CZ26997A3 - Optically active (-)-(3r)-3.methyl-4-{4-£4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl|phenoxy}butyric acid, derivatives thereof, process of their preparation and their use - Google Patents

Optically active (-)-(3r)-3.methyl-4-{4-£4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl|phenoxy}butyric acid, derivatives thereof, process of their preparation and their use Download PDF

Info

Publication number
CZ26997A3
CZ26997A3 CZ97269A CZ26997A CZ26997A3 CZ 26997 A3 CZ26997 A3 CZ 26997A3 CZ 97269 A CZ97269 A CZ 97269A CZ 26997 A CZ26997 A CZ 26997A CZ 26997 A3 CZ26997 A3 CZ 26997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
optically active
ester
pharmaceutically acceptable
compound
active compound
Prior art date
Application number
CZ97269A
Other languages
English (en)
Inventor
Stuart Dennett Mills
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/457,538 external-priority patent/US5652242A/en
Priority claimed from GBGB9518188.9A external-priority patent/GB9518188D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of CZ26997A3 publication Critical patent/CZ26997A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Description

Vynález se týká nové opticky aktivní (-)-(3^-^-^ θ b -methyl-4- {4- [ 4- ( 4-pyridyl)piperazin-l-yl ] f enoxy }máselné' -f-0 kyseliny (dále (-)-(3R)-sloučenina) a jejích farmaceutřCKý’ přijatelných solí, esterů, amidů nebo solvátů. Vynález se také týká způsobu výroby této opticky aktivní sloučeniny, farmaceutických prostředků, které ji obsahují a jejího použití k inhibici buněčné adhese, například agregace krevních destiček.
Dosavadní stav techniky
Organické sloučeniny se vyskytují v opticky aktivních formách. Tyto sloučeniny mají schopnost otáčet rovinu rovinně polarizovaného světla buď pravotočivě (+) nebo levotočivé (-). Typicky opticky aktivní sloučenina má asymetrický nebo chirální atom, jako je např. tetraedrický atom uhlíku, který se váže ke čtyřem různým atomům nebo skupinám. Čtyři různé atomy nebo skupiny mohou být umístěné okolo asymetrického atomu uhlíku dvěma způsoby, za vzniku dvou chirálních sloučenin, které se strukturně zrcadlově podobají jedna druhé. Tyto sloučeniny se nazývají stereoisomery nebo enantiomery. Enantiomery mají identické fyzikální a chemické vlastnosti kromě toho, že otáčí rovinu rovinně polarizovaného světla o stejný úhel, ale opačným směrem. Racemická směs je směsí shodných množství každého enantiomeru z páru enantiomerů. Tato směs nezpůsobuje rotaci roviny rovinně polarizovaného světla.
Stereochemická čistota organické sloučeniny může mít význam v oboru farmaceutické chemie a farmakologie. Mnoho makromolekul, např. enzymy a receptory u teplokrevných živočichů, které jsou důležité pro zachování života, je vystavěno z chiřálních stavebních prvků jako jsou např. chirální aminokyseliny. Jednotlivé enantiomery, které společně tvoří racemickou směs farmakologicky aktivní sloučeniny, mohou vstupovat v různém rozsahu do interakcí s chirální makromolekulou jako je např. enzym nebo receptor. Proto mohou mít individuální enantiomery různou účinnost jako inhibitory enzymů nebo antagonisty receptorů. Kromě toho se rychlost a míra absorpce, distribuce, metabolismu a exkrece pozorovaná při aplikaci jednoho enatiomeru teplokrevnému živočichu může lišit od pozorované rychlosti a míry absorpce, distribuce, metabolismu a exkrece při takové aplikaci zrcadlové formy, tj. enantiomery mohou vykazovat různé farmakokinetické vlastnosti.
Dále stereochemická čistota organické sloučeniny může mít význam pro povahu a rozsah vedlejších účinků, které se mohou projevit, jestliže je podána farmakologicky aktivní sloučenina. Jeden enantiomer tedy může být užitečnou sloučeninou, zatímco druhý enantiomer může způsobovat škodlivé vedlejší účinky nebo toxicitu. Předpokládá se například, že jeden z enantiomerů thalidomidu je bezpečným a účinným sedativem, zatímco druhý enantiomer je zodpovědný za teratogenní vedlejší účinek racemických směsí.
Opticky aktivní sloučeninou podle vynálezu je optický isomer racemické směsi (3RS)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy}máselné kyseliny (dále (3RS)-racemická směs), která je popsána jako sůl s kyselinou trifluoroctovou v příkladě 132 mezinárodní patentové přihlášky č. WO 94/22834 a v příkladě 203 mezinárodní patentové přihlášky č. WO 94/22835. Popisuje se tam, že tyto sloučeniny jsou užitečné při léčbě různých onemocnění zahrnujících buněčnou adhesi, jako je např. tvorba krevních sraženin následující agregaci krevních destiček. Krevní sraženiny mohou vést k onemocněním jako je např. trombóza, mrtvice, trombotické stavy provázející nestabilní angínu, infarkt myokardu, ateroskleróza, tromboembolie a reokluze během nebo po trombolytické léčbě.
Uvádí se, že antiagregační účinek sloučenin na krevní destičky je založen na schopnosti sloučenin inhibovat vazbu adhesních molekul jako je např. fibrinogen a von
Willebrandtův faktor GPIIb/IIIa), který se destičky. V důsledku a dimerizaci např.
na glykoprotein Ilb/IIIa (dále vyskytuje v membráně každé krevní toho nedochází k nutné aktivaci krevních destiček nesoucích fibrinogen a procesy jako je tvorba sraženiny a agregace krevních destiček jsou inhibovány.
Jako možnou pomoc ve výzkumu sloučenin se zlepšeným terapeutickým procentem, by bylo žádoucí najít sloučeninu se zvýšenou účinností ve srovnání se sloučeninami popsanými v mezinárodních patentových přihláškách č. WO 94/22834 a WO 94/22835.
Je rovněž známo, že existuje několik skupin adhesních molekul jako jsou integriny, selektiny a kadheriny. Integriny se nalézají na leukocytech a krevních destičkách a selektiny jsou na leukocytech a endoteliálních buňkách. Každá skupina adhesních molekul má mnoho členů. Mezi integriny patří např. GPIIb/IIIa který váže fibrinogen, integrin alfavbeta3, který váže vitronektin a integrin fibronektin. Má se za to, inhibitory agregace krevních selektivitu inhibičního účinku molekul a mezi členy každé skupiny adhesních molekul. Bylo by tedy také žádoucí najít sloučeninu, která má tuto selektivitu alfagbeta^, který váže že vhodnější terapeutické destiček budou vykazovat mezi skupinami adhesních nebo která má větší selektivitu než známé inhibitory agregace krevních destiček.
Dále je známo, že existuje několik skupin antagonistů GPIIb/IIIa. Např. byly vytvořeny monoklonální protilátky jako antagonisty GPIIb/IIIa. Kromě toho jsou rovněž známy malé molekuly, které inhibuji vazbu adhesních molekul na GPIIb/IIIa, např. z patentů USA č. 5 039 805 a 5 084 446, z kanadských patentových přihlášek č. 2 008 161, 2 037 153 a 2 061 661 a z Alig a kol., J. Med. Chem., 1992, 35, 4393. Obvykle jsou struktury těchto sloučenin založeny na vazebných oblastech adhesních molekul, např. sekvenci aminokyselin RGD (arginyl-glycyl-aspartát) ve struktuře fibrinogenu. Má se za to, že takové sloučeniny mohou být použity k inhibici agregace krevních destiček a např. k inhibici tvorby sraženin po dostatečnou dobu, která dovolí léčbu poškozené tkáně bez škodlivých následných nemocí z masívních procesů agregace destiček. Má se za to, že antagonistů GPIIb/IIIa, může pokud jde o různé skupiny inhibice agregace krevních destiček vést ke snížení rychlosti srážení krve a z tohoto důvodu ke zvýšení krvácivých stavů a doby krvácení. Ačkoli by malé zvýšení doby krvácení mohlo být přijatelné, určité klinicky významné krvácivé stavy např. intrakraniální hemoragie by mohly být život ohrožující.
Bylo by tedy žádoucí najít sloučeninu vykazující účinnou antagonistickou aktivitu vůči GPIIb/IIIa popsanou pro sloučeninu v příkladě 132 mezinárodní patentové přihlášky č. WO 94/22834, která nevykazuje, nebo vykazuje v nižším rozsahu, nevýhody, kterými je zvýšená doba krvácení a/nebo škodlivé klinicky významné krvácivé stavy, které jsou spojeny se známými antagonisty GPIIb/IIIa.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu se popisuje opticky aktivní (—)—(3R)—3— -methyl-4-{4- [ 4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxyjmáselná kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid nebo solvát, v podstatě neobsahující (+)-(3S)-stereoisomer.
(-)-(3R)-sloučenina má podstatně lepší účinnost jako antagonista GPIIb/IIIa než odpovídající (+)-(3S)-isomer (je více než lOx účinnější). (-)-(3R)-sloučenina vykazuje také selektivitu inhibičního účinku mezi skupinami adhesních molekul a mezi jednotlivými členy těchto skupin. Například tato sloučenina vykazuje aktivitu proti vazbě GPIIb/IIIa na fibrinogen (pIC50 = 7,65), ale nevykazuje aktivitu proti vazbě alfavbeta3 na vitronektin (pIC50 méně než 4) nebo proti vazbě alfa5beta-]_ na fibronektin (pIC50 méně než 4).
V souladu s tím je tato (-)-(3R)-sloučenina novým, účinným a selektivním antagonistou receptorů fibrinogenu, který podstatně snižuje riziko nebo možnost nepříznivých účinků, jako je např. nadměrné krvácení, spojených s podáním jiných antagonistů receptorů fibrinogenu, jako je například (3RS)-racemická směs. Použití (-)-(3R)-sloučeniny také eliminuje riziko nebo možnost nepříznivých účinků spojených s podáním terapeuticky méně účinné (+)-(3S)-sloučeniny, která tvoří součást (3RS)-racemické směsi. Použití (-)-(3R)-sloučeniny umožňuje jasnější analýzu struktura - aktivita - toxicita a dosáhne se jím zvýšeného terapeutického účinku. Proto je žádoucí používat (-)-(3R)-sloučeninu podle vynálezu místo (3RS)-racemické směsi z příkladu 132 mezinárodní patentové přihlášky č. WO 94/22834.
Mezi konkrétní farmaceuticky přijatelné soli (-)-(3R)-sloučeniny podle vynálezu patří např. soli s kyselinami poskytujícími fyziologicky přijatelné anionty, jako jsou např. soli s minerálními kyselinami, např. halogenovodíkovými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou a soli s organickými kyselinami, např. s kyselinou trifluoroctovou. Mezi další farmaceuticky přijatelné soli patří např. soli s anorganickými bázemi jako jsou např. soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin, např. sodné soli, ammonné soli a soli s organickými aminy a kvartérními bázemi tvořícími fyziologicky přijatelné kationty jako jsou např. soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, ethylendiaminem, piperidinem, morfolinem, pyrrolidinem, piperazinem, ethanolaminem, triethanolaminem, N-methylglukaminem, tetramethylamonium-hydroxidem a benzyltrimethylamonium-hydroxidem.
Mezi konkrétní farmaceuticky přijatelné estery (-)-(3R)-sloučeniny podle vynálezu patří např. esterové deriváty karboxylová skupiny sloučeniny podle vynálezu, např. estery tvořené s alkoholy jako jsou alkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (např. methanol, ethanol, propanol a terč. butanol), indanol, adamantol, alkanoyloxyalkoholy obsahující v alkanoyloxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoholové části 1 až 4 atomy uhlíku (např. pivaloyloxymethanol) a alkoxykarbonylalkoholy obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoholové části 1 až 4 atomy uhlíku (např. methoxykarbonylmethanol).
Mezi konkrétní farmaceuticky přijatelné amidy (-)-(3R)-sloučeniny podle vynálezu patří např. amidové deriváty karboxylové skupiny sloučeniny vynálezu, např. amidy tvořené s aminy jako je např. ammoniak, alkylaminy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (např. methylamin), dialkylaminy obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (např. dimethylamin, N-ethyl-N-methylamin a diethylamin), alkoxyalkylaminy obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 4 atomy uhlíku (např.
2-methoxyethylamin), fenylalkylaminy obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (např. benzylamin) a aminokyseliny (např. glycin nebo jeho ester). Mezi konkrétní amidy (-)-(3R)-sloučeniny podle vynálezu patří tedy N-methyl-, Ν,Ν-dimethyl-, N-ethyl-N-methyl- a N,N-diethylbutyramidy.
Mezi konkrétní farmaceuticky přijatelné solváty (-)-(3R)-sloučeniny podle vynálezu patří např. hydráty, například hemihydrát, monohydrát, dihydrát nebo trihydrát nebo jejich alternativní násobky.
Používaný termín v podstatě neobsahující (+)-(3S)-stereoisomer nebo v podstatě bez (+)-(3S)-stereoisomeru znamená, že sloučenina obsahuje nejméně 90 % hmot.
(-)-(3R)-isomeru a 10 % hmot. nebo méně odpovídajícího
Výhodněji obsahuje nejméně 95 % hmot.
a 5 % hmot. nebo méně (+)-(3S)-isomeru.
Nejvýhodněji obsahuje nejméně 99 % hmot. (-)-(3R)-isomeru a 1 % hmot. nebo méně (+)-(3S)-isomeru.
(+)-(3S)-isomeru. (-)-(3R)-isomeru (-)-(3R)-sloučenina podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid nebo solvát může být připravena jakýmkoliv způsobem známým v oboru pro přípravu takové sloučeniny. Mezi vhodné způsoby patří asymetrická syntéza za použití vhodného chirálního meziproduktu a štěpení (3RS)-racemické směsi. Tyto způsoby představují další provedení vynálezu a zahrnují následující stupně:
a) Reakci 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenolu nebo jeho reaktivního derivátu s (3R)-4-hydroxy-3-methylmáselnou kyselinou nebo jejím esterem nebo jejím reaktivním derivátem jako chirálním meziproduktem.
Výhodně se reakce provádí za přítomnosti silné báze jako je např. hydrid alkalického kovu, např. hydrid sodný. Mezi vhodná rozpouštědla patří amidy, jako je dimethylformamid.
Výhodně se reakce uskuteční při teplotě v rozmezí od 0 do
100°C.
Mezi vhodné estery (3R)-4-hydroxy-3-methylmáselné kyseliny jako chirálního meziproduktu patří např. methyl-, ethyl-, propyl-, a terč.butylestery. Mezi její vhodné reaktivní deriváty patří např. (3R)-4-halogen-3-methylmáselná kyselina nebo její ester (např. methyl- nebo ethylester) jako jsou její 4-chlor- nebo 4-bromderiváty, (3R)-4-alkansulfonyloxy-3-methylmáselná kyselina nebo její ester (např. methyl- nebo ethylester) jako je její 4-methansulfonyloxyderivát nebo (3R)-4-arylsulfonyloxy-3-methylmáselná kyselina nebo její ester (např. methyl- nebo ethylester) jako je její 4-(p-toluensulfonyloxy)derivát.
b) Reakci sloučeniny obecného vzorce I kde L znamená odštěpitelný atom nebo skupinu, s (3R)-3-methyl-4-[4-(piperazin-l-yl)fenoxy)máselnou kyselinou nebo její adiční solí s kyselinou jako chirálním meziproduktem.
Mezi příklady významů symbolu L patří halogeny jako je chlor nebo brom a kyanoskupina.
Mezi příklady adičních solí (3R)-3-methyl-4-[4-(piperazin-l-yl)fenoxyjmáselné kyseliny s kyselinami patří například hydrochloridy.
Účelně se reakce provádí při teplotě v rozmezí od -10 do 120°C, výhodně od 10 do 100°C. Mezi vhodná rozpouštědla patří např. ethery jako je tetrahydrofuran a dioxan, amidy jako je diměthylformamid, nitrily jako je acetonitril, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, alkoholy jako je ethanol a voda.
Za určitých okolností, např. když se použije jako výchozí materiál adiční sůl (3R)-3-methyl-4-[4-(piperazin-1-yl)fenoxyjmáselné kyseliny s kyselinou, reakce se může výhodně uskutečnit za přítomnosti báze. Mezi příklady vhodných bází patří terciární aminy, jako je triethylamin a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
c) Rozklad esteru obecného vzorce II
(II) kde R představuje chránící skupinu karboxylové skupiny.
R může být jakákoliv obvyklá chránící skupina karboxylové skupiny, kterou lze odstranit bez narušení jiných částí molekuly. Mezi příklady chránících skupin karboxylové skupiny patří alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (jako je methylová, ethylová, propylová nebo terč.butylová skupina), fenylová a benzylová skupina, přičemž fenylový zbytek v kterékoliv z těchto skupin může popřípadě nést 1 nebo 2 atomy halogenů, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupiny.
Rozklad se může uskutečnit za použití jakéhokoliv obvyklého činidla a za podmínek známých v oboru pro konverzi karboxylových esterů na karboxylové kyseliny. Rozklad se tedy může provést například hydrolýzou katalyzovanou bází, např. za použití hydroxidu alkalického kovu jako je hydroxid lithný, draselný nebo sodný, nebo terciárního aminu jako je triethylamin za přítomnosti vody. Hydrolýza katalyzovaná bází se může uskutečnit za přítomnosti rozpouštědla jako je alkohol např. methanol nebo ethanol, nebo ether jako je tetrahydrofuran nebo dioxan. Alternativně se rozklad může provést hydrolýzou katalyzovanou kyselinou, např. za použití vodné kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové. Teplota je účelně v rozmezí od -10 do 100°C, např. od 10 do 50°C. Pokud je zbytkem alkoholu terč.butylová skupina, lze ji odstranit zahřátím například na teplotu v rozmezí od 80 do 150°C, a to sloučeniny samotné nebo za přítomnosti vhodného ředidla jako je difenylether nebo difenylsulfon. Benzylová skupina se může odstranit katalytickou hydrogenací, např. hydrogenací za přítomnosti palladia na uhlí při teplotě v rozmezí od -10 do 100°C za přítomnosti rozpouštědla jako je alkohol, např. methanol nebo ethanol.
d) Štěpení (3RS)-racemické směsi, (3RS)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy}máselné kyseliny.
Štěpení (3RS)-racemické směsi derivátu kyseliny máselné se může uskutečnit pomocí známých způsobů, např. vytvořením soli za použití opticky aktivní báze s následným oddělením, takto vytvořených dvou solí například frakční krystalizací a regenerací oddělené (-)-(3R)-sloučeniny a (+)-(3S)-sloučeniny okyselením oddělených solí.
derivátu máselné kyseliny běžných způsobů tvorby reakcí s opticky aktivním chromatograf ickým (-)-(3R)-sloučeniny napr.
Štěpení (3RS)-racemické směsi se může také provést pomocí diastereoisomerních párů esterů alkoholem, rozdělením esterů, rozdělením, a regenerací oddělené a (+)-(3S)-sloučeniny hydrolýzou oddělených esterů. Lze rovněž použít analogický postup zahrnující přípravu diastereoisomerních párů amidů.
Příprava (-)-(3R)-sloučeniny a chirálních meziproduktů je popsána v příkladech, které jsou uváděny pouze pro ilustraci a rozsah vynálezu se jimi v žádném směru neomezuje.
Určité chirální meziprodukty definované výše jsou nové, a podle dalšího provedení vynálezu se tedy popisuje terč.butyl(3R)-3-methyl-4-hydroxybutyrát nebo jeho reaktivní derivát, v podstatě neobsahující (3S)-stereoisomer. Konkrétním reaktivním derivátem, který lze uvést, je terč.butyl-(3R)-3-methyl-4-(p-toluensulfonyloxy)butyrát.
Termín v podstatě neobsahující (3S)-stereoisomer, který byl použit výše, má stejný význam jako je uveden pokud jde o (-)-(3R)-sloučeninu podle vynálezu.
Jestliže se požaduje farmaceuticky přijatelná sůl (-)-(3R)-sloučeniny podle vynálezu, může být získána např. reakcí uvedené sloučeniny s vhodnou kyselinou nebo bází za použití obvyklého způsobu. Jestliže se požaduje farmaceuticky přijatelný ester nebo amid (-)-(3R)-sloučeniny podle vynálezu, může být získán např. reakcí uvedené sloučeniny s vhodným alkoholem nebo aminem za použití obvyklého způsobu.
Schopnost (-)-(3R)-sloučeniny podle vynálezu inhibovat agregaci krevních destiček a inhibovat vazbu fibrinogenu na
GPIIb/IIIa může být demonstrována za použití standardních testovacích postupů (a) a (b) popsaných v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 94/22834.
(-)-(3R)-sloučenina podle vynálezu vykazuje aktivitu proti agregaci krevních destiček u lidí indukované adenosindifosfátem (ADP), s pA2=7,3, a proti vazbě fibrinogenu na GPIIb/IIIa s Ρΐ^5θ=7,65.
Jak už bylo dříve poznamenáno, (-)-(3R)-sloučenina podle vynálezu může být použita v terapii nebo prevenci onemocnění, na kterých se podílí buněčná adhese, jako jsou například venózní a arteriální trombózy (např. plicní embolie, mrtvice a trombotické stavy doprovázející nestabilní angínu a přechodný ischemický záchvat), infarkt myokardu, ateroskleróza, tromboembolie a reokluze během a po trombolytické terapii. Tyto sloučeniny mohou být také užitečné pro prevenci reokluze a restenózy následující po perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA) a po koronárním arteriálním štěpovém bypassu. Je rovněž třeba vzít v úvahu, že tyto sloučeniny mohou být užitečné v léčbě dalších onemocnění zprostředkovaných vazbou adhesních molekul na GPIIb/IIIa, např. rakoviny.
Podle dalšího provedení vynálezu se popisuje použití (-)-(3R)-sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo solvátu v podstatě bez (+)-(3S)stereoisomeru jako léčiva.
Podle dalšího provedení vynálezu se popisuje způsob inhibice agregace krevních destiček u teplokrevného živočicha vyžadujícího tuto léčbu, který zahrnuje podání účinného množství (-)-(3R)-sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo solvátu, v podstatě bez (+)-(3S)-stereoisomeru.
Podle dalšího provedení vynálezu se inhibice vazby fibrinogenu na GPIIb/IIIa živočicha vyžadujícího tuto léčbu, který účinného množství (-)-(3R)-sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo solvátu, v podstatě bez (+)-(3S)-stereoisomeru.
popisuje způsob u teplokrevného zahrnuje podání
Podle dalšího provedení vynálezu se popisuje způsob inhibice trombotických stavů doprovázejících nestabilní angínu u teplokrevného živočicha vyžadujícího tuto léčbu, který zahrnuje podání účinného množství (-)-(3R)-sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo solvátu, v podstatě bez (+)-(3S)-stereoisomeru.
Podle dalšího provedení vynálezu se popisuje způsob inhibice agregace krevních destiček u teplokrevného živočicha vyžadujícího tuto léčbu za podstatného snížení nepříznivých účinků spojených s podáním (3RS)-racemické směsi, který zahrnuje podání účinného množství (-)-(3R)-sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, eteru, amidu nebo solvátu, v podstatě bez (+)-(3S)-stereoisomeru.
Podle dalšího provedení vynálezu se popisuje použití (-)-(3R)-sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo solvátu, v podstatě bez (+)-(3S)-stereoisomeru, pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu onemocnění, na kterém se podílí agregace krevních destiček.
Podle dalšího provedení vynálezu se popisuje použití (-)-(3R)-sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo solvátu v podstatě bez (+)-(3S)-stereoisomeru, pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu onemocnění, na kterém se podílí vazba fibrinogenu na GPIIb/IIIa.
Podle dalšího provedení vynálezu se popisuje použití (-)-(3R)-sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo solvátu v podstatě bez (+)-(3S)-stereoisomeru, pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu trombotických stavů doprovázejících nestabilní angínu.
Obecně se (-)-(3R)-sloučenina podle vynálezu bude podávat pro tento účel orální, rektální, lokální, intravenózní, subkutánní, intramuskulární nebo inhalační cestou tak, aby podaná dávka byla v rozmezí od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti v závislosti na cestě podání, věku a pohlaví pacienta a vážnosti stavu, který se léčí.
(-)-(3R)-sloučenina podle vynálezu se bude obecně používat ve formě farmaceutické kompozice, která obsahuje (-)-(3R)-sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid nebo solvát v podstatě bez (+)-(3S)-stereoisomeru, v směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Taková kompozice tvoří další provedení vynálezu a může být v řadě dávkovačích forem. Např. může být ve formě tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí pro orální podání; ve formě krému nebo mastí nebo transdermálních (kožních) náplastí pro lokální podání; ve formě čípků pro rektální podání; ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí pro podání intravenózní nebo intramuskulární injekcí; ve formě aerosolového nebo rozprašovacího roztoku nebo suspenze pro inhalační podání; a ve formě prášku společně s farmaceuticky přijatelnými inertními pevnými ředidly jako je laktóza pro podání insuflaci.
V závislosti na cestě podání kompozice může obsahovat např. od 0,1 do 99,9 % hmot. (-)-(3R)-sloučeniny podle vynálezu.
Farmaceutické kompozice mohou být získány obvyklými způsoby za použití farmaceuticky přijatelných ředidel nebo nosičů známých v oboru. Tablety a kapsle pro orální podání mohou být účelně potaženy enterosolventní vrstvou, která například obsahuje acetátftalát celulózy pro minimalizaci kontaktu (-)-(3R)-sloučeniny podle vynálezu s kyselinami žaludku.
(-)-(3R)-sloučenina podle vynálezu může být podána společně nebo formulována společně s jedním nebo více činidly, o kterých je známo, že mají význam při ošetřování nemocí nebo stavů, které mají být léčeny. Například ve farmaceutické kompozici podle vynálezu pro použití k léčení srdečních nebo cévních onemocnění nebo stavů může být vhodně rovněž přítomen známý inhibitor agregace krevních destiček (např. aspirin, antagonista tromboxanu nebo inhibitor tromboxan-syntázy), hypolipidemické činidlo, antihypertenzivní činidlo, trombolytické činidlo (jako je streptokináza, urokináza, prourokináza, aktivátor tkáňového plasminogenu a jejich deriváty), beta-adrenergní blokátor nebo vasodilatátor.
Kromě použití v terapeutické medicíně, je (-)-(3R)-sloučenina podle vynálezu také užitečná jako farmakologický nástroj ve vývoji a standardizaci testovacích systémů pro ohodnocení účinků adhesních molekul u laboratorních zvířat jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, jako součást výzkumu nových terapeutických činidel. (-)-(3R)-sloučenina podle vynálezu může být také použita díky své schopnosti inhibovat agregaci krevních destiček jako pomocná látka při skladování krve a k udržení životaschopnosti krve a krevních cév u teplokrevných živočichů (nebo jejich částí) podstupujících umělý mimotělní oběh, např. během transplantace končetin nebo orgánů. Jestliže se použije pro tento účel (-)-(3R)-sloučeniny podle vynálezu, obecně bude podána tak, aby stálá koncentrace dosažená v krvi byla v rozmezí 0,1 až 10 mg/1.
Vynález ilustrují následující příklady, které jsou uváděny pouze pro ilustraci a rozsah vynálezu se jimi v žádném směru neomezuje, a ve kterých platí pokud není uvedeno j inak:
i) koncentrace a odpařování se uskutečňují na rotační odparce ve vakuu;
ii) operace se uskutečňují při teplotě místnosti, tj. v rozmezí 18-26°C;
iii) sloupcová chromatográfie se provádí na silikagelu (Merck 7736), který dodává firma E Merck a Co., Darmstadt, Německo;
iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou nutně maximálními výtěžky získatelnými při pečlivém provedení postupu;
v) protonová NMR-spektra se normálně stanovují při 200 MHz nebo 250 MHz za použití tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu a jsou vyjádřeny jako chemické posuny (hodnoty delta) v ppm vzhledem k tetramethylsilanu za použití běžných zkratek pro značení hlavních píků: s - singlet, m - multiplet, t - triplet, br - široký signál, d - doublet.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid (-)-(3R)-3-methyl-4-(4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]fenoxy}máselné kyseliny
Hydrid sodný (60 % disperze v minerálním oleji, 2,44 g) se přidá k míchané suspenzi 15,5 g 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenolu ve 120 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 45 min. Přidá se 20 g terc.butyl-(3R)-3-methyl-4-(p-toluensulfonyloxy)butyrátu a směs se míchá po dobu 20 hodin. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, zfiltruje se přes papír k separaci fází (Whatman IPS) a odpaří. Zbytek se trituruje s diethyletherem. Takto získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 10,6 g terc.butyl-(-)-(3R)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy}butyrátu, o teplotě tání 112 - 113°C. [alfa]D = -5,5° (koncentrace = 1 g/lOOml methanolu; 20°C);
NMR (deuterochloroform), hodnoty delta: 8,3 (2H,d), 6,89 (4H,m), 6,7 (2H,m), 3,79 (2H,d), 3,46 (4H,m), 3,28 (4H,m),
2,31 - 2,53 (2H,m), 2,08 - 2,21 (lH,m), 1,44 (9H,s), 1,07 (3H,d).
Směs 10,53 g terč.butyl-(-)-(3R)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl}fenoxy]butyrátu a 250 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové se míchá po dobu 44 hodin. Přidá se 250 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se ochladí na 5°C. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Přidá se 150 ml vody a výsledná sraženina se izoluje a promyje postupné vodou, acetonem a diethyletherem. Takto získaný materiál se míchá s 25 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na 5°C a zfiltruje. Takto získaná pevná látka se promyje postupně vodou, acetonem a diethyletherem a vysuší se, čímž vznikne 7,9 g hydrochloridu (-)-(3R)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy}máselné kyseliny, o teplotě tání 203 - 205°C. [alfa]D = -6,2° (koncentrace = lg/100 ml methanolu; 20°C);
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty delta: 13,8 (1H, široký signál), 12,1 (1H, široký signál), 8,72 (2H,d), 7,28 (2H,d), 6,9 (4H,m), 3,8 (6H,m), 3,18 (4H,t), 2,45 (lH,m),
2,23 (lH,m), 2,12 (lH,m), 1,0 (3H,d);
Hmotová spektrometrie: m/e 356 (M+H)+;
Analýza pro C20H25N3O3.HC1.H2O:
vypočteno: 58,5 % C, 6,8 % H, 10,2 % N, nalezeno: 58,3 % C, 6,9 % H, 10,2 % N;
Nutný chirální výchozí materiál se připraví následovně:
Do roztoku 28,4 g (4S)-4-isopropyl-3-propionyloxazolidin-2-onu (J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 2127) v 500 ml suchého tetrahydrofuranu, který byl ochlazen na -70°C a umístěn do atmosféry argonu, se po kapkách přidá natrium-bis(trimethylsilyl)amid (1M v tetrahydrofuranu, 170 ml). Rychlost přidávání se přizpůsobí tak, aby teplota reakční směsi nepřesáhla -67°C. Výsledný roztok se míchá při teplotě -7 0°C po dobu 30 min. Po kapkách se přidá 42,3 g terc.butylbromacetátu a roztok se míchá při teplotě -70°C po dobu 3 hodin. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi dietylether a vodu. Organická fáze se separuje, zfiltruje přes papír k separaci fází (Whatman IPD) a odpaří. Zbytek se trituruje s hexanem při teplotě -40°C, čímž se získá 21,6 g pevné látky. Druhá část (4,4 g) pevné látky se získá odpařením hexanového roztoku a purifikací zbytku filtrační chromatografií na silikagelu, přičemž se eluce provádí nejprve hexanem a postupně až směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:10. Uvedené dvě dávky pevné látky se smíchají a překrystalují z hexanu, čímž se získá 22,5 g (4S)-3-[(2R)-3-terč.butoxykarbonyl-2-methylpropionyl]-4-isopropyloxazolidin-2-onu, o teplotě tání 64 - 65°C.
NMR (deuterochloroform), hodnoty delta: 4,41 (lH,m), 4,21 (2H,m), 4,12 (lH,m), 2,79 (lH,m), 2,28 - 2,4 (2H,m), 1,41 (9H,s), 1,16 (3H,d), 0,9 (6H,m).
30% peroxid vodíku (44 ml) a 6,38 g monohydrátu hydroxidu lithného se přidá postupně k míchanému roztoku
22,5 g (4S)-3-[(2R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-methylpropionyl]-4-isopropyloxazolidin-2-onu, 280 ml vody a 800 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu 5°C. Výsledná směs se míchá při teplotě 5°C po dobu 3 hodin. Přidá se nasycený vodný roztok pyrosiřičitanu sodného pro zreagování nadbytku peroxidu vodíku a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se extrahuje dichlormethanem. Vodný roztok se okyselí přidáním vodného roztoku kyseliny citrónové a extrahuje se dichlormethanem. Extrakty se smíchají, promyjí se vodou a zfiltrují přes papír pro separaci fází. Filtrát se odpaří, čímž se získá 12,9 g 1-terc.butyl-(3R)-3-methylsukcinátu ve formě oleje.
NMR (deuterochloroform), hodnoty delta: 2,9 (lH,m), 2,64 (lH,m), 2,37 (lH,m), 1,4 (9H,s), 1,23 (3H,d).
10M komplex boran-dimethylsulfid (10,3 ml) se během 15 min přidá k míchané směsi 12,9 g 1-terc.butyl-(3R)-3-methylsukcinátu a 200 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na teplotu -10°C a umístěné do atmosféry argonu. Směs se míchá při teplotě -10°C po dobu 30 min. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Směs se znova ochladí na teplotu 5°C a po částech se přidá 50 ml methanolu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 30 min. Směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi 100 ml dichlormethanu a 100 ml vody. Organická fáze se zfiltruje přes papír pro separaci fází a odpaří se, čímž se získá 11 g terč.butyl-(3R)-4-hydroxy-3-methylbutyrátu ve formě oleje.
NMR (deuterochloroform), hodnoty delta: 3,55 (2H,m), 2,1 2,4 (3H,m), 1,46 (9H,s), 0,98 (3H,d).
13,2 g p-toluensulfonylchloridu se přidá po částech k míchané směsi 11 g terč. butyl-(3R)-4-hydroxy-3-methylbutyrátu, 21 ml triethylaminu a 120 ml dichlormethanu a směs se míchá po dobu 20 hodin. Směs se postupně promyje vodou a zředěným vodným roztokem uhličitanu sodného. Organický roztok se zfiltruje přes papír pro separaci fází a odpaří se, čímž se získá 20 g terč.butyl-(3R)-3-methyl-4-(p-toluensulf onyloxy) butyrátu ve formě oleje.
NMR (deuterochloroform), hodnoty delta: 7,6 (2H,d), 7,33 (2H,d), 3,92 (2H,d), 2,45 (3H,s), 2,18 - 2,47 (2H,m), 2,0 - 2,15 (lH,m), 1,42 (9H,s), 0,95 (3H,d).
Příklad 2
Mezi ilustrativní farmaceutické dávkovači formy vhodné pro sloučeninu podle vynálezu pro terapeutické nebo profylaktické použití patří následující formy, které mohou být získány běžnými postupy známými v oboru:
a) Tableta I
Účinná složka
Laktóza Ph. Eur.
Natrium-croskarmelosa
Pasta z kukuřičného škrobu (5 % (hmotnost/objem) vodná pasta)
Stearát hořečnatý mg/tabletu
1,0
93,25 4,0
0,75
1,0
b) Tableta II
Účinná složka Laktóza Ph. Eur. Natrium-croskarmelosa Kukuřičný škrob Polyvinylpyrrolidon (5 % (hmotnost/objem) Stearát hořečnatý
mg/tabletu 50 223,75 6,0 15,0
vodná pasta) 2,25 3,0
c) Tableta III
Účinná složka
Laktóza Ph. Eur.
Natrium-croskarmelosa
Pasta z kukuřičného škrobu (5 % (hmotnost/objem) vodná pasta)
Stearát hořečnatý mg/tabletu
100
182,75
12,0
2,25 3,0
d) Kapsle Účinná složka Laktóza Ph. Eur. Stearát hořečnatý mg/kapsli 10 488,5 1,5
e) Injekce Účinná složka (adiční sůl s Chlorid sodný Purifikovaná voda do 1,0 ml mg/ml kyselinou) 1.0 9,0
Příklad 3
Následující popis se zabývá studiem účinků (-)-(3R)-sloučeniny podle vynálezu a odpovídající (3RS)-racemické směsi u krysy. Čtyřem skupinám po 10 krysách Alderley Park Wistar (každá skupina zahrnovala 5 samců a 5 samic) byla podvávána perorálně (3RS)-racemická směs v denních dávkách 0, 25, 100 nebo 500 mg/kg. Dávkování pokračovalo po dobu celkem sedmi dnů. Zvířata byla zabita a zkoumána. Škodlivé účinky byly zaznamenány v játrech šesti zvířat ze skupiny 10 krys, kterým byla podávána dávka 500 mg/kg/den.
tolerována. Po z této skupiny
Čtyřem skupinám krys Alderley Park Wistar (každá skupina zahrnovala 5 samců a 5 samic) byla podávána perorálně (-)-(3R)-sloučenina podle vynálezu v denních dávkách 0, 50, 250 a 1000 mg/kg. Nejvyšší dávka nebyla čtyřech nebo pěti dnech byla čtyři zvířata usmrcena. Zbývajícím šesti zvířatům byla po zbytek studia podávána dávka 500 mg/kg/den. Dávkování pokračovalo po dobu celkem čtrnácti dnů. Zvířata byla zabita a zkoumána. V játrech skupiny krys, kterým byla podávána dávka 250 mg/kg/den nebyly zaznamenány žádné škodlivé účinky. U šesti zvířat, kterým byla podávána dávka 1000 mg/kg/den po dobu tří nebo čtyř dnů a poté dávka 500 mg/kg/den po dobu deseti nebo jedenácti dnů, rovněž nedošlo k žádným škodlivým účinkům na játra.
Na základě těchto pozorování je vidět, že (-)-(3R)-sloučenina podle vynálezu nezpůsobuje žádný významný škodlivý účinek na játra krys při dávkování 500 mg/kg/den.
Z toho plyne, že (-)-(3R)-sloučenina je méně toxická než (3RS)-racemická směs.
JUDr. Jarmila Traplovó

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    JAlDINiSVTA l
    OH3AO'1S AW O'dd avy o
    L 6 ,1 ’§ Z
    0150a
    1. Opticky aktivní ( - ) - ( 3R)-3-methyl-4-{ 4-[ 45-( 4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy}máselná kyselina nebo jerjá L i 0 farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid nebo so v podstatě bez (+)-(3S)-stereoisomeru.
  2. 2. Opticky aktivní sloučenina podle nároku 1, ve které je nejméně 90 % hmot. (-)-(3R)-isomeru a 10 % hmot. nebo méně odpovídajícího (+)-(3S)-isomeru.
  3. 3. Opticky aktivní sloučenina podle nároku 1, ve které je nejméně 95 % hmot. (-)-(3R)-isomeru a 5 % hmot. nebo méně odpovídajícího (+)-(3S)-isomeru.
  4. 4. Opticky aktivní sloučenina podle nároku 1, ve které je nejméně 99 % hmot. (-)-(3R)-isomeru a 1 % hmot. nebo méně odpovídajícího (+)-(3S)-isomeru.
  5. 5. Opticky aktivní sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 4, kterou je farmaceuticky přijatelný hydrochlorid.
  6. 6. Opticky aktivní sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 4, kterou je farmaceuticky přijatelný methylester, ethylester, propylester nebo terc.butylester.
  7. 7. Opticky aktivní sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 4, kterou je farmaceuticky přijatelný N-methyl-, Ν,Ν-dimethyl-, N-ethyl-N-methyl- nebo N,N-diethyl-butyramid.
  8. 8. Opticky aktivní sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 4, kterou je farmaceuticky přijatelný hydrát.
  9. 9. Způsob přípravy opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo solvátu podle libovolného z nároků 1 až 8, vyznačující se t i m , že se
    a) 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenol nebo jeho reaktivní derivát podrobí reakci s (3R)-4-hydroxy-3-methylmáselnou kyselinou nebo jejím esterem nebo jejím reaktivním derivátem jako chirálním meziproduktem, nebo že se
    b) sloučenina obecného vzorce I (I) kde L znamená odštěpitelný atom nebo skupinu, podrobí reakci s (3R)-3-methyl-4-[4-(piperazin-l-yl)fenoxy]máselnou kyselinou nebo její adiční solí s kyselinou jako chirálním meziproduktem, nebo že se
    c) rozloží ester obecného vzorce II (II) kde R představuje chránící skupinu karboxylové skupiny, nebo že se
    d) rozštěpí (3RS)-racemická směs (3RS)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy}máselné kyseliny, a jestliže je požadována farmaceuticky přijatelná sůl (-)-(3R)-sloučeniny, podrobí se výsledná sloučenina reakci s vhodnou kyselinou nebo bází, a jestliže je požadován farmaceuticky přijatelný ester nebo amid (-H(3Rf)-^síoufceniny, podrobí se výsledná sloučenina reakci s vhodným alkoholem nebo amidem.
    “Ό < ~σ γ~ 73 Χ> ο ω 2 G Ή τ>
    >
    ο ° σ
    ΓΠ>
    ΣΤ κ>' ζ£>.
    Ο
    Ο
    60<
    ~Ι
    CD *>4 o
    cc rc to rc
  10. 10. Opticky aktivní terč.butyl-(3R)-3-methyl-4-hydroxy-butyrát nebo jeho reaktivní derivát, v podstatě neobsahující (3S)-stereoisomer.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde je reaktivním derivátem terč.butyl-(3R)-3-methyl-4-(p-toluensulfonyloxy)butyrát.
  12. 12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje opticky aktivní sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid nebo solvát podle libovolného z nároků 1 až 8 ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  13. 13. Opticky aktivní sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid nebo solvát podle libovolného z nároků 1 až 8 pro použití k inhibici agregace krevních destiček u teplokrevného živočicha potřebujícího takovou léčbu.
  14. 14. Opticky aktivní sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid nebo solvát podle libovolného z nároků 1 až 8 pro použití k inhibici vazby fibrinogenu na GPIIb/IIIa u teplokrevného živočicha potřebujícího takovou léčbu.
  15. 15. Opticky aktivní sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid nebo solvát podle libovolného z nároků 1 až 8 pro použití k inhibici trombotických stavů doprovázejících angínu u teplokrevného živočicha potřebujícího takovou léčbu.
  16. 16. Opticky aktivní sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid nebo solvát podle libovolného z nároků 1 až 8 pro použití k inhibici agregace krevních destiček u teplokrevného živočicha potřebujícího takovou léčbu, za podstatného snížení škodlivých účinků spojených s podáním (3RS)-racemické směsi.
  17. 17. Použití opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo solvátu podle libovolného z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu onemocnění, na kterém se podílí agregace krevních destiček.
  18. 18. Použití opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo solvátu podle libovolného z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu onemocnění, na kterém se podílí vazba fibrinogenu na GPIIb/IIIa.
  19. 19. Použití opticky aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo solvátu podle libovolného z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu trombotických stavů doprovázejících nestabilní angínu.
CZ97269A 1995-06-01 1996-05-28 Optically active (-)-(3r)-3.methyl-4-{4-£4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl|phenoxy}butyric acid, derivatives thereof, process of their preparation and their use CZ26997A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/457,538 US5652242A (en) 1993-03-29 1995-06-01 Heterocyclic derivatives
GBGB9518188.9A GB9518188D0 (en) 1995-09-07 1995-09-07 Optically active derivative
PCT/GB1996/001260 WO1996038416A1 (en) 1995-06-01 1996-05-28 (-)-(3r)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxy} butyric acid as cellular adhesion inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ26997A3 true CZ26997A3 (en) 1997-08-13

Family

ID=26307696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97269A CZ26997A3 (en) 1995-06-01 1996-05-28 Optically active (-)-(3r)-3.methyl-4-{4-£4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl|phenoxy}butyric acid, derivatives thereof, process of their preparation and their use

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0796247A1 (cs)
JP (1) JP2885941B2 (cs)
KR (1) KR100245957B1 (cs)
AT (1) AT406675B (cs)
AU (1) AU710105B2 (cs)
BE (1) BE1009520A5 (cs)
BR (1) BR9606409A (cs)
CA (1) CA2194397A1 (cs)
CH (1) CH691808A5 (cs)
CZ (1) CZ26997A3 (cs)
DE (1) DE19680509T1 (cs)
DK (1) DK10697A (cs)
ES (1) ES2137886B1 (cs)
FI (1) FI970393A (cs)
GB (1) GB2304340B (cs)
GR (1) GR1002702B (cs)
HU (1) HUP9700274A3 (cs)
IE (1) IE960405A1 (cs)
IL (1) IL118477A0 (cs)
IT (1) IT1290839B1 (cs)
LU (1) LU90008B1 (cs)
MC (1) MC2418A1 (cs)
MX (1) MX9700379A (cs)
NL (1) NL1003243C2 (cs)
NO (1) NO307460B1 (cs)
NZ (1) NZ308597A (cs)
PL (1) PL318440A1 (cs)
SE (1) SE510812C2 (cs)
SK (1) SK13097A3 (cs)
TR (1) TR199700020T1 (cs)
WO (1) WO1996038416A1 (cs)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100158A3 (en) * 1982-07-28 1985-03-27 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
ZW4194A1 (en) * 1993-03-29 1994-12-21 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
PT825184E (pt) * 1993-03-29 2001-11-30 Astrazeneca Ab Derivados heterociclicos como inibidores de agregacao de plaquetas

Also Published As

Publication number Publication date
NO307460B1 (no) 2000-04-10
SK13097A3 (en) 1997-08-06
AU710105B2 (en) 1999-09-16
SE9700203D0 (sv) 1997-01-24
IT1290839B1 (it) 1998-12-14
JPH09512836A (ja) 1997-12-22
PL318440A1 (en) 1997-06-09
CA2194397A1 (en) 1996-12-05
NO970437L (no) 1997-02-20
GB2304340B (en) 1998-07-29
NO970437D0 (no) 1997-01-31
AT406675B (de) 2000-07-25
NZ308597A (en) 1998-11-25
ES2137886A1 (es) 1999-12-16
JP2885941B2 (ja) 1999-04-26
ITMI961113A0 (it) 1996-05-31
EP0796247A1 (en) 1997-09-24
GB2304340A (en) 1997-03-19
HUP9700274A3 (en) 2000-02-28
ES2137886B1 (es) 2000-08-16
ATA900596A (de) 1999-12-15
HU9700274D0 (en) 1997-04-28
NL1003243C2 (nl) 1996-12-04
GB9627127D0 (en) 1997-02-19
FI970393A0 (fi) 1997-01-30
GR1002702B (el) 1997-05-22
ITMI961113A1 (it) 1997-12-01
TR199700020T1 (tr) 1997-04-22
DK10697A (da) 1997-04-01
BR9606409A (pt) 1997-09-30
SE510812C2 (sv) 1999-06-28
LU90008B1 (fr) 1997-04-16
SE9700203L (sv) 1997-01-24
IL118477A0 (en) 1996-09-12
WO1996038416A1 (en) 1996-12-05
FI970393A (fi) 1997-01-30
AU5827296A (en) 1996-12-18
CH691808A5 (de) 2001-10-31
KR100245957B1 (ko) 2000-04-01
IE960405A1 (en) 1996-12-11
HUP9700274A2 (hu) 1999-06-28
BE1009520A5 (fr) 1997-04-01
DE19680509T1 (de) 1997-12-04
MX9700379A (es) 1997-04-30
KR970704689A (ko) 1997-09-06
MC2418A1 (fr) 1997-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211336A9 (en) Heterocyclic derivatives
US5530000A (en) Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors
SK73898A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
JP2002528495A (ja) ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法
HUT74103A (en) Aroyl-piperidine derivative
UA46821C2 (uk) Заміщені n-[(аміноімінометил або амінометил)феніл]пропіламіди, фармацевтична композиція, способи лікування та проміжні сполуки
KR101373911B1 (ko) Ｂｃｌ 단백질과 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한화합물 및 방법
AU2009248231A1 (en) Novel N-(2-amino-phenyl)-acrylamides
JP4571075B2 (ja) アミド型カルボキサミド誘導体
US5576334A (en) Acylurea derivatives
JP2019515049A (ja) 新規２，４，６−三置換ｓ−トリアジン化合物並びにその製造方法および使用
CZ26997A3 (en) Optically active (-)-(3r)-3.methyl-4-{4-£4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl|phenoxy}butyric acid, derivatives thereof, process of their preparation and their use
AU662939B2 (en) Nitroxyalkylamide derivatives
US5494922A (en) Allophanic acid derivatives
US6248743B1 (en) Butadiene derivatives and process for preparing thereof
CN110156704B (zh) 1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用
KR100242263B1 (ko) 트롬빈 억제제로 유용한 프로피온아미드 또는 프로피온산 에스테르 유도체
JPH0770046A (ja) アロファン酸誘導体
FR2734818A1 (fr) Acide (-)-(3r)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazine-1-yl- phenoxy}-butyrique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant
JPH06256331A (ja) 血管新生阻害剤
SK2952003A3 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
KR19980076024A (ko) 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제
JPH0228151A (ja) ピロリジン誘導体
KR19980032448A (ko) 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic