J＝8Hz，2H)，8.21(d，J＝5Hz，1H)，8.41(d，J＝5Hz，1H)，8.70(bm，5H)，MS(离子喷雾)m/z 485(M＋H)+.
实施例1ayN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-([2-二甲氨基-乙基]-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1ay的产物。
                                1H NMR(DMSO)δ2.9(bs，6H)，3.0(bt，J＝7Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.40(bm，2H)，3.59(bq，J＝7Hz，2H)，4.05(bm，2H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.35(d，J＝5Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，8.24(m，3H)，8.52(d，J＝5Hz，1H)，8.7(bm，5H).MS(离子喷雾)m/z 485(M＋H)+.实施例1az2-[(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙磺酸。使用参考实施例92d的产物。
                                  1H NMR(DMSO)δ2.95(bm，4H)，3.17(s，3H)，3.48(m，2H)，3.96(bm，2H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.24(dd，J＝5，1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.81(bd，2H)，7.92(bs，1H)，8.17(bt，J＝1Hz，1H)，8.31(bd，J＝8Hz，2H)，8.51(bs，1H)，8.61(bs，2H)，9.11(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 522(M＋H)+.
实施例1aaaN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-{2-[甲基-(2(S)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基-己基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺。使用参考实施例92e的产物。               1H NMR(DMSO)δ2.99(t，J＝7Hz，2H)，3.24(bs，3H)，3.38(m，1H)，3.42-3.67(m，9H)，4.05(bm)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝5Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，8.20(m，3H)，8.45(m，3H)，8.70(m，3H).MS(离子喷雾)m/z 578(M＋H)+.
实施例1aabN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-{2-[甲基-(2(S)，3(R)，4(S)，5(R)，6-五羟基-己基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺。使用参考实施例92f的产物。                  1H NMR(DMSO)δ2.99(t，J＝7Hz，2H)，3.26(bs，3H)，3.39(m，3H)，3.55(m，3H)，3.63-4.2(bm，8H)，7.20(m，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.93(d，J＝8Hz，2H)，8.20(m，3H)，8.42(m，3H)，8.70(m，3H).MS(离子喷雾)m/z 578(M＋H)+.
实施例1aacN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92g的产物。
                                                       1H NMR(DMSO)δ2.95(t，J＝7Hz，2H)，3.55(m，4H)，3.6-4.1(bm，5H)，6.75(bs，1H)，7.20(m，2H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，8.18(m，3H)，8.40(d，J＝5Hz，1H)，(m，2H)，8.70(m，3H)，MS(离子喷雾)m/z 474(M＋H)+.
实施例1aad2-[(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙烷磺酸。使用参考实施例92h的产物。标题化合物通过从反应介质中沉淀析出加以纯化。
                  1H NMR(DMSO)δ2.95(m，4H)，3.18(s，3H)，3.50(bm，2H)，4.00(bm，2H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.24(dd，J＝5，1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.92(bs，1H)，8.15(t，J＝1Hz，1H)，8.30(d，J＝8Hz，2H)，8.40(dd，J＝8，2Hz，1H)，8.52(m，1H)，8.64MS(离子喷雾)m/z 522(M＋H)+.
实施例1aaeN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92i的产物。
                             1H NMR(DMSO)δ2.10(m，2H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，3.36(bm，2H)，3.56(q，J＝7Hz，2H)，4.30(t，J＝7Hz，2H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.24(d，J＝5Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.50(bs，1H)，7.70(s，1H)，7.75(s，1H)，7.82(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.14(d，J＝8Hz，2H)，8.21(d，J＝1Hz，1H)，8.39(d，J＝5Hz，1H)，8.75(m，5H)9.15(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 508(M＋H)+.
实施例1aafN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-{2-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺。使用参考实施例92j的产物。
                                1H NMR(DMSO)δ1.60(t，J＝7Hz，6H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，3.12-3.4(m，9H)，3.59(q，J＝7Hz，2H)，4.0(bt，2H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝5Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.20(m，3H)，8.50(d，J＝5Hz，1H)，8.70(bs，4H)，8.74(bt，1H)，9.40(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 513(M＋H)+.实施例1aagN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-二异丙基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92k的产物。
                             1H NMR(DMSO)δ1.29(d，J＝7Hz，12H)，2.97(t，J＝7Hz，2H)，3.22(bt，2H)，3.57(q，J＝7Hz，2H)，3.68(m，4H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝5Hz，1H)，7.42(bm，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，8.15(d，J＝8Hz，2H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，8.44(d，J＝5Hz，1H)，8.71(bs，4H)，8.74(bt，1H).MS(离子喷雾)m/z 527(M＋H)+.
实施例1aahN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-二丁基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92l的产物。1H NMR(DMSO)δ0.85(t，J＝7Hz，6H)，1.29(m.4H)，1.60(m，4H)，2.97(t，J＝7Hz，2H)，3.12(m，4H)，3.30(m，2H)，3.58(q，J＝7Hz，2H)，3.73(m，2H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝5Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，8.15(d，J＝8Hz，2H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，8.44(d，J＝5Hz，1H)，8.65-8.8(bm，5H)，8.74(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 555(M＋H)+.
实施例1aaiN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92m的产物。
                             1H NMR(DMSO)δ1.95(m，2H)，2.9-3.14(m，4H)，3.19(m，2H)，3.40(m，4H)，3.59(m，4H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝5Hz，1H)，7.40(bt，J＝7Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.93(d，J＝8Hz，2H)，8.14(m，3H)，8.44(d，J＝5Hz，1H)，8.55(bs，2H)，8.71(bm，3H).
实施例1aajN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92n的产物。
                             1H NMR(DMSO)1.15(t，J＝7Hz，6H)，2.99(t，J＝7Hz，2H)，3.13(m，6H)，3.43(m，2H)，3.58(m，2H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝5Hz，1H)，7.40(bt，J＝7Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.16(m，3H)，8.40(d，J＝5Hz，1H)，8.60(bs，2H)，8.71(bm，3H).MS(离子喷雾)m/z 513(M＋H)+.实施例1aakN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92p的产物。
                             1H NMR(DMSO)δ1.50-1.73(m，4H)，1.80(m，2H)，1.96(m，2H)，2.85(m，2H)，2.96(m，2H)，3.13(m，2H)，3.42(m，4H)，3.56(m，2H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝5Hz，1H)，7.40(bt，J＝7Hz，1H)，7.48(d.J＝8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，8.16(m，3H)，8.38(d，J＝5Hz，1H)，8.6-8.78(bm，5H).MS(离子喷雾)m/z 525(M＋H)+.
实施例1aalN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-{[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例92q的产物。                                        1H NMR(DMSO)δ1.15(t，J＝7Hz，3H)，2.77(s，3H)，2.78(s，3H)，2.96(t，J＝7Hz，2H)，3.10(m，2H)，3.57(q，J＝7Hz，2H)，3.69(m，4H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.24(d，J＝5Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.18(m；3H)，8.38(d，J＝5Hz，1H)，8.6-8.75(bm，5H)，9.6(bs，1H).
实施例1aamN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(5-二甲氨基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92r的产物。
                             1H NMR(DMSO)δ1.35(m，2H)，1.58(m，4H)，2.71(s，3H)，2.72(s，3H)，3.0(m，4H)，3.37(m，2H)，3.45-3.8(bs，solvent)，7.18(m，2H)，7.32(bm，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.15(m，3H)，8.37(d，J＝5Hz，1H)，8.57(bs，2H)8.70(bm，3H)，9.35(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 513(M＋H)+.
实施例1aanN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(5-吗啉-4-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92s的产物。
                             1H NMR(DMSO)δ1.36(m，2H)，1.61(m，4H)，2.9-3.1(m，8H)，3.35(m，4H)，3.5-3.7(m，4H)，7.18(m，2H)，7.40(bm，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，8.15(m，3H)，8.38(d，J＝5Hz，1H)，8.62(bs，2H)，8.70(bm，3H)，9.85(bs，1H)，MS(离子喷雾)m/z 555(M＋H)+.
实施例1aapN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(5-哌啶-1-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92t的产物。
                             1H NMR(DMSO)δ1.35(m，4H)，1.5-1.95(m，8H)，2.80(m，2H)，2.95(m，4H)，3.38(m，4H)，3.55(q，J＝7Hz，2H)，7.19(m，2H)，7.40(bm，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，8.19(m，3H)，8.39(d，J＝5Hz，1H)，8.62-8.80(bm，5H)，9.20(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 553(M＋H)+.
实施例1aaqN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(5-吡咯烷-1-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92u的产物。
                             1H NMR(DMSO)δ1.37(m，4H)，1.60(m，4H)，1.80(m，2H)，1.94(m，2H)，2.94(m，4H)，3.08(m，2H)，3.33(m，2H)，3.50(m，4H)，7.19(m，2H)，7.40(bm，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，8.1 5(m，3H)，8.36(d，J＝5Hz，1H)，8.62(bs，2H)，8.7(bm，3H)，9.60(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 539(M＋H)+.
实施例1aarN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1aaa的产物。
                  1H NMR(DMSO)δ2.91(t，J＝7Hz，2H)，3.08(m，1H)，3.25(m，4H)，3.53(q，J＝7Hz，2H)，6.33(bs，2H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，8.17(d，J＝3Hz，1H)，8.42(bm，2H)，8.52(bt，J＝7Hz，1H)，8.67(bs，2H).MS(离子喷雾)m/z 407(M＋H)+.
实施例1aasN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1，3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1aab的产物。
                                                     1H NMR(CD3OD)δ2.95(s，6H)，3.06(t，J＝7Hz，2H)，3.36-3.55(m，5H)，3.66(m，2H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.77(m，3H)，8.07(d，J＝3Hz，1H)，8.30(bm，2H)，8.52(bt，J＝7Hz，1H)，8.68(bs，2H).MS(离子喷雾)m/z 433(M＋H)+.
实施例1aat联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}3-[(2-甲氧基乙基)酰胺]。使用参考实施例99a的产物。
                              1H NMR(CD3OD)δ3.09(t，J＝7Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.60(bs，4H)，3.71(q，J＝7Hz，2H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.56(t，J＝8Hz，1H)，7.77(m，3H)，7.87(m，4H)，8.07(s，1H)，8.13(s，1H)，8.65(bt，1H).MS(离子喷雾)m/z 484(M＋H)+.
实施例1aau3′-(吗啉-4-羰基)-联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺。使用参考实施例99b的产物。
                     1H NMR(DMSO)δ2.98(t，J＝7Hz，2H)，3.3-3.8(bs，溶剂)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.56(t，J＝8Hz，1H)，7.73(bs，2H)，7.80(m，3H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，8.20(d，J＝1Hz，1H)，8.50(bs，2H)，8.70(m，3H).MS(离子喷雾)m/z 496(M＋H)+.
实施例1aav联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]酰胺}3-[(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺]。使用参考实施例99c的产物。
                                 1H NMR(CD3OD)δ3.08(t，J＝7Hz，2H)，3.15-3.3(bm，2H)，3.45(t，J＝7Hz，2H)，3.70(m，2H)，3.6-3.95(bm，4H)，3.81(t，J＝7Hz，2H)，4.06(bm，2H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.77(m，3H)，7.90(m，4H)，8.1(s，1H)，8.20(bs，1H)，8.7(bt，1H)，MS(离子喷雾)m/z 539(M＋H)+.实施例1aaw联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}3-[(2-二乙基氨基丙基)酰胺]。使用参考实施例99d的产物。MS(离子喷雾)m/z 539(M＋H)+.
实施例1aax联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(3-吗啉-4-基-丙基)酰胺]。使用参考实施例99e的产物。MS(离子喷雾)m/z 553(M＋H)+.
实施例1aaaa联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(3-哌啶-1-基丙基)酰胺]。使用参考实施例99f的产物。MS(离子喷雾)m/z 551(M＋H)+.
实施例1aaab联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(4-二甲氨基-丁基)酰胺]。使用参考实施例99g的产物。MS(离子喷雾)m/z 525(M＋H)+.
实施例1aaac联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺]。使用参考实施例99h的产物。MS(离子喷雾)m/z 514(M＋H)+.
实施例1aaad联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(2，3-二羟基丙基)酰胺]。使用参考实施例99i的产物。MS(离子喷雾)m/z 500(M＋H)+.实施例1aaaeN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92v的产物。
                       m.p.111-113℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.50(s，3H)，2.86(s，4H)，2.98(t，2H，J＝9hz)，3.30(t，2H，J＝12Hz)，3.57(m，4H)，7.20(d，1H，J＝9Hz)，7.43(d，1H，J＝6Hz)，7.50(d，1H，J＝9Hz)，7.74(s，1H)，7.97(d，2H，J＝9Hz)，8.22(d，1H，J＝3Hz)，8.26(d，2H，J＝9Hz)，8.55(s，1H)，8.57(d，1H，J＝6Hz)，8.72(s，2H)，8.77(t，1H，J＝6Hz).MS(离子喷雾)m/z 483(M＋H)+元素分析C27H30N8O·3C2HF3O2·1.5H2O：计算值：C，46.5％；H，4.3％；N，13.2％.实测值：C，46.3％；H，4.1％；N，13.4％.
实施例1aaaf4-[(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]苯基}-嘧啶-2-基)甲基氨基]-丁酸。使用参考实施例92w的产物。
                          m.p.100-104℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.85(t，2H，J＝6Hz)，2.26(t，2H，J＝6Hz)，3.00(t，2H，J＝6Hz)，3.18(s，3H)，3.56(m，2H)，3.71(m，2H)，7.22(t，1H，J＝6Hz)，7.50(d，1H，J＝6Hz)，7.74(s，1H)，8.00(d，2H，J＝8Hz)，8.24(s，1H)，8.25(d，2H，J＝8Hz)，8.45(d，2H，J＝6Hz)，8.71(s，2H).MS(离子喷雾)m/z 500(M＋H)+.元素分析C27H29N7O3·2.5C2HF3O2·0.5H2O：计算值：C，48.4％；H，4.1％；N，12.4％.实测值：C，48.7％；H，4.1％；N，12.1％.
实施例1aaagN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92x的产物。m.p.194-195℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.02(t，2H，J＝6Hz)，3.60(m，2H)，5.10(d，1H，J＝9Hz)，5.19(d，1H，J＝9Hz)，7.21(d，1H，J＝9Hz)，7.52(d，1H，J＝9Hz)，7.72(s，1H)，7.93(d，1H，J＝3Hz)，8.00(d，2H，J＝6Hz)，8.20(d，1H，J＝3Hz)，8.32(d，2H，J＝6Hz)，8.44(s，1H)，8.71(s，2H)，8.80(m，2H)MS(离子喷雾)m/z 483(M＋H)+.实施例1aaahN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例92y的产物。
                 m.p.134-136℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.00(m，4H)，3.00(t，2H，J＝6Hz)，3.55(m，6H)，7.21(m，2H)，7.53(d，1H，J＝6Hz)，7.72(s，1H)，7.93(d，2H，J＝6Hz)，8.20(m，3H)，8.42(m，2H)，8.71(s，2H).MS(离子喷雾)m/z 454(M＋H)+.＞98％纯度(分析HPLC).
实施例1aaajN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92z的产物。
                              m.p.117-120℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.01(m，4H)，2.98(t，2H，J＝6Hz)，3.40(s，1H)，3.58(m，4H)，3.70(s，1H)，4.19(s，1H)，7.20(d，1H，J＝6Hz)，7.25(d，1H，J＝6Hz)，7.50(d，1H，J＝6Hz)，7.73(s，1H)，7.94(d，2H，J＝9Hz)，8.21(t，3H，J＝9Hz)，8.46(d，2H，J＝6Hz)，8.71(s，2H).MS(离子喷雾)m/z 484(M＋H)+.元素分析C27H29N7O2·2.5C2HF3O2·0.5H2O：计算值：C，49.4％；H，4.2％；N，12.6％.实测值：C，49.2％；H，4.2％；N，12.6％.
实施例1aaakN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺.使用参考实施例92aa的产物。
                              m.p.96-98℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.99(t，2H，J＝6Hz)，3.23(s，3H)，3.59(m，2H)，3.80(s，2H)，7.21(d，1H，J＝9Hz)，7.30(m，1H)，7.50(d，1H，J＝6Hz)，7.74(s，1H)，7.93(d，2H，J＝9Hz)，8.20(m，3H)，8.45(s，2H)，8.71(s，2H).MS(离子喷雾)m/z 471(M＋H)+.元素分析C25H26N8O2·3C2HF3O2·H2O：计算值：C，44.8％；H，3.8％；N，13.5％.实测值：C，44.9％；H，4.0％；N，13.5％.实施例1aaalN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(6-吡咯烷-1-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92ab的产物。
                                m.p.159-161℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(m，4H)，1.62(m，4H)，1.87(m，2H)，2.02(m，2H)，2.53(m，4H)，3.00(m，2H)，3.12(m，2H)，3.38(m，2H)，3.57(m，2H)，7.20(m，2H)，7.30(m，1H)，7.50(d，1H，J＝6Hz)，7.72(s，1H)，7.93(d，2H，J＝6Hz)，8.19(m，3H)，8.40(d，1H，J＝3Hz)，8.50(s，1H)，8.72(m，3H).MS(离子喷雾)m/z 553(M＋H)+.＞98％纯度(分析HPLC).
实施例1aaamN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(6-哌啶-1-基己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92ac的产物。
                       m.p.110-113℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(m，4H)，1.63(m，6H)，1.97(m，2H)，1.98(m，2H)，2.50(m，4H)，2.80(m，2H)，2.98(m，2H)，3.40(m，2H)，3.67(m，2H)，7.22(m，2H)，7.30(m，1H)，7.55(d，1H，J＝6Hz)，7.70(s，1H)，7.97(d，2H，J＝6Hz)，8.20(m，3H)，8.40(d，1H，J＝3Hz)，8.50(s，1H)，8.75(m，3H).MS(离子喷雾)m/z 567(M＋H)+.＞99％纯度(分析HPLC).
实施例1aaanN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(4-哌啶-1-基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92ad的产物。
                        m.p.94-96℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.52-1.86(m，10H)，2.50(m，4H)，2.82(m，2H)，2.98(m，2H)，3.40(m，2H)，3.61(m，2H)，7.20(m，2H)，7.35(m，1H)，7.50(d，1H，J＝6Hz)，7.75(s，1H)，7.95(d，2H，J＝6Hz)，8.20(m，3H)，8.40(d，1H，J＝3Hz)，8.48(s，1H)，8.7(m，3H).MS(离子喷雾)m/z 539(M＋H)+.＞99％纯度(分析HPLC).
实施例1aaapN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(4-二乙基氨基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92ae的产物。
                       m.p.73-76℃1H NMR(D3O)：δ1.03(t，6H，J＝8Hz)，1.60(s，4H)，2.81(m，2H)，2.97(m，6H)，3.45(m，4H)，7.08(d，1H，J＝6Hz)，7.18(d，1H，J＝3Hz)，7.35(d，1H，J＝9)，7.42(s，1H)，7.55(m，3H)，7.86(s，1H)，7.98(m，2H)，8.10(m，1H).MS(离子喷雾)m/z 527(M＋H)+.＞97％纯度(分析HPLC).
实施例1aaaqN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(6-吗啉-4-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92af的产物。
                               m.p.129-130℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(m，4H)，1.62(m，4H)，2.50(m，6H)，3.01(m，2H)，3.10(m，2H)，3.50(m，6H)，7.20(m，2H)，7.31(m，1H)7.50(d，1H，J＝3Hz)，7.65(s，1H)，7.95(d，2H，J＝9Hz)，8.10(m，3H)，8.40(m，1H)，8.5(s，1H)，8.72(m，3H).MS(离子喷雾)m/z 569(M＋H)+.＞99％纯度(分析HPLC).
实施例1aaarN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(6-二甲氨基己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92ag的产物。
                        m.p.89-91℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(m，4H)，1.59(m，4H)，2.75(s，3H)，2.76(s，3H)，2.95(m，4H)，3.28(m，2H)，3.60(m，2H)，7.21(m，2H)，7.32(m，1H)，7.51(d，1H，J＝9Hz)，7.74(s，1H)，7.95(d，2H，J＝9Hz)，8.18(d，2H，J＝9Hz)，8.21(d，1H，J＝3Hz)，8.37(d.1H，J＝6Hz)，8.49(s，1H)，8.72(m，3H).MS(离子喷雾)m/z 527(M＋H)+.元素分析C30H38N8O·3C2HF3O2·2H2O：计算值：C，47.8％；H，5.0％；N，12.4％.实测值：C，47.8％；H，4.6％；N，12.3％.
实施例1aaasN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(4-二甲氨基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92ah的产物。
                        m.p.156-159℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.62(m，2H)，1.68(m，2H)，2.76(s，3H)，2.77(s，3H)，2.98(t，2H，J＝6Hz)，3.07(m，2H)，3.99(m，2H)，3.59(m，2H)，7.21(m，2H)，7.32(m，1H)，7.52(d，1H，J＝9Hz)，7.74(s，1H)，7.95(d，2H，J＝9Hz)，8.18(d，2H，J＝9Hz)，8.21(d，1H，J＝3Hz)，8.37(d，1H，J＝6Hz)，8.49(s，1H)，8.72(m，3H).MS(离子喷雾)m/z 499(M＋H)+.元素分析C28H34N8O·3C2HF3O2·2H2O：计算值：C，46.6％；H，4.7％；N，12.8％.实测值：C，46.5％；H，4.5％；N，12.6％.＞99％纯度(分析HPLC).
实施例1aaat4-[2-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92ai的产物。
                                   m.p152-155℃，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.14(m，2H)，1.33(m，2H)，1.46(m，2H)，1.63(m，1H)，1.97(m，1H)，2.20(m，2 H)，2.97(t，2H，J＝6Hz)，3.56(m，2H)，4.09(m，1H)，7.20(m，2H)，7.37(m，1H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.73(s，1H)，7.94(d，2H，J＝9Hz)，8.1 9(d，2H，J＝9Hz)，8.20(d，1H，J＝3Hz)，8.39(d，1H，J＝6Hz)，8.45(s，1H)，8.70(m，3H)，MS(离子喷雾)m/z 494(M＋H)+.元素分析C29H31N7O·2C2HF3O2·1.5H2O：计算值：C，52.9％；H，4.8％；N，13.1％.实测值：C，53.0％；H，4.7％；N，12.9％.＞98％纯度(分析HPLC).
实施例1aaau1-(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-羧酰胺。使用参考实施例92aj的产物。
                                    m.p.139-141℃.1H NMR(D2O)：δ1.98(m，2H)，2.28(m，1H)，2.81(t，2H，J＝6Hz)，3.44(t，2H，J＝6Hz)，3.62(m，1H)，4.40(m，1H)，7.07(d，1H，J＝9Hz)，7.12(m，1H)，7.38(d，1H，J＝9Hz)，7.47(s，1H)，7.48(d，2H，J＝9Hz)，7.89(m，3H)，8.16(d，1H，J＝6Hz).MS(离子喷雾)m/z 497(M＋H)+.元素分析C27H28N8O2·3C2HF3O2·NH3：计算值：C，46.3％；H，4.0％；N，14.7％.实测值：C，46.6％；H，4.0％；N，14.2％.
实施例1aaavN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-{2-[(2-羟基-乙基)-N-甲基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺。使用参考实施例92ak的产物。
                                m.p.97-100℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.99(t，2H，J＝7Hz)，3.24(s，3H)，3.58(m，2H)，3.64(t，2H，J＝7Hz)，3.75(m，2H)，7.21(m，2H)，7.50(d，1H，J＝9Hz)，7.74(s，1H)，7.94(d，2H，J＝9Hz)，8.21(m，3H)，8.44(d，1H，J＝5Hz)，8.52(s，1H)，8.72(s，2H).MS(离子喷雾)m/z 458(M＋H)+.元素分析C25H27N7O2·3C2HF3O2·NH3：计算值：C，47.1％；H，4.1％；N，13.7％.实测值：C，47.2％；H，4.3％；N，13.7％.
实施例1aaawN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例92al的产物。
                  1H NMR(DMSO)δ3.0(bt，2H)；3.59(m，2H)；3.71(m，4H)；3.80(m，4H)；7.20(d，1H，J＝8Hz)；7.32(d，J＝5Hz，1H)；7.50(d，J＝8Hz，1H)；7.74(s，1H)；7.94(d，2H，J＝9Hz)；8.22(m，3H)；8.51(m，2H)；8.73(m，3H)；12.28(bs，1H)，MS(离子喷雾)m/z 470(M＋H)+.
实施例1aaaxN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(环丙基甲基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92am的产物。
                       1H NMR(DMSO)δ0.26(m，2H)；0.43(d，2H，J＝7Hz)；1.12(bt，H)；2.98(t，2H，J＝7Hz)；3.25(bs，2H)；3.57(m，2H)；7.20(m，2H)；7.50(d，1H，J＝9Hz)；7.74(s，1H)；7.94(d，2H，J＝9Hz)；8.19(m，3H)；8.39(d，1H，J＝5Hz)；8.53(bs，2H)；8.71(bs，3H)；12.28(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 454(M＋H)+.
实施例1aaayN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92an的产物。
                                                  1H NMR(DMSO)δ2.99(bt，2H)；3.22(s，3H)；3.58(m，4H)；3.86(m，2H)；7.24(m，2H)；7.50(d，1H，J＝8Hz)；7.76(s，1H)；7.96(d，2H，J＝9Hz)；8.46(d，1H，J＝5Hz)；8.65(bs，1H)；8.76(bs，3H)；12.37(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 472(M＋H)+.
实施例1aaazN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92ap的产物。
                       1H NMR(DMSO)δ1.74(bt，2H)；2.98(bt，2H)；3.42(bs，2H)；3.50(t，2H，J＝6Hz)；3.56(m，2H)；7.20(m，2H)；7.50(d，1H，J＝9Hz)；7.74(s，1H)；7.94(d，2H，J＝8Hz)；8.19(m，3H)；8.39(d，1H，J＝5Hz)；8.52(bs，2H)；8.71(m，3H)；12.28(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 458(M＋H)+.
实施例1aaaaaN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92aq的产物。
                             1H NMR(DMSO)δ.90(t，3H)；1.63(bd.2H)；2.99(t，2H)；3.61(m，8H)；4.70(bs，1H)；7.20(m，2H)；7.49(d，1H，J＝8Hz)；7.73(s，1H)；7.92(d，2H，J＝8Hz)；8.18(m，3H)；8.42(d，1H，J＝5Hz)；8.50(bs，2H)；8.70(bs，2H)；12.26(bs，1H)，MS(离子喷雾)m/z 469(M＋H)+.
实施例1aaaabN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例92ar的产物。
                  1H NMR(DMSO)δ1.61(m，6H)；2.98(m，2H)；3.57(m，2H)；3.84(m，4H)；7.20(m，2H)；7.50(m，2H)；7.74(s，1H)；7.94(d，2H，J＝8Hz)；8.20(m，3H)；8.45(d，1H，J＝5Hz)；8.50(bs，1H)；8.71(bs，3H)；12.28(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 468(M＋H)+.实施例1aaaacN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(乙基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92as的产物。
                       1H NMR(DMSO)δ1.15(t，3H，J＝7Hz)；2.98(bt，2H)；3.18(s，3H)；3.59(m，2H)；3.73(m，2H)；7.21(m，2H)；7.50(d，1H，J＝8Hz)；7.74(s，1H)；7.94(d，2H，J＝8Hz)；8.21(m，3H)；8.45(d，1H，J＝5Hz)；8.53(bs，1H)；8.72(bs，3H)；12.29(bs，1H)MS(离子喷雾)m/z 442(M＋H)+.
实施例1aaaadN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92at的产物。
                           1H NMR(DMSO)δ1.38(m，2H)；1.82(m，2H)；2.99(t，2H，J＝7Hz)；3.34(t，2H，J＝7Hz)；3.58(m，2H)；3.76(m，1H)；4.39(bd，2H)；7.22(m，2H)；7.50(d，1H，J＝8Hz)；7.75(s，1H)；7.94(d，2H，J＝8Hz)；8.20(m，3H)；8.45(d，1H，J＝5Hz)；8.57(bs，1H)；8.73(bs，3H)；12.29(bs，1H)，MS(离子喷雾)m/z 484(M＋H)+.
实施例1aaaaeN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92au的产物。
                                 1H NMR(DMSO)52.98(bt，2H)；3.3(m，1H)；3.39(m，2H)；3.57(m，3H)；3.70(bs，1H)；7.22(m，3H)；7.50(d，1H，J＝8Hz)；7.74(s，1H)；7.94(d，2H，J＝9Hz)；8.21(m，3H)；8.40(d，1H，J＝5Hz)；8.53(bs，1H)；8.72(m，3H)；12.29(bs，1H)MS(离子喷雾)m/z 474(M＋H)+.
实施例1aaaafN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92av的产物。
                                  1H NMR(DMSO)δ2.98(t，2H，J＝7Hz)；3.25(s，3H)；3.38(d，2H，J＝5Hz)；3.54(m，3H)；3.85(bs，2H)；7.22(m，2H)；7.50(d，1H，J＝8Hz)；7.74(s，1H)；7.94(d，2H，J＝8Hz)；8.22(m，3H)；8.45(d，1H，J＝5Hz)；8.53(bs，1H)；8.71(bs，3H)；12.28(bs，JH).MS(离子喷雾)m/z 488(M＋H)+.
实施例1aaaagN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-((s)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92aw的产物。
                              1H NMR(DMSO)δ2.04(m，4H)；2.98(t，2H，J＝7Hz)；3.33(m，5H)；3.60(m，4H)；4.35(bs，1H)；7.20(d，1H，J＝8Hz)；7.28(d，1H，J＝8Hz)；7.50(d，1H，J＝8Hz)；7.74(s，1H)；7.95(d，2H，J＝8Hz)；8.22(m，3H)；8.47(d，1H，J＝5Hz)；8.52(bs，1H)；8.72(bs，3H)；12.28(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 498(M＋H)+.
实施例1aaaahN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例92ax的产物。
                  1H NMR(DMSO)δ2.98(bt，2H，J＝7Hz)；3.24(bs，4H)；3.59(m，2H)；4.06(bs，4H)；7.20(d，1H，J＝9Hz)；7.40(d，1H，J＝5Hz)；7.50(d，1H，J＝8Hz)；7.75(s，1H)；7.96(d，2H，J＝8Hz)；8.24(m，3H)；8.56(d，1H，J＝5Hz)；8.63(bs，1H)；8.74(m，2H)；8.95(bs，2H)；12.30(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 469(M＋H)+.
实施例1aaaaiN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92ay的产物。
                               1H NMR(DMSO)δ2.98(bt，2H)；3.24(m，4H)；3.50(m，6H)；6.28(bs，1H)；7.22(m，2H)；7.39(bs，1H)；7.50(d，1H，J＝8Hz)；7.74(s，1H)；7.94(d，2H，J＝9Hz)；8.20(m，3H)；8.40(bs，1H)；8.50(bs，2H)；8.73(m，3H)；12.28(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 512(M＋H)+.
实施例1aaaajN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92az的产物。
                        1H NMR(DMSO)δ1.80(m，2H)；2.98(t，2H，J＝7Hz)；3.23(s，3H)；3.40(t，4H，J＝6Hz)；3.55(m，2H)；7.20(m，2H)；7.50(d，1H，J＝9Hz)；7.73(s，1H)；7.94(d，2H，J＝9Hz)；8.18(m，3H)；8.38(d，1H，J＝5Hz)；8.54(bs，2H)；8.71(m，3H)；12.28(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 472(M＋H)+.
实施例1aaaak4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92aaa的产物。
                       1H NMR(DMSO)δ2.98(t，2H，J＝7Hz)；3.44(bs，2H)；3.56(m，4H)；4.80(bs，1H)；7.20(m，2H)；7.49(d，1H，J＝9Hz)；7.72(s，1H)；7.93(d，2H，J＝8Hz)；8.18(m，3H)；8.38(d，1H，J＝5Hz)；8.50(bs，2H)；8.70(m，3H)；12.26(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 444(M＋H)+.
实施例1aaalN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例100a的产物。
                    m.p.122-124℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.50(s，3H)，2.99(t，2H，J＝9Hz)，3.59(m，2H)，3.74(m，2H)，4.51(m，2H)，7.22(d，1H，J＝9Hz)，7.50(d，1H，J＝9Hz)，7.73(s，1H)，7.79(d，1H，J＝6Hz)，7.97(d，2H，J＝6Hz)，8.20(d，1H，J＝3Hz)，8.28(d.2H，J＝6Hz)，8.41(s，1H)，8.71(m，3H)，8.76(t，1H，J＝6Hz).MS(离子喷雾)m/z 459(M＋H)+.元素分析C25H26N6O3·2.5C2HF3O2·0.5NH3：计算值：C，50.1％；H，4.3％；N，13.1％.实测值：C，50.1％；H，4.5％；N，13.0％.
实施例1aaaamN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(1-氨基甲酰基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例100b的产物。
                                      m.p.159-161℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.5z(d，3H，J＝6Hz)，3.00(t，2H，J＝6Hz)，3.60(m，2H)，5.21(q，1H，J＝6Hz)，7.21(d，1H，J＝6Hz)，7.51(d，1H，J＝6Hz)，7.60(s，1H)，7.82(d，2H，J＝6Hz)，7.97(d，2H，J＝9Hz)，8.20(d，1H，J＝3Hz)，8.29(d，2H，J＝9Hz)，8.44(s，1H)，8.71(m，2H)，8.80(m，1H).MS(离子喷雾)m/z 472(M＋H)+.
实施例1aaaanN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(6-二甲氨基己氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例100c的产物。
                       m.p.82-84℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(m，2H)，1.49(m，2H)，1.68(m，2H)，1.81(m，2H)，2.76(s，3H)，2.78(s，3H)，3.01(m，4H)，3.56(m，2H)，7.21(d，1H，J＝9Hz)，7.50(d，1 H，J＝9Hz)，7.74(s，1H)，7.78(d，1H，J＝6Hz)，7.98(d，2H，J＝9Hz)，8.21(d，1H，J＝3Hz)，8.27(d，2H，J＝9Hz)，8.55(s，1H)，8.70(m，3H)，8.78(m，2H).MS(离子喷雾)m/z 528(M＋H)+.＞99％纯度(分析HPLC).
实施例1aaaapN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-氧代哌啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例100d的产物。
                       m.p.145-147℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.92(m，2H)，2.20(m，1H)，2.25(m，1H)，3.00(t，2H，J＝3Hz)，3.22(m，2H)，3.52(m，2H)，5.55(m，1H)，7.20(d，1H，J＝6Hz)，7.50(d，1H，J＝6Hz)，7.70(s，1H)，7.75(d，1H，J＝3Hz)，7.97(d，2H，J＝9Hz)，8.20(d，1H，J＝3Hz)，8.26(d，2H，J＝9Hz)，8.45(s，1H)，8.70(m，3H)，8.77(t，1H，J＝3Hz).MS(离子喷雾)m/z 498(M＋H)+.
实施例1aaaaqN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例100e的产物。
                       m.p.104-105℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.89(m，2H)，2.05(m，2H)，2.98(t，2H，J＝3Hz)，3.19(m，2H)，3.50-3.66(m，6H)，4.73(m，2H)，7.22(d，1H，J＝6Hz)，7.50(d1H，J＝6Hz)，7.73(s，1H)，7.88(d，2H，J＝6Hz)，8.01(d，2H，J＝9Hz)，8.25(d，1H，J＝3Hz)，8.30(d，2H，J＝9Hz)，8.51(s，1H)，8.71(s，2H)，8.76(m，1H)，8.77(m，1H).MS(离子喷雾)m/z 498(M＋H)+.元素分析C28H31N7O2·2.5C2HF3O2·H2O：计算值：C，49.5％；H，4.5％；N，12.3％.实测值：C，49.6％；H，4.4％；N，12.2％.
实施例1aaaarN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-二甲氨基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例100f的产物。
m.p.106-107℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.89(S，3H)，2.91(s，3H)，3.59(m，4H)，4.75(t，2H，J＝3Hz)，7.20(d，1H，J＝6Hz)，7.51(d，1H，J＝9Hz)，7.74(s，H)，7.87(d，1H，J＝6Hz)，8.00(d，2H，J＝9Hz)，8.20(d，1H，J＝3Hz)，8.30(d，2H，J＝9Hz)，8.45(s，1H)，8.72(s，2H)，8.77(d，1H，J＝6Hz)，8.79(m，1H).MS(离子喷雾)m/z 472(M＋H)+.＞99％纯度(分析HPLC).
实施例1aaaas3′-(2-二甲氨基乙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]酰胺。使用参考实施例1aae的产物。
                       m.p.99-101℃.1H NMR(D2O)：δ2.88(s，6H)，2.94(t，2H，J＝61Hz)，3.55(m，4H)，4.32(t，2H，J＝3 Hz)，6.99(d，1H，J＝9 Hz)，7.20(m，2H)，7.39(d，1H，J＝6Hz)，7.45(d，1H，J＝6Hz)，7.55(m，4H)，7.94(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 470(M＋H)+.＞99％纯度(分析HPLC).
实施例1aaaatN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1-氧化吡啶-2-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1aaf的产物。
          m.p.164-167℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.98(t，2H，J＝7Hz)，3.58(m，2H)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，7.44(m，2H)，7.47(d，1H，J＝8Hz)，7.74(s，1H)，7.92(s，4H)，8.20(d，1H，J＝3Hz)，8.37(m，1H)，8.45(s，1H)，8.71(s，2H).MS(离子喷雾)m/z 400(M＋H)+.元素分析C23H21N5O2·1.5C2HF3O2·0.5H2O：计算值：C，53.9％；H，4.1％；N，12.1％.实测值：C，54.1％；H，4.6％；N，12.5％.实施例1aaaau2′-(2-二甲氨基乙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]酰胺。使用参考实施例1aag的产物。
                       m.p.73-76℃.1H NMR(D2O)：δNMR 2.57(s，6H)，2.95(t，2H，J＝3Hz)，3.32(t，2H，J＝3Hz)，3.60(t，2H，J＝6Hz)，4.20(m，2H)，7.00(d，2H，J＝6Hz)，7.20(d，1H，J＝3Hz)，7.25(d，1H，J＝3Hz)，7.35(m，1H)，7.46(m，3H)，7.52(d，2H，J＝6Hz)，7.60(s，1H)，7.95(s，1H.MS(离子喷雾)m/z 470(M＋H)+.＞94％纯度(分析HPLC).
实施例1aaaav2′-(3-二甲氨基丙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]酰胺。使用参考实施例1aah的产物。
                       m.p.76-78℃.1H NMR(D2O)：δ1.95(m，2H)，2.45(s，6H)，2.88(t，2H，J＝9Hz)，2.96(t，2H，J＝9Hz)，3.59(t，2H， J＝9Hz)，4.00(t，2H，J＝9Hz)，7.06(m，2H)，7.23(m，1H)，7.31(m，1H)，7.42(m，3H)，7.56(d，3H，J＝9Hz)，7.61(s，1H)，7.96(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 484(M＋H)+.＞98％纯度(分析HPLC).
实施例1aaaaw3′-(3-二甲氨基丙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]酰胺。使用参考实施例1aai的产物。
               m.p.84-86℃，1H NMR(D2O)：δ2.06(m，2H)，2.76(s，6H)，2.85(t，2H，J＝6Hz)，3.18(t，2H，J＝6Hz)，3.47(t，2H，J＝6Hz)，4.00(t，2H，J＝6Hz)，6.88(d，1H，J＝6Hz)，7.02(s，1H)，7.12(m，2H)，7.25(t，1H，J＝9Hz)，7.36(d，1H，J＝9Hz)，7.45(m，4H)，7.86(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 484(M＋H)+.100％纯度(分析HPLC).
实施例1aaaaxN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1-氧代-吡啶-3-基)苯甲酰胺。使用参考实施例1aaj的产物。
          1H NMR(DMSO)δ3.01(bt，2H)；3.56(m，2H)；7.20(d，1H，J＝9Hz)；7.52(m，2H)；7.73(m，2H)；7.86(d，2H，J＝9Hz)；7.94(d，2H，J＝9Hz)；8.20(s，1H)；8.27(d，1H，J＝7Hz)；8.67(s，1H)；8.56(s，2H)；8.71(m，2H)；12.28(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 400(M＋H)+.
实施例1aaaay4-[2-(乙酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]苯甲酰胺。使用参考实施例1aak的产物。
                     1H NMR(DMSO)δ1.94(s，3H)；2.99(bt，2H)；4.49(d，2H，J＝5Hz)；7.20(d，1H，J＝8Hz)；7.50(d，1H，J＝8Hz)；7.74(s，1H)；7.83(m，2H)；7.94(d，2H，J＝8Hz)；8.00(d，2H，J＝8Hz)；8.22(d，1H，J＝3Hz)；8.53(m，2H)；8.74(m，3H)；12.29(bs，1H)MS(离子喷雾)m/z 455(M＋H)+.
实施例1aaaaz哌啶-4-羧酸(4-[4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基]-吡啶-2-基甲基)-酰胺。使用参考实施例1aal的产物。
                                 1H NMR(DMSO)δ1.75(m，2H)；1.94(m，2H)；2.58(m，1H)；2.94(m，5H)；3.30(m，2H)；3.62(m，2H)；4.54(bd，2H)；7.20(d，1H，J＝8Hz)；7.51(d，1H，J＝8Hz)；7.76(s，H)；7.88(m，2H)；7.94(d，2H，J＝9Hz)；8.03(d，2H，J＝9Hz)；8.24(s，1H)；8.44(bs，1H)；8.77(m，3H)；12.35(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 524(M＋H)+.
实施例1aaaaaaN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[1-(3-二甲氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1aam的产物。
                                 m.p.129-130℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.07(t，2H，J＝6Hz)，2.72(s，6H)，2.84(t，2H，J＝6Hz)，3.03(t，2H，J＝6Hz)，3.46(t，2H，J＝6Hz)，3.98(t，2H，J＝6Hz)，6.58(d，1H，J＝12Hz)，7.12(d，1H，J＝9Hz)，7.38(m，3H)，7.47(m，3H)，7.81(m，2H)，7.88(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 485(M＋H)+.元素分析C28H32N6O2·3C2HF3O2·0.5H2O：计算值：C，48.9％；H，4.3％；N，10.1％.实测值：C，48.6％；H，4.3％；N，10.4％.实施例1aaaaabN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[6-(3-二甲氨基丙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺.使用参考实施例1aan的产物。
                      m.p.84-86℃.1H NMR(D2O)：δ2.11(m，2H)，2.78(s；6H)，2.90(t，2H，J＝3Hz)，3.21(m，2H，)，3.51(t，2H，J＝3Hz)，4.23(m，2H)，6.85(d，1H，J＝6Hz)，7.05(d，1H，J＝6Hz)，7.40(d，1H，J＝6Hz)，7.48-7.55(m，5H).7.89(m，2H)，8.23(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 485(M＋H)+.元素分析C28H32N6O2·3C2HF3O2：计算值：C，49.4％；H，4.3％；N，10.2％.实测值：C，49.3％；H，4.6％；N，10.4％.
实施例1aaaaac(5-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]苯基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酰胺。使用参考实施例1aap的产物。MS(离子喷雾)m/z 457(M＋H)+.
实施例1aaaaadN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-{1-[(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基)甲基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-苯甲酰胺.使用参考实施例1aaq的产物。                              m.p.71-75℃.1H NMR(D2O)：δ2.75(s，6H)，3.16(m，2H)，3.37(m，2H)，3.50(m，2H)，4.55(s，2H)，4.63(m2H)，6.48(d，1H，J＝9Hz)，7.03(d，1H，J＝9Hz)，7.25(m，3H)，7.38(m，3H)，7.63(s，1H)，7.65(m，，1H)，7.79(s，1H)MS(离子喷雾)m/z 528(M＋H)+.＞94％纯度(分析HPLC).
实施例1aaaaaeN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1aas的产物。
                                1H NMR(CD3OD)：δ8.04(s，1H0，7.71(brs，1H)，7.59(d，2H)，7.47(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.92(d，2H)，3.93(d，2H)，3.59(t，2H)，3.29(m，1H)，2.96(t，2H)，2.80(dt，2H)，2.74(s，6H)，2.06(m，2H)，1.68(dq，2H).MS(离子喷雾)m/z 433(M＋H)+.92％纯度(分析HPLC).
实施例1aaaaafN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[4-(2-二甲氨基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1aat的产物。
                             1H NMR(CD3OD)：d 8.04(s，1H)，7.86(d，1H)，7.71(s，1H)，7.68(d，1H)，7.59(d，1H)，7.19(d，1H)，6.91(d，2H)，4.02(d，2H)，3.64(t，2H)，3.56(brs，2H)；3.42(m，1H)，2.98(s，6H)，2.90(m，2H)，2.20(brd，2H)，1.79(q，2H).MS(离子喷雾)m/z 476(M＋H)+.＞97％纯度(分析HPLC).
实施例1aaaaag4-(4-氨基-哌啶-1-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1aav的产物。
            1H NMR(CD3OD)：δ8.08(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(d，2H)，7.48(d，1H)，7.24(dd，1H)，6.99(d，2H)，3.96(brd，2H)，3.65(t，2H)，3.05(t，2H)，2.93(dt，2H)，2.07(brd，2H)，1.70(dq，2H).MS(离子喷雾)m/z 405(M＋H)+.＞99％纯度(HPLC).
实施例1aaaaahN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1aaw的产物。
            1H NMR(CD3OD)：d 8.07(s，H)，7.76(s，H)，7.72(d，2H)，7.46(d，H)，7.33(dd，H)，7.08(d，2H)，3.60-3.72(m，3H)，3.44-3.52(m，H)，3.29(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，3.04(t，2H)，1.97-2.08(m，2H)，1.54-1.65(m，2H).Ms(Cl)m/z 420(M＋H)+.
实施例1aaaaai4-(4-乙酰氨基-哌啶-1-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例125的产物。
                1H NMR(CD3OD)：δ8.08(s，1H)，7.76(s，1H)，7.69(d，2H)，7.48(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.01(d，2H)，3.83(brd，2H)，3.65(t，2H)，3.05(t，2H)，2.98(dt，2H)，1.97(m，2H)，1，94(s，3H)，1.58(dq，2H).MS(Cl)m/z 447(M＋H)+.
实施例1aaaaaj4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1aay的产物。
            1H NMR(CD3OD)：δ8.06(s，1H)，7.76(d，2H)，7.47(d，1H)，7.32(d，2H)，7.23(dd，1H)，4.02(d，1H)，4，64(t，2H)，3.05(t，2H)，2.81-2.93(m.1H)，2.64-2.75(dt，1H)，1.82-1.92(m，2H)，1.55-1.75(m，2H)，1.37(m，1H).MS(离子喷雾)m/z 432(M＋H)+.＞96％纯度(分析HPLC).
实施例1aaaaak4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-哌啶-1-羧酰胺。使用参考实施例1aaz的产物。
                        1H NMR(CD3OD)：δ8.07(s，1H)，7.76(s，1H)，7.70(d，2H)，7.47(d，1H)，7.31(brd，2H)，7.24(dd，2H)，4.14(m，2H)，3.66(t，2H)，3.08(t，2H)，2.80-2.97(m，2H)，1.80-1.88(m，2H)，1.58-1.68(m，2H).MS(离子喷雾)m/z 433(M＋H)+.95％纯度(分析HPLC).
实施例1aaaaalN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1-甲基-1-氧化-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1aaaa的产物。
                  1H NMR(DMSO)：δ8.69(brs，1H)，8.46(brs，1H)，8.19(s，1H)，7.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.48(d，1H)，7.37(d，1H)，7.18(d，1H)，3.75(d，2H)，3.50(s，3H)，3.45-3.72(m，8H)，2.94(m，1H)，1.97(m，1H).MS(离子喷雾)m/z 420(M＋H)+.96％纯度(分析HPLC).
实施例1aaaaamN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)苯甲酰胺。使用参考实施例1aaab的产物。1H NMR(DMSO)：δ9.55(brs，1H)，8.62(d，2H)，8.18(d，1H)，7.77(d，1H)，7.69(s，1H)，7.46(d，1H)，7.29(d，1H)，7.15(d，1H)，3.47-3.，52(m，2H)，3.02-3.06(m，1H)，2.89-2.95(m，2H)，2.78-2.80(m，4H)，1.97-2.01(m，1H)，1，79-1.82(m，1H)，1.20-1.24(m，1H).MS(离子喷雾)m/z 404(M＋H)+.
实施例1aaaaanN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1aaac的产物。
                  1H NMR(CD3OD)：d 8.06(s，1H)，7.76(s，1H)，7.72(d，2H)，7.47(d，1H)，7.34(d，2H)，7.23(d，1H)，3.84(d，2H)，3.67(m，2H)，3.04(t，2H)，2.71-2.89(m，3H)，2.84(s，3H)，1.92(m，2H)，1.78(dq，2H).MS(离子喷雾)m/z 468(M＋H)+.
实施例1aaaaao4-(2-乙酰氨基-1，1-二甲基-乙基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例1aaad的产物。
                  1H NMR(DMSO)δ1.24(s，6H)；1.77(s，3H)；2.96(t，2H)；3.27(d，J＝6Hz)；3.55(m，2H)；7.20(d，J＝9Hz，1H)；7.44(d，J＝9Hz，2H)；7.50(d，J＝9Hz，1H)；7.65(t，1H)；7.77(m，3H)；8.20(d，J＝3Hz，1H)；8.52(m，2H)；8.70(bs，1H)；12.28(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 420(M＋H)+.
实施例1aaaaapN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-甲磺酰氨基-1，1-二甲基-乙基)苯甲酰胺。使用参考实施例106的产物。
                        1H NMR(DMSO)δ1.28(s，6H)；2.74(s，3H)；2.96(t，J＝7Hz，2H)；3.11(d，J＝7Hz，2H)；3.54(m，2H)；6.85(t，J＝7Hz，1H)；7.18(d，J＝9Hz，1H)；7.48(m，3H)；7.76(m，3H)；8.20(d，J＝3Hz，1H)；8.54(m，2H)；8.70(bs，1H)；12.27(d，J＝3Hz，1H)MS(离子喷雾)m/z 456(M＋H)+.
实施例1aaaaaq哌啶-4-羧酸(2-(4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基-丙基)-酰胺。使用参考实施例1aaaf的产物。
                               1H NMR(DMSO)δ1.24(s，6H)；1.68(m，4H)；2.42(m，1H)；2.84(m，2H)；2.96(m，2H)；3.28(m，4H)；3.54(m，2H)；3.90(bs，1H)；7.18(d，J＝8Hz，1H)；7.44(d，J＝8Hz，2H)；7.50(d，J＝8Hz，1H)；7.76(m，4H)；8.22(s，1H)；8.58(m，2H)；8.71(bs，1H)；12.30(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 489(M＋H)+.
实施例1aaaaarN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1，1-二甲基-2-脲基-乙基)苯甲酰胺。使用参考实施例107a的产物。
                  1H NMR(DMSO)δ1.23(s，6H)；2.96(t，2H)；3.23(d，J＝6Hz，2H)；3.55(m，2H)；4.19(bs，2H)；5.72(t，1H)；7.19(d，J＝9Hz，1H)；7.46(m，3H)；7.75(m，3H)；8.20(d，J＝3Hz，1H)；8.53(m，2H)；8.70(bs，1H)；12.26(d，J＝3Hz，1H)MS(离子喷雾)m/z 421(M＋H)+.
实施例1aaaaasN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-乙基-脲基)-1，1-二甲基-乙基]苯甲酰胺。使用参考实施例107b的产物。
                    1H NMR(DMSO)δ0.93(t，J＝7Hz，3H)；1.22(s，6H)；2.96(m，4H)；3.25(m，2H)；3.56(m，2H)；5.54(bt，1H)；5.78(bs，1H)；7.18(d，J＝8Hz，1H)；7.43(d，J＝8Hz，2H)；7.72(d，J＝8Hz，1H)；7.76(m，3H)；8.21(bs，1H)；8.51(m，2H)；8.70(bs，1H)；12.27(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 449(M＋H)+.
实施例1aaaaatN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-二甲氨基-3，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)苯甲酰胺。使用参考实施例1aaai的产物。
                                                     1H NMR(DMSO)δ1.88(m，1H)；2.11(m，1H)；2.98(m，10H)；3.33(m，1H)；3.57(m，2H)；4.80(bs，1H)；7.18(d，J＝9Hz，1H)；7.42(d，J＝8Hz，2H)；7.50(d，J＝8Hz，1H)；7.86(d，J＝8Hz，2H)；8.05(s，1H)；8.22(d，J＝3Hz，2H)；8.64(bs，2H)；8.71(bs，1H)；12.31(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 432(M＋H)+.
实施例1aaaaauN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1-氧化-吡啶-4-基氧基)苯甲酰胺。使用参考实施例1aaaj的产物。
            1H NMR(CDCl3)：δ8.07(s，1H)；7.74(s，1H)；7.64(d，2H)；7.46(d，1H)；7.22(dd，2H)；6.79(d，2H)；3.63(t，2H)；3.03(t，2H).MS(离子喷雾)m/z 416(M＋H)+.
实施例1aaaaavN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺。使用参考实施例1aaak的产物。
                  1H NMR(CD3OD)：d 8.07(s，1H)，7.74-7.79(m，3H)，7.46(d，1H)，7.23(dd，1H)，6.99-7.09(m，2H)，3.59-3.67(m，2H)，3.34-3.45(m，2H)，3.12-3.23(m，1H)，3.04(t，2H)，2.91(t，3H)，2.38(brd，1H)，2.20-2.26(m，2H)，2.06-2.10(m，2H)，1.89(brq，1H).MS(离子喷雾)m/z 420(M＋H)+.94％纯度(分析HPLLC).实施例1aaaaaw和1aaaaaxN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺。使用参考实施例67b的产物。
                1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 12.27(bs，1H)，8.89(bs，2H)，8.70(bs，2H)，8.56(t，1H)，8.21(bs，2H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，7.84(d，J＝8Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，6.32(bs，1H)，3.78(bs，2H)，3.57-3.49(m，2H)，3.3(obsc，2H)，2.94(t，J＝8Hz，2H)，2.69(bm，2H)；MS(电喷雾)m/z 388(M＋H)+.
将N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺(5mg)的MeOH(2mL)溶液用N2净化，然后加入10％钯-碳(9mg)，并再次用氮气净化反应物。反应物随后用氢气净化，并剧烈搅拌30分钟。用氮气净化反应物，然后通过Celite过滤，用MeOH洗涤，浓缩后得到N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-哌啶-4-基-苯甲酰胺。
                                1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 12.31(bs，1H)，8.72-8.84(m，7H)，8.21(s，1H)，7.79(d，J＝7Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝7Hz，2H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，3.52(m，2H)，3.3(obsc，2H)，3.05-3.85(m，5H)，1.96-1.72(m，4H)；MS(离子喷雾)m/z 390(M＋H)+.
实施例1aaaaay4-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)苯甲酰胺
向4-(2-[叔丁氧羰基氨基]-1，1-二甲基乙基)-N-(2-[1-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基脒基吲哚-5-基]乙基)苯甲酰胺(0.092g，0.14mmol，参考实施例1aaal)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入蒸馏水(0.1mL)和三氟乙酸(2mL)。搅拌6小时后，浓缩反应混合物，然后置于高真空下，从而以定量产率得到白色固体标题化合物(m.p.67-70℃).
              1H NMR(D2O)：δ1.29(6H，s)，2.91(2H，t，J＝7Hz)，3.12(2H，s)，3.53(2H，t，J＝7Hz)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.36-7.46(5H，m)，7.54(1H，s)，7.93(1H，s).Ms(FAB)m/z 378(M＋H)+.元素分析C22H27N5O·3C2HO2F3：计算值：C，46.7；H，4.2；N，9.7.实测值：C，46.8；H，4.5；N，9.8.
采用与参考实施例1aaaaay所用基本相同的方法，但其中使用指定的底物，从而制得：
实施例1aaaaazN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]-乙基)-4-(6-[2-二甲氨基乙氧基]吡啶-3-基)苯甲酰胺。
使用参考实施例1aaam的产物。用HPLC纯化(分析HPLC检测：96.8％纯度).m.p.57-59℃.1H NMR(D2O)：δ2.77-2.89(8H，m)，3.39-3.54(4H，m)，4.44(2H，m)，6.86(1H，d，J＝9Hz)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.40-7.49(5H，m)，7.84(1H，s)，7.88(1H，d，J＝9Hz)，8.16(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 471(M＋H)+.
实施例1 aaaaaaaN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-吡啶-4-基苯甲酰胺。使用参考实施例1aaan的产物。
m.p.113-116℃.1H NMR(D2O)：δ2.19(2H，t，J＝6Hz)，3.56(2H，t，J＝6Hz)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，d，J＝8Hz)，7.54(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.79(2H，d，J＝8Hz)，7.92(1H，s)，8.19(2H，m)，8.67(2H，br，m).MS(离子喷雾)m/z 384(M＋H)+.元素分析C23H21N5O·(C2HO2F3)3(H2O)0.5：计算值：C，47.4；H，3.4；N，9.5.实测值：C，47.2；H，3.7；N，9.8.
实施例1aaaaaabN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1aaao的产物。MS m/z 426(M＋H)+.
实施例1aaaaaacN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1aaap的产物。MS m/z 413(M＋H)+.
实施例1aaaaaadN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-(5-甲氧基-吲哚-2-基)-甲酰胺。使用参考实施例1aaaq的产物。MS m/z 375(M＋H).
实施例1aaaaaaeN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-(6-氯-苯并噻吩-2-基)-甲酰胺。使用参考实施例1aaar的产物。MS m/z 397(M＋H).
实施例1aaaaaafN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(4-苄氧基-苯基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1aaas的产物。MS m/z 413(M＋H).
实施例1aaaaaagN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-氯-苯甲酰胺。使用参考实施例1aaat的产物。MS m/z 341/343(M＋H，Cl图案).
实施例1aaaaaahN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(甲磺酰基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1aaau的产物。MS m/z 385(M＋H).
实施例1aaaaaaiN-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(氨基-磺酰基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1aaav的产物。MS m/z 386(M＋H).
实施例1aaaaaaj4-(3-氨基丙-1-炔基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例64d的产物。
         1H NMR(300MHz，CD3OD)d 8.09(s，1H)7.78(d，J＝8Hz，3H)，7.56(d，J＝8Hz，2H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.24(d，J＝7Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.67(t，J＝8Hz，2H)，3.05(t，J＝8Hz，2H).MS(离子喷雾)m/z 360(M＋H+).实施例1aaaaaak5-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酸
在50℃，搅拌(5-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酰胺(0.507g，1.11mmol，实施例1aaaaac)在5M HCl(40mL)和甲醇(20mL)中的溶液42小时。浓缩反应混合物，接着溶于9∶1 H2O∶AcCN(30mL)。滤除固体杂质，滤液用HPLC纯化，得3.60mg白色固体标题化合物。
          m.p.＞250℃.1H NMR(CD3OD)：δ3.07(t，2H，J＝6Hz)，3.68(m，2H)，4.82(m，2H)，6.68(d，1H，9Hz)，7.26(d，1H，J＝9Hz)，7.50(d，1H，J＝9Hz)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.78(s，1H)，7.83(d，2H，J＝8Hz)，7.97(d，1H，J＝9Hz)，8.07(m，2H)，8.65(m，1H).MS(离子喷雾)m/z 458(M＋H)+.＞90％纯度(分析HPLC).
实施例2
采用与制备实施例1a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例67c的产物，从而制得3-脒基-5-{2-[4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰基氨基]丙基}-吲哚。
   1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)d 12.24(bs，1H)，8.68(bs，2H)，8.49(bs，2H)，8.33(d，J＝8Hz，1H)，8.17(d，J＝3Hz，1H)，7.88(dd，J＝10，3Hz，1H)，7.83-7.81(m，3H)，7.72(s，1H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，4.34-4.25(m，1H)，3.00(dd，J＝13，7Hz，1H)，2.81(dd，J＝13，7Hz，1H)，1.15(d，J＝7Hz，3H)；MS(离子喷雾)m/z 414(M＋H+).参考实施例1aN-(2-[3-氰基-5-吲哚基]乙基)-4-吡啶-3-基苯甲酰胺
向4-吡啶-3-基苯甲酸(0.430g，2.16mmol，参考实施例11b)和二异丙基乙胺(DIEA)(0.42mL，2.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液内加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(0.706g，2.20mmol)。30分钟后，加入3-氰基-5-(2-氨基乙基)吲哚(0.4g，2.16mmol，参考实施例2)和DIEA(0.42mL，2.4mmol)，经历15分钟后，再加入另一份DIEA(0.42mL)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。搅拌过夜后，浓缩溶液，层析(10∶1 CH2Cl2∶MeOH)残留物，得含有一些DIEA杂质的产物。该粗产物无需进一步纯化而直接使用。MS(离子喷雾)m/z 367(M＋H)+.
下列化合物采用与参考实施例1a所述基本相同的方法制备，但其中使用指定的酸：参考实施例1bN-(2-[3-氰基-5-吲哚基]乙基)-4-嘧啶-5-基-苯甲酰胺。使用参考实施例11c的产物。所得产物无需进一步纯化可直接使用。MS(离子喷雾)m/z 368(M＋H)+.参考实施例1c5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-羧酸2-(3-氰基-5-吲哚基)乙基酰胺。所得产物无需进一步纯化可直接使用。MS(FAB)m/z 373(M＋H)+.参考实施例1dN-(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)-6-吗啉-4-基烟酰胺。使用参考实施例24a的产物。采用4∶1的二氯甲烷∶DMF作为溶剂。所得产物无需进一步纯化而直接使用。MS(离子喷雾)m/z 376(M＋H)+.参考实施例1eN-(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)-6-氯烟酰胺。使用市售的6-氯烟酸。所得产物无需进一步纯化可直接使用。MS(EI)m/z 324，326(M[35Cl，37Cl])+.参考实施例1fN-(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)-6-咪唑-1-基-烟酰胺。使用市售的6-咪唑-1-基-烟酸。所得产物无需进一步纯化可直接使用。MS(离子喷雾)m/z 357(M＋H)+.参考实施例1gN-(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)-4-咪唑-1-基-苯甲酰胺。所得产物直接使用无需进一步纯化。MS(离子喷雾)m/z 357(M＋H)+.参考实施例1hN-(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)-4-(3H-咪唑-4-基)苯甲酰胺。使用参考实施例35b的产物。所得产物无需进一步纯化而直接使用。MS(离子喷雾)m/z 356(M＋H)+.参考实施例1iN-(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)-4-(1，2，4)噻二唑-5-基苯甲酰胺。使用参考实施例35a的产物。所得产物无需进一步纯化而直接使用。MS(离子喷雾)m/z 374(M＋H)+.参考实施例1jN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基-苯甲酰胺。使用参考实施例25a的产物。
         1H NMR(CDCl3/CD3OD)d 1.58(s，6H)，3.05(t，J＝7Hz，2H)，3.67(q，J＝7Hz，2H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.44(m，3H)，7.56(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.28(bt，1H).MS(离子喷雾)m/z 375(M＋H).参考实施例1kN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-[N-(2-甲氧基乙基)]-氨基甲酰基-1-甲基-乙基-苯甲酰胺。使用参考实施例25b的产物。
                       1H NMR(CDCl3/CD3OD)d 1.58(s，6H)，3.05(t，J＝7Htz，2H)，3.28(s，3H)，3.37(m，4H)，3.70(q，J＝7Hz，1H)，6.3(bt，1H)，7.20(d，J＝10Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.57(s，1H)，7.57(bt，J＝7Hz，1H)，7.74(m，3H).MS(离子喷雾)m/z 433(M＋H).参考实施例1lN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(叔丁基)-苯甲酰胺。使用市售4-(叔丁基)苯甲酸。
   1H NMR(CDCl3)d1.30(s，9H)，3.04(t，J＝7Hz，2H)，3.76(q，J＝7Hz，2H)，6.32(bt，J＝7Hz，1H)，7.11(dd，J＝9，1Hz，1H)，7.27(d，J＝9Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.65(m，4H)，9.9(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 346(M＋H).参考实施例1N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(哒嗪-4-基)-乙基-苯甲酰胺。使用参考实施例11e的产物。
    1H NMR(DMSO)d 2.98(t，J＝7Hz，2H)，3.59(q，J＝7Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)， 7.50(m，2H)，8.05(m，5H)，8.23(s，1H)，8.74(bt，J＝7Hz，1H)，9.31(d，J＝5Hz，1H)，9.7(bs，1H)，MS(离子喷雾)m/z 368(M＋H).参考实施例1nN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-甲氧基-吡啶-5-基)-2-甲基-苯甲酰胺。使用参考实施例33a的产物。
             1H NMR(DMSO)d 2.30(s，3H)，2.96(t，J＝7Hz，2H)，3.52(q，J＝7Hz，2H)，3.90(s，3H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.50(m，4H)，8.01(dd，J＝8，3Hz，1H)，8.21(d，J＝3 Hz，1H)，8.33(t，J＝7Hz，1H)，8.49(d，J＝3Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 411(M＋H).参考实施例1o3′，4′-二甲氧基联苯-4-羧酸(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)酰胺。使用参考实施例33b的产物。所得产物无需进一步纯化而直接使用。MS(离子喷雾)m/z 426(M＋H)+.参考实施例1pN-(2-[3-氰基-1H-吲哚-5-基]乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺。使用参考实施例33c的产物。所得产物无需进一步纯化而直接使用。MS(FAB)m/z 397(M＋H)+.参考实施例1qN-(2-[3-氰基-1H-吲哚-5-基]乙基)-4-(1-氧化吡啶-4-基)苯甲酰胺。使用参考实施例17a的产物。所得产物无需进一步纯化而直接使用。MS(离子喷雾)m/z 283(M＋H)+.参考实施例1rN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺。使用参考实施例42a的产物。
             1H NMR(DMSO)δ2.99(bt，2H)，3.56(m，2H)，7.20(m，2H)，7.50(m，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.06(d，J＝8Hz，2H)，8.21(s，1H)，8.65(bt，1H)，8.78(s，1H)，9.02(bs，1H)，12.13(bs，1H)，12.71(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 407(M＋H)+.参考实施例1sN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺。使用参考实施例42b的产物。
         1H NMR(DMSO)δ2.99(bt，2H)，3.55(m，2H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.52(m，3H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.02(d，J＝9Hz，2H)，8.21(d，J＝3Hz，1H)，8.26(d，J＝6Hz，1H)，8.66(bt，1H)，8.98(s，1H)，12.13(s，1H)，12.49(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 406(M＋H)+.参考实施例1tN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-苯甲酰胺。使用参考实施例42c的产物。
    1H NMR(DMSO)δ2.99(bt，2H)，3.57(m，2H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.74(m，2H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，8.06(d，J＝8Hz，2H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，8.51(d，J＝5Hz，1H)，8.71(bt，1H)，9.00(s，1H)，12.10(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 407(M＋H)+.参考实施例1uN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-3-氯-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例33d的产物。
            1H NMR(DMSO)δ2.98(bt，2H)，3.56(m，2H)，3.91(s，3H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.20(s，1H)，8.27(s，1H)，8.74(bt，1H)，12.12(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 431(M＋H)+.参考实施例1w(3-{4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯。使用参考实施例25d的产物。
                      1H NMR(DMSO)δ1.27(s，6H)，1.33(s，9H)，1.74(m，2H)，2.65(m，2H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，3.51(q，J＝7Hz，2H)，6.67(bt，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.50(s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，2H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，8.50(bt，1H)，12.12(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 475(M＋H)+.参考实施例1xN-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺。使用市售的2-(4-氯-苯基)乙酸。
                   1H NMR(CD3OD)δ2.90(t，J＝7Hz，2H)，3.40(s，2H).3.48(q，J＝7Hz，2H)，7.10(m，3H)，7.20(m，2H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.91(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 338/340(M＋H，Cl图案).参考实施例1y5-氯-噻吩-2-羧酸[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-酰胺。使用市售的5-氯-噻吩-2-羧酸。     1H NMR(DMSO)δ2.93(t，J＝7Hz，2H)，3.48(q.J＝7Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.50(m，2H)，7.61(d，J＝4Hz，1H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，8.7(bt，J＝7Hz，1H).12.14(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 330/332(M＋H，Cl图案)。参考实施例1zN-(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)-6-(2-羟基乙基氨基)烟酰胺。使用参考实施例24c的产物。MS(离子喷雾)m/z 350(M＋H)+.参考实施例1aaN-(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)-6-(1，2，4)-三唑-1-基烟酰胺。使用市售的6-(1，2，4)-三唑-1-基烟酰胺。MS(离子喷雾)m/z 358(M＋H)+.参考实施例1abN-(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)-6-吡咯-1-基烟酰胺。使用市售的6-(吡咯-1-基)-烟酸。MS(离子喷雾)m/z 356(M＋H)+.参考实施例1acN-(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)-6-吡唑-1-基烟酰胺)。使用市售的6-吡唑-1-基烟酸。MS(离子喷雾)m/z 357(M＋H)+.参考实施例1aeN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-3-氯-苯甲酰胺。使用市售的3-氯-苯甲酸。
1H NMR(DMSO)δ2.98(t，J＝7Hz，2H)，3.53(q，J＝7Hz，2H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.50(m，3H)，7.60(m，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，8.70(bt，J＝7Hz，1H).MS(EI)m/z 323/325(M+，Cl图案).参考实施例1afN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺。使用市售的2-(3-氯-苯基)乙酸。
          1H NMR(CD3OD)δ2.90(t，J＝7Hz，2H)，3.42(s，2H)，3.48(q，J＝7Hz，2H)，7.10(m，2H)，7.21(m，3H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.91(s，1H)，8.11(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 338/340(M＋H，Cl图案).参考实施例1ag4-(2-叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡啶-4-基)-N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例33e的产物。
                      1H NMR(DMSO)δ1.38(s，9H)，2.9b(t，J＝7Hz，2H)，3.55(q，J＝7Hz，2H)，4.27(d，J＝6Hz，2H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.59(m，2H)，7.80(d，J＝8Hz2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.17(d，J＝3Hz，1H)，8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.65(t，J＝7Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 496(M＋H).参考实施例1ah4-{4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-吡啶-2-羧酰胺。使用参考实施例33f的产物。
        1H NMR(DMSO)δ3.0(t，J＝7Hz，2H)，3.57(q，J＝7Hz，2H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz.1H)，7.51(s，1H)，7.75(bs，1H)，8.0(m，5H)，8.2(bs，2H)，8.35(s，1H)，8.73(m，2H).MS(离子喷雾)m/z 410(M＋H).参考实施例1aiN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-二甲氨基甲基-吡啶-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例33g的产物。
                1H NMR(CD3OD)δ2.63(s，6H)，3.06(t，J＝7Hz，2H)，3.67(t，J＝7Hz，2H)，4.08(s，2H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.70(d，J＝5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.84(d，J＝8Hz，2H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，8.64(d，J＝5Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 424(M＋H).参考实施例1akN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例11f的产物。
        1H NMR(DMSO)δ3.00(t，J＝7Hz，2H)，3.57(m，2H)，4.10(s，3H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.96(d，J＝9Hz，2H)，8.20(m，4H)，8.68(bt，1H)，12.10(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 398(M＋H)+.参考实施例1alN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[1-(2-二甲氨基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例61a的产物。1H NMR(DMSO)δ 2.49(s，6H)，2.98(bt，2H)，3.06(m，2H)，3.55(m，2H)，4.37(bt，2H)，7.10(d，J＝10Hz，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，8.00(d，J＝9Hz，2H)，8.12(d，J＝10Hz，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H).8.68(bt，1H)，12.12(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 455(M＋H)+.参考实施例1amN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[1-(3-二甲氨基-丙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺.使用参考实施例61b的产物。1H NMR(DMSO)δ2.05(m，2H)，2.51(s，6H)，2.79(bt，2H)，2.98(bt，2H)，3.56(m，2H)，4.21(bt，2H)，7.10(d，J＝10Hz，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)，8.14(d，J＝10Hz，1H)，8.22(d，J＝3Hz，1H)，8.68(m，1H)，12.12(bs，1H)MS(离子喷雾)m/z 469(M＋H)+.参考实施例1anN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二甲氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例83的产物。
                     1H NMR(DMSO)δ2.20(s，6H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，3.31(m，2H)，3.44(bm，2H)，3.51(bm，2H)，7.07.(t，J＝7Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)，8.17(d，J＝8Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.37(d，J＝6Hz，1H)，8.67(t，J＝7Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 454(M＋H).参考实施例1aoN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例17b的产物。
          1H NMR(DMSO)δ2.96(t，J＝7Hz，2H)，3.54(q，J＝7Hz，2H)，4.0(s，3H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.78(d，J＝5Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，8.18(d，J＝3Hz，1H)，8.26(d，J＝8Hz，H)，8.70(d，J＝5Hz，1H)，8.75(t，J＝7Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 398(M＋H).参考实施例1apN-(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)-4-(1-[2-二甲氨基乙基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)苯甲酰胺。使用参考实施例17c的产物。
                       1H NMR(1∶1 CD3OD∶CDCl3)：δ2.46(6H，s)，2.86(2H，m)，3.08(2H，m)，3.70(2H，m)，4.23(2H，m)，6.70(1H，d，J＝9Hz)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，d，J＝9Hz)，7.54-7.61(3H，m)，7.79-7.92(4H，m)，7.92(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 454(M＋H)+.参考实施例1aqN-(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)-4-(1-氨基甲酰基甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)苯甲酰胺。使用参考实施例17d的产物。MS(离子喷雾)m/z 440(M＋H)+.参考实施例1ar4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-6-基)-N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例86a的适当产物。
                1H NMR(DMSO-d6)d 2.98(2H，t，J＝6Hz)，3.56(2H，m)，7.15-7.55(5H)，7.90-8.35(6H)，8.75(1H，t，J＝5Hz)，9.28(1H，s)；MS(离子喷雾)m/z 384(M＋H)+.参考实施例1as4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5--基)-N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例86a的适当产物。参考实施例1atN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(3-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例86b的产物。MS，m/z(离子喷雾)403[(M＋18)＋H]+.参考实施例1auN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例86c的产物。MS，m/z(离子喷雾)374[(M＋H]+.参考实施例1av4-(1-氨基甲酰基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸乙酯。使用参考实施例67a的产物作为酸组分并使用氨作为胺。
                               1H NMR(1∶2CD3OD∶CDCl3)：δ1.43(3H，t，J＝7Hz)，4.41(2H，q，J＝7Hz)，4.72(2H，s)，6.72(1H，d，J＝9Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.82(1H，d，J＝2Hz)，7.85(1H，dd，J＝9，2Hz)，8.09(2H，d，J＝8Hz).MS(离子喷雾)m/z 301(M＋H)+.参考实施例1awN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92a的产物。
                   1H NMR(DMSO)：δ2.46(bm，6H)，2.99(t，J＝7Hz，2H)，3.42-3.62(m，8H)，7.09(bt，J＝5Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，8.20(m，3H)，8.39(m，1H)，8.69(t，J＝5Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 496(M＋H)+.参考实施例1axN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-二甲氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92b的产物。1H NMR(CD3OD)：δ1.90(m，2H)，2.59(t，J＝7Hz，2H)，3.05(t，J＝7Hz，2H)，3.50(t，J＝7Hz，2H)，3.66(t，J＝7Hz，2H)，7.13(d，J＝5Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.16(d，J＝8Hz，2H)，8.30(d，J＝5Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 468(M＋H)+.参考实施例1ayN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-([2-二甲氨基-乙基]-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例92c的产物。1H NMR(CDCl3)：δ2.35(S，6H)，2.60(t，J＝7Hz，2H)，3.05(t，J＝7Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.77(q，J＝7Hz，2H)，3.85(t，J＝7Hz，2H)，6.25(bt，J＝7Hz，1H)，6.90(d，J＝5Hz，1H)，7.17(bd，J＝8Hz，1H)，7.36(bd，J＝8Hz，1H)，7.61(bs，1H)，7.67(bs，1H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，8.35(d，J＝5Hz，1H)，9.3(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 468(M＋H)+.参考实施例1azN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例11g的产物。过滤反应粗产物并用水洗涤，真空干燥后直接使用无需进一步纯化。
                  1H NMR(CDCl3)：δ2.99(t，J＝7Hz，2H)，3.55(q，J＝7Hz，2H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.5(m，2H)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，8.27(m，4H)，8.77(t，J＝7Hz，1H)，8.87(d，J＝5Hz，MS(离子喷雾)m/z 402(M＋H)+.参考实施例1aaaN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-氧代-六氢-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例17f的产物。MS(离子喷雾)m/z 388(M＋H)+.参考实施例1aabN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1，3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例17g的产物。MS(离子喷雾)m/z 416(M＋H)+.参考实施例1aac联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-酰胺}3-甲基酯。使用参考实施例11i的产物。
                 1H NMR(DMSO)：δ2.96(t，J＝7Hz，2H)，3.54(q，J＝7Hz，2H)，3.88(s，3H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.64(t，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.9-8.01(m，4H)，8.19(d，J＝1Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.64(bt，J＝7Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 424(M＋H)+.参考实施例1aad联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-酰胺}2-甲基酯。使用参考实施例11j的产物。
                1H NMR(DMSO)：δ2.97(t，J＝7Hz，2H)，3.55(q，J＝7Hz，2H)，3.60(s，3H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.50(m，4H)，7.66(t，J＝8Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，8.20(d，J＝1Hz，1H)，8.65(bt，J＝7Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 424(M＋H)+.参考实施例1aae3′-(2-二甲氨基乙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-酰胺．使用参考实施例101a的产物。MS(离子喷雾)m/z 453(M＋H)+.参考实施例1aafN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧化吡啶-2-基)苯甲酰胺。使用参考实施例101b的产物。MS(离子喷雾)m/z 383(M＋H)+.参考实施例1aag2′-(2-二甲氨基乙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-酰胺。使用参考实施例101c的产物。MS(离子喷雾)m/z 453(M＋H)+.参考实施例1aah2′-(3-二甲氨基丙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-酰胺。使用参考实施例101d的产物。MS(离子喷雾)m/z 467(M＋H)+.参考实施例1aai3′-(3-二甲氨基丙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-酰胺。使用参考实施例101e的产物。MS(离子喷雾)m/z 467(M＋H)+.参考实施例1aajN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧代-吡啶-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例101f的产物。
           1H NMR(DMSO)δ2.98(bt，2H)；3.56(m，2H)；7.18(d，1H，J＝9Hz)；7.51(m，3H)；7.72(d，1H，J＝9Hz)；7.86(d，2H，J＝8Hz)；7.94(d，2H，J＝8Hz)；8.25(d，1H，J＝7Hz)；8.65(s，1H)；8.72(bt，1H)；12.22(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 383(M＋H)+.参考实施例1aak4-[2-(乙酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例17j的产物。1H NMR(DMSO)δ1.92(s，3H)；3.08(bt，2H)；3.55(m，2H)；4.42(d，2H，J＝6Hz)；7.18(d，1H，J＝9Hz)；7.49(m，3H)；7.63(s，2H)；7.86(d，2H，J＝8Hz)；7.96(d，2H，J＝8Hz)；8.20(d，1H)；8.48(bt，1H)；8.58(m，1H)；8.70(bt，1H)；12.17(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 438(M＋H)+.参考实施例1aal4-[[4-[4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基]-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。使用参考实施例17k的产物。1H NMR(CD3OD)δ1.45(s，9H)；1.62(m，2H)；1.82(m，2H)；2.51(m，1H)；2.99(s，2H)；3.06(t，2H，J＝7Hz)；3.67(t，2H，J＝7Hz)；4.12(m，2H)；4.54(s，2H)；7.22(d，1H，J＝8Hz)；4.46(d，1H，J＝8Hz)；7.58(m，3H)；7.78(d，2H，J＝9Hz)；7.90(m，3H)；7.97(s，2H)；8.54(d，1H，J＝5Hz).MS(离子喷雾)m/z 607(M＋H)+.参考实施例1aamN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[1-(3-二甲氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯甲酰胺。使用参考实施例17l的产物。MS(静电环(esi loop))m/z 468(M＋H)+.参考实施例1aanN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[6-(3-二甲氨基丙氧基)吡啶-3-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例17m的产物。MS(离子喷雾)m/z 468(M＋H)+.参考实施例1aap(5-{4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酸叔丁酯。使用参考实施例7b的产物。MS(离子喷雾)m/z 497(M＋H)+.参考实施例1aaqN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{1-[(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基)甲基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-苯甲酰胺。使用参考实施例17n的产物。MS(离子喷雾)m/z 511(M＋H)+.参考实施例1aar4-{1-[(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基)甲基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}苯甲酸乙酯。使用参考实施例103b的产物。MS(离子喷雾)m/z372(M＋H)+.参考实施例1aasN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例113a的产物。MS(离子喷雾)m/z 416(M＋H)+.参考实施例1aatN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[4-(2-二甲氨基-乙基-叔丁氧羰基-氨基)-哌啶-1-基]-苯甲酰胺。使用参考实施例120的产物。MS(离子喷雾)m/z 559(M＋H)+.参考实施例1aav4-(4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例115的产物。MS(离子喷雾)m/z 488(M＋H)+.参考实施例1aawN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例121的产物。MS(CI)m/z 403(M＋H)+.参考实施例1aay4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例110的产物。MS(离子喷雾)m/z 415(M＋H)+.参考实施例1aaz4-{4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-哌啶-1-羧酰胺。使用参考实施例107c的产物。MS(离子喷雾)m/z 416(M＋H)+.参考实施例1aaaaN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧代-1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例112的产物。MS(离子喷雾)m/z 403(M＋H)+.参考实施例1aaabN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例111的产物。MS(离子喷雾)m/z 387(M＋H)+.参考实施例1aaacN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例17p的产物。MS(离子喷雾)m/z 451(M＋H)+.参考实施例1aaad4-(2-乙酰氨基-1，1-二甲基-乙基)-N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺。使用参考实施例105的产物和乙酸作为底物。MS(离子喷雾)m/z 403(M＋H)+.参考实施例1aaafN-BOC-哌啶-4-羧酸(2-{4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-2-甲基-丙基)-酰胺。使用参考实施例105的产物和N-BOC哌啶-4-羧酸作为底物。MS(离子喷雾)m/z 572(M＋H)+.参考实施例1aaaiN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-二甲氨基-3，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例108的产物。MS(离子喷雾)m/z 415(M＋H)+.参考实施例1aaajN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧化-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺。使用参考实施例118的产物。MS(离子喷雾)m/z 399(M＋H)+.参考实施例1aaakN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺。使用参考实施例17o的产物。MS(离子喷雾)m/z 403(M＋H)+.参考实施例1aaal4-(2-[叔丁氧羰基氨基]-1，1-二甲基乙基)-N-(2-[1-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基脒基吲哚-5-基]乙基)苯甲酰胺。使用参考实施例25c的产物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.31(6H，s)，1.37(9H，s)，1.56(9H，s)，1.66(9H，s)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，3.31(2H，d，J＝6.2Hz)，3.81(2H，m)，4.27(1H，br，m)，6.18(1H，br，m)，7.25(tH，d，J＝8.4 Hz)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.64(2H，d，J＝8.2Hz)，7.88(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 678(M＋H)+.参考实施例1aaamN-(2-[1-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(6-[2-二甲氨基乙氧基]吡啶-3-基)苯甲酰胺。使用参考实施例7a的产物作为胺组分以及使用参考实施例17e的产物作为酸组分。MS(离子喷雾)m/z 671(M＋H)+.参考实施例1aaanN-(2-[1-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基脒基吲哚-5-基]乙基)-4-吡啶-4-基苯甲酰胺。使用参考实施例11a和7a的产物。1H NMR(CDCl3)：δ1.55(9H，s)，1.66 (9H，s)，3.10(2H，t，J＝6.6Hz)，3.83(2H，m)，6.32(1H，br，m)，7.25(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝4.9Hz)，7.65(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.5Hz)，8.23(1H，s)，8.68(2H，br，m).MS(离子喷雾)m/z 584(M＋H)+.参考实施例1aaao-1aaav
将N-(2-[1-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基脒基吲哚-5-基]乙基)-胺溶液(1mL，0.01M的DMF溶液)(参考实施例7a)加到30mg酰化树脂(0.5mmol/g，参考实施例54)中，摇动混合物48小时，然后过滤。树脂用另一份DMF(1ml)洗涤，然后在高真空下浓缩合并的滤液。残留物无需进一步纯化可直接使用。
应用该方法制备下列化合物：参考实施例1aaaoN-(2-[1-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-苯甲酰胺参考实施例1aaapN-(2-[1-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺参考实施例1aaaqN-(2-[1-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基脒基吲哚-5-基]乙基)-(5-甲氧基吲哚-2-基)-甲酰胺参考实施例1aaarN-(2-[1-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基脒基吲哚-5-基]乙基)-(6-氯苯并噻吩-2-基)-甲酰胺参考实施例1aaas4-(4-苄氧基-苯基)-N-(2-[1-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基-脒基吲哚-5-基]乙基)-苯甲酰胺参考实施例1aaatN-(2-[1-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基脒基吲哚-5-基]乙基)-4-氯-苯甲酰胺参考实施例1aaauN-(2-[1-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(甲磺酰基)-苯甲酰胺参考实施例1aaavN-(2-[1-叔丁氧羰基-3-叔丁氧羰基-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺参考实施例23-氰基-5-(2-氨基乙基)吲哚
搅拌1.01g(4.78mmol)3-氰基-5-(2-叠氮基乙基)吲哚(参考实施例3)和1.38g(5.26mmol)三苯膦在20mL THF中的溶液过夜，产生白色沉淀物。再加入20mL THF和1mL蒸馏水。搅拌过夜后浓缩所得溶液，进而层析(10∶1 CH2Cl2∶7N NH3/MeOH)残留物，得到0.870g白色固体产物，产率98％。                  1H NMR(CD3OD)：δ2.87-2.97(4H，m)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，s)，7.90(1H，s).MS(EI)m/z 185M+，169(M-NH3)-，155(M-CH2NH2)+.参考实施例33-氰基-5-(2-叠氮基乙基)吲哚
加热1.92g(9.38mmol)3-氰基-5-(2-氯乙基)吲哚(参考实施例4)与1.53g(23.5mmol)叠氮化钠在10mL DMF中的混合物至80℃反应3小时，然后与甲苯一起共沸。层析(2∶1己烷∶乙酸乙酯)所得残留物，从而获得1.89g棕色固体产物，产率95％。
          1H NMR(CDCl3)：δ3.03(2H，t，J＝7.1Hz)，3.57(2H，t，J＝7Hz)，7.20(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，s)，7.73(1H，d，J＝3Hz)，8.81(1H，br).MS(离子喷雾)m/z 212(M＋H)+，169(M-N3)+.参考实施例43-氰基-5-(2-氯乙基)吲哚
加热3.29g(15.8mmol)5-(2-氯乙基)吲哚-3-甲醛(参考实施例5)、1.15g(16.6mmol)盐酸羟胺、6.27g(52.1mmol)硫酸镁以及0.601g(3.16mmol)对-甲苯磺酸一水合物在10mL DMF中的混合物至150℃持续30分钟。将反应混合物与甲苯一起共沸，进而层析(依次为2∶1和1∶1己烷∶乙酸乙酯)所得残留物，从而得到3.08g白色固体产物，产率95％.
1H NMR(CDCl3)：δ3.20(2H，t，J＝7Hz)，3.77(2H，t，J＝7Hz)，7.21(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，s)，7.73(1H，d，J＝3Hz)，8.66(1H，br).MS(EI)m/z 204，206(M[35Cl，37Cl])+，155(M-CH2Cl)+.参考实施例55-(2-氯乙基)吲哚-3-甲醛
搅拌1.46mL(15.7mmol)磷酰氯的5ml DMF溶液20分钟。加入2.11g(13.1mmol)5-(2-羟基乙基)吲哚(参考实施例6)的5mL DMF溶液，加热反应混合物到80℃持续10分钟。反应通过加固体碳酸氢钠终止，然后用250mL CH2Cl2∶MeOH稀释。滤除无机固体物，并浓缩滤液。将所得残留物在75mL 1N HCl溶液中回流1小时，然后用二氯甲烷提取。合并有机提取物并加以浓缩，进而层析(20∶1 CH2Cl2∶MeOH)残留物，得到2.45g棕色固体产物，产率90％.1HNMR(CDCl3)：δ3.19(2H，t，J＝7Hz)，3.76(2H，t，J＝，7Hz)，7.20(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝3Hz)，8.19(1H，s)，8.98(1H，br)，10.05(1H，s).MS(EI)m/z207，209(M[35Cl，37Cl])-，158(M-CH2Cl)+.参考实施例65-(2-羟基乙基)吲哚
向1.56g(38.9mmol)60％氢化钠分散物在10mL THF中的冷(0℃)混合物内缓慢加入5.05g(25.9mmol)5-溴吲哚(Acros)在20mLTHF中的溶液。待氢气逸出停止后(～10分钟)，冷却混合物至-78℃，滴加入25.9mL(64.8mmol)2.5M正丁基锂的己烷溶液。5分钟后，加入16.8mL(38.9mmol)2.3M环氧乙烷的THF储液，移去冷却浴。90分钟后，加5ml蒸馏水终止反应。然后倒出有机层与无机盐分离开，进而浓缩。层析(1∶1己烷∶乙酸乙酯)所得残留物，从而得到2.24g黄色油状产物，产率54％。1H NMR(CDCl3)：δ2.96(2H，t，J＝6.5Hz)，3.88(2H，m)，6.51(1H，m)，7.06(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.5Hz)，7.19(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49(1H，s)，8.19(1H，br).Ms(EI)m/z 161 M+，130(M-CH2OH)+.参考实施例7a1-叔丁氧羰基-3-(叔丁氧羰基脒基)-5-(2-氨基乙基)吲哚
搅拌1-叔丁氧羰基-3-(叔丁氧羰基脒基)-5-(2-[烯丙氧羰基氨基]乙基)吲哚(参考实施例8)(0.199g，0.409mmol)、50mg四(三苯膦)合钯(O)以及0.078mL(0.90mmol)吗啉在20mL CH2Cl2中的溶液1小时。TLC显示还存在一些原料，因此再加入50mg钯催化剂。搅拌45分钟后，浓缩反应混合物，层析(10∶1 CH2Cl2∶7N NH3/MeOH)残留物，得黄色固体产物。
                                      1H NMR(CDCl3)：δ1.57(9H，s)，1.64(9H，s)，2.88(4H，m)，7.23(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝1.2Hz).7.77(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.7Hz)，8.25(1H，s).MS(EI)m/z402 M+.参考实施例7b4-(1-[叔丁氧羰基甲基]-2-氧代-2H-吡啶-5-基)苯甲酸
采用和参考实施例7a所用基本相同的方法制备，只是其中使用4-(1-[叔丁氧羰基甲基]-2-氧代-2H-吡-5-基)苯甲酸烯丙酯(参考实施例85d)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 330(M＋H)+，参考实施例81-叔丁氧羰基-3-(叔丁氧羰基脒基)-5-(2-[烯丙氧羰基氨基]乙基)吲哚
在40℃，搅拌0.346g(0.999mmol)3-脒基-5-(2-[烯丙氧羰基氨基]乙基)吲哚(参考实施例9)、0.655g(3.00mmol)二碳酸二叔丁酯和0.49mL(3.5mmol)三乙胺在40mL 1∶1 CH2Cl2∶THF中的溶液7小时，然后室温搅拌过夜，再于40℃搅拌4小时，接着进行浓缩。层析(2∶1己烷∶乙酸乙酯)所得残留物，从而以36％的收率得到白色固体产物。
                                1H NMR(CDCl3)：δ1.56(9H，s)，1.66(9H，s)，2.95(2H，t，J＝6.5Hz)，3.56(2H，m)，4.51(2H，d，J＝5.4Hz)，5.21(2H，m)，5.85(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.76(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz)，8.40(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 487(M＋H)+.参考实施例93-脒基-5-(2-[烯丙氧基羰基氨基]乙基)吲哚
向0.392g(1.11mmol)1-烯丙氧基羰基-3-氰基-5-(2-[烯丙氧基羰基氨基]乙基)吲哚(参考实施例10)在10mL 9∶1吡啶∶三乙胺中的溶液内通硫化氢气流15分钟。封闭反应物，搅拌36小时，然后通过蒸馏除去溶剂。将残留物溶于10mL丙酮，加入1.82mL碘甲烷。在反应器上配置冷凝管，然后加热至60℃持续1小时。浓缩反应物，加入10mL MeOH和0.940g(12.2mmol)。60℃搅拌此混合物4小时，然后室温搅拌过夜，接着浓缩并加以层析(5∶1 CH2Cl2∶MeOH)，从而得到乙酸盐形式产物，产率90％。
                          1H NMR(CD3OD)：δ1.98(3H，s).2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，3.41(2H，t，J＝7.2Hz)，4.49(2H，d，J＝4.9Hz)，5.19(2H，m)，5.87(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，s)，8.14(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 287(M＋H)+.
该化合物也可以使用和上文所述基本相同的方法而由3-氰基-5-(2-[烯丙氧基羰基氨基]乙基)吲哚(参考实施例23)直接制备。参考实施例101-烯丙氧基羰基-3-氰基-5-(2-[烯丙氧基羰基氨基]乙基)吲哚
搅拌1.89g(8.95mmol)3-氰基-5-(2-叠氮基乙基)-吲哚(参考实施例3)和2.58g(9.85mmol)三苯膦在40mL THF中的溶液过夜，产生白色沉淀物。向其中加入0.32mL水，继续搅拌过夜。然后加入4.75g(44.8mmol)碳酸氢钠和15mL水，接着再加入2.1mL(20mmol)氯甲酸烯丙酯。搅拌过夜后，加入另一份2mL氯甲酸烯丙酯，随后再搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用蒸馏水洗涤。浓缩有机层，并层析(顺序用3∶1和1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱)所得残留物，从而获得白色固体产物，产率61.7％。1H NMR(CDCl3)：δ2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.50(2H，m)，4.56(2H，d，J＝5.4Hz)，4.97(2H，d，J＝5.9Hz)，5.25(2H，m)，5.46(2H，m)，5.91(1H，m)，6.06(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8.6 Hz)，7.54(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.6Hz)，8.15(1H，s).MS(EI)m/z 353 M+，268(M-CO2烯丙基)+.参考实施例11a4-[吡啶-4-基]-苯甲酸
向4-[吡啶-4-基]-苯甲醛(大约2.8g，15mmol)(参考实施例12a)的叔丁醇(100mL)溶液内顺序加入2-甲基-丁-2-烯(15mL)和包含NaClO2(14.7g，工业级)和NaH2PO4.H2O(14.7g，105mmol)的在水(100mL)中形成的溶液。搅拌该混合物20分钟，然后滤出沉淀固体物。固体物用水洗涤，然后搁置一旁。分离母液的有机相，随后用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，从而得到一固体物。将该固体物与过滤得到的固体物合并，经真空干燥后得2.34g标题化合物。
                    1H NMR(DMSO)d 7.77(d，J＝6Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H)，8.06(d，J＝8Hz，2H)，8.70(d，J＝6Hz，2H).MS(EI)m/z 199(M)+.参考实施例11b
采用和参考实施例11a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例12b的产物，从而制得4-[吡啶-3-基]-苯甲酸。1H NMR(DMSO)d 7.52(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，8.06(d，J＝8Hz，2H)，8.15(dd，J＝8，2Hz，1H)，8.62(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.96(s，1H)，13.05(bs，1H).MS(EI)m/z 199(M)+.参考实施例11c
采用和参考实施例11a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例12c的产物，从而制得4-[嘧啶-5-基]-苯甲酸。
                                       1H NMR(DMSO)d 7.95(d，J＝8Hz，2H)，8.10(d，J＝8Hz，2H)，9.23(s，2H)，9.25(s，1H)，MS(EI)m/z 200(M)+.参考实施例11d
采用和参考实施例11a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例12d的产物，从而制得4-[哒嗪-3-基]-苯甲酸。
                                        1H NMR(DMSO)d 7.85(dd，J＝8，4Hz. 1H)，8.1(d，J＝8Hz，2H)，8.29(d，J＝8Hz，2H)，8.31(d，J＝8Hz，1H)，9.26(d，J＝4Hz，1H).MS(EI)m/z200(M)+.参考实施例11e
采用和参考实施例11a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例12e的产物，从而制得4-[哒嗪-4-基]-苯甲酸。1H NMR(DMSO)d 8.10(m，5H)，9.33(d，J＝4Hz，1H)，9.67(bs，1H).MS(EI)m/z200(M)+.参考实施例11f
采用和参考实施例11a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例12f的产物，从而制得4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲酸。
                                            1H NMR(DMSO)δ4.10(s，3H)，7.36(d，J＝9Hz，1H)，8.08(d，J＝8Hz，2H)，8.20(d，J＝8Hz，2H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)，13.00(bs，1H).MS(EI)m/z 230(M+).参考实施例11g
采用和参考实施例11a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例12g的产物，从而制得4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酸。1H NMR(DMSO)δ8.09(d，J＝8Hz，2H)，8.21(d，J＝5Hz，1H)，8.30(d，J＝8Hz，2H)，8.88(d，J＝5Hz，1H).MS(EI)m/z 234/236(M+，Cl图案)。参考实施例11h
采用和参考实施例11a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例97a的产物，从而制得4-[2-氧代-嘧啶-4-基]-苯甲酸。1H NMR(DMSO)δ7.77(d，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，8.70(bs，2H).MS(EI)m/z216(M)+.参考实施例11i
采用和参考实施例11a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例97b的产物，从而制得联苯-3，4′-二羧酸3-甲基酯。 1H NMR(DMSO)δ3.90(s，3H)，7.69(t，J＝8Hz，2H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，8.0-8.11(m，4H)，8.25(s，1H).MS(EI)m/z 256(M)+.参考实施例11j
采用和参考实施例11a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例97c的产物，从而制得联苯-2，4′-二羧酸2-甲基酯。1H NMR(CDCl3)δ3.68(s，3H)，7.47-7.51(m，5H)，8.19(d，J＝8Hz，1H).MS(EI)m/z 256(M)+.参考实施例12a4-[吡啶-4-基]-苯甲醛
向草酰氯的二氯甲烷冷溶液(15mL，1M，-78℃)内滴加入DMSO(3mL)。搅拌所得溶液5分钟，然后滴加入4-[吡啶-4-基]-苄醇(2.80g，15mmol)(参考实施例13a)在CH2Cl2/DMSO(27mL，3∶1 CH2Cl2/DMSO)中的溶液。搅拌所得混合物5分钟，然后一次性加入15mL(108mmol)三乙胺。移去冷却浴，继续搅拌15分钟。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水及盐水顺序洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。所得橙色固体粗产物无需进一步纯化而直接使用。参考实施例12b
采用和参考实施例12a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例13b的产物，从而制得4-[吡啶-3-基]-苯甲醛。参考实施例12c
采用和参考实施例12a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例13c的产物，从而制得4-[嘧啶-5-基]-苯甲醛。参考实施例12d
采用和参考实施例12a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例14a的产物，从而制得4-[哒嗪-3-基]-苯甲醛。参考实施例12e
采用和参考实施例12a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例14b的产物，从而制得4-[哒嗪-4-基]-苯甲醛。参考实施例12f
采用和参考实施例12a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例13d的产物，从而制得4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲醛。
                                              1H NMR(CDCl3)δ4.22(s，3H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，2H)，8.20(d，J＝8Hz，2H)，10.10(s，1H).MS(EI)m/z214(M+).参考实施例12g
采用和参考实施例12a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例14c的产物，从而制得4-[2-(2-氯)-嘧啶-4-基]-苯甲醛。
                                              1H NMR(DMSO)δ8.10(d，J＝8Hz，2H)，8.29(d，J＝5Hz，1H)，8.41(d，J＝8Hz，2H)，8.94(d，J＝5Hz，1H)，10.13(s，1H).MS(EI)m/z 218/220(M+，Cl图案)。参考实施例13a4-[吡啶-4-基]-苄醇
向4-溴-苄基-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醚(5.46g，18mmol)(参考实施例16)的THF(40mL)冷(-78℃)溶液内滴加入n-BuLi(8.8mL，2.5M己烷溶液)。加毕后，搅拌所得溶液10分钟，然后加入ZnCl2(40mL，0.5M THF溶液)。移去冷却浴，继续搅拌10分钟。向此溶液内顺序加入4-溴-吡啶*(大约2.2mL，22mmol)的己烷(25mL)溶液和(Ph3P)4Pd(900mg，0.77mmol)。加热所得混合物至60℃，并在这一温度下搅拌1小时。然后冷却混合物至室温，加乙醚稀释，顺序用5％氢氧化铵水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残留物溶于THF(30mL)，用n-Bu4NF(25mL，1M THF溶液)处理。搅拌所得溶液25分钟，然后加乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残留物进而用乙醚研制，过滤，并将固体物在真空下干燥，从而得到2.8g褐色固体产物。*4-溴-吡啶按下所述由其盐酸盐制备：将所述盐溶于1M NaOH冷溶液内(过量5％)，然后用冷己烷提取。己烷提取物用硫酸镁干燥后直接使用，无需进一步处理。参考实施例13b
采用和参考实施例13a所用基本相同的方法，只是其中使用3-溴吡啶，从而制得4-[吡啶-3-基]-苄醇。
                              1H NMR(DMSO)d 4.55(d，J＝6Hz，2H)，5.25(t，J＝6Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.48(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，8.07(dt，J＝8，2Hz，1H)，8.56(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.88(d，J＝2Hz，1H).MS(EI)m/z 185(M)+.参考实施例13c
采用和参考实施例13a所用基本相同的方法，只是其中使用5-溴嘧啶，从而制得4-[嘧啶-5-基]-苄醇。    1H NMR(CDCl3) d 2.61(bs，1H)，4.80(d，J＝7Hz，2H)，7.55(m，4H)，8.88(s，2H)，9.20(s，1H).MS(El) m/z 186(M)+.参考实施例13d
采用和参考实施例13a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例41b的产物，从而制得4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苄醇。1H NMR(CDCl3)δ1.85(bt，1H)，4.19(s，3H)，4.78(d，J＝5Hz，2H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝9Hz，1H)，8.01(d，J＝8Hz，2H).MS(EI)m/z216(M+).参考实施例14a4-[哒嗪-3-基]-苄醇
向4-[哒嗪-3-基]-苄基-(叔丁基二甲基甲硅烷基)醚(2.71g，9mmol)(参考实施例15，极性较低的产物)的溶液中加入氟化四正丁基铵的THF溶液(12mL，1M)。搅拌所得溶液15分钟，然后用乙酸乙酯稀释。该溶液依次用水和盐水洗涤。水洗涤物再用10％甲醇/二氯甲烷反提取。用硫酸镁干燥合并的有机提取物，然后浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以乙酸乙酯洗脱)，得1.50g白色固体标题化合物。1HNMR(CDCl2)d 2.28(t，J＝5Hz，1H)，4.79(d，J＝5Hz，2H)，7.50(m，3H)，7.85(dd，J＝8，1Hz，1H)，8.05(d，J＝8Hz，2H)，9.13(dd，J＝5，1Hz，1)MS(EI)m/z186(M)+.参考实施例14b
采用和参考实施例14a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例15中的极性较高的产物，从而制得4-[哒嗪-4-基]-苄醇。
                                             1H NMR(CDCl3)d 2.20(t，J＝6Hz，1H)，4.79(d，J＝6Hz，2H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)，7.63(m，3H)，9.18(d，J＝4Hz，1H)，9.42(bs，1H).MS(EI)m/z186(M)+.参考实施例14c
采用和参考实施例14a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例84的产物，从而制得4-[2-(2-氯)-嘧啶-4-基]-苄醇。1H NMR(DMSO)d 4.57(d，J＝5Hz，2H)，5.34(t，J＝5Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，2H)，8.14(m，3H)，8.79(d，J＝5Hz，1H).MS(EI)m/z 220/222(M+，Cl图案)参考实施例154-[哒嗪-3-基]-苄基-(叔丁基二甲基甲硅烷基)醚和4-[哒嗪-4-基]-苄基-(叔丁基二甲基甲硅烷基)醚
向4-溴苄基(叔丁基二甲基甲硅烷基)醚(9.03g，30mmol)(参考实施例16)的THF(60mL)冷(-78℃)溶液内滴加入n-BuLi(12.6mL，2.5M己烷溶液)。搅拌所得溶液5分钟，然后一次性加入2.25mL(31mmol)哒嗪。搅拌该溶液20分钟，随后加入盐酸水溶液(30mL，1M)。加乙醚稀释反应混合物，用盐水洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。将残留物溶于丙酮(45mL)，并将该溶液加到KMnO4的丙酮溶液内(9.3g，60mmol，溶在大约200mL丙酮中)。一旦加毕后，搅拌棕色混合物5分钟，尔后通过硅藻土过滤。浓缩母液，残留物进而通过快速色谱纯化(以50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得2.71g 4-[哒嗪-3-基]-苄基-(叔丁基二甲基甲硅烷基)醚：
                                  1H NMR(CDCl3)d 0.12(s，6H)，0.99(s，9H)，4.83(s，2H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.53(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.85(dd，J＝8，1Hz，1H)，8.06(d，J＝8Hz，2H)，9.14(dd，J＝5，1Hz，1H).MS(EI)m/z 301(M＋H)+和2.0g 4-[哒嗪-4-基]-苄基-(叔丁基二甲基甲硅烷基)醚：
          1H NMR(CDCl3)d 0.11(s，6H)，0.96(s，9H)，4.80(s，2H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.63(m，3H)，9.20(d，J＝4Hz，1H)，9.45(bs，1H).Ms(EI)m/z 301(M＋H)+参考实施例164-溴苄基-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-醚
向4-溴-苄醇(3.74g，20mmol)的乙醚(80mL)冷(0℃)溶液内顺序加入2，6-二甲基吡啶(2.6mL，22mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(5.05mL，22mmol)。搅拌所得混合物40分钟，然后加乙醚稀释，用水及盐水顺序洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过快速色谱纯化(以5％乙醚/己烷洗脱)，得6.0g油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 0.09(s，6H)，0.93(s，9H)，4.68(s，2H)，7.18(d，J＝8Hz，2H)，7.44(d，J＝8Hz，2H).MS(EI)m/z 300(M)+.参考实施例17a4-[吡啶-N-氧化物-4-基]-苯甲酸
搅拌0.940g 4-[吡啶-N-氧化物-4-基]-苯甲酸甲酯(参考实施例18)(4.10mmol)与6mL 1N NaOH和20mL 1∶1 THF∶CH3OH。18小时后再加入3mL NaOH溶液。再经过24小时后用1N HCl加以酸化。过滤收集产生的白色固体物。水洗，风干。该产物直接使用无需进一步纯化。MS(EI)m/z 215(M+)，171(M－CO2)+.参考实施例17b
采用和参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用4-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(参考实施例19b)，从而制得4-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-苯甲酸。
      1H NMR(DMSO)d 3.99(s，3H)，7.78(d，J＝5Hz，1H)，8.06(d，J＝8Hz，2H)，8.27(d，J＝8Hz，2H)，8.70(d，J＝5Hz，1H).MS(EI)m/z230(M+).参考实施例17c
采用和参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用4-(1-[2-二甲氨基乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(参考实施例85a)，从而制得4-(1-[2-二甲氨基乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酸。通过HPLC纯化，分离得到其TFA盐。
1H NMR(D2O)：δ2.86(6H，s)，3.47(2H，m)，4.34(2H，m)，6.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82-7.91(4H，m).MS(离子喷雾)m/z 287(M＋H)+.参考实施例17d
采用与制备参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用4-(1-氨基甲酰基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(参考实施例1av)，从而制得4-(1-氨基甲酰基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酸。MS(离子喷雾)m/z 273(M＋H)+.参考实施例17e
采用与制备参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用4-(6-[2-二甲氨基乙氧基]-吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(参考实施例85a)，从而制得4-(6-[2-二甲氨基乙氧基]-吡啶-3-基)-苯甲酸。通过HPLC纯化，分离得到其TFA盐。
                                               1H NMR(D2O)：δ2.84(6H，s)，3.48(2H，m)，4.44(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8.6 Hz)，7.50(2H，d，J＝8.2Hz)，7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.88(1H，m)，8.18(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 287(M＋H)+.参考实施例17f
采用与制备参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用4-(2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯作为底物(参考实施例95)，从而制得4-(2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酸。1H NMR(DMSO)δ 3.15(m，1H)，3.4(m，4H)，6.33(bs，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.90(d，J＝8Hz，2H).参考实施例17g
采用与制备参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用4-(1，3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯作为底物(参考实施例98)，从而制得4-(1，3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酸。MS(离子喷雾)m/z 249(M＋H)+.参考实施例17h
采用与制备参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}3-甲基酯作为底物(参考实施例1aac)，从而制得联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}。MS(Cl)m/z 410(M＋H)+.参考实施例17i
采用与制备参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-甲基酯作为底物(参考实施例1aad)，从而制得联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}。MS(离子喷雾)m/z 410(M＋H)+.参考实施例17j
采用与制备参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用4-[2-(乙酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-苯甲酸甲酯作为底物(参考实施例102b)，从而制得4-[2-(乙酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-苯甲酸。MS(离子喷雾)m/z 271(M＋H)+参考实施例17k
采用与制备参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用4-[[4-(4-甲氧羰基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯作为底物(参考实施例102a)，从而制得4-[[4-(4-羧基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS(离子喷雾)m/z 440(M＋H)+.参考实施例17l
采用与制备参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用4-[1-(3-二甲氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-苯甲酸乙酯(参考实施例85c)作为底物，从而制得4-[1-(3-二甲氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-苯甲酸。MS(离子喷雾)m/z 301(M＋H)+.参考实施例17m
采用与制备参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用4-[6-(3-二甲氨基丙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸乙酯(参考实施例85c)作为底物，从而制得4-[6-(3-二甲氨基丙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸。MS(离子喷雾)m/z 301(M＋H)+.参考实施例17n
采用与制备参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用4-{1-[(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基)甲基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-苯甲酸乙酯(参考实施例1aar)作为底物，从而制得4-{1-[(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基)甲基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-苯甲酸。MS(离子喷雾)m/z 344(M＋H)+.参考实施例17o
采用与制备参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯(参考实施例114d)作为底物，从而制得4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸。参考实施例17p
采用与制备参考实施例17a所用基本相同的方法，只是其中使用4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯(参考实施例126)作为底物，并且通过反相HPLC加以纯化，从而制得4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-苯甲酸。
                                            1H NMR(DMSO)：d7.88(d，2H)，7.40(d，2H)，3.68(d，2H)，2.91(s，3H)，2.70-2.85(m，3H)，1.84-1.93(m，2H)，1.68(dq，2H).参考实施例184-[吡啶-N-氧化物-4-基]-苯甲酸甲酯
向4-[吡啶-4-基]-苯甲酸甲酯(2.1g，10mmol)(参考实施例19a)的二氯甲烷(41mL)冷(0℃)溶液内加入m-CPBA(3.4g，50-60％工业级，10mmol)。搅拌所得溶液1小时，然后加入另一份m-CPBA(1.7g，5mmol)。搅拌此溶液1小时(温度介于5-10℃之间)，随后将反应混合物直接倒入硅胶柱上。以10％MeoH/40％EtOAc/50％CH2Cl2洗脱，得2.0g褐色固体标题化合物。
              1H NMR(CD3OD)d 3.94(s，3H)，7.90(m，4H)，8.14(d，J＝8.5Hz，2H)，8.39(d，J＝7Hz，2H).MS(EI)m/z230(M)+参考实施例19a4-[吡啶-4-基]-苯甲酸甲酯
向4-[吡啶-4-基]-苯甲酸(2.0g，10mmol)(参考实施例11a)的甲醇(30mL)内加入浓硫酸(4mL)。温热所得溶液至60℃，并在此温度下搅拌2.5小时。然后冷却反应混合物至室温，倒入冰中。用10M NaOH溶液调节所得溶液的pH至7。产物然后提取到乙酸乙酯内。该溶液用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，从而得到2.1g白色固体标题化合物。
                                      1H NMR(CDCl3)d 3.94(s，3H)，7.50(d，J＝5Hz，2H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，8.13(d，J＝5Hz，2H)8.68(d，J＝5Hz，2H).MS(EI)m/z213(M)+参考实施例19b
采用与制备参考实施例19a所用基本相同的方法，只是其中使用4-(2-氯-嘧啶-4-基)-苯甲酸(参考实施例11g)，从而制得4-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯。
   1H NMR(CDCl3)3.93(s，3H)，4.09(s，3H)，7.39(d，J＝5Hz，1H)，8.13(d，J＝8Hz，2H)，8.16(d，J＝8Hz，2H)，8.59(d，J＝5Hz，1H).MS(EI)m/z244(M+).参考实施例19c4-(2-氧代-嘧啶-5-基)-苯甲酸甲酯
采用与制备参考实施例19a所用基本相同的方法，只是其中使用4-(2-氧代-嘧啶-5-基)-苯甲酸(参考实施例1h)作为底物。
 1H NMR(CD3OD)3.28(m，1H)，3.47(d，J＝7Hz，4H)，3.90(s，3H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.90(d，J＝8Hz，2H).参考实施例20[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-甲基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
向2-[4-(3-叠氮基-1，1-二甲基-丙基)-苯基]-呋喃(1.06g，4.2mmol)(参考实施例21)的THF(14mL)溶液内加入三苯膦(1.21g，4.6mmol)，搅拌所得溶液5小时，然后加入水(151μl，8.4mmol)，搅拌3小时。向溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.7g，16.8mmol)，搅拌16小时，然后浓缩。残留物通过快速色谱纯化(以15％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得1.17g无色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，6H)，1.39(s，9H)，1.83(m，2H)，2.92(m，2H)，4.27(bs，1H)，6.46(m，1H)，6.61(d，J＝3Hz，1H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.60(d，J＝9Hz，2H).MS(离子喷雾)m/z 330(M＋H)+.参考实施例212-[4-(3-叠氮基-1，1-二甲基-丙基)-苯基]-呋喃
向3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-甲基-丁-1-醇(1.2g，5.2mmol)(参考实施例22)的二氯甲烷(17mL)冰冷(0℃)溶液内加入三乙胺(0.86mL，6.2mmol)、对-甲苯磺酰氯(1.18g，6.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(305mg，2.5mmol)。温热所得溶液至20℃，搅拌1.5小时。然后加乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶于DMF(17mL)，加入叠氮化钠(845mg，13mmol)，加热混合物至60℃，搅拌3小时。冷却混合物至20℃，然后加乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得1.06g无色油状标题化合物。
                             1H NMR(CDCl3)δ1.36(s，6H)，1.95(t，J＝8Hz，2H)，3.03(t，J＝8Hz，2H)，6.46(m，1H)，6.62(m，1H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.46(d，J＝2Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，2H).MS(离子喷雾)m/z 256(M＋H)+.参考实施例223-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-甲基-丁-1-醇
向2-[4-(1，1-二甲基-烯丙基)-苯基]-呋喃(424mg，2mmol)(参考实施例51)的THF(4mL)冰冷(0℃)溶液内滴加入(1M)硼烷-THF复合物(2.2mL，2.2mmol)，搅拌所得混合物1小时。向此混合物中加入10％NaOH(1.5mL)和30wt％H2O2(1.5mL)，搅拌1小时，同时温热至20℃。混合物用乙醚稀释，接着用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得341mg标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，6H)，1.40(m，1H)，1.94(t，J＝8Hz，2H)，3.48(t，J＝8Hz，2H)，6.45(m，1H)，6.60(m，1H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.44(bs，1H)，6.61(d，J＝8Hz，2H).MS(EI)m/z 230(M+).参考实施例233-氰基-5-(2-[烯丙氧基-羰基-氨基]-乙基)吲哚
向5-(2-氨基-乙基)-3-氰基-吲哚(参考实施例2)(925mg，5mmol)在CH2Cl2/THF(20mL，1/1)中的悬浮液内加入N，N-二异丙基乙胺(869mL，5mmol)，接着再加入碳酸烯丙基-1-苯并三唑基酯(1.096g，5mmol)。搅拌所得混合物25分钟，然后浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以7％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得1.27g白色固体产物。
                                              1H NMR(CDCl3)d 2.92(t，J＝7Hz，2H)，3.50(q，J＝7Hz，2H)，4.53(d，J＝5Hz，2H)，4.79(bs，1H)，5.18(d，J＝10Hz，1H)，5.26(d，J＝17Hz，1H)，5.87(m，1H)，7.10(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.67(d，J＝1Hz，1H)，9.08(bs，1H).MS(EI)m/z 269(M+).参考实施例24a6-吗啉-4-基-烟酸
120℃搅拌2.00g(12.7mmol)6-氯烟酸与1.1mL(12.7mmol)吗啉的混合物6小时。冷却之后，快速层析反应混合物(依次用5∶1和3∶1的二氯甲烷：大约7N NH3/MeOH洗脱)，得0.419g褐色固体产物。其中混有两种起始原料。该产物直接使用无需进一步纯化。MS(离子喷雾)m/z 209(M＋H)+.参考实施例24b4-(5-2[-(3-氰基吲哚-5-基}乙基氨基甲酰基]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯
采用和参考实施例24a所用基本相同的方法进行制备，只是其中使用N-(2-[3-氰基吲哚-5-基]乙基)-6-氯烟酰胺(参考实施例1e)。
                          1H NMR(5∶1 CDCl3∶CD3OD)：δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.04(2H，t，J＝7.2 Hz)，3.58-3.73(10H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，743(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，s)，7.91(1H，d，J＝9.0Hz)，7.98(1H，s)，8.50(1H，d，J＝2.4Hz).MS(离子喷雾)m/z 447(M＋H)+.参考实施例24c6-(2-羟基乙基氨基)烟酸
采用和参考实施例24a所用基本相同的方法进行制备，只是其中使用2-氨基-乙醇。      1H NMR(CD3OD)：δ3.47(2H，m)，3.72(2H，m)，6.53(1H，d，J＝9.3Hz)，7.92(1H，d，J＝9.3Hz)，8.58(1H，s).MS(离子喷雾)m/z 183(M＋H)+.参考实施例25a2-(4-(羧基)-苯基)-2-甲基-丙酰胺
向2-(4-(呋喃-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺(参考实施例26)(124mg，0.5mmol)在CH3CN/CCl4/H2O(7mL，2/2/3)中的溶液内顺序加入NaIO4(420mg，2mmol)和RuCl3(H2O)(3mg)。剧烈搅拌所得混合物1.5小时，然后加乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，从而得到100mg橙色固体标题化合物。
                         1H NMR(CD3OD)d 1.58(s，6H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.98(d，J＝8Hz，2H).MS(EI)m/z 208(M＋H).
应用与上所述述基本相同的方法，只是其中使用指定的呋喃衍生物，制备参考实施例25b。N-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-(羧基)-苯基)-2-甲基-丙酰胺。使用参考
实施例27的产物。
    1H NMR(CD3OD)d 1.58(s，6H)，3.29(s，3H)，3.36(m，4H)，6.24(bs，1H)，7.45(m，2H)，8.05(m，2H).MS(EI)m/z 266(M+).参考实施例25c4-(2-[N-叔丁氧羰基-氨基]-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酸。使用参考实施例29的产物。
        1H NMR(CDCl3)d 1.30(s，6H)，1.38(s，9H)，3.26(bs，1H)，3.33(d，J＝6Hz，2H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，8.05(d，J＝8Hz，2H).参考实施例25d4-(3-叔丁氧羰基氨基-1，1-二甲基-丙基)-苯甲酸。使用参考实施例20的产物。
  1H NMR(DMSO)δ1.25(s，6H)，1.36(s，9H)，1.75(m，2H)，2.65(m，2H)，6.66(bt，1H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，12.79(bs，1H).MS(EI)m/z308(M＋H)+.参考实施例262-(4-(呋喃-2-基)-苯基)-2-甲基-丙酰胺
向2-(4-呋喃-2-基)-苯基)-2-甲基丙酸(参考实施例28)(115mg，0.5mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液内顺序加入DMF(10mL)和草酰氯(0.3mL，2M二氯甲烷溶液)。搅拌所得溶液2.5小时，然后浓缩。残留物溶于氨的甲醇溶液(7N)，搅拌14.5小时，然后浓缩得到124mg褐色固体标题化合物。
                              1H NMR(CDCl3)d 1.58(s，6H)，5.2(bs，1H)，5.3(bs，1H)，6.45(dd，J＝3，1Hz，1H)，6.63(m，1H)，7.39(m，2H)，7.45(bs，1H)，7.65(m，2H).MS(EI)，m/z 229(M+).参考实施例27N-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-(呋喃-2-基)-苯基)-2-甲基-丙酰胺
向2-(4-(呋喃-2-基)-苯基)-2-甲基-丙酸(参考实施例28)(344mg，1.5mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液内顺序加入TBTU(528mg，1.65mmol)和二异丙基乙胺(280mL，1.6mmol)。搅拌所得混合物2小时，然后再加入另一份DIEA(280mL)和2-甲氧基-乙胺(225mL，2.6mmol)。搅拌所得溶液90分钟，然后浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以10％CH2Cl2/50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得380mg白色固体产物。
        1H NMR(CD3OD)d 1.58(s，6H)，3.24(s，3H)，3.36(m，4H)，5.58(bs，1H)，6.47(dd，J＝3，2Hz，1H)，6.65(d，J＝3Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.49(d，J＝2Hz，1H)，7.65(m，2H).MS(EI)m/z 287(M+).参考实施例282-(4-(呋喃-2-基)-苯基)-2-甲基-丙酸
向2-(4-(呋喃-2-基)-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(2.0g，8.2mmol)(参考实施例30a)在MeOH/THF(20mL，1/1)中的溶液内加入NaOH(2mL，6M)。搅拌所得溶液1小时，然后加热到65℃，并在此温度下搅拌2小时。随后冷却反应混合物，用盐酸(2M)酸化(至pH1)。加乙醚稀释所得混合物，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，从而得到1.78g标题化合物固体。
                              1H NMR(CDCl3)d 1.61(s，6H)，6.45(dd，J＝3，2Hz，1H)，6.62(d，J＝3Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.64(m，2H).Ms(EI)m/z230(M+)参考实施例292-[4-(2-[N-叔丁氧羰基-氨基]-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-呋喃
向氢化铝锂(152mg，4mmol)的THF(6mL)冰冷(0℃)溶液内加入2-(4-(呋喃-2-基)-苯基)-2-甲基丙腈(422mg，2mmol)(参考实施例30b)。加毕后，移去冷却浴，继续搅拌3.5小时。冷却所得混合物至0℃，然后依次加入水(150mL)、NaOH(150mL，5M)和水(300mL)。用乙醚稀释所得浆液，尔后通过硅藻土过滤。浓缩滤液，进而将残留物溶于THF(5mL)。向此溶液中加入二碳酸二叔丁酯(480mg，2.2mmol)。搅拌所得溶液1小时，然后浓缩，残留物进而通过快速色谱纯化(以10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得524mg油状产物。1H NMR(CDCl3)d 1.31(s，6H)，1.39(s，9H)，3.31(bd，J＝6Hz，2H)，6.45(dd，J＝2，1Hz，1H)，6.61(d，J＝2Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.44(d，J＝1Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，2H).MS(离子喷雾)m/z 316(M＋H)+.参考实施例30a2-(4-(呋喃-2-基)-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
向呋喃(5.7mL，78mmol)的TMEDA/THF(81.4mL，14/86)冰冷(0℃)溶液中加入n-buLi(15mL，2.5M己烷溶液)。移去冷却浴，搅拌所得溶液45分钟，然后加入ZnCl2的THF溶液(40mL，0.5M)。向此溶液内再加入(Ph3P)4Pd(1.0g，0.86mmol)和2-(4-溴-苯基)-2-甲基丙酸甲酯(4.5g，17.5mmol)(参考实施例31a)。温热所得溶液到60℃，搅拌3小时。然后冷却反应混合物，加乙醚稀释，再依次用盐酸(2M)和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以5％乙醚/己烷洗脱)，得3.84g标题化合物固体。            1H NMR(CDCl3)d 1.60(s，6H)，3.67(s，3H)，6.45(m，1H)，6.63(d，J＝3Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.46(m，1H)，7.65(m，2H).MS(EI)m/z 245(M＋H)+.参考实施例30b2，2-二甲基-(4-[呋喃-2-基]-苯基)-乙腈。应用和参考实施例30a基本相同的方法，只是其中使用2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙腈(参考实施例31b)。                                              1H NMR(CDCl3)d 1.74(s，6H)，6.47(dd，J＝2，1Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，7.47(m，3H)，7.68(m，2H)，.MS(EI)m/z 211(M)+.参考实施例31a2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
向4-溴苯基-乙酸甲酯(9.1g，40mmol)(参考实施例32)的THF(80mL)冷(-20℃)溶液内加入碘甲烷(5.6mL，90mmol)，接着再加入KOt-Bu的THF溶液(88mL，1M)。搅拌所得混合物1小时，然后加乙醚稀释，依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，得9.8g油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)d 1.55(s，6H)，3.63(s，3H)，7.2(m，2H)，7.43(m，2H).参考实施例31b2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙腈。应用和参考实施例31a基本相同的方法，只是其中使用(4-溴-苯基)-乙腈。1H NMR(CDCl3)d 1.70(s，6H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.50(d，J＝8Hz，2H).MS(EI)m/z 223，225Br图案(M)+.参考实施例324-溴-苯基-乙酸甲酯
向4-溴-苯基-乙酸(8.6g，40mmol)的DMF(80mL)溶液中顺序加入碳酸钾(6.16g，44mmol)和碘甲烷(2.8mL，45mmol)。搅拌所得混合物2.5小时，然后加乙醚稀释，再用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，从而得到9.1g油状标题化合物。该产物无需进一步纯化可直接使用。1H NMR(CDCl3)d 3.58(s，2H)，3.69(s，3H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.43(d，J＝8Hz，2H).MS(EI)m/z 228/230(M+)Br图案。参考实施例33a2-甲基-4-(2-甲氧基-吡啶-5-基)-苯甲酸
向2-甲基-4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-苯甲酸甲酯(600mg，2.6mmol)(参考实施例34a)的THF/MeOH(8mL，1/1)溶液中加入NaOH(3mL，1M)。搅拌所得混合物12小时，然后用盐酸(2M)酸化(达到pH5)。混合物用乙醚稀释，然后再用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残留固体进而用乙醚/己烷(1/20)研制。所得产物(500mg)无需进一步纯化可直接使用。
               1H NMR(CDCl3)d 2.71(s，3H)，3.98(s，3H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.81(dd，J＝8，2Hz，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，8.43(d，J＝2Hz，1H).MS(EI)m/z 243(M+).
应用与上面参考实施例33a所述基本相同的方法，使用指定酯制备下列化合物。参考实施例33b4-(3，4-二甲氧基苯基)苯甲酸。使用4-(3，4-二甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(参考实施例34b)。参考实施例33c4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸。使用4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸乙酯(参考实施例34c)。
           1H NMR(DMSO)δ3.92(s，3H)，6.95(d，J＝9Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，2H)，8.02(d，J＝8Hz，2H)，8.10(dd，J＝9，2Hz，1H)，8.58(d，J＝2Hz，1H)MS(EI)m/z229(M+).参考实施例33d3-氯-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸.使用3-氯-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(参考实施例38)。
                1H NMR(DMSO)δ3.92(s，3H)，6.96(d，J＝9Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.88(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.29(d，J＝2Hz，1H).MS(EI)m/z263/265(M+，Cl).参考实施例33e4-(2-[叔丁氧羰基氨基-甲基]-吡啶-4-基)-苯甲酸。使用参考实施例56的产物。
  1H NMR(DMSO)δ1.39(s，9H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，7.47(bt，J＝6Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，8.07(d，J＝8Hz，2H)，8.60(d，J＝5Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 329(M＋H)。参考实施例33f4-(2-氨基甲酰基-吡啶-4-基)-苯甲酸。使用参考实施例58的产物。
                                                                                1H NMR(DMSO)δ7.74(bs，1H)，7.97(m，3H)，8.05(d，J＝8Hz，2H)，8.20(bs，1H)，8.34(bs，1H)，8.73(d，J＝5Hz，1H).MS(EI)m/z242M+.参考实施例33g4-(2-[N，N-二甲基氨基-甲基]-吡啶-4-基)-苯甲酸。使用参考实施例59的产物，并通过反相HPLC纯化(0.1％TFA/乙腈/水梯度液)。
                                       1H NMR(DMSO)δ2.81(s，6H)，4.51(s，2H)，7.85(d，J＝5Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.08(d，J＝8Hz，2H)，8.75(d，J＝5Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 257(M＋H).参考实施例340。2-甲基-4-(2-甲氧基-吡啶-5-基)-苯甲酸甲酯
向2-甲氧基-5-溴-吡啶(1.88g，10mmol)的THF(25mL)冷(-78℃)溶液中滴加入n-BuLi(4.4mL，2.5M己烷溶液)。一旦加毕之后随即搅拌所得溶液10分钟，然后再加入ZnCl2(21mL，0.5M THF溶液)。移去冷却浴，继续搅拌15分钟。向此溶液内加入由4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(2.25g，9.8mmol)和(Ph3P)4Pd(0.56g，0.48mmol)在THF(5mL)中形成的溶液。温热所得溶液到60℃，在该温度下搅拌2小时。冷却反应混合物，然后用乙酸乙酯稀释，接着用氯化铵溶液(饱和)和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得626mg油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)d 2.68(s，3H)，3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，8.00(d，J＝9Hz，1H)，8.40(d，J＝2Hz，1H).MS(EI)m/z 257(M+).
采用与上面参考实施例34a所述基本相同的方法，只是其中使用市售4-溴苯甲酸乙酯和3，4-二甲氧基-苯基溴(替代5-溴-2-甲氧基-吡啶)，从而制备：参考实施例34b4-(3，4-二甲氧基苯基)苯甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ1.43(3H，m)，3.92(3H，m)，3.98(3H，m)，6.95(1H，m)，7.23(1H，s)，7.20(1H，m)，7.61(2H，m)，8.12(2H，m).
采用与参考实施例34a所述基本相同的方法，只是其中使用4-溴苯甲酸乙酯，从而制得：参考实施例34c4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酸乙酯
                   1H NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.24 Hz)，3.99(3H，s).4.40(2H，q，J＝7.24Hz)，8.63(1H，d，J＝8.63Hz)，7.60(2H，d，J＝8.36Hz)，7.83(1H，dd，J1＝8.63Hz，J2＝2.58Hz)，8.12(2H，d，J＝8.36Hz)，8.43(1H，d，J＝2.58Hz)MS(EI)m/z257M+.参考实施例35a4-(1，2，4)噻二唑-5-基苯甲酸
加热0.500g(2.17mmol)5-(对-三氟甲基苯基)-(1，2，4)噻二唑在5mL浓硫酸(Fisher)中的混合物至150℃持续5小时，然后倒入冰水内。过滤收集黄色沉淀物，水洗，干燥后得0.439g硫酸盐产物，白色固体，79.3％收率。该产物无需进一步纯化而直接使用。MS(EI)m/z206M+.参考实施例35b
采用基本相同的方法，只是以4-(3H-咪唑-4-基)三氟甲基苯(参考实施例37)为原料，从而制得4-(3H-咪唑-4-基)-苯甲酸。该产物经进一步纯化后使用。MS(EI)m/z 188(M+).参考实施例36aN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-2-甲基-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-5-基)-苯甲酰胺
加热N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-甲氧基-吡啶-5-基)-2-甲基-苯甲酰胺(146mg，0.35mmol)(参考实施例1n)和盐酸吡啶(3g)的混合物至160℃，并在此温度下搅拌3分钟。然后冷却所得液体，与水混合。过滤产生的沉淀固体物，水洗(3x)，尔后真空干燥，得133mg标题化合物固体。该产物无需进一步纯化而直接使用。MS(离子喷雾)m/z 397(M＋H).
采用基本相同的方法，只是其中使用指定的甲氧基-吡啶衍生物，从而制得：参考实施例36bN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-5-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1p的产物。MS(离子喷雾)m/z 383(M＋H).参考实施例36cN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-3-氯-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1u的产物。
                 1H NMR(DMSO)δ2.97(bt，2H)，3.53(m，2H)，6.42(d，J＝9Hz，1H)，7.17(d，J＝9Hz，1H)，7.54(m，4H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.95(m，2H)，8.20(m，1H)，8.73(bt，1H)，8.88(m，1H)，12.15(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 417/419(M＋H)+，Cl.参考实施例36dN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯甲酰胺。使用参考实施例1ak的产物。
            1H NMR(DMSO)δ2.98(t，J＝7Hz，2H)，3.55(m，2H)，7.02(d，J＝10Hz，1H)，7.18(d，J＝7Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.94(m，4H)，8.10(d，J＝10Hz，1H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，8.66(bt，1H)，12.11(s，1H)，13.29(s，1H).MS(离子喷雾)m/z 384(M＋H)+.参考实施例36e4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯甲酸甲酯。使用参考实施例63的产物。
1H NMR(DMSO)δ3.88(s，3H)，7.04(d，J＝10Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，2H)，8.06(d，J＝8Hz，2H)，8.12(d，J＝10Hz，1H)，13.37(bs，1H).MS(EI)m/z 230(M+).参考实施例36f4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酸乙酯。使用参考实施例34c的产物。1H NMR(5∶1 CDCl3∶CD3OD)：δ1.41(3H，t，J＝7Hz)，4.40(2H，q，J＝7Hz)，6.70(1H，d，J＝10Hz)，7.52(2H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，d，J＝3Hz)，7.83(1H，dd，J＝3Hz，10Hz)，8.09(2H，d，J＝8Hz).参考实施例374-(3H-咪唑-4-基)-三氟甲基苯
向冷却到0℃的5g(24mmol)4-(三氟甲基)苯甲酰氯的100mL THF溶液内滴加入72mm重氮甲烷的200mL乙醚溶液。0℃反应18小时后，加乙酸分解过量的重氮甲烷，然后浓缩所得溶液。向所余残留物中加入100mL THF和40mL 1M HCl的乙醚溶液。1小时后，浓缩反应物，随后在25mL MeOH中温热，并将该温热溶液逐滴加到8.6g(47mmol)乙酸铜(II)(Aldrich)在5mL 37％甲醛水溶液和100mL 28％氢氧化铵中的溶液内。加热反应物至100℃持续30分钟，尔后冷却过夜。慢慢滗析出棕色沉淀上方的溶液，水洗沉淀物，进而溶于150mL 1∶1 EtOH∶水。向该溶液内鼓入硫化氢，得到褐色固体；搅拌溶液2小时并浓缩。将残留物悬浮于乙醇/水溶液，通过Celite过滤，经HPLC纯化后得2.1g产物，产率43％.MS(EI)m/z 212(M+).参考实施例383-氯-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯
10分钟内，向2-甲氧基-5-溴吡啶(1.13g，6mmol，参考实施例41a)在THF(12mL)中的冷溶液(-78℃)内加入(2.5M)正丁基锂(2.4mL，6mmol)，搅拌所得溶液15分钟。然后向此溶液内滴加入(0.5M)氯化锌(12mL，6mmol)，并在搅拌下温热该芳基溴化锌溶液至0℃。在另一烧瓶内，向双(二亚苄基丙酮)合钯(288mg，0.5mmol)和1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(276mg，0.5mmol)在THF(2mL)中的冷溶液(0℃)内加入3-氯-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯(1.59g，5mmol)(参考实施例39)的THF(2mL)溶液，接着加入上述芳基溴化锌溶液。加热所得溶液至65℃，搅拌2.5小时，尔后冷却至20℃，加乙醚稀释、用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过快速色谱纯化(洗脱剂：25％乙醚/己烷)，得428mg黄色结晶固体标题化合物。
                                          1H NMR(CDCl3)δ 3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.72(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.98(dd，J＝8，2Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.25(d，J＝2Hz，1H).MS(EI)m/z 277(M＋).参考实施例393-氯-4-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯
向(60％)氢化钠(1.1g，27.5mmol)的THF(60mL)冷却混合物(-5℃)中滴加入3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(4.66g，25mmol)(参考实施例40)的THF(10mL)溶液，0℃搅拌混合物30分钟。向该混合物内加入N-苯基三氟甲磺酰胺(13.4g，37.5mmol)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(20mL)在THF(10mL)中的溶液。温热所得混合物至20℃并搅拌1小时，加乙醚稀释，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过快速色谱纯化(以10％乙醚/己烷洗脱)，得6.86g无色油状标题化合物。
                              1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，7.44(d，J＝9Hz，1H)，8.02(dd，J＝9，2Hz，1H)，8.21(d，J＝2Hz，1H).MS(EI)m/z 318/320(M+，Cl).参考实施例403-氯-4-羟基-苯甲酸甲酯
向3-氯-4-羟基-苯甲酸半水合物(9.08g，50mmol)的甲醇(150mL)溶液内缓慢加入(浓)硫酸(22.5mL)。加热所形成的溶液至55℃，搅拌2小时，然后冷却到20℃。将溶液倒入冰中，用乙醚提取。有机物用盐水洗涤、硫酸镁干燥并浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得9.5g白色结晶固体标题化合物。
             1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.2Hz，1H)，8.05(d，J＝2Hz，1H).MS(EI)m/z 186/188(M+，Cl).参考实施例41a2-甲氧基-5-溴吡啶
向2，5-二溴吡啶(20g，84mmol)的DMSO(84mL)溶液内加入(25wt％)甲醇钠(21.2mL，93mmol)。加热所得溶液至80℃，搅拌45分钟，然后冷却到20℃，加乙醚稀释，用水及盐水洗涤、硫酸镁干燥并浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以10％乙醚/己烷洗脱)，得14.6g无色油状标题化合物。
                    1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H)，6.66(d，J＝9Hz，1H)，7.63(dd，J＝9，3Hz，1H)，8.20(d，J＝3Hz，1H).MS(EI)m/z187/189(M＋，Br).参考实施例41b
采用与制备参考实施例41a所用基本相同的方法，使用参考实施例60的产物，从而制得3-溴-6-甲氧基哒嗪。
                                 1H NMR(CDCl3)δ4.11(s，3H)，6.87(d，J＝9Hz，1H)，7.48(d，J＝9Hz，1H).MS(ion spray)m/z 189/191(M＋H)+，Br.参考实施例42a4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸
向4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸甲酯(0.601g，2.4mmol)(参考实施例43a)的1∶1 THF-甲醇(10mL)溶液中加入NaOH(10N)(2.4mL，24mmol)和0.5ml H2O。搅拌所得溶液1小时，然后冷却至0-5℃，用2N HCl调节pH为3。滤出沉淀的固体物，用少量水洗涤，高真空下干燥，得0.355g黄色固体标题化合物。
                                                   1HNMR(DMSO)δ7.59(s，1H)，8.10(d，J＝8Hz，2H)，8.20(d，J＝8Hz，2H)，9.22(s，1H)，9.50(bs，1H)，14.10(bs，1H).MS(El)m/z 239(M+).
采用与参考实施例42a基本相同的方法，只是使用指定的酯，从而制得：参考实施例42b4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-苯甲酸(使用参考实施例43b的产物)。
                                                 1H NMR(DMSO)δ7.63(s，1H)，7.99(d，J＝6Hz，1H)，8.16(m，4H)，8.46(d，J＝6Hz，1H)，9.34(s，1H)，13.67(bs，1H).MS(EI)m/z 238(M+).参考实施例42c4-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-苯甲酸(使用参考实施例43c的产物)。
                                             1H NMR(DMSO)δ7.89(s，1H)，8.05(d，J＝7Hz，1H)，8.12(m，4H)，8.68(bd，1H)，9.24(bs，1H)，13.20(bs，1H).MS(EI)m/z239(M+).参考实施例43a4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸甲酯
向(5-碘-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.46g，4.55mmol)(参考实施例44a)的DMF(15mL)溶液内加入4-乙炔基-苯甲酸甲酯(0.721g，4.5mmol)(参考实施例46)、铜碘化物99.999％(21mg，0.112mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(158mg，0.225mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(1.5mL，10mmol)。加热所得溶液至100℃，搅拌1小时，然后冷却至20℃。加乙酸乙酯稀释所得溶液，进而用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过快速色谱纯化(以50％乙酸乙酯，5％甲醇/己烷洗脱)，得601mg黄色结晶固体标题化合物。
                                                                  1H NMR(DMSO)δ3.89(s，3H)，7.24(s，1H)，8.06(d，J＝8Hz，2H)，8.14(d，J＝8Hz，2H)，8.81(bs，1H)，9.05(bs，1H)，12.79(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 254(M＋H)+.
采用与参考实施例43a基本相同的方法，只是使用指定的芳基碘，从而制得：参考实施例43b4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(使用参考实施例49的产物)。1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，9H)，3.96(s，3H)，6.69(s，1H)，7.51(d，J＝8Hz，2H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，8.11(d，J＝7Hz，2H)，8.51(d，J＝6Hz，1H)，8.90(s，1H).Ms(EI)m/z 352(M+).参考实施例43c4-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-苯甲酸甲酯(使用参考实施例50的产物)。
                                                1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，7.20(s，1H)，7.49(d，J＝5Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.14(d，J＝8Hz，2H)，8.53(d，J＝5Hz，1H)，8.97(s，1H).MS(EI)m/z 253(M+).参考实施例44a(5-碘-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向5-碘-嘧啶-4-基胺(3.52g，15.9mmol)(参考实施例45)在THF(100mL)中的混合物加入吡啶(1.4mL，17.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.82g，17.5mmol)。加热所得混合物至50-55℃，搅拌2.5小时，然后冷却至室温、浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以20％乙酸乙酯、5％甲醇/己烷洗脱)，得1.46g浅黄色固体标题化合物。1H NMR(DMSO)δ1.48(s，9H)，8.87(s，1H)，9.01(s，1H)，9.60(bs，1H).MS(EI)m/z 321(M+).参考实施例44b
采用与参考实施例44a基本相同的方法，只是使用4-氨基-吡啶，从而制得吡啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，6.82(bs，1H)，7.30(d，J＝7Hz，2H)，8.43(d，J＝7Hz，2H).参考实施例455-碘-嘧啶-4-基胺
(基于Brown，D.J.；J.S.C.I.，69，1950年12月，353-356页).向4-氨基嘧啶(2.8g，29.4mmol)的乙酸(30mL)溶液内加入ICl(3.03mL，60.4mmol).加热溶液至100℃，搅拌3小时，然后倒入水(140mL)中。混合物用亚硫酸氢钠脱色，随后冷却至0-5℃，用NaOH(s)调节pH至6-7。滤出沉淀产物，用少量水洗涤，然后高真空干燥，得3.52g白色固体标题化合物。1H NMR(DMSO)δ7.09(bs，2H)，8.30(s，1H)，8.45(s，1H).MS(EI)m/z 221(M+H)+.参考实施例464-乙炔基-苯甲酸甲酯
向4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯(4.65g，20mmol)(参考实施例47)的THF(40mL)溶液内加入(1M)氟化四丁基铵(30mL，30mmol)和乙酸(1.9mL，33mmol)。搅拌所得溶液25分钟，加乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，然后硫酸镁干燥并浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以含10％乙醚、10％二氯甲烷的己烷洗脱)，得2.56g浅黄色固体标题化合物。
               1H NMR(CDCl3)δ3.23(s，1H)，3.92(s，3H)，7.55(d，J＝8Hz，2H)，8.00(d，J＝8Hz，2H).MS(EI)m/z160(M+).参考实施例474-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯
向(三甲基甲硅烷基)乙炔(4.2mL，30mmol)的THF(25mL)冷溶液(-78℃)内滴加入(2.5M)正丁基锂(11.6mL，29mmol)，搅拌30分钟，接着缓慢加入(0.5M)氯化锌(58mL，29mmol)。温热所得溶液至20℃，然后加入4-碘-苯甲酸甲酯(5.24g，20mmol)(参考实施例48)和四(三苯膦)合钯(O)(1.16g，1mmol)在THF(10mL)中的溶液。加热所得混合物至55℃，搅拌2小时，然后冷却到20℃。加乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，得4.65g标题化合物。
                              1H NMR(CDCl3)δ0.26(s，2H)，3.91(s，3H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝8Hz，2H).MS(EI)m/z232(M+).参考实施例484-碘-苯甲酸甲酯
向4-碘苯甲酸(9.92g，40mmol)的DMF(80mL)溶液内加入碳酸钾(5.8g，42 mmol)和碘甲烷(2.6mL，42mmol)。搅拌所得混合物17小时，加乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥并浓缩。固体粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得8.74g标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ3.91(s，3H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)，7.80(d，J＝8Hz，2H).MS(EI)m/z 262(M+).参考实施例49(3-碘-吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
向吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(14.8g，76.3mmol)(参考实施例44b)的THF(300mL)溶液内加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(34.5mL，230mmol)，冷却所得溶液至-78℃。向此溶液内缓慢加入(2.5M)正丁基锂(91.5mL，230mmol)，升温反应混合物至-20℃，搅拌所得混合物1.5小时。冷却混合物至-78℃，加入碘(29.04g，114mmol)的THF(60ml)溶液，然后搅拌10分钟。再温热混合物至20℃，搅拌30分钟，然后加乙酸乙酯稀释，用水、饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得17.7g浅黄色结晶固体标题化合物。
                 1H NMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，7.03(bs，1H)，8.10(d，J＝6Hz，1H)，8.34(d，J＝6Hz，1H)，8.74(s，1H).Ms(EI)m/z 320(M＋).参考实施例503-碘-吡啶-4-酚
向4-羟基吡啶(12g，12.6mmol)的水(30mL)溶液内加入碳酸钠(11.32g，107mmol)，加热所得混合物至回流(100℃)，接着滴加入碘化钾(19.8g，119mmol)和碘(18g，71mmol)的水(50mL)溶液。所得热溶液用2N HCl溶液调节至pH 6，趁热通过烧结玻璃漏斗过滤。冷却滤液，过滤收集沉淀产物。加热滤液至回流状态，重复上述步骤。粗产物在0.3MHCl溶液中加热至回流，通过烧结玻璃漏斗过滤。保持滤液为近回流状态，同时用1N NaOH溶液调节pH至6，然后冷却到5℃，收集沉淀物并在高真空下干燥，得8g黄色固体标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ6.16(d，J＝7Hz，1H)，7.70(d，J＝7Hz，1H)，8.27(s，1H)，11.70(bs，1H).MS(EI)m/z221(M+.).参考实施例512-[4-(1，1-二甲基-烯丙基)-苯基]-呋喃
向溴化甲基三苯基磷鎓(18.8g，52.6mmol)的THF(60mL)冷浆液(0℃)中滴加入(1M)双(四甲基甲硅烷基)氨化钠(52.6mL，52.6mmol)，搅拌所得混合物30分钟。向此混合物内加入2-(4-呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-丙醛(5.64g，26.3mmol)(参考实施例52)的THF(25mL)溶液，进而搅拌所得混合物45分钟。加乙醚稀释上述混合物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩。残留物通过快速色谱纯化(以10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得6.2g黄色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s.6H).5.03(s，1H)，5.08(d，J＝7Hz，1H)，6.03(m，1H)，6.45(m，1H)，6.60(d，J＝3Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H).MS(EI)m/z212(M＋).参考实施例522-(4-呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-丙醛
向2-(4-呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇(6.56g，30mmol)(参考实施例53)的CH2Cl2(200mL)溶液内加入Dess-Martinperiodinane(22.5g，53mmol)，搅拌所得混合物45分钟，然后浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得5.64g标题化合物。                                      1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，6H)，6.47(m，1H)，6.66(d，J＝3Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，9.50(s，1H).MS(EI)m/z 214(M+).参考实施例532-(4-呋喃-2-基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇
向(1M)氢化铝锂(13.3mL，13.3mmol)的THF(27mL)冷溶液(0℃)内加入2-(4-呋喃-2-基-苯基)-2-丙酸甲酯(3.1g，12.7mmol)(参考实施例30a)的THF(11mL)溶液。搅拌所得溶液15分钟，然后缓慢加入水(0.5mL)、15％NaOH(0.5mL)和水(1.5mL)。加乙醚稀释所得浆液，通过硅藻土垫过滤，进而浓缩滤液，从而获得2.7g白色结晶固体标题化合物。
    1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，6H)，3.62(m，3H)，6.46(m，1H)，6.62(d，J＝3Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.46(bs，1H)，7.64(d，J＝8Hz，2H).MS(EI)m/z 216(M+).参考实施例54
振摇TFP树脂(美国专利申请号60/090,558)(1g，0.83mmol/g)和4-叔丁基-苯甲酸(295mg，1.66mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液10分钟，然后加入DMAP(20mg，0.16mmol)/DMF(1mL)。进而向此混合物内再加入1，3-二异丙基碳二亚胺(200mL，1.6mmol)。振摇所形成的悬浮液2.5小时，然后过滤，固体物用各自大约10mL的CH2Cl2、DMF、THF、CH2Cl2顺序洗涤。真空干燥所得酰化树脂。该产物无需进一步加工而直接使用。
采用与上所述基本相同的方法可以活化各种不同的羧酸。这类羧酸的代表性实例包括：4-(4-氨基甲酰基-苯基)-苯甲酸4-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酸5-甲氧基-吲哚-2-基-羧酸6-氯-苯并噻吩-2-基羧酸4-(4-苄氧基-苯基)-苯甲酸4-氯-苯甲酸4-(甲磺酰基)-苯甲酸4-(氨基磺酰基)-苯甲酸参考实施例55N-(2-[3-氰基-1-甲基吲哚-5-基]乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺
向0.0328g(0.820mmol)氢化钠(60％矿物油悬浮物)在2mL DMF中的冷(0℃)溶液内加入0.250g(0.631mmol)N-(2-[3-氰基-吲哚-5-基]乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺(参考实施例1p)的5mLDMF溶液。10分钟后再加入0.043mL(0.69mmol)碘甲烷，移去冷却浴。3小时后，加水终止反应，浓缩，快速层析(2∶2∶1 CH2Cl2∶EtOAc∶己烷)所剩残留物，得0.167g白色固体产物，产率65％。1H NMR(CDCl3)δ3.09(2H，t，J＝7Hz)，3.80(2H，m)，3.86(3H，s)，3.99(3H，s)，6.17(1H，m，br)，6.83(1H，d，J＝8 Hz)，7.29(1H，s)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.55-7.58(3H，m)，7.64(1H，s)，7.76-7.82(3H，m)，8.40(1H，d，J＝2Hz).MS(离子喷雾)m/z 411(M＋H)+.参考实施例564-(2-[叔丁氧羰基氨基-甲基]-吡啶-4-基)-苯甲酸甲酯
向4-(2-氰基吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(1.15g，4.8mmol)(参考实施例57)的THF(20mL)溶液内顺序加入钯-碳(200mg，10％重量Pd)和二碳酸二叔丁酯(1.12g，5.1mmol)。所得混合物在氢气氛下搅拌16小时。然后用氮气净化，加乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，残留物进而通过快速色谱纯化(以50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得534mg油状标题化合物(32％)。
          1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，3.96(s，3H)，4.51(d，J＝6Hz，2H)，7.41(dd，J＝5，1.4Hz，1H)，7.50(bs，1H)，7.71(d，J＝8Hz，2H)，8.16(d，J＝8Hz，2H)，8.61(d，J＝5Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 343(M＋H).参考实施例574-(2-氰基-吡啶-4-基)-苯甲酸甲酯
向4-(吡啶-N-氧化物-4-基)苯甲酸甲酯(1.15g，5mmol)(参考实施例18)的二氯甲烷(10mL)溶液内顺序加入TMSCN(736mL，5.5mmol)和N，N-二乙基氨基甲酰氯(742mL，5.8mmol)。搅拌所得溶液116小时，然后加入碳酸钾水溶液(10mL，10％)。加乙酸乙酯稀释反应混合物，进而用盐水洗涤、硫酸镁干燥并浓缩，从而获得1.15g褐色固体标题化合物。该产物无需进一步纯化而直接使用。
            1H NMR(CDCl3)δ3.86(s，3H)，8.05(m，2H)，8.08(m，2H)，8.12(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.49(bs，1H)，8.82(d，J＝5Hz，1H).MS(EI)m/z238 M+.参考实施例584-(2-氨基甲酰基-吡啶-4-基)-苯甲酸甲酯
室温搅拌4-(2-氰基-吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(400mg，1.68mmol)(参考实施例57)在80％硫酸(3mL)中的溶液12小时。将所得溶液倒在冰上，混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至pH8，然后以乙酸乙酯提取，经盐水洗涤、硫酸镁干燥后浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以40％乙酸乙酯/氯仿洗脱)，得340mg标题化合物。
                                             1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，3H)，5.72(bs，1H)，7.67(dd，J＝5，1Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.9(bs，1H)，8.15(d，J＝8Hz，2H)，8.46(bs，1H)，8.63(d，J＝5Hz，1H).MS(EI)m/z256.参考实施例594-(2-[N，N-二甲基氨基-甲基]-吡啶-4-基)-苯甲酸甲酯
向4-(2-[叔丁氧羰基氨基-甲基]-吡啶-4-基)-苯甲酸甲酯(参考实施例56)(520mg，1.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液内加入TFA(1.5mL)和2滴水(大约100mL)。搅拌所得溶液90分钟，然后减压浓缩。残留物进而溶于THF(4mL)，然后顺序加入NaBH4(22mg，6mmol)和多聚甲醛(360mg，12mmol)。再向该混合物内滴加入TFA(4mL)。搅拌所得混合物6小时，尔后浓缩。残留物用NaOH(1M)和饱和NaHCO3水溶液调节至pH8。然后将混合物用乙酸乙酯、乙酸乙酯-甲醇(9/1)提取。盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸镁干燥后浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以10％甲醇/CH2Cl2洗脱)，得329mg标题化合物。
                1H NMR(CD3OD)δ3.00(s，6H)，3.94(s，3H)，4.56(s，2H)，7.74(d，J＝5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，8.17(d，J＝8Hz，2H)，8.76(d，J＝5Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 271(M＋H).参考实施例603，6-二溴哒嗪
向三溴化磷(15.7mL，165mmol)的冷溶液(0℃)内滴加入溴(8.5mL，165mmol)。将所生成的固体物放置10分钟，然后迅速用刮刀充分混合。向固体PBr5中加入3，6-二羟基哒嗪(16.8g，150mmol)，充分混合固体物，然后在烧瓶上配置冷凝管和干燥管。加热混合物至100℃保持3小时，然后冷却至20℃。将固体物少量多批转移到已冷却(-5℃)的2N NH4OH溶液(200mL)内。过滤收集固体物，用冷(-5℃)1N NaOH(120mL)洗涤，然后再水洗至中性pH。将固体溶于乙醚，硫酸镁干燥，浓缩并在高真空下干燥，从而得25.8g浅黄色固体标题化合物。1H NMR(DMSO)δ8.01(s，2H).Ms(EI)m/z 236/238/240(M+)，Br2.参考实施例61a4-[1-(2-二甲氨基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酸
向4-[1-(2-二甲氨基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酸甲酯(542mg，1.8mmol，参考实施例62a)在1∶1 THF/甲醇(6mL)中的溶液内加入10N NaOH(1.8mL，18mmol)，接着加入水(0.5mL)。搅拌所得溶液1.5小时，然后冷却至0-5℃，用2N HCl调节至pH6，再加以浓缩。残留物通过反相HPLC纯化(以15％-40％乙腈(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)洗脱20分钟)，得487mg标题化合物。
                                          1H NMR(DMSO)δ2.89(s，6H)，3.59(m，2H)，4.52(bt，2H)，7.14(d，J＝10Hz，1H)，8.04(s，4H)，8.16(d，J＝10Hz，1H)，9.63(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 288(M＋H)+.
实施例61b
采用与制备参考实施例61a所用基本相同的方法，但使用参考实施例62b的产物，从而制得4-[1-(3-二甲氨基-丙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酸。
     1H NMR(DMSO)δ2.17(m，2H)，2.78(s，3H)，2.79(s，3H)，3.16(m，2H)，4.24(bt，2H)，7.14(d，J＝10Hz，1H)，8.05(s，4H)，8.16(d，J＝10Hz，1H)，9.61(bs，1H).Ms(EI)m/z 302(M＋H)+.参考实施例62a4-[1-(2-二甲氨基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酸甲酯
向DMSO(3.5mL)中加入60％NaH矿物油悬浮物(84mg，2.1mmol)，搅拌所得混合物5分钟。然后向此溶液内加入4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯甲酸甲酯(460mg，2mmol，参考实施例36e)，搅拌混合物10分钟(直至均相)。在另一含有DMSO(3.5mL)的烧瓶内加入60％NaH(101mg，2.5mmol)，搅拌5分钟。向这一溶液内再加入2-二甲氨基乙基氯盐酸盐(346mg，2.4mmol)，并搅拌5分钟。然后将此溶液转移到上述反应溶液内，加热到50℃，搅拌2小时。随后冷却至20℃，用NH4Cl饱和溶液(2mL)处理，接着浓缩。残留物通过短程快速色谱纯化(以10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得542mg标题化合物。
                                      1H NMR(CD3OD)δ2.35(s，6H)，2.88(t，J＝7Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.42(t，J＝7Hz，2H)，7.08(d，J＝10Hz，1H)，8.06(m，5H)，MS(EI)m/z 302(M＋H)+.参考实施例62b
采用和制备参考实施例61a所用基本相同的方法，但只是使用3-(二甲氨基)-丙基氯盐酸盐，从而制得4-[1-(3-二甲氨基-丙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酸甲酯。
                     1H NMR(CD3OD)δ2.07(m，2H)，2.25(s，6H)，2.45(bt，2H)，3.92(s，3H)，4.29(bt，2H)，7.07(d，J＝10Hz，1H)，8.04(m，5H).MS(离子喷雾)m/z 316(M＋H)+.参考实施例634-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲酸甲酯
向4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)苯甲酸(5.02g，21.8mmol)(参考实施例11f)的甲醇(75mL)溶液中缓慢加入浓硫酸(3.75mL)。加热所得溶液到50℃，搅拌1小时。然后浓缩溶液到1/3体积，冷却至0-5℃，用NaHCO3饱和溶液调节pH为6，进而提取到乙酸乙酯内。盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥后浓缩。残留物随后通过快速色谱纯化(以20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，得4.26g白色结晶固体标题化合物。
                 1H NMR(DMSO)δ3.90(s，3H)，4.10(s，3H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)，8.25(m，3H).MS(EI)m/z 244(M+).参考实施例64aN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(6-氧代-哌啶-3-基)-苯甲酰胺
将4-(6-氧代-哌啶-3-基)苯甲酸(190mg，0.87mmol，参考实施例65)和5-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-3-甲腈(161mg，0.87mmol，参考实施例2)溶于无水DMF(3mL)。向这-溶液内加入二异丙基乙胺(330μl，1.9mmol)，接着再加入HBTU(330mg，0.87mmol)，然后室温搅拌过夜(16小时)。产物通过反相层析反应混合物粗品进行分离(Dynamax C-18 60A(5×30cm)，50ml/min，λ@220nm，10-70％B/15分钟，A：0.1％TFA/水，B：0.1％TFA/乙腈)。
                       1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.94(m，2H)，2.26(m，2H)，2.92(t，J＝7.1，2H)，3.19(m，1H)，3.48(m，2H)，3.46(m，2H)，7.13(d，J＝8.4，1H)，7.15(d，J＝1.4，2H)，7.36(d，J＝8.3，2H)，7.43(d，J＝8.5，1H)，7.46(s，1H)，7.55(d，J＝2.5，1H)，7.73(d，J＝8.3，2H)，8.17(d，J＝3.0，1H)，8.47(t，J＝5.5，1H).MS(离子喷雾)m/z 387(M＋H)+.参考实施例64b
采用和制备参考实施例64a所用基本相同的方法，只是使用参考实施例68的产物，从而制得N-Boc-3-氰基-5-{2-[4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰基氨基]-丙基}-吲哚。
              1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.11(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.79(dd，J＝9.4，2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(d，J＝9.4Hz，1H)，6.02(d，J＝8.1Hz，1H)，4.57-4.47(m，1H)，3.13-2.96(m，2H)，1.68(s，9H)，1.27(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(离子喷雾)m/z 497(M＋H+).参考实施例64c
采用和制备参考实施例64a所用基本相同的方法，只是使用参考实施例75的产物，从而制得4-{4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯。
                                1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.92(bs，1H)，7.72-7.64(m，4H)，7.42-7.38(m，3H)，7.21(d，J＝6.9Hz，1H)，6.17(bt，1H)，6.09(bs，1H)，4.10-4.06(m，2H)，3.78(dd，J＝12.9，6.7Hz，2H)，3.64(t，J＝5.7Hz，2H)，3.07(t，J＝6.8Hz，2H)，2.55-2.47(m，2H)，1.49(s，9H)；MS(离子喷雾)m/z 471(M＋H+).参考实施例64d
采用和制备参考实施例64a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例81的产物，从而制得(3-{4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯。
          1H NMR(300MHz，CD3OD)d 11.62(bs，1H)，8.56(bs，1H)，7.90(d，1H)，7.71(m，2H)，7.55(s，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.21(d，1H)，4.08(s，2H)，3.63(m，2H)，3.05(t，2H).参考实施例654-(6-氧代-哌啶-3-基)-苯甲酸
将4-(6-氧代-哌啶-3-基)-苯甲酸乙酯(320mg，1.30mmol，参考实施例66)溶于MeOH(8mL)。向这一溶液中加入1N NaOH(1.43mL，1.43mmol)，室温搅拌所得溶液1小时。再加入另一份1N NaOH(2mL)，室温搅拌混合物过夜(16小时)。然后加1N HCl直至pH达到2-3。过滤所形成的沉淀物，水洗，然后置于真空烘箱内干燥过夜，得细小白色结晶(针状)标题化合物(250mg，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.94(m，2H)，2.23(m，2H)，3.06(m，1H)，3.23(m，2H)，7.42(d，J＝8.3，2H)，7.57(bs，1H)，7.87(d，J＝8.1，2H)；MS(离子喷雾)m/z 220(M＋H)+.参考实施例664-(6-氧代-哌啶-3-基)-苯甲酸乙酯
将4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酸乙酯(450mg，1.8mmol)(参考实施例36f)溶于HOAc(15mL)，并通过N2/真空变换脱气溶液数次。加入50mg PtO2，混合物在置于H2氛围中之前再脱气数次。室温搅拌混合物9小时，然后通过N2/真空变换再脱气数次，随后通过硅藻土塞过滤。塞子用HOAc充分洗涤，然后浓缩滤液。残留物首先通过硅胶层析(3％MeOH/CH2Cl2)层析，继而再通过反相HPLC层析，从而获得330mg白色固体标题化合物(72％)。1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，J＝7Hz，3H)，2.12(m，2H)，2.56(m，2H)，3.13(m，1H)，3.41(dd，J＝11.3，11.3，1H)，3.53(m，1H)，4.37(q，J＝7，2H)，6.78(bs，1H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，8.01(d，J＝8Hz，2H).MS(离子喷雾)m/z 248(M＋H)+.参考实施例67a4-(1-羧基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸乙酯
向4-(1-叔丁氧羰基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸乙酯[1.03g，2.88mmol，参考实施例85b]在二氯甲烷[10ml]和水[0.125ml]中的溶液内加入三氟乙酸[2.5ml]。18小时后真空除去溶剂，并用二氯甲烷研制所得固体，从而得到0.815g白色固体产物，产率93.9％。
        1H NMR(1∶1 CD3OD∶CDCl3)：δ1.43(3H，t，J＝7Hz)，4.40(2H，q，J＝7Hz)，4.81(2H，s)，6.73(1H，d，J＝9Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，s)，7.88(1H，d，J＝9.0Hz)，8.09(2H，d，J＝8Hz).MS(离子喷雾)m/z 302(M＋H)+.参考实施例67b
采用和制备实施例67a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例64c的产物，从而制得N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺。
   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 12.11(bs，1H)，8.84(bs，2H)，8.57(t，1H)，8.19(d.J＝2.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(d.J＝8.9Hz，1H)，6.31(bs，1H)，3.77(bm，2H)，3.55-3.47(m，2H)，3.36-3.29(m，2H)，2.94(t，2H)，2.69(bm，2H)；MS(离子喷雾)m/z 371(M＋H)+.参考实施例67c3-氰基-5-{2-[4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰氨基]-丙基}-吲哚
采用和制备实施例67a所用基本相同的方法，只是其中使用参考实施例64b的产物，从而制得标题化合物。
           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 12.07(bs，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.88(d，J＝9.5 Hz，1H)，7.83-7.80(m，3H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.43(d，J＝9.6Hz，1H)，4.26-4.17(m，1H)，3.02-2.82(m，2H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(离子喷雾)m/z 397(M＋H+).参考实施例68N-Boc-5-(2-氨基丙基)-吲哚-3-甲腈
向N-Boc-5-(2-叠氮基丙基)-吲哚-3-甲腈(0.33g，0.97mmol，参考实施例69)在四氢呋喃(5mL)和一滴水中的溶液内加入三苯膦(1.1g，4.2mmol)。搅拌反应混合物3天，然后浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶，3％-5％MeOH/CH2Cl2)，从而得0.12g N-Boc-5-(2-氨基丙基)-吲哚-3-甲腈。
                          1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)d 8.62(s，1H)，8.04(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.69(d，J＝6.6Hz，2H)，1.64(s，9H)，0.97(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(离子喷雾)m/z 300(M＋H+).参考实施例69N-Boc-5-(2-叠氮基丙基)-吲哚-3-甲腈
将N-Boc-5-(2-羟基丙基)-吲哚-3-甲腈(480mg，1.6mmol，参考实施例70)溶于THF(10mL)，冷却到0℃。加入三苯膦(0.5g，2mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.3mL，2mmol)和二苯基磷酰叠氮(0.41mL，2mmol)，搅拌反应物14小时。再加入另一份(2mmol)上述各种试剂，继续搅拌反应物6小时。将所得混合物分配到乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液之间。分离有机层，干燥(硫酸镁)、浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶，20％EtOAc/石油醚-EtOAc)，得0.33g N-Boc-5-(2-叠氮基丙基)-吲哚-3-甲腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.11(d，J＝8.2Hz.1H)，8.10(s，1H)，7.54(d，J＝1.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，3.81-3.70(m，1H)，2.97-2.83(m，2H)，1.69(s，9H)，1.29(d，J＝6.5Hz，3H).参考实施例70N-Boc-5-(2-羟基丙基)-吲哚-3-甲腈
冷却N-Boc-5-(2-氧代丙基)-吲哚-3-甲腈(0.48g，1.6mmol，参考实施例71)在THF(15mL)和乙醇(15mL)中的溶液到0℃，15分钟内分两批加入硼氢化钠(95mg，2.5mmol)。另搅拌15分钟后，将反应混合物分配到乙酸乙酯(150mL)与饱和氯化铵水溶液(50mL)之内。干燥(硫酸镁)有机层，浓缩得到半纯样品N-Boc-5-(2-羟基丙基)-吲哚-3-甲腈，该产物无需进一步纯化直接使用。
       1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.56(s，1H)，7.30(dd，J＝8.7，1.3Hz，1H)，4.16-4.04(m，1H)，3.7(bs，1H)，2.95-2.79(m，2H)，1.67(s，9H)，1.26(d，J＝6.4Hz，3H)；MS(EI)m/z 300(M+).参考实施例71N-Boc-5-(2-氧代丙基)-吲哚-3-甲腈
脱气包含N-Boc-5-溴吲哚-3-甲腈(1.08g，3.36mmol，参考实施例72)、三丁基氟化锡(2.1g，6.7mmol)、双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯(66mg，0.13mmol)、2-三甲基甲硅烷氧基-丙烯(1.1mL，6.7mmol)和甲苯(25mL)的混合物，然后在80℃浴中加热3小时。再加入另一份钯催化剂(70mg)、2-三甲基甲硅烷氧基-丙烯(0.7mL)和三丁基氟化锡(2.0g)，另加热反应物1小时。冷却反应物，加入乙醚(25mL)和1N NaOH(25mL)，接着剧烈搅拌10分钟。分出乙醚层，干燥(硫酸镁)、浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶，CH2Cl2)，得0.48g N-Boc-5-(2-氧代丙基)-吲哚-3-甲腈。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.64(s，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，3.94(s，2H)，2.16(s，3H)，1.65(s，9H).)；MS(EI)m/z299(M＋H+).参考实施例72N-Boc-5-溴吲哚-3-甲腈
向CH2Cl2(20mL)和丙酮(5mL)的混合物中加入5-溴吲哚-3-甲腈(1.23g，5.5mmol，参考实施例73)和二碳酸二叔丁酯(1.21g，5.5mmol)。加入N，N-二甲氨基吡啶(24mg，0.2mmol)，搅拌反应物1小时。过滤所形成的沉淀物，得0.63g N-Boc-5-溴吲哚-3-甲腈白色固体。浓缩滤液得1.1g半纯净产物。过滤得到的产物具有下列分析数据：
            1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 8.73(s，1H)，8.07(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，1.64(s，9H).参考实施例735-溴吲哚-3-甲腈
向5-溴吲哚-3-甲醛(14.7g，66mmol，参考实施例74)与甲醇(100mL)的混合物中加入盐酸羟胺(4.5g，66mmol)。1小时后加入甲苯(80mL)和THF(30mL)，浓缩反应物。另加入80mL甲苯，再次共沸反应物。将混合物溶于甲苯(200mL)，加入亚硫酰氯(12mL，165mmol)，产生轻微放热。将反应物置于70℃浴中，加热45分钟。然后冷却反应物，与CH2Cl2与THF的混合物一起共沸。将反应混合物粗品溶于甲醇和二氯甲烷，吸附到硅胶上，再用二氯甲烷提取，从而得11.4g 5-溴吲哚-3-甲腈。用甲苯重结晶得分析纯样品：(浅红色针状晶体)，m.p.189-191.
                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 12.38(bs，1H)，8.30(d，J＝3.0 Hz，1H)，7.79(d，J＝1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)；MS(EI)m/z 220(M+，Br).参考实施例745-溴吲哚-3-甲醛
在水浴冷却下，10分钟内向二甲基甲酰胺(15mL)中缓慢加入磷酰氯(10.5mL，112mmol)。15分钟内向此溶液内加入5-溴吲哚(15g，93mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液，产生轻微放热。5分钟后，将反应物置于80℃浴中加热10分钟。稍微冷却反应物，然后加入水(15mL)，产生剧烈放热。反应物在90℃的热，浴中加热1.5小时。冷却反应物，然后极缓慢地加到0.4N NaOH(500mL)中，生成棕色沉淀物，进而过滤，再溶于EtOAc，干燥(硫酸镁)并浓缩，得浅红色固体。放置过夜后，滤液又沉淀出另一批产物，收集并与第一批产物合并，得到半纯净醛(15.3g)，该产物无需进一步纯化直接使用。
   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d 12.30(bs，1H)，9.92(s，1H)，8.34(d，J＝3.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H).参考实施例754-(4-羧基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
向1，2，3，6-四氢-4-[(三氟甲基)磺酰氧基]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2.63g，7.9mmol，参考实施例76)的二甲氧基乙烷(21mL)溶液内加入4-羧基苯硼酸(1.44g，8.7mmol)、2M碳酸钠水溶液(17.4mL)和氯化锂(0.99g，24mmol)。脱气混合物，然后加入四(三苯膦)钯(450mg，0.4mmol)，再次脱气反应物，尔后加热回流6小时。过滤反应物，固体用EtOAc洗涤。有机相用0.5N HCl洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶，3％MeOH/CH2Cl2/0.1％HOAc)，得半纯净产物.将该产物用乙醚和少量二氯甲烷研制，得0.27g白色固体标题化合物：m.p.200-209(分解).                                       1HNMR(300MHz，CDCl3)d 8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，6.20(bs，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.66(t，J＝5.6Hz，2H)，2.60-2.52(m，2H)，1.50(s，9H)；MS(离子喷雾)m/z 304(M＋H+).参考实施例761，2，3，6-四氢-4-[(三氟甲基)磺酰氧基]吡啶-1-羧酸叔丁酯
按照Wustrow和Wise的方法(《合成》Svnthesis 1991，993)。冷却二异丙胺(4.2g，29mmol)的THF(9mL)溶液至-78℃，并在-78℃下加入正丁基锂溶液(11.2mL，2.5M己烷溶液)，温热反应物到0℃，然后再冷却至-78℃。滴加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.4g，27mmol)的THF(15mL)溶液(历时5分钟)。另搅拌25分钟后，加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(10g，28mmol)的THF(25mL)溶液，室温搅拌反应物2小时。浓缩反应物，溶于二氯甲烷，倒在氧化铝干垫(350g)上。产物用10％ EtOAc/石油醚(1L)洗脱，浓缩得8g低熔点固体标题化合物。
                           1H NMR(300MHz，CDCl3)d 5.77(bs，1H)，4.06-4.04(m，2H)，3.63(t，J＝5.7Hz，2H)，2.46-2.40(m，2H)，1.48(s，9H).参考实施例775-[2-[4-(3-叔丁氧羰基氨基丙-1-炔基)-苯甲酰基氨基]乙基}-3-甲脒基-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将5-[2-[4-(3-叔丁氧羰基氨基丙-1-炔基)-苯甲酰基氨基]乙基}-3-硫代氨基甲酰基-吲哚-1-羧酸叔丁酯(73mg，0.13mmol，参考实施例78)溶于丙酮(75mL)，加入甲基碘(5mL)。加热该混合物至回流状态。15分钟后，真空除去溶剂，得一黄色残留物。MS(离子喷雾)m/z591(M＋H)+.残留物(80mg，0.13mmol)溶于MeOH(15mL)，加入乙酸铵(0.5g)，加热回流此混合物20分钟。真空除去溶剂，残留物进而分配到二氯甲烷和水之内。水层用二氯甲烷提取，水洗合并的有机层，硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化，以30-70％洗脱15分钟，得22mg。MS(离子喷雾)m/z 560(M＋H)+.参考实施例785-[2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基丙-1-炔基)-苯甲酰基氨基]乙基}-3-硫代氨基甲酰基-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将5-[2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基丙-1-炔基)-苯甲酰基氨基]乙基}-3-氰基-吲哚-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.15mmol，参考实施例79)溶于吡啶(20mL)，加入三乙胺(2mL)。向反应物中通硫化氢5分钟。然后室温放置反应物过夜。真空除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷，水洗并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得80mg残留物，该产物无需进一步纯化直接使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.61(t，J＝3.0Hz，2H)，8.24(s，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.71-7.59(m，2H)，7.39-7.20(m，3H)，6.41(bs，1H)，4.89(bs，1H)，4.14(d，J＝5.1Hz，2H)，3.78(q，J＝6.4Hz，2H)，3.05(t，J＝6.6Hz，2H)，1.66(s，9H)，1.46(s，9H).参考实施例795-{2-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基丙-1-炔基)-苯甲酰基氨基]乙基}-3-氰基-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向(3-{4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.22mmol，参考实施例64d)的丙酮(5mL)悬浮液内加入二碳酸二叔丁酯(47mg，0.22mmol)和DMAP(0.9mg，8mmol)。然后加入吡啶(1mL)，室温搅拌混合物过夜。真空除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷，用水洗涤，然后以硫酸镁干燥，并真空除去溶剂，从而得88mg固体残余物(75％产率).1H NMR：(300MHz，CDCl3)d 8.63(bs，1H)，8.11(d，J＝9.7Hz，1H)，7.72-7.57(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.27(m，2H)，6.25(bs，1H)，4.84(bs，1H)，4.15(d，J＝5.2Hz，2H)，3.76(q，J＝6.6Hz，2H)，3.07(t，J＝6.9Hz，2H)，1.69(s，9H)，1.47(s，9H).参考实施例804-(3-叔丁氧羰基氨基丙-1-炔基)苯甲酸
将4-(3-叔丁氧羰基氨基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(1.09g，38mmol，参考实施例81)溶于MeOH(15mL)，向该溶液内加入NaOH(0.15g，38mmol)的水(5mL)溶液。加热此混合物至回流。5小时后，真空除去溶剂，向残留物中加入二氯甲烷和1N HCl。有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，然后再用硫酸镁干燥。真空除去溶剂后得白色固体(0.60g，57％产率).1H NMR(300MHz，CD3OD)d 7.86(d，2H)，7.39(d，2H)，3.98(s，2H)，1.38(s，9H).参考实施例814-(3-叔丁氧基羰基氨基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯
将4-碘苯甲酸甲酯(1.5g，5.7mmol)和丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.89g，5.7mmol，参考实施例82)溶于哌啶(12mL)，用氮气净化该溶液。加入碘化亚铜(I)(22mg，0.11mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(40mg，0.057mmol)，在室温下搅拌此混合物。2小时后，真空除去溶剂，残留物加到二氯甲烷中，用1N HCl、水和盐水洗涤，然后硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残留物进而通过快速色谱纯化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得白色固体标题化合物(1.1g，67％产率).
               1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.98(d，2H)，7.48(d，2H)，4.79(bs，1H)，4.17(d，2H)，3.91(s，3H)，1.48(s，9H).参考实施例82丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯
将炔丙胺(10g，0.18mol)溶于二氯甲烷(40mL)，用冰浴冷却。然后在20分钟加入二碳酸二叔丁酯(40g，0.18mol)的二氯甲烷(60mL)溶液。移去冷却浴，温热反应物至室温，搅拌过夜。真空除去溶剂，所得残留物无需进-步纯化可直接使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 4.75(bs，1H)，3.90(d，2H)，2.21(t.1H)，1.45(s，9H).参考实施例834-[2-(2-二甲氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸
向4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酸(234mg，1mmol，参考实施例11g)的DMSO(2mL)溶液内加入2-(N，N-二甲氨基)乙胺(291mL，2mmol)。加热所得溶液至85℃，在该温度下搅拌3.5小时，然后冷却并浓缩。残留物进而通过反相HPLC纯化，得296mg标题化合物，为其TFA盐形式。
                1H NMR(CD3OD)d 2.97(s，6H)，3.45(t，J＝6Hz，2H)，3.88(t，J＝6Hz，2H)，7.31(d，J＝5Hz，1H)，8.13(d，J＝8Hz，2H)，8.20(d，J＝8Hz，2H)，8.44(d，J＝5Hz，1H).Ms(离子喷雾)m/z 286(M+).参考实施例844-[2-(2-氯)-嘧啶-4-基]-苄基(叔丁基二甲基甲硅烷基)醚
向4-溴-苄基叔丁基二甲基甲硅烷基醚(3.0g，10mmol，参考实施例16)在THF(30mL)中的冷溶液(-78℃)内滴加入n-buLi(4.08mL，2.5M己烷溶液)。搅拌所得溶液10分钟，然后一次性加入1.14g(10mmol)2-氯-嘧啶的THF(30mL)溶液。温热该溶液至-30℃，搅拌20分钟，尔后加入乙酸(600mL，10mmol)和H2O(100mL，5.5mmol)在THF(5mL)中形成的溶液。温热所得混合物到0℃，然后加入DDQ(2.27g，10mmol)的THF(10mL)溶液。移去冷却浴，继续搅拌10分钟。再向该混合物内加入NaOH(10mL，1M)，然后将混合物分配到乙醚和水之内。醚部分用盐水洗涤、硫酸镁干燥、活性炭脱色、经硅藻土过滤后浓缩滤液。残留物进而通过快速色谱纯化(以20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得1.68g油状标题化合物，放置后析出结晶。       1H NMR(CDCl3)d 0.04(s，6H)，0.84(s，9H)，4.70(s，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.53(d，J＝5Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，8.50(d，J＝5Hz，1H).MS(离子喷雾)m/z 335(M＋H，Cl图形)。参考实施例85a4-(1-[2-二甲氨基乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸乙酯和4-(6-[2-二甲氨基乙氧基]吡啶-3-基)苯甲酸乙酯
向4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸乙酯[0.500g，2.06mmol，参考实施例36f]在THF∶DMF[30mL 5∶1]中的冷(0℃)浆液内加入60％氢化钠[0.247g，6.18mmol]。10分钟后加入碘化钾[2mg]和2-二甲氨基乙基氯盐酸盐[Aldrich，0.386g，2.68mmol]，并加热到50℃。20小时后，缓慢加水[5ml]终止反应，接着用二氯甲烷提取。合并有机提取物，浓缩，然后在HPLC上纯化(40-60％AcCN/水(含0.1％TFA))，得4-(1-[2-二甲氨基乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸乙酯[0.337g，38.2％产率](TFA盐形式)和4-(6-[2-二甲氨基乙氧基]吡啶-3-基)苯甲酸乙酯[0.110g，12.5％收率](TFA盐形式)。
4-(1-[2-二甲氨基乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸乙酯：                                          1H NMR(CD3OD)：δ1.40(3H，t，J＝7.8Hz)，3.03(6H，s)，3.62(2H，t，J＝5.9Hz)，4.38(2H，q，J＝7.8Hz)，4.49(2H，t，J＝5.9Hz)，6.72(1H，d，J＝9.2Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，dd，J＝9.2Hz，3.0Hz)，8.07(2H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，d，J＝3.0Hz).MS(离子喷雾)m/z 315(M＋H)+.
4-(6-[2-二甲氨基乙氧基]吡啶-3-基)苯甲酸乙酯：
                    1H NMR(CD3OD)：δ1.41(3H，t，J＝8.1Hz)，3.02(6H，s)，3.64(2H，t，J＝6.1Hz)，4.39(2H，q，J＝8.1Hz)，4.74(2H，t，J＝6.1Hz)，7.01(1H，d，J＝9.4Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，dd，J＝9.4Hz，2.5Hz)，8.10(2H，d，J＝8.8Hz)，8.51(1H，d，J＝2.5Hz).MS(离子喷雾)m/z 315(M＋H)+.参考实施例85b
采用和制备参考实施例85a所用基本相同的条件，只是其中使用溴乙酸叔丁酯作为烷基化剂，从而制得4-(1-叔丁氧羰基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸乙酯。
              1H NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50(9H，s)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，4.64(2H，s)，6.70(1H，d，J＝9.5Hz)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.50(1H，s)，7.68(1H，d，J＝9.5Hz)，8.08(2H，d，J＝8.2Hz).MS(离子喷雾)m/z 358(M＋H)+；302(M-tBu)+.参考实施例85c
采用和制备85a所用基本相同的条件，只是其中使用3-二甲氨基丙基氯盐酸盐作为烷基化剂，从而制得4-[1-(3-二甲氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯甲酸乙酯，MS(离子喷雾)m/z 329(M＋H)+；以及4-[6-(3-二甲氨基丙氧基)吡啶-3-基]苯甲酸乙酯，MS(离子喷雾)m/z 329(M＋H)+.参考实施例85d
采用和制备参考实施例85a所用基本相同的条件，只是其中使用4-(2-氧代-2H-吡啶-5-基)苯甲酸烯丙酯(参考实施例104)和溴乙酸叔丁酯作为底物，从而制得4-(1-[叔丁氧羰基甲基]-2-氧代-2H-吡啶-5-基)苯甲酸烯丙酯。MS(离子喷雾)m/z 370(M＋H)+.参考实施例86a4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-6-基)苯甲酸和4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)苯甲酸
向4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)苯甲酸乙酯与4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-6-基)苯甲酸乙酯的2∶1混合物(0.80g，3.3mmol，参考实施例87a)在MeOH(50mL)和THF(100mL)中的溶液内加入氢氧化钠水溶液(1N，8.2mL，8.2mmol)。室温搅拌18小时后，用2N HCl酸化反应混合物至pH4-5，然后部分蒸发。收集产生的沉淀物，水洗并在真空下干燥，得到含～10％4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)苯甲酸的4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-6-基)苯甲酸；产量0.23g(32％)：1H NMR(DMSO-d6)d 8.10(2H，d，J＝7.3Hz)，8.27(2H，d，7.3Hz)，9.26(1H，s)；MS，m/z(异构体混合物，离子喷雾)235[(M＋18)＋H]+，217(M＋H)+.进一步蒸发母液，过滤沉淀出的固体物得4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)苯甲酸。产量0.40g(56％)；1H NMR(DMSO-d6)d 7.8-8.2(4H，m)，8.95(1H，s).参考实施例86b4-(3-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基)苯甲酸
采用实施例86a的方法，只是用4-(3-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-苯甲酸乙酯(参考实施例87b)替换4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)苯甲酸乙酯与4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-6-基)苯甲酸乙酯的混合物，从而制得标题化合物：1H NMR(DMSO-d6)d 3.90[(0.2H，d，J＝4.9Hz)，(水合物)]，7.72(0.80H，s)，8.05(3.2H，s)，8.11[(0.4H，d，J＝7.7Hz)，(水合物)]，8.32[(0.4H，d，J＝7.7Hz)，(水合物)]，8.77[(0.2H，s)，(水合物)]。参考实施例86c4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸
采用实施例86a的方法，只是其中使用参考实施例89的产物，从而制得标题化合物：1H NMR(DMSO-d6)d 7.93(2H，d，J＝7.3Hz)，8.12(2H，d，J＝7.3Hz).参考实施例87a4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)苯甲酸乙酯和4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-6-基)苯甲酸乙酯
采用下述改进的Loev，B.和Goodman，M.M.的方法(《四面体通信》Tetrahedron Lett.，1968，789)，只是其中使用4-乙氧羰基苯基乙二醛水合物替代乙二醛水合物，相应地得到大约2∶1的4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)苯甲酸乙酯与4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-6-基)苯甲酸乙酯的混合物：
向氨基胍盐酸盐(1g，4.7mol)的水溶液中加入固体碳酸氢钠(0.79g，9.4mmol)。然后将所得溶液加到4-乙氧羰基苯基乙二醛水合物(1g，4.7mmol，参考实施例88)溶液中。室温搅拌反应混合物72小时，收集沉淀物，水洗并风干。粗产物通过硅胶垫过滤，以4％CH2Cl2/MeOH洗脱。收集只含产物的馏分，减压除去溶剂。残留物用乙醚研制，得2∶1标题化合物的混合物(1H NMR)，系白色固体物；产量0.80g(70％)。
                              1H NMR(DMSO-d6)d 1.35(3H，t)，4.35(1.34H，q)，4.37(0.66H，q)，7.38(0.33H，s)，7.56(0.67H，s)，8.08(1.34H，d)，8.13(0.67H，d)，8.18(1.34H，d)，8.32(0.67H，d)，8.89(0.67，s)，9.28(0.33H，s)；MS，m/z(EI)244(M+).
按照Lalezari等人方法(《杂环化学杂志》J.Het.Chem.1969，403)，使用取代的4-乙酰基苯甲酸乙酯替代利于鉴定相应的区域异构体结构的苯乙酮，从而也可以制得区域化学纯的4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)苯甲酸乙酯.
                                      1H NMR(DMSO-d6)d1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，7.56(1H，s)，8.08(2H，d，J＝7.5Hz)，8.18(2H，d，J＝7.5Hz)，8.89(1H，s)；MS，m/z(离子喷雾)263[(M＋18)＋H]+，245(M＋H)+.参考实施例87b4-(3-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-苯甲酸乙酯
采用参考实施例87a的方法，只是其中使用氨基脲盐酸盐替代氨基胍盐酸盐，从而制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)d1.33(3H，t，J＝4.6Hz)，4.38(2H，q，J＝4.6Hz)，7.74(1H，s)，8.10(4H，s)，11.12(1H，s)；MS，m/z(EI)264[(M＋18)＋H]+，246(M＋H)+.参考实施例884-乙氧基羰基苯基乙二醛水合物
应用下述改良的苯基乙二醛制备方法[《有机合成制备》Org.Syn.preparation(第2卷，509)]，使用4-乙酰基苯甲酸乙酯替代苯乙酮，制备标题化合物：
向4-乙酰基苯甲酸乙酯(5g，0.026mol)在二噁烷(30mL)和水(1mL)中的溶液内加入二氧化硒(2.8g，0.026mol)。加热回流反应混合物18小时，冷却到室温，通过硅藻土垫过滤除去沉淀出的硒。减压浓缩滤液，残留物通过硅胶垫真空过滤，依次用33％和50％己烷/乙酸乙酯洗脱，得色谱醇黄色油状标题化合物；产量4.8g(87％)。取部分样品进一步通过用乙醚研制进行纯化，从而得白色固体。
          1H NMR(DMSO-d6)d 1.32(3H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，q，J＝6.3Hz)，5.67(1H，t，J＝5.9Hz)，6.88(2H，d，J＝5.9Hz)，8.08(2H，d，J＝7.1Hz)，8.17(2H，d，J＝7.1Hz).参考实施例894-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酸甲酯
室温下，向4-(甲氧羰基)苯甲醛偕胺肟(0.38g，2mmol，参考实施例90)的吡啶(10mL)溶液内加入氯甲酸乙酯(0.23mL，0.26g，2mmol)。加热回流反应混合物5小时，然后蒸发溶剂。残留物倒入水中，部分蒸发至有沉淀出现为止。收集固体物，水洗、风干，进而再在真空下干燥，从而得白色固体标题化合物；产量0.25g(57％)。
                            1H NMR(CDCl3/DMSO-d6)d3.95(3H，s)，7.73(2H，d，J＝8.0Hz)，8.13(2H，d，J＝8.0Hz)；MS，m/z(EI)220(M+).参考实施例904-(甲氧基羰基)苯甲醛偕胺肟
0℃下向4-(甲氧基羰基)苯甲醛肟(2.7g，0.015mol，参考实施例91)的CHCl3溶液内通入氯气。反应混合物变绿，接着有沉淀生成。继续通气至反应混合物变为均相，此时停止通气并密封容器。室温再搅拌1/2小时后，向反应混合物内通入氮气以除去过量的氯。蒸发溶剂，残留物再溶于EtOH(100mL)，加入NH3/MeOH(7M，11mL，110mmol)。室温搅拌1小时后，蒸发溶剂，残留物通过硅胶垫真空过滤，以4％MeOH/CH2Cl2洗脱。合并只含产物的馏分，进而浓缩。残留物再用乙醚研制，从而得白色固体标题化合物；产量0.69g(24％)。
                         1H NMR(CDCl3/DMSO-d6)3.92(3H，s)，5.24(2H，s)，7.77(2H，d，J＝9.1Hz)，8.02(2H，d，J＝9.1Hz)，9.68(1H，s)，MS，m/z(离子喷雾)195(M＋H)+.参考实施例914-(甲氧基羰基)苯甲醛肟
向盐酸羟胺(3.3g，0.048mol)的EtOH(100mL)溶液内加入乙醇钠(2.9g，0.43mol)。过滤混合物除去沉淀出的NaCl，在室温下加入4-(甲氧基羰基)苯甲醛。在此温度下搅拌18小时后，蒸发溶剂，残留物进而用水研制，风干后得白色固体标题化合物；产量5.3g(99％)：MS(EI)m/z 180(M＋H)+.参考实施例92a4-[2-(吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸
向4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酸(234mg，1mmol，参考实施例11g)的DMF(或DMSO)(3mL)溶液内加入2-(吗啉-4-基)乙胺(275μL，2.1mmol)。温热所得混合物至80℃，搅拌4小时、然后在氮气流下浓缩反应混合物，残留物进而通过反相HPLC纯化，得166mg标题化合物。                              1H NMR(DMSO-d6)3.18(m，2H)，3.40(m，2H)，3.50-3.80(m，6H)，3.97(m，2H)7.33(d，J＝5Hz，1H)，7.53(bt，1H)，8.07(d，J＝8Hz，2H)，8.25(d，J＝8Hz，2H)，8.49(d，J＝5Hz，1H)，9.70(bs，1H).MS(EI)m/z 329(M＋H)+.
下列化合物采用与参考实施例92a所用基本相同的方法制备，只是其中使用指定胺替代2-(吗啉-4-基)-乙胺。参考实施例92b4-[2-(3-二甲氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸。使用3-二甲氨基-丙胺。1H NMR(CD3OD)2.1(m，2H)，2.88(s，6H)，3.28(t，J＝7Hz，2H)，3.65(bm，2H)，7.33(d，J＝5Hz，1H)，8.15(d，J＝8Hz，2H)，8.24(d，J＝8Hz，2H)，8.40(d，J＝5Hz，1H)MS(离子喷雾)m/z 301(M＋H)+。参考实施例92c4-[2-(2-二甲氨基-乙基-甲基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸。使用2-(二甲氨基-乙基)-甲胺。
   1H NMR(CD3OD)3.0(s，6H)，3.31(s，3H)，3.50(t，J＝7Hz，2H)，4.15(t，J＝7Hz，2H)，7.28(d，J＝5Hz，1H)，8.14(d，J＝8Hz，2H)，8.22(d，J＝8Hz，2H)，8.49(d，J＝5Hz，1H)。MS(离子喷雾)m/z 301(M＋H)+。参考实施例92d2-[(4-{4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙烷磺酸。使用2-甲基氨基-乙磺酸和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。参考实施例92eN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-{2-[甲基-2(S)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基-己基)-氨基]嘧啶-4-基}-苯甲酰胺。采用N-甲基-(2(S)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基-己基)-胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。参考实施例92fN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-{2-[甲基-2(S)，3(R)，4(S)，5(R)，6-五羟基-己基)-氨基]嘧啶-4-基}-苯甲酰胺。采用N-甲基-(2(S)，3(R)，4(S)，5(R)，6-五羟基-己基)-胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。参考实施例92gN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。采用2-羟基-1-羟甲基-乙基胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 457(M＋H)+。参考实施例92h2-[(4-{4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙烷磺酸。采用2-(N-甲基-氨基)-乙烷磺酸和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。参考实施例92iN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。采用3-咪唑-1-基-丙胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。参考实施例92jN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-{2-[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨基]嘧啶-4-基}-苯甲酰胺。使用2-(二乙基氨基)-乙基-甲基-胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。参考实施例92kN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-二异丙基氨基-乙基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用2-(二异丙基氨基)-乙胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。参考实施例921N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-二丁氨基-乙基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用2-(二丁氨基)-乙胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。参考实施例92mN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用3-(吗啉-4-基)-丙胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。参考实施例92nN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-二乙氨基-丙基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用3-(二乙基氨基)-丙胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。参考实施例92pN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用3-(哌啶-1-基)-丙胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。参考实施例92qN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-{[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺。使用[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。参考实施例92rN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(5-二甲氨基-戊基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用5-二甲氨基-戊胺(参考实施例93a)和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 496(M＋H)+。参考实施例92sN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(5-吗啉-4-基-戊基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用5-(吗啉-4-基)-戊胺(参考实施例93b)和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 538(M＋H)+。参考实施例92tN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(5-哌啶-1-基-戊基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用5-(哌啶-1-基)-戊胺(参考实施例93c)和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 536(M＋H)+。参考实施例92uN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(5-吡咯烷-1-基-戊基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用5-(吡咯烷-1-基)-戊胺(参考实施例93d)和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 522(M＋H)+。参考实施例92vN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用N-甲基-哌嗪和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 466(M＋H)+。参考实施例92w4-[(4-{4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}嘧啶-2-基)-甲基氨基]-丁酸。使用4-(甲基氨基)-丁酸和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 483(M＋H)+。参考实施例92xN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用三氟乙醇和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 466(M＋H)+。参考实施例92yN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)-苯甲酰胺。使用吡咯烷和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 437(M＋H)+。参考实施例92zN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用2-(羟甲基)-吡咯烷和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 467(M＋H)+。参考实施例92aaN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用N-甲基甘氨酰胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 454(M＋H)+。参考实施例92abN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(6-吡咯烷-1-基-己基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用6-吡咯烷-1-基己胺(参考实施例93e)和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 536(M＋H)+。参考实施例92acN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(6-哌啶-1-基-己基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用6-哌啶-1-基己胺(参考实施例93f)和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 550(M＋H)+。参考实施例92adN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(4-哌啶-1-基-丁基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用4-哌啶-1-基丁胺(参考实施例93g)和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 522(M＋H)+。参考实施例92aeN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(4-二乙氨基丁基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用4-二乙基氨基丁胺(参考实施例93h)和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 510(M＋H)+。参考实施例92afN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(6-吗啉-4-基-己基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用6-吗啉-4-基己胺(参考实施例93i)和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 552(M＋H)+。参考实施例92agN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(6-二甲氨基己基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用6-(二甲氨基)-己胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 510(M＋H)+。参考实施例92ahN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(4-二甲氨基丁基氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。采用4-(二甲氨基)-丁胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 482(M＋H)+。参考实施例92ai4-[2-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]苯甲酰胺。使用二环[2.2.1]庚-2-基胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 477(M＋H)+。参考实施例92aj1-(4-{4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-羧酰胺。使用吡咯烷-2-羧酰胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 480(M＋H)+。参考实施例92akN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-{2-[(2-羟基-乙基)-N-甲基氨基]嘧啶-4-基}-苯甲酰胺。使用(2-羟基-乙基)-N-甲基胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 441(M＋H)+。参考实施例92alN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺。使用吗啉和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。
     1H NMR(DMSO)δ2.98(bt，2H，J＝7Hz)；3.56(m，2H)；3.70(bs，4H)；3.79(bs，4H)；7.18(d，1H，J＝9Hz)；7.32(d，1H，J＝5Hz)；7.49(m，2H)；7.94(d，2H，J＝8Hz)；8.22(m，3H)；8.50(d，1H，J＝5Hz)；8.74(bt，1H)；12.20(bs，1H)。MS(离子喷雾)m/z 453(M＋H)+。参考实施例92amN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(环丙基甲基-氨基)嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用环丙基甲基-胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。                             1H NMR(DMSO)δ0.26(m，2H)；0.44(m，2H)；3.00(bt，2H，J＝7Hz)；3.25(bs，2H)；3.56(m，2H)；7.20(m，2H)；7.36(bt，1H)；7.50(m，2H)；7.94(d，2H，J＝8Hz)；8.29(m，3H)；8.38(d，1H，J＝5Hz)；8.69(bt，1H)；12.15(bs，1H)。MS(离子喷雾)m/z 437(M＋H)+。参考实施例92anN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。
                                              1H NMR(DMSO)δ2.98(t，2H，J＝7Hz)；3.22(s，3H)；3.28(s，3H)；3.58(m，4H)；3.85(m，2H)；7.21(m，2H)；7.50(m，2H)；7.93(d，2H，J＝9Hz)；8.20(m，3H)；8.45(d，1H，J＝5Hz)；8.69(bt，1H)；12.13(bs，1H)。MS(离子喷雾)m/z 455(M＋H)+。参考实施例92apN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用3-羟基-丙胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。                                   1H NMR(DMSO)δ1.73(t，2H，J＝7Hz)；2.98(t，2H，J＝7Hz)；3.40(m，2H)；4.48(bs，1H)；7.20(m，3H)；7.48(m，2H)；7.92(d，2H，J＝8Hz)；8.18(m，3H)；8.37(bd，1H，J＝5Hz)；8.68(bt，1H)；12.12(bs，1H)。MS(离子喷雾)m/z 441(M＋H)+。参考实施例92aqN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-羟基-乙基)-丙基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用(2-羟基-乙基)-丙基-胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。                                    1H NMR(DMSO)δ.90(t，3H，J＝7Hz)；1.63(bd，2H)；2.98(t，2H，J＝7Hz)；3.63(m，8H)；4.73(t，1H，J＝5Hz)；7.19(m，2H)；7.48(m，2H)；7.92(d，2H，J＝8Hz)；8.19(m，3H)；8.43(d，1H，J＝5Hz)；8.67(bt，1H)；12.11(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 469(M＋H)+。参考实施例92arN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺。采用哌啶和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。
       1H NMR(DMSO)δ1.6(m，6H)；2.98(m，2H)；3.55(m，2H)；3.84(m，4H)；7.19(m，2H)；7.49(m，2H)；7.93(d，2H，J＝8Hz)；8.20(m，3H)；8.44(d，1H，J＝5Hz)；8.69(bt，1H)；12.14(bs，1H).MS(离子喷雾)m/z 451(M＋H)+。参考实施例92asN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(乙基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用乙基甲基胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。
                   1H NMR(DMSO)δ1.15(t，3H，J＝7Hz)；2.99(bt，2H)；3.17(s，3H)；3.56(m，2H)；3.73(m，2H)；7.20(m，2H)；7.50(m，2H)；7.94(d，2H，J＝7Hz)；8.20(m，3H)；8.44(d，1H，J＝5Hz)；8.69(bs，1H)；12.14(bs，1H)。MS(离子喷雾)m/z 425(M＋H)+。参考实施例92atN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用4-羟基哌啶和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。                                     1H NMR(DMSO)δ1.36(m，2H)；1.82(m，2H)；2.98(t，2H，J＝7Hz)；3.34(m，2H)；3.55(m，2H)；3.76(bs，1H)；4.39(bd，2H)；4.75(bs，1H)；7.20(m，2H)；7.48(m，2H)；7.92(d，2H，J＝9Hz)；8.20(m，3H)；8.45(d，1H，J＝5Hz)；8.67(bt，1H)；12.12(bs，1H)。MS(离子喷雾)m/z 467(M＋H)+。参考实施例92auN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用2，3-二羟基-丙胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 457(M＋H)+。参考实施例92avN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用2，3-二羟基-丙基-甲基-胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 471(M＋H)+。参考实施例92awN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-((s)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用(s)-2-甲氧基甲基-吡咯烷和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 481(M＋H)+。参考实施例92ax4-[4-[4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基]-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。                                                                   1H NMR(DMSO)δ1.44(s，9H)；2.98(t，2H，J＝7Hz)；3.45(bs，4H)；3.56(m，2H)；3.83(bs，4H)；7.18(d，1H，J＝8Hz)；7.31(d，1H，J＝5Hz)；7.48(d，1H，J＝8Hz)；7.51(s，1H)；7.94(d，2H，J＝8Hz)；8.22(m，3H)；8.49(d，1H，J＝5Hz)；8.70(bt，1H)；12.12(bs，1H)。MS(离子喷雾)m/z 552(M＋H)+。参考实施例92ayN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。                             1H NMR(DMSO)δ2.96(bt，2H)；3.24(m，4H)；3.47(m，6H)；6.26(s，1H)；7.18(m，2H)；7.27(bt，1H，J＝5Hz)；7.48(m，2H)；7.91(d2H，J＝9Hz)；8.19(m，3H)；8.36(bd，1H)；8.67(t，1H，J＝5Hz)；12.10(bs，1H)。MS(离子喷雾)m/z 495(M＋H)+。参考实施例92azN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用3-甲氧基-丙胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。
                                 1H NMR(DMSO)δ1.81(m，2H)；2.98(m，2H)；3.24(s，3H)；3.41(m，4H)；3.56(m，2H)；7.19(m，2H)；7.28(bs，1H)；7.50(m，2H)；7.92(m，2H)；8.18(m，3H)；8.38(bs，1H)；8.68(bs，1H)；12.13(bs，1H)，MS(离子喷雾)m/z 455(M＋H)+。参考实施例92aaaN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺。使用2-羟基-乙胺和N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺(参考实施例1az)作为底物。                                  1H NMR(DMSO)δ2.98(t，2H，J＝7Hz)；3.44(bs，2H)；3.55(m，4H)；4.70(t，1H，J＝6Hz)；7.17(m，3H)；7.48(m，2H)；7.92(d，2H，J＝9Hz)；8.18(m，3H)；8.38(d，1H，J＝5Hz)；8.68(bt，1H)；12.12(bs，1H)。MS(离子喷雾)m/z 427(M＋H)+。参考实施例92aab4-(2-二甲氨基-嘧啶-4-基)-苯甲酸。使用二甲胺和4-[2-氯-嘧啶-4-基]-苯甲酸作为底物。MS(离子喷雾)m/z 244(M＋H)+。参考实施例93a5-二甲氨基-戊胺
向氢化铝锂的冷溶液(8ml，0.5M乙醚溶液，0℃)内缓慢加入5-(二甲氨基)-戊腈(126mg，1mmol，参考实施例94a)的乙醚(1mL)溶液。加毕后，移去冷却浴，继续搅拌2小时。然后冷却反应混合物到0℃，依次滴加水(160mL)、氢氧化钠溶液(160mL，5M)、水(160mL)处理反应物。通过硅藻土过滤所得混合物，减压浓缩滤液得油状物，该产物无需进一步纯化可直接使用。
下列化合物采用与参考实施例93a所用基本相同的方法制备，只是其中使用指定的腈替换5-(二甲氨基)-戊腈。参考实施例93b5-(吗啉-4-基)-戊胺。使用5-(吗啉-4-基)-戊腈(参考实施例94b)作为底物。参考实施例93c5-(哌啶-1-基)-戊胺。使用5-(哌啶-1-基)-戊腈(参考实施例94c)作为底物。参考实施例93d5-(吡咯烷-1-基)-戊胺。使用5-(吡咯烷-1-基)-戊腈(参考实施例94d)作为底物。参考实施例93e6-吡咯烷-1-基-己胺。使用6-吡咯烷-1-基己腈(参考实施例94e)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 171(M＋H)+。参考实施例93f6-哌啶-1-基己胺。使用6-哌啶-1-基己腈(参考实施例94f)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 185(M＋H)+。参考实施例93g4-哌啶-1-基-丁胺。使用4-哌啶-1-基丁腈(参考实施例94g)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 157(M＋H)+。参考实施例93h4-(二乙基氨基)-丁胺。使用4-(二乙基氨基)-丁腈(参考实施例94h)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 145(M＋H)+。参考实施例93i6-吗啉-4-基己胺。使用6-吗啉-4-基己腈(参考实施例94i)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 187(M＋H)+。参考实施例94a5-(二甲基氨基)-戊腈
搅拌二甲胺(4mL，40％水溶液)与5-溴戊腈(2.3mL，20mmol)的混合物24小时。加氢氧化钠溶液(10mL，5M)稀释所得反应混合物，然后用乙醚提取。乙醚提取物以K2CO3干燥，减压浓缩后得一油状物(1.5g)，该产物无需进一步纯化而直接使用。
下列化合物采用与参考实施例94a所用基本相同的方法制备，只是其中使用指定胺(2eq.)/苯(4mL)替代二甲胺/水。参考实施例94b5-(吗啉-4-基)-戊腈。采用吗啉作为底物，得3.5g油状物。参考实施例94c5-(哌啶-1-基)-戊腈。采用哌啶作为底物，得3.29g油状物。参考实施例94d5-(吡咯烷-1-基)-戊腈。采用吡咯烷作为底物，得3.32g油状物。参考实施例94e6-吡咯烷子基-己腈。采用吡咯烷和6-氯-己腈作为底物。MS(离子喷雾)m/z 167(M＋H)+。参考实施例94f6-哌啶-1-基己腈。采用哌啶和6-氯-己腈作为底物。MS(离子喷雾)m/z 181(M＋H)+。参考实施例94g4-哌啶-1-基丁腈。采用哌啶和4-氯丁腈作为底物。MS(离子喷雾)m/z153(M＋H)+。参考实施例94h4-(二乙基氨基)-丁腈。采用二乙胺和6-氯-丁腈作为底物。MS(离子喷雾)m/z 141(M＋H)+。参考实施例94i6-吗啉-4-基己腈。采用吗啉和6-氯-己腈作为底物。MS(离子喷雾)m/z 183(M＋H)+。参考实施例954-(2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酸甲酯
向4-(2-氧代-嘧啶-5-基)-苯甲酸甲酯(761mg，3.3mmol，参考实施例19c)在DMF(20mL)和甲醇(5mL)中的溶液内加入Pd-C(250mg，10％w/w)。在氢气气氛中搅拌所得混合物3小时。用氮气净化该混合物，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液，残留物进而通过快速色谱纯化(以5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得白色固体标题化合物(421mg)。                                  1HNMR(CD3OD)3.28(m，1H)，3.47(d，J＝7Hz，4H)，3.90(s，3H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.90(d，J＝8Hz，2H)。参考实施例964-(2-氧代-嘧啶-5-基)-苯甲醛
向4-(2-[叔丁基二苯基甲硅烷氧基]-嘧啶-5-基)-苯甲醛缩二甲醇(2.28g，4.7mmol，参考实施例97a)的THF(10mL)溶液内加入盐酸(10mL，2M)。搅拌所得混合物1小时。减压浓缩该混合物至其原始体积的一半。滤出固体，然后用水和乙醚洗涤，得白色固体标题化合物(1.1g)。1H NMR(DMSO)δ7.88(d，J＝8Hz，2H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，8.79(s，2H)，9.99(s，1H).参考实施例97a4-(2-[叔丁基二苯基甲硅烷氧基]-嘧啶-5-基)-苯甲醛缩二甲醇
向4-溴-苯甲醛缩二甲醇(2.31g，10mmol)的THF(30mL)冷(-78℃)溶液内滴加入正丁基锂(4.4mL，2.5M己烷溶液)。加毕后搅拌反应混合物5分钟，然后加入ZnCl2溶液(20mL，0.5M THF溶液)。移去冷却浴，继续搅拌5分钟，尔后加入包含5-溴-(2-[叔丁基二苯基甲硅烷氧基]-嘧啶(4.13g，10mmol)和(Ph3P)4Pd(1.1g，1mmol)的THF(20mL)溶液。温热此混合物到60℃，并在此温度下搅拌2小时。冷却所得溶液到室温，加乙醚稀释，顺序用5％氨水溶液、水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以含10％乙酸乙酯、10％二氯甲烷的己烷溶液洗脱)，得2.28g油状标题化合物。
                        1H NMR(CDCl3)δ1.18(s，9H)，3.35(s，6H)，5.44(s，1H)，7.38(m，6H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)，7.8(m，4H)，8.59(s，2H)。参考实施例97b4-(3-甲氧羰基-苯基)-苯甲醛
采用和参考实施例97a所用基本相同的方法，只是其中使用3-溴-苯甲酸甲酯替代5-溴-(2-[叔丁基二苯基甲硅烷氧基]-嘧啶作为底物，并使用下述改进的后处理步骤：冷却到室温后，加乙酸乙酯稀释反应混合物，然后依次用盐酸(2M)和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过快速色谱纯化(以含20％乙酸乙酯/5％二氯甲烷的己烷洗脱)，得黄色固体标题化合物。MS(EI)m/z 240(M)+。参考实施例97c4-(2-甲氧基羰基-苯基)-苯甲醛，采用和参考实施例97b所用基本相同的方法，只是其中用2-碘苯甲酸甲酯作为底物替换3-溴-苯甲酸甲酯。MS(EI)m/z 240(M)+。参考实施例984-(1，3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酸甲酯
向氢化钠分散物(60％/矿物油)(88mg，2.2mmol)的THF(3mL)冷悬浮液(0℃)内加入包含4-(2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酸甲酯(236mg，1mmol，参考实施例95)和甲基碘(300μL，5mmol)以及DMF(4mL)的溶液。搅拌所得混合物16小时，然后加水终止反应，用乙酸乙酯稀释，接着用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，从而得到褐色固体标题化合物(255mg)。1H NMR(CDCl3)δ2.98(s，6H)，3.37-3.53(m，5H)，3.93(s，3H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，8.01(d，J＝8Hz，2H)。MS(离子喷雾)m/z 263(M＋H)+。参考实施例99a联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}3-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]
向联苯-3，4′-二羧酸4′-([2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}(102mg，0.25mmol，参考实施例17h)在二氯甲烷/DMF(3∶1，1mL总体积)中的溶液内加入TBTU(88mg，0.27mmol)和二异丙基乙胺(48mL，0.28mmol)。搅拌所得溶液2分钟，然后加入另一份二异丙基乙胺(48mL)和2-甲氧基-乙胺(44mL)。搅拌该溶液35分钟，然后减压浓缩。将残留物悬浮于二氯甲烷，过滤。固体物用二氯甲烷/甲醇(3∶1)洗涤，尔后真空干燥，得121mg标题化合物。MS(离子喷雾)m/z 467(M＋H)+。参考实施例99b3′-(吗啉-4-羰基)-联苯-4-羧酸[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺。采用和参考实施例99a所用基本相同的方法，只是其中使用吗啉作为底物替代2-甲氧基-乙胺。MS(离子喷雾)m/z 479(M＋H)+.参考实施例99c联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}3-[(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺]。采用和参考实施例99a所用基本相同的方法，只是其中使用2-(吗啉-4-基)-乙胺作为底物替代2-甲氧基-乙胺。MS(离子喷雾)m/z 522(M＋H)+。参考实施例99d联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]。采用和参考实施例99a所用基本相同的方法，只是其中使用3-(二乙基氨基)-丙胺和联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}(参考实施例17i)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 522(M＋H)+。参考实施例99e联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺]。采用和参考实施例99a所用基本相同的方法，只是其中使用3-(吗啉-4-基)-丙胺和联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}(参考实施例17i)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 536(M＋H)+。参考实施例99f联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(3-哌啶-1-基-丙基)-酰胺]。采用和参考实施例99a所用基本相同的方法，只是其中使用3-(哌啶-1-基)-丙胺和联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}(参考实施例17i)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 534(M＋H)+。参考实施例99g联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(4-二甲氨基-丁基)-酰胺]。采用和参考实施例99a所用基本相同的方法，只是其中使用4-(二甲基氨基)-丁胺和联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}(参考实施例17i)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 508(M＋H)+。参考实施例99h联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺]。采用和参考实施例99a所用基本相同的方法，只是其中使用(2，3-二羟基-丙基)-甲基-胺和联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}(参考实施例17i)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 497(M＋H)+。参考实施例99i联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(2，3-二羟基-丙基)-酰胺]。采用和参考实施例99a所用基本相同的方法，只是其中使用2，3-二羟基-丙胺和联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}(参考实施例17i)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 497(M＋H)+。参考实施例100aN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)-嘧啶-4-基]苯甲酰胺
向2-甲氧基乙醇(0.118mL，1.50mmol)的DMSO(5mL)溶液内加入氢化钠(Aldrich，60％分散物，0.0720g，1.80mmol)，接着搅拌至无氢气逸出为止(～15分钟)。取1毫升这种醇盐储备溶液加到N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-氯嘧啶-4-基]苯甲酰胺(0.147g，0.249mmol，参考实施例1az)中，随后加热(60℃)。2小时后再加入0.5mL这种醇盐储备溶液。再过2小时后，加水(40mL)终止反应，过滤收集所产生的沉淀物。沉淀物用水和CH2Cl2洗涤，经高真空干燥后得白色固体产物。MS(离子喷雾)m/z 422(M＋H)+。
下列化合物采用和参考实施例100a所用基本相同的方法制备，只是其中使用指定醇代替2-甲氧基乙醇。参考实施例100bN-[(2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(1-氨基甲酰基乙氧基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺。使用2-羟基-丙酰胺作为底物。MS(离子喷雾)m/z 455(M＋H)+。参考实施例100cN-[(2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-二甲氨基己氧基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺。使用6-二甲氨基己醇作为底物。MS(离子喷雾)m/z 511(M＋H)+。参考实施例100dN-[(2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-氧代哌啶-3-基氧基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺。使用2-羟基-戊内酰胺作为底物。MS(离子喷雾)m/z 481(M＋H)+。参考实施例100eN-[(2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺。使用2-(吡咯烷-1-基)-乙醇作为底物。MS(离子喷雾)m/z 481(M＋H)+。参考实施例100fN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二甲氨基乙氧基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺。使用2-(二甲氨基)-乙醇作为底物。MS(离子喷雾)m/z 455(M＋H)+。参考实施例101a4-(3-[2-二甲氨基乙氧基]苯基)苯甲酸
真空下，搅拌3-(2-二甲氨基乙氧基)苯基碘(0.495g，1.70mmol)、4-羧基苯硼酸(Lancaster，0.282g，1.70mmol)、和碳酸钠(0.360g，3.40mmol)在1∶1 H2O∶AcCN(20mL)中的溶液5分钟，接着加入四(三苯膦)钯(0)(0.170g)。90℃加热反应混合物3小时，并通过Celite滤除催化剂。稍加浓缩滤液以除去AcCN，所得水溶液以2N HCl酸化，进而通过HPLC纯化，得0.462g标题化合物，系其TFA盐形式。MS(离子喷雾)m/z 286(M＋H)+。
下列化合物采用与参考实施例101a所用基本相同的方法制备，只是其中使用指定的芳基卤替代3-(2-二甲氨基乙氧基)苯基碘。参考实施例101b4-(1-氧化吡啶-2-基)苯甲酸。使用2-溴-吡啶-N-氧化物。MS(离子喷雾)m/z 216(M＋H)+。参考实施例101c4-(2-[2-二甲氨基乙氧基]苯基)苯甲酸。使用2-(2-二甲氨基乙氧基]苯基碘作为底物。MS(离子喷雾)m/z 286(M＋H)+。参考实施例101d4-(2-[3-二甲氨基丙氧基]苯基)苯甲酸。使用2-[3-二甲氨基丙氧基]苯基碘作为底物。MS(离子喷雾)m/z 300(M＋H)+。参考实施例101e4-(3-[3-二甲氨基丙氧基]苯基)苯甲酸。使用3-[3-二甲氨基丙氧基]苯基碘作为底物。MS(离子喷雾)m/z 300(M＋H)+。参考实施例101f4-(1-氧化吡啶-3-基)苯甲酸。使用3-溴-吡啶-N-氧化物作为底物。参考实施例102a4-[[4-(4-甲氧基羰基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向哌啶-1，4-二羧酸一叔丁酯(275mg，1.2mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液内加入二异丙基乙胺(0.23ml，1.32mmol)。搅拌所得溶液5分钟，然后加入TBTU(337mg，1.26mmol)，搅拌20分钟。向反应混合物内加入4-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(356mg，1mmol，参考实施例103a)和二异丙基乙胺(0.192ml，1.1mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液。搅拌反应混合物45分钟，然后减压浓缩。残留物通过快速色谱纯化(以40％乙酸乙酯/10％甲醇/己烷洗脱)，得455mg白色泡沫体产物。MS(离子喷雾)m/z 454(M＋H)+。参考实施例102b
采用与制备参考实施例102所用基本相同的方法，只是其中使用乙酸作为底物替代哌啶-1，4-二羧酸一叔丁酯，从而制得4-[2-(乙酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-苯甲酸甲酯。MS(离子喷雾)m/z 285(M＋H)+.参考实施例103a4-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐
向4-[2-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-吡啶-4-基]-苯甲酸甲酯(1.96g，5.72mmol，参考实施例56)的二氯甲烷(19ml)溶液中加入TFA(6ml)。搅拌反应溶液3小时，然后减压浓缩。残留物用乙醚研制纯化。过滤收集固体物，用乙醚洗涤，经真空干燥后得1.68g产物。MS(EI)m/z 243(M＋H)+。参考实施例103b4-(1-[羧甲基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酸乙酯
采用与制备参考实施例103a所用基本相同的方法进行制备，但其中使用4-{1-[(叔丁氧羰基)甲基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}苯甲酸乙酯(参考实施例85b).MS(离子喷雾)m/z 302(M＋H)+。参考实施例1044-(2-氧代-2H-吡啶-5-基)苯甲酸烯丙酯
向4-(2-氧代-2H-吡啶-5-基)苯甲酸乙酯(1.24g，5.10mmol，参考实施例36f)的烯丙醇(50mL)溶液内加入异丙醇钛(IV)。加热所得混合物至70℃反应7小时，然后再加入异丙醇钛(IV)(3mL)。18小时后，停止加热，加入1N HCl溶液(50mL)，接着用二氯甲烷(200mL)提取。分离有机层，浓缩得到标题化合物，产率定量。MS(离子喷雾)m/z 256(M＋H)+。参考实施例1054-[2-氨基-1，1-二甲基-乙基]-N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺
向(2-[4-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基]-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.16g，2.5mmol)(采用参考实施例1w的方法制备)的二氯甲烷(8ml)溶液内加入TFA(1.6ml)，搅拌反应物2小时。加水50μl，然后减压浓缩反应物。残留物进而通过快速色谱纯化(以10％7M NH3的甲醇溶液/CH2Cl2洗脱)，得808mg产物。MS(离子喷雾)m/z 361(M＋H)+。参考实施例106N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-甲磺酰氨基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺
向4-[2-氨基-1，1-二甲基-乙基]-N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺(97mg，0.27mmol)(参考实施例105)的二氯甲烷(1ml)溶液内加入吡啶(24μl，0.30mmol)和甲磺酰氯(23μL，0.30mmol)。搅拌反应物5分钟，然后减压浓缩。残留物进而通过快速色谱纯化(以8％7M NH3的甲醇溶液/CH2Cl2洗脱)，得95mg产物。MS(离子喷雾)m/z 439(M＋H)+。参考实施例107aN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1，1-二甲基-2-脲基-乙基)-苯甲酰胺
向4-[2-氨基-1，1-二甲基-乙基]-N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺(90mg，0.25mmol)(参考实施例105)的1，4-二噁烷(1ml)溶液内加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(68μL，0.50mmol)。搅拌所得混合物16小时。真空过滤收集沉淀出的固体物，用少量二氯甲烷洗涤，高真空干燥后得99mg产物。MS(离子喷雾)m/z 404(M＋H)+.参考实施例107bN-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(3-乙基-脲基)-1，1-二甲基-乙基]-苯甲酰胺。采用与参考实施例107a所用基本相同的方法制备，只是其中使用异氰酸乙酯作为底物。MS(离子喷雾)m/z 432(M＋H)+。参考实施例107c4-(1-氨基甲酰基-哌啶-4-基)-苯甲酸。采用与参考实施例107a所用基本相同的方法制备，只是其中使用4-(哌啶-4-基)-苯甲酸(参考实施例109)作为底物。参考实施例1084-(2-二甲氨基-3，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯甲酸
向4-(2-二甲氨基嘧啶-4-基)苯甲酸(275mg，1.13mmol，参考实施例92aab)的水(13ml)溶液内加入浓盐酸(212μL，2.54mmol)，接着加入10％钯-碳(366mg)。在氢气氛下搅拌所得混合物2.5小时。通过硅藻土垫过滤混合物以除去催化剂，用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液，得260mg盐酸盐产物。MS(离子喷雾)m/z 248(M＋H)+。参考实施例1094-(哌啶-4-基)-苯甲酸
向悬浮在20％AcOH/MeOH(20ml)的4-吡啶苯甲酸钠盐(500mg，2.25mmol)中加入PtO2(250mg)，在搅动(Parr)下于50psi氢化该混合物4小时。所得溶液通过硅藻土过滤，用甲醇(3×5ml)洗涤，与己烷(4x)一起蒸发以共沸除去乙酸。粗产物的TLC(EtOH/H2O/NH4OH10∶1∶1)表明已无起始物质，但显示存在两个极性点。蒸发己烷后，白色固体物(596mg粗品，仍含有残留量HOAc)在真空下干燥过夜，并且不需进一步纯化而直接用于后续步骤。MS m/z[M＋H]+。参考实施例1104-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-苯甲酸的制备。向4-哌啶-4-基)-苯甲酸(102mg，0.5mmol，参考实施例109)的吡啶(2mL)溶液内加入乙酐(255mg，2.5mmol)，室温搅拌反应物过夜。真空浓缩反应物，残留吡啶通过与二氯甲烷/甲醇1∶1共沸部分除去。粗产物然后用二氯甲烷洗涤，滗去溶剂得到白色固体残余物(61mg，49％)4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-苯甲酸。                                  1H NMR(CD3OD)：δ7.89(d，2H)；7.27(d，2H)；4.65(d，1H)；4.03(d，1H)；3.21(dt，2H)；2.68-2.88(m，2H)；1.93(s，3H)；1.85-2.04(m，2H)；1.50-1.75(m，3H).MSm/z 248(M＋H)+。参考实施例1114-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酸
向低聚甲醛(180mg，6mmol)在MeOH(10mL)和NaCNBH3(120mg，1.94mmol)中的溶液内加入4-哌啶-4-基-苯甲酸(110mg，0.54mmol，参考实施例109)。室温搅拌反应物4天，此时HPLC显示已无起始物存在。用浓盐酸酸化溶液至pH2，蒸发，再溶于水(20mL)，并用乙醚(3×20mL)提取。然后用片状KOH调节溶液的pH到12，用二氯甲烷(3×20mL)提取，最后再用乙酸调节至pH5。冻干混合物，固体物用MeOH(3×15mL)提取。蒸发合并的甲醇提取物，进而层析残留物(反相HPLC，C18柱10-100％CH3CN/水)，经冻干后得72mg所需产物(61％)。
                                                          1H NMR(CD3OD)：δ7.98(d，2H)，7.38(d，2H)，3.60(m，2H)，3.18(t，2H)，2.94(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，2.08-2.18(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)。MS(离子喷雾)m/z 220(M＋H)+.＞98％纯度(分析HPLC)。参考实施例1124-(1-氧代-1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酸
将溶在CHCl3(3mL)中的4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酸(47mg，0.21mmol，参考实施例111)加到mCPBA(60mg)中。3小时后，HPLC显示只有一个非起始物质的峰(9min)。蒸发溶剂，粗产物通过反相-HPLC(C-18柱，10-100％CH3CN/水)部分纯化，得到固体产物4-(1-氧代-1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酸(28mg，56％)。                                             1H NMR(CD3OD)：δ7.98(d，2H)，7.42(d，2H)，3.72-3.88(m，4H)，3.58(s，3H)，2.91-3.02(m，2H)，2.28-2.42(m，2H)，2.01-2.07(m，2H)MS(离子喷雾)m/z 236(M＋H)+.＞92％纯度(分析HPLC)。参考实施例113a4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-苯甲酸
将280mg(1.22mmol)4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-苄腈(参考实施例114a)溶于2ml乙酸，加入4ml 6N HCl，搅拌回流该混合物16小时。冷却后，加入20ml水，用DCM(3x)提取。水相的pH用片状KOH调节至5，滤出沉淀的白色固体物，洗涤并加以干燥，从而得到257mg标题化合物(85％收率)。                                                         1H NMR(CDCl3)；δ7.88(dd，2H)，6.98(dd，2H)，4.09(d，2H)，3.42(m，1H)，3.29(t，2H)，2.90(s，6H)，2.89-2.96(m，2H)，2.18(m，2H)，1.80(dq，2H)。MS(离子喷雾)m/z 249(M＋H)+.90％纯度(分析HPLC)。参考实施例113b4-(4-氨基-哌啶-1-基)-苯甲酸
采用和参考实施例114a所用基本相同的方法制备，只是其中使用4-(4-氨基-哌啶-1-基)-苄腈(参考实施例114b)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 221(M＋H)+。参考实施例113c4-[4-(2-二甲氨基-乙基-氨基)-哌啶-1-基]-苯甲酸
采用和参考实施例114a所用基本相同的方法进行制备，只是其中使用4-[4-(2-二甲氨基-乙基-氨基)-哌啶-1-基]-苄腈(参考实施例114c)作为底物。MS(离子喷雾)m/z 292(M＋H)+。参考实施例113d4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯甲酸
采用和参考实施例114a所用基本相同的方法进行制备，只是其中使用4-[4-(羟基)-哌啶-1-基]-苄腈(参考实施例122)作为底物。MS(EI)m/z 221(M＋H)+。参考实施例114a4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-苄腈
将4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄腈(100mg，0.5mmol，参考实施例116)、二甲胺盐酸盐(408mg，5mmol)和NaCNBH3(25mg，0.4mmol)的混合物溶于MeOH(7mL)，室温搅拌过夜。24小时后，加入另一份NaCNBH3(24mg，0.38mmol)，室温搅拌所得混合物过夜。然后用浓盐酸调节混合物的pH至2，以乙醚(3x)提取。水相的pH值用片状KOH调节至10，用乙醚提取(3x)。后面合并的有机相以盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。
                                                             1H NMR(CDCl3)：δ7.44(d，2H)，6.83(d，2H)，3.86(m，2H)，2.86(dt，2H)，2.32-2.38(m，1H)，2.28(s，6H)，1.92m(m，2H)，1.54(dq，2H).MS(EI)m/z229(M＋H)+。参考实施例114b4-(4-氨基-哌啶-1-基)-苄腈。采用和参考实施例114a所用基本相同的方法进行制备，只是其中使用NH4OAc作为底物替代二甲胺盐酸盐。1H NMR(CDCl3)：δ7.45(d，2H)，6.84(d，2H)，3.80(d，3H)，2.92(m，2H)，1.92(d，2H)，1.28-1.46(m，2H)。MS(离子喷雾)m/z 202(M＋H)+。参考实施例114c4-[4-(2-二甲氨基-乙基-氨基)-哌啶-1-基]-苄腈。采用和参考实施例114a使用基本相同的方法制备，只是其中使用N，N-二甲基乙二胺作为底物替代二甲胺盐酸盐。
                             1H NMR(CDCl3)：d7.45(d，2H)，6.84(d，2H)，3.27(m，1H)，2.94(t，2H)，2.73(m，2H)，2.39(t，2H)，2.21(s，6H)，1.94(dd，2H)，1.62(brs，2H)，1.43(q，2H)MS(离子喷雾)m/z 273(M＋H)+。参考实施例114d4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯。采用和参考实施例114a使用基本相同的方法制备，只是其中使用甲醛和4-(哌啶-4-基氧基)苯甲酸甲酯(参考实施例123)作为底物。
              1H NMR(CDCl3)：d8.01(d，2H)，6.91(d，2H)，4.80(s，1H)，3.89(s，3H)，3.35(brd，2H)，3.13(q，2H)，2.80(d，3H)，2.65(t，2H)，2.18(d，2H)。MS(离子喷雾)m/z 250(M＋H)+。参考实施例1154-(4-[叔丁氧羰基氨基]-哌啶-1-基)-苯甲酸
向4-(4-氨基哌啶-1-基)-苯甲酸(242mg，1.1mmol，参考实施例113b)溶在5ml二氯甲烷的溶液内加入300mg三乙胺和305mg(1.4mmol)Boc2O。室温搅拌所得混合物16小时。蒸发溶剂，混合物通过硅胶色谱分离，以DCM/MeOH(10％)洗脱，得214mg标题化合物。
                                                  1H NMR(CD3OD)：δ7.85(d，2H)，6.94(d，2H)，3.85(m，2H)，3.65(m，1H)，2.93(m，2H)，1.91(m，2H)，1.49(s，9H)，1.32-1.40(m，2H).MS(EI)m/z 320(M+)。参考实施例1164-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄腈
向溶在THF(2mL)中的4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5-]癸-8-基)-苄腈(460mg，1.88mmol，参考实施例117)中加入10％H2SO4(4mL)，室温搅拌反应物24小时。TLC(40％EtOAc/己烷)显示仍存在少量起始物质，但主要为极性较高产物。加水稀释反应物，用二氯甲烷(3x)提取，再以氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥后过滤、蒸发。硅胶(20-40％EtOAc/己烷)层析粗产物，得标题化合物(315mg，84％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.52(d，2H)，6.88(d，2H)，3.72(t，4H)，2.57(t，4H).MS(离子喷雾)m/z 200(M＋H)+。参考实施例1174-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸-8-基)-苄腈
回流4-氟苄腈(2.49g，20.57mmol(14.73g，103mmol)1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷和K2CO3(4.14g，30mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物65小时。过滤反应物，蒸发溶剂。硅胶层析(10-30％EtOAc/己烷)得到所需烷基化产物1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(3.9g，79％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.47(d，2H)，6.86(d，2H)，3.98(s，4H)，3.48(t，4H)，1.78(t，4H)。MS(离子喷雾)m/z 245(M＋H)+。参考实施例1184-(1-氧化-吡啶-4-基氧基)-苯甲酸
将246mg(1mol)4-(1-氧化-吡啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯(参考实施例119)溶于6ml乙醇，加入4ml 1N NaOH，回流3小时。混合物用浓盐酸中和，蒸发并经制备HPLC纯化。1H NMR(CDCl3)：d 8.51(d，1H)；7.86(d，2H)；7.33(d，2H)；6.80(d，2H).MS(离子喷雾)加/z 232(M＋H)+。参考实施例1194-(1-氧化-吡啶-4-基氧基)-苯甲酸甲酯
将304mg(2mol)4-羟基苯甲酸甲酯、280mg(2mmol)4-硝基吡啶氧化物(2mol)和420mg(3mol)碳酸钾溶于5ml无水DMF，110℃搅拌2小时。将冷却后的混合物倒入盐水中，以EtOAc(3x)提取、盐水洗涤、硫酸钠干燥并蒸发，从而得到246mg标题化合物。
                                                                               1H NMR(CDCl3)：d_8.18(d，2H)；8.10(d，2H)；7.89(d，1H)；7.12(d，1H)；6.93(d，1H)；6.88(d，1H)；3.92(s，3H).MS(EI)m/z245(M＋H)+。参考实施例1204-[4-(2-二甲氨基-乙基-叔丁氧基羰基-氨基)-哌啶-1-基]-苯甲酸
将140mg(0.48mmol)4-[4-(2-二甲氨基-乙基-氨基)-哌啶-1-基]-苯甲酸(参考实施例113c)溶于8ml THF，加入655mg(3mol)Boc2O，室温搅拌3天。加水稀释混合物，接着用DCM提取(3x)；合并的提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后过滤并蒸发。所得固体物用DCM/乙醚洗涤，干燥后得114mg(61％)标题化合物。
                                       1H NMR(CDCl3)：d7.84(m，2H)，6.79(d，1H)，3.95(m，H)，3.70(m，4H)，3.18(m，2H)，2.84(s，3H)，2.79(s，3H)，2.70(t，1H)，1.88(m，2H)，1.76(m，2H)，1.57(s，3H)，1.44(s，6H)。MS(离子喷雾)m/z 392(M＋H)+。参考实施例1214-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯甲酸
将170mg(0.77mmol)4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯甲酸(参考实施例113d)溶于3ml THF与3ml DMSO内，加入120mg(1.1当量)甲基碘和68mg(1.69mmol)NaH，室温搅拌16小时。混合物倒入盐水内，用DCM(3x)提取，然后将水相用HCl酸化至pH1，再用DCM(3x)提取。盐水洗涤合并的有机提取物、硫酸钠干燥、过滤并蒸发。TLC(DCM/MeOH 10％)显示为起始物质(Rf～0.5)与新产物(Rf～0.6)的混合物。通过硅胶色谱分离这两种组分，以DCM/MeOH(0-10％)为流动相，得60mg标题化合物。
                                            1H NMR(CDCl3)：d7.95(d，2H)，6.87(d，2H)，3.68(m，2H)，3.63(m，1H)，3.38(s，3H)，3.14(m，2H)，1.98(m，2H)，1.68(m，2H)。MS(离子喷雾)m/z 236(M＋H)+。参考实施例1224-(4-羟基-哌啶-1-基)-苄腈
240mg(1.2mmol)4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苄腈(参考实施例116)溶于5ml甲醇、加入23mg(0.6mmol)NaBH4，室温搅拌3小时。加入数滴水后蒸发甲醇，然后再加入20ml水，用DCM(3x)提取，硫酸钠干燥、过滤并蒸发，从而得到230mg(95％收率)标题化合物。
                        1H NMR(CDCl3)：d7.47(d，2H)，6.85(d，2H)，3.93(bs，H)，3.70(m，2H)，3.11(m，2H)，1.95(m，2H)，1.62(m，2H)。MS(离子喷雾)m/z 202(M＋H)+。参考实施例1234-(哌啶-4-基-氧基)-苯甲酸甲酯
将266mg(0.79mmol)4-(N-BOC-哌啶-4-基-氧基)-苯甲酸甲酯(参考实施例124)溶于4ml DCM，加入4ml TFA，室温搅拌1小时。蒸发混合物至干，进而通过制备HPLC纯化，以水/乙腈/0.1％TFA为流动相，从而得到217mg标题化合物的TFA盐。1H NMR(CD3OD)：d7.97(d，2H)，7.06(d，2H)，4.78-4.85(m，1H)，3.86(s，3H)，3.19-3.44(m，4H)，2.14-2.23(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)。MS(离子喷雾)m/z 236(M＋H)+。参考实施例1244-(N-BOC-哌啶-4-基-氧基)-苯甲酸甲酯
0℃下，将656mg(2.5mmol)三苯膦和304mg(2mmol)4-羟基苯甲酸甲酯溶于3ml无水THF，5分钟内滴加入402mg(2mmol)N-Boc-4-哌啶醇与418mg(2.4mmol)偶氮二羧酸二乙酯在4ml无水THF中的溶液。0℃搅拌混合物2小时，然后温热至室温，再搅拌3天。混合物通过硅胶色谱分离，以己烷/EtOAc(5-20％)梯度洗脱，从而得266mg(40％收率)标题化合物。                                    1H NMR(CDCl3)：7.96(d，2H)，6.90(d，2H)，4.52-4.56(m，1H)，3.87(s，3H)，3.65-3.72(m，2H)，3.31-3.39(m，2H)，1.83-1.97(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)，1.45(s，9H).MS(EI)m/z 184。参考实施例1254-(4-乙酰氨基-哌啶-1-基)-N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺
将40mg(0.09mmol)4-(4-氨基-哌啶-1-基)-N-[2-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺(参考实施例1aav)溶于2ml吡啶，加入22mg(0.22mmol)乙酐，室温搅拌16小时。蒸发反应混合物至干。MS(CI)430(M＋H)+。参考实施例1264-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯
将87mg(0.40mmol)4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(参考实施例127)溶于3ml DCM，冷却到0℃，加入55mg(0.48mmol)甲磺酰氯，搅拌1小时。混合物倒入水中，用DCM(3x)提取，碳酸氢钠稀溶液洗涤、硫酸钠干燥、过滤并蒸发。粗产物通过硅胶色谱纯化，以己烷/EtOAc为流动相，从而得到81mg(61％收率)标题化合物。
      1H NMR(CDCl3)：δ7.98(d，2H)，7.26(d，2H)，3.93(m，2H)，3.90(s，3H)，2.81(s，3H)，2.63-2.78(m，3H)，1.76-1.96(m，4H)。MS(离子喷雾)m/z 298(M＋H)+。参考实施例1274-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯
将160mg(0.78mmol)4-(哌啶-4-基)苯甲酸(参考实施例109)溶于2ml MeOH，滴加入0.5ml浓硫酸，回流混合物2小时。冷却后，加水稀释，用片状KOH调节pH至12，然后用DCM(3x)提取。水相通过制备HPLC纯化，以10-100％水/乙腈/0.1％TFA梯度洗脱，得87mg标题化合物。MS(离子喷雾)m/z 220(M＋H)+。
本文所述分子依靠它们抑制凝固级联中次未级酶(Xa因子，而不是凝血酶)的能力能够抑制血液凝固，从而使得游离Xa因子和组装在凝血酶源酶复合物(Xa因子、Va因子、钙和磷脂)中的Xa因子得到抑制。通过在抑制剂与酶之间直接形成复合物而能实现对Xa因子的抑制，因此Xa因子的抑制不取决于血浆辅因子抗凝血酶III。通过口服、连续静脉输注、药团输注或任何其它肠胃外途径施用本发明化合物能够有效地抑制Xa因子，从而防止Xa因子诱导凝血酶原形成凝血酶而达到所需的效果。
抗凝疗法用于治疗和预防各种静脉和动脉血管系统的血栓症状。在动脉系统中，异常血栓的形成最初与冠状、大脑和外周血管系统的动脉有关。与这些血管的血栓性闭合有关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、不稳定性心绞痛、血栓栓塞、与溶栓治疗和经皮经管腔动脉血管成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、暂短性缺血发作、中风、间歇性跛行和冠状或外周动脉旁路移植(CABG)。慢性抗凝疗法也有益于预防通常发生于PTCA和CABG之后的血管腔缩小(再狭窄)，并有益于维持长期血液透析患者的脉管通路开放。就静脉脉管系统而言，病理性血栓形成常发生于腹、膝和髋部外科手术之后的的较低肢端静脉(深静脉血栓形成，DVT)。DVT进一步使患者易患高危肺血栓栓塞。全身、弥散性血管内凝血病(DIC)常发生于脓毒性休克、某些病毒感染和癌症期间的血管系统。这种病症的特征在于凝血因子的迅速消耗以及它们的血浆抑制剂导致在一些器官系统的整个微脉管系统中形成威胁生命的凝块。上述适应症包括一些(但不是所有)进行抗凝治疗的可能临床情况。本领域经验丰富人员能够十分清楚地确定需要急性或慢性预防性抗凝治疗的病情。
Xa因子抑制剂除了用于抗凝疗法外，还可以用于治疗或预防其它凝血酶的生成在其中起病理作用的疾病。例如，已经有人提出，根据凝血酶通过细胞表面凝血酶受体的特异性分裂和活化能够调节多种不同类型分化细胞、促细胞分离作用、多种细胞功能如细胞增殖，例如导致再狭窄或血管生成生成的血管异常增殖，释放PDGF和DNA合成酶的能力，它对诸如关节炎、癌、动脉粥样硬化和阿尔茨默氏病这类慢性和变性疾病的发病和死亡均产生影响。对Xa因子的抑制能有效地阻滞凝血酶的产生并因此抵消凝血酶对各种类型细胞的任何生理作用。
因此，本发明提供了抑制Xa因子的方法，其包括使Xa因子抑制有效量的式I化合物与含Xa因子的制品接触。本发明的进一步特征是提供抑制凝血酶产生的方法，其包括使Xa因子抑制有效量的式I化合物与含Xa因子的制品接触。
本发明的进一步特征是提供治疗患有或易患通过给药Xa因子抑制剂而能缓解的病症(例如上述病症)的人或动物体的方法，它包括将有效量的式(I)化合物或含有式(1)化合物的组合物给药于患者。“有效量”是指能有效抑制Xa因子并因此产生所需治疗效果的本发明化合物的用量。
本发明还包括在其范围内的药物制剂，该药物制剂含有至少一种与可药用载体或包衣层结合的式I化合物。
在实践中，本发明化合物一般可以通过胃肠外、静脉、皮下、肌内、结肠、经鼻、腹膜内、直肠或口服途径给药。
本发明产物可以以允许通过最适宜途径给药的形式存在。本发明还涉及药物组合物，这种药物组合物含有至少一种适合用于人类或兽类药物的本发明产物。这些组合物可按照常规方法用一种或多种药用助剂或赋形剂制备。助剂尤其包括稀释剂、无菌水介质和各种无毒有机溶剂。组合物可以以片剂、九剂、颗粒剂、粉剂、水溶液或悬浮液、注射液、酏剂或糖浆剂的形式存在，而且为了获得可药用制剂，所述组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和稳定剂的物质。
赋形剂的选择以及活性物质在赋形剂中的含量通常根据产物的溶解性及化学性质、具体的给药方式以及制药实践中要遵守的规定而定。例如，赋形剂(如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙)和崩解剖(如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐)与润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠以及滑石)混合可用于制备片剂。为了制备胶囊，宜使用乳糖和高分子量聚乙二醇。当使用水悬浮液时，它们可还以含有乳化剂或利于悬浮的试剂。还可以使用稀释剂如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它们的混合物。
对于胃肠外给药，使用本发明产物在植物油(例如芝麻油、花生油或橄榄油)中的的乳液、悬浮液或溶液，或水-有机溶液如水与丙二醇的溶液，可注射有机酯如油酸乙酯以及可药用盐的无菌水溶液。本发明产物的盐的溶液特别适用于肌内或皮下注射给药。水溶液(也包括盐在纯净蒸馏水中形成的溶液)可以用于静脉给药，条件是要适当地调节它们的pH，用足够量的葡萄糖或氯化钠适当缓冲它们并赋予它们等渗性能，并且通过加热、辐照或微过滤对它们进行灭菌。
含有本发明化合物的适宜组合物可以通过常规方法制备，例如，可以将本发明化合物溶于或悬浮在供喷雾剂或悬浮液或溶液气雾剂用的适当载体中，或者可以将其吸附或吸收到供干粉吸入剂用的适当固体载体上。
直肠给药的固体组合物包括根据已知方法配制而成的栓剂，其中含有至少一种式I化合物。
本发明组合物中活性成分的百分比是可变的，但其比例应当是得到合适剂量所需的比例。显然，可以在大约同一时刻给药多个单位剂量形式，所用剂量由主治医师决定，并且取决于所需治疗效果、给药途径和治疗持续时间以及患者的症状。对成人而言，吸入给药的剂量通常为每天每千克体重大约0.01-大约100mg，优选大约0.01-大约10mg，而口服给药的剂量通常为每天每千克体重大约0.01-大约100mg，，优选0.1-70mg，更优选0.5-10mg，并且静脉给药的一般剂量为每天每千克体重大约0.01-大约50mg，优选0.01-10mg。在每种具体情况下，剂量根据受治疗者的特定因素如年龄、体重、健康状态和其它能够影响医药产品效果的性质而定。
为了获得所需治疗效果，可以按照需要频繁地给药本发明产物。一些患者可能会对较高或较低剂量作出迅速反应并可以据此找到更弱的适当维持剂量。而对于其它患者，根据每一具体患者的生理需要，可能需要每天1-4剂量长期治疗。一般来讲，活性产物可以每天口服给药1-4次。但对于其它患者规定每天不多于一个或两个剂量将是必要的。
式(I)化合物可以单独使用，或者与其它诊断剂、心脏保护剂、直接(direct)凝血酶抑制剂、抗凝剂、抗血小板或溶纤剂联合使用。为了安全地完成干预操作或者防止血栓形成的有害作用，在干预操作之前、之中和之后通常用这些种类药剂并行处理患者。可以与式(I)化合物联合使用的药剂种类的一些实例选自：抗凝剂如Xa因子抑制剂，VIIa因子抑制剂，华法令或肝素；合成五糖类；抗血小板剂如阿斯匹林，吡罗昔康或噻氯匹定；直接凝血酶抑制剂(如硼精氨酸衍生物，水蛭素或阿戈托班(Novastan))；纤维蛋白原受体拮抗剂；抑制素/纤维素(fibrates)；或溶纤剂(溶栓剂)如组织纤溶酶原激活物，阿尼链菌酶(anistreplase)(Eminase)，尿激酶或链激酶；或它们的组合。
本文所用的术语“心脏保护剂”是指局部缺血期间用于保护心肌的药剂。这些心脏保护剂包括但不限于腺苷激动剂，β-阻滞剂和Na/H交换抑制剂。腺苷激动剂包括Spada等在美国专利5,364,862以及Spada等在美国专利5,736,554中公开的化合物，这两篇文献内容在此并入引作参考。腺苷激动剂的实例为AMP 579(Rhone-PoulencRorer)。Na/H交换抑制剂的实例为Cariporide(HOE 642)。
本文所用的术语“抗凝剂”是指能抑制血液凝固的药剂。这类药剂包括华法令(Coumadin)和肝素。
本文所用的术语“抗血小板剂”是指例如能通过抑制血小板的聚集、粘连或颗粒状的分泌而抑制血小板功能的药剂。这类药剂包括各种已知的非甾类抗炎药(NSAIDS)，如包括其可药用盐或前药在内的阿斯匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、消炎痛、甲灭酸、哚昔康、双氯灭痛、苯磺唑酮、和炎痛喜康(Feldane)。其它适宜的抗血小板剂包括塞氯匹定(Ticlid)，血栓烷-2-受体拮抗剂和血栓烷-A2-合成酶抑制剂，以及它们的可药用盐或前药。
本文所用的短语“直接凝血酶抑制剂”(亦即IIa因子抑制剂)是指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过直接抑制凝血酶，能够抑制纤维蛋白原裂解成纤维蛋白，并且能够激活XIIIa因子、激活血小板和反馈凝血酶到凝固级联中产生更多的凝血酶。这类直接抑制剂包括硼精氨酸衍生物和硼肽类，水蛭素和阿戈托班(Novastan)，并包括它们的可药用盐及前药。硼精氨酸衍生物和硼肽类包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应的异硫脲鎓类似物的C-端α-氨基硼酸衍生物。本文所用的术语“水蛭素”包括水蛭素的适当衍生物或类似物，在这里它们统称作水蛭素，如二硫酸根合水蛭素。
本文所用的短语“溶纤剂(或溶栓剂或纤溶剂)”是指能溶解血凝块的药剂。这类药剂包括组织纤溶酶原激活物，阿尼链菌酶(Eminase)，尿激酶或链激酶，并包括它们的可药用盐或前药。组织纤溶酶原激活物(tPA)可从Genentech Inc.(South San Francisco，Calif.)购得。本文所用的术语“尿激酶”是指双链和单链尿激酶，后者在本文中也称作尿激酶原。
可给药本文所述化合物治疗各种动物如包括人在内的灵长类动物的血栓形成并发症。Xa因子抑制剂不仅可用于具有血栓形成症状患者的抗凝治疗，而且还可用于需要抑制血液凝固的情形，如用于防止贮存全血凝聚和防止其它试验或贮存生物样品的凝聚。因此，可以将任何Xa因子活性抑制剂加到含有或怀疑含有Xa因子以及其中需要抑制血液凝聚的任何介质中或使其与这些介质接触。
本发明化合物可以与任何抗高血压药或者胆固醇或脂质调节剂联合使用，或者与治疗再狭窄、动脉粥样硬化或高血压时所用的药剂同时使用。一些可用于与本发明化合物联合给药治疗高血压的药剂实例包括下列种类化合物：β-阻滞剂，ACE抑制剂，钙通道拮抗剂和α-受体拮抗剂。一些可用于与本发明化合物联合给药治疗高胆固醇水平或脂质水平失调的药剂实例包括已知为HMGCoA还原酶抑制剂的化合物，fibrate类化合物。
应当理解，本发明包括本发明化合物与一种或多种前述种类治疗剂的组合物。
根据文献和下文所述的其试验结果据信与人和其它哺乳动物的药理活性有关的试验，本发明范围内的化合物具有显著的药理活性。酶试验：
通过使用纯化酶测定导致酶活性50％丧失的抑制剂浓度(IC50)，评价本发明化合物作为Xa因子、凝血酶、胰蛋白酶、组织-纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶-纤溶酶原激活物(u-PA)、纤溶酶和活化蛋白C抑制剂的能力。
所有酶试验均在96-孔微量滴定板中于室温下进行，酶终浓度为1nM。Xa因子和凝血酶的浓度通过活性位点滴定法测定，所有其它酶的浓度均以生产厂商提供的蛋白质浓度为基础。将本发明化合物溶解在DMSO中，用它们各自的缓冲液稀释并在1.25％DMSO最高终浓度下测定。将稀释的化合物加到含有缓冲液和酶的各孔内，预平衡5-30分钟。通过加入底物启动酶反应，利用Vmax微量滴定板读数仪(Molecular Devices)在405nm处连续监测肽-对硝酰苯胺底物水解产生的颜色达5分钟。在这些条件下，在所有试验中使用低于10％的底物。应用所测的初始速度计算使对照速度产生减少50％时的抑制剂的量(IC50)。然后根据Cheng-Prusoff方程(IC50＝Ki[1＋[S]/Km])计算表观ki值(假定为竞争抑制动力学)。
可以使用另一体外试验评价本发明化合物在正常人体血浆中的效力。活化局部凝血酶原激酶的凝血时间是基于血浆的凝血测定，它取决于Xa因子的原位产生、其组装到凝血酶原复合物中并相继产生凝血酶和最终得到作为试验终点的凝块的纤维蛋白形成过程。该试验在临床上广泛用于监测临床评价用的常用凝血药物肝素和直接抗凝血剂的间接体内(ex vivo)效果。因此，该体外活性试验被认为是体内抗凝血活性的替代标志。基于人血浆的凝聚试验：
在MLA Electra 800仪器上一式两份测定活化局部促凝血酶原激酶的凝聚时间。将100μl柠檬酸化的正常人混合血浆(George KingBiomedical)加到含有100μl本发明化合物的Tris/NaCl缓冲液(pH7.5)的比色池中，并置于仪器内。温热3分钟后，仪器自动加入100μl活化cephaloplastin试剂(Actin，Dade)，接着加入100μl0.035MCaCl2启动凝聚反应，用分光光度法测定凝炔的形成，以秒为单位测量。化合物的效力以增加一倍无本发明化合物存在的情况下用人血浆测定的对照的形成凝块时间所需的浓度表示。
本发明化合物的体内抗凝血效力也可以用两种充分确认的急性血管血栓形成的动物试验模型评价。使用颈静脉血栓形成的免模型和颈动脉血栓形成的大鼠模型说明这些化合物分别在人静脉血栓形成和动脉血栓形成的不同动物模型范例中抗血栓形成的活性。兔静脉血栓形成模型的体内试验
这是一种早已确立的富纤维蛋白静脉血栓形成的模型，该模型已经文献证实并对包括肝素在内的各种抗凝药物敏感(在静脉血栓形成的试验中，阻断组织因子通道抑制剂(TFPI 1-161)的重组体的抗血栓形成效果-与低分子量肝素的效果对比，J.Holst，B.Lindblad，D.Bergqvist，O.Nordfang，P.B.Ostergaard，J.G.L.Petersen，G.Nielsen和U.Hedner.Thrombosis and Haemostasis.71.214-219(1994)。使用该模型的目的是评价化合物防止损伤部位体内产生的静脉血栓(凝块)形成以及颈静脉中局部阻滞的能力。
用35mg/kg氯胺酮和5mg/kg甲苯噻嗪以1mL/kg体积量(i.m.)麻醉体重1.5-2kg雌雄不拘新西兰白兔。将套管插入右颈静脉滴注麻醉药(以大约0.5mL/hr的速率滴注氯胺酮/甲苯噻嗪17/2.5mg/kg/hr)，并给药试验物。将套管插入右颈动脉以记录动脉血压并收集血样，利用GAYMAR T-PUMP维持体温为39℃。分离左外部颈静脉并沿暴露的2-3cm血管处扎住所有分支。将套管插入普通颈部双叉口上方的内颈静脉中并将套管尖端推进到普通颈静脉附近。用非创伤血管钳分离出1cm静脉片段，在末端钳下面用18G针头绕静脉打结形成相对狭窄，这样就在受伤处形成一个流量减少和局部淤滞的区域，在内颈静脉中通过套管用盐水漂洗分离片段2-3次。其后用0.5mL 0.5％聚氧乙烯醚(W-1)充注分离片段5分钟。W-1为能使片段的内皮细胞衬里破裂的去垢剂，因而提供了引发形成凝块的血栓形成表面。5分钟后，从片段中除去W-1，再次用盐水温和地漂洗分离片段2-3次。然后除去血管钳，使血液流经该血管部分。使凝决形成并生长30分钟后，在狭窄结下方切割下静脉，监测血流(血流不存在记录为完全闭合)。然后结扎整个分离的静脉片段，除去形成的凝决并称重(湿重)。使用试验物对最终凝块重量的作用作为初期终结点。另外维持动物30分钟以得到抗凝作用的最终药代动力学。在用W-1损伤血管前，给药15分钟，并在凝块形成和发展成熟的阶段继续给药。得到三份评价止血参数的血样(各3mL)：一个为正好要使用W-1之前的血样，第二个为移去血管钳后30分钟的血样，第三个为试验结束的血样。抗血栓形成效力以与赋形剂处理对照组动物相比，用本发明化合物处理的动物中最终凝块重量的减少表示。大鼠动脉血栓形成模型的体内试验
Xa因子抑制剂对血小板富积动脉血栓形成的抗凝效力可以使用公认的大鼠颈动脉FeCl2-诱导血栓形成模型评价(与阿司匹林相比，血栓素受体桔抗剂在动脉和静脉血栓形成的大鼠模型中的优异活性，W.A.Schumacher，C.L.Heran，T.E.Steinbacher，S.Youssef和M.L.Ogletree，Journal of Cardiovascular Pharmacology，22，526-533(199)；氯化铁诱导的大鼠动脉血栓形成模型，K.D.Kurtz，B.W.Main，和G.E.Sandusky.Thrombosis Research.60.269-280(1990)；大鼠动脉血栓形成模型中的凝血酶抑制作用，R.J.Broersma，L.W.Kutcher和E.F.Heminger.Thrombosis Reserach 64，405-412(1991)。这种模型广泛用于评价包括肝素和直接凝血酶抑制剂在内的各种药剂的抗血栓形成能力。
用戊巴比妥钠(50mg/kg i.p.)麻醉体重375-450g的SpragueDawley大鼠。一旦达到可接受的麻醉水平，切开颈部腹面并准备无菌手术。连接心电图电极，试验期间监测导联II(lead II)。在右股静脉和动脉中分别插入PE-50管材套管用于给药本发明化合物和得到血样并监测血压。沿颈部腹面中线切开，暴露出气管，插入PE-240管材插管以确保气管开放。分离右颈动脉并沿血管方向放置两根4-0丝线以方便仪器测定。沿血管方向放置电磁流探针(0.95-1mm流明)用以测定血流。在血管下方、探针未端放置4×4mm石蜡膜条使其与周围的肌肉层隔离。进行基线流量测量后，将2×5mm预先在35％FeCl2中饱和的滤纸条置于探针下游血管顶部10分钟，然后移去。FeCl2扩散到动脉下侧片段上并产生导致急性血栓形成的去内皮化。在敷加FeCl2浸泡滤纸后，监测60分钟观察期间血压、动脉血流和心率的情况。在血管闭合(定义为达到零血流)之后或如果保持开放则在敷加滤纸后60分钟，结扎伤口近侧及远端的动脉，并切除血管。移出血栓，随即称重，记录研究的初期终点。
配备手术仪后，取对照血样(B1)。所有血样均采集于动脉导管，并与柠檬酸钠混合以防凝块。每次取血样后均用0.5mL 0.9％盐水冲洗导管。在施加FeCl2前5分钟静脉(i.v.)给药本发明化合物。记录施加FeCl2与颈动脉血流量达到零时之间的时间，作为闭合时间(TTO)，对于60分钟内不闭合的血管，将TTO指定为60分钟的值。施加FeCl2后5分钟，取第二份血样(B2)。FeCl2暴露10分钟后，从血管上移去滤纸并监测剩余试验期间动物的情况。当达到零血流量时，吸取第三份血样(B3)，移出凝块并称重。在得到血样的同时对前肢脚趾垫进行模板出血时间的测定。对所有血样绘制活化局部凝血酶原激酶时间(APTT)与凝血酶原时间(PT)构成的凝固分布图。在某些情况下可以口服本发明化合物。利用标准技术人工固定大鼠，化合物通过胃管饲法用18规格弯曲剂量针(5ml/kg体积)给药。胃饲后15分钟，如前所述麻醉动物并给其配备仪器，然后按照上述方法进行试验。
本发明还可以用其它不背离本发明精神或其基本属性的特定形式具体化。

Claims (36)

1.式I化合物或其氧化物、可药用盐、溶剂化物或前药：
Figure A9981569100021
    其中
    X为O，S或NR1；
    R为氢，环烷基，环烯基，杂环基，杂环烯基，稠合芳基环烷基，稠合杂芳基环烷基，稠合芳基环烯基，稠合杂芳基环烯基，稠合芳基杂环基，稠合杂芳基杂环基，稠合芳基杂环烯基，稠合杂芳基杂环烯基，芳基，稠合环烯基芳基，稠合环烷基芳基，稠合杂环基芳基，稠合杂环烯基芳基，杂芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合环烯基杂芳基，稠合杂环烯基杂芳基或稠合杂环基杂芳基，条件是当L2为化学键时，则Q通过其碳原子与R连接，或者当R为氢时，则L2不能为化学键；
    R1为氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基或杂芳氧基羰基；
    R2和R3为氢，或者一起表示＝NR4；
    R4为氢，R5O2C-，R5O-，HO-，氰基，R5CO-，HCO-，低级烷基，硝基，或R6R7N-；
    R5为烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基；
    R6和R7独立地为氢或烷基；
    L1为亚烷基，亚烯基或亚炔基；
    L2为化学键，亚烷基，亚烯基或亚炔基；
    Q为-NR8′-，-O-，-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-NR8′C(X1)-，-C(X1)NR8′-，-NR8C(X1)O-，-OC(X1)NR8-，-NR8C(X1)NR8-，-NR8C(X1)NR8-，-S(O)n-，-NR8SO2-或-SO2NR8-，条件是Q的氮原子或氧原子不能与具有双键或三键的L1或L2的碳原子直接键连，或者Q-L2-R为环烷基，环烯基，杂环基，杂环烯基，稠合芳基环烷基，稠合杂芳基环烷基，稠合芳基环烯基，稠合杂芳基环烯基，稠合芳基杂环基，稠合杂芳基杂环基，稠合芳基杂环烯基，稠合杂芳基杂环烯基，芳基，稠合环烯基芳基，稠合环烷基芳基，稠合杂环基芳基，稠合杂环烯基芳基，杂芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合环烯基杂芳基，稠合杂环烯基杂芳基或稠合杂环基杂芳基，条件是Q的氮原子或氧原子不能与具有双键或三键的L1的碳原子直接键连；
    X1为O或S；
    R8′为氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，芳酰基，杂芳酰基或烷氧基羰基；
    R8为氢，烷基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，芳酰基或杂芳酰基；和
    n为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R为芳基，杂芳基或杂环基。
3.权利要求1的化合物，其中R为取代苯基。
4.权利要求1的化合物，其中R为任选取代的(苯基取代苯基)，任选取代的(杂芳基取代苯基)，任选取代的(苯基取代杂芳基)，任选取代的(杂芳基取代杂芳基)，任选取代的(苯基取代环烷基)，任选取代的(杂芳基取代环烷基)，任选取代的(环烷基取代杂芳基)，任选取代的(环烷基取代苯基)，任选取代的(环烷基取代环烷基)，任选取代的(苯基取代环烯基)，任选取代的(杂芳基取代环烯基)，任选取代的(环烯基取代杂芳基)，任选取代的(环烯基取代苯基)，任选取代的(环烯基取代环烯基)，任选取代的(苯基取代杂环基)，任选取代的(杂芳基取代杂环基)，任选取代的(环烷基取代杂环基)，任选取代的(杂环基取代苯基)，任选取代的(杂环基取代杂环基)，任选取代的(苯基取代杂环烯基)，任选取代的(杂芳基取代杂环烯基)，任选取代的(环烯基取代杂环烯基)，任选取代的(杂环烯基取代苯基)，或任选取代的(杂环烯基取代杂环烯基)。
5.权利要求1的化合物，其中R为任选取代的(苯基取代苯基)，任选取代的(杂芳基取代苯基)，任选取代的(苯基取代杂芳基)，任选取代的(杂芳基取代杂芳基)，任选取代的(苯基取代杂环基)，任选取代的(杂芳基取代杂环基)，任选取代的(环烷基取代杂环基)，任选取代的(杂环基取代苯基)，任选取代的(杂环基取代杂环基)，任选取代的(苯基取代杂环烯基)，任选取代的(杂芳基取代杂环烯基)，任选取代的(环烯基取代杂环烯基)，任选取代的(杂环烯基取代苯基)，或任选取代的(杂环烯基取代杂环烯基)。
6.权利要求1的化合物，其中R为任选取代的(苯基取代杂芳基)，任选取代的(苯基取代杂环基)，和任选取代的(苯基取代杂环烯基)。
7.权利要求1的化合物，其中R为任选取代的(苯基取代杂芳基)，任选取代的(苯基取代杂环基)，和任选取代的(苯基取代杂环烯基)；L2与所述苯基在苯基部分的1-位上键连，而所述杂环基、杂环烯基或杂芳基则与所述苯基在苯基部分的4-位上键连。
8.权利要求1的化合物，其中X为NR1。
9.权利要求1的化合物，其中R1为氢。
10.权利要求1的化合物，其中R8为氢。
11.权利要求1的化合物，其中R2与R3一起表示＝NR4。
12.权利要求1的化合物，其中R4为氢。
13.权利要求1的化合物，其中R5为烷基。
14.权利要求9的化合物，其中R5为甲基。
15.权利要求1的化合物，其中R6和R7均为氢。
16.权利要求1的化合物，其中L1为亚烷基。
17.权利要求1的化合物，其中L1为1，2-亚乙基。
18.权利要求1的化合物，其中L1键连在部分的5-位上。
19.权利要求1的化合物，L2为化学键或亚烷基。
20.权利要求14的化合物，其中L2为化学键。
21.权利要求1的化合物，其中X1为O。
22.权利要求1的化合物，其中Q为-NR8CO-，-CONR8，-NR8SO2-或-SO2NR8-。
23.权利要求1的化合物，其中Q为-NR8CO-。
24.权利要求1的化合物，其中R8和R8′均为氢。
25.权利要求1的化合物，其中n为2。
26.权利要求1的化合物，其中L1与：
Figure A9981569100061
部分的5-位键连；R为任选取代的(苯基取代吡啶酮基)，任选取代的(苯基取代吡咯并嘧啶基)，任选取代的(苯基取代哒嗪基)，任选取代的(苯基取代哒嗪酮基)，任选取代的(苯基取代吡啶基)，或任选取代的(苯基取代嘧啶基)。
27.权利要求1的化合物，其中R为取代的(苯基取代嘧啶基)，所述嘧啶基被至少一个选自烷氧基、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2N-、氮杂杂环基、Y1Y2NCO-亚烷基-O-、氮杂杂环基-亚烷基-O-、和Y1Y2N-亚烷基-O-的环系取代基所取代；其中
Y1和Y2独立地为氢，烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，环烷基，环烷基-烷基，Y1Y2N-烷基，芳基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，杂环烯基烷基，或磺基-烷基-；或者当Y1为H-CO-，烷基-CO-，芳基-CO-，或杂环基-CO-时，则Y2为氢，烷基，芳基，或芳烷基。
28.根据权利要求1的化合物，所述化合物为：
N-(2-[3-脒基-5-吲哚基]乙基)-4-吡啶-3-基苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基-5-吲哚基]乙基)-4-(嘧啶-5-基)-苯甲酰胺)；
5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-羧酸2-(3-脒基-5-吲哚基)乙基酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-吗啉-4-基烟酰胺4-(5-2[-{3-脒基吲哚-5-基}乙基氨基甲酰基]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-咪唑-1-基烟酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-咪唑-1-基苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(3H-咪唑-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(1，2，4)噻二唑-5-基苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-[N-(2-甲氧基乙基)]-氨基甲酰基-1-甲基-乙基-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(叔丁基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(哒嗪-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-2-甲基-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3′，4′-二甲氧基联苯-4-羧酸(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]-乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]-乙基)-4-(1-氧化-吡啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-3-氯-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基-1H-吲哚-5-基]-乙基)-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
4-(3-氨基-1，1-二甲基-丙基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺；
5-氯-噻吩-2-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-(2-羟基乙基氨基)烟酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-(1，2，4)-三唑-1-基烟酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-吡咯-1-基烟酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-6-吡唑-1-基烟酰胺；
N-(2-[3-脒基-1-甲基吲哚-5-基]乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-3-氯-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺；
4-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-苯甲酰胺；
4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基-吡啶-2-羧酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(2-(N，N-二甲氨基甲基)-吡啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[1-(2-二甲氨基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[1-(3-二甲氨基-丙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-(2-二甲氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-4-[2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(1-[2-二甲氨基乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(1-氨基甲酰基甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-6-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基]乙基)-苯甲酰胺；
4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基]乙基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(3-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(6-氧代-哌啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-二甲氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-([2-二甲氨基-乙基]-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
2-[(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙磺酸；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[甲基-2(S)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基-己基)-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[甲基-2(S)，3(R)，4(S)，5(R)，6-五羟基-己基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
2-[(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙烷磺酸；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二异丙基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二丁基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-{[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-二甲氨基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-吗啉-4-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-哌啶-1-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-吡咯烷-1-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1，3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺；
联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}3-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]；
3′-(吗啉-4-羰基)-联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺；
联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}3-[(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺]；
联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(3-二乙基氨基-丙基)-酰胺]；
联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺]；
联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(3-哌啶-1-基-丙基)-酰胺]；
联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(4-二甲氨基-丁基)-酰胺]；
联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-酰胺]；
联苯-2，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}2-[(2，3-二羟基-丙基)-酰胺]；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
4-[(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-嘧啶-2-基)甲基氨基]丁酸；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-吡咯烷-1-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-哌啶-1-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-哌啶-1-基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-二乙基氨基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-吗啉-4-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-二甲氨基己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-二甲氨基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
4-[2-(二环[2；2；1]庚-2-基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]苯甲酰胺；
1-(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-嘧啶-2-基]-吡咯烷-2-羧酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[(2-羟基-乙基)-N-甲基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(乙基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-((s)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(1-氨基甲酰基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-二甲氨基己氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-氧代哌啶-3-基氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二甲氨基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
3′-(2-二甲氨基乙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
2′-(2-二甲氨基乙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]酰胺；
2′-(3-二甲氨基丙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]酰胺；
3′-(3-二甲氨基丙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧代-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
4-[2-(乙酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；
哌啶-4-羧酸(4-[4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基-]-吡啶-2-基甲基)-酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[1-(3-二甲氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[6-(3-二甲氨基丙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
(5-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{1-[(2-二甲氨基乙基氨基甲酰基)甲基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[4-(2-二甲氨基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-苯甲酰胺；
4-(4-氨基-哌啶-1-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
4-(4-乙酰氨基-哌啶-1-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；
4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；
4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基}-哌啶-1-羧酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-甲基-1-氧-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；
4-(2-乙酰氨基-1，1-二甲基-乙基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-甲磺酰氨基-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺；
哌啶-4-羧酸(2-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基}-2-甲基丙基)-酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1，1-二甲基-2-脲基-乙基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-乙基脲基)-1，1-二甲基-乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-二甲氨基-3，4，5，6-四氢-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-哌啶-4-基-苯甲酰胺；
4-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(6-[2-二甲氨基乙氧基]吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-吡啶-4-基苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-(5-甲氧基-吲哚-2-基)-甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-(6-氯-苯并噻吩-2-基)-甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(4-苄氧基-苯基)-苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-氯苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(甲磺酰基)-苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(氨基-磺酰基)-苯甲酰胺；
4-(3-氨基丙-1-炔基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；
5-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酸；和
3-脒基-5-{2-[4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰基氨基]-丙基}-吲哚。
29.根据权利要求28的化合物，所述化合物为：
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(哒嗪-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-2-甲基-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(1-氧-吡啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-3-氯-4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
4-(3-氨基-1，1-二甲基-丙基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；
4-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；
4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基-吡啶-2-羧酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-(N，N-二甲氨基甲基)-吡啶-4-基)-苯甲酰胺)；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[1-(2-二甲氨基-乙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[1-(3-二甲氨基-丙基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二甲氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-甲氧基-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-(1-[2-二甲氨基乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(6-氧代-哌啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-二甲氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-([2-二甲氨基-乙基]-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
2-[(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基}-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙烷磺酸；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[甲基-2(S)，3(R)，4(R)，5(R)，6-五羟基-己基)-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[甲基-2(S)，3(R)，4(S)，5(R)，6-五羟基-己基)-氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二异丙基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二丁基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-{[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-二甲氨基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-吗啉-4-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-哌啶-1-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(5-吡咯烷-1-基-戊基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1，3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-苯甲酰胺；
联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}3-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]；
联苯-3，4′-二羧酸4′-{[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)-乙基]-酰胺}3-[(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺]；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
4-[(4-{4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]苯基}-嘧啶-2-基)甲基氨基]丁酸；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-吡咯烷-1-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-哌啶-1-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-哌啶-1-基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-二乙基氨基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-吗啉-4-基-己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-二甲氨基己基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-二甲氨基丁基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
4-[2-(二环[2；2；1]庚-2-基氨基)嘧啶-4-基]-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-{2-[(2-羟基-乙基)-N-甲基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(环丙基甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[(2-羟基-乙基)-丙基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(乙基-甲基-氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-((s)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(3-甲氧基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-甲氧基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(1-氨基甲酰基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(6-二甲氨基己氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[2-(2-二甲氨基乙氧基)-嘧啶-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
2′-(2-二甲氨基乙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]酰胺；
2′-(3-二甲氨基丙氧基)联苯-4-羧酸[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-(1-氧代-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
4-[2-(乙酰氨基-甲基)-吡啶-4-基]-N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-苯甲酰胺；
哌啶-4-羧酸(4-[4-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基氨基甲酰基]-苯基-]-吡啶-2-基甲基)-酰胺；
N-[2-(3-脒基-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[1-(3-二甲氨基丙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
4-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)苯甲酰胺；和
N-(2-[3-脒基吲哚-5-基]乙基)-4-吡啶-4-基苯甲酰胺。
30.一种药物组合物，其包括可药用量的权利要求1的化合物以及可药用载体。
31.一种治疗患有通过抑制Xa因子的活性而能调控的生理性病症的患者的方法，它包括对所述患者给药药学有效量的权利要求1的化合物。
32.根据权利要求31的方法，其中的生理性病症为静脉脉管系统，动脉脉管系统，异常血栓形成，急性心肌梗塞，不稳定性心绞痛，血栓栓塞，与溶栓治疗有关的急性血管闭合，经皮经管腔动脉血管成形术，暂短性缺血发作，中风，间歇性跛行或冠状或外周动脉的旁路移植，血管腔缩小，冠状动脉或静脉血管成形术后的再狭窄，长期血液透析患者脉管通路开放的维持，发生于腹、膝和髋部外科手术之后低肢端静脉中的病理性血栓形成，高危肺血栓栓塞，或发生于脓毒性休克、某些病毒感染和癌症期间血管系统的全身弥散性血管内凝血病。
33.根据权利要求31的方法，其中的生理性病症为异常血栓形成，急性心肌梗塞，不稳定性心绞痛，血栓栓塞，与溶栓治疗有关的急性血管闭合，暂短性缺血发作，间歇性跛行或冠状或外周动脉的旁路移植，冠状动脉或静脉血管成形术后的再狭窄，发生于腹、膝和髋部外科手术之后低肢端静脉中的病理性血栓形成或高危肺血栓栓塞。
34.根据权利要求31的方法，其中的生理性病症为中风，血管腔缩小，长期血液透析患者脉管通路开放的维持，或发生于脓毒性休克、某些病毒感染和癌症期间血管系统的全身弥散性血管内凝血病。
35.一种抑制Xa因子的方法，该方法包括使Xa因子抑制量的权利要求1的化合物与含Xa因子的制品接触。
36.一种抑制凝血酶产生的方法，该方法包括使Xa因子抑制量的权利要求1的化合物与含Xa因子的制品接触。
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