PL196967B1 - Pochodne D-proliny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te związki - Google Patents

Pochodne D-proliny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te związki

Info

Publication number
PL196967B1
PL196967B1 PL329440A PL32944098A PL196967B1 PL 196967 B1 PL196967 B1 PL 196967B1 PL 329440 A PL329440 A PL 329440A PL 32944098 A PL32944098 A PL 32944098A PL 196967 B1 PL196967 B1 PL 196967B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyrrolidine
carboxylic acid
oxo
pyrrolidin
acid
Prior art date
Application number
PL329440A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329440A1 (en
Inventor
Cornelia Hertel
Torsten Hoffmann
Roland Jakob-Roetne
Roger David Norcross
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL329440A1 publication Critical patent/PL329440A1/xx
Publication of PL196967B1 publication Critical patent/PL196967B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne D-proliny o ogólnym wzorze I-A lub I-B, w których to wzorach R oznacza grup e SH, grup e benzylow a lub fenylow a, ewentualnie podstawion a przez grup e hydrok- sylow a lub grup e (C 1-4 )-alkoksylow a, albo grup e o wzorze XXVII, R 1 oznacza atom wodoru lub chlorowca, X oznacza grup e -(CH 2 ) n -, -CH(R 2 ) (CH 2 ) n -, -CH 2 O-(CH 2 ) n -, -CH 2 NH-, grup e benzylow a, grup e -C(R 2 )=CH-, -CH 2 CH(OH)- albo grup e tiazolo-2,5-diylow a, Y oznacza grup e -S-S-, -(CH 2 ) n -, -O-, -NH-, -N(R 2 )-, -CH=CH-, -NHC(O)NH-, -N(R 2 )C(O)N(R 2 )-, -N[CH 2 C 6 H 3 (OCH 3 ) 2 ]-, -N(CH 2 C 6- H 5 )-, -N(CH 2 C 6 H 5 )C(O)N(CH 2 C 6 H 5 )-, grup e -N((C 1-4 )-alkoksy(C 1-4 )-alkilo- w a)-, -N(cykloalkilo-metylow a)-, grup e 2,6-pirydylow a, 2,5-furany- low a, 2,5-tienylow a, 1,2-cykloheksylow a, 1,3-cykloheksylow a, 1,4- cykloheksylow a, 1,2-naftylow a, 1,4-naftylow a, 1,5-naftylow a, 1,6-na- ftylow a, bi-fenylow a albo grup e 1,2-fenylenow a, 1,3-fenylenow a i 1,4-fenylenow a, przy czym grupy fenylenowe s a ewentualnie podstawione przez 1-4 podstawniki, takie jak atomy chlorowca, grupy (C 1-4 )-alkilowe, grupy (C 1-4 )-alkoksylowe, grupy hydroksylo- we, grupy karboksylowe, grupy COO-(C 1-4 )-alkilowe, grupy nitrylo- we, grupy 5-tetrazolowe, grupy 2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2-okso- -etoksylowe, grupy N-hydroksykarbamimidoilowe, grupy 5-okso- [1,2,4]-oksadiazolilowe, grupy 2-okso-[1,2,3,5]-oksatiadiazolilowe, grupy 5-tiokso-[1,2,4]-oksadiazolilowe i grupy 5-t-butylosulfanylo- -[1,2,4]-oksadiazolilowe,……………………………………………... PL PL PL PL PL PL

Description

(21) Numer zgłoszenia: 329440
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 30.10.1998 (51) Int.Cl.
C07D 207/16 (2006.01) C07D 207/22 (2006.01) C07D 403/06 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 419/14 (2006.01) C07D 521/00 (2006.01) A61K 31/00 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01)
Pochodne D-proliny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środek leczniczy zawierają cy te związki
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: 31.10.1997,EP,97119031.9 24.07.1998,EP,98113851.4 F.HOFFMANN-LA ROCHE AG,Bazylea,CH (72) Twórca(y) wynalazku: Cornelia Hertel,Mϋnchenstein,CH
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Torsten Hoffmann,Lorrach,DE
10.05.1999 BUP 10/99 Roland Jakob-Roetne,Inzlingen,DE Roger David Norcross,Rheinfelden,CH
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
29.02.2008 WUP 02/08 (74) Pełnomocnik: Zofia Szczepańska, PATPOL Sp. z o.o.
(57) 1. Pochodne D-proliny o ogólnym wzorze I-A lub I-B, w których to wzorach R oznacza grupę SH, grupę benzylową lub fenylową, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową lub grupę (C1-4)-alkoksylową, albo grupę o wzorze XXVII,
R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca,
X oznacza grupę -(CH2)n-, -CH(R2) (CH2)n-, -CH2O-(CH2)n-, -CH2NH-, grupę benzylową, grupę -C(R2)=CH-, -CH2CH(OH)albo grupę tiazolo-2,5-diylową,
Y oznacza grupę -S-S-, -(CH2)n-, -O-, -NH-, -N(R2)-, -CH=CH-, -NHC(O)NH-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N[CH2C6H3(OCH3)2]-, -N(CH2C6-H5)-, -N(CH2C6H5)C(O)N(CH2C6H5)-, grupę -N((C1-4)-alkoksy(C1-4)-alkilową)-, -N(cykloalkilo-metylową)-, grupę 2,6-pirydylową, 2,5-furanylową, 2,5-tienylową, 1,2-cykloheksylową, 1,3-cykloheksylową, 1,4cykloheksylową, 1,2-naftylową, 1,4-naftylową, 1,5-naftylową, 1,6-naftylową, bi-fenylową albo grupę 1,2-fenylenową, 1,3-fenylenową i 1,4-fenylenową, przy czym grupy fenylenowe są ewentualnie podstawione przez 1-4 podstawniki, takie jak atomy chlorowca, grupy (C1-4)-alkilowe, grupy (C1-4)-alkoksylowe, grupy hydroksylowe, grupy karboksylowe, grupy COO-(C1-4)-alkilowe, grupy nitrylowe, grupy 5-tetrazolowe, grupy 2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2-okso-etoksylowe, grupy N-hydroksykarbamimidoilowe, grupy 5-okso[1,2,4]-oksadiazolilowe, grupy 2-okso-[1,2,3,5]-oksatiadiazolilowe, grupy 5-tiokso-[1,2,4]-oksadiazolilowe i grupy 5-t-butylosulfanylo-[1,2,4]-oksadiazolilowe,......................................................
PL 196 967 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne D-proliny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te związki.
Pochodne D-proliny, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że są przedstawione za pomocą ogólnego wzoru I-A lub I-B, w których to wzorach R oznacza grupę SH, grupę benzylową lub fenylową, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową lub grupę (C1-4)-alkoksylową, albo grupę o wzorze XXVII,
R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca,
X oznacza grupę -(CH2)n-, -CH(R2) (CH2)n-, -CH2O(CH2)n-,
-CH2NH-, grupę benzylową, grupę -C(R2)=CH-, -CH2CH(OH)- albo grupę tiazolo-2,5-diylową,
Y oznacza grupę -S-S-, -(CH2)n-, -O-, -NH-, -N(R2)-, -CH=CH-, -NHC(O)NH-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N[CH2C6H3(OCH3)2]-, -N(CH2C6H5)-, -N(CH2C6H5)C(O)N(CH2C6H5)-, grupę -N((C1-4)-alkoksy-(C1-4)-alkilową)-, -N(cykloalkilo-metylową)-, grupę 2,6-pirydylową, 2,5-furanylową, 2,5-tienylową, 1,2-cykloheksylową, 1,3-cykloheksylową, 1,4-cykloheksylową, 1,2-naftylową, 1,4-naftylową, 1,5-naftylową, 1,6naftylową, bi-fenylową albo grupę 1,2-fenylenową, 1,3-fenylenową i 1,4-fenylenową, przy czym grupy fenylenowe są ewentualnie podstawione przez 1-4 podstawniki, takie jak atomy chlorowca, grupy (C1-4)-alkilowe, grupy (C1-4)-alkoksylowe, grupy hydroksylowe, grupy karboksylowe, grupy COO-(C1-4)-alkilowe, grupy nitrylowe, grupy 5-tetrazolowe, grupy 2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2-okso-etoksylowe, grupy N-hydroksykarbamimidoilowe, grupy 5-okso-[1,2,4]-oksadiazolilowe, grupy 2-okso-[1,2,3,5]-oksatiadiazolilowe, grupy 5-tiokso-[1,2,4]-oksadiazolilowe i grupy 5-t-butylosulfanylo-[1,2,4]-oksadiazolilowe,
X' oznacza grupę -(CH2)n-, -(CH2)nCH(R2)-, -(CH2)nOCH2-, -NHCH2-, grupę benzylową, grupę -CH=C(R2)-, grupę -CH(OH)CH2 albo grupę tiazolo-2,5-diylową,
R2 oznacza grupę (C1-4)-alkilową, grupę (C1-4)-alkoksylową albo grupę benzylową, a n oznacza 0-3, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, z wyjątkiem kwasu (R)-1-[(R)- i (R)-1-[(S)-3-merkapto-2-metylo-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego i pod warunkiem, że we wzorze I-B, gdy R oznacza -SH i R1 oznacza wodór, X nie może oznaczać grupy -(CH2)n- lub grupy -CH(R2)-CH2- dla R2 oznaczającego grupę (C1-4)-alkilową lub benzylową i n wynoszącego 1 do 3.
Związki o wzorze I-A i I-B są nowe, z wyjątkiem kwasu (R)-1-[(R)- i (R)-1-[(S)-3-merkapto-2-metylo-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego. Związki te są opisane w opisie patentowym WO 97/10225 jako substancje o działaniu przeciwbakteryjnym wobec B. fragilis. Ponadto związki te są opisane w J. Comput.-Aided Mol. Des. (1987), 1(2), 133-42 w teoretycznym studium na temat inhibitorów enzymów przekształcających angiotensynę.
Związki o wzorze I-A lub I-B mogą zawierać 4 albo 2 asymetryczne atomy węgla. W związku z tym wynalazek obejmuje wszystkie postacie stereoizomeryczne związków o wzorze I-A lub I-B, włącznie z poszczególnymi enancjomerami i ich mieszaninami.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że pochodne D-proliny o wzorze I-A i I-B można stosować do leczenia lub zapobiegania w przypadku wszelkich postaci skrobiawicy, która stanowi zaburzenie metabolizmu białkowego, w którym normalnie rozpuszczalne autologiczne białka odkładają się w tkankach, jako nienormalne nierozpuszczalne włókna, co powoduje strukturalne i fukcjonalne zniszczenia. Najbardziej znanymi zaburzeniami związanymi ze skrobiawicą są choroba Alzheimera (AD), cukrzyca dorosłych albo skrobiawica
- jako zasadnicza przyczyna nie-niedokrwiennej niewydolności serca,
- jako komplikacja długotrwałej hemodializy w przypadku niewydolności nerek,
- jako komplikacja w gammopatii monoklonalnej,
- w przypadku przewlekł ych schorzeń zapalnych,
- w przypadku przewlekł ych infekcji albo
- w przypadku niektórych typów raka.
Ponadto skrobiawica obejmuje wiele różnych chorób, takich jak postacie skrobiawicy dziedzicznej, a zwłaszcza rodzinna amyloidowa polineuropatia (FAP), wirusowa choroba owiec scrapie i choroba Kreuzfelda-Jakoba. Ich wspólną cechą patologiczną jest pozakomórkowe odkładanie tak zwanych białek amyloidowych w b-układach włókien oraz ich barwienie.
PL 196 967 B1
Składnik surowiczy amyloid P (SAP) jest normalnym białkiem plazmy i prekursorem składnika amyloidowego, powszechnego składnika nienormalnych złogów tkankowych w skrobiawicy. Jest on odporny na proteazy i w związku z tym odgrywa kluczową rolę w przetrwaniu amyloidu in vivo. Dla celów leczniczych należy znaleźć farmaceutycznie czynne związki, które by zapobiegały interakcji SAP z włóknami amyloidowymi. Okazało się, że interakcja taka jest raczej interakcją włókien białkowych niż interakcją z bardziej ogólnymi składnikami włókien, takimi jak glikozaminoglikany.
SAP stanowi pentamer 5 identycznych niekowalencyjnie związanych podjednostek. Dwa pentamery mogą się łączyć niekowalencyjnie, tworząc dekamer z dwoma pentamerycznymi pierścieniami w postaci krążków związanych czoło-do-czoła. SAP jest zależnym od wapnia białkiem wiążącym ligandy. Jest on wytwarzany i rozkładany wyłącznie w hepatocytach i jest bardzo trwały poza wątrobą.
Udział SAP w patogenezie skrobiawicy in vivo potwierdza, że hamowanie wiązania włókien amyloidowych jest interesującym terapeutycznym celem w zwalczaniu poważnych chorób u ludzi.
Przedmiotem wynalazku są wyżej wspomniane związki o wzorze I-A i I-B oraz ich sole jako takie i jako substancje terapeutycznie czynne, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie do celów leczniczych, a także do wytwarzania odpowiednich środków leczniczych, jak również środki lecznicze zawierające związki o wzorze I-A i I-B albo ich sole.
Określenie niższy alkil oznacza proste lub rozgałęzione nasycone grupy węglowodorowe, korzystnie o 1-4 atomach C, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, 2-butylowa, izobutylowa i t-butylowa.
Chlorowiec oznacza chlor, jod, fluor i brom.
Związki o wzorze I-A i I-B mogą tworzyć sole z metalami, takie jak sole metali alkalicznych, np. sole sodu lub potasu, albo sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia lub magnezu, sole z zasadami organicznymi, np. sole z aminami, takimi jak N-etylopiperydyna, prokaina lub dibenzyloamina, albo sole z zasadowymi aminokwasami, jak sole z argininą lub lizyną. Sole takie można otrzymywać i wyodrębniać znanymi metodami.
Związki o wzorze I-A i I-B można też stosować w postaci ich proleków przy jednej lub obydwu karbonylowych grupach funkcyjnych. Jako przykłady wymienia się estry, estry wewnątrzcząsteczkowe, estry fosforanowe, estry podwójne, estry glikolamidowe, sprzężone glicerydy, pochodne dihydropirydyny albo estry disiarczku 8-(hydroksymetylo)-1-naftylometylowego. Proleki mogą do zalet związków według wynalazku dodawać korzyści dotyczące absorpcji, właściwości farmakokinetycznych w dostarczaniu i przenoszeniu leku do mózgu (WO 9514705; H. Bundgaard i inni, Drugs of the Future, 16, 443, 1991; A.N. Saab i inni, Pharmaceutical Science, 79, 802, 1990; D.M. Lambert i inni, Current Medical Chemistry 1, 376, 1995).
Korzystne są związki o wzorze I-A. Szczególnie korzystne są związki o wzorze I-A według wynalazku, w których X oznacza grupę CH(R2) (CH2)n, przy czym R2 oznacza grupę metylową lub metoksylową, a n oznacza 0 lub 1.
Poniżej wymienia się przykłady takich związków:
kwas (R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-metylo-3-oksopropylo-disulfanylo]-2-metylo-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[8-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2,7-dimetylo-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[8-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,7-dimetoksy-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy i kwas (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2,5-dimetylo-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów).
Szczególnie korzystne są także związki, w których X oznacza grupę -(CH2)n-, a n oznacza 0 albo 1. Jako przykłady takich związków wymienia się:
kwas (R)-1-[7-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-7-okso-heptanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[5-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-5-okso-pentanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-ureido]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[benzylo-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-amino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy,
PL 196 967 B1 kwas (R)-1-[cis-4-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowy i kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy.
Korzystne są również związki o wzorze I-A, w których X oznacza grupę -CH2O-. Poniżej podaje się przykłady takich związków:
kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-metylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy i kwas (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-1-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy.
Ponadto korzystne są związki, w których X oznacza grupę -CH2NH. Jako przykład takiego związku wymienia się kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etyloamino]-fenyloamino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy.
Korzystne są też związki, w których X oznacza grupę -CH2CH(OH)-. Przykładem takiego związku jest kwas (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetylo-6-okso-heksa-2,4-dienoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy.
Środek leczniczy, zwłaszcza do leczenia lub zapobiegania w przypadku skrobiawicy, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze I-A lub I-B lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku oraz terapeutycznie obojętny nośnik.
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I-A lub I-B, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że usuwa się grupy ochronne od związków o wzorze III i IV, w których to wzorach R, R1, X, Y i X' mają znaczenie podane wcześniej, a R3 oznacza grupę ochronną, do otrzymania związku o wzorze I-A lub I-B i, jeś li to pożądane, związek o ogólnym wzorze I-A i I-B przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Związki o ogólnym wzorze I-A lub I-B, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że służą do stosowania jako substancje terapeutycznie czynne, zwłaszcza przeciwko ośrodkowym i układowym postaciom skrobiawicy.
Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I-A lub I-B, jak również farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stosuje się je do wytwarzania środków leczniczych do leczenia lub zapobiegania w przypadku ośrodkowych i układowych postaci skrobiawicy.
Wyżej opisane związki o wzorze I-A i I-B można wytwarzać w ten sposób, że
a) związek o wzorze II przeprowadza się w związek o wzorze I-B-1, a następnie w związek o wzorze I-A-1, przy czym R1, X i X' mają znaczenie wyżej podane, a R2 oznacza niższą grupę alkilową, albo
b) związek o wzorze VIII traktuje się związkiem o wzorze V, otrzymując związek o wzorze I-A przez odszczepianie grupy ochronnej, przy czym X, Y i X' mają znaczenie wyżej podane, a R4 oznacza grupę hydroksylową albo atom chlorowca, albo
c) związek o wzorze IX poddaje się reakcji z aminą o wzorze X i odszczepia się grupę ochronną od związku o wzorze XI, przy czym R1 i R3 mają znaczenie wyżej podane, a R5 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę benzylową, niższą grupę alkoksyalkilową, grupę cykloalkilo-metylową albo grupę -CH2C6H3(OCH3)2, albo
d) związek o wzorze V poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XV i odszczepia się grupę ochronną od związku o wzorze XVI, przy czym R1, R3 i X mają znaczenie wyżej podane, albo
e) związek o wzorze XV poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XVII i odszczepia się grupę ochronną od związków o wzorze XXVIII, przy czym R1, R3 i X mają znaczenie wyżej podane, a R7 oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę karboksylową, grupę -COO-niższą alkilową, grupę nitrylową, grupę 5-tetrazolową, grupę 2-karboPL 196 967 B1 ksy-pirolidyn-1-ylo)-2-okso-etoksylową, grupę N-hydroksykarbamimidoilową, grupę 5-okso-[1,2,4]-oksadiazolilową, grupę 2-okso-[1,2,3,5]-oksatiadiazolilową, grupę 5-tiokso-[1,2,4]-oksadiazolilową i grupę 5-t-butylosulfanylo-[1,2,4]-oksadiazolilową, a m oznacza 0-4, albo
f) odszczepia się grupę ochronną od związku o wzorze III i IV, przy czym R, R1, X, Y i X' mają znaczenie wyżej podane, a R3 oznacza grupę ochronną, otrzymując związek o wzorze I-A albo I-B i, jeśli to pożądane, związek o ogólnym wzorze I-A i I-B przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Zgodnie z wariantem a) sposobu według wynalazku związki o wzorze I-A-1 otrzymuje się w ten sposób, że związek o wzorze II, na przykład kwas 1-[(S)-3-acetylo-sulfanylo-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowy, przeprowadza się w związek o wzorze I-B-1, a następnie w związek o wzorze I-A-1. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w obojętnej atmosferze w temperaturze pokojowej w obecności amoniaku w rozpuszczalniku, takim jak metanol. Mieszaninę miesza się w ciągu około 2 godzin, po czym związek wyodrębnia się i następnie produkt ewentualnie poddaje się obróbce za pomocą ogólnie znanych metod, uzyskując żądany czysty produkt.
Związki o wzorze I-A-1 otrzymuje się drogą mieszania powyższego związku w roztworze CuSO4 w wodzie w temperaturze pokojowej. Szczegółowe warunki reakcji opisane są w przykładach.
Zgodnie z wariantem b) chronioną D-prolinę traktuje się odpowiednim kwasem dikarboksylowym albo odpowiednim halogenkiem acetylu w temperaturze 0°C. Korzystnie stosuje się następujące kwasy dikarboksylowe: kwas 2,4-dimetyloglutarowy, kwas 2,3-dimetylobursztynowy, kwas cykloheksano-1,4-dikarboksylowy, kwas cykloheksano-1,3-dikarboksylowy, kwas cykloheksano-1,2-dikarboksylowy, kwas 1,4-fenylenodioctowy, kwas 1,3-fenylenodioctowy, kwas benzeno-1,4-dikarboksylowy, kwas benzeno-1,3-dikarboksylowy, kwas pirydyno-2,6-dikarboksylowy, kwas tiofeno-2,5-dikarboksylowy, kwas furano-2,5-dikarboksylowy, kwas adypinowy, kwas 1,2-fenylenodioctowy, kwas (4-karboksymetylo-naftylen-1-ylo)-octowy, kwas (6-karboksymetylo-pirydyn-2-ylo)-octowy, kwas (5-karboksymetylo-tiofen-2-ylo)-octowy, kwas 2,5-dimetoksy-heksanodiowy, kwas 2,5-dibenzylo-heks-3-eno-diowy albo kwas 2,5-diizopropylo-heks-3-enodiowy. Szczegółowe warunki tej reakcji opisane są w przykładach.
Wariant c) opisuje reakcję aminy, takiej jak na przykład propyloamina, cyklopropylometyloamina, metoksyetyloamina, benzyloamina lub weratryloamina, ze związkiem o wzorze IX. Proces ten prowadzi się w temperaturze 20-80°C w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl.
Zgodnie z wariantem d) wytwarza się związek o wzorze I-B. Do związku o wzorze XV w dichlorometanie w temperaturze 0°C wprowadza się odpowiednią pochodną bromoacetylową, taką jak bromek bromoacetylu, i związek o wzorze V. Usuwanie grup ochronnych prowadzi się następnie znanymi metodami.
Związki, w których Y oznacza ewentualnie podstawioną grupę 1,2-, 1,3- lub 1,4-fenylenową, można wytwarzać zgodnie z wariantem e). Do związku o wzorze XV dodaje się odpowiednią dihydroksy-pochodną o wzorze XVII. Reakcję prowadzi się w dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej. Korzystnie stosuje się następujące dihydroksy-pochodne: hydrochinon, tetrafluorohydrochinon, chlorohydrochinon, metoksyhydrochinon, rezorcynę, 2,6-dihydroksytoluen, 5-metoksyrezorcynę, 3,5-dihydroksybenzoesan, 3,5-dihydroksybenzonitryl, floroglucynę, eter 1-metylowy pirogallolu, 3-metylokatechinę, tetrachlorokatechinę, 2,6-dihydroksynaftalen, 1,5-dihydroksynaftalen, 2,3-dihydroksynaftalen, 2,2'-dihydroksybifenyl, 1,4-naftochinon albo 2,7-dihydroksynaftalen.
Zgodnie z wariantem f) ze związków o wzorze III lub IV usuwa się grupy ochronne, otrzymując związki o wzorze I-A lub I-B. Odpowiednie grupy ochronne oraz sposoby ich odszczepiania są znane fachowcom, choć oczywiście można stosować tylko takie grupy ochronne, które można odszczepiać metodami, warunki których nie atakują innych elementów strukturalnych. Korzystnymi grupami ochronnymi są grupa t-butylowa i grupa benzylowa. Proces prowadzi się w znany sposób. Na przykład związek o wzorze III rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku albo w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak etanol i octan etylu, i uwodornia się w obecności Pd na węglu w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać metodami znanymi fachowcom.
W schematach 1-9 opisane są sposoby wytwarzania zwią zków o wzorze I-A i I-B, przy czym wychodzi się ze związków znanych albo związków, które można wytwarzać w znany sposób.
Związki wyjściowe o wzorze V, VI, VIII, IX, X, XII, XIV, XVII, XX i XXIV są produktami handlowymi albo można je wytwarzać znanymi metodami.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I-A i I-B jest opisany szczegółowo w przykładach 1-104.
PL 196 967 B1
W schemacie 1 podstawniki R1, X i X' mają znaczenie wyżej podane, R2 oznacza niższą grupę alkilową, a R3 oznacza grupę ochronną.
W schemacie 2 podstawniki X, Y i X' mają znaczenie wyżej podane, a R4 oznacza grupę hydroksylową albo atom chlorowca.
W schemacie 3 podstawniki R1 i R3 mają znaczenie wyż ej podane, a R4 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę benzylową, niższą grupę alkoksyalkilową, grupę cykloalkilo-metylową albo grupę -CH2C6H3(OCH3)2.
W schemacie 4 podstawniki R1, R3, X i X' mają znaczenie wyż ej podane, a R6 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową albo grupę benzylową.
W schemacie 5 podstawniki R1, R3 i X mają znaczenie wyżej podane.
W schemacie 6 podstawniki R1, R3 i X mają znaczenie wyż ej podane, a R7 oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, karboksylową, grupę -COO-niższą alkilową, grupę nitrylową, grupę 5-tetrazolową, grupę 2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2-oksoetoksylową, N-hydroksykarbamimidoilową, 5-okso-[1,2,4]-oksadiazolilową, 2-okso-[1,2,3,5]-oksatiadiazolilową, 5-tiokso-[1,2,4]oksadiazolilową i 5-t-butylosulfanylo-[1,2,4]-oksadiazolilową, a m oznacza 0-4.
W schemacie 7 podstawniki R1, R3, R5, X i X' mają znaczenie wyż ej podane.
W schemacie 8 podstawniki R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane.
W schemacie 9 podstawnik R3 ma znaczenie wyżej podane.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I-A i I-B zebranych w następującej tabeli jest bliżej opisany w wymienionych tam przykładach.
PL 196 967 B1
X Y X* R R* Przykład nr
-ĆH-CHj- -s-s- -CHZ-ÓH- - H ld
I -CH-CHj- - - SH H lc
1 -ch-ck2- -s-s- 1 -ch2-ch- - H 2c
-ch-ch2- - - SH H 2b
-(CH2)2- -s-s- -(CH2)2- H 3
-(CH2)3- -ch2- -(ch2)3- H 4b
-CH(CH3)CH2- -(CH2)2- -CH2CH(CH3)- - H 5
CH(OCHj)CH2 -(CH2)2- -CH2CH(OCH3)- H 6b
-<ch2)2- -ch2- -(CH2)2- H 7
-ch2- -(CH2)2- -ch2- H 8b (R).(R)
-ch2- -ch2- -ch2- H 9b
-ch2- abond -ch2- H lob
-CH2O(CH2)2- -O- -(CH2)2OCH2- H 11
-(CH2)2- -O -(CH2)2- H 12
-ch2- -o- -ch2- H 13 (R),(R)
-ch2o- Λ -0CH3- - H 14b (R).(R)
-(CH2)2- A -(CH2)2- - H 15c
-(CH2)2- -N[(CH2)2CH3]- -(CH2)2- - H 16c
-ch2- -NHC(O)NH- -ch2- H 17c
-(CH2)3- -(CH2)2- -(CH2)3- H 18
PL 196 967 B1
•(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- - H 19
wiązanie - H 20b
-CH2- - - 0γ°Η X) H 21d
-CH2O- -O- -och2- H 22b
-ch2o- -och2- - H 23b
-ch2o- -och2- - H 24b
-ch2o- A- -OCH2- - H 25b
-ch2o- - - A H 26b
-ch2o- A -och2- - H 27b
-ch2o- H 28b
-ch2o- -OCH2- - H 29b
-ch2o- A -och2- - H 30b
-ch2o- A -och2- - H 31b
-ch2o- OJS^OH -och2- - H 32
-ch2o- N A -och2- - H 33b
-ch2o- N=N Λ -och2- - H 34
PL 196 967 B1
-ch2o- OH A -och2- - H 35b
-ch2o- 0 Λ -och2- - H 36b
-ch2o- OH A -och2- - H 37b
-ch2o- ΝΚ,ΝΗ A -och2- - H 38b
-ch2o- 0 o-s Νχ/νη Λ -och2- - H 39b
-ch2o- z ,θ_ί Λ -OCHj- - H 40b
-ch2o- A0' -och2- - H 41b
-ch2o- -och2- - H 42b
-ch2o- Cl Cl -och2- - H 43b
-ch2o- XXX -och2- - H 44b
-ch2o- -och2- H 45b
-ch2o- \7 -och2- H 46b
PL 196 967 B1
-ch2o- -och2- H 47b
-ch2o- -och2- H 48b
-ch2o- -och2- H 49b
-ch2nh- -nhch2- - H 50b
-ch2nh- -o- -nhch2- H 51b
-ch2- -N[(CH2)3CH3]- -CHj- - H 52b
-ch2- -N[(CH2)2OCH3]- -ch2- - H 53b
-ch2- -N(CH2C6H5)- -ch2- H 54b
-ch2- -N[(CH2)3CH3]- CO-N[(CH2)3CH3]- -ch2- - H 55c
-ch2- -N[CH2C6H5]- CO-N[ CH2C6H5]- -ch2- - H 56c
-ch2nh- benzyl H 57
-CH(CH3)- -ch2- -CH(CH3)- H 58b
-CH(CH3)- wiązanie -CH(CH3)- H 59b
wiązanie «w^HMI wiązanie - H 60b
wiązanie o- wiązanie - H 61b
wiązanie XX wiązanie - H 62b
wiązanie XX wiązanie - H 63b
-ch2- OH OH -ch2- - H 64b
PL 196 967 B1
-ch2- A -CHj- - H 65b
wiązanie -O~ wiązanie H 6ćb
wiązanie A wiązanie - H 67b
wiązanie A wiązanie - H 68b
wiązanie wiązanie - H 69b
wiązanie wiązanie - H 70b
-CHj- -CHj- -CHj- H 7lb (S),(S)
-ch2- -o- -CHj- __ H 72b <S),(S)
-ch2o- A -OCHj- - H 73b (S),(S)
-ch2- -8- -CHj- - H 74d
-CHj- A -CHj- - H 75d
-CHj- -CHj- - H 76e
/ 0 -CH- -{CH2)j- Z 0 L - H 77d
o' in -(CH2)j- -Ah - H 78f
o -iw -(CHj)j- ox - H 79 2 diastereomery
CH{CH2C6H5) -<CHj)j- -CH(CHiC^H5)- - H 80d
-CH[(CHj)4]- -(CHj)j- -CH[(CH3)J- - H 8 Id
-CH[(CH2)J- -(CHj)j- -CH[(CHj)4]- - H 82 2 diastereomery
-CH(i-prop.)- -(CHj)2- -CH(i-prop.)- H 83d
PL 196 967 B1
-CH[(CH2)2O chj- -(CH2)2- -CH[<CH2)jOCH3]- - H 84d
-CH(ęHj)- -o- -CH(CH3) - - H 85e 3 dia- stereomery
-C(CHj)=CH- wiązanie -CH=C(CH3)- H 86b
-CH(CHj)- -(CHj)r -CH(CH3)- H 87
-CHjCH(OH)- wiązanie -CH(OH)CH2- H 88c
-ch2- -CH=CH- -ch2- H 89b
-(CH2)2- -N[(CH2)2CH3J- -(CH2)2- - H 90c
-(CH2)2- -N(CH2cycIopropyl)- -(CH2)2- H 91b
-(CH2)2- -N[CH2C«H3(OCH3)2j- //-'TT \ - u JTi
-(CH2)2- -N[CH2)2OCH3J- -(CH2)2- - H 93b
-(CH2)2- -NCCHjCsHj)- -(CH2)2- H 94b
-(CH2)2- -NH- -(CH2)2- H 95c
-(CH2)2- -N(CH2CH3)- -(CH2)2- H 96
-(CH2)2- -(CH2)2- - H 97
-ch2- -<CH2)2- -ch2- H 98c (R),(S)
-ch2- -(CH2)2- -ch2- H 99c
-ch2- -(CH2)2- -ch2- F lOOe
-CHjO- n z \ -och2- - F lOlb
-ch2- -O- -ch2- F 102b
-ch2- -(CH2)2- -ch2- - H, wiązanie 103f
-ch2o- A -och2- H, wiązanie _ 104b
PL 196 967 B1
Jak już wspomniano, związki o ogólnym wzorze I-A i I-B według wynalazku wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Można je stosować przeciwko wszelkim postaciom ośrodkowej i układowej skrobiawicy, która stanowi zaburzenie metabolizmu białkowego, w którym normalnie rozpuszczalne autologiczne białko odkłada się w tkankach, jako nienormalne nierozpuszczalne włókna, co powoduje zniszczenia strukturalne i funkcjonalne.
Związki o wzorze I-A i I-B poddano testowaniu w następujący sposób.
Metoda testowania
Wiązanie SAP (surowiczy amyloid P) z włóknami ludzkiego amyloidu Αβ(1-42)
Płytki z zagłębieniami Nunc Flouro Polysorp 96 powleka się w ilości 0,5 μg na zagłębienie Ae142, który przetrzymywano w ciągu 7 dni w temperaturze 37°C. Płytki suszy się przez 3 dni w temperaturze 37°C, przemywa 2 x 150 μl TC (10 mM tris, 138 mM NaCl, 6 mM CaCl2, 0,05% NaN3 pH 8,0) z 1% albuminy surowicy bydlęcej. Następnie do każdego zagłębienia dodaje się 50 μl TC zawierającego 8% albuminy surowicy bydlęcej, 25 μl związku w TC i 25 μl 40 nM (4,1 40 nM [125I] surowiczego białka amyloidowego w TE (10 mM EGTA zamiast Ca). Inkubację prowadzi się przez noc w temperaturze pokojowej i zagłębienia przemywa się dwukrotnie za pomocą 180 μl TC zawierającego 1% albuminy surowicy bydlęcej. W celu oznaczenia radioaktywności do każdego zagłębienia dodaje się 100 μl Microscint 40 i radioaktywność mierzy w urządzeniu TopCount (Packard). Wartość IC50 (μΜ) korzystnych związków o wzorze I-A i I-B mieści się w zakresie około 0,2-2,0.
Związki o wzorze I-A i I-B oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, ich mono- i diestry i ich cykliczne imidy można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Można je też podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków, pozajelitowo, np. w postaci roztworów iniekcyjnych, albo donosowo.
W celu uzyskania preparatów farmaceutycznych związków o wzorze I-A i I-B oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i ich estrów przerabia się je z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami. Jako takie nośniki do tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą albo jej pochodne, talk, kwas stearynowy albo jego sole i tym podobne. Jako odpowiednie nośniki dla miękkich kapsułek żelatynowych wymienia się na przykład oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole i tym podobne. W przypadku miękkich kapsułek żelatynowych w zależności od charakteru substancji czynnej zazwyczaj jednak nie stosuje się nośników. Odpowiednimi nośnikami do roztworów i syropów są na przykład woda, poliole, gliceryna, oleje roślinne i tym podobne. Odpowiednimi nośnikami do czopków są na przykład oleje naturalne lub utwardzone, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole i tym podobne.
Preparaty farmaceutyczne mogą poza tym zawierać środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, substancje słodzące, barwiące, aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, substancje buforowe, substancje powlekające lub przeciwutleniacze. Mogą one też zawierać inne substancje terapeutycznie czynne.
Środki lecznicze zawierające związki o wzorze I-A lub I-B albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub ich mono- i diestry oraz terapeutycznie obojętny nośnik są także przedmiotem wynalazku, jak również sposób ich wytwarzania, który polega na tym, że jeden lub więcej związków o wzorze I-A i I-B i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami oraz ich mono-i diestrów wraz z jednym lub więcej terapeutycznie obojętnym nośnikiem przeprowadza się w galenową postać do podawania.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I-A i I-B jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz ich mono- i diestry można stosować do leczenia lub zapobiegania w przypadku ośrodkowej i układowej skrobiawicy. Najbardziej znanymi schorzeniami związanymi ze skrobiawicą są choroba Alzheimera (AD), cukrzyca dorosłych, albo skrobiawica
- jako zasadnicza przyczyna nie-niedokrwiennej niewydolności serca,
- jako komplikacja przy długotrwałej hemodializie w przypadku niewydolności nerek,
- jako komplikacja w przypadku monoklonalnej gammopatii,
- w przypadku przewlekłych schorzeń zapalnych,
- w przypadku przewlekłych infekcji i
- w przypadku niektórych typów raka.
PL 196 967 B1
Ponadto skrobiawica obejmuje wiele różnych chorób, takich jak postacie skrobiawicy dziedzicznej, a zwłaszcza rodzinna amyloidowa polineuropatia (FAP), wirusowa choroba owiec scrapie i choroba Kreuzfelda-Jakoba.
Ponadto związki według wynalazku można stosować do wytwarzania odpowiednich środków leczniczych. Dawkowanie może się zmieniać w szerokich granicach i może oczywiście zależeć od indywidualnych wymagań w każdym przypadku. W przypadku podawania doustnego dawka wynosi około 0,1 mg na dawkę do około 5000 mg dziennie związków o ogólnym wzorze I-A lub I-B albo odpowiednią ilość ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami albo ich mono- i diestrów, chociaż górną granicę można również przekraczać, jeśli to pożądane.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. Jednak przykłady te nie ograniczają zakresu wynalazku w żadnej mierze. Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza.
P r z y k ł a d 1. Kwas (R)-1-[(S)-3-[(S)-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-metylo-3-oksopropylo-disulfanylo]-2-metylo-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu 1-[(S)-3-(acetylosulfanylo)-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowego i ester t-butylowy kwasu 1-[(R)-3-(acetylosulfanylo)-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowego
18,6 ml trietyloaminy wprowadza się w temperaturze 0-5°C do roztworu 23,2 g (135 mmoli) estru t-butylowego D-proliny w 230 ml bezwodnego dichlorometanu. Dodaje się roztwór 24,5 g (135 mmoli) estru kwasu S-(3-chloro-2-metylo-3-oksopropylo)-tiooctowego w 116 ml dichlorometanu w tej samej temperaturze w ciągu 1 godziny i miesza się dalej w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Osad odsącza się. Roztwór przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem otrzymuje się 41,4 g bezbarwnego oleju, który poddaje się chromatografii na 4 kg żelu krzemionkowego za pomocą eteru/cyklo-heksanu 2:1, otrzymując 19,6 g (46%) estru t-butylowego kwasu 1-[(R)-3-(acetylosulfanylo)-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowego i 18,2 g (43%) estru t-butylowego kwasu 1-[(S)-3-(acetylosulfanylo)-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowego oraz 1,6 g mieszaniny epimerów.
MS m/e (%) = 315 (M+, 3), 259 (10), 242 (10), 214 (100), 172 (10), 145 (32), 70 (22);
[a]D = -0,7° (1% EtOH)
MS m/e (%) = 315 (M+, 4), 259 (7), 242 (9), 214 (100), 172 (9), 145 (33), 70 (33);
[a]D = +156,7° (1% EtOH)
b) kwas 1-[(S)-3-acetylosulfanylo-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowy
15,45 g (48,9 mmoli) estru t-butylowego kwasu 1-[(S)-3-(acetylosulfanylo)-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowego miesza się z 99 ml kwasu trifluorooctowego i 55 ml anizolu w atmosferze argonu w ciągu 3 godzin.
Mieszaninę odparowuje się w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w około 100 ml chłodzonego lodem octanu etylu i przemywa około 200 ml chłodzonego lodem wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Chłodząc lodem dodaje się stężony kwas solny do pH 1-2. Fazę wodną ekstrahuje się czterokrotnie chłodzonym lodem octanem etylu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymuje się 11,6 g (91%) kwasu 1-[(S)-3-acetylosulfanylo-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowego, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
[a]D = -11,8° (0,6% EtOH)
c) kwas 1-[(S)-3-merkapto-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowy
11,59 g (44,69 mmoli) kwasu 1-[(S)-3-acetylosulfanylo-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowego rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu w 70 ml metanolu przemytego argonem. Po dodaniu 70 ml 10N amoniaku w metanolu miesza się dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni. Pozostałość roztwarza się w 5% wodnym roztworze KHSO4 i ekstrahuje 6-krotnie dichlorometanem. Warstwy organiczne przemywa się dwukrotnie 5% wodnym roztworem KHSO4, 3-krotnie 1N kwasem solnym i suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika i krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymuje się 6,25 g (64%) kwasu 1-[(S)-3-merkapto-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 99-101°C.
[a]D = +40,7° (1% EtOH)
d) kwas (R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-metylo-3-oksopropylodisulfanylo]-2-metylo-propionylo] -pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 749 mg (3,0 mmole) CuSO4 x 5H2O w 90 ml wody wprowadza się w temperaturze pokojowej do roztworu 651,85 mg (3,0 mmole) kwasu 1-[(S)-3-merkapto-2-metylo-propionylo]-(R)-piroPL 196 967 B1 lidyno-2-karboksylowego w 90 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się energicznie przez 10 minut i sączy, fazę wodną przemywa się 5-krotnie dichlorometanem, fazy organiczne przemywa się solanką i suszy nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa w próż ni. Po krystalizacji z dichlorometanu/heksanu otrzymuje się 275,3 mg (43%) kwasu (R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-metylo-3-oksopropylodisulfanylo]-2-metylo-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 142-144°C.
[a]D = +42,8° (1% CHCl3)
P r z y k ł a d 2. Kwas (R)-1-[(R)-3-[(R)-3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo] -2-metylo-3-okso-propylodisulfanylo)-2-metylo-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) kwas 1-[(R)-3-acetylosulfanylo-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowy
18,9 g (60,0 mmoli) estru t-butylowego kwasu 1-(3-acetylosulfanylo-2-metylo-propionylo)-pirolidyno-2-karboksylowego miesza się z 120 ml kwasu trifluorooctowego i 75 ml anizolu w atmosferze argonu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę odparowuje się w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w chłodzonym lodem octanie etylu i przemywa chłodzonym lodem wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Chłodząc lodem dodaje się stężony kwas solny do pH 2-3. Fazę wodną ekstrahuje się trzykrotnie chłodzonym lodem octanem etylu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymuje się 15,3 g (98%) kwasu 1-[(R)-3-acetylosulfanylo-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowego, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
[a]D = +127,8° (1% EtOH)
b) kwas 1-[(R)-3-merkapto-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowy
2,98 g (11,5 mmoli) kwasu 1-[(R)-3-acetylosulfanylo-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowego rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu w 15 ml metanolu przemytego argonem. Po dodaniu 15 ml 10N amoniaku w metanolu miesza się dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Nastę pnie rozpuszczalnik oddestylowuje się w próż ni w temperaturze pokojowej. Pozostałość roztwarza się w 5% wodnym roztworze KHSO4, i ekstrahuje 6-krotnie dichlorometanem i 3-krotnie octanem etylu. Warstwy organiczne przemywa się dwukrotnie 5% wodnym roztworem KHSO4, 3-krotnie 1N kwasem solnym i suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika i krystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymuje się 1,59 g (64%) kwasu 1-[(R)-3-merkapto-2-metylo-propionylo]-(R)-pirolidyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 98-100°C.
[a]D = +128,8° (1% EtOH)
c) kwas (R)-1-[(R)-3-[(R)-3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-metylo-3-oksopropylodisulfanylo)-2-metylo-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Postępuje się analogicznie do przykładu 1d).
MS m/s (%): 432 (M+,2), 217(100), 184(76), 172(67), 142(13), 70(79), 41(21).
P r z y k ł a d 3. Kwas (R)-1-[3-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylodisulfanylo]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
0,9 g (4 mmole) kwasu 1-(3-merkapto-propionylo)-(R)-pirolidyno-2-karboksylowego (surowy produkt) rozpuszcza się w dichlorometanie i ekstrahuję się za pomocą 50 ml nasyconego wodnego roztworu CuSO4. Fazę wodną ekstrahuję się dwukrotnie dichlorometanem, połączone fazy organiczne sączy się, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. W wyniku chromatografii za pomocą dichlorometanu/acetonu/kwasu mrówkowego 80:20:1 otrzymuje się 70 mg kwasu (R)-1-[3-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylodisulfanylo]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
ISN-MS: 403 (M-H)-
P r z y k ł a d 4. Kwas (R)-1-[9-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-9-okso-nonanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[9-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-9-okso-nonanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
0,97 g (4 mmole) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny w 25 ml dichlorometanu miesza się z 450 mg (2 mmole) chlorku kwasu azelainowego i 1,12 ml (8 mmoli) trietyloaminy w ciągu 20 godzin w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Po ekstrakcji za pomocą 2N kwasu solnego i solanki, wysuszeniu za pomocą siarczanu sodu i odparowaniu otrzymuje się 1,2 g oleju, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą acetylooctanu, otrzymując 0,9 g (80%) estru benzylowego kwasu (R)-1-[9-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-9-okso-nonanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
PL 196 967 B1 1H-NMR (CDCl3, ppm): 1,1-2,4 (m, 22H), 3,4-3,7 (m, 4H), 4,4-4,6 (m, 2H), 5,1-5,3 (2xAB, 4H), 7,34 (m,10H)
b) kwas (R)-1-[9-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-9-okso-nonanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
100 mg (0,18 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[9-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn1-ylo]-9-okso-nonanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 20 ml etanolu uwodornia się w obecności 20 mg 5% Pd na węglu w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu i odparowaniu otrzymuje się 60 mg kwasu (R)-1-[9-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-9-okso-nonanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
ISP-MS: 383 (MH+)
P r z y k ł a d 5. Kwas (R)-1-[8-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2,7-dimetylo-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
1,2 g (5,0 mmoli) chlorku kwasu 2,7-dimetylo-oktanodiowego rozpuszcza się w 100 ml dimetyloformamidu, dodaje się 1,15 g (10 mmoli) D-proliny i 1,4 ml (10 mmoli) trietyloaminy i mieszaninę ogrzewa się do 50°C w ciągu 5 minut. Następnie miesza się dalej w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość roztwarza się w 30 ml 2N kwasu solnego. Po ekstrakcji octanem etylu, wysuszeniu nad siarczanem sodu, odparowaniu i chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformu/acetonu/kwasu mrówkowego 80:15:5 otrzymuje się 0,11 g kwasu (R)-1-[8-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2,7-dimetylo-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
ISP-MS: 397 (MH)+
P r z y k ł a d 6. Kwas (R)-1-[8-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,7-dimetoksy-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[8-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2,7-dimetoksy-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do 0,25 g (1,1 mmoli) kwasu 2,7-dimetoksy-oktanodiowego w mieszaninie 25 ml tetrahydrofuranu i 20 ml dichlorometanu wprowadza się roztwór 0,35 g (2,1 mmoli) karbonylodiimidazolu w 15 ml tetrahydrofuranu. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym dodaje 0,52 g (2,16 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny w 10 ml dichlorometanu i 0,54 g trietyloaminy i miesza się dalej przez 18 godzin. Po przesączeniu rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość rozpuszcza w octanie etylu i ekstrahuje 2N kwasem solnym i wodą. Suszy się nad siarczanem sodu, odparowuje rozpuszczalnik i pozostałość poddaje chronatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu, otrzymując 0,21 g estru benzylowego kwasu (R)-1-[8-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2,7-dimetoksy-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS-ISP: 609 (M+H)+
b) kwas (R)-1-[8-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,7-dimetoksy-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
182 mg (0,3 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[8-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2,7-dimetoksy-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 10 ml metanolu uwodornia się w obecności 30 mg 5% Pd na węglu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 109 mg (84%) kwasu (R)-1-[8-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,7-dimetoksy-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 427 (M-H)-
P r z y k ł a d 7. Kwas (R)-1-[7-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-7-okso-heptanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Mieszaninę 0,99 g (5 mmoli) chlorku kwasu pimelinowego, 1,15 g (10 mmoli) D-proliny i 1,4 ml (10 mmoli) trietyloaminy w 100 ml dimetyloformamidu ogrzewa się do uzyskania przezroczystego roztworu, po czym miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w próż ni. Pozostał o ść roztwarza się w 2N kwasie solnym i ekstrahu-je dichlorometanem. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformu/acetonu/kwasu mrówkowego 80:15:5, otrzymując 0,27 g kwasu (R)-1-[7-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-7-okso-heptanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci oleju.
MS: 353 (M-H)-
PL 196 967 B1
P r z y k ł a d 8. Kwas (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
0,97 g (10 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny w 70 ml dichlorometanu miesza się z 0,92 g (5 mmoli) chlorku kwasu adypinowego i 2,8 ml (20 mmoli) trietyloaminy przez weekend w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Nastę pnie ekstrahuje się 2N kwasem solnym i wodą, suszy nad siarczanem sodu, odparowuje i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą acetylooctanu, otrzymując 0,42 g (16%) estru benzylowego kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS-ISP: 521 (M+H)+
b) kwas (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
410 mg (0,79 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 100 ml metanolu uwodornia się w obecności 50 mg 5% Pd na węglu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 160 mg (59%) kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS: 339 (M-H)-
P r z y k ł a d 9. Kwas (R)-1-[5-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-5-okso-pentanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[5-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-5-okso-pentanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
0,97 g (10 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny w 70 ml dichlorometanu miesza się z 0,85 g (5 mmoli) dichlorku glutarylowego i 2,8 ml (20 mmoli) trietyloami-ny przez noc w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Następnie ekstrahuje się 2N kwasem solnym i solanką, suszy nad siarczanem sodu, odparowuje i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą acetylooctanu, otrzymując 0,44 g (17%) estru benzylowego kwasu (R)-[5-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-5-okso-pentanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS-ISP: 507 (M+H)+
b) kwas (R)-1-[5-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-5-okso-pentanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
440 mg (0,87 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[5-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-5-okso-pentanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 100 ml etanolu uwodornia się w obecności 40 mg 5% Pd na węglu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 130 mg (46%) kwasu (R)-1-[5-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo-5-okso-pentanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS-ISP: 327 (M+H)+
P r z y k ł a d 10. Kwas (R)-1-[4-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-4-okso-butyrylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[4-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-4-okso-butyrylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 300 mg (1,2 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 0,35 ml (2,5 mmoli) trietyloaminy w 9 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się 68 ml (0,6 mmola) chlorku kwasu bursztynowego i miesza się dalej w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemywa się następnie kolejno nasyconym roztworem chlorku amonu, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wreszcie wodą i fazę wodną reekstrahuje się dichlorometanem. Połączone wyciągi organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 286 mg (94%) związku tytułowego w postaci bladożółtego oleju.
MS m/e (%): 510 (M+NH4+, 20), 493 (M+H+, 100), 288 (80)
b) kwas (R)-1-[4-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-4-okso-butyrylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 256 mg (0,5 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[4-[(R)-2-benzyloksykarbonylopirolidyn-1-ylo]-4-okso-butyrylo] -pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml etanolu miesza się z 13 mg 10% palladu na węglu pod ciśnieniem 1 atm wodoru w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następ18
PL 196 967 B1 nie katalizator odsącza się, zatęża w próżni i otrzymuje 170 mg (100%) tytułowego kwasu (R)-1-[4-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-4-okso-butyrylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego lepkiego oleju.
MS m/e (%): 313 (M+H+, 100).
P r z y k ł a d 11. Kwas (R)-1-[[2-[2-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2-okso-etoksy]-etoksy]-etoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Mieszaninę 1,04 g (4 mmole) chlorku 2,2'-[oksy-bis-(2,1-etanodiyloksy)]-bis-acetylu, 0,92 g (8 mmoli) D-proliny i 1,2 ml trietyloaminy w 200 ml dimetyloformamidu miesza się przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu, otrzymując 0,42 g kwasu (R)-1-[[2-[2-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2-okso-etoksy]-etoksy]-etoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci beżowej higroskopijnej substancji stałej.
MS-ISP: 417 (M+H)+
P r z y k ł a d 12. Kwas (R)-1-[3-[4-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-3-okso-propylo]-fenylo]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Mieszaninę 1,30 g (5 mmoli) dichlorku 1,4-benzeno-di-propanoilu, 1,15 g (10 mmoli) D-proliny i 1,5 ml trietyloaminy w 100 ml dimetyloformamidu miesza się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Zawiesinę sączy się, a rozpuszczalnik oddestylowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarza się w acetylooctanie, przemywa 2N kwasem solnym, suszy nad siarczanem sodu i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/acetonu/kwasu mrówkowego 80:5:15 i otrzymuje się 0,48 g kwasu (R)-1-[3-[4-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-3-okso-propylo]-fenylo]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany.
MS-ISP: 417 (M+H)+
P r z y k ł a d 13. Kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo] -2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Mieszaninę 1,15 g (5 mmoli) dichlorku 1,4-benzeno-diacetylu, 1,15 g (10 mmoli) D-proliny i 1,5 ml trietyloaminy w 100 ml dimetyloformamidu miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni. Pozostałość roztwarza się w 30 ml 2N kwasu solnego, traktuje ultradźwiękami, sączy i suszy, otrzymując 1,19 g brązowej substancji stałej. Produkt ten miesza się i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut w 300 ml metanolu. Następnie przesącza się, odparowuje i przekrystalizowuje z metanolu/acetylooctanu, otrzymując 0,18 g kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 210-214°C.
MS-ISP: 389 (M+H)+
P r z y k ł a d 14. Kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do 0,566 g (2,5 mmoli) kwasu 1,2-fenylenodioksyoctowego w 60 ml tetrahydrofuranu wprowadza się roztwór 0,81 g (5 mmoli) karbonylodiimidazolu w 25 ml tetrahydrofuranu. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się 1,21 g (5 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny w 30 ml dichlorometanu i 1,4 ml trietyloaminy i miesza się dalej przez weekend. Mieszaninę ekstrahuje się 2N kwasem solnym i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu otrzymuje się 0,25 g estru benzylowego kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 600 (1, M+), 509 (1), 368 (25), 246 (17), 217 (19), 204 (14), 91 (100)
b) kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
230 mg (0,38 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 100 ml etanolu uwodornia się w obecności 30 mg 5% Pd na węglu. Po odsączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 0,2 g kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej szklistej masy (która zawiera jeszcze niewielkie ilości etanolu).
MS-ISP: 421 (M+H)+
PL 196 967 B1
P r z y k ł a d 15. Kwas (R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-pirydyn-2-ylo]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) kwas 3-[6-(2-karboksy-etylo)-pirydyn-2-ylo]-propionowy
Mieszaninę 25,6 g (0,2 mola) naftalenu i 1,39 g (0,2 mola) litu w 150 ml tetrahydrofuranu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do -15°C dodaje się roztwór
5,72 ml (0,1 mola) kwasu octowego w 10 ml tetrahydrofuranu i miesza się dalej przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nastę pnie dodaje się 13,3 g (0,5 mola) 2,6-bis-(bromometylo)-pirydyny w 65 ml tetrahydrofuranu i miesza się dalej przez noc w temperaturze pokojowej. Dodaje się 200 ml eteru i mieszaninę ekstrahuje się wodą. Warstwy wodne sączy się przez 200 ml wymieniacza jonowego BioRad AG1-X8. Wymieniacz jonowy przemywa się wodą do odczynu obojętnego, po czym eluuje kwasem octowym/wodą. Frakcje zawierające produkt odparowuje się, rozpuszcza w wodzie i liofilizuje, otrzymując 3,9 g (35%) kwasu 3-[6-(2-karboksy-etylo)-pirydyn-2-ylo]-propionowego w postaci jasnożółtego proszku.
MS m/e (%): 223 (M+, 15), 178 (100), 160 (81), 132 (68), 104 (16), 77 (13)
b) ester benzylowy kwasu (R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-pirydyn-2-ylo]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do 0,45 g (2,0 mmole) kwasu 3-[6-(2-karboksy-etylo)-pirydyn-2-ylo]-propionowego w mieszaninie 25 ml tetrahydrofuranu i 25 ml dichlorometanu wprowadza się roztwór 0,65 g (4,0 mmole) karbonylodiimidazolu w 20 ml tetrahydrofuranu. Miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się 0,97 g (4,0 mmole) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny w 50 ml dichlorometanu i 1,12 g trietyloaminy i miesza się dalej w ciągu 18 godzin. Następnie do mieszaniny dodaje się octan etylu i ekstrahuje się wodą. Suszy się nad siarczanem sodu, odparowuje rozpuszczalnik i prowadzi chromatografię na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 2:8, a następnie za pomocą octanu etylu i potem za pomocą octanu etylu/metanolu 95:5, po czym prowadzi się drugą chromatografię frakcji zawierających produkt na żelu krzemionkowym za pomocą acetonu/heksanu 6:4, otrzymując 0,18 g (15%) estru benzylowego kwasu (R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-pirydyn-2-ylo]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS-ISP: 598 (M+H)+
c) kwas (R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-pirydyn-2-ylo]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
0,17 g (0,29 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-pirydyn-2-ylo]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 100 ml etanolu uwodornia się w obecności 35 mg 5% Pd na węglu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 0,11 g (92%) kwasu (R)-1-[3-[6-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-pirydyn-2-ylo]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS-ISP: 418 (M+H)+
P r z y k ł a d 16. Kwas (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-propylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-akryloilo-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 390 mg (1,6 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 0,47 ml (3,4 mmoli) trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się 0,2 ml (2,4 mmoli) chlorku akryloilu i miesza się dalej przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemywa się następnie kolejno wodą, 1M kwasem solnym i ponownie wodą i fazy wodne reekstrahuje się dichlorometanem. Połączone wyciągi organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próż ni, otrzymują c 420 mg (100%) tytuł owego estru benzylowego kwasu (R)-1-akryloilo-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 259 (M+, 25), 124 (100), 91 (25), 70 (21)
b) ester benzylowy kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-propyloamino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Roztwór 400 mg (1,5 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-akryloilo-pirolidyno-2-karboksylowego i 63 ml (0,75 mmola) propyloaminy w 5 ml acetonitrylu miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przez 6 godzin w temperaturze 45°C i wreszcie przez 16 godzin w temperaturze 80°C. Po zatężeniu w próżni i szybkiej chromatografii (20% H2O w acetonie) otrzymuje się 84 mg (19%) tytułowego estru benzylowego kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-benzyloksykar20
PL 196 967 B1 bonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-propyloamino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bladożółtego oleju.
MS m/e(%): 578 (M+H+, 100)
c) kwas (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-propylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 84 mg (0,15 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-propyloamino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 3 ml etanolu miesza się z 10 mg 10% palladu na węglu pod ciśnieniem 1 atm wodoru przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przesącz zatęża się w próżni, otrzymując 58 mg (100%) tytułowego kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-propylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%): 398 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 17. Kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-ureido]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-t-butoksykarbonyloamino-acetylo-pirolidyno-2-karboksylowego
1,21 g (5 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny rozpuszcza się w 100 ml dichlorometanu i miesza z 0,7 ml trietyloaminy. Mieszaninę ekstrahuje się wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie 100 ml tetrahydrofuranu i 50 ml chloroformu. Dodaje się 1,03 g (5 mmoli) N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu i 0,88 g (5 mmoli) BOC-glicyny i miesza się dalej w cią gu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje si ę 5 kropli kwasu octowego i po upływie 10 minut utrzymywania mieszaniny w temperaturze pokojowej mieszaninę sączy się i oddestylowuje rozpuszczalniki. Pozostałość roztwarza się w acetylooctanie, przemywa wodnym kwasem cytrynowym, wodnym wodorowęglanem sodu i wodą, suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowuje. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu 99:1, otrzymuje się 1,43 g (79%) estru benzylowego kwasu (R)-1-t-butoksykarbonyloamino-acetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 363(M+H+, 1), 306 (29), 289 (10), 114 (44), 91 (76), 70 (100), 57 (64)
b) ester benzylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-ureido]-pirolidyno-2-karboksylowego
8,6 ml kwasu trifluorooctowego wkrapla się w temperaturze 0°C do roztworu 1,57 g (4,34 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-t-butoksykarbonyloaminoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 8,6 ml dichlorometanu i miesza się dalej w ciągu pół godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór przemywa się wodnym wodorowęglanem sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 200 ml dichlorometanu i miesza z 0,21 g (0,7 mmola) trifosgenu i 1,8 ml (13 mmoli) trietyloaminy w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahuje się 1N kwasem solnym, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. 1,15 g pozostałości poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu 96:4 i frakcje zawierające produkt poddaje się ponownie chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/acetonu/kwasu mrówkowego 80:15:5, otrzymując 0,23 g (33%) estru benzylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-benzyloksy-karbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-ureido]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci oleju.
MS-ISP: 551 (M+H)+
c) kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-ureido]-pirolidyno-2-karboksylowy
0,14 g (0,36 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-ureido]-pirolidyno-2-karboksylowego w 60 ml etanolu uwodornia się w obecności 40 mg 5% Pd na węglu. Po przesączeniu, odparowaniu rozpuszczalnika i krystalizacji z metanolu/octanu etylu otrzymuje się 0,07 g (52%) białych kryształów o temperaturze topnienia 157-160°C.
P r z y k ł a d 18. Sól Ca kwasu (R)-1-[10-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-10-okso-dekanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
Mieszaninę 1,20 g (5 mmoli) chlorku kwasu sebacynowego, 1,15 g (10 mmoli) D-proliny i 1,4 ml (10 mmoli) trietyloaminy w 100 ml dimetyloformamidu miesza się przez weekend w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni. Pozostałość roztwarza się w 40 ml wodnego kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformu/acetonu/kwasu mrówkowego 80:5:15 otrzymuje się
PL 196 967 B1
1,21 g kwasu (R)-1-[10-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-10-okso-dekanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci oleju.
MS-ISP: 397 (M+H)+
0,89 g (2,24 mmoli) tego oleju rozpuszcza się w 50 ml etanolu i miesza z 0,175 g (2,24 mmoli) wodorotlenku wapnia w ciągu 48 godzin. Zawiesinę sączy się, stałą pozostałość roztwarza się w 15 ml wody, ogrzewa się do 80°C, sączy na gorąco i odparowuje. Pozostałość zawiesza się w eterze, sączy i przemywa eterem, otrzymując 0,5 g soli Ca kwasu (R)-1-[10-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-10-okso-dekanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1) w postaci białej substancji stałej.
obliczono: C 55,28 H 6,96 N 6,45 znaleziono: C 55,29 H 7,11 N 6,08
P r z y k ł a d 19. Sól Ca kwasu (R)-1-[8-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
Mieszaninę 1,10 g (5 mmoli) chlorku kwasu suberynowego, 1,15 g (10 mmoli) D-proliny i 1,5 ml (10 mmoli) trietyloaminy w 100 ml dimetyloformamidu miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni. Pozostałość roztwarza się w 40 ml wodnego kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą chloroformu/acetonu/kwasu mrówkowego 80:5:15 otrzymuje się 0,8 g kwasu (R)-1-[8-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci oleju.
MS-ISP: 367 (M-H)-
0,79 g (2,15 mmoli) tego oleju rozpuszcza się w 40 ml etanolu i miesza z 0,167 g (2,15 mmoli) wodorotlenku wapnia w ciągu 20 godzin. Zawiesinę sączy się, a stałą pozostałość rozpuszcza się w 25 ml wody. Roztwór są czy się i odparowuje, otrzymując 0,5 g soli Ca kwasu (R)-1-[8-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1) w postaci białej substancji stałej.
P r z y k ł a d 20. Kwas (R)-1-[4'-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo-karbonylo]-[2,2]-bitiazolil-4-ilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[4'-[(R)-2-karboksypirolidyn-1-ylo-karbonylo]-[2,2]-bitiazolil-4-ilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Chlorek tionylu (2 ml) wprowadza się do roztworu 0,26 g (1 mmol) kwasu [2,2']-bitiazolilo-4,4'-dikarboksylowego w 20 ml tetrametylomocznika i mieszaninę miesza się przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Nadmiar chlorku tionylu i rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni. Pozostałość 3-krotnie ekstrahuje się dimetyloformamidem, po czym odparowuje, a pozostałość rozpuszcza w 50 ml pirydyny. Dodaje się 0,28 g (1,1 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i miesza się dalej w temperaturze pokojowej przez 24 godziny.
Rozpuszczalnik oddestylowuje się, pozostałość roztwarza w acetylooctanie i ekstrahuje 2N HCl i solanką. Nastę pnie suszy się nad wę glanem sodu, odparowuje rozpuszczalnik i prowadzi chromatografię na żelu krzemionkowym za pomocą acetylooctanu/heksanu 1:1, otrzymując 0,094 g estru benzylowego kwasu (R)-1-[4'-[(R)-2-karboksypirolidyn-1-ylo-karbonylo]-[2,2]-bitiazolil-4-ilo]-pirolidyno-2-karboksylowego.
MS m/e (%): 630 (M+, 24), 539 (17), 495 (44), 449 (51), 380 (25), 329 (33), 313 (30), 223 (38), 194 (83), 180 (66), 145 (24), 137 (21), 91 (100)
b) kwas (R)-1-[4'-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo-karbonylo]-[2,2]-bitiazolil-4-ilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
0,51 g (0,08 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[4'-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-[2,2]-bitiazol-4-ilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 50 ml metanolu miesza się z 5 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze pokojowej przez 64 godziny. Dodaje się 2N kwas solny do pH 1, po czym mieszaninę ekstrahuje się dichlorometanem. Ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/acetonu/kwasu mrówkowego 80:15:5 otrzymuje się 0,04 g kwasu (R)-1-[4'-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo-karbonylo]-[2,2]-bitiazolil-4-ilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.
MS-ISP: 451 (M+H)+
P r z y k ł a d 21. Kwas (R)-1-[[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-pirolidyno-2-karboksylowego
Związek tytułowy wytwarza się zgodnie ze sposobem opisanym w literaturze (M. Thorsen, T.P.
Andersen, U. Pedersen, B. Yde i S.-O. Lawesson, Tetrahedron 1985, 41, 5633-5636). Wychodząc
PL 196 967 B1 z 5,0 g (217 mmoli) D-proliny i 27,52 g (74%) estru t-butylowego kwasu (R)-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się bezbarwny olej.
b) ester t-butylowy kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 64,9 g (322 mmoli) bromku bromoacetylu w 250 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 27,5 g (161 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-pirolidyno-2-karboksylowego i 30 ml (177 mmoli) N-etylodiizopropyloaminy w 150 ml dichlorometanu w ciągu 40 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc, po czym wprowadza do 600 ml wody. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną ekstrahuje się 600 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując 44,1 g (94%) związku tytułowego w postaci brązowego oleju, który krystalizuje po staniu w temperaturze pokojowej. Temperatura topnienia produktu wynosi 51,5-53,2°C.
c) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 34,3 g (200 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 350 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się 27,9 ml (200 mmoli) trietyloaminy. Miesza się przez 45 minut w tej temperaturze, po czym wkrapla 17,8 g (200 mmoli) bromku bromoacetylu. Miesza się dalej w temperaturze 0°C przez 3 godziny i dodaje się 250 ml 1N kwasu solnego. Fazę organiczną oddziela się i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując 45 g brązowego oleju. Po roztarciu z octanem etylu i ochłodzeniu do -78°C otrzymuje się 7,1 g (9%) bladożółtej substancji stałej. Temperatura topnienia produktu wynosi 75,0-76,0°C.
MS m/e (%): 405 (M+Na+, 11), 383 (M+H+, 100)
d) kwas (R)-1-[[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-acetylo] -pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 382 mg (1,0 mmol) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml kwasu trifluorooctowego miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 300 mg (ilościowo) RO-64-2799/000 jako bladożółtą bezpostaciową i higroskopijną substancję stałą, która zawiera jeszcze śladowe ilości kwasu trifluorooctowego.
MS m/e (%): 269 (M-H-, 4,5), 113 (CF3CO2-, 100)
P r z y k ł a d 22. Kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 236 mg (2,1 mmoli) t-butanolanu potasu w 2 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 110 mg (1,0 mmol) hydrochinonu w 2 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 584 mg (2,0 mmole) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml dimetyloformamidu w ciągu 1-2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 380 mg (71%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 550 (M+NH4+, 100), 477 (23), 421 (65)
b) kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 350 mg (0,66 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 265 mg (96%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 443 (M+Na+, 48), 438 (M+NH4+, 39), 421 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 23. Kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2,3,5,6-tetrafluorofenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2,3,5,6-tetrafluoro-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
PL 196 967 B1
Do roztworu 185 mg (1,65 mmoli) t-butanolanu potasu w 1 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 137 mg (0,75 mmola) tetrafluorohydrochinonu w 1 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 438 mg (1,50 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 2 ml dimetyloformamidu w ciągu 1-2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 87 mg (19%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 622 (M+NH4+, 100), 549 (32), 493 (57)
b) kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2,3,5,6-tetrafluoro-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 80 mg (0,13 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2,3,5,6-tetrafluoro-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1,5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 64 mg (96%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 491 (M-H-, 100)
P r z y k ł a d 24. Kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-chlorofenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-chloro-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 185 mg (1,65 mmoli) t-butanolanu potasu w 1 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 108 mg (0,75 mmola) chlorohydrochinonu w 1 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 438 mg (1,5 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 2 ml dimetyloformamidu w ciągu 1-2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 149 mg (35%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 584 (M+NH4+, 100), 511 (48), 455 (96)
b) kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-chloro-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 140 mg (0,25 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-chloro-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1,5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 126 mg (ilościowo) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 453 (M-H-, 100)
P r z y k ł a d 25. Kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 236 mg (2,1 mmoli) t-butanolanu potasu w 2 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 140 mg (1,0 mmol) metoksyhydrochinonu w 2 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 584 mg (2,0 mmole) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml dimetyloformamidu w ciągu 1-2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 280 mg (50%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 580 (M+NH4+, 100), 563 (M+H+, 75), 507 (62), 451 (67)
b) kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 250 mg (0,44 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa
PL 196 967 B1 się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 188 mg (94%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 473 (M+Na+, 45), 468 (M+NH4+, 24), 451 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 26. Mieszanina kwasu (R)-1-[(4-hydroksy-3- i -2-metoksy-fenoksy)-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
a) mieszanina estru t-butylowego kwasu (R)-1-[(4-hydroksy-3- i -2-metoksy-fenoksy)-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Związki tytułowe powstają jako produkty uboczne podczas wytwarzania estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego. Po wyodrębnieniu i oczyszczaniu drogą szybkiej chromatografii otrzymuje się 80 mg (23%) RO-64-2915/000 w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 1,41 (s, 2,4H), 1,45 (s, 6,6H), 1,81-2,32 (m, 4H), 3,55-3,82 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,39-4,78 (m, 3H), 6,16-6,26 (m, 1H), 6,40-6,43 (m, 1H), 6,67-6,74 (m, 1H)
b) mieszanina kwasu (R)-1-[(4-hydroksy-3- i -2-metoksy-fenoksy)-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 80 mg (0,23 mmola) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (R)-1-[(4-hydroksy-3- i -2-metoksy-fenoksy)-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1 ml dichlorometanu wprowadza się 5 ml 4N roztworu kwasu solnego w dioksanie. Po upływie 24 godzin rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 65 mg (97%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 296 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 27. Kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 561 mg (5,0 mmoli) t-butanolanu potasu w 4 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 275 mg (2,5 mmoli) rezorcyny w 4 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 1,46 mg (5,0 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml dimetyloformamidu w ciągu 1-2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 830 mg (62%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 550 (M+NH4+, 100), 533 (M+H+, 95), 477 (48), 421 (95), 451 (67)
b) kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 750 mg (1,41 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 6 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 15 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 581 mg (98%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 443 (M+Na+, 32), 438 (M+NH4+, 20), 421 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 28. Kwas (R)-1-[(3-hydroksy-fenoksy)-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[(3-hydroksy-fenoksy)-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego Związek tytułowy powstaje jako produkt uboczny podczas wytwarzania estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego. Po wyodrębnieniu i oczyszczaniu drogą szybkiej chromatografii otrzymuje się 120 mg (37%) RO-64-2802/000 w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 344 (M+Na+, 9), 322 (M+H+, 73), 266 (100)
b) kwas (R)-1-[(3-hydroksy-fenoksy)-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Do roztworu 120 mg (0,37 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[(3-hydroksy-fenoksy)-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1 ml dichlorometanu wprowadza się 5 ml 4N roztworu kwasu solnego w dioksanie. Po upływie 3 dni rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 95 mg (97%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 264 (M-H-, 100)
PL 196 967 B1
P r z y k ł a d 29. Kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-metylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-metylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 236 mg (2,1 mmoli) t-butanolanu potasu w 2 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 124 mg (1,0 mmol) 2,6-dihydroksytoluenu w 2 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 584 mg (2,0 mmole) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml dimetyloformamidu w ciągu 1-2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 335 mg (61%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 564 (M+NH4+, 100), 491 (27), 435 (71)
b) kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-metylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 300 mg (0,55 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-metylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próż ni, a pozostał o ść zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 226 mg (95%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 457 (M+Na+, 54), 452 (M+NH4+, 55), 435 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 30. Kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-metoksy-fenoksy] -acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 236 mg (2,1 mmoli) t-butanolanu potasu w 2 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 140 mg (1,0 mmol) 5-metoksyrezorcyny w 2 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 584 mg (2,0 mmole) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml dimetyloformamidu w ciągu 1-2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 3 godzin w temperaturze pokojowej.
Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 407 mg (72%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 580 (M+NH4+, 98), 563 (M+H+, 100), 507 (54), 451 (95)
b) kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 370 mg (0,66 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 287 mg (97%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 473 (M+Na+, 45), 468 (M+NH4+, 30), 451 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 31. Kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-metoksykarbonylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-metoksykarbonylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 595 mg (5,3 mmoli) t-butanolanu potasu w 4 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 420 mg (2,5 mmoli) 3,5-dihydroksybenzoesanu w 4 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 1,46 mg (5,0 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml dimetyloformamidu w ciągu 1-2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 2 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 1,01 g (68%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 608 (M+NH4+, 92), 563 (M+H+, 48), 535 (41), 479 (100)
b) kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-metoksykarbonylo-fenoksy]-acetylo] -pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 710 mg (1,2 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-metoksykarbonylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 10 ml
PL 196 967 B1 kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 20 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 540 mg (94%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 477 (M-H-, 100)
P r z y k ł a d 32. Kwas (R)-1-[[3-karboksy-5-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Do 10 ml 0,5 N roztworu wodorotlenku litu w metanolu/wodzie 3:1 wprowadza się 100 mg (0,2 mmola) kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-metoksykarbonylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego. Roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę doprowadza się do pH 6 przez wkraplanie roztworu kwasu solnego i liofilizuje, otrzymując 800 mg białego proszku. Produkt wyodrębnia się drogą chromatografii, stosując żywicę jonowymienną (Dowex). Po liofilizacji otrzymuje się 20 mg (22%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 487 (M+Na+, 61), 482 (M+NH4+, 54), 465 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 33. a) Ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-cyjano-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 1,35 g (10 mmoli) 3,5-dihydroksybenzonitrylu i 5,84 g (20 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromo-acetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 25 ml dimetyloformamidu w temperaturze pokojowej dodaje się 7 g bezwodnego węglanu potasu. Miesza się dalej przez 20 godzin, po czym odsącza się sole potasowe i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 4,77 g (86%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.
MS m/e (%): 575 (M+NH4+, 100), 558 (M+H+, 42), 502 (35), 446 (85)
b) kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-cyjano-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 280 mg (0,5 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-cyjano-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml kwa-su trifluorooctowego miesza się przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próż ni, a pozostał o ść zawiesza się w 10 ml eteru. Otrzymaną zawiesinę miesza si ę przez noc. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 280 mg (72%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 444 (M-H-, 100)
P r z y k ł a d 34. Kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-1H-tetrazol-5-ilo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Do roztworu 110 mg (0,2 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-cyjano-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 10 ml 1,2-dimetoksyetanu wprowadza się 200 mg (0,6 mmola) azydku tributylocyny. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 3 dni. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej przez roztwór przepuszcza się
1,4 g gazowego kwasu chlorowodorowego, otrzymując 4N roztwór kwasu chlorowodorowego w 1,2-dimetoksyetanie i miesza się dalej w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a oleistą pozostałość rozciera się z eterem, otrzymując 61 mg (92%) związku tytułowego jako bladożółtą bezpostaciową substancję stałą.
MS m/e (%): 511 (M+Na+, 41), 506 (M+NH4+, 32), 489 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 35. Kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-hydroksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-hydroksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 95 mg (0,75 mmola) floroglucyny i 438 mg (1,5 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 2 ml dimetyloformamidu w temperaturze pokojowej dodaje się 520 mg bezwodnego węglanu potasu. Miesza się dalej przez noc, po czym odsącza się sole potasowe i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 50 mg (12%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 566 (M+NH4+, 96), 549 (M+H+, 88), 493 (47), 437 (100)
b) kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-hydroksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 46 mg (0,084 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-hydroksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1 ml kwasu trifluorooctowego miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się
PL 196 967 B1 w próżni, a pozostałość zawiesza się w 5 ml eteru. Otrzymaną zawiesinę miesza się przez noc. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 35 mg (96%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego proszku.
MS m/e (%): 435 (M-H-, 100)
P r z y k ł a d 36. Kwas (R)-1-[[3,5-bis-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[3,5-bis-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 95 mg (0,75 mmola) floroglucyny i 220 mg (0,75 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 2 ml dimetyloformamidu w temperaturze pokojowej dodaje się 520 mg bezwodnego węglanu potasu. Miesza się w ciągu 2 godzin i 6 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje 220 mg (0,75 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego i miesza się dalej przez 18 godzin. Odsącza się sole potasowe i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 465 mg (82%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.
MS m/e (%): 777 (M+NH4+, 100), 760 (M+H+, 4), 704 (11), 648 (22), 592 (22)
b) kwas (R)-1-[[3,5-bis-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 350 mg (0,47 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3,5-bis-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1,5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Otrzymaną zawiesinę miesza się przez noc. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 254 mg (92%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego proszku.
MS m/e (%): 614 (M+Na=, 73), 609 (M+NH4+, 100), 592 (M+H+, 56)
P r z y k ł a d 37. Mieszanina kwasu (E)- i (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
a) mieszanina estru t-butylowego kwasu (E)- i (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 1,25 g (17,9 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy w 6 ml sulfotlenku dimetylowego wprowadza się 1,82 g (18 mmoli) trietyloaminy. Nierozpuszczalny produkt odsącza się i przemywa 5 ml tetrahydrofuranu. Przesącz zatęża się w próżni 100 mbar (100 x 102 Pa) w celu usunięcia tetrahydrofuranu i dodaje się 2,0 g (3,59 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-cyjano-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego. Mieszaninę miesza się przez 20 godzin w temperaturze 75°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór organiczny ekstrahuje się 1N roztworem kwasu solnego. Roztwór wodny doprowadza się do pH 10 za pomocą 1N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór organiczny przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, otrzymując 1,74 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.
MS m/e (%): 613 (M+Na+, 7), 591 (M+H+, 100), 535 (21), 479 (15)
b) mieszanina kwasu (E)- i (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Roztwór 120 mg (0,2 mmola) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (E)- i (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1,5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 96 mg (ilościowo) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego proszku.
MS m/e (%): 501 (M+Na+, 31), 479 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 38. Kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(5-okso-4,5-dihydro-[1,2,4]-oksadiazol-3-ilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(5-okso-4,5-dihydro-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do chłodzonego lodem roztworu 300 mg (0,51 mmola) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (E)- i (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenoksy] -acetylo] -pirolidyno-2-karboksylowego i 43 mg (0,55 mmola) pirydyny w 2 ml dimety28
PL 196 967 B1 loformamidu wkrapla się 200 mg (0,51 mmola) chloromrówczanu 2-etyloheksylowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 30 minut, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, odparowuje i oleistą pozostałość rozpuszcza się w 20 ml toluenu. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej roztwór toluenowy przemywa się solanką, suszy nad siarczanem sodu i sączy przez żel krzemionkowy, otrzymując 280 mg (89%) związku tytułowego w postaci lepkiego oleju.
MS m/e (%): 639 (M+Na+, 51), 634 (M+NH4+, 100), 617 (M+H+, 14), 561 (40), 505 (79)
b) kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(5-okso-4,5-dihydro-[1,2,4]-oksadiazol-3-ilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 220 mg (0,36 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(5-okso-4,5-dihydro-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1,5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 135 mg (74%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego proszku.
MS m/e (%): 527 (M+Na+, 73), 522 (M+NH4+, 75), 505 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 39. Kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(2-okso-2,3-dihydro-[1,2,3,5]-oksatiadiazol-4-ilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy (konfiguracja Stlenku R:S=1:1)
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(2-okso-2,3-dihydro-[1,2,3,5]oksatiadiazol-4-ilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (konfiguracja S-tlenku R:S=1:1)
Do chłodzonego lodem roztworu 300 mg (0,51 mmola) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (E)- i (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego i 80 mg (1 mmol) pirydyny w 2 ml dimetyloformamidu wkrapla się 60 mg (0,51 mmola) chlorku tionylu (rozpuszczonego w 0,3 ml dichlorometanu). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 45 minut, rozcieńcza dichlorometanem, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. W wyniku szybkiej chromatografii otrzymuje się 190 mg (59%) związku tytułowego w postaci półstałej cieczy.
MS m/e (%): 659 (M+Na+, 14), 654 (M+NH4+, 100), 637 (M+H+, 11), 581 (14), 525 (74)
b) kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(2-okso-2,3-dihydro-[1,2,
3,5]-oksatiadiazol-4-ilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy (konfiguracja S-tlenku R:S=1:1)
Roztwór 165 mg (0,26 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(2-okso-2,3-dihydro-[1,2,3,5]oksatiadiazol-4-ilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (konfiguracja S-tlenku R:S=1:1) w 1,5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 115 mg (85%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego proszku.
MS m/e (%): 547 (M+Na+, 65), 542 (M+NH4+, 86), 525 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 40. Kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(5-t-butylosulfanylo-[1,2,4]-oksadiazol-3-ilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(5-tiokso-4,5-dihydro-[1,2,4]oksadiazol-3-ilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Mieszaninę 515 mg (0,87 mmola) mieszaniny estru t-butylowego kwasu (E)- i (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(N-hydroksykarbamimidoilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego, 177 mc (0,94 mmola) 1,1'-tiokarbonylodiimidazolu i 530 mg (3,5 mmoli) 1, 8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu w 10 ml acetonitrylu miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę zatęża się w próżni, rozcieńcza wodą, doprowadza do pH 4-5 za pomocą 1N roztworu kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg ponownie zatęża się, pozostałość rozpuszcza w 100 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i przemywa eterem. Roztwór wodny doprowadza się do pH 4 za pomocą 1N roztworu kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, otrzymując 490 mg (89%) związku tytułowego w postaci bladobrązowej piany.
MS m/e (%): 655 (M+Na+, 35), 650 (M+NH4+, 100), 633 (M+H+, 14), 577 (31), 521 (52)
b) kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(5-t-butylosulfanylo-[1,2,4]-oksadiazol-3-ilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
PL 196 967 B1
Roztwór 315 mg (0,5 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-5-(5-tiokso-4,5-dihydro-[1,2,4]-oksadiazol-3-ilo)-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1,5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 160 mg (57%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 599 (M+Na+, 54), 522 (M+NH4+, 71), 577 (M+H+, 100), 521 (37)
P r z y k ł a d 41. Kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-3-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-3-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 236 mg (2,1 mmoli) t-butanolanu potasu w 2 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 140 mg (1,0 mmol) eteru 1-metylowego pirogallolu w 2 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 584 mg (2,0 mmole) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml dimetyloformamidu w ciągu 1-2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 375 mg (67%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 580 (M+NH4+,14), 563 (M+H+, 100), 507 (14), 451 (12)
b) kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-3-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 345 mg (0,61 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylopirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-3-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 265 mg (96%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 473 (M+Na+, 54), 451 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 42. Kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-3-metylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-3-metylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 236 mg (2,1 mmoli) t-butanolanu potasu w 2 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 124 mg (1,0 mmol) 3-metylokatechiny w 2 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 584 mg (2,0 mmole) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml dimetyloformamidu w ciągu 1-2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 356 mg (65%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 547 (M+H+, 100), 491 (14), 435 (17)
b) kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-3-metylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 325 mg (0,60 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-3-metylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próż ni, a pozostał o ść zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 235 mg (91%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 457 (M+Na+, 59), 435 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 43. Kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-3,4,5,6-tetrachloro-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-3,4,5,6-tetrachloro-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 185 mg (1,65 mmoli) t-butanolanu potasu w 1 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 186 mg (0,75 mmola) tetrachlorokatechiny w 1 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 438 mg (1,50 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 2 ml dimetyloformamidu w ciągu 1-2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 4 godzin w temperaturze pokojo30
PL 196 967 B1 wej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 229 mg (45%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 671 (M+H+, 100), 615 (19), 559 (14)
b) kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-3,4,5,6-tetrachloro-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 220 mg (0,34 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-3,4,5,6-tetrachloro-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1,5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 172 mg (94%) związku tytułowego w postaci biał ego proszku.
MS m/e (%): 559 (M-H-, 100)
P r z y k ł a d 44. Kwas (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 236 mg (2,1 mmoli) t-butanolanu potasu w 2 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 160 mg (1,0 mmol) 2, 6-dihydroksynaftalenu w 2 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 584 mg (2,0 mmole) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml dimetyloformamidu w ciągu 12 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 120 mg (21%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%): 605 (M+Na+, 14), 600 (M+NH4+, 92), 583 (M+H+, 50), 527 (32), 471 (100)
b) kwas (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 75 mg (0,13 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1,5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 60 mg (98%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 493 (M+Na+, 58), 488 (M+NH4+, 33), 471 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 45. Kwas (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-1-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-1-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 236 mg (2,1 mmoli) t-butanolanu potasu w 2 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 160 mg (1,0 mmol) 1,5-dihydroksynaftalenu w 2 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 584 mg (2,0 mmole) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml dimetyloformamidu w ciągu 12 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 470 mg (81%) związku tytułowego w postaci bladożółtej piany.
MS m/e (%): 605 (M+Na+, 10), 600 (M+NH4+, 100), 527 (20), 471 (63)
b) kwas (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-1-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 290 mg (0,5 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-1-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 230 mg (98%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 493 (M+Na+, 45), 488 (M+NH4+, 37), 471 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 46. Kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
PL 196 967 B1
Do roztworu 236 mg (2,1 mmoli) t-butanolanu potasu w 2 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 160 mg (1,0 mmol) 2,3-dihydroksynaftalenu w 2 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 584 mg (2,0 mmole) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml dimetyloformamidu w ciągu 12 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dodatkowych 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 310 mg (53%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 605 (M+Na+, 27), 600 (M+NH4+, 16), 583 (M+H+, 100), 527 (16), 471 (24)
b) kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 230 mg (0,4 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-([3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próż ni, a pozostał o ść zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 180 mg (96%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 469 (M-H-, 100)
P r z y k ł a d 47. Kwas (R)-1-[[2'-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-bifenyl-2-iloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[2'-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-bifenyl-2-iloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 160 mg (1,44 mmoli) t-butanolanu potasu w 1,6 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 127 mg (0,69 mmola) 2,2'-dihydroksybifenylu w 1 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 400 mg (1,37 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml dimetyloformamidu w ciągu 1-2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 84 mg (20%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego oleju.
MS m/e (%): 631 (M+Na+, 22), 626 (M+NH4+, 100), 609 (M+H+, 16)
b) kwas (R)-1-[[2'-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-bifenyl-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 87 mg (0,14 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[2'-[2-t(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-bifenyl-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1 ml kwasu tri-fluorooctowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próż ni, a pozostał o ść zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 31 mg (44%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego proszku.
MS m/e (%): 519 (M+Na+, 62), 497 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 48. Kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-1-yloksy]-acetyloj-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-1-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 160 mg (1,44 mmoli) t-butanolanu potasu w 1,6 ml dimetyloformamidu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 116 mg (0,69 mmola) 1,4-naftochinonu w 1 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2-3 minut i dodaje roztwór 400 mg (1,37 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml dimetyloformamidu w ciągu 1-2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 269 mg (67%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowej piany.
MS m/e (%): 600 (M+NH4+, 100)
b) kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-1-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 172 mg (0,30 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-1-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1,5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po
PL 196 967 B1 odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 140 mg (ilościowo) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego proszku.
MS m/e (%): 469 M-H-, 100)
P r z y k ł a d 49. Kwas (R)-1-[[7-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[7-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 110 mg (0,69 mmola) 2,7-dihydroksynaftalenu i 400 mg (1,37 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 1,5 ml dimetyloformamidu dodaje się w temperaturze pokojowej 480 mg bezwodnego węglanu potasu. Mieszaninę miesza się dalej w ciągu 20 godzin, odsącza sole potasowe i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 296 mg (74%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 600 (M+NH4+, 100), 527 (25), 471 (99)
b) kwas (R)-1-[[7-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 272 mg (0,47 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[7-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-2-yloksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 1,5 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 209 mg (95%) związku tytułowego w postaci białego proszku.
MS m/e (%): 493 (M+Na+, 48), 488 (M+NH4+, 23), 471 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 50. Trifluorooctan kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etyloamino]-fenyloamino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:2)
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etyloamino]-fenyloamino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 75 mg (0,69 mmola) 1,3-fenylenodiaminy i 400 mg (1,37 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 3 ml dichlorometanu dodaje się w temperaturze pokojowej 0,21 ml (1,5 mmoli) trie-tyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną przemywa się 1N roztworem węglanu sodu i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 285 mg (78%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowej piany.
MS m/e (%): 553 (M+Na+, 15), 531 (M+H+, 100), 475 (20), 419 (10)
b) trifluorooctan kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etyloamino]-fenyloamino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:2)
Roztwór 170 mg (0,32 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etyloamino]-fenyloamino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 130 mg (63%) związku tytułowego w postaci brązowej piany.
MS m/e (%): 417 (M-H-, 100)
P r z y k ł a d 51. Trifluorooctan kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etyloamino]-fenyloamino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:2)
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etyloamino]-fenyloamino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 75 mg (0,69 mmola) 1,4-fenylenodiaminy i 400 mg (1,37 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze pokojowej 190 mg bezwodnego węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze 40°C. Sole potasowe odsącza się, a rozpuszczalnik usuwa w próżni. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 180 mg (50%) związku tytułowego w postaci brązowej piany.
MS m/e (%): 553 (M+Na+, 26), 531 (M+H+, 100)
b) trifluorooctan kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etyloamino]-fenyloamino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:2)
Roztwór 168 mg (0,32 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etyloamino]-fenyloaminoj-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 2 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się
PL 196 967 B1 w próż ni, a pozostał o ść zawiesza się w toluenie i rozpuszczalnik ponownie usuwa się w celu usunięcia nadmiaru kwasu trifluorooctowego. Pozostałość ponownie zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 160 mg (78%) związku tytułowego w postaci brązowej piany.
MS m/e (%): 417 (M-H-, 100)
P r z y k ł a d 52. Trifluorooctan kwasu (R)-1-[[[2-[(R)-2-karbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-butylo-amino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[[2-f(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-butylo-amino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 136 mg (1,86 mmoli) butyloaminy i 995 mg (3,40 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml dichlorometanu dodaje się w temperaturze pokojowej 0,52 ml (3,74 mmoli) trietyloaminy. Zawiesinę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną przemywa się 1N roztworem węglanu sodu i solanką, suszy nad srarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 830 mg (98%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego oleju.
MS m/e %: 524 (2M+Na+, 37), 496 (M+H+, 100,) 468 (2), 440 (7)
b) trifluorooctan kwasu (R)-1-[[[2-[(R)-2-karbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-butylo-amino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
Roztwór 50 mg (0,1 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-butylo-amino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 0,2 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 46 mg (92%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego proszku.
MS m/e (%): 382 (M-H-, 100)
P r z y k ł a d 53. Trifluorooctan kwasu (R)-1-[[[2-[(R)-2-karbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-(2-metoksy-etylo)-amino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[[2-[(R)-2-t-butoksy-karbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-(2-metoksy-etylo)-amino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 137 mg (1,83 mmoli) 2-metoksyetyloaminy i 970 mg (3,33 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 4 ml dichlorometanu dodaje się w temperaturze pokojowej 0,51 ml (3,66 mmoli) trietyloaminy. Zawiesinę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną przemywa się 1N roztworem węglanu sodu i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 397 mg (48%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego oleju.
MS m/e (%): 520 (M+Na+, 50), 498 (M+H+, 100)
b) trifluorooctan kwasu (R)-1-[[[2-[(R)-2-karbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-(2-metoksy-etylo)-aminoj-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
Roztwór 367 mg (0,74 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-(2-metoksy-etylo)-amino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 2 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 350 mg (95%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowej piany.
MS m/e (%): 384 (M-H-, 100)
P r z y k ł a d 54. Trifluorooctan kwasu (R)-1-[[benzylo-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-amino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[benzylo-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-amino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 104 mg (0,97 mmoli) benzyloaminy i 514 mg (1,76 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml dichlorometanu dodaje się w temperaturze pokojowej 0,27 ml (1,94.mmoli) trietyloaminy. Zawiesinę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną przemywa się 1N roztworem węglanu sodu i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 270 mg (58%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego oleju.
MS m/e (%): 552 (M+Na+, 12), 530 (M+H+, 100)
PL 196 967 B1
b) trifluorooctan kwasu (R)-1-[[benzylo-[2-[(R)-2-karbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-amino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
Roztwór 200 mg (0,38 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[benzylo-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-amino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 2 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość zawiesza się w 10 ml eteru. Uzyskaną zawiesinę miesza się przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się 189 mg (94%) związku tytułowego w postaci białych kryształów.
MS m/e (%): 440 (M+Na+, 16), 418 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 55. Kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-1,3-dibutylo-ureido]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-butyloaminoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 1,58 ml (16 mmoli) butyloaminy w 1 ml dichlorometanu wkrapla się roztwór 470 mg (1,6 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 2 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej. Zawiesinę miesza się przez noc. Fazę organiczną przemywa się 1N roztworem węglanu sodu i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 370 mg (81%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego oleju.
MS m/e (%): 285 (M+H+, 100)
b) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-1,3-dibutylo-ureido]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 165 mg (0,58 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-butyloaminoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml toluenu dodaje się 305 mg bezwodnego węglanu sodu. Zawiesinę odparowuje się do sucha, a pozostałość ponownie zawiesza w 2 ml tetrahydrofuranu. Następnie dodaje się 1,4 ml (2,88 mmoli) roztworu fosgenu (20% w toluenie) i miesza się dalej przez 6 godzin w temperaturze 50°C. Sole sodowe odsącza się i przemywa tetrahydrofuranem. Przesącz odparowuje się i 165 mg (0,58 mmola) RO-64-2576/000 rozpuszcza się w 2 ml tetrahydrofuranu i ponownie dodaje 305 mg bezwodnego węglanu sodu. Miesza się przez noc w temperaturze 50°C, fazę organiczną przemywa się 1N roztworem kwasu solnego, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując 330 mg (91%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego proszku.
MS m/e (%): 617 (M+Na+, 19), 595 (M+H+, 100)
c) kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-1,3-dibutylo-ureido]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 278 mg (0,47 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-1,3-dibutylo-ureido]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 2 ml kwasu trifluorooctowego miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość suszy się, otrzymując 167 mg (74%) związku tytułowego w postaci brązowej piany.
MS m/e (%): 505 (M+Na+, 11), 487 (33), 483 (M+H+, 33), 465 (100)
P r z y k ł a d 56. Kwas (R)-1-[[1,3-dibenzylo-3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-ureido]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-benzyloaminoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 1,25 ml (11,4 mmoli) benzyloaminy w 1 ml dichlorometanu wkrapla się roztwór 335 mg (1,14 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-bromoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 2 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C. Zawiesinę miesza się przez 4 godziny w tej temperaturze. Fazę organiczną przemywa się 1N roztworem węglanu sodu i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 312 mg (86%) związku tytułowego jako bezpostaciową substancję stałą.
MS m/e (%): 319 (M+H+, 100)
b) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[1,3-dibenzylo-3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-ureido]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 233 mg (0,73 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-benzyloaminoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w 2 ml toluenu dodaje się w temperaturze pokojowej 0,20 ml (1,34 mmoli) trietyloaminy. W ciągu 3 godzin dodaje się 0,30 ml (0,70 mmola) roztworu fosgenu (20% w toluenie) w 6 porcjach i miesza się dalej w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną przemywa się 1N roztworem kwasu solnego, 1N roztworem węglanu sodu i solanką, suszy nad siarczanem
PL 196 967 B1 magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 245 mg (50%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
MS m/e (%): 685 (M+Na+, 28), 680 (M+NH4+, 100), 663 (M+H+, 30)
c) kwas (R)-1-[[1,3-dibenzylo-3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-ureido]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 220 mg (0,33 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[1,3-dibenzylo-3-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-ureido]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml 4N roztworu kwasu solnego w dioksanie miesza się przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Produkt ekstrahuje się 1N roztworem wodorotlenku sodu, zasadowy wyciąg zakwasza się 1N roztworem kwasu solnego do pH 4 i produkt ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując 74 mg (41%) związku tytułowego w postaci brązowego oleju.
MS m/e (%): 549 (M-H-, 100)
P r z y k ł a d 57. Kwas (R)-1-benzyloaminoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowy
Związek tytułowy powstaje drogą rozszczepiania mocznika jako produkt uboczny podczas wytwarzania kwasu (R)-1-[[1,3-dibenzylo-3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-ureido]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego. Wyodrębnia się go z zakwaszonego roztworu wodnego w sposób następujący. Fazę wodną zatęża się, a pozostałość zawiesza w 2-propanolu. Nieorganiczne sole odsącza się przez celit. Po odparowaniu i wysuszeniu otrzymuje się 78 mg (45%) kwasu (R)-1-benzyloaminoacetylo-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnej piany.
MS m/e (%): 261 (M-H-, 100)
W następujących przykładach stosuje się niżej opisane ogólne metody postępowania.
Ogólna metoda A: reakcja sprzęgania EDC
Do roztworu chlorowodorku estru benzylowego D-proliny (2 równoważniki), kwasu dikarboksylowego (1 równoważnik), N-metylomorfoliny (6 równoważników) i hydroksybenzotriazolu (2 równoważniki) w dichlorometanie w temperaturze 0°C dodaje się, mieszając, chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (2 równoważniki) i miesza się dalej w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się kolejno 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wreszcie nasyconą solanką i fazę wodną reekstrahuje się dichlprometanem. Połączone wyciągi organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Po oczyszczeniu drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się związek tytułowy.
Ogólna metoda B: hydrogenoliza estru benzylowego
Roztwór estru benzylowego w izopropanolu miesza się z 5% wagowymi 10% palladu na węglu drzewnym pod ciśnieniem 1atm wodoru w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i poddaje trzykrotnie destylacji azeotropowej z chloroformem na wyparce rotacyjnej w celu usunięcia ostatnich śladów izopropanolu. Otrzymany produkt (często lepki olej, substancja półstała lub piana) rozciera się z eterem, po czym suszy w próżni (10 mbar, czyli 10 x 102 Pa) w temperaturze 50°C w ciągu 16 godzin.
P r z y k ł a d 58. Kwas (R)-1-[5-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,4-dimetylo-5-okso-pentanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[5-[(R)-2-benzyloksymetylo-pirolidyn-1-ylo]-2,4-dimetylo-5-okso-pentanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów)
Stosując ogólną metodę A z 6,05 g (25 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 2,0 g (12,5 mmoli) kwasu 2,4-dimetyloglutarowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 4,3 g (64%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
MS m/e (%): 535 (M+H+, 100)
b) kwas (R)-1-[5-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,4-dimetylo-5-okso-pentanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
Stosując ogólną metodę B z 4,30 g (8,05 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[5-[(R)-2-benzyloksymetylo-pirolidyn-1-ylo]-2,4-dimetylo-5-okso-pentanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów) otrzymuje się 2,58 g (91%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 355 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 59. Kwas (R)-1-[4-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,3-dimetylo-4-okso-butyrylo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[4-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2,3-dimetylo-4-okso-butyrylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów)
PL 196 967 B1
Stosując ogólną metodę A z 2,0 g (8,2 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 600 mg (4,1 mmoli) kwasu 2,3-dimetylobursztynowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 1,45 g (69%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 521 (M+H+, 100)
b) kwas (R)-1-[4-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,3-dimetylo-4-okso-butyrylo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
Stosując ogólną metodę B z 1,45 g (2,78 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[4-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2,3-dimetylo-4-okso-butyrylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów) otrzymuje się 780 mg (80%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 341 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 60. Kwas (R)-1-[trans-4-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[trans-4-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo] -pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 2,0 g (8,2 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 700 mg (4,1 mmoli) kwasu trans-cykloheksano-1,4-dikarboksylowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 1,67 g (76%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 547 (M+H+, 100)
b) kwas (R)-1-[trans-4-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 1,61 g (2,95 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[trans-4-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 1,07 g (99%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 367 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 61. Kwas (R)-1-[cis-4-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[cis-4-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 2,0 g (8,2 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 700 mg (4,1 mmoli) kwasu cis-cykloheksano-1,4-dikarboksylowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 2,0 g (91%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 547 (M+H+, 100)
b) kwas (R)-1-[cis-4-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 2,0 g (3,66 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[cis-4-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 930 mg (69%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 365 ([M-H]-, 100)
P r z y k ł a d 62. Kwas (R)-1-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[3-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów)
Stosując ogólną metodę A z 5,6 g (23,2 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 2,0 g (11,6 mmoli) kwasu cykloheksano-1,3-dikarboksylowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 4,4 g (70%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 547 (M+H+, 100)
b) kwas (R)-1-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
Postępując według ogólnej metody B z 4,4 g (8,05 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[3-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów) otrzymuje się 2,9 g (98%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 367 (M+H+, 100)
PL 196 967 B1
P r z y k ł a d 63. Mieszanina kwasu (R)-1-[(1R,2R)- i -[(1S,2S)-2-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
a) mieszanina estru benzylowego kwasu (R)-1-[(1R,2R)- i -[(1S,2S)-2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 2,0 g (8,2 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 700 mg (4,1 mmoli) kwasu trans-cykloheksano-1,2-dikarboksylowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 1,36 g (62%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 547 (M+H+, 100)
b) mieszanina kwasu (R)-1-[(1R,2R)- i -[(1S,2S)-2-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Postępując według ogólnej metody B z 1,36 g (2,48 mmoli) mieszaniny estru benzylowego kwasu (R)-1-[(1R,2R)- i -[(1S,2S)-2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksano-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 900 mg (99%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 367 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 64. Kwas (R)-1-[[2,5-dihydroksy-4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-2,5-dihydroksy-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 10,7 g (44,2 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 5,0 g (22,1 mmoli) kwasu 2,5-dihydroksy-1,4-fenylenodioctowego po szybkiej chromatografii (gradient: 70-100% EtOAc/heksan) otrzymuje się 3,17 g (24%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.
MS m/e (%): 601 (M+H+, 100)
b) kwas (R)-1-[[2,5-dihydroksy-4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 3,17 g (5,3 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-2,5-dihydroksy-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 2,2 g (99%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 421 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 65. Kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 2,0 g (8,2 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 800 mg (4,1 mmoli) kwasu 1,3-fenylenodioctowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 1,93 g (84%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 586 (M+NH4+, 100), 569 (M+H+, 60)
b) kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 1,84 g (3,2 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 1,21 g (97%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 421 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 66. Kwas (R)-1-[4-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-benzoiloj-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[4-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-benzoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 5,8 g (24,0 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 2,0 g (12,0 mmoli) kwasu benzeno-1,4-dikarboksylowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 4,66 g (72%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 586 (M+NH4+, 100), 541 (M+H+, 95)
b) kwas (R)-1-[4-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-benzoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
PL 196 967 B1
Stosując ogólną metodę B z 4,66 g (8,62 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[4-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-benzoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 3,05 g (95%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 378 (M+NH4+, 100), 361 (M+H+, 55)
P r z y k ł a d 67. Kwas (R)-1-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-benzoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[3-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-benzoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 5,8 g (24,0 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 2,0 g (12,0 mmoli) kwasu benzeno-1,3-dikarboksylowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 4,68 g (72%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 558 (M+NH4+, 100), 541 (M+H+, 90)
b) b) kwas (R)-1-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-benzoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 2,83 g (5,24 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[3-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-benzoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 1,9 g (100%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 378 (M+NH4+, 100), 361 (M+H+, 35)
P r z y k ł a d 68. Kwas (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-pirydyno-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-pirydyno-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 5,8 g (24,0 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 2,0 g (12,0 mmoli) kwasu pirydyno-2,6-dikarboksylowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 5,0 g (77%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 558 (M+NH4+, 60), 542 (M+H+, 100)
b) b) kwas (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-pirydyno-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 3,2 g (5,9 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-pirydyno-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 1,9 g (90%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 379 (M+NH4+, 100), 362 (M+H+, 65)
P r z y k ł a d 69. Kwas (R)-1-[5-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-tiofeno-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[5-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-tiofeno-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 2,0 g (8,2 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 700 mg (4,1 mmoli) kwasu tiofeno-2,5-dikarboksylowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 1,84 g (84%) związku tytułowego w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 564 (M+NH4+, 70), 547 (M+H+, 100)
b) kwas (R)-1-[5-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1karbonylo]-tiofeno-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 1,84 g (3,3 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[5-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-tiofeno-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 770 mg (63%) związku tytułowego RO-64-2667/000 w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 365 ([M-H]-, 65)
P r z y k ł a d 70. Kwas (R)-1-[5-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-furano-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksyIowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[5-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-furano-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 2,0 g (8,2 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 640 mg (4,1 mmoli) kwasu furano-2,5-dikarboksylowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 1,7 g (78%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e
b) kwas (R)-1-[5-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-furano-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
PL 196 967 B1
Stosując ogólną metodę B z 1,7 g (3,2 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[5-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-furano-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się
1,02 g (91%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 351 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 71. Kwas (S)-1-[6-[(S)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (S)-1-[6-[(S)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 1,0 g (4,1 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego L-proliny i 300 mg (2,1 mmoli) kwasu adypinowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 1,07 g (100%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 521 (M+H+, 100)
b) b) kwas (S)-1-[6-[(S)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 1,07 g (2,1 mmoli) estru benzylowego kwasu (S)-1-[6-[(S)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 609 mg (87%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 341 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 72. Kwas (S)-1-[[4-[2-[(S)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetyloj-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (S)-1-[[4-[2-[(S)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 1,0 g (4,1 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego L-proliny i 400 mg (2,1 mmoli) kwasu 1,4-fenylenodioctowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 1,07 g (91%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 586 (M+NH4+, 100), 569 (M+H+, 97)
b) kwas (S)-1-[[4-[2-[(S)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 1,07 g (1,88 mmoli) estru benzylowego kwasu (S)-1-[[4-[2-[(S)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 410 mg (56%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 389 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 73. Kwas (S)-1-[[2-[2-[(S)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (S)-1-[[2-[2-[(S)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 1,0 g (4,1 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego L-proliny i 790 mg (2,1 mmoli) kwasu 1,2-fenylenodioksyoctowego po szybkiej chromatografii (EtO-Ac) otrzymuje się 1,08 g (87%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 601 (M+H+, 100)
b) kwas (S)-1-[[2-[2-[(S)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 1,08 g (1,8 mmoli) estru benzylowego kwasu (S)-1-[[2-[2-[(S)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 717 mg (95%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 421 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 74. Kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-naftalen-1-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) 2-diazo-1-(4-diazoacetylo-naftalen-1-ylo)-etanon
Do roztworu 3,0 g (13,9 mmoli) kwasu naftaleno-1,4-dikarboksylowego i 4,4 ml (30,6 mmoli) trietyloaminy w 200 ml THF wkrapla się, mieszając, w temperaturze -15°C 2,9 ml (30,6 mmoli) chloromrówczanu etylu. Miesza się przez 15 minut, po czym dodaje 250 ml (około 0,3 M, około 75 mmoli) eterowego roztworu diazometanu w temperaturze 0°C i miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, nasyconym roztworem chlorku amonu i wreszcie nasyconą solanką i fazy wodne reekstrahuje się eterem. Połączone wyciągi organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża
PL 196 967 B1 w próżni. W wyniku szybkiej chromatografii (gradient: 15-50% EtOAc/heksan) otrzymuje się 450 mg (12%) związku tytułowego w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 323 ([M+OAc]-, 100)
b) kwas (4-karboksymetylo-naftalen-1-ylo)-octowy
Do roztworu 450 mg (1,1 mmoli) 2-diazo-1-(4-diazoacetylo-naftalen-1-ylo)-etanonu w 20 ml THF dodaje się, mieszając, w temperaturze -20°C kolejno w ciemności 1,5 ml wody, 86 mg (375 mmoli) benzoesanu srebra (0,22 równoważnika) i 687 ml (4,9 mmoli) trietyloaminy (2,9 równoważników) i miesza się dalej przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml eteru i ekstrahuje dwukrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone fazy wodne ekstrahuje się trzykrotnie eterem, po czym zakwasza się stężonym kwasem solnym i ekstrahuje się trzykrotnie eterem. Te ostatnie wyciągi organiczne łączy się , suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 330 mg (80%) związku tytułowego w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 244 (M+, 100), 199 (M-CO2H, 80)
c) ester benzylowy kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-naftalen-1-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 200 mg (0,82 mmola) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 100 mg (0,41 mmola) kwasu (4-karboksymetylo-naftalen-1-ylo)-octowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 188 mg (75%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 636 (M+NH4+, 100), 619 (M+H+, 75)
d) kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-naftalen-1-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 130 mg (0,21 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-naftalen-1-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 79 mg (86%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 437 ([M-H]-, 100)
P r z y k ł a d 75. Kwas (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-pirydyn-2-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) (6-cyjanometylo-pirydyn-2-ylo)-acetonitryl
Do roztworu 3,47 g (13,1 mmoli) 2,6-bis-(bromometylo)-pirydyny w 50 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, roztwór 4,1 g (26,2 mmoli) cyjanku tetraetyloamoniowego w 20 ml dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 45°C przez 72 godziny. Nastę pnie mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i sączy. Przesącz zatęża się w próżni, ponownie zawiesza w octanie etylu, ponownie sączy i drugi przesącz zatęża w próżni. W wyniku szybkiej chromatografii (33% EtOAc/heksan) otrzymuje się 1,77 g (84% związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 157 (M+, 100), 130 ([M-HCN]+, 95), 90 (55)
b) kwas (6-karboksymetylo-pirydyn-2-ylo)-octowy
Roztwór 3,0 g (19,1 mmoli) (6-cyjanometylo-pirydyn-2-ylo)-acetonitrylu w 30 ml stężonego kwasu solnego ogrzewa się do 100°C w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się następnie do temperatury pokojowej i zatęża w próżni. Pozostałość ponownie rozpuszcza się w wodzie, dodaje węgiel aktywny i mieszaninę ogrzewa w temperaturze 50°C przez 30 minut. Węgiel odsącza się, przesącz zatęża w próżni, a pozostałość przekrystalizowuje się z wody w temperaturze 4°C, otrzymując 2,48 g (100%) związku tytułowego w postaci białawej krystalicznej substancji stałej.
1H-NMR d (250 MHz, D2O) 8,42 (1H, t, J=8Hz), 7,80 (2H, d, J=8Hz)
c) ester benzylowy kwasu (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-pirydyn-2-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 9,7 g (40 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 3,9 g (20 mmoli) kwasu (6-karboksymetylo-pirydyn-2-ylo)-octowego po szybkiej chromatografii (gradient: 010% MeOH/EtOAc) otrzymuje się 890 mg (8%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 570 (M+H+, 100)
d) kwas (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-pirydyn-2-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
PL 196 967 B1
Stosując ogólną metodę B z 890 mg (1,56 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[[6-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-pirydyn-2-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 410 mg (67%) związku tytułowego w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 390 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 76. Kwas (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-tiofen-2-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) 2,5-bis-chlorometylo-tiofen
Do 63,4 ml 37% wodnego roztworu formaldehydu wkrapla się, chłodząc lodem, 15,3 ml stężonego kwasu solnego, a następnie wkrapla się 20 ml (0,25 mola) tiofenu i miesza się dalej w ciągu 90 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się eterem i fazy organiczne przemywa się kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wreszcie nasyconą solanką. Fazy wodne reekstrahuje się eterem i połączone wyciągi organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 38,8 g (86%) związku tytułowego RO-64-4463/000 w postaci bursztynowego oleju.
MS m/e (%): 184 (M+, 8), 182 (M+, 15), 180 (M+, 24), 147 ([M-Cl]+, 44), 145 ([M-Cl]+, 100), 110 (64)
b) (5-cyjanometylo-tiofen-2-ylo)-acetonitryl
Do roztworu 15 g (82,8 mmoli) 2,5-bis-chlorometylo-tiofenu w 500 ml dichlorometanu wkrapla się, mieszając, roztwór 28,5 g (182 mmoli) cyjanku tetraetyloamoniowego w 100 ml dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 45°C przez 24 godziny. Następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i dwukrotnie przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. W wyniku szybkiej chromatografii (20% EtOAc/heksan) otrzymuje się 4,88 g (36%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 162 (M+, 44), 122 ([M-CH2,CN]+, 100)
c) kwas (5-karboksymetylo-tiofen-2-ylo)-octowy
Do roztworu 1,2 g (7,4 mmoli) (5-cyjanometylo-tiofen-2-ylo)-acetonitrylu w 5 ml etanolu i 5 ml wody dodaje się, mieszając, 1,74 g (31,8 mmoli) wodorotlenku potasu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 100°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się następnie do temperatury pokojowej i zatęża w próżni. Pozostałość zakwasza się kwasem solnym i ekstrahuje trzykrotnie eterem. Połączone fazy organiczne suszy się. nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni, otrzymując 1,3 g (88%) związku tytułowego w postaci brązowej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 221 ([M+Na-H]-, 50), 199 ([M-H]-, 45), 155 ([M-CO2H]-, 100)
d) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-tiofen-2-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 2,23 g (13 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 1,3 g (6,5 mmoli) kwasu (5-karboksymetylo-tiofen-2-ylo)-octowego po szybkiej chromatografii (gradient: 010% MeOH/EtOAc) otrzymuje się 2,6 g (79%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 524 (M+NH4+, 90), 507 (M+H+, 10), 451 ([M+H-C4H8]+, 30), 395 ([M+H-2C4H8]+, 100)
e) kwas (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-tiofen-2-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 600 mg (1,18 mmoli) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-tiofen-2-ylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 100 mg (21%) związku tytułowego w postaci beżowej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 395 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 77. Kwas (R)-1-[(2R,5S)-6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetoksy-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) (3R,6S)-3,6-dimetoksy-cykloheksen
Postępując według J. Org. Chem. 1988, 53, 5695, do roztworu 0,70 g (3,1 mmoli) octanu palladu, 16,9 g (156 mmoli) benzochinonu i 0,4 ml (6,2 mmoli) kwasu metanosulfonowego w 200 ml metanolu wprowadza się, mieszając, w temperaturze pokojowej przez strzykawkę w ciągu 4 godzin roztwór 5,95 ml (62 mmoli) 1,3-cykloheksadienu w 5 ml metanolu i miesza się dalej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się trzykrotnie eterem i połączone wyciągi organiczne przemywa się kolejno wodą, 2M roztworem wodorotlenku sodu i nasyconą solanką. Fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. W wyniku destylacji Kugelrohr (6 mbar, czyli 6 x 102 Pa, temperatura pieca 120°C) otrzymuje się 5,42 g (61%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
PL 196 967 B1 1H-NMR d (250 MHz, CDCl3) 5,92 (2H, s), 3,70 (2H, t, J=5Hz), 3,37 (6H, s), 1,90-1,65 (4H, m)
b) kwas (2R,5S)-2,5-dimetoksy-heksanodiowy
Postępując według J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5688, do roztworu 5,0 g (35,2 mmoli) (3R,6S)-3,6-dimetoksy-cykloheksenu w 120 ml acetonu i 120 ml wody wprowadza się, mieszając, 37,6 g (176 mmoli) nadjodanu sodu i 50 mg (0,24 mmola) chlorku rutenu (III) i miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się 5 ml izopropanolu i miesza się dalej przez 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz zatęża w próżni do połowy objętości. Następnie dodaje się porcjami 5 g wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconą solanką, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 1,0 g (14%) związku tytułowego w postaci pomarańczowego oleju.
MS m/e (%): 205 ([M-H]-, 100)
c) ester benzylowy kwasu (R)-1-[(2R,5S)-6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetoksy-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 1,51 g (6,2 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 643 mg (3,1 mmoli) kwasu (2R,5S)-2,5-dimetoksy-heksanodiowego po szybkiej chromatografii (gradient: 10-100% EtOAc/heksan, potem 10% MeOH/EtO-Ac) otrzymuje się 643 mg (36%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 581(M+H+, 100)
d) kwas (R)-1-[(2R,5S)-6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetoksy-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 640 mg (1,10 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[(2R,5S)-6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetoksy-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 440 mg (100%) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej.
MS m/e (%): 399 ([M-H]-, 100)
P r z y k ł a d 78. Kwas (R)-1-[(2S,5S)- albo -[(2R, 5R)-6-[(R)-2-hydroksymetylo-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetoksy-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester (1RS,4RS)-4-acetoksy-cykloheks-2-enylowy kwasu octowego
Postępując według J. Org. Chem. 1984, 49, 4619, do roztworu 2,8 g (12,5 mmoli) octanu palladu, 27,2 g (267 mmoli) octanu litu i 7,64 g (70,7 mmoli) benzochinonu w 200 ml kwasu octowego wprowadza się, mieszając, w temperaturze pokojowej 26,1 g (300 mmoli) dwutlenku manganu i roztwór 23,8 ml (250 mmoli) 1,3-cykloheksadienu w 400 ml pentanu i miesza się dalej przez 16 godzin. Dwufazową mieszaninę reakcyjną rozdziela się i fazę kwasu octowego ekstrahuje się dwukrotnie pentanem. Połączone wyciągi organiczne przemywa się kolejno nasyconą solanką, wodą i 2M roztworem wodorotlenku sodu, po czym fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Po przekrystalizowaniu z pentanu otrzymuje się 16,1 g (33%) związku tytułowego w postaci białawej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 138 ([M-AcOH]=, 8), 96 ([M-AcOH-COCH2]+, 100), 43 (40) b) (1RS,4RS)-cykloheks-2-eno-1,4-diol
Postępując według J. Am. Chem. Soc. 1984, 49, 4619, do roztworu 19,8 g (99,8 mmoli) estru (1RS,4RS)-4-acetoksy-cykloheks-2-enylowego kwasu octowego w 500 ml metanolu wprowadza się, mieszając, 120 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną zatęża się w próż ni do 100 ml, po czym nasyca pastylkami wodorotlenku sodu. Mieszanin ę ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 10,2 g (90%) związku tytułowego w postaci białawej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 113 ([M-H]+, 13), 96 ([M-H2O]+, 36), 70 ([M-H2C=CHOH]+, 100)
c) (3RS,6RS)-3,6-dimetoksy-cykloheksen
Postępując według J. Org. Chem. 1988, 53, 5695, do 14,3 g (328 mmoli) wodorku sodu (55% dyspersja w oleju) wkrapla się w temperaturze 0°C, mieszając, roztwór 10,1 g (88,5 mmoli) (1RS,4RS)-cykloheks-2-eno-1,4-diolu w 100 ml THF. Następnie dodaje się 34 ml (546 mmoli) jodku metylu i miesza się dalej w cią gu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę hartuje się nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahuje eterem. Połączone wyciągi organiczne przemywa się kolejno nasyconym roztworem chlorku amonu i nasyconą solanką, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 11,5 g (91%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
PL 196 967 B1 1H-NMR d (250 MHz, CDCl3), 5,90 (2H, s), 3,82 (2H, br t), 3,37 (6H, s), 2,10 (2H, m), 1,51 (2H, m)
d) kwas (2RS,5RS)-2,5-dimetoksy-heksanodiowy
Do roztworu 6,0 g (42,2 mmoli) (3RS,6RS)-3,6-dimetoksy-cykloheksenu w 140 ml acetonu i 140 ml wody dodaje się, mieszając, 50,5 g (236 mmoli) nadjodanu sodu i 67 mg (0,32 mmola) chlorku rutenu (III) i miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się 10 ml izopropanolu i miesza się dalej przez 30 minut, po czym mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz zatęża w próżni do połowy objętości. Następnie dodaje się porcjami 5 g wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie eterem. Fazę wodną zakwasza się 25% kwasem solnym i ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 1,32 g (15%) związku tytułowego RO-64-5650/000 w postaci pomarańczowego oleju. W wyniku ciągłej ekstrakcji fazy wodnej w ciągu 48 godzin otrzymuje się dalsze 608 mg (7%) produktu.
MS m/e (%): 161 ([M-CO2H]+, 20), 113 (58), 101 (69), 85 (50), 71 (100)
e) ester benzylowy kwasu (R)-1-[(2S, 5S-)- albo -[(2R,5R)-6-[(R)-2-benzyloksymetylo-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetoksy-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego i ester benzylowy kwasu (R)-1-[(2R,5R)- albo -[(2S,5S)-6-[(R)-2-benzyloksymetylo-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetoksy-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 1,67 g (6,9 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 250 mg (1,2 mmoli) kwasu (2RS,5RS)-2,5-dimetoksy-heksanodiowego po szybkiej chromatografii (gradient: 50-100% EtOAc/heksan, potem 10% MeOH/EtOAc) otrzymuje się 95 mg (13%) związku tytułowego (mieszanina 2 diastereomerów) w postaci brązowego oleju i 172 mg (24%) związku tytułowego (pojedynczo oddzielony diastereomer) w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 581 (M+H+, 100)
f) kwas (R)-1-[(2S,5S)- albo -[(2R,5R)-6-[(R)-2-hydroksymetylo-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetoksy-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 160 mg (1,28 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[(2R,5R)- albo -[(2S,5S)-6-[(R)-2-benzyloksymetylo-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetoksy-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 90 mg (82%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 399 ([M-H]-, 100), 355 ([M-H-CO2]-, 61)
P r z y k ł a d 79. Kwas (R)-1-[(2R,5R)- albo -[(2S,5S)-6-[(R)-2-hydroksymetylo-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetoksy-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B z 95 mg (0,28 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[(2S,5S)- albo -[(2R,5R)-6-[(R)-2-benzyloksymetylo-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetoksy-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 70 mg (100%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 399 ([M-H]-, 100), 355 ([M-H-CO2]-, 20)
P r z y k ł a d 80. Kwas (R)-1-[2,5-dibenzylo-6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
a) mieszanina estru dietylowego kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-dibenzylo-heks-3-enodiowego
Do roztworu 688 mg (3,44 mmoli) estru dietylowego kwasu trans-2-buteno-1,4-dikarboksylowego w 35 ml THF dodaje się, mieszając, 1,46 g (34,4 mmoli) bezwodnego chlorku litu i uzyskaną zawiesinę chłodzi się do -78°C. Wkrapla się 3,44 ml (6,88 mmoli) 2M roztworu LDA w THF i miesza się dalej w ciągu 45 minut. Następnie dodaje się 0,82 ml (6,9 mmoli) bromku benzylu i miesza się dalej przez 1 godzinę w temperaturze -78°C i przez 10 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną hartuje się w tej temperaturze przez dodanie nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje się trzykrotnie eterem. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconą solanką, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Po szybkiej chromatografii (5% EtOAc w heksanie) otrzymuje się 927 mg (71%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 398 ([M+NH4]+, 100)
b) mieszanina kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-dibenzylo-heks-2-enodiowego
Do roztworu 200 mg (0,53 mmola) mieszaniny estru dietylowego kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-dibenzylo-heks-3-enodiowego w 5 ml THF wprowadza się, mieszając, 4,3 ml (4,3 mmoli) 1M roztworu wodorotlenku sodu. Miesza się przez 68 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę zakwasza się do pH 3 przez dodanie 1M kwasu solnego i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się kolejno wodą i nasyconą solanką, suszy nad siarczanem
PL 196 967 B1 sodu i zatęża w próżni. Po szybkiej chromatografii (50% EtOAc w heksanie zawierającym 1% AcOH) otrzymuje się 127 mg (74%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 342 ([M+NH4+, 100)
c) ester benzylowy kwasu (E)-(R)-1-[2,5-dibenzylo-6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heks-3-enoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów)
Stosując ogólną metodę A z 1,04 g (4,30 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 700 mg (2,16 mmoli) mieszaniny estru dietylowego kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-dibenzylo-heks-3-enodiowego po szybkiej chromatografii (5% MeOH w EtOAc) otrzymuje się 926 mg (61%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 716 (M+NH4+, 100), 699 (M+H+, 85)
d) kwas (R)-1-[2,5-dibenzylo-6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
Stosując ogólną metodę B z 926 mg (1,33 mmoli) estru benzylowego kwasu (E)-(R)-1-[2,5-dibenzylo-6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heks-3-enoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów) otrzymuje się 610 mg (89%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 519 ([M-H]-, 100)
P r z y k ł a d 81. Kwas (R)-1-[2,5-dibutylo-6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy (1 z 3 możliwych diastereomerów)
a) mieszanina estru dietylowego kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-dibutylo-heks-3-enodiowego
Do roztworu 2,0 g (9,99 mmoli) estru dietylowego kwasu trans-2-buteno-1,4-dikarboksylowego w 80 ml THF dodaje się, mieszając, 2,54 g (59,9 mmoli) bezwodnego chlorku litu i uzyskaną zawiesinę chłodzi się do -78°C. Wkrapla się 10,0 ml (20,0 mmoli) 2M roztworu LDA w THF i miesza się dalej w ciągu 45 minut. Następnie dodaje się 2,2 ml (20,4 mmoli) bromku butylu i miesza się dalej przez 15 minut w temperaturze -78°C, potem przez 30 minut w temperaturze 0°C i następnie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną hartuje się przez dodanie nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje się trzykrotnie eterem. Połączone fazy organiczne przemywa się kolejno nasyconym roztworem chlorku amonu, wodą i nasyconą solanką, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próż ni. Po szybkiej chromatografii (10% EtOAc w heksanie dla pierwszej kolumny, następnie gradient: 10-100% toluenu w cykloheksanie dla drugiej kolumny) otrzymuje się 509 mg (16%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 330 ([M+NH4]+, 100)
b) mieszanina kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-dibutylo-heks-3-enodiowego
Do roztworu 435 mg (1,39 mmola) mieszaniny estru dietylowego kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-dibutylo-heks-3-enodiowego w 10 ml THF wprowadza się, mieszając, 26 ml (26 mmoli) 1M roztworu wodorotlenku sodu. Miesza się przez 72 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę zakwasza się do pH 3 przez dodanie 1M kwasu solnego i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się kolejno wodą i nasyconą solanką, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 346 mg (97%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 255 ([M-H]-, 60), 211 ([M-H-CO2]-, 100)
c) ester benzylowy kwasu (E)-(R)-1-[2,5-dibutylo-6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heks-3-enoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 2 z 3 możliwych diastereomerów) i ester benzylowy kwasu (E)-(R)-1-[2,5-dibutylo-6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heks-3-enoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (zasadniczo 1 z 3 możliwych diastereomerów)
Stosując ogólną metodę A z 653 mg (2,70 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 346 mg (1,35 mmoli) mieszaniny kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-dibutylo-heks-3-enodiowego po szybkiej chromatografii (gradient: 33-50% EtOAc w heksanie) otrzymuje się 148 mg (17%) związku tytułowego RO-64-3271/000 (mieszanina 2 diastereomerów) w postaci żółtego oleju i 116 mg (14%) związku tytułowego (pojedynczy diastereomer) w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 648 (M+NH4+, 90), 631 (M+H+, 100)
d) kwas (R)-1-[2,5-dibutylo-6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy (1 z 3 możliwych diastereomerów)
Stosując ogólną metodę B z 140 mg (0,22 mmola) estru benzylowego kwasu (E)-(R)-1-[2,5-dibutylo-6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heks-3-enoilo]-pirolidyno-2-karboksylowePL 196 967 B1 go (zasadniczo 1 z 3 możliwych diastereomerów) otrzymuje się 81 mg (81%) związku tytułowego RO64-3273/000 (pojedynczy diastereomer) w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 451 ([M-H]-, 100)
P r z y k ł a d 82. Kwas (R)-1-[2,5-dibutylo-6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 2 z 3 możliwych diastereomerów)
Stosując ogólną metodę B z 110 mg (0,22 mmola) estru benzylowego kwasu (E)-(R)-1-[2,5-dibutylo-6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heks-3-enoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 2 z 3 możliwych diastereomerów) otrzymuje się 69 mg (88%) związku tytułowego (2 diastereomery) w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 451 ([M-H]-, 100)
P r z y k ł a d 83. Kwas (R)-1-[2,5-diizopropylo-6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksailo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
a) mieszanina estru dietylowego kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-diizopropylo-heks-3-enodiowego
Do roztworu 5,0 g (25,0 mmoli) estru dietylowego kwasu trans-2-buteno-1,4-dikarboksylowego w 120 ml THF dodaje się, mieszając, 6,35 g (150 mmoli) bezwodnego chlorku litu i uzyskaną zawiesinę chłodzi się do -78°C. Wkrapla się 25,0 ml (50,0 mmoli) 2M roztworu LDA w THF i miesza się dalej w cią gu 45 minut. Nastę pnie dodaje się 4,7 ml (50 mmoli) bromku izopropylu i miesza się dalej przez 15 minut w temperaturze -78°C, potem przez 4 godziny w temperaturze 0°C i następnie przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną hartuje się przez dodanie nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje się trzykrotnie eterem. Połączone fazy organiczne przemywa się kolejno nasyconym roztworem chlorku amonu, wodą i nasyconą solanką, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próż ni. Po szybkiej chromatografii (20% EtOAc w heksanie dla pierwszej kolumny, 5% EtOAc w heksanie dla drugiej kolumny, 10% EtOAc w heksanie dla trzeciej kolumny; otrzymuje si ę 259 mg (4%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 302 ([M+NH4]+, 100)
b) mieszanina kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-diizopropylo-heks-3-enodiowego
Do roztworu 108 mg (0,38 mmola) mieszaniny estru dietylowego kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-diizopropylo-heks-3-enodiowego w 5 ml THF wprowadza się, mieszając, 10 ml (10 mmoli) 1M roztworu wodorotlenku sodu. Miesza się przez 96 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę zakwasza się do pH 3 przez dodanie 1M kwasu solnego i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się kolejno wodą i nasyconą solanką, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 70 mg (81%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 227 ([M-H]-, 100)
c) ester benzylowy kwasu (E)-(R)-1-[2,5-diizopropylo-6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heks-3-enoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów)
Stosując ogólną metodę A z 114 mg (0,47 mmola) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 54 mg (0,24 mmola) mieszaniny kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-diizopropylo-heks-3-enodiowego po szybkiej chromatografii (gradient: 33-50% EtOAc w heksanie) otrzymuje się 15 mg (11%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 620 (M+NH4+, 100)
d) kwas (R)-1-[2,5-diizopropylo-6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
Stosując ogólną metodę B z 41 mg (0,07 mmola) estru benzylowego kwasu (E)-(R)-1-[2,5-diizopropylo-6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heks-3-enoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów) otrzymuje się 28 mg (100%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 423 ([M-H]-, 100)
P r z y k ł a d 84. Kwas (R)-1-[5-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-7-metoksy-2-(2-metoksy-etylo)-heptanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
a) mieszanina estru dietylowego kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-bis-(2-metoksy-etylo)-heks-3-enodiowego
Do roztworu 5,0 g (25,0 mmoli) estru dietylowego kwasu trans-2-buteno-1,4-dikarboksylowego w 125 ml THF dodaje się, mieszając, 6,35 g (150 mmoli) bezwodnego chlorku litu i uzyskaną zawiesinę chłodzi się do -78°C. Wkrapla się 25,0 ml (50,0 mmoli) 2M roztworu LDA w THF i miesza się dalej w cią gu 45 minut. Następnie dodaje się 7,4 ml (78,7 mmoli) bromku 2-metoksyetylu i miesza się dalej
PL 196 967 B1 przez 15 minut w temperaturze -78°C, potem przez 1 godzinę w temperaturze 0°C i następnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną hartuje się przez dodanie nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje się trzykrotnie eterem. Połączone fazy organiczne przemywa się kolejno nasyconym roztworem chlorku amonu, wodą i nasyconą solanką, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Po szybkiej chromatografii (50% toluenu w EtOAc) otrzymuje się 1,29 g (16%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 334 ([M+NH4]+, 100)
b) mieszanina kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-bis-(2-metoksy-etylo)-heks-3-enodiowego
Do roztworu 1,29 g (4,08 mmoli) mieszaniny estru dietylowego kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS, 5SR)-2,5-bis-(2-metoksy-etylo)-heks-3-enodiowego w 10 ml THF wprowadza się, mieszając, 33 ml (33 mmoli) 1M roztworu wodorotlenku sodu. Miesza się przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę zakwasza się do pH 3 przez dodanie 1M kwasu solnego i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się kolejno wodą i nasyconą solanką, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 894 mg (84%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 259 ([M-H]-, 100)
c) ester benzylowy kwasu (E)-(R)-1-[5-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-7-metoksy-2-(2-metoksy-etylo)-heptanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów)
Stosując ogólną metodę A z 1,86 g (7,69 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 894 mg (3,84 mmoli) mieszaniny kwasu (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-bis-(2-metoksy-etylo)-heks-3-enodiowego po szybkiej chromatografii (gradient: 50-100% EtOAc w heksanie, potem 10% MeOH w EtOAc dla pierwszej kolumny, 20% toluenu w EtOAc dla drugiej kolumny, 20% toluenu w EtOAc dla trzeciej kolumny, gradient: 25-20% toluenu w EtOAc dla czwartej kolumny) otrzymuje się 146 mg (7%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
MS m/e (%): 652 (M+NH4+, 50), 635 (M+H+, 100)
d) kwas (R)-1-[5-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-7-metoksy-2-(2-metoksy-etylo)-heptanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
Stosując ogólną metodę B z 146 mg (0,23 mmola) estru benzylowego kwasu (E)-(R)-1-[5-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-7-metoksy-2-(2-metoksy-etylo)-heptanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów) otrzymuje się 92 mg (88%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 455 ([M-H]-, 100)
P r z y k ł a d 85. Kwas (R)-1-[2-[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-1-metylo-2-okso-etylo]-fenylo]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
a) Do zawiesiny 10,0 g (51,5 mmoli) kwasu benzeno-1,4-dioctowego, 0,94 g (7,73 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny i 5,33 ml (51,5 mmoli) alkoholu benzylowego w 150 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C dodaje się 11,85 g (61,8 mmoli) N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu i miesza się dalej w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemywa się następnie kolejno 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wreszcie nasyconą solanką i fazy wodne reekstrahuje się dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Po szybkiej chromatografii (50% EtOAc w heksanie) otrzymuje się związek tytułowy w postaci jasnożółtego oleju, który krystalizuje podczas stania.
MS m/e (%): 374 (M+, 10), 283 ([M-Bn]+, 16), 239 ([M-Bn-CO2]+, 18), 91 (Bn+, 100) b) mieszanina estru benzylowego kwasu (R)-2-[4-[(S)- i -(RS)-2-[4-[(RS)-1-benzyloksykarbonylo-etylo]-fenylo]-propionowego
Do roztworu 2,0 g (5,3 mmoli) estru benzylowego kwasu (4-benzyloksykarbonylometylo-fenylo)-octowego w 80 ml THF dodaje się, mieszając, 1,35 g (32 mmoli) bezwodnego chlorku litu i uzyskaną zawiesinę chłodzi się do -78°C. Wkrapla się 10,7 ml (21,4 mmoli) 2M roztworu LDA w THF i miesza się dalej w ciągu 45 minut. Następnie dodaje się 1,33 ml (21,3 mmoli) jodku metylu i miesza się dalej przez 15 minut w temperaturze -78°C, a potem przez 20 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną hartuje się w tej temperaturze przez dodanie nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje się trzykrotnie eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 2,1 g (100%) związku tytułowego w postaci brunatnego oleju.
MS m/e (%): 420 ([M+NH4]+, 100)
PL 196 967 B1
c) mieszanina kwasu (R)-2-[4-[(S)- i -(RS)-2-[4-[(RS)-1-karboksy-etylo)-fenylo]-propionowego
Roztwór 230 mg (0,57 mmola) mieszaniny estru benzylowego kwasu (R)-2-[4-[(S)- i -(RS)-2-[4-[(RS)-1-benzyloksykarbonylo-etylo]-fenylo]-propionowego w 20 ml etanolu miesza się z 5% wagowymi 10% palladu na węglu drzewnym w 1 atm wodoru w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, otrzymując 70 mg (55%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 222 (M+, 23), 177 ([M-CO2H]-, 100), 131
d) ester benzylowy kwasu (R)-1-[2-[4-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-1-metylo-2-okso-etylo]-fenylo]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów)
Stosując ogólną metodę A, z 370 mg (1,53 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 170 mg (0,77 mmola) mieszaniny kwasu (R)-2-[4-[(S)- i -(RS)-2-[4-[(RS)-1-karboksy-etylo)-fenylo]-propionowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 170 mg (38%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 614 (M+NH4+, 100), 597 (M+H+, 60)
e) kwas (R)-1-[2-[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-1-metylo-2-okso-etylo]-fenylo]-propionylo]-pirolildyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
Stosując ogólną metodę B, z 170 mg (0,29 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[2-[4-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-1-metylo-2-okso-etylo]-fenylo]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (mieszanina 3 diastereomerów) otrzymuje się 50 mg (42%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 415 ([M-H]-, 100)
P r z y k ł a d 86. Kwas (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetylo-6-okso-heksa-2,4-dienoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetylo-6-okso-heksa-2,4-dienoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do zawiesiny 0,91 g (5,32 mmoli) kwasu 2,5-dimetylo-heksa-2,4-dieno-1,6-diowego w 80 ml dichlorometanu zawierającej 2 krople pirydyny wkrapla się w temperaturze pokojowej 0,77 ml (10,6 mmoli) chlorku tionylu, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 50°C w ciągu 2 godzin. Uzyskany roztwór chłodzi się do 0°C i wkrapla roztwór 2,57 g (10,6 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 3,0 ml (21,5 mmoli) trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C. Miesza się dalej przez 2 godziny w temperaturze 0°C i następnie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przemywa się kolejno 1M kwasem solnym i wodą i fazę wodną reekstrahuje się dichlorometanem. Połączone wyciągi organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 2,79 g (96%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 562 (M+NH4+, 100), 545 (M+H+, 5)
b) kwas (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetylo-6-okso-heksa-2,4-dienoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Stosując ogólną metodę B, z 1,14 g (2,09 mmoli) estru benzylowego kwasu (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetylo-6-okso-heksa-2,4-dienoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego i dioksanu jako rozpuszczalnika otrzymuje się 127 mg (16%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%): 365 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 87. Kwas (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2,5-dimetylo-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów)
Roztwór 593 mg (1,09 mmoli) estru benzylowego kwasu (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetylo-6-okso-heksa-2,4-dienoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 15 ml dioksanu miesza się z 25 mg (0,11 mmola) tlenku platyny(IV) pod ciśnieniem 1 atm wodoru w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, a mieszaninę reakcyjną zatęża w próżni i poddaje trzykrotnie destylacji azeotropowej z chloroformem na wyparce rotacyjnej w celu usunię cia ostatnich śladów dioksanu, po czym pozostałość rozciera się z eterem, otrzymując 400 mg (100%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 369 (M+H+, 100)
PL 196 967 B1
P r z y k ł a d 88. Mieszanina kwasu (R)-1-[(3R,4R)- i -[(3S,4S)-3,4-dihydroksy-6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-pirydyno-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A z 5,0 g (20,6 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 1,5 g (10,3 mmoli) kwasu trans-3-heksenodiowego po szybkiej chromatografii (EtOAc) otrzymuje się 3,15 g (59%) związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju.
MS m/e (%): 536 (M+NH4+, 100), 519 (M+H+, 80)
b) mieszanina estru benzylowego kwasu (R)-1-[(3R,4R)- i -[(3S,4S)-6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3,4-dihydroksy-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 3,13 g (6,04 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyno-1-karbonylo]-pirydyno-2-karbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 10 ml acetonu i 10 ml wody dodaje się, mieszając, 980 mg (7,25 mmoli) 4-tlenku 4-metylomorfoliny i 0,6 ml 2,5% roztworu czterotlenku osmu w t-butanolu i miesza się dalej w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 50 ml 38% roztworu wodorosiarczynu sodu w temperaturze 0°C i miesza się dalej w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie sączy się i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się kolejno 1M kwasem solnym i nasyconą solanką, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 3,34 g (100%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 575 (M+Na+, 35), 570 (M+NH4+, 55), 553 (M+H+, 100)
c) mieszanina kwasu (R)-1-[(3R,4R)- i -[(3S,4S)-3,4-dihydroksy-6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę B, z 506 mg (0,92 mmola) mieszaniny estru benzylowego kwasu (R)-1-[(3R,4R)- i -[(3S,4S)-6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3,4-dihydroksy-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego otrzymuje się 341 mg (100%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%): 395 (M+NH4+, 55), 373 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 89. Kwas (E)-(R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-6-okso-heks-3-enoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu (E)-(R)-1-[6-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heks-3-enoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę A, z 1,5 g (8,76 mmoli) estru t-butylowego D-proliny i 630 mg (4,37 mmoli) kwasu trans-3-heksenodiowego po szybkiej chromatografii (10% EtOH w EtOAc) otrzymuje się 1,59 g (77%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 568 (M+NH4+, 35), 451 (M+H+, 100), 395 ([M+H-C3H8]+, 32), 339 ([M+H-2C3H8]+, 40)
b) kwas (E)-(R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-6-okso-heks-3-enoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Do roztworu 600 mg (1,33 mmoli) estru t-butylowego kwasu (E)-(R)-1-[6-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heks-3-enoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 15 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się 4,4 ml (57,8 mmoli) kwasu trifluorooctowego i miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu w próżni i trzykrotnej destalacji azeotropowej z chloroformem na wyparce rotacyjnej otrzymuje się 402 mg (90%) związku tytułowego w postaci białej piany.
MS m/e (%): 339 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 90. Kwas (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-propylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-akryloilo-pirydyno-2-karboksylowego
Do roztworu 390 mg (1,6 mmoli) chlorowodorku estru benzylowego D-proliny i 0,47 ml (3,4 mmoli) trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się 0,2 ml (2,4 mmoli) chlorku akryloilu i miesza się dalej w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemywa się następnie wodą, 1M kwasem solnym i znów wodą i fazy wodne reekstrahuje się dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 420 mg (100%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 259 (M+, 25), 124 (100), 91 (25), 70 (21)
b) ester benzylowy kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-propylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
PL 196 967 B1
Roztwór 400 mg (1,5 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-akryloilo-pirolidyno-2-karboksylowego i 63 ml (0,75 mmola) propyloaminy w 5 ml acetonitrylu miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, następnie w ciągu 6 godzin w temperaturze 45°C i wreszcie w ciągu 16 godzin w temperaturze 80°C. Po zatężeniu w próżni i szybkiej chromatografii (20% H2O w acetonie) otrzymuje się 84 mg (19%) związku tytułowego w postaci bladożółtego oleju.
MS m/e (%): 575 (M+H+, 100)
c) kwas (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-propylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 84 mg (0,15 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-propylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 3 ml etanolu miesza się z 10 mg 10% palladu na węglu drzewnym pod ciśnieniem 1 atm wodoru w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża się w próżni, otrzymując 58 mg (100%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
MS m/e (%): 398 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 91. Kwas (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-cyklopropylometylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-cyklopropylometylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Roztwór 444 mg (1,71 mmoli) estru benzylowego kwasu (R)-1-akryloilo-pirolidyno-2-karboksylowego i 74 ml (0,85 mmola) cyklopropylometyloaminy w 5 ml acetonitrylu miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie w ciągu 16 godzin w temperaturze 80°C. Po zatężeniu w próż ni i szybkiej chromatografii (gradient: 0-100% MeOH w EtOAc) otrzymuje się 220 mg (44%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 590 (M+H+, 100)
b) kwas (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-cyklopropylometylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy
Roztwór 220 mg (0,37 mmola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-cyklopropylometylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 20 ml izopropanolu miesza się z 10 mg 10% palladu na węglu drzewnym pod ciśnieniem 1 atm wodoru w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża się w próż ni, otrzymują c 153 mg (100%) zwią zku tytuł owego w postaci ż ó ł tej substancji stał ej.
MS m/e (%): 408 ([M-H]-, 100)
P r z y k ł a d 92. Trifluorooctan kwasu (R)-1-[3-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-akryloilo-pirolidyno-2-karboksylowego
Do roztworu 5,0 g (29,2 mmoli) estru t-butylowego D-proliny i 4,5 ml (32,1 mmoli) trietyloaminy w 180 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się , mieszają c, 3,6 ml (43,8 mmoli) chlorku akryloilu i miesza się dalej w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemywa się następnie kolejno wodą, nasyconym roztworem chlorku amonu i znów wodą, a następnie nasyconą solanką i fazy wodne reekstrahuje się dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 6,6 g (100%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 243 (M+NH4+, 33), 226 (M+H+, 100)
b) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-(3,4-dimetoksy-benzylo)-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Roztwór 1,0 g (4,44 ml) estru t-butylowego kwasu (R)-1-akryloilo-pirolidyno-2-karboksylowego i 0,33 ml (2,22 mmoli) weratryloaminy w 25 ml acetonitrylu miesza się przez 16 godzin w temperaturze 80°C. Po zatężeniu w próżni i szybkiej chromatografii (gradient: 0-10% MeOH w EtOAc) otrzymuje się 150 mg (10%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego oleju.
MS m/e (%): 618 (M+H+, 100)
c) trifluorooctan kwasu (R)-1-[3-[(3,4-dimetoksy-benzylo)-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
Do roztworu 150 mg (0,24 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-(3,4-dimetoksy-benzylo)-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się 1,0 ml kwasu trifluorooctowego i miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się w próżni i trzykrotnie
PL 196 967 B1 prowadzi destylację azeotropową z chloroformem na wyparce rotacyjnej, otrzymując po roztarciu z eterem 130 mg (87%) związku tytułowego w postaci ż ółtej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 506 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 93. Trifluorooctan kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-(2-metoksy-etylo)-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-(2-metoksyetylo)-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Roztwór 1,0 g (4,44 ml) estru t-butylowego kwasu (R)-1-akryloilo-pirolidyno-2-karboksylowego i 0,19 ml (2,22 mmoli) 2-metoksyetyloaminy w 25 ml acetonitrylu miesza się przez 16 godzin w temperaturze 80°C. Po zatężeniu w próżni i szybkiej chromatografii (gradient: 0-10% MeOH w EtOAc) otrzymuje się 300 mg (23%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowego oleju.
MS m/e (%): 526 (M+H+, 100)
b) trifluorooctan kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-(2-metoksy-etylo)-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
Do roztworu 150 mg (0,29 mmoła) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-t-butoksykarboylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-(2-metoksy-etylo)-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się , mieszają c, 1,0 ml kwasu trifluorooctowego i miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się w próżni i trzykrotnie prowadzi destylację azeotropową z chloroformem na wyparce rotacyjnej, otrzymując po ponownym zawieszeniu w wodzie i następnej liofilizacji 100 mg (67%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 436 (M+Na+, 35), 414 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 94. Trifluorooctan kwasu (R)-1-[3-[benzylo-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[3-[benzylo-[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Roztwór 1,0 g (4,44 ml) estru t-butylowego kwasu (R)-1-akryloilo-pirolidyno-2-karboksylowego i 0,24 ml (2,22 mmoli) benzyloaminy w 25 ml acetonitrylu miesza się przez 16 godzin w temperaturze 80°C. Po zatężeniu w próżni i szybkiej chromatografii (gradient: 0-10% MeOH w EtOAc) otrzymuje się 470 mg (34%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 558 (M+H+, 100)
b) trifluorooctan kwasu (R)-1-[3-[benzylo-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
Do roztworu 200 mg (0,36 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[3-[benzylo-[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się, mieszając, 1,0 ml kwasu trifluorooctowego i miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się w próżni i trzykrotnie prowadzi destylację azeotropową z chloroformem na wyparce rotacyjnej, otrzymując po roztarciu z eterem 160 mg (80%) związku tytułowego w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 468 (M+Na+, 30), 446 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 95. Trifluorooctan kwasu (R)-1-[3-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-oksopropyloamino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
a) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Roztwór 1,0 g (4,44 ml) estru t-butylowego kwasu (R)-1-akryloilo-pirolidyno-2-karboksylowego i 0,32 ml (2,22 mmoli) para-trifluorometylobenzyloaminy w 25 ml acetonitrylu miesza się przez 16 godzin w temperaturze 80°C. Po zatężeniu w próżni i szybkiej chromatografii (gradient: 0-10% MeOH w EtOAc) otrzymuje się 480 mg (31%) zwią zku tytuł owego w postaci jasnobrą zowego oleju.
MS m/e (%): 626 (M+H+, 100)
b) ester t-butylowy kwasu (R)-1-[3-[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propyloamino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego i ester t-butylowy kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-etylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Roztwór 290 mg (0,46 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 50 ml etanolu miesza się z 30 mg 10% palladu na węglu drzewnym pod ciśnieniem 1 atm wodoru w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się, przesącz zatęża
PL 196 967 B1 w próż ni i poddaje szybkiej chromatografii (gradient: 0-100% MeOH w EtOAc zawierają cy 1% Et3N), otrzymując 36 mg (17%) tytułowego estru t-butylowego kwasu (R)-1-[3-[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propyloamino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 468 (M+H+, 100)
W wyniku szybkiej chromatografii frakcji mniej polarnych (gradient: 0-20% MeOH w EtOAc zawierający 1% Et3N) otrzymuje się 87 mg (38%) ubocznego estru t-butylowego kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-etylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 496 (M+H+, 100)
c) trifluorooctan kwasu (R)-1-[3-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propyloamino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
Do roztworu 33 mg (0,07 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[3-[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propyloamino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się, mieszając, 1,0 ml kwasu trifluorooctowego i miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się w próżni i trzykrotnie prowadzi destylację azeotropową z chloroformem na wyparce rotacyjnej, otrzymując po ponownym zawieszeniu w wodzie i następnej liofilizacji 19 mg (76%) związku tytułowego w postaci żółtej szklistej substancji stałej.
MS m/e (%): 354 ([M-H]-, 100)
P r z y k ł a d 96. Trifluorooctan kwasu (R)-1-[3-[etylo-[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
Do roztworu 85 mg (0,17 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-etylo-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się, mieszając, 1,0 ml kwasu trifluorooctowego i miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się w próżni i trzykrotnie prowadzi destylację azeotropową z chloroformem na wyparce rotacyjnej, otrzymując po ponownym zawieszeniu w wodzie i liofilizacji 63 mg (97%) związku tytułowego w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 442 ([M+OAc]-, 35), 382 ([M-H]-, 100)
P r z y k ł a d 97. Trifluorooctan kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-(4-trifluorometylobenzylo)-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
Do roztworu 200 mg (0,32 mmola) estru t-butylowego kwasu (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-t-butoksykarbonylo-pirolidyn-1-ylo]-3-okso-propylo]-(4-trifluorometylo-benzylo)-amino]-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego w 5 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się, mieszając, 1,0 ml kwasu trifluorooctowego i miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się w próż ni i trzykrotnie prowadzi destylację azeotropową z chloroformem na wyparce rotacyjnej, otrzymując po roztarciu z eterem 150 mg (75%) związku tytułowego w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 536 (M+Na+, 20), 514 (M+H+, 100)
P r z y k ł a d 98. Mieszanina kwasu (R)-1-[6-[(S)- i (RS)-1-[6-[(RS)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
a) ester benzylowy kwasu 1H-pirolo-2-karboksylowego
Według J. Org. Chem. 1979, 44, 975, do roztworu 5,0 g (45,0 mmoli) kwasu pirolo-2-karboksylowego i 31,3 ml (225 mmoli) trietyloaminy w 100 ml DMF wkrapla się, mieszając, 26 ml (225 mmoli) bromku benzylu i miesza się dalej w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, a pozostałość ponownie zawiesza się w dichlorometanie i przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i dwukrotnie wodą i fazę wodną reekstrahuje się dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. W wyniku szybkiej chromatografii (25% EtOAc w heksanie) otrzymuje się 8,23 g (90%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 201 (M+, 33), 94 ([M-OBn]+, 22), 91 (BN+, 100)
b) ester benzylowy kwasu 1-[6-(2-benzyloksykarbonylo-pirol-1-ilo)-6-okso-heksanoilo]-1H-pirolo-2-karboksylowego.
Do roztworu 1,0 g (4,97 mmoli) estru benzylowego kwasu 1H-pirolo-2-karboksylowego, 0,06 g (0,50 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i 0,82 ml (5,47 mmoli) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu w 40 ml dichlorometanu wkrapla się , mieszając, w temperaturze 0°C 0,36 ml (2,49 mmoli) chlorku
PL 196 967 B1 kwasu adypinowego i miesza się dalej w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się kolejno 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i na koniec nasyconą solanką i fazy wodne reekstrahuje się dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Po szybkiej chromatografii (25% EtOAc w heksanie) otrzymuje się 450 mg (35%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 530 (M+NH4+, 100)
c) mieszanina kwasu (R)-1-[6-[(S)- i (RS)-1-[6-[(RS)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowego
Stosując ogólną metodę B, z 800 mg (1,56 mmoli) estru benzylowego kwasu 1-[6-(2-benzyloksykarbonylo-pirol-1-ilo)-6-okso-heksanoilo]-1H-pirolo-2-karboksylowego otrzymuje się 470 mg (91%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 339 ([M-H]-, 100)
P r z y k ł a d 99. Kwas 1-[6-(2-karboksy-pirol-1-ilo)-6-okso-heksanoilo]-1H-pirolo-2-karboksylowy
a) ester t-butylowy kwasu 1H-pirolo-2-karboksylowego
Według Tetrahedron 1985, 41, 5633, do roztworu 10,0 g (90,0 mmoli) kwasu pirolo-2-karboksylowego w 180 ml dioksanu wkrapla się, mieszając, w temperaturze 0°C 18 ml stężonego kwasu siarkowego, po czym 2-metylopropen kondensuje się w kolbie w ciągu 1 godziny, stosując chłodnicę na suchy lód i miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze 0°C, przy czym chłodnicę na suchy lód okresowo napełnia się tak, aby utrzymywać powolny refluks 2-metylopropenu. Mieszaninę reakcyjną przenosi się ostrożnie do chłodzonej lodem mieszaniny 400 ml eteru i 150 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu. Fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie eterem. Połączone fazy organiczne przemywa się kolejno 2M roztworem wodorotlenku sodu, wodą i na koniec nasyconą solanką, po czym suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni, otrzymując 9,07 g (60%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju, który zawiera jeszcze nieco dioksanu.
1H-NMR d (250 MHz, CDCl3) 9,60 (1H, br s), 6,90 (1H, m), 6,83 (1H, m), 6,22 (1H, m), 1,56 (9H,s) b) ester t-butylowy kwasu 1-[6-(2-t-butoksykarbonylo-pirol-1-ilo)-6-okso-heksanoilo]-1H-pirolo-2-karboksylowego
Do roztworu 1,3 g (7,77 mmoli) estru t-butylowego kwasu 1H-pirolo-2-karboksylowego, 95 mg (0,78 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i 1,28 ml (8,56 mmoli) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu w 40 ml dichlorometanu wkrapla się , mieszają c, w temperaturze 0°C 0,57 ml (3,91 mmoli) chlorku kwasu adypinowego i miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się ponownie 95 mg (0,78 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i 1,28 ml (8,56 mmoli) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu i miesza się dalej w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się kolejno 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i na koniec nasyconą solanką i fazy wodne reekstrahuje się dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Po szybkiej chromatografii (gradient: 10-20% EtOAc w heksanie) otrzymuje się 464 mg (13%) związku tytułowego w postaci jasnożółtej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 462 (M+NH4+, 100)
c) kwas 1-[6-(2-karboksy-pirol-1-ilo)-6-okso-heksanoilo]-1H-pirolo-2-karboksylowy
Do roztworu 55 mg (0,12 mmola) estru t-butylowego kwasu 1-[6-(2-t-butoksykarbonylo-pirol-1-ilo]-6-okso-heksanoilo]-1H-pirolo-2-karboksylowego w 8 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkrapla się, mieszając, 0,15 ml (1,97 mmoli) kwasu trifluorooctowego i miesza się dalej w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się w próżni i trzykrotnie prowadzi destylację azeotropową z chloroformem na wyparce rotacyjnej, otrzymując 39 mg (95%) związku tytułowego w postaci białawej krystalicznej substancji stałej.
MS m/e (%): 350 (M+NH4+, 100)
P r z y k ł a d 100. Kwas (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-4,4-difluoro-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowy
a) ester 1-t-butylowy estru 2-benzylowego kwasu (2R)-4-okso-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego
Roztwór 15,6 ml (0,22 mola) sulfotlenku dimetylowego w 50 ml dichlorometanu wprowadza się do 9,60 ml chlorku oksalilu w 150 ml dichlorometanu w temperaturze -65°C w ciągu 10 minut. Mieszaninę utrzymuje się przez 5 minut w temperaturze -65°C, po czym dodaje 32,1 g (0,1 mola) estru 1-t-butylowego estru 2-benzylowego kwasu (2R,2R)-4-hydroksy-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego w 100 ml dichlorometanu i po upływie dalszych 15 minut 24,4 ml (0,18 mola) trietyloaminy. Kąpiel chłodzącą
PL 196 967 B1 usuwa się, miesza się dalej przez noc, po czym mieszaninę przenosi się do wody z lodem. Mieszaninę ekstrahuje się dichlorometanem, po czym przemywa 0,05 N HCl, wodorowęglanem i wodą i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/octanu etylu 98:2, otrzymując 11,1 g (35%) estru 1-t-butylowego estru 2-benzylowego kwasu (2R)-4-okso-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego w postaci bezbarwnej cieczy.
MS m/e (%): 263 (M-izobutylen, 7), 219 (8), 184 (24), 128 (14), 91 (58), 84 (40), 57 (100);
[a]D = +1,1° (c = 1% w metanolu)
b) ester 1-t-butylowy estru 2-benzylowego kwasu (2R)-4,4-difluoro-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego
Roztwór 0,64 g (0,002 mola) estru 1-t-butylowego estru 2-benzylowego kwasu (2R)-4-okso-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego w 3 ml dichlorometanu traktuje się w temperaturze 0°C 0,79 ml (0,006 mola) trifluorku dietyloaminosiarki, miesza się dalej w temperaturze pokojowej przez 32 godziny, po czym mieszaninę przenosi na lód. W wyniku ekstrakcji dichlorometanem i sączenia przez żel krzemionkowy za pomocą heksanu i następne eluowanie dichlorometanem otrzymuje się 0,62 g (90%) estru 1-t-butylowego estru 2-benzylowego kwasu (2R)-4,4-difluoro-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego w postaci jasnożółtego oleju.
MS m/e (%): 285 (1), 206 (6), 106 (33), 91 (35), 57 (100);
[a]D = +43,0° (c = 1% w metanolu)
c) chlorowodorek estru benzylowego kwasu (2R)-4,4-difluoro-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1)
100 ml bezwodnego HCl w eterze dietylowym wprowadza się do roztworu 7,51 g (0,022 mola) estru 1-t-butylowego estru 2-benzylowego kwasu (2R)-4,4-difluoro-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego w mieszaninie 100 ml eteru dietylowego i 20 ml dichlorometanu. Miesza się przez 2 dni, po czym odsącza się 5,84 g (96%) chlorowodorku estru benzylowego kwasu (2R)-4,4-difluoro-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1) i suszy pod obniżonym ciśnieniem.
Temperatura topnienia wynosi 118-120°C;
[a]D = +29,3° (c = 1% w metanolu)
d) ester benzylowy kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-4,4-difluoro-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowego
Do zawiesiny 1,11 g (0,004 mola) chlorowodorku estru benzylowego kwasu (2R)-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowego (1:1) w 20 ml dichlorometanu dodaje się 1,17 ml (0,008 mola) trietyloaminy i 0,29 ml (0,002 mola) chlorku kwasu adypinowego w 5 ml dichlorometanu. Miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym mieszaninę ekstrahuje się 1N HCl, wodą i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy nad siarczanem sodu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/octanu etylu 8:2 otrzymuje się 0,79 g (66%) estru benzylowego kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-4,4-difluoro-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
ISP-MS: 593 (MH)+;
[a]D = +67,3° (c = 1% w metanolu)
e) kwas (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-4,4-difluoro-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowy
0,59 g (0,001 mola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-4,4-difluoro-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowego w 20 ml etanolu uwodornia się w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 0,12 g 5% palladu osadzonego na węglu. Po zakończeniu reakcji katalizator odsącza się, rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie. Po odparowaniu otrzymuje się 0,4 g (97%) kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-4,4-difluoro-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowego w postaci białej piany.
ISP-MS: 413 (MH)+;
[a]D = + 54,2° (c = 1% w sulfotlenku dimetylowym)
P r z y k ł a d 101. Kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-4,4-difluoropirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-4,4-difluoropirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowego
Do mieszaniny 1,11 g (0,004 mola) chlorowodorku estru benzylowego kwasu (2R)-4,4-difluoro-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1), 0,45 g (0,002 mola) kwasu 1,2-fenylenodioksydioctowego, 1,21 g (0,012 mola) N-metylomorfoliny i 0,61 g (0,004 mola) wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu w 90 ml dichlorometanu dodaje się 0,77 g (0,004 mola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbo54
PL 196 967 B1 diimidu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym mieszaninę ekstrahuje się 1N HCl, wodą, 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ponownie wodą. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/octanu etylu 9:1 otrzymuje się 0,52 g (39%) estru benzylowego kwasu (R)-1-[[2-[-2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-4,4-difluoropirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
ISP-MS: 673 (MH)+;
[a]D = +68,4° (c = 1% w metanolu)
b) kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-4,4-difluoropirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowy
0,47 g (0,0007 mola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-4,4-difluoro-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowego w 20 ml etanolu uwodornia się w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 0,09 g 5% palladu osadzonego na węglu. Po zakończeniu reakcji katalizator odsącza się, rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie. Po odparowaniu otrzymuje się 0,32 g (94%) kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-4,4-difluoropirolidyn-1-ylo]-6-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowego w postaci jasnożółtej piany.
ISP-MS: 493 (MH)+;
[a]D = +46,8° (c = 1% w sulfotlenku dimetylowym)
P r z y k ł a d 102. Kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-4,4-difluoropirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksyIowy
a) ester benzylowy kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-4,4-difluoropirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowego
Do mieszaniny 1,11 g (0,004 mola) chlorowodorku estru benzylowego kwasu (2R)-4,4-difluoro-pirolidyno-2-karboksylowego (1:1), 0,39 g (0,002 mola) kwasu 1,4-fenylenodioctowego, 1,21 g (0,012 mola) N-metylomorfoliny i 0,61 g (0,004 mola) wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu w 90 ml dichlorometanu dodaje się 0,77 g (0,004 mola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym mieszaninę ekstrahuje się 1N HCl, wodą, 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ponownie wodą. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/octanu etylu 9:1 otrzymuje się 0,72 g (56%) estru benzylowego kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-4,4-difluoropirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
ISP-MS: 658 (MNH4]+;
[a]D = +55,5° (c = 1% w metanolu)
b) kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-4,4-difluoropirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowy
0,64 g (0,001 mola) estru benzylowego kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-benzyloksykarbonylo-4,4-difluoropirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowego w 20 ml etanolu uwodornia się w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 0,13 g 5% palladu osadzonego na węglu. Po zakończeniu reakcji katalizator odsącza się, rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie. Po odparowaniu otrzymuje się 0,28 g (61%) kwasu (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-4,4-difluoropirolidyn-1-ylo]-6-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-4,4-difluoropirolidyno-2-karboksylowego w postaci jasnożółtej piany.
ISP-MS: 478 (MNH4)+;
[a]D = +50,3° (c = 0,33% w sulfotlenku dimetylowym)
P r z y k ł a d 103. Kwas (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-2,5-dihydropirol-1-ilo]-6-okso-heksanoilo]-2,5-dihydropirolo-2-karboksylowego
a) ester 1-t-butylowy estru 2-benzylowego kwasu (2R,4R)-4-(tolueno-4-sulfonyloksy)-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego
Roztwór 2,35 g (0,007 mola) estru 1-t-butylowego estru 2-benzylowego kwasu (2R,2R)-4-hydroksy-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego w 22 ml pirydyny traktuje się w temperaturze 5°C 1,53 g (0,008 mola) chlorku p-toluenosulfonylu i przetrzymuje w lodówce przez 15 dni. Następnie pirydynę oddestylowuje się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/octanu etylu 95:5, otrzymując 2,81 g (81%) estru 1-t-butylowego estru 2-benzylowego kwasu (2R,4R)-4-(tolueno-4-sulfonyloksy)-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego w postaci bezbarwnej cieczy.
PL 196 967 B1
MS m/e (%): 376 (2), 340 (10), 284 (6), 240 (21), 91 (48), 68 (100), 57 (63);
[a]D = +24,5° (c = 1% w metanolu)
b) ester 2-etylowy estru 1-t-butylowego kwasu (2R,4S)-4-fenyloselanylo-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego
Roztwór 7,99 g (0,026 mola) diselenku difenylu w 250 ml etanolu traktuje się 1,59 g (0,042 mola) borowodorku sodu i miesza się dalej do chwili, gdy żółty roztwór stanie się bezbarwny. Następnie dodaje się 20,0 g (0,042 mola) estru 1-t-butylowego estru 2-benzylowego kwasu (2R,4R)-4-(tolueno-4-sulfonyloksy)-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godzin. Biały osad odsącza się, a rozpuszczalnik usuwa w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu 98:2 otrzymuje się 8,48 g (51%) estru 2-etylowego estru 1-t-butylowego kwasu (2R,4S)-4-fenyloselanylo-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 399 (7), 326 (13), 270 (18), 226 (38), 186 (35), 68 (60), 57 (100), 41 (28);
[a]D = +40,4° (c = 1% w metanolu)
Dodatkowo wyodrębnia się 0,6 g estru 1-t-butylowego estru 2-benzylowego kwasu (2R,4S)-4-fenyloselanylo-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 461 (7), 326 (21), 270 (37), 248 (48), 226 (49), 209 (30), 91 (100), 68 (54), 57 (96);
[a]D = +33,2° (c = 1% w metanolu)
c) ester 2-etylowy estru 1-t-butylowego kwasu (R)-2,5-dihydro-pirolo-1,2-dikarboksylowego
Do roztworu 7,35 g (0,016 mola) estru 2-etylowego estru 1-t-butylowego kwasu (2R,4S)-4-fenyloselanylo-pirolidyno-1,2-dikarboksylowego w 80 ml dichlorometanu dodaje się w temperaturze 0-5°C 1,93 ml (0,024 mola) pirydyny i 4,6 ml 30% nadtlenku wodoru i miesza się dalej w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę ekstrahuje się 5% wodnym HCl, nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i wodą. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:5 otrzymuje się 2,99 g (77%) estru 2-etylowego estru 1-t-butylowego kwasu (R)-2,5-dihydro-pirolo-1,2-dikarboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
MS m/e (%): 186 (11), 168 (48), 140 (32), 112 (100), 68 (85), 57 (58);
[a]D = +242° (c = 1% w chloroformie)
d) trifluorooctan estru etylowego kwasu (R)-2,5-dihydro-1H-pirolo-2-karboksylowego (1:1)
1,5 g (0,006 mola) estru 2-etylowego estru 1-t-butylowego kwasu (R)-2,5-dihydro-pirolo-1,2-dikarboksylowego rozpuszcza się w 10 ml kwasu trifluorooctowego w temperaturze 5°C i miesza się dalej w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się w próżni, otrzymując 2,05 g (ilościowo) trifluorooctanu estru etylowego kwasu (R)-2,5-dihydro-1H-pirolo-2-karboksylowego (1:1) w postaci żółtego oleju.
MS m/e (%): 142 (1), 68 (100), 45 (10), 41 (15);
[a]D = +95,4° (c = 1% w metanolu)
e) ester etylowy kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-etyloksykarbonylo-2,5-dihydropirol-1-ilo]-6-okso-heksanoilo]-2,5-dihydropirolo-2-karboksylowego
Do zawiesiny 0,99 g (0,003 mola) trifluorooctanu estru etylowego kwasu (R)-2,5-dihydro-1H-pirolo-2-karboksylowego (1:1) w 20 ml dichlorometanu dodaje się 1,3 ml (0,009 mola) trietyloaminy i 22 ml (0,0015 mola) chlorku kwasu adypinowego w 5 ml dichlorometanu. Miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym mieszaninę ekstrahuje się 1N HCl, wodą i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy nad siarczanem sodu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu otrzymuje się 0,37 g (32%) estru etylowego kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-etyloksykarbonylo-2,5-dihydropirol-1-ilo]-6-okso-heksanoilo]-2,5-dihydropirolo-2-karboksylowego w postaci żółtego oleju.
ISP-MS: 393 (MH)+
f) kwas (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-2,5-dihydropirol-1-ilo]-6-okso-heksanoilo]-2,5-dihydropirolo-2-karboksylowy
0,09 g (0,0002 mola) estru etylowego kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-etyloksykarbonylo-2,5-dihydropirol-1-ilo]-6-okso-heksanoilo]-2,5-dihydropirolo-2-karboksylowego miesza się z wodnym HCl w temperaturze 50°C w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje, otrzymując 0,08 g (97%) kwasu (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-2,5-dihydropirol-1-ilo]-6-okso-heksanoilo]-2,5-dihydropirolo-2-karboksylowego w postaci jasnożółtej piany.
ISP-MS: 335 (M-H)-
PL 196 967 B1
P r z y k ł a d 104. Kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-2,5-dihydropirol-1-ilo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-2,5-dihydropirolo-2-karboksylowy
a) ester etylowy kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-etylokarbonylo-2,5-dihydropirol-1-ilo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-2,5-dihydropirolo-2-karboksylowego
Do mieszaniny 0,99 g (0,003 mola) trifluorooctanu estru etylowego kwasu (R)-2,5-dihydro-1H-pirolo-2-karboksylowego (1:1), 0,34 g (0,0015 mola) kwasu 1,2-fenylenodioksydioctowego, 1,3 g (0,012 mola) N-metylomorfoliny i 0,46 g (0,003 mola) wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu w 80 ml dichlorometanu dodaje się 0,57 g (0,003 mola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym mieszaninę ekstrahuje się 1N HCl, wodą, 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ponownie wodą. Po chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu otrzymuje się 0,45 g (32%) estru etylowego kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-etylokarbonylo-2,5-dihydropirol-1-ilo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-2,5-dihydropirolo-2-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju.
ISP-MS: 473 (MH)+
b) kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-2,5-dihydropirol-1-ilo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-2,5-dihydropirolo-2-karboksylowy
0,17 g (0,0004 mola) estru etylowego kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-etylokarbonylo-2,5-dihydropirol-1-ilo] -2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-2,5-dihydropirolo-2-karboksylowego miesza się z wodnym HCl w temperaturze 50°C w cią gu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się , a pozostał o ść rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje, otrzymują c 0,13 g (86%) kwasu (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-2,5-dihydropirol-1-ilo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-2,5-dihydropirolo-2-karboksylowego jako biały bezpostaciowy proszek.
ISP-MS: 417 (MH)+
P r z y k ł a d A. Tabletki o następującym składzie wytwarza się w znany sposób: mg na tabletkę
Substancja czynna 100
Sproszkowana laktoza 95
Biała skrobia kukurydziana 35
Poliwinylopirolidon 8
Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi 10
Stearynian magnezu 2
Masa tabletki 250
P r z y k ł a d B. Tabletki o następującym składzie wytwarza się w znany sposób:
mg na tabletkę
Substancja czynna 200
Sproszkowana laktoza 100
Biała skrobia kukurydziana 64
Poliwinylopirolidon 12
Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi 20
Stearynian magnezu 4
Masa tabletki
400
PL 196 967 B1
P r z y k ł a d C. Wytwarza się kapsułki o następującym składzie:
mg na kapsułkę
Substancja czynna 50
Krystaliczna laktoza 60
Mikrokrystaliczna celuloza 34
Talk 5
Stearynian magnezu 1
Masa wypełnienia kapsułki 150
Substancję czynną o odpowiedniej wielkości cząstek, krystaliczną laktozę i mikrokrystaliczną celulozę miesza się jednorodnie, przesiewa, po czym dodaje talk i stearynian magnezu. Mieszaniną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe o odpowiednich wymiarach.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne D-proliny o ogólnym wzorze I-A lub I-B, w których to wzorach R oznacza grupę SH, grupę benzylową lub fenylową, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową lub grupę (C1-4)-alkoksylową, albo grupę o wzorze XXVII,
    R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca,
    X oznacza grupę -(CH2)n-, -CH(R2) (CH2)n-, -CH2O(CH2)n-, -CH2NH-, grupę benzylową, grupę -C(R2)=CH-, -CH2CH(OH)- albo grupę tiazolo-2,5-diylową,
    Y oznacza grupę -S-S-, -(CH2)n-, -O-, -NH-, -N(R2)-, -CH=CH-, -NHC(O)NH-, -N(R2)C(O)N(R2)-, -N[CH2C6H3(OCH3)2]-, -N(CH2C6H5)-, -N(CH2C6H5)C(O)N(CH2C6H5)-, grupę -N((C1-4)-alkoksy-(C1-4)-alkilową)-, -N(cykloalkilo-metylową)-, grupę 2,6-pirydylową, 2,5-furanylową, 2,5-tienylową, 1,2-cykloheksylową, 1,3-cykloheksylową, 1,4-cykloheksylową, 1,2-naftylową, 1,4-naftylową, 1,5-naftylową, 1,6naftylową, bi-fenylową albo grupę 1,2-fenylenową, 1,3-fenylenową i 1,4-fenylenową, przy czym grupy fenylenowe są ewentualnie podstawione przez 1-4 podstawniki, takie jak atomy chlorowca, grupy (C1-4)-alkilowe, grupy (C1-4)-alkoksylowe, grupy hydroksylowe, grupy karboksylowe, grupy COO-(C1-4)-alkilowe, grupy nitrylowe, grupy 5-tetrazolowe, grupy 2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2-okso-etoksylowe, grupy N-hydroksykarbamimidoilowe, grupy 5-okso-[1,2,4]-oksadiazolilowe, grupy 2-okso-[1,2,3,5]-oksatiadiazolilowe, grupy 5-tiokso-[1,2,4]-oksadiazolilowe i grupy 5-t-butylosulfanylo-[1,2,4]-oksadiazolilowe,
    X' oznacza grupę -(CH2)n-, -(CH2)nCH(R2)-, -(CH2)nOCH2-, -NHCH2-, grupę benzylową, grupę -CH=C(R2)-, grupę -CH(OH)CH2 albo grupę tiazolo-2,5-diylową,
    R2 oznacza grupę (C1-4)-alkilową, grupę (C1-4)-alkoksylową albo grupę benzylową, a n oznacza 0-3, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, z wyjątkiem kwasu (R)-1-[(R)- i (R)-1-[(S)-3-merkapto-2-metylo-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowego i 1 pod warunkiem, że we wzorze I-B, gdy R oznacza -SH i R1 oznacza wodór, X nie może oznaczać grupy -(CH2)n- lub grupy -CH(R2)-CH2- dla R2 oznaczającego grupę (C1-4)-alkilową lub benzylową i n wynoszącego 1 do 3.
  2. 2. Związki o ogólnym wzorze I-A według zastrz. 1.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, w których X oznacza grupę CH(R2) (CH2)n-, przy czym R2 oznacza grupę metylową lub metoksylową, a n oznacza 0 lub 1.
  4. 4. Związki według zastrz. 3, a mianowicie kwas (R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-metylo-3-oksopropylo-disulfanylo]-2-metylo-propionylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[8-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2,7-dimetylo-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[8-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,7-dimetoksy-8-okso-oktanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy i
    PL 196 967 B1 kwas (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo)-2,5-dimetylo-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy (mieszanina 3 diastereomerów).
  5. 5. Związki według zastrz. 2, w których X oznacza grupę -(CH2)n-, a n oznacza 0 lub 1.
  6. 6. Związki według zastrz. 5, a mianowicie kwas (R)-1-[7-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-7-okso-heptanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-6-okso-heksanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[5-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-5-okso-pentanoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-ureido]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[benzylo-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-amino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[cis-4-[(R)-2-karboksy-pirolidyno-1-karbonylo]-cykloheksanokarbonylo]-pirolidyno-2-karboksylowy i kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etylo]-fenylo]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy.
  7. 7. Związki według zastrz. 2, w których X oznacza grupę -CH2O-.
  8. 8. Związki według zastrz. 7, a mianowicie kwas (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-metoksy-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy, kwas (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-2-metylo-fenoksy]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy i kwas (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etoksy]-naftalen-1-yloksy]-acetylo]-piroli-dyno-2-karboksylowy.
  9. 9. Związki według zastrz. 2, w których X oznacza grupę -CH2NH.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, a mianowicie kwas (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2-okso-etyloamino]-fenyloamino]-acetylo]-pirolidyno-2-karboksylowy.
  11. 11. Związki według zastrz. 2, w których X oznacza grupę -CH2CH(OH)-.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, a mianowicie kwas (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-karboksy-pirolidyn-1-ylo]-2,5-dimetylo-6-okso-heksa-2,4-dienoilo]-pirolidyno-2-karboksylowy.
  13. 13. Środek leczniczy, zwłaszcza do leczenia lub zapobiegania w przypadku skrobiawicy, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 lub farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku oraz terapeutycznie obojętny nośnik.
  14. 14. Sposób wytwarzania związków określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że usuwa się grupy ochronne od związków o wzorze III i IV, w których to wzorach R, R1, X, Y i X' mają znaczenie podane w zastrz. 1, a R3 oznacza grupę ochronną, do otrzymania związku o wzorze I-A lub I-B i, jeśli to pożądane, związek o ogólnym wzorze I-A i I-B przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  15. 15. Związki określone w zastrz. 1, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków, do stosowania jako substancje terapeutycznie czynne, zwłaszcza przeciwko ośrodkowym i układowym postaciom skrobiawicy.
  16. 16. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1, jak również farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków, do wytwarzania środków leczniczych do leczenia lub zapobiegania w przypadku ośrodkowych i układowych postaci skrobiawicy.
PL329440A 1997-10-31 1998-10-30 Pochodne D-proliny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te związki PL196967B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97119031 1997-10-31
EP98113851 1998-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329440A1 PL329440A1 (en) 1999-05-10
PL196967B1 true PL196967B1 (pl) 2008-02-29

Family

ID=26145860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL329440A PL196967B1 (pl) 1997-10-31 1998-10-30 Pochodne D-proliny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te związki

Country Status (35)

Country Link
US (4) US6103910A (pl)
EP (1) EP0915088B1 (pl)
JP (1) JP3048558B2 (pl)
KR (2) KR100313637B1 (pl)
CN (1) CN100357270C (pl)
AR (1) AR015473A1 (pl)
AT (1) ATE224366T1 (pl)
AU (1) AU750734B2 (pl)
BR (1) BR9804378B1 (pl)
CA (1) CA2252163C (pl)
CO (1) CO5011076A1 (pl)
CZ (1) CZ296252B6 (pl)
DE (1) DE69808017T2 (pl)
DK (1) DK0915088T3 (pl)
EG (1) EG23756A (pl)
ES (1) ES2182203T3 (pl)
HK (1) HK1019875A1 (pl)
HR (1) HRP980572B1 (pl)
HU (1) HUP9802465A1 (pl)
ID (1) ID21194A (pl)
IL (1) IL126787A (pl)
MA (1) MA26559A1 (pl)
MY (1) MY142803A (pl)
NO (1) NO312064B1 (pl)
PE (1) PE123499A1 (pl)
PL (1) PL196967B1 (pl)
PT (1) PT915088E (pl)
RS (1) RS49589B (pl)
RU (1) RU2201937C2 (pl)
SA (1) SA98190749B1 (pl)
SG (1) SG74094A1 (pl)
SI (1) SI0915088T1 (pl)
TR (1) TR199802197A2 (pl)
TW (1) TW585854B (pl)
UY (1) UY25230A1 (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2793245B1 (fr) * 1999-05-05 2002-10-11 Adir Nouveaux composes pyridiniques ou piperidiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20060211731A1 (en) * 1999-05-05 2006-09-21 Les Laboratories Servier New substituted pyridine or piperidine compounds
WO2001010836A1 (en) * 1999-08-05 2001-02-15 The Procter & Gamble Company Method of treating hair loss using multivalent ketoamides and amides
AU2001268607A1 (en) 2000-06-21 2002-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
FI20011466A0 (fi) 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä, niiden valmistusmenetelmiä ja käyttö
GB0119370D0 (en) 2001-08-08 2001-10-03 Univ London Therapeutic agent
ES2284895T3 (es) * 2001-08-08 2007-11-16 Pentraxin Therapeutics Limited Agente terapeutico para la eliminacion de una poblacion de proteinas no deseadas del plasma.
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
AU2003223708A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel phenyl derivatives as inducers of apoptosis
DE10240026A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
FI20030014A0 (fi) * 2003-01-03 2003-01-03 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä
CA2525302A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 David Bundle Multivalent inhibitors of serum amyloid p component
RU2374241C2 (ru) 2003-05-20 2009-11-27 Новартис Аг N-ацилированные азотсодержащие гетероциклические соединения в качестве лигандов ppar-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисомы
GB0313386D0 (en) * 2003-06-10 2003-07-16 Univ London Treatment of disease
DE102004010943A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
ITMI20041567A1 (it) * 2004-07-30 2004-10-30 Maycos Italiana Di Comini Miro "derivati n-acilati di acidi bicarbossilici con amminoacidi e con idrolizzati proteici vegetali e loro applicazione in prodotti cosmetici, dermofarmaceutici e farmaceutici"
CN1834095B (zh) * 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
MX2008002364A (es) * 2005-08-17 2008-03-18 Schering Corp Ligandos novedosos de cinasa basados en tiofeno y en furano de alta afinidad.
WO2008014232A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations for the treatment of alzheimer's disease
GB0712503D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Therapeutics Pentraxin Ltd Use
WO2009155962A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Pentraxin Therapeutics Limited Use
GB2470187A (en) * 2009-05-11 2010-11-17 Pharmapatents Global Ltd Captopril polymers
US9434716B2 (en) 2011-03-01 2016-09-06 Glaxo Group Limited Antigen binding proteins
UA108227C2 (xx) * 2010-03-03 2015-04-10 Антигензв'язуючий білок
CN104219964B (zh) * 2012-03-30 2016-09-21 奇华顿股份有限公司 作为食品加香化合物的n-酰基脯氨酸衍生物
CN103333095B (zh) * 2013-06-26 2015-06-24 中国人民解放军第二军医大学 己二酰二d-羟脯氨酸衍生物及其作为核酸疫苗佐剂的应用
DE102013012622A1 (de) * 2013-07-30 2015-02-05 Clariant lnternational Ltd Neue sterisch gehinderte cyclische Amine
GB201407506D0 (en) 2014-04-29 2014-06-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
DE102015000124A1 (de) * 2015-01-07 2016-07-07 Clariant International Ltd. Verfahren zur Stabilisierung von Polyamiden
WO2017072090A1 (en) * 2015-10-27 2017-05-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2328391A1 (de) * 1972-06-19 1974-01-10 Degussa Trialkoxycinnamoylaminocarbonsaeuren
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
JPS53108922A (en) * 1977-03-04 1978-09-22 Sumitomo Chem Co Ltd Novel synthesis of opticallactive hydroxyacid
US4499102A (en) * 1979-12-13 1985-02-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4386075A (en) * 1982-02-17 1983-05-31 Smithkline Beckman Corporation Renally active tetrapeptides
CA1247086A (en) * 1982-02-17 1988-12-20 Francis R. Pfeiffer Renally active tetrapeptides
CA1333807C (en) * 1987-06-15 1995-01-03 David R. Kronenthal Process for preparing (trans)-4-phenyl-l-proline derivatives
JPH0832704B2 (ja) * 1987-11-30 1996-03-29 キッセイ薬品工業株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH01250370A (ja) * 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
JPH02157262A (ja) * 1988-12-10 1990-06-18 Meiji Seika Kaisha Ltd 生理活性を有する新規なピロリジン誘導体
US4999417A (en) * 1989-03-30 1991-03-12 Nova Pharmaceutical Corporation Biodegradable polymer compositions
GB8912303D0 (en) * 1989-05-27 1989-07-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5439930A (en) * 1992-04-14 1995-08-08 Russian-American Institute For New Drug Development Biologically active n-acylprolydipeptides having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects
JPH0661099A (ja) * 1992-08-05 1994-03-04 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 電解コンデンサ駆動用電解液
JP3274247B2 (ja) * 1993-09-20 2002-04-15 杏林製薬株式会社 光学活性なインドリン誘導体の製法と中間体
FR2712888B1 (fr) * 1993-11-23 1996-02-09 Bioeurope Utilisation de alpha-D-alkylglucopyranosides et esters de ceux-ci pour la préparation de prodrogues capables de traverser la barrière hématoencéphalique, prodrogues obtenues et précurseurs de celles-ci.
JPH0840896A (ja) * 1994-08-04 1996-02-13 Teisan Seiyaku Kk カプトプリル類似体からなる医薬製剤
US6022885A (en) * 1995-09-15 2000-02-08 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and . metallo-.beta-lactamase inhibitory properties
JPH09157251A (ja) * 1995-10-06 1997-06-17 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン及び該中間体の製造方法
AU1072897A (en) * 1995-12-12 1997-07-03 Karolinska Innovations Ab Peptide binding the klvff-sequence of amyloid beta

Also Published As

Publication number Publication date
US6262089B1 (en) 2001-07-17
SG74094A1 (en) 2000-07-18
DE69808017T2 (de) 2003-04-30
RU2201937C2 (ru) 2003-04-10
NO312064B1 (no) 2002-03-11
US6740760B2 (en) 2004-05-25
KR100342284B1 (ko) 2002-06-29
CA2252163C (en) 2008-09-09
NO985059L (no) 1999-05-03
SA98190749B1 (ar) 2006-05-13
AR015473A1 (es) 2001-05-02
HK1019875A1 (en) 2000-03-03
BR9804378B1 (pt) 2010-07-13
ATE224366T1 (de) 2002-10-15
PE123499A1 (es) 1999-12-13
EP0915088B1 (en) 2002-09-18
TR199802197A3 (tr) 1999-05-21
TW585854B (en) 2004-05-01
IL126787A (en) 2003-12-10
US6103910A (en) 2000-08-15
SI0915088T1 (en) 2002-12-31
CN100357270C (zh) 2007-12-26
MY142803A (en) 2011-01-14
CA2252163A1 (en) 1999-04-30
HUP9802465A1 (hu) 2000-12-28
CZ296252B6 (cs) 2006-02-15
HRP980572A2 (en) 1999-08-31
EG23756A (en) 2007-08-08
DK0915088T3 (da) 2003-01-27
ID21194A (id) 1999-05-06
EP0915088A1 (en) 1999-05-12
CO5011076A1 (es) 2001-02-28
RS49589B (sr) 2007-06-04
US6512001B1 (en) 2003-01-28
KR20010083247A (ko) 2001-08-31
JP3048558B2 (ja) 2000-06-05
CZ346398A3 (cs) 1999-05-12
TR199802197A2 (xx) 1999-05-21
IL126787A0 (en) 1999-08-17
AU750734B2 (en) 2002-07-25
KR100313637B1 (ko) 2002-01-12
NO985059D0 (no) 1998-10-30
AU8959998A (en) 1999-05-20
YU47698A (sh) 2001-07-10
US20030100770A1 (en) 2003-05-29
PT915088E (pt) 2003-01-31
KR19990037520A (ko) 1999-05-25
HU9802465D0 (en) 1998-12-28
JPH11209343A (ja) 1999-08-03
ES2182203T3 (es) 2003-03-01
PL329440A1 (en) 1999-05-10
DE69808017D1 (de) 2002-10-24
HRP980572B1 (en) 2004-06-30
MA26559A1 (fr) 2004-12-20
BR9804378A (pt) 2000-06-13
UY25230A1 (es) 2001-01-31
CN1217327A (zh) 1999-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196967B1 (pl) Pochodne D-proliny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te związki
US10112939B2 (en) Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
KR101695582B1 (ko) 심혈관 질환을 치료하기 위한 n-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체
US6555542B1 (en) Sulfonamide lactam inhibitors of FXa and method
EA001280B1 (ru) Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды
MX2014015738A (es) Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la senda del complemento.
MXPA05010445A (es) Derivados de azaprolina.
US6544981B2 (en) Lactam inhibitors of factor Xa and method
US6201006B1 (en) Aromatic amidine derivatives useful as selective thrombin inhibitors
EP2858977A1 (en) Macrocyclic factor viia inhibitors
WO2014201073A9 (en) Macrocyclic factor viia inhibitors
CA3155114A1 (en) Semicarbazide-sensitive amino oxidase inhibitors and use thereof
RU2339634C2 (ru) Кристаллическая форма
JP2008512365A (ja) 第Ｘａ因子阻害物質として使用する、Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）−スルホンアミド誘導体
AU2002248391A1 (en) Sulfonamide lactam inhibitors of factor XA

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111030