SA98190749B1 - مشتقات D- برولين D-Proline derivatives - Google Patents

مشتقات D- برولين D-Proline derivatives Download PDF

Info

Publication number
SA98190749B1
SA98190749B1 SA98190749A SA98190749A SA98190749B1 SA 98190749 B1 SA98190749 B1 SA 98190749B1 SA 98190749 A SA98190749 A SA 98190749A SA 98190749 A SA98190749 A SA 98190749A SA 98190749 B1 SA98190749 B1 SA 98190749B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pyrrolidine
carboxylic acid
oxo
pyrrolidin
carboxy
Prior art date
Application number
SA98190749A
Other languages
English (en)
Inventor
روجر ديفيد نوركروس
كورنيليا هيرتيل
رولاند جاكوب-روتني
تورستين هوفمان
Original Assignee
اف.هوفمان-لاروش ايه جى
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اف.هوفمان-لاروش ايه جى filed Critical اف.هوفمان-لاروش ايه جى
Publication of SA98190749B1 publication Critical patent/SA98190749B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

نفثيل 1.4-naphthyl؛ ١، ٥- نفثيل 1.5-naphthyl؛ ١، ٦-نفثيل 1.6-naphthyl ؛ ثاني فنيلين biphenylen أو ١، ٢-فنيلين phenylen-1 .2؛ ١، ٣- فنيلين -1.3الملخص: يتعلق هذا الاختراع بمركبات D- برولين لها الصبغةحيث؛phenylen، ١، ٤- فنيلين 1 ,4-phenylen، حيث تستبدل مجموعات الفنيلين phenylen اختياريا بواسطة ١-٤ بدائل مختارة من هالوجين halogen، الكيل منخفضR تمثل SH، بنزيل benzyl أو فنيل phenyl، مستبدلاختياريا بواسطة هيدروكسي hydroxy أو الكوكسيمنخفض المجموعةR1 تمثل هيدروجين hydrogen أو هالوجين halogen؛ X عبارة عن -CH(R2)(CH2)n- ،-(CH2)n-؛ n(CH2O(CH2؛ -CH2NH-، بنزيل benzyl؛ C(r2)=CH-؛ -(CH2CH(OH-؛ أو ثيازول-٢، ٥- ثاني يل thiazol-2,5-diyY عبارة عن -S-S-؛ -n(CH2)-؛ -O-؛ -NH-؛ -(N(R2؛ --CH=CH؛ -NHC(O)NH-؛ -(N(r2)C(O)N(r2؛ 2[3(N [CH2C6H3(OCH-؛ -N(CH2C6H5)-N(CH2C6H5) N-(الكوكسي الكيل)--(N(alkoxyalkyl؛ -N (الكيل حلقي- مثيل)--(N(cycloalkyl-methyl- ؛ ٢، ٦- بيريديل -2,6٢، ٥- فورانيل 2.5-furanyl ؛ ٢‘ ٥- ثينيل thienyl-2.5; ١، ٢- هكسيل حلقي 1.2-cyclohexyl؛ ١، ٣- هكسيل حلقي cyclohexyl-1.3؛ ١، ٤- هكسيل حلقي l,4-cyclohexyl؛ ١، ٢- نفثيل l,2-naphthyl؛ 4 ،1 -lower alkyl، الكوكسي منخفض lower alkoxy، هيدروكسي hydroxy، كربوكسي COO- ،carboxy- الكيل منخفض COO-lower alkyl- ،نيتريلو nitrilo، ٥- نترازول 5-tetrazol، (٢-حامض كربوكسيليك-بيروليدين-1 -يل)-٢-أوكسو-إيثوكسي -2)carboxylic acid-pyrrolidin-l -yl)-2-oxo) ethoxy، N-هيدروكسي كرباميميدويلN-hydroxycarbamimidoyl، ٥- اوكسو -[١، ٢، ٤] 5-oxo-[l ,2,4]oxadiazolylاوكساديازوليل، ٢- اوكسو-[١، ٢، ٣، ٥] اوكساثياديازوليل -2-OXOl,2,3,5]oxathiadiazolyl]، ٥- ثيوكسو-[١، ٢، ٤] أوكساديازوليل 5-thioxo-[l,2,4]oxadiazolyl، و5-ثلاثي بيوتيل سلفانيل-[١، ٢، ٤] أوكساديازوليل -5-tert butylsulfanyl- [1,2,4] oxadiazolyl؛X' عبارة عن -n(ch2)-؛ -(CH2)nCH(R2)-؛ --NHCH- ،(CH2)nOCH2-؛ بنزيل ،benzyl -(CH=C(R2-؛ CH(OH)CH2- أو ثيازول-٢، ٥- ثاني يل thiazol-2,5-diyR2 الكيل منخفض lower alkyl، الكوكسي منخفض lower alkoxy أو بنزيل benzyl، N تمثل من صفر إلى ٣.كما يتعلق بأملاحها المقبولة صيدليا pharmaceutically acceptable salts واسترات ألكيل وفينول منها phenolic .esters thereof

Description

الا مشتقات 0- برولين ‎D-Proline derivatives‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق هذا الاختراع بمركبات ‎—D‏ برولين لها الصيغة ‎HO.__O‏ بده م00 ‎TON 4‏ . ‘ ‎Seed Br‏ ها حيث: 8 تمثل ‎SH‏ بنزيل ‎benzyl‏ أو فنيل 160«1م؛_مستبدل اختيارياً بواسطة هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ أو ‎Og OH‏ ‎DS‏ ‏المجموعة ‎R!‏ تمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ أو هالوجين ‎thalogen‏ ‎٠‏ * عبارة عن ولتت ‎-CHNH- $CH,O(CHy)y -CH(R?)(CHp)y-‏ بنزيل ‎tbenzyl‏ - ين-<دكع؛ ‎¢-CH,CH(OH)-‏ أو ‎«Y=,‏ *- ثاني يل ‎thiazol-2,5-diy‏ ‎Y‏ عبارة عن ‎‘NHC(O)NH- ¢-CH=CH- N(R’)- ¢-NH- ¢-O- ¢«(CHp),- ¢-S-S-‏ ‎-N(CHoCeHs) -N(CH:CeHs)- ¢-N [CHoCeH3(OCH)s], ¢-N(R?)C(O)N(R)-‏ ‎-N(CH,CeHs)C(O)‏ 77-(الكوكسي الكيل)- ‎N- ¢-Nalkoxyalkyl)-‏ (الكيل حلقي- مثيل) ‎-N(cycloalkyl-methyl)- Yo‏ ؛ 7 +- بيريديل ‎¢2,6-pyridyl‏ 7 0— فورائيل ‎2,5-furanyl‏ ؛ ¥¢ #- ثينيل ‎٠ 2,5-thienyl‏ 7- هكسيل حلقي ‎—F ٠ ¢1,2-cyclohexyl‏ هكسيل حلقي ‎1,3-cyclohexyl‏ ؛ ٠ء‏ ؛؟- هكسيل حلقي لسعطماعر-1,4؛ ‎٠‏ 7- تفثيل ‎¢1,2-naphthyl‏ ‎١‏ 4- تفثيل ‎١ ¢1,4-naphthyl‏ #- تفثيل ‎5-naphthyl‏ ¢1 )« = تفئيل ‎1,6-naphthyl‏ ¢ ثاني فنيلين ‎yf biphenylen‏ 7- فنيلين ‎2-phenylen‏ 1؛ ‎١‏ *- فنيلين -3, 1 ‎Av‏
© 1018م ‎١‏ ¢— فنيلين ‎4-phenylen‏ 1 حيث تستبدل مجموعات الفنيلين ‎phenylen‏ ‏اختيارياً بواسطة ١-؛‏ بدائل مختارة من هالوجين ‎halogen‏ الكيل منخفض ‎alkyl‏ :10776 الكوكسي منخفض ‎dower alkoxy‏ هيدروكسي ‎¢hydroxy‏ كربوكسي (081007؛ ‎-COO-‏ ‏الكيل منخفض ‎-COO-lower alkyl‏ ؛ نيتريلو ‎«nitrilo‏ *- تترازول 5-1608201 ‎-١(‏ ‏0 حامض كربوكسيليك- بيروليدين-١- ‎mY (ds‏ اوكسو- إيثوكسي ‎acid-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy‏ نا <0:ة-2)؛ . ل+1- هيدروكسي كرباميميدويل ‎ -* (N-hydroxycarbamimidoyl‏ اوكسو-ز[اء ‎A‏ ¢[ أوكساديازوليل ‎,2,4]oxadiazolyl‏ 5-0-1 ؟-_اوكسو-[اء؛ ‎[oof oY‏ أوكساثياديازوليل ‎«2-0x0-[1,2,3,5Joxathiadiazolyl‏ ه- ثيوكسو-[ 0 7 4] أوكساديازوليل ‎«5-thioxo-[1,2,4]oxadiazolyl ٠‏ و#- ثلاتي بيوتيل سلفانيل-[١ ‎oY‏ €[ أوكساديازوليل ‎¢5-tert-butylsulfanyl- [1,2,4] oxadiazolyl‏ ‎X'‏ عبارة عن ‎¢-NHCH- ¢-(CH,),0CH,- ¢-(CHp),CH(R)- ¢-(CHp)p-‏ بنزيل ‎cbenzyl‏ ‎-CH(OH)CH, ¢-CH=C(R?)-‏ أو ثيازول-7 0— ثاني يل ‎thiazol-2,5-diy‏ ‎R?‏ الكيل منخفض ‎dower alkyl‏ الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ أو بنزيل ‎benzyl‏ ‏« تمثتل من صفر إلى ‎oF‏ ‏كما يتعلق بأملاحها المقبولة صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salts‏ واسترات ألكيل وفينولية منها ‎-phenolic esters thereof‏ المركبات ذات الصيغة 13 والتي فيها ‎R‏ تمثل ‎SH‏ ‏ا تمثل هيدروجين ط ‎X‏ تمثل ‎(CH)‏ أو ‎-CHR)-CHy-‏ كون 82 تمثل ألكيل ‎(Cra)‏ أو بنزيل» « تمثل من صفر إلى ؟؛ هي مركبات معروفة من البراءة الألمانية رقم 77077878أ كمثبطات ‎py‏ تحويل الإنجيوتينسين ‎angiotensin‏ وتكون بذلك مستثناه. ويتم وصف مركب (©8(1-1-0- . و(1-08-[(8)-”-ميركابتو-7-مثيل-بروبيونيل]-بيروليدين-١-‏ حامض كربوكسيليك ‎(R)-1-[(S)-3-mercapto-2-methylpropionyl]-pyrrolidine-2-‏ ‎Av‏
ذم
‎carboxilic acid‏ في البراءة الدولية رقم ‎1/٠58‏ بأن له فاعلية مضادة للبكتريا ضد ‎B-fragilis‏ (تقصف العظام). وعلاوة على ذلك؛ فهي تبين في ‎J.
Comput-Aided Mol.
Des. (1987), 1(2) 133-42‏ في دراسة نظرية لمثبطات الإنزيم ‎enzyme inhibitors‏ المحول للانجيوتتسين ‎-angiotensin‏
‏8 ويمكن أن تحتوي المركبات ذات الصيغ ‎FA‏ أو ‎IB‏ على ؛ أو ‎Y‏ ذرة كربون غير متماثلة. ‎dll day‏ يشمل الاختراع على جميع الأشكال المجسمة متشابهة الأصل من المركبات ذات الصيغة ‎TA‏ أو ‎dB‏ المشتملة كل من على الاينانتيوميرات الفردية (متشابهات أصل لها نفس درجة الدوران وفي اتجاه مضاد كالعلاقة بين الجسم وصورته في المرآه) ومخاليط منها.
‎٠١‏ ومن المدهش أنه وجد أن - برولينات ‎D-prolines‏ ذات الصيغة ‎«I-A‏ 18 يمكن أن تستعمل في علاج أو منع جميع أشكال تراكم النشا مركزياً وجهازياً؛ وهذا يعتبر ‎Ala‏ ‏مرضية للأيض أو للتجدد الخلوي للبروتين ‎protein metabolism‏ وفيها تترسب البروتينات المستمدة ذاتياً والقابلة للذوبان عادة في الخلايا على شكل لييفات غير عادية وغير قابلة ‎(sll‏ مما تسبب في التمزق التركيبي والوظيفي. علماً بأن معظم الحالات
‎Vo‏ المرضية ‎dull‏ التي تصاحب تراكم ‎(amyloidosis) Lal‏ هي مرض ألزهايمر ‎Alzheimer's‏ (فقد الذاكرة في الشيخوخة) ‎«(AD)‏ مرض السكري ‎diabetes‏ أو تراكم النشا ‎.amyloidosis‏
‏كسبب مميز لقصور وصول الدم إلى عضلة القلب. ‎significant cause of non-ischaemic heart failure‏ ‎Y.‏ كحالة مرضية ثانوية للتحلل الدموي في الفشل الكلوي لمدة طويلة. ‎complication of long term haemodialysis in renal failure‏ كحالة مرضية ثانوية للتكاثر الليمفاوي الغير عادي دون ‎TIF‏ ‎complication of monoclonal gammopathies‏ من الحالات المرضية _الالتهابية الحادة المزمنة ‎chronic inflammatory‏ ‎«disorders Yo‏ /
Coe ‏أو‎ chronic infections ‏من العدوى المزمنة‎ .068006: ‏من أنواع معينة من السرطان‎ ‏يشتمل على‎ hereditary amyloidosis ‏وعلاوة على ذلك. نجد أن التراكم النشوي‎ ‏أشكال التراكم النشوي الوراثي؛ والالتهابات الأعصاب‎ Jie ‏كثير من الأمراض المختلفة‎ ‏ومرض كريزفيلد- جاكوب‎ scrapie ‏والأمراض المخية التي تصيب الماشية‎ (EAP) ©
Kreuzfeld-Jakob ‏الشائعة هي الترسيب الخلوي لما يسمى‎ pathological ‏والصورة الباثولوجية‎ ‏بالبروتينات النشوية في الألياف المتركبة-5 ونفس خصائص الصبغية.‎ ‏عبارة عن بروتين بلازما عادي‎ (SAP) © (amyloid) ‏كما أن مكون مصل النشا‎ ‏وبادئ لمكون الاميلويد؛ مكون شامل للرواسب النسيجية الغير عادية في الاميلويدوسيس.‎ ٠ ‏وهي مقاومة للبروتياز وبالتالي يلعب دور أساسيآً في مقاومة الاميلويد (التراكم النشوي)‎ ‏في الأحياء. وللعلاج يتحتم وجود مركبات لها فاعلية صيدلية تعمل على منع التأثير البيني‎ ‏تأثير بيني لألياف البروتين» خلاف‎ aly ‏مع لييفات النشا. ويبين هذا التأثير‎ SAP ‏ل‎ ‏التأثير البيني مع المكونات الليفية العامة مثل الجليكوس أمينو جليكانس.‎ ‏غير‎ Abd jie ‏كأصل خماسي من © وحدات فرعية متماثلة‎ SAP ‏ويتكون‎ Yo ‏إسهامية. ويمكن أن يرتبط اثنان من خماسيات الأصل غير إسهامياً بعشارى أصل‎
Leas Gin ‏مع اثنتين من الحلقات الخماسية الأصل التي تشبه القرص التي تؤثر‎ decamer ‏عبارة عن بروتين ربط ليجاند يعتمد على الكالسيوم. وينتج ويحلل‎ SAP ‏لوجه. كما أن‎ ‏إلى قيمة أقل بطريقة شاملة في الخلايا الكبدية ويستقر تماماً خارج الكبد.‎ ‏في تراكم النشا المؤثر على الجهاز العصبي مولدآً للمرض في‎ SAP ‏وترسيب‎ ve ‏مدى الأحياء يؤكد أن تثبيط ترابط الألياف الصغيرة النشوية يمتل هدف علاجي في‎ ‏الأمراض الخطيرة بالإنسان.‎ ‏الوصف العام للاختراع:‎ ‏وأملاح‎ 113 (TA ‏أهداف هذا الاختراع هي المركبات السابق ذكرها ذات الصيغة‎ ‏واسترات منها في حد ذاتها وكمواد لها فاعلية علاجية؛ وصناعتها واستعمالها للأغراض‎ Yo
Ae
-- العلاجية؛ وعلى التوالي؛ لإنتاج الأدوية المناظرة وكذلك الأدوية المحتوية على المركب ذي الصيغة ‎(I-A‏ 113 أو ملح ‎die‏ وإنتاج تلك الأدوية للغرض المذكور. عبارة "الكيل منخفض" تشير إلى شقات هيدروكربون مشبعة مستقيمة أو متفرعة ‎lull‏ ويستحسن به من ١-؛_ذرات‏ كربون ‎Jie‏ المثيل ‎«methyl‏ الإثيل ‎cethyl‏ ‏© البروبيل1ام0. الأيزوبروبيل ‎Jos csopropyl‏ العادي 0-5001 ‎ise —Y‏ الايزوبوتيل ‎2-butyl isobutyl‏ والبيوتيل الثلاثي ‎tributyl‏ ‏وتشير كلمة "هالوجين" إلى كلور؛ ‎am‏ فلور وبروم. ويمكن للمركبات ذات الصيغة ‎I-A‏ 113 أن تكون أملاح مع فلزات؛ مثل الأملاح المعدنية القلوية مثل أملاح الصوديوم أوالبوتاسيوم أو الأملاح المعدنية الأرضية القلوية ‎Yo‏ مثل أملاح الكالسيوم ‎cosmid‏ مع قواعد عضوية؛ مثل أملاح مع أمينات ‎Jie‏ 17[- اثيل بيريدين؛ بروكايين؛ ثاني بنزيل أمين؛ أو أملاح مع أحماض أمينو قاعدية مثل أملاح مع أرجنين أو ليسين. ويمكن أن تتكون تلك الأملاح وتعزل بواسطة الطرق المعروفة ‎Ta‏ في هذا المجال. ويمكن ‎Load‏ استعمال المركبات على شكل استرء وتلك الاسترات أليفاتية أو ‎Vo‏ عطرية مثل استرات الالكيل والفينولية. ومعظم الاسترات المفضلة هي استرات الكيل مشتقة من الكانول به من ١-؛‏ ذرات كربون ‎(Cry)‏ وخاصة استرات مثيل واثيل. ويمكن أيضاً استعمال المركبات ذات الصيغة ‎IB FA‏ على شكل بادئات تكوين أدوية إما عند المجموعة أو ‎SS‏ المجموعتين الوظيفتين للكربونيل. ومن أمثلتها الاسترات؛ الاسترات البين جزيئية؛ استرات الفوسفات؛ الاسترات المزدوجة؛ استرات جليكواميدات؛ ‎Ye‏ إضافات جليسريد؛ مشتقات ثاني هيدروبيريدين أو استرات 4-(هيدروكسي مثيل)-١-‏ نفثيل مثيل ثاني كبريتيد. ويمكن أن تضاف بادئات تكوين الدواء إلى قيمة مزايا المركبات الحالية من ناحية امتصاصهاء حركتها الدوائية في توزيعها ونقلها إلى المخ (البراءة الدولية ‎EVa0‏ )40 ه. بوند جارد وزملاؤه: في أدوية المستقيل ‎Drugs of Future‏ ‎ALN.
Saab 1991 47 16 ala‏ وزملاؤه في العلوم الصيدلية ‎Pharmaceutical‏ ‎Avs‏
١/7 ‏وزملاؤه في الكيمياء الدوائية‎ D. M. Lambert «) 49+ (A+Y ‏مجلد 79 صفحة‎ Science ¢Y440 ‏مجلد » صفحة أت‎ Current Medical Chemistry ‏الحالية‎ ‎I ‏وخاصة المركبات المفضلة ذات الصيغة‎ JA ‏وتفضل المركبات ذات الصيغة‎ ‏يمثل -,(011087()0112 وفيها 12 مثيل‎ =X ‏في مجال هذا الاختراع وهي تلك التي فيها‎ A ‏وفيما يلي أمثلة لتلك المركبات.‎ .١ ‏أو ميثوكسي + تساوي صفر أو‎ © (R)-1-[8-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)-2,7-dimethyl-8-oxo-octanoyl]- pyrrolidine-2-carboxylic acid, (R)-1-[8-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2,7-dimethoxy-8-oxo0-octanoyl]- pyrrolidine-2-carboxylic acid ‏و‎ 0٠ (R)-1-[6-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)-2,5-dimethyl-6-oxo-hexanoyl]- pyrrolidine-2-carboxylic acid (diastereomers ‏(مخلوط من ثلاث أيزوميرات مجسمة‎ ‏تساوي‎ « (CH) ‏تمثل‎ X ‏ويفضل أيضاً بصفة خاصة المركبات التي فيها‎ ‏وهذه المركبات هي:‎ ١ ‏صفر أو‎ Vo (R)-1-[7- [(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-7-0xo0-heptanoyl]-pyrrolidine-2- carboxylic acid, (R)-1- [6-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-0xo0-hexanoyl]-pyrrolidine-2- carboxylic acid, (R)-1-[5-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-5 -oxo0-pentanoyl] - pyrrolidine-2-carboxylic acid, Ye (R)-1-[[ 4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0xo0-ethyl] -phenyljacetyl]- pyrrolidine-2-carboxylic acid, (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl] -2-oxo0-ethoxy] -ureido]-pyrrolidine- 2-carboxilic acid,
Ae
—A— (R)-1-[[Benzyl-[2-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0xo0-ethyl]-amino] -acetyl]- pyrrolidine-2-carboxylic acid, (R)-1-[cis-4-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl] -cyclohexanecarbonyl]- pyrrolidine-2-carboxylic acid ‏و‎ o (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]-phenyl] -acetyl]- : pyrrolidine-2-carboxylic ‏ومن‎ -CHO- ‏تمثل‎ X ‏وفيها‎ «-A ‏وهناك مركبات أخرى مفضلة لها الصيغة‎ ‏أمثلة تلك المركبات ما يلي:‎ (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethoxy] -phenoxy]-acetyl]- ٠١ pyrrolidi ne-2-carboxi lic acid, (R)-1-[(4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]-phenoxy] -acetyl]- pyrrolidi ne-2-carboxylic acid, (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethoxy] -2-methoxy-phenoxy]- acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid, Yo (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]-naphthalen-1 -yloxy]- acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic (R)-1-[[3- [2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy] -2-methyl-phenoxy]- acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid ‏و‎ Yu (R)-1-[[3- [2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-ox0-ethoxy]- naphthalen-1- yloxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid. ‏مفضلة ايضاً.‎ -CHONH ‏تمثل‎ X ‏والمركبات التي فيها‎ ‏ومثال لتلك المركبات نجد‎
Ava
‎(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0xo0-ethylamino]-phenylamino]-‏ ‎acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ وتفضل أيضاً المركبات التي فيها ‎X‏ تمثل -(011:011)011-. وهذا المركب هو
مثلا: ‎E, 4E) - (R )-1 -[6-] (R) -2 -Carboxy -pyrrolidin -1 -yl]-2, 5-dimethyl-6-0xo0-‏ 2( ‎hexa -2, 4-dienoyl] -pyrrolidine-2 -carboxyl ic acid‏ © الوصف التفصيلي: يمكن تصنيع المركبات السابق ذكرها ذات الصيغة ‎kh 18 I-A‏ للاختراع بو اسطة: أ) تحويل مركب له الصيغة: ‎HO 0‏ ‎X‏ ‎Ns Rr 11‏ \ ‎RN 6‏ ‎٠١‏ إلى مركب له الصيغة: ‎HO 0‏ ‎+N X I-B-1‏ ‎“SH‏ 1 ‎R' 8 0‏ ثم إلى مركب له الصيغة: ‎HO __o Og OH‏ ‎i I-A-1‏ ‎R' rR 0 0 81 R'‏ حيث !8 ‎XX‏ لها التعريفات المعطاه ‎ode‏ 12 تمثل الكيل منخفضء ‎Vo‏ أو ب معالجة مركب له الصيغة: 8 , 4 ب ‎No‏ 8 ‎Oo vi‏ 0 ‎Ave‏
‎١ ١ —‏ _ بمركب له الصيغة : ‎RO. _O‏ . لا ‎R!‏ تم إلى مركب له الصيغة ‎I-A‏ بواسطة ‎lad)‏ مجموعة الحماية؛ وفيه كز ‎XY‏ لها نفس التعريفات السابقة؛ و ‎RY‏ هيدروكسي أو هالوجين؛ أو ° ج) تفاعل مركب له الصيغة: ‎RO. __O‏ 0 ‎R' R' IX‏ مع أمين له الصيغة ‎NHR’‏ ‎Oy OF"‏ صر ‎Ro.‏ ‎CN N N‏ ‎١ R'‏ ‎R' XI‏ او كاج ‎Ye‏ حيث ‎R!‏ 83 سبق بيانهماء ‎RY‏ هيدروجين؛ الكيل منخفض؛ الكوكسي منخفض؛ بنزيل؛ الكوكسي الكيل منخفض؛ء الكيل حلقي- مثيل أو ‎-CH,CH3(OCHs)‏ أو 2( تفاعل مركب له الصيغة: ‎RO. __O‏ ‎NH‏ ‎Vv‏ 81 81 مع مركب له الصيغة: ‎RO. _O‏ 0 ‎ANB‏ ‎R' 'R' XV‏ ‎A 4 &‏
-١١7- : ‏وانشقاق مجموعة الحماية من مركب له الصيغة‎ . ‏دوتع‎ 6
RO 0 - 1 ‏تج تج‎
R' R'
XVI
‏لها نفس التعاريف السابقة؛ أو‎ XR? GR! ‏حيث‎ ‏ه) تفاعل مركب له الصيغة:‎
R00 0
X Jer ‏كي‎ N X ‏لاد‎ R' XV ° ‏مع مركب له الصيغة:‎ ‏ب‎ ‎oH 0 : ‏وانشقاق مجموعة الحماية من المركبات ذات الصيغة‎ 3
RO 0 ٍّ O. OR : J ee LL \ N X 1 \ xX !
RR i 8 ¢ ‏هالوجين 3 الكيل منخفض‎ R’ ‏لها نفس التعاريف السابقة‎ X ‏حيث نج 3 و‎ Ye =Y ) ‏الكيل منخفض؛ نيتريلو» 0— تترازول؛‎ -COO ‏الكوكسي منخفض؛ هيدروكسي؛‎ ‏هيدروكسي‎ TN ‏حامض كربوكسيلي- بيروليدين-١- يل)-7- اوكسو-_ايثوكسي؛‎ ‏م‎ FY ‏اوكسو - 1 ف‎ ١ ‏اوكساديازوليل؛‎ —[¢ Y ‏كرباميدويل؛ 0- اوكسو -[ ا‎ dis ‏ثلاثي-‎ =o, ‏؛]- اوكساديازوليل»‎ FO] ‏ثيوكسو-‎ —o ‏اوكساثياديازوليل»‎ ‏صفر-4؛ أو‎ im ‏؛]- اوكساديازوليل؛‎ oY ‏سلفائيل-[1»‎ Yo
Ae ype ‏و) انشقاق مجموعة الحماية من مركب له الصيغة:‎ ‏مه تمه م‎ ‏و ل‎ Pe
RN 0 0 ‏با 5-7 0 8 ام‎ 0 Iv ‏لها نفس التعاريف السابق ذكرهاء 183 تمثل مجموعة‎ 72 YX GR! GR ‏حيث‎ ‏أو 1-8 ثم؛ إذا أريد؛‎ FA ‏حماية لإعطاء مركب له الصيغة‎ ‏إلى ملح يمكن استعماله صيدلياً أو إلى‎ 113 dA ‏تحويل مركب له الصيغ العامة‎ 8 ‏استرات ألكيل وفينولية.‎ : ‏بواسطة‎ FA ‏لمرحلة الطريقة أ) نحصل على المركب الذي له الصيغة‎ Guha ‏خلايل- سلفانيل-7"- مثيل- بروبيونيل]-‎ -7-)5([-١ ‏مثل‎ dll ‏تحويل مركب له الصيغة‎ ‏بيروليدين-7- حامض كربوكسيليك؛ إلى مركب له الصيغة 1138-1 ثم إلى مركب له‎ -)©( ‏ويتم التفاعل بطريقة مناسبة تحت جو خامل عند درجة حرارة الغرفة في‎ JJ-A-1 ‏الصيغة‎ ٠ ‏وجود أمونيا في مذيب؛ مثل الميثانول. وبعد التقليب لمدة ساعتين يفصل المركب وبعد‎ ‏للطرق العادية بوجه عام.‎ Gala ‏ذلك يشغل ناتج التفاعل إلى الناتج المطلوب النقي‎ ‏بواسطة تقليب المركب أعلاه في‎ FACT ‏ونحصل على المركبات ذات الصيغة‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة.‎ ele ‏محلول من 0050 في‎ ‏وتبين ظروف التفاعل الدقيقة تفصيلياً في أمثلة التشغيل.‎ Vo ‏لمرحلة التفاعل ب) يعالج 0- برولين المحمي وذلك بواسطة الحامض‎ Gib ‏المناظر ثاني الكربوكسيليك او بهاليد الخلايل المناظر عند درجة الصفر المثوي. وتفضل‎ ‏التالية:‎ dicarboxylic acid ‏الأحماض الكربوكسيلية الثنائية‎ ‏السكسينيك؛ هكسان‎ Jie BF oY ‏حامض جلوتاريك؛‎ Jie ‏"-؛- ثاني‎ ‏*-_حامض ثاني‎ Ola ‏ثاني كربوكسيليك؛ هكسان‎ pada ‏حلقي-اء؛ ؛-‎ ٠ ‏حامض ثاني كربوكسيليك؛ )0 ؛- فنيلين حامض‎ =F ؛٠-يقلح ‏كربوكسيليك؛ هكسان‎ ‏فنيلين حامض ثاني خليك؛ بنزين-٠؛ 4؛- ثاني ديويك؛ بنزين-1؛‎ — ء١‎ cells ‏ثاني‎ ‏حامض ديويك؛ بيريدين-7؛ = حامض ثاني كربوكسيليك؛ ثيوفين-7؛ © حامض‎ -"
Aso
-١- ‏؛-‎ ٠ ‏ثاني كربوكسيليك؛ فيوران-7؛ ك- حامض ثاني كربوكسيليك؛ حامض أديبيك؛‎ ‏فتيلين حامض ثاني خليك؛ (؛- كربوكسي مثيل-‎ SY ١ ‏فنيلين حامض ثاني خليك؛‎ ell ‏يل) حامض خليك؛ )= كربوكسي مثيل- بيريدين-7- يل) حامض‎ -١-نيليثفت‎ ‏ثاني ميثوكسي- حامض‎ =O ‏كربوكسي مثيل- ثيوفين-7- يل حامض خليك؛ ؛‎ 0) ‏ثاني بنزيل- هكس-7- ين حامض ديويك أو 7 0 ثاني‎ 0 oY ‏هكسان ديويك؛‎ © ‏ايزوبروبيل- هكس-“- ين حامض دايوكسيك.‎ 2,4-dimethylglutaric acid, 2,3-dimethylsuccimic acid, cyclohexane-1 ,4- dicarboxylic acid, cyclohexane-1 ,3-dicarboxylic acid, cyclohexane-1 ,2- dicarboxylic acid, 1 ,4-phenylenediacetic acid, 1 ,3-phenylenediacetic acid, benzene- 1 ,4-dioic acid, benzene-1 ,3-dioic acid, pyridine-2,6-dicarboxylic acid, ٠ thiophene-2,5-dicarboxylic acid, furan-2,5-dicarboxylic acid, adipic acid, 1,4- phenylenediacetic acid, 1,2-phenylenediacetic acid, (4-carboxymethylnaphthylen- 1-yl) acetic acid, (6-carboxymethyl-pyridin-2-yl)acetic acid, (5-carboxymethyl- thiophen-2-yl acetic acid, 2,5-dimethoxy-hexanedioic acid, 2,5-dibenzyl-hex-3- enedioic acid or 2,5-diisopropyl-hex-3-enedioxic acid. Yo
A ‏وتبين الطريقة تفصيلياً في الأمثلة في الطريقة العامة‎ ‏بروبيل‎ propylamine ‏تبين مرحلة التفاعل ج) معالجة أمين؛ مثل بروبيل أمين‎ «methoxyethylamine ‏أمين‎ J ‏ميثوكسي‎ ccyclopropylmethylamine ‏حلقي مثيل أمين‎
AX ‏له الصيغة‎ OS ya veratrylamine ‏أو فيراتريل أمين‎ benzylamine ‏بنزيل أمين‎ ‏أسيتونيتريل‎ Jia ‏80*م في مذيب؛‎ Yo ‏ويجري هذا التفاعل عند درجة حرارة بين‎ Ye -acetonitrile ‏وطبقاً للمرحلة د) يحضر مركب له الصيغة 113. إلى مركب له الصيغة 387 في‎ ‏عند درجة الصفر يضاف مشتق برومو أسيتيل‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ Ab ‏تجري عملية‎ A.V ‏مناظر؛ مثل بروميد بروموأسيتيل؛ ومركب له الصيغة‎ bromacetyl ‏إزالة الحماية بالطرق المعروفة في هذا المجال.‎ Yo
Ava
-١ ‏م‎
ويمكن تحضير المركبات؛ التي ‎Y led‏ عبارة عن مجموعة ١؛ ‎١ mY‏ ©- أو ‎١‏ ؛- فنيلين ‎4-phenylen‏ 1 المستبدلة اختيارياً؛ ‎Gola‏ لمرحلة التفاعل ه). وإلى مركب له الصيغة ‎XV‏ يضاف مشتق ثاني هيدروكسي ‎dihydroxy‏ مناظر له الصيغة ‎XVII‏ ‏ويجري التفاعل في ثاني مثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ عند درجة حرارة الغرفة.
© وتفضل مشتقات ثاني الهيدروكسي ‎dihydroxy‏ التالية: هيدروكوينون» رابع فلورو هيدروكوينون» كلورو هيدروكوينون؛ ميثوكسي ‎oS ue‏ ريزورسينول» ‎SN OY‏ ثاني هيدروكسي طولوين؛ ‎TO‏ ميثوكسي ريزورسينول؛ ؛ *- ثاني هيدروكسي بنزوات؛ 7؛ 0 ثاني هيدروكسي بنزو نتريل؛ فلورو جلوسينول؛ بيروجالول-١-‏ مثيل ‎=F dl‏ مثيل كاتيكول» رابع كلورو كاتيكول؛ ‎ST YY.‏ ثاني هيدروكسي ‎١ pdt‏ #- ثاني هيدروكسي ‎TY OY lls‏ ثاني هيدروكسي نفثالين؛ 7 2- ثاني هيدروكسي ثاني فنيل؛ ‎٠‏ ؛- نفثوكوينون أو 7 ‎TY‏
ثاني هيدروكسي نفثالين. ‎hydroquinone, tetrafluorohydroquinone, chorohydroquinone,‏ ‎methoxyhydroquinone, resorcinol, 2,6-dihydroxytoluene, S5-methoxyresorcinol,‏ ا ‎3,5-dihydroxybenzoate, 3,5-dihydroxybenzonitrile, phloroglucinol, pyrogallol-1-‏ ‎methyl ether, 3-methylcatechol, tetrachlorocatechol, 2,6-dihydroxynaphthalene,‏ ‎1,5-dihydroxynaphthalene, 2,3-dihydroxynaphthalene, 2,2'-dihydroxybiphenyl, 1‏ ‎,4-naphthoquinone or 2,7-dihydroxynaphthalene,‏ وطبقآً للمرحلة و) من الطريقة تزال حماية المركب ذي الصيغ ]11 أو 17 إلى ‎٠‏ - مركب له الصيغة ‎TA‏ أو ‎Wile IB‏ بأن مجموعات الحماية المناسبة وطرق انشقاقها تكون معروفة لدى الأشخاص ذوي الخبرة في هذا المجال؛ مع أنه يمكن بالطبع استعمال فقط مجموعات الحماية هذه التي يمكن انشقاقها بالطرق تحث الظروف التي لا تتأثر بها العناصر التركيبية الأخرى. وتفضل مجموعة ثلاثي- بيوتيل والبنزيل كمجموعة حماية -0. وتجري العملية بطريقة معروفة. ‎Sled‏ يذاب مركب له الصيغة ]11 في مذيب مناسب ‎Ava‏
_ ب" ‎١‏ _— أو مخلوط من مذيبات مثل الايثانول ‎ethanol‏ خلات الاثيل ‎cethylacetate‏ ويهدرج في وجود بالليديوم على كربون ‎carbon‏ عند درجة حرارة الغرفة والضغط الجوي. ويمكن صناعة الأملاح والاسترات المقبولة صيدلياً ‎Pharmaceutically‏ ‎acceptable salts‏ طبقاً للطرق المعروفة في حد ذاتها ومشهورة لأي شخص له خبرة في ‎oo‏ هذا المجال. فى المخططات من ‎93-١‏ تبين طرق تحضير المركبات ذات الصيغ ‎(I-A‏ 13 بالبدء من المركبات المعروفة أو من المركبات التي يمكن تحضيرها بطرق معروفة في حد ذاتها. هذا مع العلم بأن مواد البداية ذات الصي 7 ‎XIX VII VI‏ لون ‎XIV‏ ‎XXIV XX XVII ٠‏ عبارة عن نواتج تجارية أو يمكن تحضيرها ‎Th‏ للطرق المعروفة في حد ذاتها. ويبين تحضير المركبات ذات الصيغ ‎IB JA‏ تفصلياً في أمثلة التشغيل من ‎١‏ ‏إلى ‎Net‏ ‏خطط ‎١‏ ‏مسد وبة8 0 " ملي ‎LM + —> 1 Ys Re‏ ‎R' gr 0‏ إل 7 81 ‎R'‏ ‎HO __o HO -0‏ ‎X‏ م د ‎٠ N Xo 2‏ يه ‎IN sw SY STR‏ ‎R' 81 0 A Rr 0‏ ‎I-B-1 1‏ ‎Oy OH‏ وب0 ‎roy‏ ‎UT Op Ras‏ ‎\o‏ ‎Ae‏
Ji 87 ‏تمثل الكيل منخفض؛ و‎ R? ‏لها نفس التعاريف السابقة؛‎ XX 8! ‏حيث‎ ‏مجموعة حماية.‎ ١ ‏مخطط‎ ‏تولب‎ Oo. or® 0 08 ‏د‎ XR" ‏ل‎ 1 7 + ‏يب‎ AY 1 1 viii 0 § NE 2 ‏لا د‎ RY gt ‏كاج‎ R' m
Oo, ,OH 0 OH 1 ‏اليا‎ ‎RY ‏وا‎ rR" R' I-A ‏تمثل هيدروكسي أو هالوجين‎ RY ‏التعاريف السابقة؛ و‎ LX YX ‏حيث‎ َ y J L > 80 ‏رز‎ Ro. 0 Ro. 0 / + MR _5 f A ٠ ‏لا‎ ‎1 X d Ay N i 1 1 H 5
AYR IX ax R as ‏الا‎ ‏0ي0 0ر0‎ ‘ fo J
Ay ١
A 5 ‏م‎ 8 oR
FA2 ‏تمثل هيدروجين؛ الكيل منخفض؛‎ RY ‏و3 لهما نفس التعاريف السابقة؛‎ R! ‏حيث‎ ‏حلقي- مثيل أو‎ JS) ‏منخفض»‎ JS) ‏الكوكسي منخفض»ء بنزيل؛ الكوكسي‎ . ‏-وليت00) مت‎ ٠
A 0
١ ’ « — 3 A— ¢ Jala
R00 Roo oc ‏م‎ R'o.__0 x ‏يه ثنبن‎ JAN I ry CONTI YN ‏ب‎ ‏نو اج الا‎ © rR” R'
Xi 0
HO. _O . . HO. 0
RIL
CON xx ‏لا‎ ‎: : 0
RY AR R' R' 1-A-3 ‏تمثل‎ R®, ‏تس + © لها نفس التعاريف المذكورة من قبل؛‎ (R! ‏حيث‎ ‏هيدروجين؛ الكيل منخفض»؛ الكوكسي منخفض أو بنزيل.‎ o ‏مخطط‎ ©
R00 R00 ‏ملل ضغ مل‎
CNH + ‏سبل مع‎ NE ‏عيب‎ ‎1 1 Xv 1 1 8 8 RY 8 Xv ‏ميب‎ ‏مر‎ Oy OH 0 ‏هبي"‎ ‏ل‎ 1 } —
CONTIN J
: ROP ) ١ * ‏م‎ ‎R' R' 1
RY ‏نو‎ R 8-2 ‏حيث !8 83 7 لها نفس التعاريف السابقة.‎ ٍ ١ ‏مخطط‎ ‎3, ‎RO. 0 0 ‏ب‎ Ro o o
No oH 1 x \ + ‏يإ‎ TON x© 1 “OR! i ‏إٍْ 2ج‎ "8" 8 xv H wi ge ‏ور‎ il
R’ ‏جع‎ 8 0
HO. 0 0 ‏ل‎ 7 : 0
N X LL
‏ا نو اع‎
R,’ 8 ‏يا‎ ‎A LI }
حيث ‎XR? CR!‏ لها نفس التعاريف السابقة؛ ‎RT‏ تمثل هيدروجين؛ ألكيل منخفض» الكوكسي منخفض؛ هيدروكسي؛ كربوكسي 6 -200 -الكيل منخفض؛ ‎sb‏ ‘ ٠-تترازول؛‏ (7- حامض كربوكسيليك- بيروليدين-١-يل)-7-أوكسو-‏ ايثوكسي؛ ‎TN‏ ‏هيدروكسى كرباميميدويل» 0~ اوكسو-[١؛‏ 7 4؛] اوكساديازوليل» ‎=X‏ اوكسو ‎VO]‏ ‎[o FF ©‏ اوكساثياديازوليلء 5 ثيوكسو-[ )« ‎oY‏ €£ [ اوكساديازوليل» 5- ثلاثي بوتيل سلفانيل-[ اء ‎$Y‏ [ اوكساديازوليل ¢ ‎halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, carboxy, -COO-lower alkyl, nitrilo,‏ ‎5-tetrazol, (2-carboxylic acid-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy, N-‏ ‎hydroxycarbamimidoyl, 5-oxo-[1,2,4]oxadiazolyl, 2-oxo0-[1,2,3 ,5]oxathiadiazolyl,‏ ‎5-thioxo-[1,2,4]oxadiazolyl and 5-tert-butylsulfanyl-[1,2,4]oxadiazolyl, ٠١‏ « من صفر إلى ؛ مخطط ‎V‏ ‎RD 0 9 OR?‏ 0 و ‎LLL‏ 1 يهب ‎AN Pw.
N‏ يجي ‎NHR‏ الل ‎CN‏ ‎RR’ Xv x A {OR‏ ‎ROR 8 XIX‏ 0 ‎HO __O 0 OH‏ ; اليا 1 ‎R' I-A-5 .‏ ام ‎RY OR‏ حيث نج ‎R3‏ 5ص ‎«X‏ آخز لها نفس التعاريف السابقة. ‎Vo‏ مخطط / اص 3 2 ‎AN‏ ٌ 87581 ‎ah Ko‏ اند طح ‎XX Ng R? XXI‏ ب ‎R'o.__0‏ 8 ‎R2 H v RO 0 ° 2‏ إٍْ لمحل _- ‎ohn‏ ‎OH BR oom \ A? 6 rR Xx‏ نم ‎RY‏ ‎HO 0 HO 0‏ ‎o 5‏ مي" 5 0 7 ‎AA‏ > | اماد ‎N 3 4 N 4‏ 1 ‎R® o rR‏ ب ‎RF‏ 0 انل ‎RY 8 RR‏ ‎-A-6 LAT‏ ‎Av‏
دولا حيث ‎RP RY‏ لها نفس التعاريف السابق ذكرها. مخطط 4 د ‎ROO‏ مر ‎R00 RO.‏ ‎LL, —‏ : — نل 1 ‎OR’ or NH‏ لا ‎XXIV Fe XXV Fo Xv‏ 0 حيث 8*3 لها نفس التعاريف السابقة هت وتبين تحضير الأمثلة التالية بالتفصيل: 4 0 ‎HO~ How s®‏ ‎Moa Kar Xa MN FR “7‏ ‎x‏ ‘ يبب 1 ‎Y J . ard 83 >‏ 3 ‎R‏ 1 م 1 \ ‎R' hi 1 T‏ ‎R 6 8 A 1 0‏ ’ ‎HO 8‏ ‎LA‏ ‎Av‏
‎TT TTT]‏ ات ‎nl = Joe J +‏ | 5 ا ‎mr = Joe‏ اث |ءا.| -«» | ‎I‏ ‏انان قات الصا ‎|u| a‏ | ان ال ب ‎own | on | ow | |u|‏ ‎[a] a |‏ | ها ‎on | ow‏ ‎on | wm | oon | || ow |‏ سانا ان لانن ‎IE EE‏ ا ‎ew | [a]‏ دا © ا« اها | ‎on | move | on‏ ‎on | |u| we |‏ | »ب | ‎ow‏ ‎Ava‏ em [mr ewe | [a] ‏ا‎ 7 2 | ‏اها‎ « ١ CH : ! . ٍ 5 H 214 co | a OCH, HE
AF
CHO. | ‏م00- 0 به‎ H 23b ‏وو‎ ٍ '
CH, O- ys ٍ OCH; | H | 24b 'ْ
CH,0- — LOCH, lw ١ 2s ‏اا‎ Ee : J eo | | [Be] wm] — — —
CHO- a OCH | - 0 ap -CH,0- a -OCH,- - 4 | 32 : ‏ب‎ ‎CH, ~OCH,- : - | H 1 335 1
Eo : =n ً -CH,0- Nao -OCH;- - H | 34 [ £2 =
A * ٠
نان ان نم نات ات ; 3 ‎-CH,0- | & | oc, H | 76‏ - ال ‎vo ” - 6 |‏ ” 2 ‎og | |‏ ‎B 0‏ 08 : : = ‎cH -OCH;- 4006‏ م 4 سد ِ : ‎CH,0- OCH, H| an |‏ ‎oo | SY | em [fu] we]‏ الال 1 ‎a‏ = ٍْ 1 «ته ‎CHO A | OCH, cH‏ ]= قا ‎-CH,0- 8 -OCH- 465‏ م /
ae | OO | ew | | ‏اها‎ ‎oon | 0 | owen | [a] “NICH CHy)- ‏د‎ |u| = on | “NUCH),0CH:]- a |. ‏اغا‎ ow on | ween | en | [wl ow “NICH CH,-Chr CO-NI(CH;)sCH)- ‏للق‎ | 556
NICHCH,-
CO-N[ CH, CH, LH S6c owe | | Tela] «
Cowon | on | own | |u| w
Loc | vs | ones | |u| « ow | OC | ‏ااه ا سه‎ -CH,- OL | CH, H 64h on f
A ‏ند ف‎
_ 7 ‏م‎ ‎oe | Aw [i] ‏سم | © | سا‎ ||| ow
EERE oe | A | [ew ‏سا‎ | © [ww | [4] ow] ] | ; ‏ا‎ ‏سا‎ | BN | ‏سم‎ [i] om i. ‏لبي ب‎ 700 ! CH: ٍْ ‏موتا-‎ H (5165) 0 72# ‏لي : | حل‎ | - GSE 735 . ‏بر‎ | OCH. | LS) “CH{OCH,)- (CH); | -CH{OCHy- | H 77d
R 5 - ‏ب"‎ ‏حي عبر‎ i ! 1 ew | ew ‏إ مر ير‎ 7 ّ
L | cme i | 2 dis.
I ] § stereomers rnc | cme | cnn ‏قات‎ ‎. ee — ‏متت وجوج ؤ‎ ‏إ! | ايه | -وويي)إنت-‎ ّ - = ْ ‏اليك‎ (CH) | -CHICH:)} H |2dis ‏إٍِ ل‎ | | Hereomers
A vy ‏ند‎
_ 7 4 — -CHI(CH:}:0
CH J- CH) CHI(CH,),0CH,}. | H 840 ٠! !' 852 -CH{CH,)- 0 014) - 2 3 dia- _ stereQmers -CICH,)=CH- | ee | CH=C(CH,)- a] we _-CHICH)- -) ‏.)لات ] يلو‎ 0 7 ‏تسيا‎ vom | -CHIOH)CH,- i ٍ ‏دبز | ليت‎ ٍ CHy H ‏ع8‎ ‎| ‏داش‎ | NUCH)CHY- i -iCH ‏إْ‎ - CHicyclopropyi}- | (CH, J, ‏ل‎ 315 ‏الو - | اهاري | ا‎ lel « (CH) NICH 0CH,): | «(CH a] ‏لس‎ ‎] | |ّ ‏ا‎ ‎| (CH NICH CoH) ‏ل(‎ - H -(CH,),- N(CH CH) ACH) ‏»اها‎ ‏لاير010‎ owe ‏»اها دا‎ 1 98: ‏مش‎ ٍ ACH ‏اا‎ (RAS)
Cow | ewe | en | lu] ow on | CHa} : ‏وان‎ Ce] ‏الم‎ ‎| he | | en Ce] ‏ا‎ ‎aw | © | ee |e] om che | ACH | CH. | | H, 103 -CH,O- ‏.ا‎ ١ -OCH,- - H, 164b = nd. — ! ; bond
A ٠٠
الا وكما سبق ذكره؛ نجد أن المركبات ذات الصيغة العامة ‎Ga 18 (I-A‏ للاختراع لها خواص صيدلية قيمة. ويمكن استخدامها ضد جميع أشكال التكوين النشوي المركزي والجهازي تلك التي تعتبر حالة مرضية ‎Gad‏ (التكون الخلوي) للبروتين الذي تترسب فيه البروتينات المستمدة ذاتياً وعادة ما تكون قابلة للذوبان وذلك في الأنسجة على شكل © لييفات غير عادية غير قابلة للذوبان مما يسبب تمزق تركيبي ووظيفي. وقد اختبرت المركبات التي لها الصيغة ‎(I-A‏ 15 بالطريقة التالية: طريقة الاختبار:- ترابط ‎SAP‏ (مصل شبيه ‎(Pail‏ مع لييفات يشبه نشوية من الإنسان ‎-١( AB‏ 4 ‎٠١‏ غلفت لوحات ‎Nunc Flouro Polysorp‏ بها 47 ‎pe‏ وذلك بمقدار ‎٠,#‏ ‏ميكروجرام/ عين من 831-42 الذي مضى عليه 7 أيام عند ١*م.‏ وجففت اللوحات لمدة ؟ أيام عند ‎١‏ "م. وغسلت بمقدار ‎YOu XY‏ ميكرولتر من ‎٠١( TC‏ مللي مول ‎VFA uy‏ مللي مولار ‎NaCl‏ 1 مللي مولار ‎aul NaN; 960,05 «CaCl,‏ الهيدروجيني ‎(A‏ مع 961 البيومين (زلال) مصل البقر. ثم أضيف في كل عين ‎or‏ ‎Vo‏ ميكرولتر من ‎TC‏ محتوى على 968 زلال مصل ‎Yo ill‏ ميكرولتر في ‎Yo TC‏ ميكرولتر 50 نانومتر [1251] بروتين شبه نشوي مصلي في ‎Hse Gla ٠١( TE‏ ‎Yu EGTA‏ من ‎(Ca‏ وتمت الحضانة طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وغسلت العيون مرتين بواسطة ‎١880‏ ميكرولتر من ‎TC‏ كحتوى على البيومين مصل البقر. ولتعيين الفاعلية الإشعاعية أضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من ميكروسنت 50 لكل عين وقيست ‎٠‏ الفاعلية الإشعاعية في ‎-(Packard) TopCount‏ ‎aa‏ أن التركيز للتثبيط ‎9659٠‏ :10 (ميكرومولار) للمركبات المفضلة ذات الصيغة م-آء 118 من حوالي ‎Yom Y‏ والمركبات ذات الصيغة 8-]؛ ‎IB‏ وأملاحها بالإضافة لحامض المقبول ‎baa‏ ‏واستراتها من الألكيل والفينول وايميداتها الحلقية يمكن أن تستعمل كأدوية؛ ‎Sad‏ على ‎Yo‏ شكل مستحضرات صيدلية. ويمكن تناول المستحضرات الصيدلية عن طريق الفم؛ ‎Wad‏ ‎Av‏
YA
‏الجيلاتين الجامد واللين»‎ Ge ‏حبوب؛ كبسولات_‎ Allie ‏على شكل أقراص؛ أقراص‎ ‏محاليل؛ مستحلبات أو معلقات. ويمكن على أية حال؛ أن يتم التعاطي عن طريق الشرج؛‎ ‏على شكل محاليل حقن أو‎ Sad ‏على شكل لبوسات؛ أو تؤخذ عن طريق غير الفم‎ Sd ‏عن طريق الفم.‎ ° ولصناعة المستحضرات الصيدلية يمكن معالجة المركبات ذات الصيغ ‎IB (I-A‏ والأملاح بالإضافة لحامض المقبولة صيدلياً واستراتها مع مواد خاملة صيدلياً؛ نواقل غير عضوية أو عضوية. ويمكن استعمال لاكتوزء نشا ذرة أومشتق منه؛ تلك؛ ‎pada‏ ‏ستياريك أو أملاحه وما يشبه ذلك كمواد حاملة على سبيل المثال للأقراص؛ والأقراص المغلفة؛ الحبوب؛ الكبسولات من الجيلاتين الصلب. أما المواد الحاملة المناسبة للكبسولات ‎٠‏ الجيلاتينية اللينة فهي مثلاآً زيت نباتي؛ شمع؛ دهون؛ بوليول شبه صلب أو سائل وما يشبه ذلك. وبالاعتماد على طبيعة المادة الفعالة لا يلزم عادة مواد حاملة في حالة الكبسولات من الجيلاتين اللين. ومن المواد الحاملة المناسبة لصناعة المحاليل والشراب نجد؛ ‎Oa‏ ‏الماء» البوليولات؛ الجليسرول؛ الزيوت النباتية وما يشبه ذلك. والمواد الحاملة المناسبة للبوس (التحميلات) نجد؛ ‎Sle‏ الزيوت الطبيعية والمجمدة؛ الشمع؛ الدهونء البوليولات ‎ve‏ الشبه سائل أو السائل وما يشبه ذلك. ‏وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن تحتوي المستحضرات الصيدلية على مواد حافظة؛ مواد مذيبة؛ مواد ‎(Aafia‏ عوامل بلل؛ مواد استحلاب؛ مواد تحلية؛ مواد تلوين؛ مواد اكساب نكهة؛ أملاح لتغيير الضغط الاسموزي؛ منظمات؛ عوامل تغليف أو مضادات للأكسدة؛ ويمكن أن تحتوي أيضاً على مواد ذات قيم علاجية أخرى. ‏ص والأدوية المحتوية على مركب له الصيغ ‎FA‏ أو ‎IB‏ أو ملح ‎die‏ بالإضافة لحامض مقبول ‎Wasa‏ أو استرات منه أحادية أو ثنائية ومادة حاملة خاملة علاجياً كلها تعتبر أيضاً موضوع هذا الاختراع؛ وكذا طريقة صناعتها التي تتضمن إعطاء مركب واحد أو أكثر له الصيغ ‎IB (I-A‏ و/ أو أملاحه بالإضافة لحامض المقبولة ‎Waa‏ ‏واستراته الأحادية والثنائية شكل للتعاطي الجاليني أوالصيدلي سوياً مع مادة حاملة واحدة ‎Ladle ‏أو أكثر خاملة‎ vo ‎Ae
—vq— ‏وكذلك أملاحها‎ 138 (A ‏للاختراع يمكن استعمال المركبات ذات الصيغة‎ ks ‏بالإضافة لحامض مقبول صيدلياً واستراتها من الألكيل والفينولية وذلك في علاج أو منع‎ ‏التراكم النشوي التركيز والجهاز. كما أن معظم الحالات المرضية الشائعة مع التراكم‎ ‏مرض السكر أو التراكم‎ (AD ‏النشوي هي مرض الخلل المخي عند الشيخوخة (الزهيمر‎ ‏النشوي.‎ © ‏كسبب مميز لقصور وصول الدم إلى القلب.‎ ‏كحالة مرضية ثانوية للتحلل الدموي لفترة طويلة في الفشل الكلوي.‎ ‏كحالة مرضية ثانوية للتكاثر الليمفاوي الغير عادي دون تزاوج‎ ‏من الحالات المرضية الالتهابية المزمنة‎ ‏من العدوى المزمنة‎ ٠١ ‏من أنواع معينة من السرطان.‎
Jie ‏وعلاوة على ذلك؛ يتضمن التراكم النشوي على كثير من الأمراض المختلفة‎ ‏أشكال التراكم النشوي الوراثي والشائع منها اعتلال الأعصاب العديدة الوراثي أو العائلي‎ ‏والأمراض المخية التي تصيب الماشية؛ ومرض كريزفيلد- جاكوب‎ (BAP) ‏بسبب النشا‎ -Kreuzfelf-Jakob disease ٠ ‏يمكن استعمال المركبات الحالية لصناعة الأدوية المناظرة؛‎ cally ‏وعلاوة على‎ ‏ويمكن أن تتغير الجرعة في خلال حدود كبيرة؛ وبالطبع؛ يمكن أن تناسب المتطلبات‎ ‏الفردية في كل حالة خاصة. ففي حالة التعاطي عن طريق الفم تتراوح الجرعة من حوالي‎ ‏ملليجرام كل يوم من مركب له الصيغة‎ ©٠0٠0 ‏ملليجرام لكل جرعة إلى حوالي‎ ١ ‏أو‎ Waa ‏أو 158 أو الكمية المناظرة من ملح بالإضافة لحامض مقبول‎ LA ‏العامة‎ ٠ ‏أن يزيد عندما يرى أن ذلك‎ Lad ‏استرات أحادية أو ثنائية منه. مع أن الحد الأعلى يمكن‎ ‏مطلوباً.‎ ‏وتوضح الأمثلة التالية الاختراع الحالي تفصيلياً. ولكن ذلك ليس القصد منه تحديد‎ ‏بأن درجات الحرارة تعطي بالدرجات المئوية.‎ We ‏مداه بأي حال من الأحوال.‎
Avs
.© مثال ‎١‏ ‎(R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[ (R)-2-carboxy-pyrrolidi n-1-yl}-2-methyl-3-‏ ‎oxopropyldisulfanyl]-2 -methyl-propionyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid‏ ‎a)1-[(S)-3-(Acetylsulfanyl)-20-methyl-propionyl] -(R)-pyrrolidine-2-carboxylic‏ ‎acid tert-butylester °‏ و ‎1-[(R)-3-(Acetylsulfanyl)-20-methyl-propionyl]-(R)-pyrrolidine-2-carboxylic‏ ‎acid tert-butylester‏ ‎Ye‏ أعطى 18,7 مل ثالث إثيل أمين عند صفر-#*م إلى محلول من 77,7 جم ‎(Use lke YT0)‏ ©- برولين- ثلاثي- بوتيل استر في ‎da 77١‏ ثاني كلوروميثان جاف. وأضيف محلول من 754,5 جم ‎(Use (Ae VO)‏ 5-(7”- كلورو ‎“Y=‏ مثيل-؟- اوكسو بروبيل) استر حامض ايثاثيويك في ‎١١١‏ مل ثاني كلوروميثان عند هذه الدرجة من الحرارة على مدى ساعة واحدة واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ ساعتين. وأزيل الراسب بواسطة الترشيح. وغسل المحلول بالماء وجفف بكبريتات الصوديوم؛ وأعطى التبخير للمذيب عند ضغط منخفض 41,4 جم زيت عديم اللون ‎Ja‏ ‏كروماتوجرافياً على ؛ كجم سيليكاجل مع اثير/ هكسان حلقي ‎VT Ghee ١/7‏ جم )1 64) ١-ز[بعح-7-(خلايل‏ سلفانيل)-. 7- ‎die‏ بروبيونيل]-(08)- بيروليدين-7- ثلاتي بوتيل استر حامض الكربوكسيليك؛ ‎YAY‏ جم )9 ¢ %( ‎١‏ -[(5)-؟-(خلايل ‎٠‏ سلفائنيل)-» 7-_مثيل- بروبيونيل]-()- بيروليدين-”- ثلاثي بوتيل ‎ful‏ حامض الكربوكسيليك و ‎١,6‏ جم مخلوط من ابيميرات ‎-epimers‏ ‏طيف الكتلة ‎MS‏ الكتلة/ الشحنة ‎YEY )٠١( ٠4 (FM) ١١ =(%) e/m‏ رى) نارتد) ‎=[alp ؛)77(7٠١ (FY)1€0 ((V)IVY‏ حلا * (961 ‎(EtOH‏ ‏طيف الكتلة ‎MS‏ الكتلة/ الشحنة ‎YEY ((Y)Yoq (¥ M') ٠١ =(%) e/m‏ ‎)Y \¢ (9) Yo‏ م“ 0 ‎٠ (FY) to (9) VY‏ لا(ه)؛ ‎-(EtOH % ) *١ 7+ =[a]p‏ ‎b) 1-[(S)3-Acetylsulfanyl-2-methyl-propionyl]-(R)-pyrrolidine-2-carboxylic‏ /
١م‏ ‎acid‏ ‏قلب 15,48 ‎(se lle 1A)‏ ١-[(5)-7-(خلايل‏ سلفانيل)-١7-‏ مثيل- ‎“(RY sm gy‏ بيروليدين-7- ثلاثي- بيوتيل استر حامض الكربوكسيليك مع 14 ملي من حامض ثالث فلوريك؛ 00 مل أنيسول تحت أرجون لمدة ثلاث ساعات. وبخر المخلوط في الفراغ. وأذيب الراسب في حوالي ‎٠‏ مل خلات اثيل مثلج وغسل بحوالي ‎Yeo‏ مل _من_محلول_مائي مثلج_ من بيكربونات الصوديوم. وأضيف ‎vada‏ ‏هيدروكلوريك مركز تحت التثليج حتى أس هيدروجيني ‎.7-١‏ واستخلص الطور المائي أربع مرات بخلات اثيل مثلج؛ وجفف بكبريتات صوديوم وبخر. وكان الناتج ‎١١,76‏ جرام ‎dBA ST) (%4))‏ سلفائيل-7-_مثيل-_بروبيونيل]-(8)- ‎“Yodan‏ ‎٠‏ حامض الكربوكسيليك الذي استعمل دون تنقية أخرى. ‎-(EtOH %+,1) °\,A = =[a]p‏ ‎1-[(S) 3 -Mercapto -2 -methyl-propionyl]-(R) -pyrrolidine -2-carboxylic‏ )¢ ‎acid‏ ‏أذيب 11,54 جم )£6,719 مللي ‎-7-)5([-١ (Use‏ خلايل سلفانيل-7- مثيل- . بروبيونيل]-(08- بيروليدين-7- حامض كربوكسيليك عند درجة حرارة الغرفة تحت أرجون وذلك في ‎٠‏ مل من ميثانول مغسول بالأرجون. وبعد إضافة ‎Ve‏ مل أمونيا ‎٠١‏ ‏عياري في ميثانول استمر التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. ثم قطر المذيب : تحت الفراغ. وأخذ الراسب بمحلول 968 ,101150 ‎Jl‏ واستخلص ‎١‏ مرات بثاني كلوروميثان . وغسلت الطبقات العضوية مرتين بمحلول 965 من ,121150 مائي؛ ‎COB‏ ‎Cl je ٠‏ بحامض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري وجفف فوق كبريتات الصوديوم. وأعطى تبخير المذيب والبلورة من خلات الاثيل/ هكسان ‎SYS) )9654( Yo‏ مركابتو -7- مثيل- بوبيونيل]-(8)- بيروليدين-7- حامض كربوكسيليك بدرجة انصهار 11- ‎٠١‏ كم. ‎=[a]p‏ + ار * (901 ‎-(BtOH‏ ‎d) (R)-1-[(S )-3-[(S)-3-[(R ) -2 -Carboxy -pyrrolidin-1-yl]-2 -methyl -3- Yo‏ ‎Aas‏
الام ‎oxopropyldisulfanyl]-2-methyl-propionyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ أضيف محلول من ‎VER‏ ملليجرام )0 ,¥ مللي ‎x 0050 (Use‏ 511:0 في 50 مل ماء عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول من ‎١5٠,85‏ ملليجرام ) ‎٠٠‏ مللي مول) ‎-١‏ ‏[(5)-7- مركابتو ‎Y=‏ = مثيل- بروبيونيل]-(8)- بيروليدين-7*- حامض كربوكسيليك في ‎4١ 0‏ مل ثاني كلورو ميثان. وقلب المخلوط بشدة لمدة ‎٠١‏ دقائق ورشح. وغسل الطور المائي 5 مرات بثاني كلورو ميثان؛ وغسلت الأطوار العضوية بماء مالح وجفف بكبريتات مغنسيوم وأزيل المذيب تحت الفراغ. وأعطت ‎sale)‏ البلورة من ثاني كلوروميثان/ هكسان “,778 ملليجرام (9647) (8)-1-1ر8)-7-[(8)-7-[ر)-1١-‏ كربوكسي- بيروليدين-١-‏ يل]-7- مثيل-7- اوكسو بروبيل ثاني سلفانيل]-7- مثيل- ‎٠‏ _بروبيونيل]- بيروليدين-7- حامض كربوكسيليك بدرجة انصهار 44-1647 ٠م.‏ ‎[a]p‏ حم ) ‎96١‏ يل0110). مثال ؟ ‎(R)-1-[(R)-3-[(R)-3-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yI}-2-methyl-3-oxo-‏ ‎propvldisulfanyl ) -2 -methyl-propionyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid‏ ‎a) 1-[(R)3-Acetylsulfanyl-2-methyl-propionyl]-(R)-pyrrolidine-2-carboxylic Yo‏ ‎acid‏ ‏قلب ‎aa YAS‏ ) بي مللي مول) ‎-(-١‏ خلايل ‎—Y- dolls‏ مثيل بروبيونيل)- بيروليدين-7- ثلاثي بوتيل استر حامض الكربوكسيليك مع ‎٠7١‏ مل حامض ثالث فلوريك؛ ‎VO‏ مل أنيسول تحت أرجون لمدة ثلاث ساعات. وبخر المخلوط ‎٠‏ تحت الفراغ. أذيب الراسب في خلات اثيل مثلج وغسل بمحلول مائي مثلج من بيكربونات صوديوم. وأضيف حامض هيدروكلوريك مركز تحت التثليج حتى أس هيدروجيني ‎FY‏ ‏واستخلص الطور المائي ثلاث مرات بخلات اثيل مثلج؛ وجفف بكبريتات صوديوم وبخر. وكان ‎pa 16,7 All‏ (9694) ١-[زع ‏ *- خلايل سلفانيل-١-‏ مثيل- بروبيونيل]-(08- بيروليدين-7- حامض كربوكسيليك الذي استعمل بدون تنقية أخرى. ‎(EtOH 90( °VYV,A+= [a], Yo‏ /
الا _ ‎b) 1-[(R ( 3 -Mercapto -2-methyl-propionyl]- (R )-pyrrolidine -2-carboxylic‏ ‎acid‏ ‏أذيب 7,98 جم )1,0 مللي ‎SY )ع([-١ (Use‏ خلايل سلفانيل-"- مثيل- بروبيونيل]-(08- بيروليدين-7- كربوكسيليك عند درجة حرارة الغرفة تحت الأرجون في ‎Vo‏ مل ميثانول مغسول بالأرجون. وبعد إضافة ‎٠5‏ مل أمونيا ‎٠١‏ عياري في ميثانول واستمر التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. ثم قطر المذيب تحت الفراغ عند درجة حرارة الغرفة. وعالج الراسب بمحلول ‎KHSO,‏ ماثئي تركيزه 965 واستخلص ست مرات بثاني كلوروميثان وثلاث مرات بخلات اثيل. وغسلت الطبقات العضوية بحامض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري وجفف فوق كبريتات الصوديوم. وأعطي تتبخير المذيب والبلورة من خلات اثيل/ هكسان 1,00 جم ) ¢ 67( ١-[(ع8) ‎VY‏ مركابتو - "- مثيل- بروبيونيل]-(8)- بيروليدين-7- حامض كربوكسيليك بدرجة انصهار 948- ‎Yeo‏ قم ‎(EtOH % ) VY YA A = [a]p‏ ‎(R)-1-[(R)-3-[(R)-3-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl‏ )¢ ‎-3-oxopropyldisulfanyl)-2-methyl-propionyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid ١‏ مماثل لمثال ١د‏ : ‎m/e MS‏ (): لاو ‎)١ MY)‏ احدتت) كمارح "للحت 67 ٠(١)؛‏ ‎.)7١( 6 ((Va)Vv.‏ مثال ¥ ‎(R)-1-[3-[3-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propyldisulfanyl]- Y.‏ ‎propionyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ أذيب ‎١,4‏ جم )£ مللي مول) ‎-*(-١‏ مركابتو- بروبيونيل)-(08- بيروليدين- "- حامض كربوكسيليك (مادة خام) في ثاني كلوروميثان واستخلص بمقدار ‎5٠‏ مل من محلول مائي مشبع من ,0050. واستخلص الطور المائي مرتين بثاني كلورو ‎(Oe‏ ‎Yo‏ ورشحت الأطوار العضوية المتحدة؛ وجففت بكبريتات مغنسيوم وبخرت. وأعطى التحليل ‎Ae‏
دوم ‎ly Lia giles SI‏ كلوروميثان/ أسيتون/ حامض فورميك 70/480/ مقدار ‎Vo‏ ‎dai‏ (1-68-[-1[-7-8([1-. كربوكسي-. ‎Hd mols‏ اوكسو- بروبيل ثاني سلفانيل]- بروبيونيل]- بيروليدين-7- حامض كربوكسيليك على شكل زيت عديم اللون. ‎(M-H) 0 :ISN-MS ©‏ ‎Joa‏ ؛ ‎(R)-1-[9- [(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-9-0xo-nonanoyl] pyrrolidine-2-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎a)(R)-1-[9- [(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-9-oxo-nonanoyl]‏ ‎-pyrrolidine -2-carboxylic acid benzyl ester ٠١‏ قلب ‎AV‏ جم )£ مللي ‎=D (Use‏ برولين استر بنزيل هيدروكلوريد في ‎YO‏ مل ثاني كلوروميثان مع £00 ملليجرام )¥ ‎lle‏ مول) كلوريد أزيلويل» و ‎VAY‏ مل ‎A)‏ ‏مللي مول) ثالث اثيل أمين لمدة ‎7١‏ ساعة تحت الأرجون عند درجة حرارة الغرفة. وأعطى الاستخلاص بحامض هيدروكلوريك 7 عياري ‎slay‏ مالح؛ ثم التجفيف بكبريتات ‎YO‏ صوديوم ‎an,‏ 1,7 جم _زيت والذي ‎dla‏ كروماتوجرافياً فوق ‎Phe‏ مع ‎CSA gid‏ لإعطاء ‎١,9‏ جرام (9680) (©6)-1-[4-[(8)-7- بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١- ‏ يل]-4- اوكسو-_نونانويل]- بيروليدين-7- استر_بنزيل حامض كربوكسيليك كزيت عديم اللون. ‎«CDCL) 'H NMR‏ جزء/مليون): ‎Y,60,)‏ (متعدد؛ ‎(22H‏ 7.7-7.4 (متعدد؛ ‎«(4H ٠‏ ¢,¢—1,£ (متعدد؛ ‎V,¥¢ (4H (AB XY) 5,7-8,١ (2H‏ (متعدد؛ ‎«(10H‏ ‎b) (R)-1-[9- [(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-9-0xo-nonanoyl]pyrrolidine-2-‏ ‎carboxylic acid,‏ تم هدرجة ‎٠٠١‏ مليجرام )14+ مللي مول) (8)-1-[9-(8)-7- بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-4- اوكسو نونانويل]- بيروليدين-"- استر بنزيل حامض كربوكسيليك في ‎dave‏ ايثانول في وجود ‎٠١‏ ملليجرام بالليديوم- على- كربون 7668 ‎Ava‏
مس لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. وأعطى الترشيح والتبخير ‎٠١‏ ملليجرام ‎-١-)08(‏ ‏[-[(8)-7- كربوكسي- بيروليدين-١-‏ يل]-4- اوكسو-_نونانويل] بيروليدين-"- حامض كربوكسيليك؛ كزيت عديم اللون. ‎.(MH") YAY :ISP-MS‏ © مثال ‎o‏ ‎R)-1-[8-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)-2, 7 -dimethyl-8 -oxo-octanoyl]-‏ ‎pyrrolidine -2-carboxylic acid‏ أذيب 1,7 جم (5,0 مللي ‎-١7 7 (Use‏ ثاني مثيل كلوريد اوكتان ديوليك في ‎٠‏ مل ثاني مثيل فورماميد؛ أضيف ‎٠,159‏ جم ‎a ٠١(‏ مول) ‎٠4 cls nD‏ مل ‎٠١( ٠‏ مللي مول) ثالث اثيل أمين ودفئ المخلوط إلى ٠٠م‏ لمدة © دقائق. واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛. ثم قطر المذيب وأخذ الراسب في ‎٠١‏ مل حامض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري. وأعطى الاستخلاص بخلات اثيل؛والتجفيف بكبريتات صوديوم؛ التبخير والكروماتوجرافية فوق سيليكاجل مع كلوروفورم/ أسيتون/ حامض فورميك ‎١0‏ مقدار ‎١.١١‏ جم (1-08-[8([1-4)-7- كربوكسي- بيروليدين-١- ‎Nd‏ ‎١‏ #- ثاني مثيل-+- اوكسو- اوكتانويل]- بيروليدين-*- حامض كربوكسيليك كزيت عديم اللون. ‎(MH)" ١ :ISP-MS‏ مثال 6+ ‎)-1-[8-[(R) -2 -Carboxy-pyrrolidin-1-ylj-2,7-dimethoxy -8 -oxo-octanoylj-‏ 0 أ ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎a) (R)-1-[8-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2.7-dimethoxy-8-oxo-‏ ‎octanoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester‏ إلى ‎١,78‏ جم ‎VY)‏ مللي ‎(se‏ 7؛ ‎BY‏ ميثوكسي- حامض أوكتان ديويك في مخلوط من ‎Yo‏ مل رابع هيدروفوران؛ و ‎٠١‏ مل ثاني كلوروميثان أضيف محلول ‎Yo‏ .من ‎١,38‏ جم ‎7,١(‏ مللي ‎(Use‏ كربونيل ثاني ايميدازول في ‎Ve‏ مل رابع هيدروفوران. ‎Ava‏
سلس وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين أضيف ‎١,07‏ جم (7,16 مللي ‎(Use‏ ‏0- برولين-١-‏ استر بنزيل هيدروكلوريد في ‎٠‏ مل ثاني كلوروميثان؛ 0,54 جم ثالث إثيل أمين واستمر التقليب لمدة ‎VA‏ ساعة. وبعد الترشيح قطر المذيب وأذيب الراسب في خلات اثيل واستخلص بحامض © هيدروكلوريك " عياري وماء. وأعطى التجفيف بكبريتات صوديوم؛ تبخير المذيب والكروماتوجرافية فوق سيليكاجل بخلات اثيل مقدار ‎YY‏ جم (1-08-[4-[7-00- بنزيلوكسي كربونيل-. بيروليدين-١- ‎GB SY ld‏ ميثوكسي-8-. اوكسو- اوكتانويل]- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك كزيت عديم اللون. م8-5 : 1.4 ‎(M+H)"‏ ‎b) (R)-1-[8-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-y1]-2,7 -dimethoxy-8-oxo-octanoyl]- ٠‏ ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ تهدرج ‎VAY‏ ملليجرام )7+ مللي_مول) (1-08-[4-[(8)-7- بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١- ‎SY Yd‏ ميثوكسي-4- اوكسو-_اوكتانويل]- بيروليدين- "- استر بنزيل حامض كربوكسيليك في ‎٠١‏ مل ميثانول في وجود ‎5١‏ ‎٠‏ ملليجرام بالليديوم- على كربون 965. وأعطى الترشيح وتبخير المذيب ‎٠١5‏ ملليجرام (1644) (1-00-[4-[(8)-7- كربوكسي- بيروليدين-١-‏ يل]-1؛ ‎-١‏ ثاني ميثوكسي- +- اوكسو- اوكتانويل]- بيروليدين-7- حامض كربوكسيليك كزيت عديم اللون. ‎(M-H) £YVY :MS‏ مثال ‎V‏ ‎(R)-1-[7 “[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-7-oxo-heptanoyl}-pyrrolidine-2- \K‏ ‎carboxylic acid‏ ‎cds‏ مخلوط من 0,954 جم )© مللي مول) ‎«pimeloyl chloride‏ ,1 جم ‎V+)‏ ‏مللي مول) (- برولينء ‎١,4‏ مل ‎Yo)‏ مللي مول) ثالث اثيل أمين في ‎٠٠١‏ مل ثاني مثيل فورماميد حتى الحصول على محلول رائق ثم قلب طوال الليل عند درجة الحرارة ‎Yo‏ المحيطة. قطر المذيب تحت الفراغ. وأخذ الراسب بحامض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري ‎Aen‏
اا واستخلص بثاني كلوروميثان. وأعطى تبخير المذيب والكروماتوجرافية على سيليكاجل مع كلوروفورم/ أسيتون/ حامض فورميك ‎50/١5/80‏ مقدار ‎YY‏ جم (08-١-[7ا-‏ [(8)- كربوكسي- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- هبتانويل]- بيروليدين-7- حامض كربوكسيليك على شكل زيت. ‎(M-H) YoY : 5 e‏ مثال ‎A‏ ‎(R)-1-[6-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl]-pyrrolidine-2-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎a) (R )-1-[6-[(R ) -2 -Benzyloxycarbonyl -pyrrolidin-1-yl]-6 -oxo-hexanoyl]-‏ ‎pyrrolidine -2-carboxylic acid benzyl ester ٠١‏ قلب ‎١,997‏ جم ‎٠١(‏ مللي مول) ‎D-proline-benzylester hydrochloride‏ في ‎V+‏ ‏مل ثاني كلوروميثان مع ‎١.97‏ جم )© مللي مول) كلوريد أديبويل» 7,8 مل ‎٠١(‏ مللي مول) ثالث اثيل أمين على مدى نهاية الأسبوع تحت أرجون عند درجة حرارة الغرفة. والاستخلاص بحامض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري ‎clay‏ والتجفيف بكبريتات صوديوم ‎sodiumsulfate ٠‏ والتبخير والكروماتوجرافية فوق سيليكاجل مع خلوخلات ‎٠,47 hel‏ جم (7617) ‎(R)-1-[6-[(R)-2-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl]-pyrrolidine-‏ ‎2-carboxylic acid benzyl ester‏ كزيت عديم اللون. ‎(M+H)" د7١ : MS-ISP Y.‏ ‎b) (R)-1-[6-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yI]-6-oxo-hexanoy1]-pyrrolidine‏ ‎-2-carboxylic acid‏ تهدرج ‎4٠١‏ ملليجرام ‎lle V8)‏ مول) ‎“YR -R)‏ بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- هكسانويل]- بيروليدين-7- استر بنزيل ‎Ae‏
سر حامض كربوكسيليك في ‎٠٠١‏ مل ميثانول وذلك في وجود ‎٠٠‏ ملليجرام بالليديوم على كربون 965. وأعطى الترشيح وتبخير المذيب ‎٠٠١‏ ملليجرام (76549) ‎(R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl] -6-oxo0-hexanoyl]-pyrrolidine2-carboxylic‏ ‎acid‏ ‏هه كزيت عديم اللون. ‎(M-H) ١1١ :MS‏ مثال 1 ‎R)-1-|5- [(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl] -5-oxo-pentanoy1]-pyrrolidine-2-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎a) (R)-1-[5-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-5-oxo-pentanoyl] Ye‏ ‎-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester‏ ‎AY li‏ جم ‎٠١(‏ مللي مول) ‎D-proline-benzylester hydrochloride‏ في ‎٠١‏ ‏مل ثاني كلوروميثان مع ‎+,A0‏ جم )© مللي مول) ‎cglutaryl dichloride‏ 3,8 مل ‎Y+)‏ ‏مللي مول) ثالث اثيل أمين طوال الليل تحت أرجون عند درجة حرارة الغرفة. وأعطى ‎Vo‏ الاستخلاص بحامض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري وماء مالح؛ والتجفيف بكبريتات صوديوم؛ والتبخير والتحليل الكروماتوجرافي فوق سيليكاجل مع ‎acetoacetate‏ 0.44 جم (7017) (1-08-[0-[(1-08- بنزيلوكسي كربونيل- بيرولين-١-‏ يل]-*- اوكسو- بنتانويل]- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض الكربوكسيليك كزيت عديم اللون. ‎:MS-ISP‏ اخ ‎(M+H)"‏ ‎b) (R)-1-[5-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl|-5-oxo-pentanoy1]-pyrrolidine-2 Ye‏ ‎-carboxylic acid‏ تهدرج 60 ملليجرام ‎AY)‏ + مللي ‎(Use‏ ‎(R)-1-[5-[(R)-2-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1 -yl]-5-oxo-pentanoyl]-pyrrolidine-‏ ‎2-carboxylic acid benzyl ester‏ ‎Yo‏ في ‎٠٠١‏ مل ايثانول في وجود £4 ملليجرام من بالليديوم على كربون 968 وأعطى الترشيح وتبخير المذيب ‎١١‏ ملليجرام )1 ¢ %( من /
و ‎(R)-1-[5-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-5-oxo-pentanoyl]-pyrrolidine-2-‏ ‎carboxylic acid.‏ مثال ‎٠١‏ ‎(R)-1-[4-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-4-oxo-butyryl]-pyrrolidine-2-carboxylic‏ ‎acid 5‏ ‎a) (R)-1-[4-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-4-oxo-butyryl]‏ ‎-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester‏ إلى محلول ‎Yeo ge‏ ملليجرام (7, ‎dle‏ مول) ‎Gls D‏ استر بنزيل هيدروكلوريد؛ ‎١,75‏ مل ‎Y,0)‏ مللي مول) ثالث اثيل أمين في 4 مل ثاني كلوروميثان ‎٠‏ عند درجة الصفر المئوي أضيف على شكل قطرات ‎TA‏ مل )1+ مللي ‎(dso‏ ‎succinyl chloride‏ واستمر التقليب لمدة ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم ‎Jue‏ ‏مخلوط التفاعل ‎els‏ بمحلول كلوريد أمونيوم مشبع؛ ثم بمحلول بيكروبونات صوديوم مشبع ‎Tals‏ بالماء ويعاد استخلاص الأطوار_المائية بثاني كلوروميثان. وجففت المستخلصات العضوية المتحدة فوق كبريتات الصوديوم وركز في الفراغ لإعطاء ‎YAT‏ ‎Vo‏ ملليجرام (9644) من مركب العنوان على شكل زيت أصفر شاحب. ‎((MHH" ¢V +0) £4Y «(MH+NH," «Y+) 03s :(%) m/e MS‏ ذا ‎(Ae)‏ ‎b) (R)-1-[4-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl}-4-oxo-butyryl]-pyrrolidine-2‏ ‎-carboxylic acid‏ قلب محلول من ‎Yoru‏ ملليجرام )2+ مللي مول) ‎(R)-1-[4-[(R)-2-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-ylj-4-oxo-butyryl]-pyrrolidine2- Ye‏ ‎carboxylic acid benzyl ester‏ في © مل ايثانول مع ‎١“‏ ملليجرام بالليديوم على كربون ‎96٠١0‏ تحت ضغط ‎١‏ جوي من هيدروجين لمدة ‎VT‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وبعد الترشيح لإزالة ‎Glial‏ أعطى التركيز في الفراغ ‎VV‏ ملليجرام ) ‎)6٠‏ من المركب المعنون ‎Ava‏
م ‎(R)-1-[4-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl] -4-0x0-butyryl] -pyrrolidine-2-carboxylic‏ ‎acid‏ ‏كزيت لزج عديم اللون. ‎)٠٠١ (MHH)Y ٠ :(%) m/e MS‏ مثال ‎١١‏ ‎[(R) 2 -Carboxy-pyrrolidin -1 -yl) -2 -oxo-ethoxy]ethoxy]-‏ 2]- 2]- 12- 1- © ‎ethoxyl-acetyl]-pyrrolidine -2 -carboxylic acid‏ قلب مخلوط من 6 ‎an),‏ )£ مللي مول) ‎١‏ 2-[اوكسي مكرر ( ‎-١‏ ايثان دايلوكسي)] مكرر كلوريد الخلايل» ‎١.97‏ جم ‎A)‏ مللي مول) 0- برولينء ‎٠١7‏ مل ثالث ‎٠‏ اثيل أمين في ‎Yeo‏ مل ثاني مثيل فورماميد وذلك لمدة ثلاثة أيام عند درجة الحرارة المحيطة. وقطر المذيب تحت الفراغ. وحلل الراسب كروماتوجرافياً فوق سيليكاجل مع ‎J siti‏ لإعطاء ‎٠,7‏ جرام (711-1-68-[7-[7-[(8)-7- كربوكسي- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- ايثوكسي]- ايثوكسي]- خلايل- بيروليدين-"- حامض كربوكسيليك كمادة صلبة هيجروكسوبية ‎‘hygroscopic‏ ‎(M+H)" ١ :MS-ISP yo‏ مثال ‎١١‏ ‎(R)-1-[3-[ 4-[3-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl) -3 -0X0-propylj-phenyl]‏ ‎-propionyl]-pyrrolidine -2-carboxylic acid‏ قلب مخلوط من ‎VF‏ جم )© مللي مول) ‎٠‏ ؛- بنزين ثاني كلوريد ثاني ‎Yo‏ بروبانويلء ‎1,١5‏ جم ‎٠١(‏ مللي مول) 0- برولين» 0,) مل ثالث اثيل أمين في ‎٠٠١‏ ‏مل ثاني مثيل فورماميد لمدة 4 ؟ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. ورشح المعلق وقطر المذيب تحت الفراغ. وأخذ الراسب في خلوخلات؛ وغسل بحامض هيدروكلوريك ‎١‏ ‎og ke‏ وجفف فوق كبريتات صوديوم وحلل كروماتوجرافياً فوق سيليكاجل مع ثاني كلوروميثان/ أسيتون/ حامض فورميك 80 ‎V0 [of‏ لإعطاء ‎٠,44‏ جم ‎THEIR)‏ ‎Ava‏
[؟-[ن()-؟"- كربوكسي- بيروليدين-١- ‏ يل]-”*- اوكسو-_ بروبيل]- فنيل]]- بروبيونيل]- بيروليدين-7- حامض كربوكسيليك على شكل رغوة عديم اللون. ‎1١ : MS-ISP‏ 01+11 ‎A LN }‏
الام مثال ‎VY‏
(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethylj-phenyljacetyl]- pyrrolidine-2-carboxylic acid «1 ,4-benzene diacetyl dichloride ‏مول)‎ Ale ©) ‏جم‎ V,V0 ‏قلب مخلوط من‎ ‏مل‎ ٠٠١ ‏ثالث اثيل أمين في‎ Ja 1,0 ols oD (Use lle ٠١( ‏جم‎ Veo ‏ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. وقطر المذيب تحت‎ ٠١ ‏لمدة‎ dimethylformamide ‏مل حامض هيدروكلوريك ؟ عياري؛ وعولج فوق صوتي؛‎ 7١ ‏الفراغ. وأخذ الراسب في‎ ٠١ ‏ورشح وجفف لإعطاء 1,19 جم من مادة صلبة بنية. ثم قلب وسخن بالارتجاع لمدة‎ ‏دقيقة في 700 مل ميثانول. وأعطى الترشيح والتبخير وإعادة البلورة من ميثانول/‎ “Yl -١-نيديلوريب ‏جم (41-1-68-[7-[(7-08- كربوكسي-‎ ١.18 ‏خلوخلات‎ ٠ ‏اوكسو- اثيل]]- فنيل]- خلايل]- بيروليدين-"- حامض كربوكسيليك كبلورات صفراء‎
لها درجة انصهار ‎4-7٠١‏ 71ثم.
(M+H)" ‏ك8‎ : MS-ISP
مثال ‎١‏ ‎(R)-1-[[2-[2-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxyj-phenoxy]-acetyl Yo‏ ‎-pyrrolidine-2-carboxilic acid‏ ‎a) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo0-ethoxy]‏ ‎-phenoxy]acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxilic acid benzyl ester‏ إلى 0 جم ‎Y,0)‏ مللي ‎,2-phenylenedioxyacetic acid (J se‏ 1 في ‎٠١‏ مل ‎tetrahydrofuran ٠‏ أضيف محلول من ‎٠١,81‏ جم )0 مللي مول) كربونيل ثاني ايميدازول في ‎Yo‏ مل رابع هيدروفوران. وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين أضيف ‎١,7١‏ جم )0 مللي مول) 0- برولين- استر بنزيل هيدروكلوريد في ‎Vo‏ مل ثاني كلوروميثان؛ و 1,4 مل ثالث اثيل أمين واستمر التقليب على مدى نهاية الأسبوع. واستخلص المخلوط بحامض هيدروكلوريك 7 عياري؛ ماء مالح. وأعطى التجفيف ‎Yo‏ بكبريتات الصوديوم؛ تبخير المذيب والكروماتوجرافية على سليكاجل مع خلات ‎dil‏ ‎Aen‏
دسم 6,.؛ جم ‎-7-)8([-71-7[[-١ “(R)‏ بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١- ‎“Yd‏ ‏اوكسو-. ايثوكسي]- فينوكسي]- خلايل]- بيروليدين-*- استر بنزيل حامض كربوكسيليك على شكل زيت عديم اللون. ‎MS‏ علص (90) ‎٠٠١‏ ( د عم ‎(Mord‏ المعزرم) ‎QVYET‏ 1(77)؛ ‎ve) ((YE)Y 2 5‏ 1 ‎b) (R)-1-[[2-[2- [(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-y] -2-0x0-ethoxy]-phenoxy]-‏ ‎acetyl]-pyrrolidine-2-carboxilic acid‏ تهدرج 720 ملليجرام ‎(se lle TA)‏ (8)-1-[7-[(7-08- بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- ايثوكسي]- فينوكسي]- خلايل]- بيروليدين- ‎٠‏ *- استر بنزيل حامض كربوكسيليك في ‎٠٠١‏ مل ايثانول في وجود ‎٠٠١‏ ملليجرام بالليديوم على كربون 965. وأعطى الترشيح وتبخير المذيب 0,7 جم ‎-7[-7[[-١-08(‏ ‎YR]‏ كربوكسي- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- ايثوكسي]- فينوكسي]- خلايل]- بيروليدين- "- حامض كربوكسيليك على شكل ‎ala‏ عديم اللون (ويظل محتوياً على كميات صغيرة من ايثانول). ‎(M+H)" 7١ : MS-ISP Vo‏ مثال ‎Vo‏ ‎(R)-1-[3-[6-[3 -[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3 -0X0-propyl]-pyridin-2‏ ‎-yl]propionyl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎a) 3-[6-(2-Carboxy-ethyl)-pyridin-2-yl]-propionic acid‏ ‎٠‏ قلب مخلوط من 78,7 جم (, ‎٠‏ مول) نفثالين» 1,79 جم (7, ‎٠‏ مول) ليثيوم في ‎٠‏ مل رابع هيدروفوران لمدة ' ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وبعد التبريد إلى - 5م أضيف محلول من ‎VY‏ مل )0 ‎(Use‏ حامض خليك في ‎٠١‏ مل رابع هيدروفيوران واستمر في التقليب لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ثم أضيف ‎ITY‏ جم )© ‎٠‏ مول) ‎TY‏ مكرر-(برومو_مثيل)_بيريدين في 5 مل رابع ‎Yo‏ هيدروفيوران واستمر التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وأضيف ‎٠٠00‏ مل ‎Ava‏
ا اثير واستخلص المخلوط بالماء. ورشحت طبقات الماء خلال ‎Yoo‏ مل مبادل أيوني ‎BioRad 01-8‏ وغسل المبادل الأيوني بالماء حتى التعادل ثم شطف بحامض خليك/ ماء. وبخر الناتج المحتوي على ناتج تقطيرء وأذيب في الماء ثم تجمد بالتبريد (تجلفد) لإعطاء 7,1 جم (7675) +-[76-(- كربوكسي- اثيل)- بيريدين ‎-١-‏ يل]- حامض © بروبيونيك كمسحوق أصفر فاتح. ‎f(M" °) YYY :(%) m/e-MS‏ ال ‎٠ (TA) YY (AV) ٠١ )٠‏ )1 1 الا( ‎.)١‏ ‎ (R)-1-[3-[6-[3- (R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propyl]-‏ (ط ‎pyridin-2-yl]propionyl] -pyrrolidine2-carboxylic acid benzyl ester‏ ‎١‏ إلى ‎١,45‏ جم ‎V0)‏ مللي مول) “-[+-(7- كربوكسي- اثيل)- بيريدين-"- يل]- حامض بروبيونيك في مخلوط من ‎Yo‏ مل رابع هيدروفيوران؛ ‎YOu‏ مل ثاني كلوروميثان أضيف محلول من ‎١,15‏ جم (١,؛‏ ملل مول) كربونيل ثاني ايميدازول في ‎٠‏ مل رابع هيدروفوران . وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين أضيف 7 جم )£0 مللي ‎(Use‏ 0- برولين استر بنزيل هيدروكلوريد في ‎or‏ مل ثاني ‎١‏ كلوروميثان» ‎٠,١"‏ جم ثالث اثيل أمين واستمر التقليب لمدة ‎١8‏ ساعة. أضيف خلات الاثيل إلى المخلوط يلي ذلك استخلاص بالماء. التجفيف بكبريتات الصوديوم وتبخير المذيب والتحليل الكروماتوجرافي فوق سيليكاجل مع خلات اثيل/ هكسان ‎AMY‏ ثم خلات اثيل ثم خلات اثيل/ ايثانول 5/925 يلي ذلك تحليل كروماتوجرافي ثاني للناتج المحتوي على أجزاء على سيليكاجل بأسيتون/ هكسان 4/6 ‎Ghee‏ 14ر٠‏ جم ‎(%ore) ٠‏ (1-08-[*-[+-[3-[(7-08- بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١- ‎TV‏ ‏اوكسو- بروبيل]- بيريدين-7- يل] بروبيونيل]- بيروليدين-*- استر بنزيل حامض كربوكسيليك على شكل زيت عديم اللون. ‎(M+H)" 4A : MS-ISP‏ ‎(R)-1-[3-[6-[3 -[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3 -0x0-propyl]-pyridin-2‏ )© ‎-ylIpropionyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid Yo‏ ‎Ava‏
م تهدرج ‎VY‏ جم ‎١79(‏ مللي مول) ‎-7-)08([-11-6[-7[-١-)8(‏ بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-؟- اوكسو- بروبيل]- بيريدين-؟"- ‎[dh‏ بروبيونيل]- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك في ‎٠٠١‏ مل ايثانول في وجود ‎Yo‏ ‏ملليجرام بالليديوم على كربون 965. وأعطى الترشيح وتبخير المذيب ‎0.1١‏ جم (70647) ‎“YR -®) ©‏ كربوكسي- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- بروبيل]- بيريدين-"- يل] بروبيونيل]- ‎Y= cpl pe‏ = حامض كربوكسيليك كزيت عديم اللون. ‎(M+H)" 76 : MS-ISP‏ مثال ‎١١‏ ‎(R)-1-[3-[[3-[ (R)-2-Carboxy-pyrrolidi n-1-yl]-3-oxo-propyl]-pronyl-amino]‏ ‎-propionyl]-pyrrolidi ne-2-carboxylic acid Ye‏ ‎a) (R)-1-Acryloyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester‏ إلى محلول من 746 ملليجرام ‎VT)‏ مللي مول) ‎TD‏ برولين استر بنزيل هيدروكلوريد؛ ‎١.47‏ مل ‎(Use Ale Yo)‏ ثالث اثيل أمين في ‎7١‏ مل ثاني كلوروميثان عند درجة الصفر أضيف على شكل قطرات 7ر١‏ مل (7,4 مللي ‎(Uso‏ كلوريد اكريلويل ‎١‏ واستمر التقليب ‎YE sad‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم ‎Jue‏ مخلوط التفاعل ‎lls‏ ‎cole‏ حامض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري ثم مرة أخرى بالماء؛ وأعيد استخلاص الأطوار المائية بثاني كلوروميثان. وجففت المستخلصات العضوية المتحدة فوق كبريتات الصوديوم وركزت في الفراغ لإعطاء ‎le 47١‏ جرام ‎)76٠00(‏ من المركب المعنون ‎-١-)8(‏ اكريلويل- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك كزيت عديم اللون. ‎(Veo 6 {(M' Yo) 4 (%) m/e MS Y.‏ 591 ؟) ‎AYV)Ve‏ ‎b) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propyl]‏ ‎-propylamino ]-propionyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid benzyl ester‏ قلب محلول من ‎4٠0٠‏ ملليجرام )1,0 مللي مول) ‎=(R)‏ = اكريلويل- بيروليدين- "- استر بنزيل حامض كربوكسيليك و67 ملل ‎١,75(‏ ملل مول) بروبيلين في © مللي ‎Yo‏ “لتر أسيتونيتريل لمدة ‎VT‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم لمدة 7 ساعات عند 0°80 ‎Ava‏
‎Tal‏ لمدة ‎VT‏ ساعة عند ‎LAs‏ وأعطي التركيز في الفراغ والتحليل الكروماتوجرافي الوميضي (9670؛ 11:0 في أسيتون) ‎Af‏ ملليجرام (9614) من المركب المعنون (08- -[-71[1-[(8)-7-. كبنزيلوكسي كربونيل-. بيروليدين-١- ‎ld‏ اوكسو- بروبيل]- بروبيل- أمينو]- بروبيونيل]- بيروليدين-7"- استر بنزيل حامض كربوكسيليك 0 كزيت ‎hal‏ شاحب. ‎m/e MS‏ )%( :خلا ‎.)٠٠١ MHH)‏ ‎(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3 -0x0-propyl]-propyl-amino]‏ (ه ‎-propionyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ قلب محلول من ‎Af‏ ملليجرام )10+ مللي مول) ‎“YER SR)‏ ‎٠‏ _بنزيلوكسي_ كربونيل- بيروليدين-١- ‎“YI‏ اوكسو-_بروبيل]- بروبيل- أمينو]- بروبيونيل]- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك في ؟ مل ايثانول مع ‎٠١‏ ‏ملليجرام بالليديوم على كربون ‎96٠0‏ تحت ضغط ‎١‏ جوي من هيدروجين لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وبعد الترشيح لإزالة ‎Glial‏ أعطى التركيز في الفراغ ‎OA‏ ‎alle‏ (96100)_من_المركب_ المعنون ‎TTR) CR)‏ كربوكسي- ‎Vo‏ بيروليدين-١-‏ يل]-*- اوكسو- بروبيل]- بروبيل- ‎oid‏ بروبيونيل]- بيروليدين- "- حامض كربوكسيليك على شكل مادة صلبة بيضاء. ‎)٠٠١ MHH') 38 (%) m/e MS‏ مثال ‎١١‏ ‎(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethoxy]-ureido] -pyrrolidine-‏ ‎2-carboxilic acid Y.‏ ‎a) (R )-tert -Butoxycarbonylaminoacetyl -pyrrolidine -2-carboxylic acid benzyl‏ ‎ester‏ ‏أذيب ‎1,7١‏ جم )0 مللي مول) 0- برولين- استر بنزيل هيدروكلوريد في ‎٠٠١‏ ‏مل ثاني كلوروايثان وقلب مع ‎٠١,7‏ مل ثالث إثير أمين. واستخلص المخلوط بماء؛ وجفف ‎Yo‏ بكبريتات صوديوم وبخر. وأذيب الراسب في مخلوط من ‎٠٠١‏ مل رابع هيدروفوران؛ ‎Ava‏
ا ‎٠‏ مل كلوروفورم. وأضيف ‎٠,١7‏ جم )© مللي ‎NTN (se‏ ثاني هكسيل حلقي كربوثاني ‎AA cana‏ ,+ جم )© مللي ‎(Use‏ ©30- جليسين واستمر التقليب لمدة ‎VA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. أضيف © قطرات حامض خليك وبعد ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة رشح المخلوط وقطرات المذيبات. وأخذ الراسب في خلوخلات؛ وغسيل © بحامض سيتريك مائي؛ وبيكربونات الصوديوم المائي والماء؛ وجفف بكبريتات الصوديوم وقطر المذيب. وأعطى التحليل الكروماتوجرافي فوق سيليكاجل مع ثاني كلوروميثان/ ميثانول ‎١/94‏ مقدار ‎٠,47‏ جم (9679) (8)-١-_ثلاثي‏ بوتوكسي كربونيل أمينو خلايل- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك على شكل زيت عديم اللون. ‎FRY :)96( m/e MS‏ ويم ‎)١‏ خ“زا) تمار) ‎(VII (ENE‏ ‎(TE)OV )٠٠١(اللا ٠‏ ‎b) (R)-1-[[3-[2- [(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1 -yl]-2-oxo-ethoxy]-ureido]-‏ ‎pyrrolidine -2-carboxylic acid benzyl ester‏ أضيف 1 ملليلتر حامض ثالث فلوريك على شكل قطرات عند درجة الصفر إلى محلول من 1,07 جم )7€,£ مللي مول) ‎-١-)8(‏ ثلاثي بوتوكسي كربونيل أمينو ‎ve‏ خلايل- بيروليدين- "- استر بنزيل حامض كربوكسيليك في ‎AT‏ مل ثاني كلوروميثان واستمر التقليب لمدة نصف ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وغسل المحلول بواسطة بيكربونات صوديوم مائي؛ وجفف بكبريتات الصوديوم وبخر. وأذيب الراسب في ‎٠٠١‏ ‏مل ثاني كلوروميثان وقلب مع ‎١,7١‏ جم ‎١7(‏ مللي مول) ثالث فوسجين؛ ‎VA‏ مل )1 مللي مول) ثالث اثيل أمين لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. واستخلص المخلوط ‎Ye‏ بحامض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري؛ وجفف بكبريتات صوديوم وبخر. وحلل 1,16 من الراسب المتبقي كروماتوجرافياً فوق سيليكاجل مع ثاني كلوروميثان/ ميثانول ‎E37‏ ‏وحللت كروماتوجرافياً الأجزاء المحتوية على الناتج مرة ثانية فوق سيليكاجل مع ثاني كلوروميثان/ أسيتون/ حامض فورميك 0/15/80 لإعطاء ‎TY‏ جم ‎TVR) (RYT)‏ ([©-7-81-7[1-_ بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- ايثوكسي] ‎YO‏ يوريدول]- بيروليدين-؟- استر بنزيل حامض كربوكسيليك على شكل زيت. ‎Ava‏
م $— ‎MS-ISP‏ : دده ‎(M+H)"‏ ‎(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1 -yl]-2-ox0-ethoxy]-ureido]‏ )¢ ‎-pyrrolidine-2 -carboxilic acid‏ تهدرج ‎١.14‏ جم ‎TY)‏ مللي ‎TSS TYR SR) (Use‏ 0 بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- ايثوكسي] يوريدو]- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك في ‎٠‏ مل ايثانول في وجود ‎5٠0‏ ملليجرام بالليديوم على كربون $0 وأعطي الترشيح وتبخر المذيب والبلورة من ميثانول/ ‎COA‏ اثيل 0.09 جم ‎(BOY)‏ على شكل بلورات بيضاء لها درجة انصهار 110-159تم. مثال ‎VA‏ ‎(R)-1-[10-[(R)-2-Carboxy-Dyrrolidin-1 -y1]-10-0x0-decanoyl]-pyrrolidine-2- ye‏ ‎carboxylic acid Ca salt (1:1)‏ قلب مخلوط من ‎٠,7١‏ جم )0 مللي مول) كلوريد سيباكويل؛ 1,00 جم ‎٠١(‏ مللي ‎(Use‏ 00- برولين؛ ‎٠,4‏ مل ‎٠١(‏ مللي مول) ثالث اثيل أمين في ‎٠٠١‏ مل ثاني مثيل فورماميد طوال عطلة نهاية الأسبوع عند درجة الحرارة المحيطة. وقطر المذيب تحت ‎٠‏ الفراغ. واخذ الراسب بحامض سيتريك كايد ‎٠ le‏ مل واستخلص بخلات اثيل. وأعطي المذيب والكروماتوجرافية فوق سليكاجل مع كلوروفورم/ أسيتون/ حامض فورميك 15/5/80 مقدار ‎1,7١‏ جم ‎SYR) VSR)‏ كربوكسي- بيروليدين ‎-١‏ ‏يل]-١٠-‏ اوكسو- ديكانويل]- بيروليدين-7- حامض كربوكسيليك على شكل زيت. ‎(M+H)" ١ : MS-ISP‏ ‎٠‏ وأذيب ‎٠,84‏ ) 4 مللي مول) من هذا الزيت في ‎٠‏ مل ايثانول وقلب مع ‎١0‏ جم (4 7,7 مللي مول) هيدروكسيد كالسيوم لمدة 548 ساعة. ورشح المعلق. وأخذ الراسب الصلب في ‎Vo‏ مل ماء؛ ودفئ إلى ‎Ae‏ ورشح ساخنا وبخر. وعلق الراسب في ‎fl‏ ورشح وغسل باثير لإعطاء ‎٠,5‏ جم من ‎TSH TRI VR)‏ بيروليدين-١-‏ يل]-١٠-‏ اوكسو-_ديكانويل]- بيروليدين-7- ملح كالسيوم حامض ‎Yo‏ كربوكسيليك ‎)١ :١(‏ في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎Ava‏
-و؛- ‎(Lok) ©‏ 88,78 ؛ 11 (نظريا) 1,47 ؛ 7< (نظرياً) ‎Teo‏ ‏© (وجد عملياً) ‎00,Y4‏ ؛ 11 (وجد ‎NV) (Lae‏ (وجد ‎(Glee‏ 2.04 مثال ‎V4‏ ‎(R)-1-[8-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)-8-0xo0-octanoyl]-pyrrolidine-2-‏ ‎carboxylic acid Ca salt (1 :1) °‏ قلب مخلوط من ‎٠,٠١‏ جم )© مللي مول) كلوريد سوبيرويل» 1,159 جم ‎Ve)‏ ‏مللي مول) ©- برولين؛ ‎V,0‏ مل ‎٠١(‏ مللي ‎(Use‏ ثالث اثيل أمين في ‎٠٠١‏ مل ثاني مثيل فورماميد على مدى ‎Ye‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. وقطر المذيب تحت الفراغ. وأخذ الراسب بمقدار ٠+؛‏ مل حامض سيتريك كايد مائي واستخلص بخلات اثيل. ‎٠‏ وأعطى تبخير المذيب والكروماتوجرافية فوق سيليكاجل مع كلوروفورم/ أسيتون/ حامض فورميك ‎١5/5/80‏ مقدار ‎٠,8‏ جم (8)-1-[4-[()-7- كربوكسي- بيروليدين-١-‏ يل]-+- اوكسو- اوكتانويل]- بيروليدين-7- حامض كربوكسيليك على شكل زيت. ‎١١ :MS-ISP‏ 01-1 ا أذيب ‎١79‏ جم ‎Y,10)‏ مللي مول) من هذا الزيت في 50 مل ايثانول وقلب مع ‎NY ٠١‏ جم ‎7,٠٠١(‏ مللي ‎(Use‏ هيدروكسيد كالسيوم لمدة ‎٠١‏ ساعة. ورشح المعلق وأذيب معظم الراسب الصلب في ‎Yo‏ مل ماء. ورشح المحلول وبخر لإعطاء 0,5 جم ‎-١-)8(‏ ‏[4-[(ع)-7- كربوكسي- بيروليدين-١-‏ يل]-/- اوكسو- اوكتانويل]- ‎“Yond som‏ ملح كالسيوم حامض كربوكسيليك ‎)١ :١(‏ على شكل مادة صلبة بيضاء. مثال ‎٠١‏ ‏و ‎(R)-1-[4"-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-[2,2]-bithiazolyl-4-‏ ‎yl]pyrrolidine-2-carboxilic acid‏ ‎a) (R)-1-[4-[(R) -2-Carboxypyrrolidin-1-yl-carbonyl]-[2,2]-bithiazolyl-4-‏ ‎yl]pyrrolidine-2 -carboxyolic acid benzyl ester‏ أضيف كلوريد ثيونيل )¥ مل) إلى محلول من ‎١.77‏ جم ‎١(‏ مللي مول) ‎YT‏ 2] ‎Yo‏ ثاني ثيازوليل-؛؛ 4- حامض ثاني كربوكسيليك في ‎٠١‏ مل رابع مثيل بولينا وقلب ‎Ave‏
وج 0 المخلوط ‎sad‏ ثلاث أيام عند درجة حرارة الغرفة. قطر المزيد من كلوريد الثيونيل والمذيب تحت الفراغ. وأخذ الراسب ثلاث مرات في ثاني مثيل فورماميد وبخر ثم اذيب في ‎٠‏ مل بيريدين. أضيف ‎١78‏ جم ‎le VY)‏ مول) 0- برولين استر بنزيل هيدروكلوريد واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. وقطر المذيب؛ وأخذ الراسب في خلوخلات واستخلص بحامض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري وماء مالح. فاعطى التجفيف بكربونات الصوديوم؛ وتبخير المذيب والكروماتوجرافية على سيليكاجل مع خلوخلات/ هكسان ‎١ :١‏ مقدار 0,044 جم من (41-1-08-[(8)-7”- كربوكسي : بيروليدين- ‎-١‏ يل- كربونيل]-[7؛ 7]- ثاني ثيازوليل-؛- يل بيروليدين-*- استر بنزيل حامض كربوكسيليك. ‎(YY) ora ) MT) Tv. (%) mle MSY.‏ مف) فنع(كد) ‎(YO)YA+‏ ‎As (AT) q¢ (YA) YYY (Foray 9‏ ١(17)؛‏ م ‎((YI)ITY (YE)‏ ‎)a ١‏ م“ ‎١‏ ‎b) (R)-1-[4"-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl]-[2,2]-bithiazolyl-4‏ ‎-yl]pyrrolidine-2-carboxilic acid‏ ‎~T- RIFT -R) (wo‏ كربوكسي- بيروليدين-١-‏ يل- ‎IY Ilias‏ ثيازوليل-؛ - يل] ‎—Y=cpaddg pu‏ حامض كربوكسيليك قلب ‎١,8٠‏ جم ‎A)‏ ,+ مللي مول) (41-1-08-[(8)-7- بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-[؛ ‎IY‏ ثاني ثيازوليل-؟- يل] بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك في ‎*٠‏ مل ميثانول مع © مل محلول هيدروكسيد صوديوم * عياري عند ‎Y.‏ درجة حرارة الغرفة لمدة ‎TE‏ ساعة. وبعد إضافة حامض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري حتى أس هيدروجيني ‎١‏ أستخلص المخلوط بثاني كلوروميثان. وجففت المستخلصات بكبريتات : الصوديوم وبخر. وأعطت الكروماتوجرافية فوق سيليكاجل بثاني كلوروميثان/ أسيتون/ حامض ‎lug‏ 5/80١/©_مقدار‏ 04 جم (8)-1-[4-[(8)-7-_كربوكسي - بيروليدين-١-‏ يل- كربونيل]-[7؛ 7]- ثاني ثيازوليل-؛- يل] بيروليدين-"- حامض ‎Yo‏ كربوكسيليك كمادة صلبة عديمة اللون. ‎Ave‏
١ه‏ ‎(M+H)" 0١ : MS-ISP |‏ 1 مثال ‎YY‏ ‎(R)-1-[[(R) -2 -Carboxv -pvrrolidin-1-yl]-acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxvlic acid‏ ‎a) (R) -Pyrrolidine -2 -carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎o‏ حضر المركب المعنون طبقا للعملية المذكورة في المؤلفات ‎(M.
Thorsen, T.
P.
Andersan, U.
Pedersen, B.
Vde and S, -O lawesson‏ ‎Tetrahedron 1985, 5633-5636)‏ بالبدء من ‎78,٠‏ جم ‎IV)‏ مللي مول) 0- برولين؛ حصلنا على 7,57 جم من ‎TR)‏ ‏بيروليدين-"- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك على شكل زيت عديم اللون. ‎b) (R)-(1 )-Bromoacetyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester Ye‏ إلى محلول من 16,9 جم ‎YYY)‏ مللي ‎bromoacetyl bromide (Js‏ في ‎Yo.‏ ‏: مل ثاني كلوروميثان عند درجة الصفر أضيف محلول على شكل قطرات من 5,/ا؟ جم ‎VY)‏ مللي مول) (8)- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك؛ ‎Vo‏ مل ‎JEN (Use lle YY)‏ ثاني ايزوبروبيل أمين في ‎١560‏ مل ثاني كلوروميثان في ‎٠‏ خلال £0 دقيقة. وسمح لمخلوط التفاعل أن ‎By‏ إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل وصب في ‎٠00‏ مل ماء. وفصل الطور العضوي واستخلص طور الماء بواسطة ‎Teo‏ ‏مل ثاني كلوروميثان. وغسلت الأطوار العضوية المتحدة بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع وماء مالح؛ وجفف فوق (كبريتات ماغنسيوم) وبخر الانتاج )£6 جرام (9644) من المركب المعنون كزيت بني الشكل يتبلور عند التوقف عند درجة حرارة الغرفة. ‎Yo :‏ درجة الانصهار 07,7-81,8 "م. ‎(R)-1-[[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-acetyl ]-pyrrolidine-2-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ ٍ إلى محلول_ من ‎YET‏ جم ‎(Js lle Yer)‏ (08-(١)_برومو‏ خلايل- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ‎You‏ مل ثاني كلوروميثان ‎Yo‏ عند درجة الصفر أضيف 77,4 مل على شكل قطرات ‎Al Yoo)‏ مول) ثالث اثيل ‎Av‏
الاج أمين. وبعد التقليب لمدة £0 دقيقة عند هذه الدرجة. وأضيف ‎١7,8‏ جم ‎Yor)‏ مللي مول) بروميد بروموخلايل. واستمر التقليب عند درجة الصفر المئوي لمدة ¥ ساعات وأضيف ‎Ja You 0 ٍ‏ حامض هيدروكلوريك ‎١‏ عياري. وفصل الطور العضوي وغسل بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع وماء ‎alle‏ وجفف (كبريتات المغنسيوم) وبخر لإعطاء £0 : © جم من زيت بني. وأعطي الشطف بالدعك بخلات اثيل والتبريد إلى -2/8ا*م مقدار ‎7,١‏ ‏0 جم (765) من مادة صلبة صفراء شاحبة. إ: ‎da‏ الانصهار ‎-75,١‏ أ لاكم؛ ‎FAY )١ «M+Na') £.0 :(%) m/e MS‏ ‎.)٠٠١ MHH)‏ ‎d) (R)-1-[[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-acetyl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid }‏ ‎٠١‏ قلب محلول من ‎FAY‏ ملليجرام ‎٠,١(‏ مللي مول) (8([1-1-08)-7- بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]- خلايل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؛ مل حامض ثالث فلورو خليك لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة ا الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ وعلق الراسب في ‎٠١‏ مل اثير. وقلب المعلق الناتج طوال الليل. وأعطي الترشيح والتجفيف 00 ملليجرام (كمي) من ‎RO-64-2799/000‏ ‏كمادة صلبة صفراء شاحبة غير بللورية وهيجروسكوبية تظل محتوية على كميات ضئيلة من حامض ثالث فلوروخليك. ‎٠١١ «(£,0 M-H) Y14 : (%) m/e MS‏ (ممعق ‎.)٠٠١‏ ‎YY Jha‏ ‎(R)-1-[[ 4-[2-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethoxy] -phenoxy]-acety]‏ ‎-pyrrolidine-2-carboxylic acid Y.‏ ‎a) (R)-1-[[ 4-[2-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1 -yl]-2-0x0-ethoxy]‏ ‎-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid tert-butyl ester‏ إلى محلول من ‎777١‏ ملليجرام ‎7,١(‏ مللي مول) ‎potassium tert-butylate‏ في ‎٠‏ مل ثاني مثيل فورماميد عند درجة حرارة الغرفة أضيف محلول على شكل قطرات ‎Yo‏ .من ‎٠١١‏ ملليجرام ‎(Use lla ٠١(‏ هيدروكينون في * مل ثاني مثيل فورماميد. واستمر ‎Ae‏
ارج التقليب لمدة 9-7 دقائق وأضيف محلول من 584 ملليجرام (7,0 مللي مول) ‎-)١(-)08(‏ ‏بروموخلايل- بيروليدين-"- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في 4 مللي ثاني مثيل فورماميد خلال ‎Y-Y‏ دقائق. وقلب مخلوط التفاعل لمدة ' ساعات أخرى عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ ‎Eig‏ الراسب بواسطة الكروماتوجرافية © الوميضية لإعطاء ‎8٠0‏ ملليجرام ( 96771 من المركب المعنون كزيت عديم اللون. ‎MS‏ (96): .8ه ‎)٠٠١ MHNHL)‏ ال ‎7١ (YF)‏ )10( ‎b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-y] -2-0x0-ethoxy]-phenoxyl-acetyl]‏ ‎-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ض قلب محلول من ‎You‏ ملليجرام )17+ مللي مول) ‎(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-1 -y1]-2-o0xo0-ethoxy]-phe- ٠١‏ ‎noxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ في ؛ مل حمض ثالث فلورو خليك لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ وعلق الراسب في ‎٠‏ مل اثير. وقلب المعلق الناتج طوال ‎Lad‏ ‏وأعطي الترشيح والتجفيف 765 ملليجرام (9647) من المركب المعنون كمسحوق ‎٠‏ أبيض. ‎MS‏ (96) :£47 تمه خا 4 (لمتنخط ‎.)٠٠١ MEH) 7١)‏ مثال ‎YY‏ ‎(R)-1-[[4-[2-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidin -1 -yl]-2-oxo0-ethoxy]-2,3 ,5,6‏ ‎-tetrafluoro-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid‏ ‎a) (R)-1-[[ 4-[2-[ (R)-2-tert -Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1 -yl]-2-oxo0-ethoxy] Ye.‏ ‎-2,3,5,6-tetrafluoro-phenoxy]-acetyl]- pyrrolidine-2 -carboxvlic acid tert-butyl 0‏ ‎ester‏ ‏إلى محلول من ‎VAG‏ ملليجرام )1,70 مللي مول) ‎potassium tert-butylate‏ في امل ثاني مثيل فورماميد عند درجة حرارة الغرفة أضيف محلول على شكل قطرات من ‎١٠7 Yo |‏ ملليجرام ‎(se lle +, V0)‏ رابع فلورو هيدروكينون في ‎da)‏ ثاني ‎die‏ ‎Ava‏
فورماميد. واستمر التقليب لمدة 7-7 دقائق. وأضيف محلول من 4778 ملليجرام )1,00 مللي ‎(Use‏ (08-(١)-_بروموخلايل-.‏ بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في. ؟ مللي ثاني مثيل فورماميد خلال ‎7-١‏ دقيقة. وقلب التفاعل لمدة ‏ ساعات إضافية عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ ونقي الراسب ‎#٠‏ بكروماتوجرافيا الوميض. وأعطي ‎AV‏ ملليجرام (9619) من المركب المعنون كرغوة بيضاء. ‎١ :(%) m/e MS‏ لتحي ‎(OV) 47 (YY) 44 )٠٠١‏ ‎b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl] -2-oxo-ethoxy]-2,3,5,6- |‏ ‎tetrafluoro‏ ‎-phenoxy]-acetyll -pyrrolidine -2-carboxylic acid ٠١ :‏ قلب محلول من 80 مل جرام ‎VF)‏ مل ‎(Use‏ ‎(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl] -2-oxo0-ethoxy] 2,3,5,6-‏ ‎tetrafluoro-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ في ‎١,5‏ مل حمض ثلاثي فوروأسيتيك لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل ‎add Yo‏ في الفراغ وعلق الراسب في ‎٠١‏ من إثير. وقلب المعلق الناتج طوال الليل. ‎٠‏ والترشيح والتجفيف أعطى 14 مل جرام (9647) من المركب المعنون كمسحوق أبيض. ‎)٠٠١ <M-H) 41 :(%) m/e MS‏ : مثال ‎Ye‏ ‎(R)-1-[[ 4-[2-[ (R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]-2-chloro‏ ‎-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidi ne-2-carboxylic acid Y.‏ ‎a) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1 -y1]-2-0x0-ethoxy]-2‏ ‎-chloro-phenoxyl-acetyl]-pyrrolidine-2 - carboxylic acid tert-butyl ester‏ إلى محلول من ‎VAG‏ ملليجرام )1,70 مللي مول) ‎potassium tert-butylate‏ في ‎١‏ مل ‎dimethylformamide‏ عند درجة حرارة الغرفة أضيف على شكل قطرات محلول ‎Yo |‏ من ‎٠١#‏ -_ملليجرام ‎_.١,75(‏ مللي مول) ‎chlorohydroquinone‏ في ‎١‏ مل ‎Avo Vo‏
مم ‎.dimethylformamide‏ واستمر_التقليب ‎YoY sad‏ دقائق وأضيف محلول من ‎EVA‏ ‏ملليجرام )1,04 مللي ‎-)١(-)8( (Use‏ بروموخلايل- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في 7 مل ثاني مثيل فورماميد في خلال ‎Y=)‏ دقيقة. وقلب مخلوط التفاعل لمدة ؛ ساعات إضافية عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ ونقي © الراسب بواسطة كروماتوجرافية الوميض لإعطاء ‎١195‏ ملليجرام (96725) من المركب المعنون على شكل رغوة بيضاء. ‎)٠٠١ <M+NH,') 64 :(%) M/e MS‏ دده ‎(EA)‏ £00 )3%( ‎b) (R)-1-[ 4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethoxy]-2-chloro-‏ ‎phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid‏ ‎٠١‏ قلب محلول من ‎٠40‏ ملليجرام )70,+ مللي ‎“YR IVR) (Use‏ ثلاثي - بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١- ‎“Yd‏ استر ثلاثي- بوتيل حامض كربوكسيليك في ‎٠5‏ مل حامض ثالث فلوروخليك لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ وعلق الراسب في ‎٠١‏ مل اثير. قلب المعلق الناتج طوال الليل. وأعطي الترشيح والتجفيف ‎١776‏ ملليجرام (كمي) من المركب المعنون ‎Vo‏ كمسحوق أبيض. ‎.)٠٠١ M-H) 7 :)9( m/e MS‏ مثال ‎Yo‏ ‎(R)-1-[[4-[2-[(R ) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl}-2-0x0-ethoxyj-2-methoxy‏ ‎-phenoxy]-acetylj-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎a) (R)-1-[[4-[2-[(R ) -2 -tert -Butoxvcarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2 -oxo -ethoxyl -2- Y.‏ ‎methoxy-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ إلى محلول من 777 ملليجرام ‎7,١(‏ مللي ‎(Use‏ ثلاثي بيوتيلات البوتاسيوم في "مل ثاني مثيل فورماميد عند درجة حرارة الغرفة ‎Canal‏ على شكل قطرات محلول من 6 ملليجرام ‎٠.١(‏ مللي ‎(Use‏ ميثوكسي هيدروكينون في ”مل ثاني مثيل فورماميد. ‎Yo‏ واستمر التقليب لمدة ‎“9-7١‏ دقائق وأضيف محلول من 086 ملليجرام ‎7,١(‏ مللي مول) ‎Ave‏
—o%— ‏بروموخلايل- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في‎ —(V)-(R) ‏ساعات‎ ١ ‏دقيقة. وقلب مخلوط التفاعل لمدة‎ 7-١ ‏ثاني مثيل فورماميد في خلال‎ Jat ‏إضافية عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ ونقي الراسب بواسطة‎ ‏كروماتوجرافية الوميض لإعطاء 780 ملليجرام (9650) من المركب المعنون كزيت‎ ‏عديم اللون.‎ 0 (TV)£eN ‏مرحت‎ «(Vo (M+H') ‏اده‎ )٠٠١ (M+NH') ‏:ذه‎ (%) m/eMS b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl] -2-0x0-ethoxyj-2-methoxy- phenoxyl-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid ‏ملليجرام )6+ مللي مول) (68-١-[[؛-[7-[”- ثلاثي‎ You ‏قلب محلول من‎ “Sse TSH ‏اوكسو-_‎ Yd . -١-نيديلوريب ‏بوتوكسي كربونيل-.‎ ٠ ‏فينوكسي]- خلايل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؛ مل‎ ‏حامض ثالث فلوروخليك لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في‎ ‏مل اثير. وقلب المعلق لناتج طوال الليل. وأعطي الترشيح‎ ٠١ ‏الفراغ وعلق الراسب في‎ ‏ملليجرام (4 964) من المركب المعنون كمسحوق أبيض.‎ ١88 ‏والتجفيف‎ ‎.)٠٠١ MAH) ‏نمف‎ (YE MHNH') ‏ممت‎ M+Na’) £Y¥ : )96( meMS Vo ١ ‏مثال‎ ‏مخلوط من‎ (R)-1-[(4-hydroxy-3- and -2-methoxy-phenoxy)-acetyl] -pyrrolidine-2- carboxylic acid ‏مخلوط من‎ (iY. (R)-1-[(4-hydroxy-3- and -2-methoxy-phenoxy)-acetyl ]-pyrrolidine-2- carboxylic acid tert-butyl ester -1-)8([-3[-41-1-08( ‏تكونت مركبات العنوان كنواتج جانبية أثناء تحضير‎ ‏ثلاثي بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل)-7- اوكسو- ايثوكسي-١- ميثوكسي-‎ ‏فينوكسي]- خلايل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك. وأعطي‎ Yo
Aes
لاع الفصل والتنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي 80 ملليجرام ‎(%YY)‏ من ‎RO-64-‏ ‏0 كزيت عديم اللون. ‎'H-NMR (CDCL), ppm): 1.41 (s, 2.4H), 1.45 (s, 6.6H), 1.81 2.32 (m, 4H), 3.55-‏ ‎(m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.39-4.78 (m, 3H), 6.16-6.26 (m, 1 H) 6.40-6.43 (m, 1‏ 3.82 ‎H), 6.67-6.74 (m, 1 H). °‏ ب) مخلوط من ‎(R)-1-[(4-hydroxy-3- and -2-methoxy-phenoxy)-acetylj-pyrrolidine -2-carboxylic‏ ‎acid :‏ إلى محلول من 80 ملليجرام ‎YT)‏ مللي مول) مخلوط من (1-08-[(4- ‎٠‏ هيدروكسي-*- و-؟- ميثوكسي- فينوكسي]- خلايل]- بيروليدين-7"- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ‎١‏ مل ثاني كلوروميثان أضيف © مل من محلول ء عياري من حامض هيدروكلوريك في ديوكسان. وبعد ‎YE‏ ساعة أزيل المذيب في الفراغ وعلق الراسب في ‎٠‏ مل اثير. وقلب المعلق الناتج طوال ‎dll‏ وأعطي الترشيح والتجفيف ‎To‏ ملليجرام (9647) من المركب المعنون كمسحوق أبيض. ‎٠7 :)96( m/e MS Yo‏ (لتتطال ‎)٠٠١‏ ‏مثال ‎YV‏ ‎(R)-1-[[3-[2-[ (R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-y1] -2-0x0-ethoxy]-phe noxyj-acetyl]‏ ‎-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1 -yI]-2-0x0-ethoxy]‏ ‎-phenoxyj-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester ١‏ إلى محلول من )01 ملليجرام )0,4 ‎lle‏ مول) ثلاثي بيوتيلات البوتاسيوم في ؛ مل ثاني مثيل فورماميد عند درجة حرارة الغرفة أضيف محلول على شكل قطرات من _ملليجرام ‎(dso AL Y,0)‏ ريزورسينول ‎resorcinol‏ في 4 مل ثاني مثيل فورماميد. واستمر التقليب لمدة ‎YoY‏ دقيقة وأضيف محلول من 1,576 جم )0,0 مللي ‎-)١(-8( (Use Yo‏ بروموخلايل- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك ‎Ave‏
ره- في © مل ثاني مثيل فورماميد وذلك في خلال ١-؟‏ دقيقة. وقلب مخلوط التفاعل لمدة ‎٠‏ ‏ساعات إضافية عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ ونقي الراسب بالكروماتوجرافية الوميضية لإعطاء ‎87٠‏ ملليجرام (9667) من المركب المعنون كزيت عديم اللون. © لالد (96): .ده ‎)٠٠١ M+H')‏ اه ‎7١ ((£A)EVY (30 MHHT)‏ )30( ‎b) (R)-1-[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl] -2-0x0-ethoxy]-phenoxy]-acetyl]-‏ ‎pyrrolidine-2 -carboxylic acid‏ قلب محلول من ‎YOu‏ ملليجرام )1,61 مللي ‎YR -R) (Use‏ ثلاثي بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- أوكسو- ايثوكسي- فينوكسي]- ‎٠‏ خلايل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ‎Jat‏ حامض ثالث فلوروخليك لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ وعلق الراسب في ‎Vo‏ مل اثير. وقلب المعلق الناتج طوال الليل. وأعطى الترشيح والتجفيف ‎AY‏ ملليجرام (96494) من المركب المعنون كمسحوق أبيض. ‎m/e MS‏ )%(: 47 (لمتتطال ) 78 (ابتاحطال ‎.)٠٠١ MAH) EY) )٠‏ ‎Vo‏ مثال ‎YA‏ ‎(R)-1-[(3-Hydroxy-phenoxy)-acetylj-pyrrolidine-2 -carboxylic acid‏ ‎a) (R)-1-[(3-Hydroxy-phenoxy)-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‏تكون المركب كناتج جانبي أثناء تحضير (08-١-[[7-[7-[(8)-7-_ثلاثي‏ ‎٠‏ كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- أوكسو- ايثوكسي- فينوكسي]- خلايل]- بيروليدين- “- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك؛ وأعطي العزل والتنقية بالكروماتوجرافية الوميضية ‎١7١‏ ملليجرام (9677) من ‎RO-64-2802/000‏ على شكل زيت عديم اللون. 5ه (96): 34 ‎(Vee) YOU (YY MH) 7 (3 M+Na')‏ ‎b) (R)-1-[(3 -Hydroxy-phenoxy)-acetylj-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎Ava‏
—0q— إلى محلول من ‎١٠١‏ ملليجرام ‎TY)‏ مللي ‎-"([-١-)8( (Use‏ هيدروكسي- فينوكسي) خلايل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ‎١‏ مل ثاني كلوروميثان أضيف * مل من محلول ؛ عياري من حامض هيدروكلوريك في ديوكسان. وبعد * أيام؛ أزيل المذيب في الفراغ وعلق الراسب في ‎٠١‏ مل اثير. وقلب 0 المحلول الناتج طوال الليل. وأعطي الترشيح والتجفيف 40 ملليجرام (76497) من المركب المعنون كمسحوق أبيض. )٠٠١ MH) 724 (%) m/e MS
Ye لاثم‎ (R)-1-[[3-[2-[(R ) -2 -Carboxy -pyrrolidin-1-yl]-2 -oxo-ethoxy]-2 -methyl- phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid ٠١ a) (R )-1-[[3-[2-[(R ( -2 -tert -Butoxycarbonyl -pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxyj-2- methyl-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid tert-butyl ester إلى محلول من ‎YY‏ ملليجرام ‎V1)‏ مللي ‎(Use‏ ثلاثي- بوتيلات البوتاسيوم في " مل ثاني مثيل فورماميد عند درجة حرارة الغرفة أضيف محلول على شكل قطرات من ‎YYE No‏ ملليجرام ‎٠.١(‏ مللي مول) ‎oY‏ +- ثاني هيدروكسي طولوين في "مل ثاني مثيل ‏فورماميد. واستمر التقليب لمدة ١-؟‏ دقيقة وأضيف محلول من 84 ملليجرام ‎٠, ١(‏ ‏مللي ‎(Use‏ (©)-(١)-_بروموخلايل-‏ بيروليدين- ‎Au‏ ثلاثي بيوتيل حامض ‏كربوكسيليك في ؛ مل ثاني مثيل فورماميد في خلايل ‎7-١‏ دقيقة. وقلب مخلوط التفاعل ‏لمدة ؟ ساعات إضافية عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ وتقي الراسب ‎٠‏ بواسطة الكروماتوجرافية بالوميض لإعطاء 75 ملليجرام (7671) من المركب المعنون كزيت عديم اللون. ‎.)1(47١ ((YV)EQY (Yeo ‏(أبتشضن‎ 01 :)99( MS b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0xo0-ethoxy] -2-methyl -phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid
Ava
ل قلب محلول من 00" ملليجرام )4,00 مللي مول) ‎YR -R)‏ ثلاثي بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- أوكسو- إيثوكسي-7- مثيل- فينوكسي- خلايل] بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ‎Jot‏ ‏حامض ثالث فلورو خليك لمدة ¥ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ وعلق الراسب في ‎٠‏ مل اثير. وقلب المعلق الناتج طوال الليل. وأعطي الترشيح والتجفيف ‎YY‏ ملليجرام )%90( من المركب المعنون كمسحوق أبيض. ‎(of M+Na') tov :)١/د( m/e MS‏ 7 (لتتطن دم ‎MAH) ١‏ ‎(Oe‏ ‏مثال ‎٠١‏ ‎(R)-1-[[3-[2-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidin-1 -ylj-2-0x0-ethoxyj-5-methoxy Yo‏ ‎-phenoxyj-acetylj-pyrrolidine-2 -carboxylic acid‏ ‎a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1 -y1]-2-oxo-ethoxy]-5‏ ‎-methoxy-phenoxyl-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ إلى محلول من 77 ملليجرام )1,1 مللي مول) ثلاثي بيوتيلات البوتاسيوم في ‎Vo‏ ؟مل ثاني مثيل فورماميد عند درجة حرارة الغرفة أضيف محلول على شكل قطرات من ‎٠‏ ملليجرام ‎(Use lle ٠,0(‏ *- ميثوكسي_ريزوسينول في ؟مل_ثاني ‎die‏ ‏فورماميد. واستمر التقليب لمدة 3-7 دقائق وأضيف ‎OAS‏ ملليجرام ‎7,١(‏ مللي مول) ‎-)١(-)8(‏ بروموخلايل- بيروليدين-7"- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في مل ثاني مثيل فورماميد في خلال ‎7-١‏ دقيقة. وقلب مخلوط التفاعل لمدة ؟ ساعات ‎٠٠‏ إضافية عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ ونقي الراسب بواسطة الكروماتوجرافية بالوميض لإعطاء 507 ملليجرام (9677) من المركب المعنون كزيت عديم اللون. ‎(IA M+NH,') ٠ :(%) m/e MS‏ أده تت ‎)٠٠١‏ اعرد ‎0١‏ )0( ‎b) R )-1-[[3-[2-[(R ) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2 -0x0-ethoxy]-5-methoxy-‏ ‎phenoxyl-acetyl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid Yo‏ ‎Ava‏
‎vy —‏ قلب محلول من 70© ملليجرام )17+ مللي مول) (8)-1-[[31-[7-[(1-08- ثلاثي- بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- ايثوكسي-*- ميثوكسي- فينوكسي]- خلايل] بيروليدين-"- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ‎dof‏ ‏حامض ثالث فلوروخليك لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة وأزيل المذيب في الفراغ وعلق الراسب في ‎٠‏ مل اثير. وقلب المعلق الناتج طوال الليل. وأعطي الترشيح والتجفيف ‎YAY‏ ملليجرام (96997)_ من ‎Sod‏ المعنون كمسحوق أبيض. ‎M+Na®) £VY : (%) m/e MS‏ م) ‎£1A‏ (لبتشع ‎)٠٠١ MHH') £03 (Fr‏ مثال ‎١‏ ‎(R)-1-[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy] -5-ethoxycarbonyl- ٠١‏ ‎phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎a) (R) -1-[[3-[2-[(R ) -2 -tert -Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2 -0xo-ethoxy]-5-‏ ‎methoxycarbonyl-phenoxy]-acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ إلى محلول من 090 ملليجرام )0,7 مللي مول) ثلاثي بيوتيلات البوتاسيوم في ؛ ‎Je ٠‏ ثاني مثيل فورماميد عند درجة حرارة الغرفة أضيف محلول على شكل قطرات من ‎٠‏ ملليجرام ‎Y,0)‏ مللي مول) 7 *- ثاني هيدروكسي بنزوات في 4 مل ثاني مثيل فورماميد. واستمر التقليب لمدة ‎YoY‏ دقائق وأضيف محلول من ‎٠,476‏ ملليجرام )0,0 ‎(se Je‏ (©0-(١)-_برومو‏ خلايل- بيروليدين-"- ‎Sid‏ ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في © مل ثاني مثيل فورماميد في خلال ‎7-١‏ دقيقة. وقلب مخلوط التفاعل ‎YS‏ لمدة ساعتين إضافيتين عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ ونقي الراسب بالكروماتوجرافية الوميضية لإعطاء ‎٠١٠‏ جم (9674) من المركب المعنون كزيت عديم اللون. ‎TA :)96( mie MS‏ (تحمه ‎EVA ((£Y) ove «(fA MHH') ©) «(AY‏ ‎.)٠٠١(‏ ‎b) (R)-1-[[3-[2-] (R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-y1] -2-0x0-ethoxy]-5 Yo‏ ‎Ae‏
‎-methoxycarbonyl-phenoxyj-acetyl]-pyrrolidine-2- carboxylic acid‏ قلب محلول من ‎7٠١‏ ملليجرام ‎1,Y)‏ مللي ‎“RFI -®) (se‏ ثلاثي بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- ايثوكسي]-*- ميثوكسي كربونيل- فينوكسي]- خلايل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك © في ‎Ja ٠‏ حامض ثالث فلوروخليك لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ وعلق الراسب في ‎٠٠‏ مل ‎LE‏ وقلب المعلق الناتج طوال الليل. وأعطي الترشيح والتجفيف 040 ملليجرام (9694) من المركب المعنون كمسحوق أبيض. ‎m/s MS‏ )%( لفل ‎)٠٠١ M-H)‏ ‎Ye‏ مثال ‎"١‏ ‎(R)-1- [[3-Carboxy-5-[2-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethoxy]-phenoxy]-‏ ‎acetyl]-pyrrolidine -2 -carboxylic acid‏ إلى ‎٠١‏ مل من محلول هيدروكسيد ليثيوم ‎٠,5‏ عياري في ميثان/ ‎١ :٠ mele‏ أضيف ‎٠٠١‏ ملليجرام ‎(Use Ae +L)‏ من (08)-1-[[7[1-7-[(8)-7- كربوكسي- ‎Vo‏ بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- ايثوكسي-*- ميثوكسي كربونيل- فينوكسي]- خلايل]- بيروليدين-"- حامض كربوكسيليك. وترك المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎TE‏ ‏ساعة. وضبط المخلوط عند أس هيدروجيني + بواسطة إضافة على شكل قطرات من محلول حامض هيدروكلوريد وتجلفد لإعطاء ‎Ave‏ ملليجرام من مسحوق أبيض. وعزل الناتج بواسطة الكروماتوجرافية باستخدام راتنج تبادل أيوني (داوكسي). وأعطت الجلفدة ‎7٠ XY‏ ملليجرام (9677) من المركب المعنون كمسحوق أبيض. ‎(M+Na') £AY (%) m/e MS‏ )1( كل ‎)٠٠١ MHH) £70 (08 M+NH,")‏ مثال ‎VY‏ ‎a) (R )-1-[[3-[2-[(R ) -2 -tert -Butoxycarbonyl -pyrrolidin-1-yl]-2 -oxo-ethoxy]-5-‏ ‎cyano-phenoxyl-acetyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎Ae‏
A
‏مللي مول) 7 ©- ثاني هيدروكسي بنزونتريل؛‎ ٠١( ‏جم‎ ٠,75 ‏إلى محلول من‎ vas ‏خلايل- بيروليدين-"-‎ ومورب_-)١(-)8(‎ (Use le Ye) ‏جم‎ 4 ‏مل ثاني مثيل فورماميد عند درجة حرارة الغرفة أضيف 7 جم‎ YO ‏الكربوكسيليك في‎ ‏ساعة إضافية؛ رشحت أملاح‎ Yeo sad ‏وبعد التقليب‎ ٠. ‏كربونات بوتاسيوم لامائي‎ ‏البوتاسيوم وأزيل المذيب في الفراغ. ونقي الراسب بواسطة كروماتوجرافية الوميض‎ oo ‏من المركب المعنون كرغوة عديمة اللون.‎ (%AT) ‏لإعطاء 7/ا,؛‎
EET (Fo) ‏كنز كه‎ (MHH') 00A (Ver (MINH) ‏ذلا‎ :)96( m/e MS (Ae) b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethoxy]-5-cyano -phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid ٠١ ‏ثلاثي‎ TYR) ‏قلب محلول من 780 ملليجرام )00+ مللي_مول)‎ ‏بيوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-7- أوكسو- ايثوكسي-*- سيانو- فينوكسي]-‎ ‏خلايل] بيروليدين-؟"- إستر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في © مل حامض ثالث‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ‎ VA ‏فلورو خليك وذلك لمدة‎ ‏وأعطي الترشيح‎ (Ol) ish ‏مل اثير. وقلب المعلق الناتج‎ ٠ ‏وعلق الراسب في‎ ١ ‏من المركب المعنون كمسحوق أبيض.‎ (%VY ( ‏ملليجرام‎ 78٠0 ‏والتجفيف‎ ‎.)٠٠١ MH) 44 : )99( MS ve ‏مثال‎ ‎(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethoxy]-5-1 H-tetrazol-5-yl- phenoxyl-acetyl] pyrrolidine -2 -carboxylic acid Ye.
Y= -®) ‏ملليجرام )7 مللي مول)‎ ٠٠١ ‏إلى محلول من‎ ‏اوكسو- ايثوكسي-5- سيانو-‎ Yd -١-نيديلوريب ‏ثلاثي بوتوكسي كربونيل-‎ ١ ‏مل‎ ٠١ ‏فينوكسي- خلايل] بيروليدين-7"- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في‎ ‏ثالث بيوتيلين أزايد.‎ (Use ‏ملليجرام )4,7 مللي‎ 7٠00 ‏ثاني ميثوكسي ايثان أضيف‎ -" ‏وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ أدخلت‎ ٠ ‏وسخن المخلوط عند الارتجاع لمدة ¥ أيام‎ Yo
Ae
فقاعات 1,4 جم من حامض هيدروكلوريك غازي في المحلول للحصول على محلول حامض هيدروكلوريك ؛ عياري في ‎١٠١‏ 7- ثاني ميثوكسي ايثان واستمر التقليب لمدة ‎VY‏ ساعة. وأزيل المذيب في الفراغ وشطف الراسب الزيتي بالدعك مع اثير لإعطاء ‎1١‏ ‏ملليجرام (7697) من المركب المعنون كمادة صلبة لابللورية صفراء شاحبة. ‎meMs ©‏ (76): )01 (لوتحجا 18 1+ ‎(Yer <M+H") 4 (VY «M+NH,")‏ مثال ‎veo‏ ‎(R)-1-[[3-[2-] (R)-2-Carboxy-pyrrolidi n-1-yl]-2-0xo-ethoxy]-5-hydroxy-‏ ‎phenoxy]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl] -2-0x0-ethoxy]-5-‏ ‎hydroxy-phenoxyl-acetyl]-pyrrolidine -2 carboxylic acid tert-butyl ester ٠١‏ إلى محلول من 40 ملليجرام ‎(le +,V0)‏ مول) فلوروجلوسينول؛ ‎EVA‏ ملليجرام (5, مللي مول) ‎-)١(-08(‏ بروموخلايل- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ”مل ‎JB‏ مثيل فورماميد عند درجة حرارة الغرفة ‎OF «hua‏ ملليجرام كربونات بوتاسيوم لامائي . وبعد التقليب طوال الليل؛ رشحت أملاح البوتاسيوم ‎٠‏ وأزيل المذيب في الفراغ. ونقي الراسب بواسطة الكروماتوجرافية بالوميض لإعطاء ‎or‏ ‏ملليجرام (9617) من المركب المعنون كرغوة بيضاء. ‎MS‏ عل )%( : حك ‎MHNHL)‏ حة) 089 عه ‎(AM‏ اخوف) ‎EVV‏ ‎SARE )‏ ‎b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl] -2-0x0-ethoxy]-5-hydroxy‏ ‎-phenoxyl-acetyl-pyrrolidine-2 -carboxylic acid Ye.‏ قلب محلول من £1 ملليجرام ‎0A)‏ مللي مول) ‎“YR SR)‏ ثلاثي- . بوتوكسي كربونيل-. بيروليدين-١- ‎TOTS Tal Yd‏ هيدروكسي- فينوكسي]- خلايل] بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ‎١‏ مل حامض ثالث فلوروخليك وذلك لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. أزيل ‎Ave‏
+ المذيب في الفراغ وعلق الراسب في © مل اثير. وقلب المعلق الناتج طوال الليل. وأعطي الترشيح والتجفيف ‎YO‏ ملليجرام (9697) من المركب المعنون لمسحوق بني فاتح. ‎m/e MS‏ )%( ارد (1-11؛ م 0( مثال ‎٠١‏ ‎(R)-1-[[3,5-Bis-[2-] (R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0xo-ethoxy] -phenoxy]- ©‏ ‎acetyl]-pyrrolidi ne-2-carboxylic acid‏ ‎a) (R)-1-[[3,5-Bis-[2-[(R) -2 -tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]-‏ ‎phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ إلى محلول من 40 ملليجرام ‎+,V0)‏ مللي ‎(Use‏ فلوروجليسينول؛ ‎7٠١‏ ملليجرام ‎+E) ٠‏ مللي ‎VR) (se‏ بروموخلايل- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في " مل ثاني مثيل فورماميد عند درجة حرارة الغرفة أضيف 570 ملليجرام كربونات بوتاسيوم لامائي ‎٠.‏ وبعد تقليب لمدة ‎dele ١‏ 7 ساعات عند ‎day‏ ‏حرارة ‎dal‏ أضيف ‎77١‏ ملليجرام (75١؛‏ مللي ‎)-١(-08©( (se‏ برومو خلايل- بيروليدين-- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك (لكل إضافة) واستمر التقليب لمدة ‎YA Yo‏ ساعة ورشحت أملاح البوتاسيوم وأزيل المذيب في الفراغ. ونقي الراسب بواسطة كروماتوجرافية الوميض لإعطاء £70 ملليجرام ‎(AY)‏ من المركب المعنون كرغوة عديمة اللون. ‎MHH') V1. ٠. «<M+NH,") YVY :(%) m/e MS‏ ؛) ‎(YY) TEA (VY) Vet‏ ‎(YY) 7‏ ‎b) (R )-1-[[3,5-Bis-[2-[(R ) -2-carboxy-pyrrolidin-1 -yl]-2-0x0-ethoxy] Y.‏ ‎-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ قلب محلول من ‎You‏ ملليجرام ‎£V)‏ ,+ مللي مول) ‎Se =o YI SR)‏ ‎OE -Y-R)]‏ بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-"- ‎Jud‏ ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في 5 مل حامض ثالث فلوروخليك لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة ‎Ye‏ الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ وعلق الراسب في ‎٠١‏ مل اثير. وقلب المعلق الناتج ‎Av‏
طوال الليل. وأعطى الترشيح والتجفيف 7204 ملليجرام ‎(%AY)‏ من المركب المعنون كمسحوق بني فاتح. ‎2٠4 :)96( MS‏ (تمتحصن ‎)٠٠١ (MH+NH,") ١4 (YY‏ اكه ‎(OT «MHH")‏ مثال ‎١7‏ ‏© مخلوط من ‎(E)- and (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethoxy]-5- (N-‏ ‎hydroxycarbamimidoyl)phenoxy]-acetyl] -pyrrolidine-2 -carboxylic acid‏ أ) مخلوط من ‎(E)- and (Z) - (R)-1-[[3-[2-[(R) -2-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-0xo-‏ ‎ethoxy]-5-(N- hydroxycarbamimidoyl)-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic ٠‏ ‎acid tert-butyl ester‏ إلى محلول من ©7, جم ‎VV,8)‏ مللي مول) هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد في 1 مل ثاني مثيل كبريتوكسيد أضيف ‎VAY‏ جم ‎(Use Ae VA)‏ ثالث اثيل أمين. ورشحت المادة الغير ذائبة وغسلت بمقدار © مل رابع هيدروفوران. وركز الرشيح في ‎Vo‏ الفراغ عند مللي بار لإزالة رابع هيدروفوران؛ أضيف ‎7,١٠‏ جم (54, مللي مول) مخلوط من (1-08-[31-[7-[(8)-7- ثلاثي بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]- "- اوكسو- ايثوكسي-*- سيانو- فينوكسي)- خلايل]- بيروليدين-"- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك. وبعد التقليب لمدة ‎٠7١‏ ساعة عند ‎OVO‏ خفف مخلوط التفاعل بالماء واستخلص بخلات اثيل. واستخلص المخلوط العضوي بمحلول ‎١‏ عياري ‎Ye‏ .من حامض هيدروكلوريك. وضبط المحلول المائي إلى أس هيدروجيني ‎٠١‏ بمحلول ‎١‏ ‏عياري هيدروكسيد صوديوم واستخلص بخلات اثيل. وغسل المحلول العضوي بالماء. وجفف فوق (كبريتات صوديوم) وبخر لإعطاء 1,74 جم من المركب المعنون كرغوة عديمة اللون. ‎VY :)96( MS‏ (توتحجان ‎)٠٠١ MH") 04) (VY‏ م ‎.)٠١( EVA (YY)‏ ‎Ava‏
ب) مخلوط من ‎(E)- and )2 ( -(R)-1-[[3-[2-[(R) -2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0xo-ethoxy]-5- (N-‏ ‎hydroxycarbamimidoyl )phenoxy ]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxyl ic acid‏ ‎١‏ قلب محلول من ‎١7١‏ ملليجرام ‎+,Y)‏ مللي مول) خليط من ‎(B)‏ و ‎-١-)8(-)2(‏ ‎٠‏ [[©-1-71- ثلاثي بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- ايثوكسي- ‎-<((-٠‏ هيدروكسي كرباميميدويل)- فينوكسي]- خلايل] بيروليدين-"- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في 1,0 مل حامض ثالث فلوروخليك وذلك لمدة ؛ ساعات عند درجة الغرفة. وأزيل المذيب في الفراغ وعلق الراسب في ‎٠١‏ مل اثير. وقلب المعلق الناتج طوال الليل. وأعطى الترشيح والتجفيف 976 ملليجرام (كمي) من المركب المعنون ‎٠‏ كمسحوق بني فاتح. ‎MS‏ (96): د ‎.)٠٠١ MAH) 4 ) MHNa')‏ مثال ‎YA‏ ‎(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0xo0-ethoxy]-5-(5-0x0-4,5-‏ ‎dihydro-[1 ,2,4]Joxadiazol-3-yl)-phenoxy] acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎a) (R )-1-[[3-[2-[(R ) -2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2 -oxo-ethoxy]-5 - Ye‏ ‎(5-0x0-4,5-dihydro-[1 ,2,4] xadiazol-3 yl)-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎٠‏ إلى محلول مبرد بالثلج من خليط ‎Tov‏ مليجرام ))10+ مليمول) من ‎(B)‏ و(2)- (©31-1-6-[7-[(8)-7- بيوتوكسي ثلاثي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- ‎٠‏ ايثوكسي]-0-(71- هيدروكسي كرباميميدويل)- فينوكسي]- اسيتيل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك £75 مليجرام )00,+ مليمول) بيريدين في ؟ مل ثاني مثيل فورماميد أضيف نقطة نقطة 700 مليجرام ‎١,51(‏ مليمول) من المركب ‎TY‏ ‏اثيل هكسيل كلوروفورمات ‎٠.‏ قلب الخليط عند صفر"م ‎Ye sad‏ ا خفف بالماء واستخلص بواسطة أسيتات الاثيل. تم تجفيف الطور العضوي (على كبريتات الصوديوم) ‎Yo‏ ثم بخر وأذيب الراسب الزيتي في ‎Ye‏ مل من الطولوين. وبعد ‎١١‏ ساعة من التقليب في ‎Ava‏
م - درجة حرارة ‎Adal‏ غسل محلول الطولوين بالملح؛ ثم جفف فوق (على كبريتات الصوديوم) ورشح على السليكاجل حيث تم الحصول على ‎YA‏ مليجرام (9684) من مركب العنوان في صورة زيت لزج. طيف الكتلة (الكتلة/ الشحنة) (76): ‎TYE (0) M+Na') v4‏ (لبشجلط ‎)٠٠١‏ ‏م اد (تتحطة ‎«(VE‏ نحم )£4( مع( ). ‎b) (R )-1-[[3-[2-[(R ) -2 -Carboxy -pyrrolidin-1-yl]-2 -oxo-ethoxy]-5- (5 -0x0-4,5-‏ ‎dihydro-[1 ,2,4Joxadiazol-3-yl)-phenoxy]acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ تم تقليب محلول من ‎177١‏ مليجرام )17+ مليمول) (0)-1-[1-[1-[(0)-؟- بيوتوكسي ثلاثي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- ايثوكسي-5-(*- اوكسو- ‎٠‏ 40 *- ثاني ‎am‏ ]0 © ؛- اوكساديازول-”- ‎(dh‏ فينوكسي]- اسيتيل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ‎١,9‏ مل ثالث فلورو حمض أسيتيك لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ وتم تعليق الراسب في ‎٠‏ مل اثير. قلب المعلق الناتج طوال الليل. ولقد نتج عن الترشيح والتجفيف الحصول على ‎١5‏ مليجرام ‎(%VE)‏ من مركب العنوان كمسحوق بني خفيف اللون. ‎meMS ٠‏ )%( : اذ ‎.)٠٠١ M+HT) 000 «(Yo <M+NH,") 7 (VY (M+Na’)‏ مثال ‎va‏ ‎R )-1-[[3-[2-[(R ) -2 -Carbonxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0xo0-ethoxy]-5 - (2 -0x0-2,3-‏ ‎dihydro-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)- phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2‏ ‎-carboxylic acid‏ ‎٠‏ (توزيع 5- أكسيد ‎)١:١ =S:R‏ ‎a) (R)-1-[[3-[2-[(R ) -2 -tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-1 -yl]-2-oxo0-ethoxy]-5-(2‏ ‎-0x0-2,3-dihydro-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ (توزيع 5- أكسيد 5:1 = ‎)١ :١‏ ‎Ava‏
إلى محلول مبرد في الثلج من 700 مليجرام )10 مليمول) خليط من ‎(B)‏ ‏و(2-زع -1-[[©-71-[(8)-7- بيوتوكسي ثلاثي كربونيل- بيروليدين-١- ‎“Vd‏ ‏اوكسو- ايثوكسي]-5-(10- هيدروكسي كرباميميدويل)- فينوكسي]- اسيتيل] بيروليدين- "- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك و80 مليجرام ‎١(‏ مليمول) بيريدين في ؟ مل © ثاني كلوروميثان أضيف نقطة نقطة ‎١‏ مليجرام )100+ مليمول) كلوريد ثيونيل (مذاب في ‎oY‏ مل ثاني كلوروميثان) . قلب الخليط عند صفرءم لمدة £0 دقيقة؛ ثم خفف بواسطة ثاني كلوروميثان» وغسل بالماء؛ ثم جفف على (كبريتات الصوديوم) وبخر. ولقد نتج عن كروماتوجرافية الوميض الحصول على ‎١50‏ مليجرام (7654) من مركب العنوان كسائل ‎M+Na') 184 : (%) meMs ٠‏ ) 4 لبط ‎MHH') ITY )٠٠١‏ ١١)؛ ‎(VE) oYo ((V£) oA)‏ b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carbonxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethoxy]-5-(2-0x0-2,3 -dihydro-[1,2,3,5]Joxathiadiazol-4-yl)phenoxy]-acetyl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid
(YY =S:R ‏(توزيع 5- أكسيد‎ ٠ -١-)ع([-7[-31[[-١-)8( ‏مليمول) من‎ +,Y7) ‏مليجرام‎ ١65 ‏قلب محلول من‎ ‏اوكسو-‎ =) mo aS ‏بوتوكسي ثلاثي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-7- اوكسو-‎ ‏اوكساثياديازول-؛-.يل)- فينوكسي]- اسيتيل]‎ [0 oF oF] ‏ثاني هيدرو‎ -© © :١ - SiR ‏بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك (توزيع 5- أكسيد‎ ‏مل من ثالث فلورو حمض أسيتيك لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة.‎ 5 يف)١‎ ٠ ‏مل اثير. تم تقليب المعلق الناتج طوال‎ ٠١ ‏أزيل المذيب في الفراغ وتم تعليق الراسب في‎ ‏من مركب‎ (TA) ‏مليجرام‎ ١١5 ‏الليل. ولقد نتج عن الترشيح والتجفيف الحصول على‎
العنوان في صورة مسحوق بني خفيف اللون. ‎M+Na') 0£V : )96( MS‏ 10( له ‎(AT M+NH,)‏ ذه ‎.)٠٠١ MFHT)‏ ‎٠ Jha Yo‏ ‎Avs‏
ولا (R)-1-[[3-[2-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]-5- (5 —tert -butylsulfanyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid a) (R)-1-[[3-[2-] (R)-2-tert -Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl}-2-oxo-ethoxy]-5-(5- thioxo-4,5-dihydro-[1,2,4]Joxadiazol-3-yl)phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2- 2 carboxylic acid tert-butyl ester -١- ‏و(2)-()‎ (B) ‏مليمول) من خليط من‎ +,AY) ‏قلب خليط من 010 مليجرام‎ ‏اوكسو-‎ Yl Vmod ‏[[©-31-[(7-8-._بيوتوكسي ثلاثي كربونيل-.‎ ‏ايثوكسي]-5-(10- هيدروكسي_كرباميميدويل)- فينوكسي]- اسيتيل]- بيروليدين-"-‎ -17 ١ ‏استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك ؛ و777١ مليجرام )108+ مليمول) من‎ ٠ ‏ديازا ثاني حلقي [*؛‎ -8 ١١ ‏ثيوكربونيل دايميديزول و١7* مليجرام )7,0 مليمول) من‎ ‏مل أسيتونتريل في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات.‎ ٠١ ‏صفر] انديك-7١- ين في‎ of ‏ركز الخليط في الفراغ؛ ثم خفف بالماء؛ تم ضبط إلى قيمة أس هيدروجيني 0-8 بواسطة‎ ‏عياري واستخلص بأسيتات الاثيل. ركز المستخلص‎ ١ ‏محلول حمض الهيدروكلوريك‎ ‏عياري ثم‎ ١ ‏مل محلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ٠٠١ ‏مرة أخرىء ثم أذيب الراسب في‎ Ne ‏غسل بالاثير. تم ضبط المحلول المائي إلى قيمة أس هيدروجيني ؛ بواسطة محلول‎ ‏الطور‎ due ‏عياري ثم استخلص بواسطة أسيتات الاثيل.‎ ١ ‏حمض الهيدروكلوريك‎ £90 ‏العضوي بالماء؛ ثم جفف على كبريتات الصوديوم ثم بخر حيث تم الحصول على‎ مليجرام (9649) من مركب العنوان كرغوة بنية باهته اللون. ‎«M+H") 17 ٠٠ «M+NH,") 1٠8 «(Yo «M+Na') 5 :(%) m/eMS Y.‏ ً (oY) ov) (YY) ovy b) (R)-1-[[3-[2-[(R ) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2 -oxo-ethoxy]-5 - (5 -tert- butylsulfanyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxyl] -acetyl]-pyrrolidine-2- carboxylic acid
Aen
—Vy— “YR =(R) ‏تم تقليب محلول من 16 مليجرام )1+ مليمول) من‎ ‏كربونيل-. بيروليدين-١- .يل]-7- اوكسو-_ايثوكسي]-0-(ه-‎ SOB ‏بيوتوكسي‎ ‏اوكساديازول-”- يل)- فينوكسي]- اسيتيل]-‎ [Yet ‏ثيوكسيد-؛؛ 0— ثاني هيدرو-[1ء‎ ‏مل ثالث فلورو حمض‎ ٠,59 ‏بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في‎ ‏أسيتيك لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ ثم تم تعليق‎ © ‏الراسب في مل اثير قلب المعلق الناتج طوال الليل. وبعد الترشيح والتجفيف تم‎ ‏من مركب العنوان كمسحوق أبيض.‎ (%0V) ‏مليجرام‎ ٠٠١ ‏الحصول على‎ «(Yoo MAH) ‏(ايتتضان ال لاله‎ 04% (of M+Na") 044 :(%) m/z MS (YY) 57١ 4١ Jha). (R)-1-[[2-[2-[ (R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl] -2-0x0-ethoxy]-3-methoxy -phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid a) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1 -y1]-2-oxo-ethoxy]-3 -methoxy-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2 - carboxylic acid tert-butyl ester
Vo ‏مليمول) ثلاثي بيوتيلات البوتاسيوم في‎ V0) ‏مليجرام‎ YY ‏إلى محلول من‎ ٠٠١( ‏مليجرام‎ ١80 ‏مل ثاني مثيل فورماميد في درجة حرارة الغرفة اضيف محلول من‎ ‏مل ثاني مثيل فورماميد نقطة نقطة. ولقد استمر‎ ١ ‏مليمول) بيروجالول-١- إثير مثيل في‎ ‏مليجرام‎ OAS ‏التقليب لمدة من دقيقتين إلى ثلاث دقائق ثم بعد ذلك اضيف محلول من‎ ‏برومو أسيتيل- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض‎ -١-)8©( ‏مليمول) من‎ Y, 0) ٠ ‏كربوكسيليك في ؛ مل ثاني مثيل فورماميد خلال فترة من دقيقة إلى دقيقتين. قلب خليط‎ ‏التفاعل لمدة ثلاث ساعات أخرى في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ ثم‎ ‏الراسب بواسطة كروماتوجرافية الوميض حيث تم الحصول على 275 مليجرام‎ i ‏من مركب العنوان كزيت عديم اللون.‎ )9679(
Ava
الال ‎m/e MS‏ )%( ايم ل(ابتتحص ‎«(VE‏ اده ‎)٠٠١ M+H')‏ اص ‎(VE)‏ )£0 ‎(VY )‏ ‎b) (R )-1-[[2-[2-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-y1] -2-0x0-ethoxy]-3-methoxy‏ ‎-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ تم تقليب محلول من ©؛* مليجرام )1+ مليمول) من (8)-711-1-[1-[(8)- "- بيوتوكسي ثلاثي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو-_ ايثوكسي]-3- ميثوكسي- فينوكسي]- اسيتيل]- بيروليدين-؟"- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؛ مل ثالث فلورو حمض أسيتيك لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ تم تم تعليق الراسب في ‎٠‏ مل اثير. قلب المعلق الناتج طوال الليل. ‎٠‏ ولقد نتج عن الترشيح والتجفيف الحصول على ‎Yo‏ مليجرام ) 5 %( من مركب العنوان كمسحوق أبيض. ‎.)٠٠١ MHHT) £0) «((°¢ M+Na') 47 : (%) m/e MS‏ مثال ‎EY‏ ‎(R )-1-[[2-[2-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidin-1 -yl]-2-0x0-ethoxyj-3 -methyl-phenoxy]‏ ‎-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid Yo‏ ‎a) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1 -yl]-2-0x0-ethoxy]-3‏ ‎-methyl-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2 - carboxylic acid tert-butyl ester‏ إلى محلول من ‎77١‏ مليجرام ‎7,١(‏ مليمول) من ثلاثي بيوتيلات البوتاسيوم في "مل ثاني مثيل فورماميد في درجة حرارة الغرفة أضيف محلول من ‎١74‏ مليجرام ‎Viv)‏ ‎Yo‏ _مليمول) من ‎=F‏ مثيل كاتيكول في ؟ مل ثاني مثيل فورماميد نقطة نقطة. استمرت عملية التقليب لمدة من دقيقتين إلى ثلاث دقائق ثم بعد ذلك أضيف محلول من ‎SAE‏ مليجرام (7,0 مليمول) من ‎-)١(-08(‏ برومواسيتيل- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في 4 مل ثاني مثيل فورماميد خلال فترة دقيقة أو دقيقتين. قلب خليط التفاعل لمدة ثلاث ساعات أخرى في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ ثم ‎Ava‏
اس نقي الراسب بواسطة كروماتوجرافية الوميض حيث تم الحصول على ‎YoU‏ مليجرام )%10( من مركب العنوان كزيت عديم اللون. ‎mie MS‏ (96): اائه ‎(VV) £70 (VE) £3) )٠٠١ MAH)‏ ‎b) (R)-1-[[2-[2-[ (R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl] -2-0x0-ethoxy]-3-methyl‏ ‎-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid °‏ قلب محلول من ‎TYO‏ مليجرام )10 مليمول) من ‎“YR =R)‏ بيوتوكسي كربونيل ثلاثي-_ بيروليدين-١- ‏ يل]-7- اوكسو- ايثوكسي]-7- مثيل- فينوكسي]- اسيتيل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؛ مل ثالث فلورو حمض أسيتيك لمدة ثلاث ساعات في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في ‎٠‏ الفراغ وتم تعليق الراسب في ‎٠‏ مثل اثير. قلب المعلق الناتج طوال الليل. ولقد نتج عن الترشيح والتجفيف الحصول على ‎YY‏ مليجرام (9641) من مركب العنوان كمسحوق أبيض ‎٠‏ ‎.)٠٠١ MAH) 7١ (04 (M+Na') £0V : (%) m/e MS‏ مثال ‎ty‏ ‎(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl] -2-oxo-ethoxyj-3,4,5,6-tetrachloro Yo‏ ‎-phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid‏ ‎a) (R)-I-[[2-[2 (R)-2-tert -Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]-‏ ‎3,4,5,6-tetrachloro-phenoxyl-acetyl]- pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ إلى محلول من ‎VAC‏ مليجرام )1,710 مليمول) من ثلاثي بيوتيلات البوتاسيوم في ‎١ YL‏ مل ثاني مثيل فورماميد في درجة حرارة الغرفة أضيف محلول من ‎VAY‏ مليجرام ‎٠" 2‏ مليمول) رابع كلورو كاتيكول في ‎١‏ مل ثاني مثيل فورماميد نقطة نقطة استمر التقليب مدة ‎Y=Y‏ دقائق ثم بعد ذلك أضيف محلول من ‎YA‏ مليجرام )1,00 مليمول) من ن٠-(١)-‏ برومو أسيتيل- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في " مل ثاني ‎Je‏ فورماميد خلال فترة دقيقة إلى دقيقتين. قلب خليط التفاعل في درجة ‎YO‏ حرارة الغرفة ‎sad‏ ؛ ساعات أخرى. أزيل المذيب في الفراغ ثم نقي الراسب بواسطة ‎Ave‏
١/7 ‏تم الحصول على 774 مليجرام (9645) من مركب‎ Cua ‏كروماتوجرافية الوميض‎ ‏العنوان كرغوة بيضاء.‎ {1 €) 84 (Va) ‏علد‎ )٠٠١ MHH') VY :)99( ‏5ه‎ ‎b) (R)-1-[2-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl] -2-0x0-ethoxy]-3,4,5,6-tetrachloro- phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid 2 -7-)8([-7[-711-١-)ع( ‏محلول من 770 مليجرام (؛34١ مليمول) من‎ ci “Te 4 [nS A ‏بيوتوكسي ثلاثي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-7- اوكسو-‎ ‏بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض‎ [died ‏رابع كلورو- فينوكسي]-‎ ‏كربوكسيليك في 5 مل ثالث فلورو حمض أسيتيك لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة‎ ‏مل اثير. قلب المعلق الناتج‎ ٠١ ‏الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ وتم تعليق الراسب في‎ ٠ ‏مليجرام (7694) من‎ ١7١ ‏طوال الليل. ولقد نتج عن الترشيح والتجفيف الحصول على‎ ‏مركب العنوان كمسحوق أبيض.‎ .)٠٠١ M-H) 004 :(%) m/e MS ‏مثال ؛ ؛‎
R )-1-[[6-[2-[(R ) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-y] ) -2 -oxo-cthoxyj-naphthalen -2- Yo yloxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid a) (R)-1-[[6-[2-[(R ) -2 -tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl) -2 -ox0-ethoxyj- naphthalen-2-yloxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏إلى محلول من 777 مليجرام )1,0 مليمول) من ثلاثي بيوتيلات البوتاسيوم في‎ ‏مليجرام‎ ٠6١ ‏مل ثاني مثيل فورماميد في درجة حرارة الغرفة أضيف محلول من‎ * © ‏فورماميد.‎ dhe ‏مليمول) من 7 +- ثاني هيدروكسي نفثالين في 7 مل ثاني‎ ٠.١( 584 ‏استمرت عملية التقليب لمدة من دقيقتين إلى ثلاث دقائق ثم أضيف محلول من‎ ‏برومو اسيتيل- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل‎ -١-)8( ‏مليمول) من‎ ٠ ( ‏مليجرام‎ ‏كربوكسيليك في ؛ مل ثاني مثيل فورماميد خلال فترة دقيقة إلى دقيقتين. قلب‎ ada ‏خليط التفاعل لمدة ثلاث ساعات أخرى في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ‎ Yo
Ae
—Vo-— ‏مليجرام‎ ١٠١ ‏ثم نقي الراسب بواسطة كروماتوجرافية الوميض حيث تم الحصول على‎ ‏من مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء.‎ )767١( «(0 MAH") OAY ‏كذ‎ MINH") ٠٠١ «(VE ‏مي الوص‎ : (%) m/e MS
A) +) EV) (VY) ‏و‎ ‎b) R)-1-[[6-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1 -yl)-2-oxo0-ethoxy]-naphthalen-2- 0 yloxy]-acetyl]-pyrrolidi ne-2-carboxylic acid ‏مليجرام )17+ مليمول) من (7[1-1-08”-بيوتوكسي‎ Vo ‏تم تقليب محلول من‎ ‏ثلاثي كربونيل- بيروليدين-١- يل)-7- اوكسو-ايثوكسي ] -نفثالين-"-يلوكسي]-‎ ‏مل ثالث فلورو‎ ٠,9 ‏اسيتيل]-بيروليدين-7-استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في‎ ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة. أزيل‎ ١8 ‏حمض اسيتيك في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏مل إثير. تم تقليب المعلق الناتج طوال‎ ٠١ ‏المذيب في الفراغ ثم تم تعليق الراسب في‎ ‏مليجرام (7694) من مركب‎ 6١0 ‏الليل. ولقد نتج عن الترشيح والتجفيف للحصول على‎ ‏العنوان كمسحوق أبيض.‎ ) ‏يتش‎ £AA (0A M+Na')e4Y : )96( ‏طيف الكتلة/ الشحنة‎ (Ye MHH) ‏مد 9لا‎ to ‏مثال‎ ‎(R)-1-[[5-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-y]-2 -oxo-ethoxyj-naphthalen-1-yloxy]- acetylj-pyrrolidine-2 -carboxylic acid a) (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1 -y1]-2-ox0-ethoxy]- naphthalen-1-yloxy]-acetyl] -pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester Ye. ‏مليمول) من ثلاثي بيوتيلات البوتاسيوم في‎ YY) ‏إلى محلول من "77 مليجرام‎ ٠٠١ ‏مل ثاني مثيل فورماميد في درجة حرارة الغرفة أضيف نقطة نقطة محلول من‎ ¥ ‏مليجرام )1,0 مليمول) من )0 *- ثاني هيدروكسي نفثالين في 7 مل ثاني مثيل‎ ‏فورماميد. استمرت عملية التقليب لمدة من دقيقتين إلى ثلاث دقائق ثم بعد ذلك أضيف‎ ‏برومو أسيتيل- بيروليدين-”- استر‎ -)١(-)8( ‏محلول من 084 مليجرام (7.0 مليمول)‎ Yo
Ava
-١71- ‏ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؛ مل ثاني مثيل فورماميد خلال فترة من دقيقة إلى‎ ‏دقيقتين. قلب خليط التفاعل لمدة ثلاث ساعات أخرى في درجة حرارة الغرفة. أزيل‎ ‏المذيب في الفراغ ثم نقي الراسب بواسطة كروماتوجرافية الوميض حيث تم الحصول‎ ‏من مركب العنوان كرغوة صفراء باهتة اللون.‎ (AY) ‏مليجرام‎ EV ‏على‎ ‎EVY )٠١( ‏اح‎ «(Ver ‏(لبشطل‎ ٠٠١ )٠١ cM+Na') ‏م‎ [i (%) me MS ٠ . ( ١ 9 b) (R)-1-[[5-[2-[(R ( -2 -Carboxy -pyrrolidin-1-y]] -2 -oxo-ethoxy]- naphthalen-1-yloxy]-acetyl]-pyrrolidine-2 —carboxylic acid. ‏مليجرام )10+ مليمول) من (1-08-[[*-[7-[(8)-7؟-‎ 79٠0 ‏تم تقليب محلول من‎ -١-نيلافن ‏بيوتوكسي_ثلاثي كربونيل- بيروليدين-١-يل]-7- اوكسو- ايثوكسي]-‎ ٠ ‏يلوكسي]- أسيتيل]- بيروليدين-"- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في © مل‎ ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في‎ YA ‏ثالث فلورو حمض أسيتيك لمدة‎ ‏مل اثير. قلب المعلق الناتج طوال الليل. ولقد نتج عن‎ ٠١ ‏الفراغ وتم تعليق الراسب في‎ ‏الترشيح والتجفيف الحصول على +77 مليجرام (9694) من مركب العنوان في صورة‎ ‏مسحوق أبيض.‎ ١ .)٠٠١ MFHT) ‏للا‎ (VV MHNH,') ‏(لمتحمل £0( حل‎ 37 :(%) m/e MS 66 ‏مثال‎ ‎(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxyj-naphthalen-2-yloxyl- ‎acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid a) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]- Ye naphthalen-2-yloxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏مليمول) بوتاسيوم بوتيلات ثلاثي في ¥ مل‎ 7,١( ‏إلى محلول من 77 مليجرام‎ ‏مليجرام‎ ٠٠١ ‏ثاني مثيل فورماميد في درجة حرارة الغرفة أضيف نقطة نقطة محلول من‎ ‏مليمول) من ؛ ؟- ثاني هيدروكسي نفثالين في 7 مل ثاني مثيل فورماميد استمر‎ ٠١( ‏مليمول)‎ ٠,١( ‏مليجرام‎ 0AE ‏من 7 إلى ثلاث دقائق ثم أضيف محلول من‎ sad ‏التقليب‎ Yo
Ave
الال من ‎-١-)8(‏ برومو أسيتيل- بيروليدين-7"- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؛ مل ثاني مثيل فورماميد خلال فترة دقيقة إلى دقيقتين. قلب خليط التفاعل لمدة ثلاث ساعات أخرى في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ ثم نقي الراسب بواسطة كروماتوجرافية الوميض حيث تم الحصول على ‎7٠١‏ مليجرام ‎(BOF)‏ من مركب © العنوان كزيت عديم اللون. ‎NH") ٠٠١ (YY M+Na') ٠١ : (%) m/e MS‏ حل اذه ‎OYY )٠١ (M+H')‏ ‎(Y £) 9/1١ 16 1)‏ ‎b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]-naphthalen-2-‏ ‎yloxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎٠١‏ تم تقليب محلول من 770 مليجرام )1+ مليمول) من ‎-١7-)8([-7[-71[-1-68(‏ ‏بيوتوكسي ثلاثي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- اوكسو- ايثوكسي]- نفثالين-١-‏ يلوكسي]- أسيتيل]- بيروليدين-"- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في © مل ثالث فلورو حمض أسيتيك في درجة حرارة الغرفة ‎VA‏ ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ثم علق الراسب في ‎٠١‏ مل اثير. قلب المعلق الناتج طوال الليل ‎٠‏ ولقد نتج عن الترشيح ‎١‏ والتجفيف الحصول على ‎VAL‏ مليجرام (76475) من مركب العنوان كمسحوق أبيض. ‎x «M-H) £14 :(%) m/e MS‏ )( ‎EV Jha‏ ‎(R)-1-[[2"-]2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethoxy]-biphenyl-2-yloxy]-‏ ‎acetyl]-pyrrolidine -2 -carboxylic acid‏ ‎a) (R)-1-[[2'-[2-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]- Ye.‏ ‎biphenyl -2-yloxyj-acetylj-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ إلى محلول من ‎٠6١‏ مليجرام )1,68 مليمول) من ثلاثي بيوتيلات البوتاسيوم في في 1,6 مل ثاني مثيل فورماميد في درجة حرارة الغرفة ‎canal‏ محلول من ‎١7١7‏ ‏مليجرام )19 مليمول) من ؟؛ 2- ثاني هيدروكسي ثاني فنيل في ‎١‏ مل ثاني مثيل ‎YO‏ فورماميد نقطة نقطة. استمر التقليب لمدة من دقيقتين إلى ثلاث دقائق ثم بعد ذلك أضيف ‎Ava‏
—VA— ‏بروماسيتيل- بيروليدين-7-‎ -١-)8( ‏مليمول) من‎ ٠,797( ‏محلول من 4060 مليجرام‎ ‏استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؛ مل ثاني مثيل فورماميد خلال فترة من‎ ‏دقيقة إلى دقيقتين. قلب خليط التفاعل طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب‎ 84 ‏تم الحصول على‎ Cun ‏في الفراغ ونقي الراسب بواسطة كروماتوجرافية الوميض‎ ‏مليجرام (7670) من مركب العنوان كزويت بني خفيف.‎ ©
AV MEH) ‏كي‎ )١ ‏(بتتطة‎ 173 (YY ‏(لمنطن‎ 17١ :)36( MS b) (R)-1-[[2'-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]-biphenyl-2- yloxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid -)8([-71-21[-1-680( ‏مليجرام )018+ مليمول) من‎ AY ‏تم تقليب محلول من‎ ‏؟-بيوتوكسي ثلاثي بيوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-"- أوكسو- إيثوكسي]-‎ ٠ ‏يلوكسي]- أسيتيل]- بيروليدين-7- استر_ثلاثي بيوتيل حامض‎ Togs ‏لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة‎ did ‏مل ثالث فلورو حمض‎ ١ ‏كربوكسيليك في‎ ‏مل اثير. قلب المعلق الناتج‎ ٠١ ‏الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ ثم علق الراسب في‎ ‏مليجرام (7644) من‎ YY ‏طوال الليل. ولقد نتج عن الترشيح والتجفيف الحصول على‎ ‏مركب العنوان كمسحوق بني خفيف اللون.‎ NO .)٠٠١ MFHT) £3Y (TY M+Na') ‏4ل‎ :(%) m/e MS 47 ‏مثال‎ ‎(R )-1-[[4-[2-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl) -2 -oxo-ethoxy]-naphthalen-1- yloxy]-acetyl]-pyrrolidine -2 -carboxylic acid a) (R)-1-[[4-[2-[(R ) -2 -tert -Butoxycarbonvl-pyrrolidin-1-yl) -2 -oxo- Y. ethoxy]-naphthalen-1-yloxy]-acetylj-pyrrolidine2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏مليجرام )1,68 مليمول) من ثلاثي بيوتيلات البوتاسيوم في‎ ١٠١ ‏إلى محلول من‎ ‏مليجرام‎ ١١6 ‏مل ثاني مثيل فروماميد في درجة حرارة الغرفة أضيف محلول من‎ 5 ‏مل ثاني مثيل فورماميد نقطة نقطة استمر‎ ١ ‏؛- نفثوكينون في‎ ١١ ‏مليمول)‎ +74)
LTV) ‏التقليب لمدة من دقيقتين إلى ثلاث دقائق ثم أضيف محلول من 5400 مليجرام‎ Yo
Ave
—vq-— ‏أسيتيل-بيروليدين-7- إستر ثلاثي بيوتيل حامض‎ ومورب-١-)8(‎ oe ‏مليمول)‎ ‏كربوكسيليك في ؛ مل ثاني مثيل فورماميد خلال فترة دقيقة إلى دقيقتين. قلب خليط‎ ‏التفاعل طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ ثم نقي الراسب‎ ‏من‎ (BY) ‏بواسطة كروماتورجرافية الوميض حيث تم الحصول على 774 مليجرام‎ ‏مركب العنوان كرغوة بنية خفيفة اللون.‎ .)٠٠١ ‏(لبتاحطا‎ ٠٠١ : (%) me MS b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-naphthalen-1- yloxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid -)8([-7[- 4[1-١-08( ‏مليمول) من‎ ١,70 ‏مليجرام‎ ١77 ‏تم تقليب محلول من‎ ‏بيوتوكسي ثلاثي بيوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-7- اوكسو- ايثوكسي]-‎ mY) ‏يلوكسي]- أسيتيل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك‎ -١-نيلاثفن‎ ‏مل ثالث فلورو حمض أسيتيك لمدة ؛ ساعات في درجة حرارة الغرفة. وأزيل‎ ١,9 ‏في‎ ‏مل اثير. قلب المعلق الناتج طوال الليل.‎ ٠١ ‏المذيب في الفراغ وتم تعليق الراسب في‎ ‏مليجرام (كمي) من مركب العنوان‎ VE ‏ولقد نتج عن الترشيح والتجفيف الحصول على‎ ‏كمسحوق بني خفيف.‎ ٠5 .)٠٠١ M-H) £14 : (%) m/e MS £4 ‏مثال‎ ‎(R)-1-[[7-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-naphthalen-2-yloxy]- ‎acetyll-pyrrolidine -2-carboxylic acid a) (R)-1-[[7 -[2-] (R)-2-tert -Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]- A naphthalen -2-yloxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏ثاني هيدروكسي‎ YY ‏من‎ (sade +79) ‏مليجرام‎ ٠١١ ‏إلى محلول من‎ ‏برومواسيتيل- بيروليدين-"- استر‎ -١-)8( ‏نفثالين و50 مليجرام (1,37 مليمول) من‎ ‏مل ثاني مثيل فورماميد في درجة حرارة‎ ٠,5 ‏ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في‎ ٠١ ‏الغرفة أضيف 480 مليجرام من كربونات البوتاسيوم اللامائية. وبعد التقليب لمدة‎ Yo
Ave
“Am ‏ساعة أخرى؛ رشحت أملاح البوتاسيوم وأزيل المذيب في الفراغ. نقي الراسب بواسطة‎ ‏من مركب‎ (VE) ‏كروماتوجرافية الوميض حيث تم الحصول على 7976 مليجرام‎ ‏العنوان كرغاوة بيضاء.‎ (34) ال١‎ (YO) OXY )٠٠١ «MH+NH4') ٠٠١ : (%) m/e MS b) (R)-1-[[7-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy]-naphthalen-2- 2 yloxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid
R) - 1 —VI - ١ - (R) ‏ملليجرام (47,؛ ملي مول)‎ YVY ‏قلب محلول من‎ - ] ‏أوكسو - إيثوكسي‎ - Y - ‏بوتوكسي كربونيل بيرولدين-١ -يل)‎ (JOY - ) ‏يلوكسي -] خلاليل] - بيروليدين- 7 - استر ثلاثي بيوتيل حامض الكربو‎ - Y - ‏نفثالين‎ ‏مل حامض ثالث فلورو خليك لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة‎ ١,* ‏كسيليك في‎ ٠ ‏مل إثير. يقلب المعلق الناتج طوال الليل.‎ ٠١ ‏يزال المذيب في الفراغ ويعلق الرسب في‎ ‏مجم (7645) من مركب العنوان كمسحوق أبيض.‎ 7٠09 ‏ويعطي الترشيح والتجفيف‎
M+) £Y) (Y¥ M+ NN") £AA ¢ (£A ‏جك‎ Na) 497 : (%) m/e ‏طيف الكتلة‎ (Y++ «NH, 0. ‏مثال‎ Vo (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethylamino]-phenylamino]- acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid trifluoroacetate (1 :2) a) (R )-1-[[3-[2-[(R) -2 -tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl}-2 -oxo- ethylamino]-phenylamino]-acetyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid tert-butyl ester A يضاف ‎١7١‏ مل )1,0 مل مول) ثالث إثيل أمين إلى محلول من ‎Vo‏ مجم (79,© مل مول) ‎OY‏ ¥ - فنيلين ثاني أمين و5060 مجم ‎FY)‏ مل مول) من ‎)١( = (R)‏ - برومو أسيتيل - بيروليدين ‎Y=‏ - أستر ثلاثي - بيوتيل حامض كربوسيليك في ‎٠“‏ مل ثاني كلورو ميثان عند درجة حرارة الغرفة. وغسل الطور العضوي مع ‎١‏ عياري ‎YO‏ محلول كربونات صوديوم ‎clay‏ ملح. ‎Ching‏ فوق (كبريتات صوديوم) وبخر. نقي ‎Ave‏
‎“AY —‏ الراسب بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي لينتج ‎YAS‏ مجم ‎(AV)‏ من مركب العنوان كرغوة بنية فاتحة . طيف الكتلة ‎m/e‏ )%( : د ‎)٠١( €Ve (Yoo MFHT) OF) « (You « M+ Ny")‏ ‎Ye ) 14‏ ( . ‎b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0xo-ethylamino]- ©‏ ‎phenylaminol-acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid trifluoroacetate (1 :2)‏ يقلب محلول من ‎١7٠0‏ مجم ).+ مل مول) ‎=Y] -[[ -١- (R)‏ [[(ع) ‎=Y=‏ ‏ثلاثي - بيوتوكسي كربونيل - بيروليدين ‎١-‏ - يل] - ‎١‏ - أوكسو - إثيل أمينو] - ‎Jad‏ أمينو] - أستيل) - بيروليدين -7- استر ثلاثي - بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؛ ‎Ja ٠٠‏ ثالث فلورو خليك لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. يزال المذيب في الفراغ ويعلق الراسب في ‎٠١‏ مل إثير. يقلب المعلق الناتج طوال_الليل. يعطي الترشيح والتجفيف ‎١١١‏ مجم (7677) من مركب العنوان كرغوة بنية. طيف الكتتة ‎(Yeo MH) VY: (%) m/e‏ مثال ١ه‏ ‎(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo0-ethylamino]-phenylamino]- yo‏ ‎acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid trifluoroacetate (1 :2)‏ ‎a) (R)-1-[[ 4-[2-[ (R)-2-tert -Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethylamino]-‏ ‎phenylamino]-acetylJ-pyrrolidine2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ يضاف ‎٠9٠0‏ مجم كربونات بوتاسيوم غير مائية إلى محلول من ‎VO‏ مجم )$19 ‎da Yo‏ مول) ١ء‏ ؛ فنيليدين ثاني أمين و١٠٠5‏ مجم ‎٠,77(‏ مل مول) ‎١-)(‏ - برومو أستيل - بيرولدين - ‎١‏ - استر ثلاثي - بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؛ مل رابع هيدروفيوران عند درجة حرارة الغرفة. يقلب مخلوط التفاعل طوال الليل عند 46"م. تم ترشيح أملاح البوتاسيوم وأزيل المذيب في الفراغ. نقي الراسب بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي لينتج ‎١8١8‏ مجم ‎)708١(‏ من مركب العنوان كرغوة بنية. ‎Yo‏ طيف لكتلة ‎m/e‏ )%( : ؟ده ‎.)٠٠١ MFHT) ١ ¢ (YU Mt+Na')‏ ‎Ave‏
الا ‎b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethylamino]-‏ ‎phenylamino]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid trifluoroacetate (1 :2)‏ يقلب محلول من ‎VIA‏ مجم ‎YY)‏ ٠مل‏ مول) ‎-١٠- (R)‏ [[؟- ‎-Y- (R)]‏ ثلاثي - بيوتوكسي كربونيل - بيروليدين ‎[d= ١-‏ = ؟ = أوكسو - إثيل أمينو ] - فنيل أمينو] 0 - أستيل) - بيروليدين -7- استر ثلاثي - بيوتيل حامض كربوكسيليك في 7 مل ثالث فلورو خليك لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. وأزيل المذيب؛ ويعلق الراسب في طولوين ويزال مرة أخرى للتخلص من حامض ثالث فلورو خليك الزائد . ويعاد تعليق الراسب في ‎٠١‏ مل إثير. وقلب المعلق الناتج طوال الليل. وأعطى الترشيح والتجفيف ‎٠‏ مجم ‎(YA)‏ من مركب العنوان كرغوة بنية. ‎dll cada ٠‏ عله )%( ‎(Yeo M-H) EVV:‏ ‎oY Jia‏ ‎(R)-1-[[[2-[(R)-2-Carbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]-butyl-amino]-acetyl]-‏ ‎pyrrolidine -2-carboxylic acid trifluoroacetate (1 :1)‏ ‎a) (R)-1-[[[2-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-o0xo-ethyl]-‏ ‎butylaminol-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester ٠١‏ يضاف ‎١,57‏ مل من ثالث أثيل أمين إلى محلول من ‎VAT) ١76‏ مل مول) بيوتيل أمين و9485 مجم ‎١ - )8( (Th)‏ - برومو أستيل - بيرولدين = - ‎Sud‏ ‏ثلاثي - بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؛ مل ثاني كلورو ميثان عند درجة حرارة الغرفة. يقلب المعلق طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وغسل الطور العضوي مع ‎١‏ ‎٠‏ عياري محلول كربونات صوديوم وماء ملح وجفف فوق (كبريتات الصوديوم) وبخرء ونقي الراسب بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي لينتج +47 مجم ‎(BAA)‏ من مركب العنوان كمسحوق بني فاتح. طيف ‎(Yoo MH) £97 (YY 2M+ Ni") 4 : )96( m/e AY‏ حت ‎oY)‏ ‎(V) £6‏ ‎b) (R)-1-[[[2-[(R) -2-Carbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]-butyl-aminol- Yo‏ ‎Ave‏
الم ‎-carboxylic acid trifluoroacetate (1:1)‏ 0771701101106-2-[20601 قلب محلول من 80 مجم (١,.٠مل‏ مول) ‎(R)] VII -١٠- (R)‏ - ثلاثي - بيوتوكسي كربونيل - بيروليدين ‎١-‏ - يل] - ؟ - أوكسو - إثيل] - بيوتيل - أمينو] - أستيل) - بيروليدين -7- استر ثلاثي - بيوتيل حامض كربوكسيليك في ‎١,7‏ مل حامض ثالث فلورو أسيتيك لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ؛ وعلق الراسب في ‎٠١‏ مل إثير. قلب المعلق الناتج طوال الليل. وأعطي الترشيح والتجفيف £7 مجم (؟ 64( من مركب العنوان كمسحوق بني فاتح. طيف الكتتة ‎.)٠٠١ M-H) YAY : )96( m/e‏ مثال ‎or‏ ‎(R)-1-[[[2-[(R)-2-Carbonyl-pyrrolidin-1-yl}-2-oxo-ethyl]-(2-methoxy-ethyl)- ٠١‏ ‎amino]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid trifluoroacetate (1:1)‏ ‎a) (R)-1-[[[2-[(R)-2-tert -Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]-(2-‏ ‎methoxy-ethyl)-amino]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ يضاف )0,0 مل )17,¥ مل مول ) ثالث أثيل أمين إلى محلول من ‎٠,87( ١١7‏ ‎do VO‏ مول) ميثوكسي إثيل أمين و4770 مجم ‎TAY)‏ مل ‎١ - (R) (Use‏ - برومو أستيل - بيرولدين - ؟ - استر ثلاثي - بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؛ مل ثاني كلورو ميثان عند درجة حرارة الغرفة. قلب المعلق طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وغسل الطور العضوي مع ‎١‏ عياري بمحلول كربونات الصوديوم وماء مالح وجفف فوق (كبريتات الصوديوم) وبخر؛ ونقي الراسب بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي لينتج ‎٠‏ 0 799 مجم (/964) من مركب العنوان كمسحوق بني فاتح. ‎7٠0 : (%) m/e A) Cala‏ (لمتعل +0( ¢ حك ‎(Veo MAH)‏ ‎b )(R)-1-[[[2-[ (R)-2-Carbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-ox0-ethyl]-(2-methoxy-‏ ‎ethyl) amino]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid trifluoroacetate (1:1)‏ قلب محلول من ‎TAY‏ مجم ‎VE)‏ مل مول) ‎(R)] -"[[[ -١- (R)‏ -1- ثلاثي ‎Yo‏ - بيوتوكسي كربونيل - بيروليدين ‎١-‏ - يل] - ؟ - أوكسو - إثيل] - ‎=X)‏ ‎Ae‏
-ط0- ميثوكسي - إثيل) - أمينو) - أسيتل[ بيروليدين - ؟- استر ثلاثي - بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؟ مل حامض ثالث فلورو أسيتيك لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة ‎Lad‏ أزيل المذيب في الفراغ؛ وعلق الراسب في ‎٠١‏ مل إثير. قلب المعلق الناتج طوال الليل. وأعطي الترشيح والتجفيف ‎You‏ مجم (9645) من مركب العنوان كرغوة لها لون بني فاتح. ‎.)٠٠١ M-H) YAEL: (%) m/e ALS) Cah‏ ‎ot Jia‏ ‎(R)-1-[[Benzyl-[2-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethyl]-amino ]-‏ ‎acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid trifluoroacetate (1:1)‏ ‎a) (R )-1-[[Benzyl-[2-[(R ) -2 -tert -butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2 -oxo-ethyl]- ٠‏ ‎amino ]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ يضاف ‎١77‏ مل ‎٠,54(‏ مل مول ) ثالث إثيل أمين إلى محلول من ‎LAV) Veg‏ مل ‎(se‏ بنزيل أمين و4١٠0‏ مجم ‎NYT)‏ مل مول) (8) - ‎١‏ - برومو أستيل - بيرولدين - ‎١‏ - استر ثلاثي - بيوتيل حامض كربوكسيليك في © مل ثاني كلورو ميثان ‎Vo‏ عند درجة حرارة الغرفة. يقلب المعلق طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. ‎Jue‏ ‏الطور العضوي مع ‎١‏ عياري بمحلول كربونات صوديوم وماء مالح وجفف فوق (كبريتات الصوديوم) وبخرء ونقي الراسب بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي لينتج ‎٠‏ مجم ‎(%OA)‏ من مركب العنوان كمسحوق بني فاتح. طيف الكتلة ‎.)٠٠١ MHHT) ١) « M+ Na’) 00Y : (%) m/e‏ ‎b) (R )-1-[[Benzyl-[2-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2 -oxo-ethyl]-amino]- Y.‏ ‎acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid trifluoroacetate (1:1)‏ قلب محلول من ‎٠٠00‏ مجم ‎YA)‏ .+ مل مول) ‎-١- (R)‏ [لبنزيل -[؟- ‎(R)]‏ - "- ثلاثي - بيوتوكسي كربونيل - بيروليدين ‎١-‏ - يل] - 7 - أوكسو - إثيل]- أمينو) - أسيتل[ بيروليدين = ‎=F‏ استر ثلاثي - بيوتيل حامض كربوكسيليك في ¥ مل ‎YO‏ حامض ثالث فلورو أسيتيك لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في ‎Ave‏
—Ao— ‏مل إثير. قلب المعلق الناتج طوال الليل. وأعطي الترشيح‎ ٠١ ‏الفراغ؛ وعلق الراسب في‎ ‏والتجفيف 189 مجم (70644) من مركب العنوان كبللورات بيضاء.‎
Veo MAH) EVA (VT MN") 446 : (%) m/e ‏طيف الكتلة‎ 00 ‏مثال‎ ‎(R)-1-[[3-[2-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]-1 ,3-dibutyl- ° ureido]-acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid a) (R)-1-Butylaminoacetyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester - ‏برومو أستيل‎ )١( -)©( ‏مل مول)‎ VT) ‏أضيف محلول 476 مللي جرام‎ ‏أستر ثلاثي بيوتيل - حامض كربوكسيليك في ؟ مل ثاني كلورو‎ - ١ - ‏بيروليدين‎ ‏مل ثاني كلورو‎ ١ ‏مل مول) بيوتيل أمين في‎ V1) ‏ميثان بالتنقيط إلى محلول 1,548 مل‎ Vs ‏عياري بمحلول‎ ١ ‏ميثان عند درجة حرارة الغرفة . وغسل الطور العضوي مع‎ ‏كربونات الصوديوم وماء مالح. وجفف فوق (كبريتات الصوديوم) وتبخر. ونقي الراسب‎ ‏من مركب العنوان كزيت‎ (BAY) ‏بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي لينتج 770 حجم‎ ‏عديم اللون.‎ )٠٠١ MHH') YAS: (%) m/e ‏طيف الكتلة‎ ٠ ‏(ط‎ (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-1 3- dibutyl -ureidol -acetyll-pyrrolidine -2 -carboxylic acid tert-butyl ester ‏مل‎ +,0A) 110 ‏أضيف 305 مجم كربونات صوديوم لا مائية إلى محلول من‎ ‏بيوتيل أمينو أسيتيل - بيروليدين-7-إستر ثلاثي بيوتيل حامض‎ -١- (R) (Use 7 ‏كروبوكسيليك في © مل طولوين. وبخر المعلق إلى الجفاف وأعيد تعليق الراسب في‎ ٠ ‏مل مول) من محلول قوسجين‎ TAA) do ١,4 ‏مل رابع هيدروفوران. ثم يضاف‎ ‏في طولوين) واستمر التقليب لمدة +7 ساعات عند 0٠٠*م. ورشحت أملاح‎ )9670( (Use ‏الصوديوم وغسلت مع رابع هيدروفيوران. بخر الراشح وأذيب 65 (548.؛ مل‎ ‏مل رابع هيدرو فيوران وأضيف 05 مجم كربونات‎ ١ ‏في‎ ... [YOY - 4 - RO ‏صوديوم لا مائية مرة ثانية. وبعد التقليب طوالي الليل عند ٠**م ء وغسل الطور‎ YO
Av
العضوي مع ‎١‏ عياري محلول حامض هيدروكلوريك؛ وجفف فوق (سلفات الماغنيسوم) وبخر للحصول على ‎77١‏ (7691) من مركب العنوان كمسحوق بني فاتح. طيف الكتلة ‎m/e‏ (96): 17 ( "وتحطاز ‎)٠1١‏ 090 (لتتطالط ‎)٠٠١‏ ‎(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-ox0-ethy1]-1 ,3-dibutyl-‏ ‎ureido]-acetyl]-pyrrolidine -2 -carboxylic acid 8‏ قلب محلول من ‎TVA‏ مجم ‎EY)‏ مل مول) (أ) - ‎-١‏ لع[ » - 1 ؟ -1() - - ثلاثي - بيوتوكسي كربونيل - بيروليدين - ‎-١‏ يل] ‎SOV ON‏ بيونيل - يوريد أستيل ] - بيروليدين - 7 - استر ثلاثي- بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؟ مل حامض ثالث فلورو خليك لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة يزال المذيب في ‎Ye‏ الفراغ وجفف الراسب ليعطي ‎VAY‏ مجم ‎ge (BYE)‏ مركب العنوان كرغوة بنية. طيف الكتلة ‎m/e‏ )%( : م ‎(VY M+Na’)‏ ا ‎(YY)‏ عد ‎(FY (MNT)‏ ‎(Yer) 58‏ ‎on Jha‏ ‎(R)-1-[[1 ,3-Dibenzyl-3-[2-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl}-2-oxo-ethyl]-‏ ‎ureido]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid yo‏ ‎a) (R)-1-Benzylaminoacetyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ أضيف محلول ‎YYO‏ مجم (14, ‎de‏ مول) ‎)١( - (R)‏ برومو أستيل - بيروليدين - ‎١‏ - أستر ثلاثي بيوتيل - حامض كربوكسيليك في ؟ مل ثاني كلورو ميثان ‎Jilly‏ إلى محلول ‎V,Y0‏ مل ‎١١,56(‏ مل مول) ‎-)١(- (R)‏ برومو أستيل - ‎Yo‏ بيرولدين - ‎V‏ - إستر ثلاثي - بيوتيل حامض كربوكسيليك في ؟ مل ثاني كلورو ميثان إلى محلول من ‎V,Y0‏ مل ‎١١,4(‏ مل مول) بنزيل أمين في ‎١‏ مل ثاني كلورو ميثان بالتتقيط عند صفرتم. قلب المعلق لمدة ؛ ساعات عند درجة الحرارة هذه. وغسل الطور العضوي مع محلول كربونات صوديوم ‎١‏ عياري وماء مالح؛ وجفف فوق (كبريتات الصوديوم) وبخر؛ ونقي الراسب بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي ليعطي ‎7٠١١‏ مجم ‎Ave‏
—AV—
M+H) ١9 :)96( m/e ‏من مركب العنوان كصلب غير بللوري؛ طيف الكتلة‎ (%AT) ٠٠6 b) (R)-1-[[1 ,3-Dibenzyl-3-[2-[(R)-2-tert -butoxycarbonyl-pyrrolidin-1 -yl]-2-oxo- ethyl]-ureido ]-acetyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏مل‎ +,¥Y) ‏مل مول) ثالث إثيل أمين إلى محلول 77 مجم‎ V, TE) ١,7١ ‏أضيف‎ 8 ‏بنزيل أمينو أستيل - بيروليدين - ؟ - استر ثلاثي بيوتيل حامض‎ - ١ - )8 ( ‏مول)‎ ‏ساعات؛ يضاف‎ VY ‏كربوكسيليك في ؟ مل طولوين عند درجة حرارة الغرفة. وعلى مدى‎ ‏مل مول) في محلول فوسجين (9670 في طولوين) في 6+ أجزاء ويستمر‎ nV) ‏مل‎ ١" ‏ساعات عند درجة حرارة الغرفة تغسل الطبقة العضوية مع محلول‎ ١ ‏التقليب لمدة‎ ‏عياري وماء مالح؛‎ ١ ‏عياري؛ محلول كربونات صوديوم‎ ١ ‏حامض هيدروكلوريك‎ ٠ ‏وجفف فوق (سلفات الماغنسيوم) وبخر. ونقي الراسب بالتحليل الكروماتوجرافي‎ ‏من مركب العنوان كزيت أصفر فاتح.‎ )7650١( ‏مجم‎ YEO ‏للحصول على‎ are) ‏نخد (لبتشط تي اح‎ (YA ‏دخ ( تمتحطن‎ : (%) m/e ‏طيف الكتلة‎ .)٠١ M+H") ‏0ن‎ (R)-1-[[1 ,3-Dibenzyl-3-[2-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0xo-ethyl]-ureido ٠
J-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid ‏؟ - ثاني بنزيل‎ A] - ١- (R) ‏مول)‎ Jar, FF) ‏مجم‎ Yo VA ‏قلب محلول من‎ ‏أوكسو‎ - ١ - ‏يل]‎ -١ - ‏بيوتوكسي كربونيل - بيروليدين‎ SDB (R)] ZY] -»©- ‏استر ثلاثي - بيوتيل حامض‎ - ١7 - ‏إثيل] - يوريدو] - أسيتل] - بيروليدين‎ - ‏من محلول حامض هيدروكلوريك ؛ عياري في ثاني اوكسان‎ Jeo ‏في‎ كيليسكوبرك‎ ٠٠ ١ ‏لمدة © ساعات عند درجة حرارة الغرفة. يستخرج المنتج مع أول هيدروكسيد صوديوم‎ ١ ‏عياريء تجعل المستخرجات القاعدية حامضية مع محلول حامض هيدروكلوريك‎ ‏عياري واستخرج المنتج مع إثيل اسيتات. جفف الطور العضوي (سلفات ماغنيسيوم)‎ ‏من مركب العنوان كزيت بني.‎ (EY) ‏مجم‎ VE ‏وبخر ليعطي‎ (Yeo M-H) 4 : (%) m/e ‏طيف لكتلة‎ Yo
Ave
—AA— ov ‏مثال‎ ‎(R )-1-Benzylaminoacetyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid ~(R) ‏تم تكوين مركب العنوان من خلال كسر اليوريا كمنتج جانبي أثناء تحضير‎ - ١ - ‏بنزيل - © - [ 7- (ع) - 7 - كربوكسي - بيروليدين‎ bY) -١ ‏يل] - ؟ - أوكسو - إثيل] يوريدو] - أسيتيل] - بيروليدين - = حامض كربوكسيليك.‎ © ١ ‏ويفصل من المحلول المائي الحامض كما يلي. تركز المرحلة المائية وعلق الراسب في‎ ‏بروبانول. ترشح الأملاح الغير عضوية على السيليت. وأعطي التبخير والتجفيف‎ - ada - 7 - ‏بنزيل أمينو استيل - بيروليدين‎ -١ - (R) ‏من‎ (%£9) paVA ‏كربوكسيليك كرغوة عديمة اللون.‎ (Yeo M-HYY DY: (%) m/e ASH ‏طيف‎ ٠ ‏وفي الأمثلة التالية تستخدم الطرق العامة:‎
EDC ‏الطريقة العامة )1( : تفاعل إزدواج‎ ‏بروبيل ) - ”7< - إثيل كاربو ثاني أيميد‎ sid ‏ثاني مثيل‎ SF) 17 ‏أضيف‎ ‎Y) ‏برولين بنزيل إستر هيدروكلوريد‎ - D ‏من‎ lie ‏هيدروكلوريد (؟ مكافئ) إلى محلول‎ ‏مورفولين (+ مكافئ)‎ die - 77 ‏مكافئ)؛‎ ١( ‏مكافئ) وحامض ثاني كربوكسليك‎ Vo ‏مكافئ) في ثاني كلورو ميثان عند صفر “م واستمر‎ Y) ‏وهيدروكسي بنزو ثالث أزول‎ ‏ساعة. ثم يغسل‎ ١١ ‏التقليب عند صفرتم لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مولاري؛ محلول بيكروبونات‎ ١ ‏مخلوط التفاعل بالترتيب مع حامض هيدروكلوريك‎ ‏صوديوم مشبعة وأخيراً مع برين مشبع استخلصت الأطوار المائية مع ثاني كلورو ميثان.‎ ‏تجفف الطبقات العضوية المتحدة على سلفات صوديوم وركزت في الفراغ._التنقية‎ Ye ‏بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على سليكاجل أعطت مركب العنوان.‎ ‏الطريقة العامة (ب): تحليل هيدروجين إستر بنزيل‎ 96٠0 ‏قلب محلول من أستر بنزيل في أيزو بروبانول مع 965 بالوزن من‎ ‏ساعة عند درجة‎ ٠6 ‏ضغط جوي من الهيدروجين لمدة‎ ١ ‏باللاديوم على فحم تحت‎ ‏حرارة الغرفة . وبعد الترشيح الإزالة المحفز ؛ ركز مخلوط التفاعل في الفراغ و ؟‎ YO
Ava
—Aq— ‏الأخيرة من أيزوبروبانول.‎ LED ‏مرات_ مع كلوروفورم على مبخر دوراني لإزالة‎ ‏ويسحق المنتج الناتج (غالباً زيت لزج ؛ شبه صلب أو رغوة) في أثير ثم جفف في الفراغ‎ ‏ساعة.‎ ١١ ‏مل بار) عند ٠2م لمدة‎ ٠ ) 0A ‏مثال‎ ‎(R)-1-[5-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl}-2,4-dimethyl-5-0xo-pentanoyl]- ° pyrrolidine-2-carboxylic acid -(diastereomers ¥ ‏من‎ a glia) a) (R)-1-[5-[(R)-2-Benzyloxymethyl-pyrrolidin-1-yl}-2,4-dimethyl-5-oxo0- pentanoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester -(diastereomers ¥ ‏(مخلوط من‎ ٠ ‏مل مول) © برولين بنزيل استر‎ YO) 6,05 ‏باستخدام الطريقة العامة (أ) مع‎ ‏ثاني مثيل جلوتاريك يعطي بعد‎ = Yet ‏مل مول) حامض‎ ١",5*( ‏هيدروكلوريد و١ جم‎ ‏من مركب العنوان كزيت‎ (TE) YF (EtOAc) ‏التحليل الكروماتوجرافي الوميض‎ ‏أصفر فاتح.‎ )٠٠١ MtH) ‏د‎ : )96( m/e AY ‏طيف‎ Vo b) (R)-1-[5-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2,4-dimethyl-5-oxo-pentanoyl [- pyrrolidine-2-carboxylic acid (diastereomers ¥ ‏(مخلوط من‎ =O] —(R) (Use ‏مللي‎ Ae) ‏باستخدام الطريقة العامة (ب) مع 4,0 جم‎ ‏(©-؟- بنزيل اوكسي مثيل- بيروليدين-١- يل]-7؛ ؛- ثاني مثيل-*- اوكسو-‎ ١ ٠“ ‏بنتانويل])- بيروليدين-*- استر بنزيل حامض كربوكسيليك (مخلوط من‎ ‏دياستريوميرات) أعطت 7,58 جم (9691) من مركب العنوان كرغوة بيضاء. طيف‎ .)٠٠١ MHHT) Yoo :)96( m/e ALL 104 ‏مثال‎ ‎Ave
(R)-1-[4-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2,3-dimethyl-4-oxo-butyryl]- pyrrolidine-2-carboxylic acid -(diastereomers ¥ ‏من‎ Ja glia) a) (R )-1-[4-[(R )-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2,3-dimethyl-4-oxo- butyryl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester 8 (diastereomers ¥ ‏من‎ Ja glia) ‏مل مول) من ©- برولين بنزيل استر‎ AY) ‏باستخدام الطريقة العامة )1( مع "جم‎ ‏ثاني سكسينيك أعطت بعد‎ SF OY ‏هيدروكلوريد و0٠60 جم (١,.؛ مل مول) حامض‎ ‏التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (©ه8:0) 1,£0 (9664) من مركب العنوان كزيت‎ ‎٠‏ عديم اللون. طيف الكتلة ‎)٠٠١ MHHT) 7١ : )96( m/e‏ ‎b) (R)-1-[4-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2,3-dimethyl-4 -oxo-butyryl]- pyrrolidine -2-carboxylic acid ‎(diastereomers ¥ ‏من‎ Ja glia) ‎٠١‏ باستخدام الطريقة العامة (ب) مع 0 ‎JaY,VA) aa)‏ مول) ‎(R)-1-[4-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]2,3-dimethyl-4-oxo-butyryl]-‏ ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester‏ (مخلوط من 7 ‎(diastereomers‏ أعطت ‎YA‏ مجم (9680) من مركب العنوان كرغوة ‎(Yeo «<M+H') YE): (%) m/e ‏بيضاء. طيف الكنتة‎ :٠١ ‏مثال‎ ٠ (R)-1-[trans-4-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-cyclohexanecarbonyl]- pyrrolidine-2 -carboxylic acid a) (R)-1-[trans-4-[ (R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-1-carbonyl]- cyclohexanecarbonylj-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester
Ave
-١؟9-‏ باستخدام الطريقة العامة (أ) مع "جم ‎AY)‏ مل ‎(Use‏ هيدروكلوريد استر بنزيل ©- برولين و ‎7٠060‏ جم (1,؛ مل مول) مجاور - سيكلو هسكان - حامض ١؛‏ ؛- ثاني كربوكسيليك أعطت بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎(%VY1) ٠,197 (ELOAC)‏ من مركب العنوان كزيت عديم اللون. © طيف الكتتة ع بد (96) : احئه ‎(Yeo MH)‏ ‎b) (R)-1-[trans-4-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-‏ ‎cyclohexanecarbonyl]-pyrrolidine -2-carboxylic acid‏ باستخدام الطريقة العامة (ب) مع ‎1,1١‏ جم )90,¥ مل مول) ‎١ - (R)‏ - [مجاور-؛-[(8) -7 -_بنزيل أوكسي كربونيل - بيريدليدين-١-‏ كربونيل]- ‎٠‏ سيكلوهكسان كربونيل]- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك أعطت ‎٠,١7‏ ‏جرام (76949) من مركب العنوان كرغوة عديمة اللون. طيف ‎(Yeo MAH) ١١7 : )96( m/e AS)‏ مثال ‎$Y‏ ‎)-1-[cis-4-[(R ( -2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-cyclohexanecarbonyl]-‏ 00 ‎pyrrolidine -2-carboxylic acid Yo‏ ‎a) (R)-1-[cis-4-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-1-carbonyl]-‏ ‎cyclohexanecarbonyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid benzyl ester‏ باستخدام الطريقة العامة )1( مع 7.0 ‎AY)‏ مل مول) هيدروكلوريد أستر بنزيل ‎D‏ ‏- برولين ‎Yoo‏ مجم )£1 مل ‎(Use‏ مقابل - سيكلو هكسان - حامض ‎١‏ 4 - ثاني ‎٠‏ كربوكسيليك أعطت بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎٠.٠ (EtOAc)‏ )91( من مركب العنوان كزيت عديم اللون. طيف ‎m/e ALS)‏ (96) : لاك ‎(Yoo M+H)‏ ‎b) (R )-1-[cis-4-[(R ) -2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-‏ ‎cyclohexanecarbonyl]-pyrrolidine -2-carboxylic acid‏ ‎Ava‏
باستخدام الطريقة العامة (ب) مع ‎7,٠‏ جم ‎VT)‏ مل مول) ‎-١٠-)8(‏ إمقابل-؛- [()-7- بنزيل اوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ كربونيل]- سيكلوهكسان كربونيل]- بيروليدين-"- استر بنزيل حامض كربوكسيليك أعطت 170 مجم (9614) من مركب العنوان كرغوة بيضاء. ° طيف الكتلة ‎.)٠٠١ ([M-H]) 8 : )96( m/e‏ مثال ‎MY‏ ‎(R)-1-[3-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-cyclohexanecarbonyl]-‏ ‎pyrrolidine -2-carboxylic acid‏ ‎Ja glia)‏ من ¥ ‎(diastereomers‏ ‎a) (R)-1-[3-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-1-carbonyl]- ٠١‏ ‎cyclohexanecarbonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester‏ ‎.(diastereomers ¥ (ya a glia)‏ باستخدام الطريقة العامة )1( مع 0,7 (77,7 مل مول) هيدروكلوريد أستر بنزيل © -برولين ‎Yoo‏ مجم ( 7 مل مول) سيكلو هكسان - ‎pada‏ ١ء‏ ؟ - ثاني ‎١‏ كربوكسيليك أعطت؛ بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميض ‎(EtOAc)‏ 4,4 (9670) من مركب العنوان كزيت عديم اللون. طيف الكتلة ‎(Yer MHHT) OEY: (%) m/e‏ ‎b) (R )-1-[3-[R ) 2-Catboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-cyclohexanecarbonyl]-‏ ‎pyrrolidine-2 -carboxylic acid‏ ‎٠‏ (مخلوط من ¥ ‎(diastereomers‏ ‏باستخدام الطريقة العامة (ب) مع 4,4 ‎Avo)‏ مل مول) ( 8 ) -11 *-[(8)-1- بنزيل أوكسي كربونيل - بيروليدين = ‎-١‏ كربونيل] سيكلو هكسان كربونيل] بيروليدين ‎-١-‏ ‏حامض كربوكسيليك (مخلوط من ¥ ‎(diastereomers‏ أعطت 7,9 ‎(%YA)‏ من مركب العنوان كرغوة بيضاء. طيف الكتتة ‎(Yer MH") ١١7 : )96( m/e‏ ‎Yo‏ مثال ‎MY‏ ‎Av‏
—qy— ‏مخلوط من‎ (R)-1-[(1 R,2R)- and -[(1S,25)-2-[(R)-2-carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl}- cyclohexanecarbonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid ‏أ) مخلوط من‎ (R)-1-[(1 R,2R)- and ])1 S,25)-2-[(R)-2-benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-1- ° carbonyl]-cyclohexanecarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl
D ‏مل مول) هيدروكلوريد أستر بنزيل‎ AY) 7.0 ‏باستخدام الطريقة العامة )1( مع‎ ‏ثاني‎ - ١7 ء١ ‏برولين و56#لامجم (١,؛ _ مل مول) سيكلو هكسان - حامض‎ - (%1Y) ٠,6 (EtOAc) ‏كربوكسيليك أعطت بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏من مركب العنوان كزيت عديم اللون.‎ (Ver MH) ‏اح‎ : )96( m/e ‏طيف الكتلة‎ ‏ب) مخلوط من‎ (R)-1-[(1 R,2R)-and-[(1 S,2S)-2-[(R) -2-carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]- cyclohexanecarbonyl}-pyrrolidine2-carboxylic acid -١- (R) ‏مل مول) مخلوط من‎ Y, 6A) 7 ‏باستخدام الطريقة العامة (ب) مع‎ Vo -١ ‏-بنزيل أوكسي كربونيل - بيروليدين-‎ Yo (R)] -Y-(1S, 28)]- ‏-و‎ (IR, 2R) ‏كربونيل] سيكلو هكسان كربونيل] بيروليدين -7- بنزيل حامض كربوكسيليك أعطت‎ ‏مللي جرام )1 64( من مركب العنوان كرغوة بيضاء.‎ ٠ (Yeo M+H') ¥IV : (%) m/e ‏طيف الكتتة‎
Avo
—q¢— : 6 Jha (R) -1 -[[2,5- Dihydroxy -4-[2 -[ (R) -2 -carboxy -pyrrolidin -1 -yl] -2 -oxo- ethyl]-phenyl] -acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid a) (R )-1-[[4-[2-[(R ) -2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2 -oxo-ethyl]-2,5- dihydroxy-phenyl]-acetyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid benzyl ester ° ‏(7,؛؛ مل مول) هيدروكلوريد أستر‎ ٠١7 ‏باستخدام الطريقة العامة )1( مع‎
OV ‏ثاني هيدروكسي - حامض‎ - © oY ‏مل مول)‎ YY) ‏بنزيل 0 - برولين و٠,5 مجم‎ ‏؛ - فنيليدين ثاني أسيتيك أعطت؛ بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (بتدرج من:‎ ‏جم (90674) من مركب العنوان كرغوة‎ 7,١١ ‏اسيتات إثير/ هكسان)؛‎ 96٠00 - ال٠‎ ٠ 0 ‏عديمة اللون.‎ ٠ (Yeo MH) ٠١١٠: )96( m/e ‏طيف الكتتة‎ b) (R)-1-[[2,5-Dihydroxy-4-[2-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo0-ethyl]- phenyl]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid - [ ‏[[؛-‎ -١- (R) ‏مل مول)‎ 5,7( YAY ‏باستخدام الطريقة العامة (ب) مع‎ ‏ثاني‎ © oY ‏يل] 7-أوكسو إثيل]‎ -١ - ‏بنزيل أوكسي كربونيل - بيروليدين‎ YY ‏[ل(ع)-‎ ١ ‏جم‎ VY ‏هيدروكسي -فينل] - أسيتل] بيروليدين -7- أستر حامض كربوكسيليك أعطت‎ ‏مركب العنوان كصلب بللوري أبيض.‎ ge (%99) )٠٠١ ‏اطاط‎ 7١٠ (%) m/e ‏طيف الكتلة‎
Me ‏مثال‎ ‎(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]-phenyl]-acetyl]- Ye. pyrrolidine -2-carboxylic acid a) (R)-1-[[3-[2-[(R ) -2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2 -oxo-ethyl]- phenyl]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester
D ‏مل مول) هيدروكلوريد أستر بنزيل‎ AY) 7.0 ‏باستخدام الطريقة العامة )1( مع‎ ‏برولين و8080 مجم )8 مل مول) حامض ١؛ * فيليدين ثاني أسيتيك أعطت؛ بعد‎ - YO
Avs
—q0-— ‏من مركب العنوان‎ (AL) ‏جم‎ ٠,97 ((EtOAC) ‏التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏كزيت عديم اللون.‎ (Ve « MHHT) 078 )٠٠0١ ‏(أبتتط‎ 85 : (%) m/e AY ‏طيف‎ ‎b) (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo0-ethy1]-phenyl]-acetyl]- pyrrolidine-2 -carboxylic acid © ‏؟-‎ [[ -١- ( R ) ‏مول)‎ Ja¥,Y) VAL ‏باستخدام الطريقة العامة (ب) مع‎ ‏يل] 7-أوكسو إثيل] - فنيل]- أسيتيل]‎ -١ - ‏[ل708- بنزيل أوكسي كربونيل- بيروليدين‎ ‏جم (9697) من مركب‎ 1,7١ ‏بيروليدين -7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك أعطت‎ (Yeo M+H') 47١ : (%) m/e ASH ‏العنوان كرغوة بيضاء. طيف‎
MN ‏مثال‎ > (R)-1-[4-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-benzoyl}-pyrrolidine-2- carboxylic acid a) (R)-1-[4-[(R ) -2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-1-carbonyl]-benzoyl]- pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester - ‏مل مول) هيدروكلوريد‎ YE,0) ‏باستخدام الطريقة العامة )1( مع 5,8 جم‎ Yo ‏ثاني أوريك؛‎ - EO Gada - ‏مل مول) بنزين‎ VY) ‏برولين و7 جم‎ - D ‏بنزويل‎ ‏جم (9677) من مركب‎ 5,17 ((BtOAC) ‏أعطت؛ بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏العنوان كزيت أصفر.‎ (30 « MH+) ‏ل‎ « (V+ + ‏(بأبتلدك‎ 08 : (%) m/e ‏طيف الكتلة‎ b) (R)-1-[4-[(R ) -2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-benzoyl]-pyrrolidine-2- ٠ carboxylic acid -؛1-١-)8( ‏مل مول)‎ AY) ‏باستخدام الطريقة العامة )2( مع £17 جم‎ -7-نيديلوريب-]ليوزنب-]لينوبرك-١-نيديلوريب ‏[(8)-7-_بنزيل أوكسي كربونيل-‎ ‏جم (9695) من مركب العنوان كرغوة‎ 3,٠١5 ‏استر بنزيل حامض كربوكسيليك أعطت‎ ‏عديمة اللون.‎ ©
Ava
-1؟9- طيف الكتلة ‎m/e‏ (96) : 78 (أبتصطل + ‎MH+) ١ « (Ve‏ « °°( مثال ‎MY‏ ‎(R)-1-[3-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-benzoyl]-pyrrolidine-2-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎a) (R)-1[3-[(R) -2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidine- 1-carbonyl]-benzoyl]- 8‏ ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester‏ باستخدام الطريقة العامة (أ) مع 5,8 جم ‎(Use de YE,0)‏ هيدروكلوريد - بنزويل ‎TD‏ برولين و7 جم ‎VY)‏ مل مول) بنزين - حامض ‎١‏ ؟ - ثاني أوريك ؛ أعطت؛ بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎£,7A (EtOAC)‏ جم ‎(%VY)‏ من مركب ‎٠‏ العنوان كزيت أصفر. طيف ‎m/e ALL‏ )%( : 88 (أبتتال ‎MH+) 08) « (Veo‏ 6( ‎b) (R)-1-[3-[(R ) -2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-benzoyl]-pyrrolidine-2-‏ ‎carboxylic acid‏ باستخدام الطريقة العامة (ب) مع ‎VAY‏ جم ‎0,Y¢)‏ مل مول) ) ‎-١- ( R‏ [؟- ‎٠‏ [(©-بنزيل أوكسي كربونيل - بيروليدين ‎١-‏ - كربونيل] - بنزويل] - بيروليدين-"- استر بنزيل حامض كربوكسيليك أعطت 4,اجم (96100) من مركب العنوان كرغوة عديمة اللون. ‎Cada‏ الكتلة ‎(Yo « MH+) ١١ « )٠ «M+H,") YVA : (%) m/e‏ مثال 6 : ‎(R)-1-[6-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-pyridine-2-carbonyl]-‏ ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid ٠١‏ ‎a) (R)-1-[6-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-1-carbonyl]-pyridine-2-‏ ‎carbonyl ]-pyrrolidine-2-carboxylicacid benzyl ester‏ باستخدام الطريقة العامة )1( مع ,جم ‎YE,0)‏ مل ‎(Use‏ هيدروكلوريد - بنزيل ©- برولين و ¥ جم ‎VY)‏ مل مول) بيريدين - حامض 9 + - ثاني كروبوكسيليك؛ ‎Yo‏ أعطت بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎(EtOAC)‏ © جم (7677) من مركب ‎Ava‏
‎~qy— |‏ العنوان كزيت أصفر . طيف الكتلة ‎MHH") 0£Y (1+ M+H,) 4 : (%) m/e‏ « ‎(Vo‏ ‎b) (R)-1-[6-[(R ) -2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-pyridine -2-carbonyl]-‏ ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ 8 باستخدام الطريقة العامة (ب) مع 7,7 جم (5,#مل مول) ‎Y= (R)‏ 1-11 (©-”-_بنزيل أوكسي كربونيل - بيروليدين ‎١-‏ - كربونيل] - بيريدين-١"-‏ كربونيل]- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك أعطت 1,4 جم (96460) من مركب العنوان كرغوة بيضاء. طيف الكتلة ‎YAY ٠٠١ MHS) TVA :)76( m/e‏ (تتجار ‎(le‏ ‏> مثال ‎M4‏ ‎(R)-1-[5-[(R )-2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-thiophene-2-carbonyl]-‏ ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎a) (R)-1-[5-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-1-carbonyl]-thiophene -2-‏ ‎carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester‏ ‎Yo‏ باستخدام الطريقة العامة )1( مع "جم ‎AY)‏ مل ‎(Use‏ هيدروكلوريد استر بنزويل ‎D‏ - برولين و0٠٠7‏ جم (5,1؛ مل مول) ثيوفين - ‎oY pada‏ 0 ثاني كروبوكسيليك؛ قد أعطت؛ بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎VAL (EtOAc)‏ جم ‎(PAL)‏ من مركب العنوان كمادة صلبة بللورية عديمة اللون. ‎of :)90( m/e A ada‏ ‎(V+ M+Hy')‏ ااه ‎)٠٠١ MHH')‏ ‎b) (R)-1-[5-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-thiophene-2-carbonyl]- Ye‏ ‎pyrrolidine-2 -carboxylic acid‏ باستخدام الطريقة العامة (ب) مع 1,84 جم ‎FF)‏ مل ‎-١- (R) (Use‏ [ه- [(8©-”- بنزيل أوكسي كربونيل- بيروليدين ‎-١-‏ كربونيل] - ثيوفين = = كربونيل] - بيروليدين-7- إستر بنزيل حامض كربوكسيليك قد أعطت ٠7لا‏ مللي جرام (196767) ‎YO‏ مركب - العنوان ‎(la RO -14-7751 [ony‏ بللوري أبيض اللون. ‎Ave‏
‎)1٠١ «M-H]) 779 : (%) m/e AL caida‏ مثال ‎Ve‏ ‎(R )-1-[5-[(R ) -2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-furan-2-carbonyl]-‏ ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎a) (R)-1-[5-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-1-carbonyl]-furan-2- °‏ ‎carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester‏ باستخدام الطريقة العامة ‎(i)‏ مع "جم ‎AY)‏ مل ‎(Use‏ هيدروكلوريد استر بنزيل ©- برولين و40 جم (1,؛ مل مول) فيوران - حامض ‎oY‏ 0 - ثاني كروبوكسيليك؛ قد أعطت؛ بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (ه2:08) ‎١7‏ جم (97674) من مركب ‎٠‏ العنوان كزيت أصفر. طيف الكتلة ‎m/e‏ ‎b) (R)-1-[5-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-furan-2-carbonyl]-‏ ‎pyrrolidine-2 -carboxylic acid‏ باستخدام الطريقة العامة (ب) مع ‎LY‏ جم ‎¥.Y)‏ مل مول) ‎=o] -١٠- (R)‏ [(ل08-بنزيل أوكسي كربونيل - بيروليدين ‎١-‏ = كربونيل] - فيوران = ¥ - كربونيل] ‎١٠‏ - بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك توفر 7١,٠جم ‎(BA)‏ من مركب - العنوان كرغوة بيضاء. طيف الكتلة ‎(Veo MHHT) YO) : (%) m/e‏ مثال ‎VY‏ ‎(S)-1-[6-[(S)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl]-pyrrolidine-2-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎a) (S)-1-[6-[(S)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl]- Yo.‏ ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester‏ باستخدام الطريقة العامة )1( مع ١جم‏ )6 مل ‎(Use‏ هيدروكلوريد إستر بنزيل آ - برولين و0٠"‏ مللي جرام ‎YoY)‏ مل مول) حامض أدبيبك قد أعطت؛ بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎Je ٠,١7 (EtOAC)‏ جرام ‎)70٠00(‏ من مركب العنوان ‎Yo‏ كزيت عديم اللون. ‎Ave‏
طيف ‎.)٠٠١ MHHT) 07١ : (%) m/e ASH‏ ‎b) (S )-1-[6-[(S ) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6 -oxo-hexanoyl]-pyrrolidine-2-‏ ‎carboxylic acid‏ باستخدام الطريقة العامة )1( مع ‎٠,١97‏ جم ‎7,١(‏ مل مول) ‎=Y=(S) 1 = 1 -١- (S)‏ © كربوكسي- بيروليدين ‎١-‏ - يل] -+- أوكسو - هكسانويل] - بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك قد أعطت 6095 مجم (96487) من مركب العنوان كصلب بللوري أبيض اللون. طيف الكتلة ‎.)٠٠١ MEH) 7 41:)96( m/e‏ مثال ‎VY‏ ‎(S)-1-[[4-[2-[(S) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]}-2-oxo-ethyl]-phenyl}-acetyl]- ٠١‏ ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎a) (S)-1-[[4-[2-[(S)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]-‏ ‎phenyl}-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzy ester‏ باستخدام الطريقة العامة )1( مع ‎١‏ جم )1,£ مل مول) ‎L-Proline benzyl ester‏ ‎hydrochloride ٠‏ و١508‏ مجم ‎7,١(‏ مل ‎(Use‏ حامض ١؛‏ 4 - فنيليدين خليك؛ قد أعطت؛ بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎٠.١٠7 ((EtOAC)‏ مللي جرام (7691) من مركب العنوان كزيت أبيض اللون. طيف الكتلة ‎)٠٠ «<M+H,") 5 (%) m/e‏ 074 (لتتص 397). ‎b) (S)-1-[[4-[(S)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl}-6-oxo-ethyl]-phenyl]-acetyl]-‏ ‎pyrrolidine -2-carboxylic acid Ye‏ باستخدام الطريقة العامة (ب) مع ‎٠.١97‏ جم ‎VA)‏ مل مول) ‎-١- (S)‏ [4-[؟- [(8)-7- كربوكسي-بيروليدين-١-يل]-7-‏ أوكسو-إثيل]- فنيل] أستيل]- بيروليدين- "- استر بنزيل حامض كربوكسيليك قد أعطت ‎4٠١‏ مجم )%071( من مركب العنوان كصلب بللوي أبيض. ‎Yo‏ طيف الكتلة ‎m/e‏ )%( ك8 (لتتطازء ‎(Yer‏ ‎Ava‏
“Nem
VY ‏مثال‎ ‎(S)-1-[[2-[2-[(S)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxyj-phenoxy]-acetyl] ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid a) (S)-1-[[2-[2-[(S)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxyl- phenoxyj-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester 5 ‏هيدروكلوريد إستر بنزيل‎ (Use ‏جم (١,؛ مل‎ ١ ‏باستخدام الطريقة العامة (أ) مع‎ ‏مل مول) حامض ١؛ ؟ - فنيليدين ثاني أوكسي خليك؛ قد‎ YY) ‏آ - برولين و0٠79 مجم‎ ‏من مركب‎ (%AY) V1, A (EtOAc) ‏أعطت بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ (Yeo ١ 11+11 ( 1١٠: (%) m/e ‏الكتتة‎ Cada ‏العنوان كزيت عديم اللون.‎ b) (S)-1-[[2-[2-[(S) -2 -Carboxy -pyrrolidin-1-yl]-2-oxo0-ethoxy]-phenoxy]-acetyl]- ٠ pyrrolidine-2-carboxylic acid - ‏[1؟‎ -١٠- ) 5 ( ‏مل مول)‎ VA) ‏جم‎ ٠.١86 ‏باستخدام الطريقة العامة (ب) مع‎ ‏يل]-7 - أوكسو- إثيوكسي]- فينوكسي]‎ -١- ‏كربوكسي- بيروليدين‎ -7- )8([ -[ )9645( ‏مجم‎ YI ‏أستيل] - بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك قد أعطت‎ ‏.من مركب العنوان كصلب بللوي أبيض اللون.‎ 5 (Veo M+H') 47٠: (%) m/e ASD ‏طيف‎ ‎VE ‏مثال‎ ‎(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo0-ethyl ]-naphthalen-1-yl]- acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid a) 2-Diazo-1-( 4-diazoacetyl-naphthalen-1-yl)-ethanone. Ye
Clie ‏أضيف 7,9 (70,1 مل مول) كلورو فورمات الإثيل بالتنقيط إلى محلول‎ ‏حامض ١ء 4 - ثاني كربوكسيليك و 4,4 مل‎ dB ‏مل مول)‎ ١,9( ‏من ؟ جم‎ ‏عند -5٠*م درجة مئوية. وبعد‎ THF ‏مل‎ Yoo ‏مل مول) ثالث إثيل أمين في‎ 0,.7( ‏مل مول) من‎ Vo ‏مولارء؛ حوالي‎ oF ‏مل (حوالي‎ You ‏دقيقة؛ أضيف‎ Vo ad ‏التقليب‎ ‏ساعة عند درجة‎ ١١ ‏_محلول إيثري من ثاني أزو ميثان عند صفرتم واستمر التقليب لمدة‎ YO
Ava
-١.و١-‏ حرارة الغرفة. وغسل مخلوط التفاعل بالترتيب مع محلول بيكربونات صوديوم مشبعة؛ محلول كلوريد أمونيوم مشبع وأخيرا ماء مالح مشبع وأعيد استخلاص الأطوار المائية مع الإثير. وجففت المستخلصات العضوية المتحدة فوق سلفات الماغيسيوم وركزت في الفراغ. والتحليل الكروماتوجرافي الوميضي (بتدرج من ‎١١‏ - 9650 أسيتات إثيل / © هكسان) أعطى £00 مجم (9617) من مركب العنوان كصلب بللوري أصفر اللون. طيف الكتلة ‎)٠٠0١ [M+OAc]) 7: (%) m/e‏ ‎b) (4-Carboxymethyl-naphthalen-1-yl) -acetic acid‏ أضيف بالترتيب 1,0 من الماء؛ ‎AT‏ مجم ‎¥VO)‏ مل مول) بنزوات فضة ‎YY)‏ ‏مكافئ) ‎TAY‏ مل )9,£ مل ‎(Use‏ ثالث إثيل أمين ‎Y,9)‏ مكافئ) في الظلام إلى محلول ‎Ys‏ مقلب من 480 ‎VY)‏ مل مول)؛ ؟- ثاني - أزو - ‎SBE) - ١‏ أزو اسيتيل - نافثالين - ‎١‏ - يل) إيثانول في ‎٠١‏ مل ‎TRF‏ عند - ١٠م‏ واستمر التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. خفف مخلوط التفاعل مع ‎٠٠١‏ مل إثير واستخلص مرتين مع محلول بيكربونات صوديوم مشبع. استخلص الطور المائي المزدوج ثلاث مرات مع الإثير؛ ثم حول إلى ‎pada‏ مع حامض هيدروكلوريك مركز واستخلص ثلاث مرات مع ‎Vo‏ الإثير. تم إتحاد المستخلصات العضوية الأخيرة وجففت فوق كبريتات الصوديوم وركزت في الفراغ لتعطي ‎77١‏ مجم (9680) من مركب العنوان كصلب أصفر بللوري. طيف ‎(A+ « M-COH) ٠94 0 (Ver M') YEE: )96( m/e ALS‏ ‎(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]-‏ )¢ ‎naphthalen-1-yl]-acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid benzyl ester‏ 9 باستخدام الطريقة العامة )1( مع ‎٠٠١‏ جم ‎AY)‏ مل مول) هيدروكلوريد إستر بنزيل 0- برولين و١٠٠‏ مجم ‎+E)‏ مل مول) (؛ - كربوكسي إثيل - نافثالين - ‎١‏ ‏- يل) حامض خليك ؛ قد أعطت؛ بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎(EtOAc)‏ ‎ane) AA‏ (7675) من مركب العنوان كزيت عديم اللون. طيف الكتلة ‎m/e‏ (96) :173 ( أيتتطلثل ‎)٠٠١‏ 14 تت ‎(Yo‏ ‎d) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethy1 ]-naphthalen-1- Yo‏ ‎Ava‏
الا.١-‏ ‎yl]-acetyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid‏ باستخدام الطريقة العامة (ب) مع ‎٠7١‏ جم ‎YY)‏ + مل مول) ‎-١- (R)‏ [[؛- ‎“YI‏ ‎Y= (R)‏ بنزيل أوكسي كربونيل - بيروليدين - ‎١‏ - يل] - ‎١‏ - أوكسو - إثيل] - نافثالين-١-‏ يل] أسيتيل] - بيروليدين - ؟ - أستر بنزيل حامض كربوكسيلك يعطي ‎VA‏ ‏© مجم (76875) من مركب العنوان كمادة صلبة بللورية بيضاء اللون. طيف الكتلة ‎(Yeo ١ [M-HJ) 4797: )96( m/e‏ مثال ‎Ve‏ ‎(R)-1-[[6-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo0-ethy]1 ]-pyridin-2-yl]-acetyl]-‏ ‎pyrrolidine-2 -carboxylic acid‏ ‎a) (6-Cyanomethyl-pyridin-2-yl)-acetonitrile ٠١‏ أضيف محلول ‎4,١‏ جم ‎YY)‏ مل ملو) سيانيد رابع إثيل أمونيوم في ‎Yo‏ مل ثاني كلورو ميثان بالتنقيط إلى محلول مقلب من 57,© ‎YT)‏ مل مول) ‎TY‏ مكرر (برومو مثيل) بيريدين في ‎5٠‏ مل ثاني كلورو ميثان وسخن مخلوط التفاعل عند 405 "م لمدة ‎YY‏ ساعة. ثم برد مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ورشح. ركز الترشيح في ‎FILE‏ وأعيد تعليقه في إثيل أسيتات ورشح مرة أخرى؛ يركز الترشيح الثاني في الفراغ. وأعطي التحليل الكروماتوجرافي الوميض ‎%YY)‏ أسيتات إثيل / هكسان) أعطى الا جم (96/84) من مركب العنوان كمادة صلبة بللورية بيضاء اللون. ‎[M-HCNT) ٠٠١ )٠٠0 MT) ١١7: (%) m/e AL) Cla‏ «¢ 30(« +4 )°°( ‎b) (6-Carboxymethyl-pyridin-2-yl) -acetic acid‏ ‎٠‏ سخن محلول من ؟ جم ‎YOY)‏ مل مول) )1 - سيانو مثيل - بيريدين - ؟ - يل) أسيتو نيتريل في ‎Ve‏ مل حامض هيدروكلوريك مركز عند ١٠٠م‏ لمدة ‎YE‏ ساعة . ثم برد مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وركز في الفراغ. أعيدت إذابة الراسب في الماء؛» وأضيف فحم نشيط؛ء وسخن المخلوط عند ٠٠م‏ لمدة ‎Fe‏ دقيقة. وبعد إزالة الفحم بالرشيح يركز الرشيح في الفراغ وأعيدت بللورة الراسب من الماء عند ؛*م ليعطي ‎YO‏ 7,48 جم (00٠96)_من‏ مركب العنوان كصلب أبيض بللوري مائل للأصفرار. 11 ‎Ae‏
١. ‏رلا‎ ١ ‏هرتز)‎ A= ‏ثلاثي ؛ جول‎ IH) 4,57 (DO ‏ميجاهرتز؛‎ You) Ji NMR ‏هرتز).‎ A= ‏ثنائي « جول‎ 2H) ‏نك‎ © )-1-[[6-[2-[(R ( -2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2 -oxo-ethyl]-pyridin -2-yl]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester ‏مول) هيدروكلوريد إستر بنزيل‎ daft) ‏باستخدام الطريقة العامة )1( مع 9.7 جم‎ 8 ‏كربوكسي مثيل - بيريدين = ؟ - يل)‎ - 1) (dso ‏مل‎ Yo) ‏برولين و9,© مجم‎ - D ‏حامض خليك؛ قد أعطت؛ بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (بتدريج من صفر إلى‎ ‏من مركب العنوان كزيت أصفر.‎ (% A) ‏اسيتات إثيل) 84550 جم‎ [MeOH ٠ (Ver « MEH") ٠١ : (%) m/e AS) ‏طيف‎ ‎0 (R) -1-[[6-[2-[(R )-2-Carboxy-pyrrolidin-1-y1]-2 -oxo-ethyl]-pyridin-2-y1]- ٠ acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid - (R) ‏باستخدام الطريقة العامة (ب) مع 8460 مللي جم )1,07 مل مول) من‎ - ‏أوكسو‎ - ١ - ‏يل]‎ - ١ - ‏بنزيل أوكسي كربونيل - بيروليدين‎ -)8([1-7[ RT -١ ‏إثيل] - بيريدين - 7 - يل ] أسيتيل] - بيروليدين - 7 - أستر بنزيل حامض‎ ‏مجم (96797) من مركب العنوان كصلب بللوي أصفر.‎ 4٠١ ‏كربوكسيليك قد أعطت‎ ١ (Yer « MAH) 0: )96( m/e ‏طيف الكتلة‎ ١ ‏مثال‎ ‎(R)-1-[[5-[2-[ (R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]-thiophen-2-yl]- acetyl]-pyrrolidi ne-2-carboxylic acid 26,4 ‏مل حامض هيدروكلوريك مركز مبرد بالثلج بالتنقيط إلى‎ ١5,9 ‏أضيف‎ Ye ‏ثيوفين بالتتقيط‎ (Jer, Y0) ‏مل‎ ٠١ ‏مل من 9677 محلول مائي للفورمالدهيد ثم أضيف‎ ‏واستمر التقليب لمدة 0 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ثم استخلص مخلوط التفاعل مع‎ ‏أثير وغسل الطور العضوي بالترتيب مع الماء؛ محلول بيكروبونات صوديوم مشبع وماء‎ ‏وجففت المستخلصات العضوية‎ HEY) ‏ملح مشبع. وأعيد استخلاص الأطوار المائية مع‎
Ave
م ‎-١‏ ‏المزدوجة فوق سلفات الصوديوم وركزت في الفراغ لتعطي ‎YAN‏ مجم ‎(BAN)‏ من مركب العنوان ‎RO 14-4479 [un‏ كزيت كهرماني. طيف الكتلة ‎(YE MT) VA (10 MT) VAY [A MT VAL :)96( m/e‏ ‎(VE) ٠٠١ (Ver ([M-CIT) ٠١ (£2 ([M-CIT) £V‏ هه ‎a) 2.5-Bis-chloromethyl-thiophene‏ أضيف محلول من ‎YAS‏ جم (87١مل ‎(Use‏ سيانيد رابع إثيل أمونيوم في ‎٠٠١‏ ‏مل ثاني كلورو ميثان بالتنقيط إلى محلول ‎lie‏ من ‎Vo‏ جم ‎AYA)‏ مل مول) 9 0= مكرر - كلورو مثيل - ثيوفين في ‎©٠060‏ مل ثاني كلورو ميثان وسخن مخلوط التفاعل بعد ذلك عند 280 لمدة ‎YE‏ ساعة. ثم برد مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ وغسل مرتين بالماء. وجفف الطبقة العضوية فوق سلفات صوديوم وركزت في الفراغ. ‎aed‏ التحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎WY)‏ أسيتات إثيل/ هكسان) ‎EAN‏ جم (767) من مركب العنوان كزيت أصفر. طيف ‎.)٠٠١ M-CHCN]) ١١7 «(£6 MT) ٠١7 : (%) m/e ASH‏ ‎b) (5-Cyanomethyl-thiophen -2-yl ) -acetonitrile‏ ‎Vo‏ أضيف هيدروكسيد البوتاسيوم. ‎١,74‏ جم ‎7٠,8(‏ مل مول) إلى محلول مقلب من ‎VE) ١7‏ مل مول )0 - سيانو مثيل - ثيوفين ‎Y=‏ - يل) - أسيتونيتريل في ‎deo‏ ‏إيثانول 05 مل ماء وسخن مخلوط التفاعل عند ١٠٠*م ‎sad‏ ساعة. ثم برد مخلوط التفاعل إلى درجة الغرفة وركز في الفراغ. تم جعل الراسب حامضياً مع حامض هيدروكلوريك واستخلص ثلاث مرات مع الإثير. وجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق ‎YS‏ سلفات ماغنيسوم. وركزت في الفراغ لتعطي ‎١,١‏ جم ‎(TAA)‏ من مركب العنوان كصلب بللوري بني. طيف الكتلة ‎77١ : (%) m/e‏ ( لتتمتحقيل ء) ‎٠٠٠ « (£0 « [M-HJ) ٠١‏ ‎.)٠٠١ ([M-CO,HY)‏ ‎-Carboxymethyl -thiophen -2-yl)-acetic acid‏ 5( نه ‎Ave‏
—\.o— ‏هيدروكلوريد إستر‎ (Jee ‏مل‎ VY) ‏باستخدام الطريقة العامة )1( مع 7,77 جم‎ ‏مجم )1,0 مل مول) (*5- كربوكسي مثيل - ثيوفين-"- يل)‎ ١,7 ‏بنزيل 0- برولين و‎ ‏حامض خليك؛ قد أعطت؛ بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (بتدرج من صفر إلى‎ ‏من مركب العنوان كزيت أصفر.‎ (% VA) 7,3 ‏ميثانول/ اسيتات إثيل)؛‎ 6٠ £0) )٠١ MFHT) ‏اده‎ «(3+ M+ Hy) 4 :)96( mle ‏طيف الكتلة‎ 8 .)٠٠١ MHH-2CHg]) Yao (Ye ‏(المشمعتتترل‎ ‎d) (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-tert -Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]- thiophen-2-yl]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester “ol V=(R) (Use ‏مجم (1,18 مل‎ 0١0 ‏باستخدام الطريقة العامة (ب) مع‎ - ‏ثلاثي- بيوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-7- اوكسو- اثيل]- ثيوفين‎ YR) ٠ ٠٠١ ‏يل]- أسيتيل]- بيروليدين-7- استر بيوتيل حامض كربوكسيليك؛ قد أعطت‎ -"
M+H") Yao :(%) m/e MS ‏من مركب العنوان كصلب بللوري بيج.‎ )967١( ‏مجم‎ ‎i Yeu
VV ‏مثال‎ ‎(R)-1-[(2R,58)-6-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1 —yl]-2,5-dimethoxy-6-oxo- \o hexanoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid a) (3R,685)-3,6-Dimethoxy —cyclohexene.
Canal .0790 ‏صفحة‎ OF ‏ليت. جورنال الكيمياء العضوية؛ 194848 مجلد‎ ‏سيكلوهكسادين في © مل ميثانول من خلال‎ =F 0) ‏مل مول)‎ TY) ‏محلول من 0,90 مل‎ ‏مل مول) أسيتات‎ FY) ‏سرنجة على مدى ؛ ساعات إلى محلول مقلب من 70 جم‎ YS ‏مل مول) حامض ميثان‎ L,Y) ‏مل‎ vif 5 ‏جم )107 مل مول) بنزوكينون‎ ١6,9 ‏باللاديوم»‎ ‏ساعة‎ ١١ ‏مل ميثانول عند درجة حرارة الغرفة؛ واستمر التقليب لمدة‎ ٠٠ ‏سلفونيك في‎ ‏إضافية. ثم يستخرج مخلوط التفاعل ثلاث مرات مع اثير وغسلت المستخرجات العضوية‎ ‏مولار وماء ملح مشبع. تجفف‎ ١ ‏المتحدة بالترتيب مع الماء؛ محلول هيدروكسيد صوديوم‎ ‏الطبقات العضوية على سلفات صوديوم وتركز في الفراغ. وأعطى تقطير كوجلروهر‎ Yo
Ave
-١.41- ‏من مركب‎ (NY) ‏درجة حرارة الفرن ١7"٠*م) 5,47 جم‎ «and ‏مل‎ 1) Kugelrohr ‏العنوان كزيت عديم اللون.‎ 2H) ١٠١ ‏فردي)‎ 2H) 5,57 (CDCl ‏ميجاهرتز»‎ You) ‏ثنائي‎ 'H NMR ‏متعدد).‎ 4H) 1,10), ‏فردي)؛‎ 6H) V, YY ‏هرتز)ء‎ © =p ‏ثلاثي؛‎ ‎b) (2R,5S) -2.5 -Dimethoxy -hexanedioic acid °o 5588 ‏صفحة‎ V+ 0 alae 19488 ‏مؤلفات جريدة الجمعية الكيميائية الأمريكية‎ ‏38)-؛‎ 6S) ‏مول)‎ Ale ¥O,Y) ‏جم‎ 5,٠ ‏إلى محلول مقلب من‎ .1. Am. Chem. Soc,
TV, ‏أضيف‎ cele ‏مل‎ ٠١١ ‏مل أسيتون؛‎ ٠١١ ‏ميثوكسي- هكسين حلقي في‎ SBT ‏مللي مول) كلوريد‎ +, YE) ‏مللي مول) فوق يودات الصوديوم؛ 5 00 ملليجرام‎ YVT) ‏جم‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وأضيف © مل‎ VT ‏واستمر التقليب لمدة‎ IIT ‏روثينيوم‎ ٠ ‏دقيقة؛ ثم رشح مخلوط التفاعل وركز الرشيح في‎ 9١ ‏ايزوبروبانول واستمر التقليب لمدة‎ ‏الفراغ حتى النصف. ثم أضيف © جم بيكربونات الصوديوم على شكل أجزاء واستخلص‎ ‏المخلوط ثلاث مرات بخلات اثيل. وغسلت الأطوار العضوية المتحدة بماء مالح؛ وجففت‎ ‏جم (9614) من المركب‎ ٠0 ‏فوق كبريتات صوديوم؛ وركزت في الفراغ لإعطاء‎ .)٠٠١ <«[M-H]) Yeo :)76( me MS ‏اللون‎ J ‏المعنون كزيت‎ VO ¢) (R)-1-[(2R,5S)-6-((R)-2-be nzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-2,5- dimethoxy-6-0xo-hexanoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester ‏برولين استر‎ 7D ‏مللي مول)‎ LY) ‏جم‎ ١,5١ ‏باستخدام الطريقة العامة أ مع‎ ‏55)-7؛ 0— ثاني‎ 2R) ‏مول)‎ Ae ,١( ‏ملليجرام‎ TEV ‏بنزيل هيدروكلوريد»؛‎ ‏ميثوكسي- حامض هكسانيدويك قد أعطت؛ بعد الكروماتوجرافية الوميضية (بتدرج من‎ Yo ‏ملليجرام (9677) من‎ 1EY ((EtOAC/MeOH 96٠١0 ‏هكسان ثم‎ [EtOAc 96100-٠ .)٠٠١ MHHT) ‏اذه‎ :)976( m/e MS ‏المركب المعنون كزيت أصفر.‎ d) (R)-1-[(2R, 5S)-6-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2,5-dimethoxy-6-0xo- hexanoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid
Ava
-١ ؛28([-١-)08( ‏مللي مول)‎ ٠,٠١( ‏باستخدام الطريقة العامة ب مع 1460 ملليجرام‎ ‏بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-7؛ ©- ثاني ميثوكسي-7-‎ -1-801-4-8 £40 ‏اوكسو- هكسانول]- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض-7- كربوكسيليك أعطي‎ 714 :(%) m/e MS ‏من المركب المعنون كمادة صلبة صفراء.‎ )70٠00( ‏ملليجرام‎ ‎(Yer MH) ©
VA ‏مثال‎ ‎(R)-1-[(28,5S)- or -[(2R,5R)-6-[(R) -2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl]-2,5- dimethoxy-6-oxo-hexanoyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid a) Acetic acid (1 RS,4RS) -4 -acetoxy -cyclohex -2 -enyl ester ‏إلى‎ EN 649 ‏مجلد‎ VAEA ‏مؤلفات جريدة الجمعية الكيميائية الأمريكية‎ ٠١ ‏مللي‎ YY) ‏جم‎ YV,Y ‏مللي مول) خلات بالليديوم؛ و‎ ١7,*( ‏محلول مقلب من 7,8 جم‎ ‏مل حامض‎ ٠٠١ ‏مول) بنزوكينون في‎ le 70١:7( ‏مول) خلات الليثيوم؛ و 7,64 جم‎ ‏مل مول) ثاني أكسيد المنجنيز‎ Yoo) ‏جم‎ 77,١ ‏خليك عند درجة حرارة الغرفة أضيف‎ (in ‏هكساديين حلقي في 500 مل‎ -* ١ ‏مللي مول)‎ You) ‏ومحلول من 77,8 مل‎ ‏ساعة. وفصل مخلوط التفاعل ذو الطورين واستخلص طور‎ VT ‏واستمر التقليب لمدة‎ ١ slay ‏حامض الخليك مرتين بواسطة بنتان. وغسلت المستخلصات العضوية المتحدة تباعاً‎ ‏مالح مشبع؛ ماء؛ محلول هيدروكسيد صوديوم ؟ مولارء ثم جففت الأطوار العضوية فوق‎ ‏جم‎ 16,١ ‏كبريتات صوديوم وركزت في الفراغ. وأعطت إعادة البلورة من البنتان‎ ‏من ذلك المركب المعنون كمادة صلبة مبلورة مائلة للدصفرار.‎ )9677(
EY )٠٠١ ([M-AcOH-COCH]") 41 (A ([M-AcOH) ٠١١“: (%) m/e MS ٠ (£4) b) (1 RS,4RS)-Cyclohex-2-ene-1 ,4-diol ‏مجلد £9 صفحة‎ Lit. J. Org. chem. 1984 ‏مؤلفات جريدة الكيمياء العضوية‎ (IRS) ‏مول) حامض خليك‎ Ae 29,4) ‏جم‎ VA ‏من‎ lie ‏إلى محلول‎ .84 ‏مل‎ ٠7١ ‏ميثانول أضيف‎ ©٠0٠0 ‏488)-؛- خلوكسي- هكس حلقي- ينيل استر في‎ 8
Ave
حم ‎yo‏ ‏محلول هيدروكسيد صوديوم ‎١‏ مولار وسخن مخلوط التفاعل بالارتجاع لمدة ‎Vo‏ دقيقة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة ‎(Adal‏ ركز مخلوط التفاعل في الفراغ إلى ‎٠٠١‏ مل؛ ثم شبع بكريات هيدروكسيد صوديوم. واستخلص المخلوط ‎Tl je‏ بخلات ‎JV)‏ وجففت الأطوار العضوية المتحدة فوق كبريتات الصوديوم وركز في الفراغ لإعطاء ‎٠7‏ جم ‎(de) ©‏ من المركب المعنون كمادة صلبة مبلورة مائلة للاصفرار. ‎(M-H01') 27 (VY ([M-H]') ١١١ : (%) m/eMS‏ ك) ‎[M-HoC=) ٠١‏ ‎.)٠٠١ «CHOH]"‏ ‎(3RS,6RS)-3,6-Dimethoxy-cyclohexene‏ )¢ مؤلفات جريدة الكيمياء العضوية ‎oF alae VAAN‏ صفحة 0190 إلى ‎VEY‏ جم ‎YYA) ٠‏ مللي مول) هيدريد صوديوم )%00 منتشر في زيت) أضيف على شكل قطرات عند درجة الصفر المئوي مع التقليب لمحلول من ‎٠١١١‏ جم ‎AA)‏ مللي ‎(ARS) (Use‏ ‎—(4RS‏ هكس حلقي- ‎Vy‏ ؛- دايول في ‎٠٠١‏ مل 1117. ثم أضيف ‎VE‏ مل )081 ‎(Use lle‏ يوديد مثيل واستمر التقليب لمدة 448 ساعة إضافية عند درجة حرارة الغرفة. وأطفئ التفاعل بمحلول كلوريد أمونيوم واستخلص باثير. وغسلت المستخلصات العضوية ‎Vo‏ المتحدة ‎loli‏ بمحلول كلوريد أمونيوم مشبع وماء مالح مشبع؛ وجففت فوق كبريتات الصوديوم» وركزت في الفراغ لإعطاء ‎١١,8‏ جم (7691) من المركب المعنون كزيت أصفر. ‎You) 11 NMR‏ ميجاهرتز» ‎(CDCls‏ 5,50 (فردي» ‎2H) VAY (2H‏ ثلاثي عريض)؛ ‎6H)‏ فردي)؛ ‎2H) 7,٠١‏ متعدد)» )1,0 ‎2H)‏ متعدد). ‎d) (2RS,5RS) -2.5 -Dimethoxy-hexanedioic acid Yo.‏ إلى محلول مقلب من 6.0 جم (47,7 مللي مول) ‎P=(3RS 6RS)‏ 1 ثاني ميثوكسي- هكسين حلقي في ‎Vee‏ مل أسيتونء و ‎٠١48‏ مل ماء أضيف 00,0 جم ‎YP)‏ ‏مللي ‎(Use‏ فوق يودات الصوديوم؛ ‎TV‏ ملليجرام ‎Ale ١,77(‏ مول) كلوريد روثينيوم ‎(ID)‏ واستمر التقليب لمدة ‎VT‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة وأضيف ‎٠١‏ مل ‎YO‏ ايزوبروبانول واستمر التقليب لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ ثم رشح مخلوط التفاعل وركز الرشيح في ‎As‏
-؟.١-‏ الفراغ إلى نصف الحجم. ثم أضيف على شكل أجزاء © جم بيكربونات الصوديوم؛ واستخلص المخلوط ثلاث مرات بإثير. وحمض الطور المائي بحامض هيدروكلوريك 058 واستخلص مراراً بخلات اثيل. وجففت الأطوار العضوية المتحدة فوق كبريتات الصوديوم» وركزت في الفراغ لإعطاء ‎١,77‏ جم (9015) من المركب المعنون ‎RO-64-‏ ‏© 5650/0000 كزيت برتقالي. واعطي الاستخلاص المستمر للطور المائي على مدى ‎EA‏ ‏ساعة 08 ملليجرام أخرى ‎(%V)‏ من الناتج. ‎)٠١ ([M-COH]) VV :)96( m/e MS‏ ‎(TA) ٠١١ (eA) ٠١‏ عدخ ‎.)٠٠١( VY (or)‏ ‎e) )0-1-1)25,55(-01 -[(2R,5R)-6-[(R ) -2 -Benzyloxymethyl-pyrrolidin-1-y1}-2,5-‏ ‎dimethoxy-6-oxo-hexanoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl and (R)-1-‏ ‎[(2R,5R)-or [(28,58)-6-[(R)-2-Benzyloxymethyl-pyrrolidin-1-yl]-2,5- ٠١‏ ‎dimethoxy-6-0xo0-hexanoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl‏ باستخدام الطريقة العامة أ مع 1,597 جم )1,4 مللي مول) ‎7D‏ برولين استر بنزيل هيدروكلوريد؛ ‎Yous‏ ملليجرام ‎1,Y)‏ مللي مول) ‎SRS)‏ 285)-7؛ 6— ثاني ميثوكسي- حامض هكسانيدويك قد أعطت؛ بعد كروماتوجرافية الوميض (بتدرج من: ‎[EtOAc 960٠00-80. Yo‏ هكسان ثم ‎(EtOAc /146011 96٠0‏ 40 ملليجرام ‎(VY)‏ من المركب المعنون (مخلوط من * مشابهات ضوئية مجسمة) كزيت بنيء؛ ‎١77‏ ملليجرام (9674) من المركب المعنون (مشابه ضوئي مجسم منفصل فردي) كزيت أصفر. ‎m/e MS‏ (96): أذ ‎.)٠٠١ MH")‏ ‎ (R)-1-[(25,55)-or -[(2R,5R)-6-[(R)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl]-2,5-‏ 0 ‎dimethoxy -6 -oxo-hexapoyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid Ye‏ باستخدام الطريقة العامة ب مع ‎٠٠١‏ ملليجرام ‎YA)‏ ,+ مللي مول) (8)-١-[(58؛‏ 28)-أو ‎SS)‏ 25©-71-[(7-8- بنزيلوكسي مثيل- بيروليدين-١- ‎=o Y=‏ ثاني ميثوكسي-7- اوكسو- هكسانويل]- بيروليدين-7- بنزيل حامض كربوكسيليك أعطى ‎٠‏ ملليجرام ‎(%AY)‏ من المركب المعنون كرغوة بيضاء؛ > قلس )%(: 44 ‎(MY ([M-H-CO,]) Yoo )٠٠١ «([M-HJ)‏ ‎Ave‏
-١١١-
Va ‏مثال‎ ‎(R)-1-[(2R,5R)-or ~~ -[(25,55)-6-[(R) -2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl]-2,5- dimethoxy -6 -oxo-hexanoyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid ؛558([-١-08( ‏مللي مول)‎ +5 TA) ‏باستخدام الطريقة العامة ب مع 40 ملليجرام‎ ‏28)-أو -[(28؛ 58)--[()-7- بنزيلوكسي مثيل- بيروليدين-١- يل]-7؛ *- ثاني‎ © ‏ميثوكسي-7- اوكسو- هكسانويل]- بيروليدين-7- بنزيل حامض الكربوكسيليك قد‎ : )96( m/e MS ‏من المركب المعنون كرغوة بيضاء.‎ 96٠00( ‏ملليجرام‎ 7١ ‏أعطت‎ ‎.)٠١ ([M-H-CO,J) Yeo «(V+ + ([M-HJ) 4
Av ‏مثال‎ ‎(R )-1-[2,5-dibenzv] -6-[(R ) -2 -carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6 -oxo-hexanoyl]- ٠١ pyrrolidine -2-carboxylic acid ‏(مخلوط من ¥ مشابهات ضوئية مجسمة)‎ ‏مخلوط من‎ (i (E)-(2R,5S)- and -(2RS,5SR) -2.5-dibenzyl-hex-3-enedioic acid diethyl ester ؛١-نيتوب ‏ملليجرام (44, مللي مول) ترانس-7-‎ TAA ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏(4؛؟‎ ٠,467 ‏أضيف‎ THF ‏مل‎ Yo ‏؛- استر ثاني اثيل حامض ثاني كربوكسيليك في‎ 3,44 ‏مللي مول) كلوريد ليثيوم لامائي وأضيف المعلق الناتج المبرد إلى -<78*م. أضيف‎ ‏على شكل قطرات‎ THF ‏في‎ LDA ‏من محلول ¥ مولار من‎ (Use ‏مللي‎ AA) ‏مل‎ ‏بروميد بنزيل‎ (Use ‏مل (9, مللي‎ + AY Canal ‏واستمر التقليب لمدة ©4 دقيقة. ثم‎ ‏دقائق عند درجة الصفر. أطفئ‎ ٠١ ‏واستمر التقليب لمدة ساعة واحدة عند -/77*م ولمدة‎ ٠ ‏التفاعل عند هذه الدرجة بواسطة إضافة محلول كلوريد أمونيوم مشبع واستخلص المخلوط‎ ‏ثلاث مرات باثير. وغسلت الأطوار العضوية المتحدة بماء مالح مشبع؛ وجففت فوق‎ 965( ‏كبريتات الصوديوم؛ وركزت في الفراغ. وأعطى التحليل الكروماتوجرافي الوميض‎ ‏ملليجرام (967/1) من المركب المعنون كزيت أصفر.‎ 97١7 ‏في هكسان)‎ EtOAC .)٠٠١ ‏(المتتحططتل‎ : 4 (%) m/e MS 9
Ae
-١١- ‏ب) مخلوط من‎ (E)-(2R,5S)- and -(2RS,5SR) -2.5-dibenzyl-hex -3 -enedioic ‏ملليجرام )4,0 مللي مول) مخلوط من (08-(55؛‎ 7٠00 ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏28)-و-(588 285)-71؛ *#- ثاني بنزيل- هك-”- استر ثاني اثيل حامض ينيدويك‎ ١ ‏مول) من محلول هيدروكسيد صوديوم‎ lle 6,7) ‏مل‎ £,F ‏أضيف‎ THF ‏في © مل‎ © ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. حمض مخلوط التفاعل إلى‎ TA ‏مولار. وبعد التقليب لمدة‎ ‏مولار واستخلص ؟ مرات بخلات‎ ١ ‏أس هيدروجيني ¥ بإضافة حامض هيدروكلوريك‎ ‏وغسلت الأطوار العضوية المتحدة تباعاً بماء وماء مالح مشبع؛ وجففت فوق‎ (J ‏وأعطي التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ELE ‏كبريتات الصوديوم؛ وركزت في‎ ‏من‎ (VE) ‏ملليجرام‎ ١١١7 (ACOH 96١ ‏في هكسان محتوي على‎ EtOAc %o+) ٠ ‏7؟؟ (المشتاحطة]‎ : (%) m/e MS ‏المركب المعنون كمادة صلبة مبلورة بيضاء.‎
HARE
©) (E)-(R)-1-[2,5-dibenzyl-6-[(R) 2-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo- hex-3-enoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester (diastereomers ٠ ‏(مخلوط من‎ \o ‏برولين استر‎ TD (Use ‏جم )£0 مللي‎ ٠,04 ‏باستخدام الطريقة العامة أ مع‎ ~(2R ‏مخلوط من (08-(58؛‎ (Use ‏ملليجرام (7,17 مللي‎ 70٠0 ‏بنزيل هيدروكلوريد؛ و‎ ‏حامض ينيدويك‎ di ‏ثاني‎ gid ‏بنزيل- هك-”-‎ JG -* ‏و-(588؛ 285)-7؛‎ ‏ملليجرام‎ 1776 (EtOAc ‏في‎ MeOH %°) ‏بعد الكروماتوجرافية الوميضية‎ ¢ Jacl «(Yor ‏(إبتتال‎ ١١ :)96( mie MS ‏أصفر.‎ CuK ‏من المركب المعنون‎ )9611( ٠ (Ao «M+H') 144 d) (R)-1-[2,5-dibenzyl -6-[(R ) -2 -carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6 -oxo-hexanoyl]- pyrrolidine-2-carboxylic acid ‏(مخلوط من ¥ مشابهات ضوئية مجسمة)‎
Ava
-١١7- -١-)( «(E) ‏مللي مول)‎ ٠,77( ‏باستخدام الطريقة العامة ب مع 977 ملليجرام‎ “ld -١-نيديلوريب ‏©-_ثاني_بنزيل-+-[()-7-_بنزيلوكسي كربونيل-‎ 7[ ‏اوكسو- هكس-”- ينويل]- بيروليدين-"- استر بنزيل حامض كربوكسيليك (مخلوط‎ ‏من المركب المعنون‎ (A) ‏ملليجرام‎ +٠١ ‏من © مشابهات ضوئية مجسمة) أعطت‎ .)٠٠١ ([M-H]) 0٠4 :)76( m/e MS ‏كمادة صلبة مبلورة بيضاء.‎ ©
AM ‏مثال‎ ‎(R)-1-[2,5-dibutyl-6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-0x0-hexanoyl]-pyrrolidine- ‎2 -carboxylic acid ‏خارج من ¥ مشابهات ضوئية مجسمة ممكنة)‎ ١ ‏أ) مخلوط من‎ ٠ (E)-(2R,55)- and -(2RS,5SR)-2,5-dibutyl-hex -3-enedioic acid diethyl ester
Ee ‏إلى محلول مقلب من 7,0 جم )9,99 مللي مول) ترائنس-؟-‎ 04,4) ‏أضيف 7,54 جم‎ THF ‏مل‎ Av ‏استر ثاني اثيل حامض ثاني كربوكسيليك في‎ ‏مل‎ ٠٠١ ‏مللي مول) كلوريد الليثيوم اللامائي وبرد المعلق الناتج إلى -48ام. ثم أضيف‎ £0 ‏واستمر التقليب لمدة‎ THF ‏في‎ LDA ‏مللي مول) من محلول ؟ مولار من‎ Youn) Vo
Vo ‏بروميد البيوتيل واستمر التقليب لمدة‎ (Use ‏دقيقة. ثم أضيف 7,7 مل (70.4 مللي‎ ‏دقيقة عند درجة الصفر ثم لمدة § ساعات عند درجة‎ Fe ‏دقيقة عند -/7*م؛ ثم لمدة‎ ‏حرارة الغرفة. وأطفئ التفاعل بإضافة محلول كلوريد أمونيوم مشبع واستخلص المخلوط‎ ‏بكلوريد أمونيوم مشبع؛ ماء‎ lol ‏ثلاث مرات باثير. وغسلت الأطوار العضوية المتحدة‎ ‏وجففت فوق كبريتات صوديوم؛ وركزت في الفراغ. وأعطي التحليل‎ ube le 7٠ ‏الكروماتوجرافي الوميضي المتتابع )+ )% 80/0 في هكسان للعمود الأول؛ ثم التدرج:‎ ‏طولوين في هكسان حلقي للعمود الثاني) مقدار 509 ملليجرام )17( من‎ 96100 ‏المركب المعنون كزيت أصفر.‎ .)٠٠١ ‏(اليمتشاتططا‎ ٠١ : (%) m/e MS ‏ب) مخلوط من‎
Ava
-١١- (E)-(2R,58)- and -(2RS,5SR)-2,5-dibutyl-hex-3-enedioic acid ‏إلى محلول مقلب من £70 ملليجرام )1,74 مللي مول) مخلوط من (8)-(58؛‎ ‏28)-و-(558؛ 285)-7؛ *- ثاني بيوتيل-هكس-”- استر ثاني اثيل حامض ينيدويك‎ ١ ‏من محلول هيدروكسيد صوديوم‎ (Use ‏مللي‎ YT) ‏مل‎ YT ‏أضيف‎ THF ‏مل‎ ٠١ ‏في‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ حمض مخلوط التفاعل إلى‎ VY ‏مولار. وبعد التقليب لمدة‎ © ‏مولار واستخلص ثلاث مرات بخلات اثيل. وغسلت‎ ١ ‏أس هيدروجين “ بإضافة حامض‎ ‏بالماء وبماء مالح مشبع. وجففت فوق كبريتات صوديوم؛‎ loli ‏الأطوار العضوية المتحدة‎ ‏ملليجرام (769597) من المركب المعنون كمادة صلبة‎ WET ‏وركزت في الفراغ لإعطاء‎ .)٠٠١ ([M-H-COp) 7١١ (+ ¢([M-HT) : (%) m/e MS ‏مبلورة بيضاء.‎ ¢) (E)-(R)-1-[2,5-Dibutyl-6-[(R)-2-benzyloxycarbonyl- pyrrolidine -1-yl]-6- ٠٠١ oxo-hex-3-enoyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid benzyl ester ‏(مخلوط من ؟ خارج “ من المشابهات الضوئية المجسمة الممكنة)‎ ‏و‎ ‎(E)-(R)-1-[2,5-Dibutyl-6-[(R)-2-benzyloxycarbonylpyrrolidin-1-yl]-6-0xo0-hex-3- ‎enoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester yo ‏(أساساً واحد خارج ¥ من المشابهات الضوئية المجسمة الممكنة)‎ ‏مول) 0- برولين‎ sie ٠١ ) ‏باستخدام الطريقة العامة أ مع 157 ملليجرام‎
SS)=(E) ‏استر بنزيل هيدروكلوريد؛ و7؛؟ ملليجرام )1,70 مللي مول) مخلوط من‎ ‏بوتيل- حامض هكس-؟- ينيدويك أعطى؛ بعد‎ JB -© ‏28)-و-(558؛ 285)-7؛‎ ‏ملليجرام‎ VEA ‏كروماتوجرافية الوميض (تدرج: 9680-37 2108 في هكسان)؛‎ ٠ ‏(مخلوط_ من اثنين من المشابهات‎ RO-64-327/000 ‏(9619)_من المركب المعنون‎ ‏ملليجرام (9614) من المركب المعنون (مشابه‎ ١١6 ‏الضوئية المجسمة) كزيت أصفرء‎
TY ). MINH) ‏عله (96): من‎ MS ‏أصفر.‎ CuK ‏ضوئي مجسم واحد)‎ .)٠٠١ MH) d) (R)-1-[2,5-Dibutyl-6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo0-hexanoyl]- Yo
Ava
-١١5- pyrrolidine-2 -carboxylic acid ‏خارج ¥ مشابهات ضوئية مجسمة ممكنة)‎ ١( باستخدام الطريقة العامة ب مع ‎١40‏ ملليجرام ‎+,¥Y)‏ مللي ‎(Use‏ (8)-(ع)-١-‏ [ *-_ثاني_بوتيل-7-[(8)-7-_بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١- ‎Sl‏ ‏0 اوكسو- هكس-”-ينويل]- بيروليدين استر بنزيل حامض كربوكسيليك ‎Wild)‏ واحد خارج ¥ من المشابهات الضوئية المجسمة الممكنة) أعطى ‎AY‏ ملليجرام (9681) من المركب المعنون من المركب المعنون ‎RO-64-3273/000‏ (مشابه ضوئي ‎puna‏ فردي) .)٠٠١ ¢[M-HT) 45١ (%) m/e MS ‏كزيت عديم اللون.‎
AY ‏مثال‎ ‎(R)-1-[2,5-Dibutyl-6-[(R) -2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-0xo-hexanoyl]- ٠١ pyrrolidine-2 -carboxylic acid (مخلوط من ¥ من ¥ من المشابهات الضوئية المجسمة الممكنة) باستخدام الطريقة العامة ب مع ‎٠١١‏ ملليجرام ‎١77(‏ مللي مول) (©)-ز(ع)-١-‏ ‎oY]‏ *©-_ثاني بوتيل-7-[(8)-7-_ بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- ‎Ve‏ اوكسو- ‎[sir Tae‏ بيروليدين-7- استر بنزيل حامض الكربوكسيليك (مخلوط من اثنين خارج عن ثلاثة مشابهات ضوئية مجسمة ممكنة) أعطى 14 ملليجرام (96848) من المركب المعنون (؟ مشابه ضوئي مجسم) كزيت عديم ‎m/e MS «oll‏ (176): )£0 ( لتك ‎.)٠٠١‏
AY ‏مثال‎ ‎(R)-1-[2,5-Diisopropyl-6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-0x0-hexanoyl]- Ye. pyrrolidine-2-carboxylic acid (مخلوط من * مشابهات ضوئية مجسمة أو فراغية) أ) مخلوط من . . ‎(E)-(2R,5S)- and -(2RS,5SR)-2,5-diisopropyl-hex -3-enedioic acid diethyl‏ ‎ester Yo‏ ‎Ae‏
-م١١-‏ إلى محلول مقلب من ‎5,٠‏ جم (79,0 ‎lle‏ مول) ترانس-7- بوتين-٠‏ ؛- إستر ثاني اثيل حامض ثاني كربوكسيليك في ‎١7١‏ مل ‎THF‏ أضيف 6,328 جم ‎Vou)‏ ‏مللي مول) كلوريد الليثيوم اللامائي وبرد المعلق الناتج إلى -7/8*م. ثم ‎75,٠ Canal‏ ملليمتر )00,0 مللي مول) من محلول 7 مولار من ‎LDA‏ في ‎THF‏ وذلك على شكل © قطرات واستمر التقليب لمدة £0 دقيقة. ثم أضيف 7,؛ مل )04 مللي ‎(Use‏ بروميد ابزوبروبيل واستمر التقليب لمدة ‎١١‏ دقيقة عند ‎OVA‏ ثم ؛ ساعات عند درجة الصفر ثم لمدة ‎fA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وأطفئ التفاعل بإضافة محلول كلوريد أمونيوم مشبع واستخلص المخلوط ثلاث مرات ‎EYL‏ وغسلت الأطوار العضوية المتحدة ‎lols‏ بكلوريد أمونيوم مشبع؛ ماء ‎pelle‏ مشبع؛ وجففت فوق كبريتات صوديوم؛ ‎Ye‏ وركزت في الفراغ. وأعطي التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (9670 ‎EtOAc‏ في هكسان للعمود الأول 965 ©2080 للعمود الثاني؛ ‎EtOAc 96٠١0‏ في هكسان للعمود الثالث) مقدار 759 ملليجرام )£%( من المركب المعنون كزيت أصفر. ‎٠١١ : (%) m/e MS‏ (المتاتطلل ‎.)٠٠١‏ ‏ب) مخلوط من ‎(E)-(2R,58)- and -(2RS,5SR) -2.5-diisopropyl-hex -3 -enedioic Yo‏ إلى محلول مقلب من ‎٠١8‏ مليجرام ‎TA)‏ + مللي مول) مخلوط من (08-(55؛ 8)-و-(588 285)-7؛ *- ‎SB‏ ايزوبروبيل-هكس-”- استر ثاني اثيل حامض ينيدويك في © مل ‎THF‏ أضيف ‎٠١‏ مل ‎٠١(‏ مللي ‎(Use‏ من محلول هيدروكسيد صوديوم ‎١‏ مولار. وبعد التقليب لمدة 47 ساعة عند درجة حرارة ‎«Ad all‏ حمض مخلوط التفاعل ‎٠‏ إلى أس هيدروجيني “ بإضافة حامض هيدروكلوريك ‎١‏ مولار واستخلص ثلاث مرات بخلات اثيل. وغسلت الأطوار العضوية المتحدة ‎lols‏ بالماء وماء مالح مشبع. وجففت فوق كبريتات صوديوم؛ وركزت في الفراغ لإعطاء ‎7٠‏ ملليجرام ‎(YAY)‏ من المركب المعنون كزيت أصفر. 10/6145 (96): ‎.)٠٠١ IM-HT) 77١‏ ‎(E)-(R)-1-[2,5-0iisopropyl-6-[ (R)-2-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin -1-yl]-6-‏ )¢ ‎oxo-hex -3-enoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester Yo‏ ‎Ave‏
-١١5- ‏(مخلوط من 9 مشابهات ضوئية مجسمة)‎ ‏برولين‎ TD ‏مللي مول)‎ EY) ‏ملليجرام‎ MVE ‏باستخدام الطريقة العامة أ مع‎ -)278 »55(-08( ‏مللي مول) مخلوط من‎ +, YE) ‏استر بنزيل هيدروكلوريد؛ 06 ملليجرام‎ ‏ايزوبروبيل-هكس-”- ينيدويك أعطى- بعد التحليل‎ SB -* ‏و-(588؛ 285)-7؛‎ ‏ملليجرام‎ Vo ‏هكسان)؛‎ EtOAc 9690-77 ‏الكروماتوجرافي الوميضي (تدرج‎ «M+H,") 1 :(%) m/e MS ‏من المركب المعنون كزيت عديم اللون.‎ (% WW) i ٠ d) (R)-1-[2,5-0iisopropyl-6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-0xo-hexanoyl]- pyrrolidine-2-carboxylic acid ‏(مخلوط من ¥ مشابهات ضوئية مجسمة)‎ ٠ -١-)(ن-)© ‏باستخدام الطريقة العامة ب مع £1 ملليجرام 70 6 مللي مول)‎ ld -١-نيديلوريب ‏ثاني أيزوبروبيل-7-[(8)-7- بنزيلوكسي كربونيل-‎ -* oY] ‏بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك (مخلوط‎ [dis Yue ‏اوكسو-‎ ‏من المركب المعنون‎ )96٠00( ‏ملليجرام‎ YA ‏من © مشابهات ضوئية مجسمة) أعطى‎ .)٠٠١ [M-HT) 57١7 (%) m/e MS ‏كزيت عديم اللون.‎ Vo
AE ‏مثال‎ ‎(R)-1-[5-[ (R)-2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-7 -methoxy-2-(2-methoxy- ethyl)-heptanoylj-pyrrolidi ne-2-carboxylic acid ‏(مخلوط من 9 مشابهات ضوئية مجسمة)‎ ٠> ‏مخلوط من‎ )) ٠ (E)-(2R,5S)- and -(2RS,58R)-2,5-bis-(2-methoxy-ethyl)-hex -3-enedioic acid diethyl ester ‏؛-‎ =o ‏مللي مول) ترائس-7-‎ Yo,0) ‏جم‎ 5,٠ ‏إلى محلول مقلب من‎ 104) ‏أضيف 1,78 جم‎ THF ‏مل‎ ١85 ‏إستر ثاني اثيل حامض ثاني كربوكسيليك في‎ ‏وأضيف على شكل‎ VAS ‏مللي مول) كلوريد ليثيوم لامائي وبرد المعلق الناتج إلى‎ YO
Ava
-/ا١١-‏ قطرات ‎75,٠‏ مل )00,0 مللي مول) من محلول ؟ مولار من ‎LDA‏ في ‎THE‏ واستمر التقليب لمدة £0 دقيقة. ثم أضيف ‎١,4‏ مل ‎YAY)‏ مللي مول) من بروميد 7- ميثوكسي اثيل واستمر التقليب لمدة ‎١١‏ دقيقة عند -78”م ثم لفترة ساعة عند درجة الصفر ثم لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. وأطفئ التفاعل بإضافة محلول كلوريد أمونيوم مشبع © واستخلص المخلوط ثلاث مرات باثير. وغسلت الأطوار العضوية المتحدة تباعآً بمحلول كلوريد أمونيوم مشبع؛ ماء؛ ماء مالح مشبع؛ وجففت فوق كبريتات الصوديوم» وركزت في الفراغ. وأعطي التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (90600 طولوين في ‎(EtOAc‏ ‏4 جرام (7617) من المركب المعنون كزيت أصفر. ‎m/e MS‏ )%( : 7 (اليتشاحطت ‎.)٠٠١‏ ‎٠‏ ب) مخلوط من ‎(E)-(2R,5S)- and -(2RS,5SR)-2,5-bis-(2-methoxy-ethyl) -hex -3-enedioic acid‏ إلى محلول مقلب من 1,79 جرام )£04 مللي مول) مخلوط من (08-(58؛ 28)-و-(558؛ ‎(Y-(2RS‏ 0— مكرر-(7- ميثوكسي- اثيل)- ‎Yule‏ استر ثاني اثيل حامض ينيدويك في ‎٠١‏ مل ‎THF‏ أضيف 7“ مل ‎TF)‏ مللي مول) من محلول ‎١٠‏ هيدروكسيد صوديوم ‎١‏ مولار. وبعد التقليب ‎VA Badd‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ حمض مخلوط التفاعل إلى ‎of‏ هيدروجيني “ بإضافة حامض هيدروكلوريك ‎١‏ مولار واستخلص ثلاث مرات بخلات اثيل. وغسلت الأطوار العضوية المتحدة ‎lols‏ بالماء ثم بماء مالح مشبع؛ وجففت فوق كبريتات الصوديوم؛ وركزت في الفراغ لإعطاء ‎AGE‏ ‏ملليجرام ‎ga (%AE)‏ المركب المعنون كزيت أصفر. ‎Yoq : )90( mle MS‏ ‎(V+ M-H]) ٠‏ ‎(E)-(R)-1-[5-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-1-carbonyl]-7 —‏ نه ‎methoxy-2-(2 -methoxy -cthyl )-heptanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl‏ ‎ester‏ ‏(مخلوط من ¥ مشابهات ضوئية مجسمة) ‎Av‏
حم ‎“YY‏ ‏باستخدام الطريقة العامة أ مع ‎VAT‏ جرام (7,195 مللي مول) - برولين استر بنزيل هيدروكلوريدء 844 ملليجرام ‎¥,AE)‏ مللي مول) مخلوط من (8)-(58» 28)-و- (558» 285)-7؛ *- مكرر-(7- ميثوكسي- اثيل)- هكس-”- ‎pada‏ ينيدويك ‎hac‏ بعد التنقية الكروماتوجرافية الوميضية المتتابعة (بتدرج من:00-9658.0٠96‏ ‎EtOAC ©‏ في هكسان ثم 96 ‎MeOH‏ في ‎EtOAc‏ للعمود الأول ‎967١0‏ طولوين في ‎EtOAc‏ ‏للعمود الثاني؛ ‎967١‏ طولوين في 260/80 للعمود الثالث؛ بتدرج: 9670-76 طولوين في ‎EtOAc‏ للعمود ‎VET (aad J‏ ملليجرام (967) من المركب المعنون كزيت أصفر فاتح. ‎m/e MS‏ (90): 7ف (لبتساحطال +0( ‎7١‏ (أتطااط ‎.)٠٠١‏ ‎d) (R)-1-[5-] (R)-2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-7-methoxy-2-(2-‏ ‎methoxy-ethyl)-heptanoyl]-pyrrolidi ne-2-carboxylic acid ٠١‏ (مخلوط من ¥ مشابهات ضوئية مجسمة) باستخدام الطريقة العامة ب مع ‎١176‏ ملليجرام ‎١77(‏ مللي مول) ‎-١-)(-)8(‏ ‏[-7-08([1-_بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ كربونيل]-7"- ميثوكسي-7؟-(1- ميثوكسي- اثيل)- هبتانويل]- بيروليدين-"- استر بنزيل حامض كربوكسيليك (مخلوط .من ¥ مشابهات ضوئية مجسمة) أعطت ‎AY‏ ملليجرام ‎(AA)‏ المركب المعنون كزيت ‎ane‏ اللون. 0/6148 )%( £00 ‎.)٠٠١ ([M-H])‏ مثال ‎Ao‏ ‎(R)-1-[2-[ 4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-1-methyl-2-0xo0-ethyl]-‏ ‎phenyl]-propionyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎٠‏ (مخلوط من ¥ مشابهات ضوئية مجسمة) ‎a) (4-Benzyloxycarbonylmethyl-phenyl)-acetic acid benzyl ester‏ إلى معلق من ‎٠٠٠١‏ جم )01,0 مللي مول) بنزين-٠؛‏ ؛ - حامض ثالث خليك؛ 48+ جم ‎V,VY)‏ مللي مول) ؛- ثاني مثيل أمينو بيريدين؛ 8,37 مل )01,0 مللي مول) كحول بنزيل في ‎٠560‏ مل ثاني كلوروميثان عند درجة الصفر أضيف ‎١١,86‏ جم ‎TVA) Ye‏ مللي ‎(Use‏ 77-(©- ثاني مثيل أمينو بروبيل)-10- اثيل كربوثاني ايميد واستمر ‎Ae‏
-١١8- ‏ساعة. ثم‎ ١١ ‏التقليب عند درجة الصفر لمدة ساعتين ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مولاء محلول بيكروبنات صوديوم‎ ١ ‏غسل مخلوط التفاعل تباعاً بحامض هيدروكلوريك‎ ‏بثاني كلوروميثان.‎ Las ‏بماء مالح مشبع؛ ثم استخلصت الأطوار المائية‎ Tals ‏مشبع‎ ‏وجففت المستخلصات العضوية المتحدة فوق كبريتات الصوديوم وركزت في الفراغ.‎ ‏وأعطي التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (9650 20/6 في هكسان) المركب المعنون‎ © ‏كزيت أصفر فاتح يتبلور عند تركه.‎ (VA «([M-Bn-CO,]") 71 ‏نج‎ ([M-Bn]") YAY )٠١ <M’) 64 :)96( m/eMS .)٠٠١ Bn") A) ‏ب) مخلوط من‎ (R)-2-[4-[(S)- and (RS )-2-[4-[(RS)-1-benzyloxycarbonyl-ethyl]-phenyl]- ٠١ propionic acid benzyl ester ‏(؟- بنزيلوكسي كربونيل-‎ (Use ll OF) ‏جم‎ 7,١ ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏مللي‎ FY) ‏جم‎ YO ‏أضيف‎ THF ‏مثيل]- فنيل] استر بنزيل حامض خليك في 40 مل‎
YV,€) ‏مل‎ ٠١,7 ‏مول) كلوريد ليثيوم لامائي وبرد المعلق الناتج إلى -72/8ا“م أضيف‎ ‏وذلك علي شكل قطرات واستمر‎ THE ‏في‎ LDE ‏من محلول ¥ مولار من‎ (Use ‏مللي‎ V0 ‏مل (؟,٠7 مللي مول) يودديد مثيل واستمر‎ ٠,77 ‏التقليب لمدة £0 دقيقة. ثم اضيف‎ ‏دقيقة عند درجة الصفر. وأطفئ التفاعل عند‎ ٠١ ‏دقيقة عند -28ام؛ ثم‎ ١١ ‏التقليب لمدة‎ ‏هذه الدرجة بإضافة محلول كلوريد أمونيوم مشبع واستخلص المخلوط ثلاث مرات باثير.‎ ‏وجففت الأطوار العضوية المتحدة فوق كبريتات صوديوم؛ وركزت في الفراغ. وأعطى‎ ‏من المركب المعنون‎ )16٠00( ‏جم‎ 7,١ (BtOAC) ‏التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ 7٠ .)٠٠١ ([MFNHg]) ٠١ :(%) m/e MS ‏كزيت بني‎ ‏ج) مخلوط من‎ (R)-2-[4-[(S)-and (RS )-2-[4-[(RS)-1-carboxy-ethyl)-phenyl]-propionic acid ‏مخلوط من (8)-7-[؛:-‎ (se ‏مللي‎ +,0V) ‏ملليجرام‎ 7٠0 ‏قلب محلول من‎ ‏([[8)-و (88)-1-7:-[(85)-٠١-_بنزيلوكسي كربونيل- اثيل]- فنيل]- استر بنزيل‎ Yo
Ava
‎“AY .—‏ حامض بروبيونيك في ‎٠١‏ مل ايثاتول مع %0 بالوزن من ‎96٠0‏ بالليديوم على كربون تحت ‎١‏ جوي من هيدروجين لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وبعد الترشيح لإزالة الحفازء. ركز مخلوط التفاعل في الفراغ لإعطاء ‎Ve‏ ملليجرام )%00( من المركب المعنون كمادة ‎Ada‏ بيضاءء ‎MT) 77١ :)7(( mle MS‏ )للا ‎A) 10 ++ «M-COHJ) ©‏ ‎d) [®R)-1-[2-] 4-[2-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-1-methyl-2-oxo-‏ ‎ethyl]-phenyl]-propionyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid benzyl ester‏ (مخلوط من مشابهات أصل مجسمة) باستخدام الطريقة العامة أ مع 70 ملليجرام )1,07 مللي مول) 0- برولين ‎٠‏ استر بنزيل هيدروكلوريد؛ و١7‏ ملليجرام ‎YY)‏ مللي ‎(Use‏ مخلوط من (7-08-[4- [(5)-(85)-7-[4-[(05-١-كربوكسي-اثيل)-فنيل]-‏ . حامض بروبيونيك؛ وبعد الكروماتوجرافية بالوميض ‎١7١ (BIOAC)‏ ملليجرام ‎(%YA)‏ من المركب المعنون كزيت عديم اللون. ‎mie MS‏ (96): 14 (أبتتتطال ‎04Y )٠٠١‏ (لتتطا ‎(Ve‏ ‎e) (R)-1-[2-[ 4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-1-methyl-2-oxo0-ethyl]-‏ ‎phenyl]-propionyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid Vo‏ (مخلوط من © مشابهات ضوئية مجسمة) باستخدام الطريقة ب مع ‎Al ١١7١‏ جرام ‎١,79(‏ ملل مول) (8)-١-[1-7[؛-‏ [-7-8([1- بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-١-‏ مثيل-7"- اوكسو- اثيل]- ‎[das‏ بروبيونيل]- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك (مخلوط من ‎٠‏ مشابهات ضوئية مجسمة) ‎٠٠ lel‏ ملليجرام (9647) من المركب المعنون كرغوة ‎٠١ :(%) m/e MS «clay‏ “رتكا ‎.)٠٠١‏ ‏مثال ‎AT‏ ‎(2E,4E) -(R)-1-[6-[(R ) -2 -Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2,5-dimethyl-6 -oxo —‏ ‎hexa-2,4-dienoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ ‎a) (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-y1]-2,5-dimethyl- Yo‏ ‎Ave‏
-١7١٠- 6-0x0-hexa-2,4-dienoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester ‏ثاني مثيل- هكس-7ء‎ -* oY ‏مللي مول)‎ 0,FY) ‏جم‎ ١,91١ ‏إلى معلق مقلب من‎ ‏مل ثاني كلوروميثان محتوي على نقطتين من‎ Av ‏؛- ديين-٠؛ = حامض ديويك في‎ ‏مللي مول)‎ ٠١,6( ‏مل‎ ٠,707 ‏بيريدين أضيف على شكل قطرات عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏”م لمدة ساعتين. وبرد المحلول الناتج إلى‎ ٠ ‏كلوريد ثيونيل ثم سخن مخلوط التفاعل عند‎ © ‏درجة الصفر ثم أضيف على شكل قطرات إلى محلول من 1,57 جم )14,1 مللي مول)‎ ‏مللي مول) ثالث اثيل أمين‎ Y1,0) ‏مل‎ Toe ‏برولين استر البنزيل هيدروكلوريد؛ و‎ -0 ‏مل ثاني كلوروميثان عند درجة الصفر. واستمر التقليب لمدة ساعتين عند درجة‎ ٠٠ ‏في‎ ‏مخلوط التفاعل تباعاً‎ Jue ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم‎ VE ‏الصفر ثم لمدة‎ ‏واستخلصت الأطوار المائية بثاني كلوروميثان.‎ elas ‏مولار‎ ١ ‏ا لحامض هيدروكلوريد‎ ٠ ‏وجففت المستخلصات العضوية المتحدة فوق كبريتات الصوديوم وركزت في الفراغ.‎ ‏وأعطي التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (©808) 7,79 جم (76576) من المركب‎ ‏مئه (لتتجال‎ )٠٠١ (MHNH,') ‏7ت‎ (%) m/e MS ‏المعنون كزيت عديم اللون.‎ 6 b) (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2,5-dimethyl-6-oxo- Yo hexa-2,4-dienoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid ~“(R)~(2E ¢4E) ‏مللي مول)‎ 7,١5( ‏جم‎ ١,١4 ‏باستخدام الطريقة العامة ب مع‎ “die ‏-[7-[(8)-7-بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-7؛ *- ثاني‎ ‏اوكسو- هكسا-7ء ؛- ثاني اينونيل]- بيروليدين-7- بنزيل حامض كربوكسيليك ومع‎ ‏ملليجرام (9617) من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء.‎ ١7١7 ‏ديوكسان كمذيب أعطى‎ ٠٠ .)٠٠١ MHH') Yo :)99( MS
AY ‏مثال‎ ‎(R)-1-[6-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)-2,5-dimethyl-6-0xo-hexanoyl]- ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid ‏(مخلوط من ¥ مشابهات ضوئية مجسمة)‎ ©
Av
-١177- -00[-1[1-١-08(-)22 48( ‏مللي مول)‎ ٠0 4( ‏قلب محلول من 047 مليجرام‎ -4 TLS ‏بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-7؛ ©- ثاني مثيل-7- اوكسو-‎ ‏مل ديوكسان وذلك مع‎ Vo ‏دينونيل]- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك في‎ ‏جوي من هيدروجين‎ ١ ‏تحت ضغط‎ (IV) ‏مللي مول) أكسيد بلاتين‎ ١1١( ‏ملليجرام‎ Yo ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وبعد الترشيح لإزالة الحفاز ركز مخلوط‎ VY ‏ا لمدة‎ ‏التفاعل في الفراغ ثم عولج أزيوتروبي ثلاث مرات بكلوروفورم على مبخر دوار لإزالة‎ ‏من‎ )96٠00( ‏ملليجرام‎ 408٠0 ‏آثار الديوكسان الأخيرة؛ ثم شطف بالدعك في اثير لإعطاء‎ .)٠٠١ M+H') ‏4؟‎ :)76( m/e MS ‏المركب المعنون كرغوة بيضاء.‎
A ‏مثال‎ ‏مخلوط من‎ ٠ (R)-1-[(3R,4R)-and -[(38S,4S)-3,4-dihydroxy-6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1- yl]-6-oxo-hexanoyl]-pyrrolidine2- carboxylic acid a) (R )-1-[6-[(R ) -2 -Benzyloxycarbonyl-pyrrolidine-1-carbonyl]-pyridine-2- carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester Yo ‏برولين إستر بنزيل‎ -0 (Use ‏مللي‎ ٠0.6( ‏جم‎ 5,٠ ‏استخدام الطريقة العامة أ مع‎ ‏ترانس-”*- حامض هكسانيديويك أعطي؛ بعد‎ (Use ‏مللي‎ ٠٠©( ‏هيدروكلوريد؛ 1,0 جم‎ ‏جم )%09( من مركب المعنون كزيت‎ 7,٠١5 (EtOAc) ‏الكروماتوجرافية الوميضية‎ (A MFHT) 4 )٠٠١ ‏(أبتتجاا‎ 73 :)96( m/e MS ‏أصفر فاتح‎ ‏مخلوط من‎ (oY. (R)-1-[(3R,4R)- and -[(3SAS)-6-[(R)-2-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]- 3,4-dihydroxy-6 -oxohexanoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester
YRFUD-R) ‏مللي مول)‎ rf) ‏جم‎ 7,١ ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١- كربونيل]- بيريدين-7- كربونيل]-بيروليدين-؟"-‎ ‏مل ماء أضيف 980 ملليجرام‎ ٠١ ‏مل أسيتون؛‎ ٠١ ‏استر بنزيل حامض كربوكسيليك في‎ Yo
Ae
ARAN
‏محلول من‎ %Y,0 ‏مل من‎ ٠.7 ‏؛- مثيل مورفولين-؛- أكسيد؛ و‎ (Use ‏مللي‎ V,Y0) ‏ساعة عند درجة‎ VY ‏رابع أكسيد الاوسميوم في بيوتانول ثلاثي واستمر التقليب لمدة‎ ‏مل من محلول 9678 هيدروجين كبريتيت الصوديوم ثم أضيف بعد‎ 5٠ ‏حرارة الغرفة.‎ ‏دقيقة أخرى. ثم رشح مخلوط التفاعل‎ Yo ‏ذلك عند درجة الصفر واستمر التقليب لمدة‎ ‏بخلات اثيل. وغسلت المستخلصات العضوية المتحدة تباعاً‎ Gf je ‏واستخلص ثلاث‎ © ‏مولار وماء مالح مشبع؛ وجففت فوق كبريتات صوديوم؛‎ ١ ‏بحامض هيدروكلوريك‎ m/e ‏من المركب المعنون كزيت عديم اللون‎ )96٠٠0( 7,7 4 ‏وركزت في الفراغ لإعطاء‎ .)٠٠١ ‏(لمتتحطل ده) ده (لتتطلذ‎ ال١‎ «(Ye M+Na') ‏ذلا‎ :(%) MS ‏ج) مخلوط من‎ (R)-1-[(3R,4R)- and -[(3S,4S)-3,4-dihydroxy-6-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6- ٠ ‏د‎ ‎oxo-hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid ‏باستخدام الطريقة العامة ب مع 5056 ملليجرام ( 7 مللي مول) مخلوط من‎ -١-نيديلوريب ‏(©1-1-0[ن4 38)-و-[(48؛ 35)--[(8)-7-بنزيلوكسي كربونيل-‎ ‏يل]-» ؛- ثاني هيدروكسي-7- اوكسو- هكسانويل]- بيروليدين-7- استر بنزيل‎ ‏من المركب المعنون كمادة صلبة‎ )96٠00( ‏ملليجرام‎ YE) ‏حامض كربوكسيليك أعطى‎ Ve .)٠٠١ MHHT) 7 (00 ‏(امتتحطا‎ Yao :(%) m/e MS ‏بيضاء.‎ ‎A ‏مثال‎ ‎(E)-(R)-1-[6-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)-6-0x0-hex-3-enoyl |-pyrrolidine- 2-carboxylic acid a) (E) - (R)-1-[6-[(R) -2 -tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl) -6-ox0-hex-3- Ye. enoyl J-pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏برولين- استر‎ TD ‏مللي مول)‎ AVI) ‏باستخدام الطريقة العامة أ مع 1,0 جم‎ ‏ترانس-؟*- حامض هكسينيدويك‎ (Use lle £,FV) ‏ملليجرام‎ We (Jig ‏ثلاثي‎ ‏جم‎ 1,09 (EtOAc ‏في‎ EtOH 90٠١( ‏أعطىء بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏مده‎ :)70( mie MS ‏من المركب المعنون كمادة صلبة مبلورة بيضاء‎ (%VY) ©
Aen
“Yi [M+H-) 71) (M+H-C3Hz]") ٠ ¢() ++ M+H') ‏دم‎ «(Vo (M+NH') (§+ 2C3Hs]" b) (E)-(R)-1-[6-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)-6-0x0-hex-3-enoyl]- pyrrolidine-2-carboxylic acid -)ع([-76[1-١-08(-)2( ‏إلى محلول مقلب من 00 ملليجرام )1,7 مللي مول)‎ 0 ‏هكس-7-ينويل]-‎ sug ‏ثلاثي- بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-7-‎ -" ‏مل ثاني كلوروميثان عند‎ ١5 ‏بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في‎ ‏حامض ثالث‎ (Use Ge OVA) ‏درجة الصفر أضيف على شكل قطرات 4,4 مل‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وأعطي التركيز في‎ ١7 ‏فلوروخليك واستمر التقليب لمدة‎ (T0914) ‏الفراغ والأزيوتروبية ثلاث مرات بالكلورفورم على مبخر دوار 507 ملليجرام‎ ٠ .)٠٠١ MFHT) 79 :)90( m/e MS ‏من المركب المعنون كرغوة بيضاء.‎ ٠0 ‏مثال‎ ‎(R)-1-[3-[[3-[ (R)-2-Carboxy-pyrrolidi n-1-yl]-3-oxo-propyl]-propyl-am ino [- propionyl]-pyrrolidi ne-2-carboxylic acid a) (R)-1-Acryloyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester Yo ‏مول) 0- برولين استر بنزيل‎ lle 1,7) ‏إلى محلول مقلب من 740 ملليجرام‎ ‏مل ثاني كلوروميثان‎ 7١ ‏مول) ثالث اثيل أمين في‎ Ale ©.4( ‏مل‎ ١547 ‏هيدروكلوريد‎ ‏مل (7,4 مللي مول) كلوريد اكريلويل‎ ١.7 ‏عند درجة الصفر أضيف على شكل قطرات‎ lw ‏مخلوط التفاعل‎ Jue ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم‎ YE ‏واستمر التقليب لمدة‎ ‏واستخلصت الأطوار‎ celal ‏مولار ثم مرة أخرى‎ ١ ‏بالماء؛ وبحامض هيدروكلوريك‎ Ye ‏بثاني كلوروميثان. وجففت المستخلصات العضوية المتحدة فوق كبريتات‎ Lay ‏المائية‎ ‏من المركب المعنون‎ )96٠00( ‏الصوديوم ثم ركزت في الفراغ لإعطاء 478 ملليجرام‎ ٠١ ‏لخ(مت)‎ (Ver) AYE (Yo MT) ٠٠5 :(%) mie MS ‏اللون.‎ ane ‏كزيت‎ ‎AY) ) b) (R)-1-[3-[[3-[ (R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propyl]- Yo
Av
—\Yo— propyl-amino ]-propionyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid benzyl ester ‏أكريلويل- بيروليدين-‎ -١-08( ‏ملليجرام )1,0 مللي مول)‎ 50٠ ‏قلب محلول من‎ © ‏مللي مول) بروبيل أمين في‎ ١.75( ‏مل‎ TF ‏استر بنزيل حامض كربوكسيليك؛ و‎ -" ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم لمدة 7 ساعات عند 48 "م‎ VT ‏مل أسيتونتريل لمدة‎ ‏واعطي التركيز في الفراغ وكروماتوجرافية الوميض‎ aA ‏ساعة عند‎ VT ‏وأخيراً لمدة‎ © ‏ملليجرام (96149) من المركب المعنون كزيت أصفر شاحب؛‎ Af ‏ماء في أسيتون)‎ 967٠0( .)٠٠١ MH") oVA (%) m/e MS ¢) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propyl ]-propyl- amino ]-propionyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid -7-)8([-71[-71-1-)8( ‏قلب محلول من 84 ملليجرام )90+ مللي مول)‎ ١ ‏بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-*- اوكسو-_بروبيل]- بروبيل- أمينو]-‎
Vo ‏بروبيونيل]- بيروليدين-"- استر بنزيل حامض الكربوكسيليك في ؟ مل ايثانول مع‎ ‏ساعة عند‎ VT ‏جوي من هيدروجين لمدة‎ ١ ‏تحت‎ aad ‏بالليوديوم على‎ 96٠0 ‏ملليجرام‎ ‎oA ‏أعطى التركيز في الفراغ‎ lial ‏درجة حرارة الغرفة. وبعد الترشيح لإزالة‎ ¥aA :)90( m/e MS ‏من المركب المعنون كمادة صلبة بيضاء.‎ )90٠090( ‏ملليجرام‎ ٠ .)٠٠١ MHH) مثال ‎١‏ : ‎(R)-1-[3-[[3-] (R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propyl]-cyclopropyl‏ ‎methyl-am ino ]-propionyl]-pyrrolidi ne2-carboxylic acid‏ ‎a)(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propyl]- Ye‏ ‎cyclopropylmethyl-amino]-propionyl}pyrrolidine-2 -carboxylic acid benzyl ester‏ قلب محلول من £68 ‎NYY) dade‏ مللي ‎(ss‏ (©)-١-_اكريلويل-‏ بيروليدين-"- استر بنزيل حامض الكربوكسيليك؛ و ‎VE‏ مل (85,؛ مللي مول) بروبيل حلقي مثيل أمين في © مل أسيتونتريل وذلك لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ ‎Yo‏ لمدة ‎١١‏ ساعة عند ‎aA‏ وأعطى التركيز في الفراغ وكروماتوجرافية الوميض
Ae
-١١7- ‏ملليجرام (9644) من المركب‎ ٠7٠١ (EtOAc ‏في‎ MeOH 96٠٠0-رفص ‏(بتدرج من:‎ .)٠٠١ MHHY) 40 : )96( mie MS ‏المعنون كزيت أصفر.‎ b) (R)-1-[3-[[3-[ (R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propyl]- cyclopropylmethyl-am i no ]-propionyl]-pyrrolidi ne-2-carboxylic acid -؟-)ع([-3[[-7[-١-)8( ‏مللي مول)‎ + FY) ‏قلب محلول من 770 ملليجرام‎ - ‏بنزيلوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-7- اوكسو- بروبيل]- بروبيل حلقي مثيل‎ ‏مل‎ Yo ‏أمينو]- بروبيونيل]- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك في‎ ‏جوي من‎ ١ ‏ملليجرام بالليديوم على فحم تحت ضغط‎ ٠١ ‏ايزوبروبانول وذلك مع‎ ‏أعطي‎ lal ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وبعد الترشيح لإزالة‎ VT ‏هيدروجين لمدة‎ ‏صفراء.‎ Alia ‏من المركب المعنون كمادة‎ )760٠09( ‏ملليجرام‎ ٠ ‏التركيز في الفراغ‎ ٠ )٠٠١ M-H]) ‏ب‎ :)99( m/e MS ١ ‏مثال‎ ‎(R)-1-[3-[ (3,4-Dimethoxy-benzyl)-[3-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo- propyl]-amino]-propionyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid trifluoroacetate (1:1) Vo a) (R )-1-Acryloyl-pyrrolidine-2 -carboxylic acid tert-butyl ester £,0 ‏مللي مول) 7- برولين إستر بيوتيل؛‎ YY) ‏إلى محلول مقلب من 0,0 جم‎ ‏مل ثاني كلوروميثان عند درجة الصفر‎ ١88 ‏مللي مول) ثالث اثيل أمين في‎ VY) ‏مل‎ ‎CED ‏أضيف على شكل قطرات 3 مل )£74 مللي مول) كلوريد اكريلويل واستمر‎ ‏محلول‎ coldly ‏مخلوط التفاعل تباعاآً‎ Jue ‏المدة 4/8 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم‎ ٠ ‏كلوريد أمونيوم مشبع؛ ثم مرة أخرى بالماء ثم بماء مالح مشبع؛ واستخلصت الأطوار‎ ‏المائية بثاني كلوروميثان. وجففت المستخلصات العضوية المتحدة فوق كبريتات‎ ‏جم (96100) من المركب المعنون كزيت‎ TT ‏الصوديوم وركزت في الفراغ لإعطاء‎ ‏أصفر.‎ ‎.)٠٠١ MFHT) YYT (YY ‏(لبشسحطن‎ ٠7 : (%) m/e MS Yo
Ave
-١١7/- b) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-y1]-3-oxo-propyl]-(3,4- dimethoxy -benzyl)-amino]-propionyl]pyrrolidine-2 -carboxylic acid tert-butyl ester ‏اكريلويل- بيروليدين-"-‎ -١-)8( ‏جم )£65 ملليمول)‎ ٠١ ‏قلب محلول من‎ ‏مللي مول) فيراتريل أمين في‎ YY) ‏مل‎ ١77 ‏استر ثلاثي بيوتيل حامض الكربوكسيلي؛‎ © ‏وأعطي التركيز في الفراغ‎ aA ‏ساعة عند‎ V7 sad ‏مل أسيتونتريل وذلك‎ Yo ‏ملليجرام‎ ٠ (EtOAc ‏في‎ MeOH%)\ + — jaa ‏والكروماتوجرافية الوميضية (تدرج:‎ .)٠٠١ MHHT) 118 :)96( mie MS ‏من المركب المعنون كزيت بني فاتح.‎ )70٠( 0 (R)-1-[3-[ (3,4-Dimethoxy-benzyl)-[3-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3-0xo0- propyl]-amino]-propionyl]-pyrrolidi ne-2-carboxylic acid trifluoroacetate (1:1) ٠١ “RIFT R) ‏مللي مول)‎ ١.76( ‏ملليجرام‎ ١٠١ ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏"-ثلاثي بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-7- اوكسو- بروبيل]-(؛ ؛- ثاني‎ ‏ميثوكسي- بنزيل)- أمينو]- بروبيونيل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض‎ ‏كربوكسيليك في © مل ثاني كلوروميثان عند درجة الصفر أضيف على شكل قطرات‎ ‏ساعة عند درجة حرارة‎ ١١ dad ‏مل حامض ثالث فلورو خليك واستمر التقليب‎ ١,١ VO ‏الغرفة. وأعطى التركيز في الفراغ والازوتروبية ثلاث مرات بكلوروفورم على مبخر‎ ‏من المركب المعنون كمادة‎ (%AY) ‏ملليجرام‎ ١7١ ‏دوارء بعد الشطف بالدعك في اثيرء‎ .)٠٠١ ‏(لتتبال‎ 5 :)76( m/e MS ‏صلبة مبلورة صفراء.‎ 7 ‏مثال‎ ‎(R)-1-[3-[[3-[ (R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-ylj-3-oxo-propylj-(2-methoxy- Ye. ethyl)-amino]-propionyl]-pyrrolidine2-carboxylic acid trifluoroacetate (1:1) a) (R)-1-[3-[[3-[ (R)-2-tert -Butoxycarbonvl-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propyl]-(2- methoxy-ethyl)-ami no]-propionyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏اكريلويل- بيروليدين-؟"-‎ YR) ‏جم )£68 مللي مول)‎ ٠.١ ‏قلب محلول من‎ ‏استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك؛ و5٠© مل (7,77 مللي مول) = ميثوكسي‎ Yo
Ave
“\YA— ‏ساعة عند 880”م. وأعطى التركيز في الفراغ‎ ١١ ‏مل أسيتونتريل لمدة‎ Yo ‏اثيل امين في‎ ‏ملليجرام‎ You (EtOAC ‏في‎ MeOH 96٠١-رفص ‏والكروماتوجرافية الوميضية (تدرج:‎ .)٠٠١ ‏(تتطال‎ 077 :)96( m/e MS ‏من المركب المعنون كزيت بني فاتح.‎ )7677( b) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propyl]-(2-methoxy- ethyl)-amino]-p ropionyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid trifluoroacetate (1:1) ° -)8([-71[-71-١-68( ‏ملليجرام (74ر١ مللي مول)‎ ١٠١ ‏إلى محلول معلق من‎ -١(-]ليبورب ‏اوكسو-‎ Vd -١-نيديلوريب ‏"-ثلاثي بوتوكسي كربونيل-‎ ‏بروبيونيل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض‎ Laid ‏ميثوكسي- اثيل)-‎ ‏كربوكسيليك في © مل ثاني كلوروميثان عند درجة الصفر أضيف على شكل قطرات‎ ‏ساعة عند درجة حرارة‎ VT ‏مل حامض ثالث فلوروخليك واستمر التقليب لمدة‎ ٠,١ Ye ‏الغرفة. وأعطة التركيز في الفراغ والأزيوتروبية ثلاث مرات بكلوروفورم على مبخر‎ ‏ملليجرام (96797) من المركب‎ ٠٠١ ‏دوارء بعد إعادة التعليق في الماء والجلفدة المتتالية؛‎
M+H') £1¢ (Yo (M+Na') 72 :)96( m/e MS ‏المعنون كزيت أصفر.‎ i You 4 Jia Yo (R)-1-[3-[Benzyl-[3-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propylj-amino}- propionyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid trifluoroacetate (1:1) a) (R)-1-[3-[Benzyl-[3-[(R)-2-tert-butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo- propyl]-amino]-propionyl]-pyrrolidine-2 - carboxylic acid tert-butyl ester -١-نيديلوريب ‏اكريلويل-‎ -١-)8( ‏جم )£66 مللي مول)‎ ٠,١ ‏قلب محلول من‎ Y. ‏مل (7,77 مللي مول) بنزيل أمين في‎ ١.74 ‏استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك؛ و‎ ‏وأعطي التركيز في الفراغ‎ aA ‏ساعة عند‎ ١١ ‏أسيتونتريل لمدة‎ Je Yo ‏ملليجرام‎ 47٠٠١ (EtOAc ‏في‎ MeOH 90٠١-رفص ‏وكروماتوجرافية الوميض (بتدرج من:‎ .)٠٠١ MHH') ‏ده‎ :)96( m/e MS «ial ‏من المركب المعنون كزيت‎ )9674( b) (R)-1-[3-[Benzyl-[3-[(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propyl }]-amino [- Yo
Ave
-\Ya- propionyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid trifluoroacetate (1:1) ‏مللي مول) (8)-١-[؟- إ[بنزيل-[؟-‎ ١77( ‏ملليجرام‎ ٠٠١ ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏ثلاثي بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-7- اوكسو - بروبيل]- أمينو]-‎ -7-)([ ‏بروبيونيل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في © مل ثاني‎ ‏حامض ثالث فلوروخليك واستمر‎ ٠١ ‏كلوروميثان عند الصفر أضيف على شكل قطرات‎ o ‏وأعطي التركيز في الفراغ‎ Adal ‏ساعة عند درجة حرارة‎ NT sad ‏التقليب‎ ‏والازيوتروبية (الفصل بالتقطير للمواد التي لا يمكن فصلها وذلك بإضافة مادة أخرى‎ ‏لتكوين مخلوط أزيوتروبي) وذلك ثلاث مرات‎ entrainer ‏"حاملة أو ساحبة‎ aud ‏من‎ (68 ٠ ) ‏ملليجرام‎ ٠60 ‏بكلوروفوم على مبخر دوارء الشطف بالدعك في الاثير؛‎ )٠١ ‏(لمنحطت‎ 24 :)96( me MS ‏المركب المعنون كمادة صلبة مبلورة صفراء.‎ ٠ .)٠٠١ MAH) £67 ‏مثال‎ ‎(R)-1-[3-[3-[(R) -2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propylamino]-propionyl]- pyrrolidine-2 -carboxylic acid trifluoroacetate (1:1) a) (R )-1-[3-[[3-[(R) -2 -tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-3 -oxo-propylj- (4- ٠ trifluoromethyl-benzyl)-amino]-propionyljpyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏اكريلويل- بيروليدين-‎ -١-)8( (Use ‏جم )£62 مللي‎ ٠.0١ ‏قلب محلول من‎ ‏استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك؛ 77 مل (7,77 مللي مول) بارا- ثالث‎ -" ‏ساعة عند 860*م. وأعطي التركيز‎ ٠١ ‏مل أسيتونتريل لمدة‎ YO ‏فلورو بنزيل أمين في‎ ٠ (EtOAc ‏في‎ MeOH 96٠١-رفص ‏في الفراغ والتحليل الكروماتوجرافي الوميضي (تدرج‎ 1776 : )96( mie MS ‏ملليجرام (9671) من المركب المعنون كزيت بني فاتح.‎ ٠ .)٠٠١ ‏(أتتطاط‎ ‎b) (R)-1-[3-[3-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo- propylamino}-propionyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid tert-butyl ester Yo
Ave
.م١‏ 3 ‎(R)-1-[3-[[3-[(R)-2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propyl]-‏ ‎ethylamino]-propionyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ قلب محلول من 790 مليجرام )187+ مللي ‎(Use‏ (71-1-68-[(8)-7-ثلاثي - © بيوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١- ‎Yd‏ اوكسو- بروبيل]-(؛- ثالث فلورومثيل- بنزيل)- أمينو]- بروبيونيل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في ‎٠‏ مل إيثانول وذلك مع ‎"٠0‏ ملليجرام ‎90٠١0‏ بالليديوم على ‎aad‏ تحت ضغط ‎١‏ جوي هيدروجين لمدة ‎YY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وبعد الترشيح لإزالة ‎caudal‏ أعطى التركيز في الفراغ والكروماتوجرافية بالوميض (بتدرج من: صفر-0٠٠٠96 ‎MeOH‏ في ‎EtOAc)‏ محتوي علي ‎(EN 96١‏ 7 ملليجرام ‎(VY)‏ من المركب المعنون(8) ‎-١-‏ ‏[-71-[()-7-ثلاثي بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]-7- أوكسو- بروبيل أمينو]!- بروبيونيل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك كزيت أصفر. 145 ‎(Ver MHH') ؛١8 : (%) me‏ وأعطي التحليل الكروماتوجرافي الوميضي مرة أخرى للأجزاء الأقل قطبية (بتدرج: ‎ja‏ =+ 116011967 في ‎EtOAc‏ ‎VO‏ محتوى على ‎AY (EN 961١‏ ملليجرام ‎(YA)‏ من ناتج ثانوي (8)-١-1[1؟-[رع)-١-‏ ثلاثي- بوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١-‏ يل]|-"- اوكسو- بروبيل]- اثيل- أمينو]- بروبيونيل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك كزيت أصفر. ‎.)٠٠١ M+H") £47 :)99( m/e MS‏ ‎(R)-1-[3-[3-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propylamina ]-‏ )¢ ‎propionyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid trifluoroacetate (1:1) ١‏ إلى محلول مقلب من “© ملليجرام ‎V)‏ 10« مللي مول) (1-68-[7-[-[(ع)-؟- ‎OB‏ بيوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١- ‎“Fld‏ اوكسو-_ بروبيل]- أمينو]- بروبيونيل]!- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في © مل ثاني كلوروميثان عند درجة الصفر أضيف على شكل قطرات ‎٠,١‏ حامض ثالث فلورو خليك ‎Ye‏ واستمر التقليب لمدة ‎١7‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وأعطي التركيز في الفراغ ‎Ave‏
-١١- ‏والأيزوتروبية ثلاث مرات بالكلوروفورم على مبخر دوار؛ بعد إعادة التعليق في الماء‎ ‏ملليجرام (9677) من المركب المعنون كمادة صلبة زجاجية صفراء.‎ ١9 ‏والجلفدة‎ ‎.)٠٠١ ‏لتك‎ ( ٠ : (%) meMS ‏مثال‎ ‎(R )-1-[3-[Ethyl-[3-[(R) -2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propyl]-amino]- 5 propionyl]-pyrrolidine-2 -carboxylic acid trifluoroacetate (1:1) -؟-)ع([-71-1-١-08(‎ (Use ‏إلى محلول مقلب من 9+ ملليجرام )+ مللي‎ ‏اوكسو- بروبيل]- أمينو]-‎ Yd -١-نيديلوريب ‏بوتوكسي كربونيل-‎ SON ‏بروبيونيل]- بيروليدين-؟"- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في © مل ثاني‎ ‏حامض ثالث فلورو خليك‎ ٠.١ ‏كلوروميثان عند درجة الصفر أضيف على شكل قطرات‎ ٠ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وأعطي التركيز في الفراغ‎ ٠76 ‏واستمر التقليب لمدة‎ ‏والأيزوتروبية ثلاث مرات بالكلوروفورم على مبخر دوارء بعد إعادة التعليق في الماء‎ ‏من المركب المعنون كمادة صلبة مبلورة صفراء.‎ (TV) ‏ملليجرام‎ TF ‏والجلفدة‎ ‎.)1٠١ ‏يتحت‎ ( YAY (Yo (M+OAc]) ££Y : (%) ‏قله‎ ‎av ‏مثال‎ Vo (R)-1-[3-[[3-[ (R)-2-Carboxy-pyrrolidi n-1-yl]-3-0xo-propyl]-( 4- trifluoromethyl-benzyl)-amino]-propionyl ]-pyrrolidine2-carboxylic acid trifluoroacetate (1:1) -)8([-71[-71-١-08( (Use ‏مللي‎ +,7Y) ‏ملليجرام‎ ٠٠0١0 ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏؟- ثلاثي بيوتوكسي كربونيل- بيروليدين-١- يل]-"- اوكسو- بروبيل]-(؛- ثالث‎ | ٠ ‏فلورمثيل- بنزيل)- أمينو]- بروبيونيل]- بيروليدين-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض‎ ‏الكربوكسيليك في © مل ثاني كلوروميثان عند درجة الصفر أضيف على شكل قطرات‎ ‏ساعة عند درجة حرارة‎ VT sad ‏مل حامض ثالث فلوروخليك واستمر التقليب‎ 6 ‏الغرفة. وأعطي التركيز في الفراغ والازيوتروبية ثلاث مرات بالكلوروفورم على مبخر‎
Ave
-١7- ‏من المركب المعنون كمادة‎ (%V0) ‏ملليجرام‎ Vou ‏دوار أعطي؛ بعد الدعك في اثيرء‎ .)٠٠١ MHHT) ‏ناه‎ )٠١ M#Na') oY :)96( m/e MS ‏صلبة مبلورة صفراء.‎
IA ‏مثال‎ ‏مخلوط من‎ (R)-1-[6-[(S)- and (RS)-1-[6-[(RS)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo- ° hexanoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid a) 1 H-Pyrrole -2-carboxylic acid benzyl ester (AYO ‏مجلد 44 صفحة‎ 19974 J. Org.chem ‏مؤلف جريدة الكيمياء العضوية‎ ‏بيرول-7- حامض الكربوكسيليك؛‎ (Use ‏جم (١,5؛ مللي‎ 5,٠ ‏إلى محلول مقلب من‎
JU ‏أضيف على‎ DMF ‏مل‎ ٠٠١ ‏ثالث اثيل أمين في‎ (Je Ale YYO) ‏مل‎ AF, ٠ ‏ساعة عند‎ VY ‏مللي مول) بروميد بنزيل واستمر التقليب لمدة‎ YYO) ‏مل‎ YT ‏قطرات‎ ‏درجة حرارة الغرفة. ثم ركز مخلوط التفاعل في الفراغ وأعيد تعليق الراسب في ثاني‎ ‏كلوروميثان وغسل مرتين بمحلول بيكروبنات الصوديوم ومرتين بالماء؛ واستخلصت‎ ‏الأطوار المائية بثاني كلوروميثان. وجففت المستخلصات العضوية المتحدة فوق كبريتات‎ %Y0) ‏الصوديوم وركزت في الفراغ. وأعطي التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ Vo m/e 145 ‏في هكسان) 4,77 جم (9690) من المركب المعنون كزيت أصفر.‎ EtOAc .)٠٠١ Bn’) AY (YY ([M-OBn]") 4£ (YY MM) ٠١ :(%) b) 1-[6-(2-Benzyloxycarbonyl-pyrrol-1-yl)-6-oxo-hexanoyl]-1 H-pyrrole-2- carboxylic acid benzyl ester ٠ ‏جم (5,597 مللي مول) 111- بيرول-7- استر بنزيل‎ ٠.١ ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏بيريدين؛‎ sid ‏؛- ثاني مثيل‎ (Use ‏حامض الكربوكسيليك» 056 جم )00,+ مللي‎ ‏آزا ثاني حلقي [4؛ ©؛ .] يونديك-7- ين‎ SAY ‏مل (5,47 مللي مول)‎ AY ‏في 56 مل ثاني كلوروميثان عند درجة الصفر أضيف على شكل قطرات 0,776 مل‎ ‏كلوريد أديبويل واستمر التقليب لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ (se ‏مللي‎ 7,49( ©
-١1- ‏مولارء ومحلول بيكروبنات‎ ١ ‏بحامض هيدروكلوريك‎ els ‏ثم غسل مخلوط التفاعل‎ ‏صوديوم مشبع وأخيراً بماء مالح مشبع؛ ثم استخلصت الأطوار المائية بثاني كلوروميثان.‎ ‏وجففت المستخلصات العضوية المتحدة فوق كبريتات صوديوم وركزت في الفراغ.‎ ‏في هكسان) £04 ملليجرام‎ 2608© %Y0) ‏وأعطي التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ oY. :(%) m/e MS ‏من المركب المعنون كمادة صلبة مبلورة بيضاء‎ (%Y0) © .)٠٠١ M+NHy) ‏ج) مخلوط من‎ (R)-1-[6-[(S)- and (RS)-1-[6-[(RS) -2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo- hexanoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid -؟(-+[-١ ‏باستخدام الطريقة العامة ب مع 800 مللي جرام )1,07 مل مول)‎ ١ ‏بنزيلوكسي كربونيل- بيرول-١- يل)-7- اوكسو- هكسانويل]-111- بيرول-7- استر‎ ‏بنزيل حامض الكربوكسيليك أعطى 70؛ مللي جرام (7641) من المركب المعنون في‎
A) 0" «[M+H]) "1" :(%) m/e MS ‏صورة مادة صلبة بللورية بيضاء.‎ 9 ‏مثال‎ ‎1-[6-(2-Carboxy-pyrrol-1-yl)-6-oxo-hexanoyl]-1H-pyrrole-2-carboxylic acid \o a) 111 -Pyrrole -2 —carboxylic acid tert-butyl ester ‏إلى محلول مقلب من‎ .0TFY ‏صفحة‎ V€ ‏مجلد‎ (VAC Tetrahedron ‏مؤلف‎ ‏مل ديوكسان‎ VA ‏جم (0.0 ملليمول) بيرول-7- حامض كربوكسيليك في‎ ٠ ‏مل من حامض كبريتيك مركز ثم كثف‎ ١8 ‏أضيف على شكل قطرات عند درجة الصفر‎ ila ‏؟- مثيل بروبين في قنينة التفاعل على مدى ساعة واحدة باستخدام مكثف تلج‎ ٠
Jha ‏ساعة عند درجة الصفر مع إعادة المكثف دورياً لكي‎ VT ‏واستمر التقليب لمدة‎ ‏الارتجاع البطئ للمركب 7- مثيل بروبين. ثم صب مخلوط التفاعل بحذر في مخلوط‎ ‏مولار. وفصلت‎ ١ ‏مل محلول هيدروكسيد صوديوم‎ ١560 fl ‏مثلج من 4060 مل‎ lols ‏الأطوار واستخلص الطور المائي مرتين بالماء. وغسلت الأطوار العضوية المتحدة‎ ‏مولارء ماء وأخيرآً بماء مالح مشبع؛ ثم جففت فوق‎ ١ ‏بمحلول هيدروكسيد صوديوم‎ Yo
Ava
١4 كبريتات الصوديوم وركزت في الفراغ لإعطاء 9,097 جم (9610) من المركب المعنون كزيت عديم اللون يظل محتوياً على بعض الديوكسان. ‎You) d 'THNMR‏ ميجاهرتزء ‎«(CDCl‏ 1,0 (111؛ فردي ‎(mae‏ 6,0 (111؛ متعدد)ء ‎(TH) TAY‏ متعدد) ‎YY‏ ‎¢1H)‏ متعدد)ء 1,07 ‎9H)‏ فردي). ‎b) 1-[6-(2-tert-Butoxycarbonyl-pyrrol-1-yl)-6-oxo-hexanoyl]-1 H-pyrrole-2- o‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester‏ إلى محلول مقلب من ‎٠,7‏ جم (7,797 مللي مول) 111- بيرول-7- استر ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك؛ ‎G0‏ ملليجرام ‎YA)‏ ,+ مللي مول) ؛- ‎Jie‏ أمينو بيريدين؛ ‎A0T) da), YA‏ مللي مول) ‎١‏ *8- ثاني آزا ثنائي ‎]٠ 0c] Ala‏ يونديس-7- ين ‎٠‏ في 46 مل ثاني كلوروميثان عند درجة الصفر أضيف على شكل قطرات 0,87 مل ‎YY)‏ مللي مول) كلوريد أديبويل واستمر التقليب لمدة ‎١١6‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وأضيف ‎do‏ ملليجرام أخرى ‎VA)‏ مللي مول) من ؛- ثاني ‎Jie‏ أمينو بيريدين» ‎YAS‏ مل ‎ACT)‏ مللي ‎(se‏ *8- ثاني آزا ثنائي حلقي ]0 4 .] يونديس-7- ين واستمر التقليب لمدة ؛ ساعات أخرى عند درجة حرارة الغرفة ثم ‎١5‏ غسل مخلوط التفاعل بحامض هيدروكلوريك ‎١‏ مولار ومحلول بيكربونات صوديوم مشبع وأخيراً بماء مالح مشبع؛ واستخلصت الأطوار المائية بثاني كلوروميثان. وجففت المستخلصات العضوية المتحدة فوق كبريتات الصوديوم وركزت في الفراغ. وأعطي التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (تدرج: ‎EtOAc 9070-٠١‏ في هكسان) £18 ملليجرام (9617) من المركب المعنون كمادة صلبة مبلورة صفراء. ‎m/e MS‏ (96): ‎.)٠٠١ ‏(امتحطا‎ 17 ٠ ¢) 1-[6-(2-Carboxy-pyrrol-1-yl)-6-oxo-hexanoyl]-1 H-pyrrole-2-carboxylic acid ‏ثلاثي‎ -7(-[-١ ‏مول)‎ lle +0) ‏ملليجرام‎ 00 Ga ‏إلى محلول مقلب‎ ‏بوتوكسي كربونيل- بيرول-١- يل)-7- اوكسو- هكسانويل]-111- بيرول-7- استر‎ ‏مل ثاني كلوروميثان عند درجة الصفر أضيف‎ A ‏ثلاثي بيوتيل حامض كربوكسيليك في‎ ‏مللي مول) حامض ثالث فلوروخليك واستمر التقليب‎ 8 V) ‏مل‎ vivo ‏على شكل قطرات‎ Yo
Ava
—\Yo-— ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وأعطي التركيز في الفراغ والازيوتروبية ثلاث‎ ١١ ‏لمدة‎ ‏مرات بالكلوروفورم على مبخر دوار 74 ملليجرام )%40 من المركب المعنون كمادة‎ .)٠٠١ ‏(لمتتاحطلط‎ You :(%) me MS ‏صلبة مبلورة مائلة للاصفرار‎ ٠٠١ ‏مثال‎ ‎(R)-1-[6-[(R) -2 -Carboxy-4,4-difluoro -pyrrolidin-1-yl}-6 -oxo-hexanoyl]-4.4- © difluoropyrrolidine-2 -carboxylic acid a) (2R)-4-oxo-pyrrolidine-1 ,2-dicarboxylic acid 2-benzyl ester 1-tert-butyl ester ‏مل‎ 5٠0 ‏مول) ثاني مثيل كبريتوكسيد في‎ +, YY) ‏أعطي محلول من 15,6 مل‎ ‏مل ثاني كلوروميثان عند‎ ١5١ ‏ثاني كلوروميثان إلى 9,10 مل من كلوريد أوكساليل في‎
VY) ‏جم‎ 7,١ ‏أضيف‎ L070 ‏دقائق وبعد © دقائق عند‎ ٠١ ‏-15”م في خلال مدة‎ ٠ ‏28)-؛- هيدروكسي- بيروليدين-ا؛ 7- استر 7- بنزيل حامض‎ 2R) ‏مول) من‎ ‏دقيقة‎ ١١ ‏لتر ثاني كلوروميثان وبعد‎ Ma ٠٠١ ‏ثلاثي بيوتيل في‎ -١ ‏كربوكسيليك استر‎ ‏مول) ثالث اثيل أمين. وأزيل حمام التبريدء واستمر‎ VA) ‏مل‎ YEE ‏إضافية أضيف‎ ‏وأعطي الاستخلاص بثاني‎ ele ‏التقليب طوال_الليل ثم صب المحلول في ثلج-‎ ‏ثم التحليل‎ slay ‏بيكربونات‎ coke ١,05 HCL ‏كلوروميثان؛ ثم بالغسيل بواسطة‎ V0 ١1,١ ‏الكروماتوجرافي فوق سيليكاجل مع ثاني كلوروميثان/ خلات اثيل 44: 7 مقدار‎ ‏جدم (9675) (28)-؛- اوكسو- بيروليدين-٠؛ 7- حامض ثاني كربوكسيليك-7- استر‎ ‏ايزوبوتيلين»‎ -14( 777 :)96( m/e MS ‏بنزيل- استر ثلاثي بيوتيل كسائل عديم اللون‎ 1 ٠ ‏ا(‎ 10 JAE 64 ١ (0 ( YYA 0 £)) Ag «(A)Y 83 oY ‏في ميثانول).‎ 96١ = 3S A) ” ٠١٠+ =[alp ٠٠ b) (2R)-4.4-Difluoro-pyrrolidine-1 ,2-dicarboxylic acid 2-benzyl ester 1-tert-butyl ester ‏مول) (210)-؛- اوكسو- بيروليدين-7-‎ vir Y) ‏عولج محلول من 0,14 جم‎ ‏ثلاثي بيوتيل في “.مل ثاني‎ -١ ‏ثاني كربوكسيليك- استر‎ oY ‏استر بنزيل-؛‎ ‏مول) ثالث فلوريد ثاني‎ ١5005( ‏مل‎ ٠,79 ‏كلوروميثان وذلك عند درجة الصفر بمقدار‎ YO
Ae
١ ‏ساعة ثم صب‎ TY ‏اثيل أمينو كبريت؛ واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏المخلوط على زيت. وأعطي الاستخلاص بثاني كلوروميثان والترشيح فوق سيليكاجل مع‎ ‏هكسان يليه الترويق بثاني كلوروميثان 0,77 جم (9690) (4-28؛ ؛- ثاني فلورو-‎ ‏حامض ثاني كربوكسيليك-؟- استر بنزيل-١- استر ثلاثي بيوتيل‎ =F ؛٠-نيديلوريب‎ ‏لاه‎ (Te) 4) (TY) +1 ‏فح () كاز(‎ :)96( mie MS ‏كزيت أصفر خفيف.‎ (V+) ‏"م (التركيز< 961 في ميثانول).‎ £Y, 0+ - ‏وه]‎ ¢) (2R) -4,4 -Difluoro-pyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester hydrochloride (1:1) ‏جم‎ V,00 ‏مل من 1101 جاف في إثير ثاني اثيل إلى محلول من‎ ٠ ‏أضيف‎ "1 -١ ؛١-ضماح ‏مول) (2)-4؛ ؛- ثاني فلورو- بيروليدين- استر 7- بنزيل‎ +50 YY) ‏مل ثاني اثيل‎ ٠٠١ ‏ثلاثي بيوتيل في مخلوط من‎ -١ ‏حامض ثاني كربوكسيليك استر‎ (%37) ‏كلوروميثان. وبعد التقليب لمدة يومين عزل 5,84 جم‎ SB ‏مل‎ Yeo ‏بنزيل حامض كربوكسيليك‎ md ‏(4-2؛ ؛-_ثاني فلورو- بيروليدين-؟"-‎ ‏بواسطة الترشيح والتجفيف تحت ضغط منخفض؛ درجة الانصهار‎ )١ :١( ‏هيدروكلوريد‎ ١٠ لاح ؛ ‎=[alp‏ +471" (التركيز = ‎56١‏ في ميثانول). ‎)-1-[6-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-4,4-difluoro-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo-‏ 2 0 ‎hexanoyl]-4,4-difluoropyrrolidine2-carboxylic acid benzyl ester‏ إلى معلق من ‎١,١١‏ جم ‎art E)‏ مول) ‎EZR)‏ ؛- ثاني فلورو- بيروليدين- ‎wd -* ٠‏ بنزيل حامض كربوكسيليك ‎)١ :١(‏ في ‎٠١‏ مل ثاني كلورو ميثان أضيف ‎VY‏ مل (508.٠_مول)‏ ثالث اثيل ‎cond‏ 4 مل ‎(Use +00 Y)‏ ثاني كلوريد الأديبويل في © مل ثاني كلوروميثان. وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل استخلص المخلوط بحامض 1161 ‎١‏ عياري؛ وماء وبيكربونات صوديوم مائية وجفف بكبريتات الصوديوم. وأعطت الكروماتوجرافية فوق سيليكاجل ثاني كلوروميثان/ خلات ‎Yo‏ اثيل ‎YA‏ مقدار ‎٠,24‏ جم (7613) (ع)-١-[7-(ع)-7-‏ بنزيلوكسي كربونيل-4؛ 54 -
Ave
—\YV- ‏ثاني فلورو- بيروليدين7-١- .يل)]-7- اوكسو- هكسانويل]-4؛ ؛- ثاني فلورو‎ : ISP-MS ‏بيروليدين-"- استر بنزيل بنزيل حامض كربوكسيليك كزيت عديم اللون.‎ ‏في ميثانول).‎ 96١ ‏(التركيز-‎ ” 7,79 =[a]p ¢(MH)" 07 © (R)-1-[6-[(R ) -2 -Carboxy -4,4 -difluoro -pyrrolidin-1-y1]-6 -oxo- hexanoyl]-4,4-difluoropyrrolidine-2-carboxylic acid ° ‏جم (001© مول) (1-68-[7-(7-08- بنزيلوكسي كربونيل-)؛‎ ١.595 ‏تهدرج‎ ‏فلورو- بيروليدين-١- يل]-7- اوكسو- هكسانويل]-4؛ ؛- ثاني فلورو‎ (ABE ‏عند درجة حرارة‎ Jel ‏مل‎ Yo ‏بيروليدين-؟*- استر بنزيل حامض كربوكسيليك في‎ ‏جم 965 بالليديوم/ كربون. وبعد اتمام التفاعل‎ ١,17 ‏الغرفة وضغط جوي في وجود‎ ٠,4 ‏وقطر المذيب؛ وأذيب الراسب في ثاني كلوروميثان. وأعطي التبخير‎ Glial ‏رشح‎ ٠ ‏بنزيلوكسي كربونيل-؛؛ 4- ثاني فلورو- بيروليدين-‎ -7-)8(-7[-1-)8( (%3Y) ‏جم‎ ‏يل)]-7- اوكسو- هكسانويل]-؛؛ ؛- ثاني فلورو بيروليدين-"- استر بنزيل بنزيل‎ -١ °0¢,Y+ = [op MH)" £)Y :ISP MS ‏حامض كربوكسيليك كرغوة بيضاء.‎ ‏(التركيز 961 في ثاني مثيل كبريتوكسيد).‎ ٠١١ ‏مثال‎ Yo (R) -1 -]]2 -]2 -[ 1 (-2 -Carboxy -4,4-difluo ropyrrolidin-1-yl] -2 -oxo- ethoxyl]-phenoxy] acetyl] -4.4-difluoropyrrolidine2-carboxylic acid a) (R )-1-[[2-[2-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxo- ethoxyl]-phenoxylacetyl]- 4,4-difluoropyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester ‏مول) (2)-4؛ ؛- ثاني فلورو-‎ urd) ‏جم‎ ١,١١ ‏إلى مخلوط من‎ ٠٠ ‏جم‎ 80 (VY) ‏بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك هيدروكلوريك‎
VY) ‏جم‎ ٠,7١ ‏فينيلين دايوكسي ثاني خليك؛‎ =X ء١ ‏مول) من حامض‎ +00 Y) ‏هيدروكسي بنزوتريازول‎ -١ (Use vir rf) ‏مثيل مورفولين؛ 571 جم‎ ~N ‏مول)‎ ‏ثاني‎ -©(-١ ‏جم (4 0.00 مول)‎ VY ‏هيدرات في 90 مل ثاني كلوروميثان أضيف‎ ‏أمينو بروبيل)-7- اثيل كربوثاني ايميد هيدروكلوريد. وبعد التقليب عند درجة‎ die YO
Ava
حم ‎-١‏ ‏حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة استخلص المخلوط بحامض ‎96٠١ cela (se) HCl‏ بيكروبنات صوديوم مائي ثم بالماء مرة أخرى. وأعطت الكروماتورجافية فوق سيليكاجل بثاني كلوروميثان/ خلات اثيل 4: ‎١‏ مقدار 0+ جم (9674) (8)-111-1-[1-[رع)- "- بنزيلوكسي كربونيل-؛؛ ؛- ثاني فلورو- بيروليدين-7- استر بنزيل حامض كربوكسيليك كزيت عديم اللون. 150-18: 177 "رتل0 وز[ه]- 26.4 "م (التركيزح ‎76١‏ في ميثانول). ‎b) (R )-1-[[2-[2-[(R ) -2 -Carboxy -4.4 -difluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxyl]-‏ ‎phenoxylacetyl]-4,4-difluoropyrrolidine2-carboxylic acid‏ تهدرج ‎EY‏ جم ‎(se torr eV)‏ (©1-71-711-1-0(ع)-7-_بنزيلوكسي ‎٠‏ كربونيل-؟؛ 4- ثاني فلورو- بيروليدين-١-‏ يل)]-7- اوكسو- ايثوكسي]- فينوكسي]- خلايل]-؛؛ ؛- ثاني فلورو بيروليدين-"- استر بنزيل حامض كربوكسيليك في ‎٠١‏ مل ايثانول وذلك عند درجة حرارة الغرفة ‎Dray‏ جوي في وجود 0,09 جم من 9765 بالليديوم/ كربون. وبعد اتمام التفاعل رشح الحفازء وقطر المذيب؛ وأذيب الراسب في ثاني كلوروميثان. وأعطي التبخير ‎FY‏ جم (9694) (-١-71-711-[نع-؟-‏ كربوكسي-؛؛ ؛- ثاني فلورو بيروليدين-١-‏ يل)]-7- اوكسو- ايثوكسيل]- فينوكسي]- خلايل- 4 ؛- ثاني فلورو بيروليدين-"- استر بنزيل حامض الكربوكسيليك على شكل رغوة صفراء فاتحة. ‎=[a]p ¢(MH)" £3Y : ISP-MS‏ +8 ؛ "م (التركيز- 961 في ثاني مثيل كبريتوكسيد) مثال ‎٠١١7‏ ‎(R) -1-[[4-[2-[(R ) -2 -Carboxy -4.4 -difluoropyrrolidin-1-yll -2 -oxo-ethyl]- ٠‏ ‎phenyl]-acetyl]-4.4 —difluoropyrrolidine -2-carboxylic acid‏ ‎a) (R )-1-[[4-[2-[(R)-2-Benzyloxycarbonyl-4,4-difluoropyrrolidin-1-yl}-2-oxo-‏ ‎ethyl]-phenyl]-acetyl]-4,4-difluoropyrrolidine-2-carboxylic acid benzyl ester‏ إلى مخلوط من ‎١,١١‏ جم ‎ER) (se ١5004(‏ ؛- ثاني فلورو-بيروليدين- ‎YO‏ 7؟- استر بنزيل حامض كربوكسيليك ‎:١(‏ ١)؛‏ 079 جم ‎yr Y)‏ مول) حامض ١؛‏ ؛- ‎Ave‏
-١4- ert) ‏جم‎ Ts ‏مثيل مورفولين»‎ TN ‏جم )01 مول)‎ 17١ ‏فنيلين ثاني خليك؛‎ ‏هيدوركسي بنزو تريازول هيدرات في 90 مل ثاني كلوروميثان أضيف‎ © ١ ‏مول)‎ ‏بروبيل)-7- اثيل كربوثاني ايميد‎ sud ‏ثاني مثيل‎ FY (doe vor £) ‏جم‎ VY ‏ساعة استخلص الخليط‎ VA ‏وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏هيدروكلوريد‎ ‏بيكروبنات صوديوم مائي ثم مرة أخرى بالماء.‎ 96٠١ cele ‏عياري؛‎ ١ HCl ‏بحامض‎ © ‏مقدار‎ ١ :4 ‏وأعطت الكروماتوجرافية على سيليكاجل مع ثاني كلوروميثان/ خلات اثيل‎ oi tf ‏"لاه جم )601( (1-01-41-1-00(-7-. كربوكسي-؛؛‎ ‏؛- ثاني فلورو بيروليدين-‎ of ‏يل]-7"- اوكسو- اثيل]- فنيل]- خلايل-‎ -١-نيديلوريب‎ ‏أمتتمهم؛‎ oA : ISP-MS ‏حامض كربوكسيليك كزيت عديم اللون.‎ -7 ‏«[ه]- ,م (التركيز- 961 في ميثانول).‎ ٠ b) R )-1-[[4-[2-[(R ( 2 -Carboxy-4,4-difluoropyrrolidin-1-y1}-2 -oxo-ethyl]- phenyl]-acetyl]-4,4-difluoropyrrolidine- 2-carboxylic acid
Si “RFT ® (se en) TE ‏تهدرج‎ ‏كربونيل-؛؛ ؛- ثاني فلورو بيروليدين-١- يل]-7- اوكسو- اثيل])- فنيل]- خلايل-‎ ‏مل إيثانول‎ Yo ‏فلورو بيروليدين-"- استر بنزيل حامض كربوكسيليك في‎ SBE Eo 59 ‏جم من %0 بالليديوم/ كربون.‎ ١17 ‏عند درجة حرارة الغرفة؛ وضغط جوي في وجود‎ ‏وقطر المذيب؛ وأذيب الراسب في ثاني كلوروميثان.‎ liad ‏وبعد اتمام التفاعل رشح‎ ‏ثاني‎ mE ‏كربوكسي-4؛‎ -؟-عر[-7[1-1[-١-)ع(‎ (BT) ‏وأعطي التبخير 0.748 جم‎ ‏؛- ثاني فلورو‎ of ‏يل]-7- أوكسو- اثيل]- فنيل]- خلايل-‎ -١-نيديلوريب_ورولف‎ ¢((MNHg)" 9/8 :ISP-MS ‏بيروليدين-7- حامض كربوكسيليك كرغوة صفراء فاتحة.‎ ٠ ‏في ثاني مثيل كبريتوكسيد)‎ 96 FT = SS) "<7 ‏«له]-+‎ ‎٠١" ‏مثال‎ ‎(R)-1-[6-[(R) -2-Carboxy-2,5-dihydropyrrole-1 -yl]-6-ox0-hexanoyl}-2,5- dihydropyrrole-2 -carboxylic acid a) (2R,4R)-4-(Toluene-4-sulfonyloxy)-pyrrolidine- 1 ,2-dicarboxylic acid 2- Yo
Avs fam benzyl ester 1-tert-butyl ester ‏28)-؛- هيدروكسي-‎ 2R) (dso +00 V) ‏عولج محلول من 1,99 جم‎ ‏ثلاثي بيوتيل في‎ -١ ‏بيروليدين - استر 7- بنزيل حامض ١؛ ؟- ثاني كربوكسيليك استر‎ ‏مول) كلوريد بارا- طولوين‎ ١.004( ‏جم‎ ٠,97 ‏بواسطة‎ p00 ‏مل بيريدين وذلك عند‎ TY ‏يوم. ثم قطر البيريدين في الفراغ ونقي الراسب‎ VO ‏كبريتونيل وحفظ في ثلاجة لمدة‎
YA) ‏الاثيل 190 © لإعطاء‎ CDA ‏كروماتوجرافياً على سيليكاجل مع ثاني كلوروميثان/‎
SY ‏(عل4؛ 28)-؛-(طولوين-؛- كبريتونيلوكسي)- بيروليدين- استر‎ (BAY) ‏جم‎ ‏حامض ثاني كربوكسيليك استر-١- ثلاثي بيوتيل كربوكسيليك كسائل‎ = ٠7ليزنب‎ (EAR) (YY) ٠0 (YALE ي)٠١(ا‎ (XY) YVR :)36( mie MS ‏عديم اللون‎ ‎(Yeo )TA ٠‏ اامود)؛ ‎°YE,04 = [alo‏ (تركيز = 961 في ميثانول). ‎b) (2R.4S) -4 -Phenylselanyl-pyrrolidine-1 2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl‏ ‎ester 2-ethyl ester‏ عولج محلول من 7,4 جم ‎TT)‏ 0+ مول) ثاني سيلينيد ثاني فنيل في ‎You‏ مل ايثانول بمقدار ‎٠,94‏ جم ‎(Use vir EY)‏ بوروهيدريد الصوديوم واستمر التقليب حتى ‎١‏ تحول المحلول الأصفر إلى عديم اللون. وبعد إضافة ‎7٠50‏ جم ‎€Y)‏ 0+ مول) ‎AR)‏ ‏28)-؛-(طولوين-؛- كبريتونيلوكسي)- بيروليدين- استر ؟- بنزيل حامض ‎١‏ ؟- ثاني كربوكسيليك ‎Vad‏ ثلاثي بيوتيل سخن المخلوط بالارتجاع لمدة ساعتين ونصف. رشح الراسب الأبيض وأزيل المذيب في الفراخ. والكروماتوجرافية على سيليكاجل مع ثاني كلوروميثان/ ميثانول 98: ‎١‏ أعطت ‎AEA‏ جم (9651 من ‎dR)‏ ‎٠‏ 458)-؛- فنيل سيلانيل- بيروليدين- استر ‎-١‏ ثلاثي بيوتيل ‎-١ ٠‏ حامض ثاني كربوكسيليك استر 7- اثيل. كزيت عديم اللون ‎(VF) 75 (VY) 44 :)96( mie MS‏ ‎TA (YO) VAT (FA)TIT «() A) ٠‏ (ت)ء ‎(YA) £) (Yer) OF‏ مهم = +550,4 ©" (التركيز = ‎70١‏ في ميثانول). وعزل بالإضافة إلى ذلك 6 جم ‎—£=(2R 4S)‏ فنيل سيلانيل- بيروليدين استر 7- بنزيل ‎=X)‏ حامض ثاني كربوكسيليك استر-١-‏ ‎YO‏ ثلاثي بيوتيل كزيت عديم اللون. ‎FV) 7٠ (YY) 5 (VY) £1) :)96( mie MS‏ ‎Aaa
-1؟١-‏ ‎OV (0) TA (Yer) AY (Yr) ٠١١ (£3) YYT (EA) TEA‏ (تة)ء وووئح+ "7 (تركيز = 961 في ميثانول) ‎(R )-2,5-Dihydro -pyrrole -1.2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-ethyl‏ )¢ ‎ester‏ ‏8 إلى محلول من ‎VYO‏ جم (013. مول) ‎Ji —£—(2R 4R)‏ سيلانيل- بيروليدين- استر ‎-١‏ ثلاثي بيوتيل حامض ‎١‏ ؟- ثاني كربوسيليك استر 7- اثيل في ‎٠‏ مل ثاني كلورو ميثان أضيف عند درجة الصفر-#*م 1,59 مل ‎+o YE)‏ مول) ‎cpu‏ 54,76 مل (9090) فوق أكسيد هيدروجين واستمر التقليب لمدة ساعة ونصف. واستخلص المخلوط بحامض ‎HCl‏ مائي تركيزه %0 كربونات صوديوم مائي مشبع؛ ‎٠‏ وماء. وأعطت الكروماتوجرافية على سيليكاجل مع خلات اثيل/ هكسان ‎:١‏ © مقدار 4 جم ‎(%VYY)‏ (ع)-حت ‎SB‏ هيدرو- بيرول- استر ثلاثي بيوتيل-١؛‏ = حامض ثاني كربوكسيليك استر-7- اثيل كزيت عديم اللون. ‎VAT :)96( m/e MS‏ ‎°Y£Y+ = [a]p -(CA) OV (Ae) TA )٠ ١ (YY) Yeu (EA) VTA (VY)‏ (التركيز- ‎96١‏ في كلوروفورم). ‎d) (R )-2,5-Dihydro-1 H-pyrrole -2-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate (1 ٠‏ (1: أذيب 5 جم )1 ‎vue‏ مول) (8)-7؛ *- ثاني هيدرو- بيرول- استر ‎-١‏ ‏ثلاثي بيوتيل حامض ‎SY)‏ ثاني كربوكسيليك استر ؟- اثيل عند 8*م في ‎٠١‏ مل حامض ثالث فلوروخليك واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. ‎٠‏ وأعطي تبخير المذيب في الفراغ ‎7,٠05‏ جم (كمي) من ‎YR)‏ *- ثاني هيدرو -111- بيرول- استر اثير حامض-7- كربوكسيليك ثالث فلوروخلات ‎)١ :١(‏ كزيت أصفر. ‎ede, 4+ =[alp .)١٠١( 4١ ¢(Ve)E0 (Ver) TA )( ٠7 :(%) m/eMS‏ (التركيز ‎76١ =‏ في ميثانول). ‎e) (R)-1-[6-[(R)-2-Ethyloxycarbonyl-2,5-dihydropyrrole-1-y1]-6-oxo-‏ ‎hexanoyl]-2,5-dihydropyrrole-2 -carboxylic acid ethyl ester Yo‏ ‎Ae‏
-١67- -111- ‏هيدرو‎ oi -© F(R) . ‏إلى معلق من 34 جم (007©_مول)‎ ‏مل ثاني‎ Ye ‏في‎ )١ :١( ‏بيرول- استر اثير حامض كربوكسيليك ثالث فلوروخلات‎ ‏مول)‎ +r 010) Jao, YY ‏مول) ثالث اثيل أمين»‎ vy 08) ‏مل‎ ٠" ‏كلورو ميثان أضيف‎ ‏ثاني كلوريد الاديبويل في © مل ثاني كلوروميثان. وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏عياري؛ وماء وبيكربونات صوديوم مائية‎ ١ HCI ‏طوال الليل استخلص المخلوط بحامض‎ 0 ‏وجفف بكبريتات الصوديوم. وأعطت الكروماتوجرافية على سيليكاجل مع خلات اثيل‎ ‏اثيلوكسي كربونيل]-7؛ 5- ثاني هيدرو‎ -Y-®)I-1-V-(R) (%YY) aa ‏ل‎ ‏يل]-7- اوكسو هكسانول]-7؛ ©- ثاني هيدروبيرول- استر اثيل حامض‎ -١-لوريب‎ ‏"رترئ.‎ 47 : ISP-MS ‏كربوكسيليك كزيت أصفر‎ -" 0 (R )-1-[6-[(R ) -2 -Carboxy -2.5-dihydropyrrole-1-yl}-6 -oxo-hexanoyl]-2.5- ٠ dihydropyrrole-2 -carboxylic acid
Co ‏مول) (8)-1-1+-8([1)-؟- اثيلوكسي كربونيل]-7؛‎ irre Y) ved ‏قلب‎ ‏ثاني هيدرو بيرول-١- يل]-7- اوكسو هكسانول]-7؛ ©- ثاني هيدروبيرول- استر‎ ‏عند 20 لمدة ؟ ساعات. وبخر‎ Jl HCL ‏كربوكسيليك وذلك مع‎ =F ‏اثيل حامض‎ ‏وأذيب الراسب في الماء وتجلفد لإعطاء 0.068 جم (96497) (8)-1-[1-[رع)-‎ ddl Ye ‏ثاني‎ =o ‏ثاني هيدرو بيرول-١- يل]-7- اوكسو هكسانول]-7؛‎ -© Ym (M-H) YYo : ISP-MS ‏هيدروبيرول-7- حامض كربوكسيليك كرغوة صفراء فاتحة.‎
Yet ‏مثال‎ ‎(R)-1-[[2-[2-[(R)-2-Carboxy-2,5-dihydropyrrole-1-y1] -2-0x0-ethoxyl]- phenoxyJacetyl]-2.5-dihydropvrrole -2 -carboxylic acid ١ a) (R)-1-[[2-[2-] (R)-2-Ethylcarbonyl-2,5-dihydropyrrole-1-yl]-2-oxo-ethoxyl]- phenoxy]acetyl]-2,5-dihydropyrrole2-carboxylic acid ethyl ester ‏مول) (©8) ثاني هيدرو-117- بيرول-؟-‎ 00 T) ‏إلى مخلوط من 0.54 جم‎ ‏استر اثيل حامض كربوكسيليك ثالث فلورو خلات ) )2 10 4 جم (5 661 مول)‎
Jie -<7 ‏مول)‎ +I) ‏مل‎ VV ‏دايوكسي ثاني الخليك؛‎ lid -7 ١ ‏حامض‎ Ye
Ave
١6-
Av ‏هيدروكسي بنزو تريازول هيدرات في‎ -١ ‏جم (0007 مول)‎ ET ‏مورفولين؛‎ ‏ثاني مثيل أمينو‎ -©(-١ (Ase _.009( ‏مللي ثاني كلوروميثان أضيف 0 جم‎ ‏بروبيل)-”- اثيل كربو ثاني ايميد هيدروكلوريد. وبعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏عياري؛ ماء بيكربونات صوديوم‎ ١ 1101 ‏ساعة استخلص المخلوط بحامض‎ YA ‏لمدة‎ ‏ثم مرة أخرى بالماء. وأعطت الكروماتوجرافية فوق سيليكاجل مع‎ 96٠0 ‏مائي تركيزه‎ © ‏ثاني‎ =o ‏جم (9677) (8)-7[1-711-1-[(©-1- اثيل كربونيل-7»‎ ٠,45 Ji ‏خلات‎ ‏هيدرو بيرول-١- _يل]-7-اوكسو-_ايثوكسي]- فينوكسي]- خلايل]-7؛ *- ثاني‎ 2977 : ISP-MS ‏هيدروبيرول-7- استر اثيل حامض كربوكسيليك كزيت عديم اللون.‎ (MH)" b) (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-Carboxy-2,5-dihydropyrrole-1-yl]-2-oxo-ethoxyl]- ٠١ phenoxylacetyl]-2.5-dihydropyrrole2-carboxylic acid ‏قلب ار جم )08+ مول) (8)-1-71-71-1[(-؟- اثيل كربونيل-1ء‎ -٠ ‏ثاني هيدرو بيرول-١- يل]-7-اوكسو- ايثوكسي]- فينوكسي]- خلايل]-7؛‎ -٠ ‏عند ٠٠*”م لمدة ؟‎ Se HCL ‏ثاني هيدروبيرول-؟- استر اثيل حامض كربوكسيليك مع‎ ‏جم (9685) (ع)-‎ ١,19 ‏ساعات. وبخر المذيب وأذيب الراسب في الماء وتجلفد لإعطاء‎ Vo -وسكوا-7-]لي_-١-لوريب_ ‏كربوكسي-؛ *-_ثاني هيدرو‎ .-7-)8(1-71-7[1-١ ‏ايثوكسي]- فينوكسي]- خلايل]-7؛ *- ثاني هيدروبيرول-7- حامض كربوكسيليك‎
MH)" 5١7 : ISP-MS ‏كمسحوق لا بللوري أبيض.‎ ‏مثال أ‎ ‏صنعت أقراص من التركيب التالي بالطريقة العادية‎ ٠
Yeo ‏العنصر الفعال‎ 40 power. lactose ‏لاكتوز مسحوق‎
Yo white corn strech ‏ذرة أبيض‎ La
A polyvinylpyrrolidone ‏بولي فينيل بيروليدون‎
Magnesium stearte ‏ستيارات المغنسيوم‎
Ava
-١166- مثال ب تصنع الأقراص من التركيب التالي بالطريقة العادية لاض العنصر الفعال ‎You‏
Yoo power. lactose ‏لاكتوز مسحوق‎ 1 white corn strech ‏أبيض‎ 3,3 Lis بولي فينيل بيروليدون ‎WY polyvinylpyrrolidone‏
Ye. Na carboxymethyl strch ‏كربوكسي مثيل نشا الصوديوم‎ ¢ Magnesium stearte ‏ستيارات المغنسيوم‎ ‎Jha‏ ج ‏تصنع الكبسولات التي لها التركيب التالي: ‎i‏ ‏العنصر الأصلي الفعال ‎on‏ ‎Te cryst. lactose ‏لاكتوز مبلور‎ ‏سيليلوز دقيق البلورة ‎AR Microcrystalline‏ ‎© Talc ‏تلك‎ ‎١ Magnesium stearte ‏ستيارات المغنسيوم‎ ‏° يخلط بطريقة متجانسة العنصر الأصلي الفعال الذي له حجم جزيئي مناسب؛ اللاكتوز المبلور والسليولوز دقيق البلورة ذلك مع بعضها البعض؛ وتنخل وبعد ذلك يخلط التلك وستيارات المغنسيوم. ويعباً المخلوط النهائي في كبسولات من الجيلاتين الصلب الذي له حجم مناسب. ‎Ave‏

Claims (1)

  1. -١عم-‎ ‏عناصر الحماية‎ ‏لها الصيغة العامة‎ D-prolines ‏برولينات‎ =D ‏مركبات‎ -١ ١ HOO Oy OH HOO : TUNG XS Speers, re I-A wo dua YY ة © تمثل ‎SH‏ بنزيل ‎benzyl‏ أو فنيل ‎cphenyl‏ مستبدل اختيارياً بواسطة هيدروكسي ‎hydroxy ©‏ أو الكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ أو Os OH ‏لب‎
    . 1 ‎ V‏ المجموعة ‎thalogen ‏أو هالوجين‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ JiR! A ‎tbenzyl ‏بنزيل‎ «-CH,NH- ¢CH,O(CH,), -CH(R®)(CHy)n- «-(CHy)p- ‏ل عبارة عن‎ 4 thiazol-2,5-diy ‏أو تيازول- #- ثاني يل‎ --CH,CH(OH)- +-C(R)=CH- ٠ ¢NHC(O)NH- ¢-CH=CH- ¢{N(R®- ¢-NH- ¢-O- ‏-.(0112).؟‎ ¢S-S- ‏عبارة عن‎ 7 ١ -N(CH,C¢H;)-N(CH,CeH;) ¢N [CH,CsH5(OCH):l, ¢-NRC(O)N(R?- VY ‏(الكيل حلقي- مثيل)-‎ N- ¢-Nalkoxyalkyl)- ‏7<-(الكوكسي الكيل)-‎ -N(CH,CsHs)C(0) ٠“ ¢ 2 5-furanyl ‏فورائنيل‎ —0 7 €2,6-pyridyl ‏؛ تت “7- بيريديل‎ -N(cycloalkyl-methyl)- ٠84 ‏هكسيل حلقي‎ =) ¢] 2-cyclohexyl Als ‏هكسيل‎ —Y ٠ ‏؟ 0— ثينيل الرإدعنط-2,5 ؛‎ ١ ¢1,2-naphthyl ‏؟- تفئيل‎ ١ ¢1 4-cyclohexyl Als ‏هكسيل‎ - 4 ١ ¢1 3-cyclohexyl ١ ‏ثاني‎ ¢1,6-naphthyl 8s - 6 ١٠ ¢1,5-naphthyl ‏نفتثيل‎ -© ١ ¢] 4-naphthyl ‏تفتيل‎ —¢ ١ ¢\ ‏ل‎ 3-phenylen ‏فنيلين‎ -7 ١ ‏1؛‎ 2-phenylen ‏فنيلين‎ =Y ١ ‏أو‎ biphenylen ‏فنيلين‎ YA ‏اختيارياً بواسطة‎ phenylen ‏حيث تستبدل مجموعات الفنيلين‎ 1 4-phenylen ‏فنيلين‎ —¢ 14 ‏الكوكسي منخفض‎ dower alkyl ‏الكيل منخفض‎ halogen ‏بدائل مختارة من هالوجين‎ <١ Yo ‏_الكيل منخفض‎ -000- «carboxy ‏كربوكسي‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ dower alkoxy 7١ ‎/
    -١؟7-‎ ‎-COO-lower alkyl YY‏ « نيتريلو ‎anitrilo‏ *-_تترازول ‎(S-tetrazol‏ (7-حامض ‎YY‏ كربوكسيليك-بيروليدين-١-يل)-7-أوكسو-إيثوكسي‏ ‎ «(2-carboxylic acid-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethoxy | 5‏ ل<-هيدروكسي كرباميميدويل ‎«N-hydroxycarbamimidoyl | Y©‏ 0= اوكسو-[اء ل 8 اوكساديازوليل ‎=X S-oxo-[1,2,4]oxadiazolyl Yi‏ اوكسو-ز[اء ‏ "ء ‎[oo of‏ أوكسائياديازوليل ‎—o 2-0x0-[1,2,3,5]oxathiadiazolyl YV‏ ثيوكسو-[١» ‏ ؟ء ‎ [§‏ أوكساديازوليل ‎oY ؛١[-لينافلس Jen SW 0 «S-thioxo-[1,2,4]oxadiazolyl ~~ YA‏ £[ أوكساديازوليل ‎¢5-tert-butylsulfanyl- [1,2,4] oxadiazolyl ~~ Y4‏ ‎benzyl ‏بنزيل‎ -NHCH- ¢-(CH;),OCHy- ¢-(CH,),CH(R?)- (CH= ‏عبارة عن‎ © ٠ thiazol-2,5-diy ‏ثاني يل‎ -# «Y= sks ‏أر‎ -CH(OH)CH, ¢-CH=C(R%)- * ‎benzyl ‏بنزيل‎ sf lower alkoxy ‏الكوكسي منخفض‎ dower alkyl ‏الكيل منخفض‎ R> YY . ‏تمثل من صفر إلى‎ « TY ‎(Cre) ‏أو ألكيل‎ pharmaceutically acceptable salts Wana ‏يتعلق بأملاحها المقبولة‎ LS YE ‏المركب ذات الصيغة 1-3 حيث أن‎ cphenolic esters thereof ‏وأسترات ألكيل وفينولية منها‎ Yo ‏بالنسبة‎ -CH(Ry)-CHy- ‏أو‎ -(CHo)n- ‏لا تتمثل في‎ X ‏تمثل 511- و18 تمثل هيدروجين؛‎ 5. 5 .“ ‏إلى‎ ١ ‏و « تساوي‎ 7 JX ‏إلى كون ي.ا تتمثل في‎ 77
    ‎.١ ‏للعنصر‎ Gh [FA ‏لها الصيغة‎ D-prolines ‏برولينات‎ =D ‏مركبات‎ -” ١ ‎١‏ *- مركبات طبقآً للعنصر ؟؛ وفيها ‎X‏ تمثل -.(02182)0112؛ و ‎die Jig R?‏ أو ‎Y‏ ميثوكسي؛ « تساوي صفر أو ‎.١‏ ‎١‏ ؟- مركبات طبقاً للعنصر ؟ عبارة عن ‎(R)-1-[(S)-3- [(S)-3-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl] -2-methyl-3- Y oxopropyldisulfanyl]-2-methyl-propionylj-pyrrolidine-2-carboxylic acid, 3 ‎Ave
    -١ ‏لا‎ ‎(R)-1-[8-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)-2, 7 -dimethyl-8-oxo-octanoyl]- t pyrrolidine-2-carboxylic acid, 2 (R)-1-[8-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2, 7 -dimethoxy-8-oxo0-octanoyl]- 1 pyrrolidine-2-carboxylic acid and (R)-1-[6-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl)-2,5- 7 dimethyl-6-oxo0-hexanoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid (mixture of 3 A diastereomers) 3 .١ ‏تمثل ,(05-2)-؛ « تساوي صفر أو‎ X ‏وفيها‎ oF ‏للعنصر‎ Bib ‏المركبات‎ -# ١ ‏مركبات طبقاً للعنصر © عبارة عن‎ -+١ ١ (R)-1-[7-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-7-oxo-heptanoyl]- Y pyrrolidine-2-carboxylic acid, (R)-1-[6- [(R)-2-Carboxy-pyrrolidin- 7 1-yl]-6-ox0-hexanoyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid, g (R)-1-[5-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-5-oxo-pentanoyl]- 0 pyrrolidine-2-carboxylic acid, 1 (R)-1-[[ 4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]-phenyl]acetyl]- Vv pyrrolidine-2-carboxylic acid, A (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]-ureido]-pyrrolidine- 1 2-carboxilic acid, ١ (R)-1-[[Benzyl-[2- [(R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl] -2-oxo-ethyl]-amino]-acetyl]- ١١ pyrrolidine-2-carboxylic acid, ١ (R)-1-[cis-4-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidine-1-carbonyl]-cyclohexanecarbonyl]- | VV pyrrolidine-2-carboxylic acid \ ¢ ‏و‎ Ne (R)-1 -[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethyl]-phenyl]-acetyl]- ١ Ave
    -١ ‏حم‎ ‎pyrrolidine-2-carboxylic acid.
    VY .-CH,0O- ‏تمثل‎ X led oY ‏المركبات طبقاً للعنصر‎ 1١7 ١ ‏المركبات طبقاً للعنصر 7 وهي عبارة عن:‎ -A ١ (R)-1 -[[2-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-0x0-ethoxy]-phenoxy]-acetyl]- Y pyrrolidine-2-carboxi lic acid, 1 (R)-1 -]] 4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo0-ethoxy]-phenoxy]-acetyl]- ¢ pyrrolidi ne-2-carboxylic acid, ° (R)-1- [[ 4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl] -2-oxo-ethoxy]-2-methoxy- 1 phenoxy]-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid, : Vv (R)-1 -[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl}-2-ox0-ethoxy]-phenoxy]-acetyl]- A pyrrolidine-2-carboxylic acid, 4 (R)-1 -[[3-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl] -2-ox0-ethoxy]-2-methyl-phenoxy]- ٠ acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid and ١١ (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy] -naphthalen-1-yloxy]- VY acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid.
    VY .- 01121111 ‏تمثل‎ X ‏وفيها‎ (Y ‏للعنصر‎ Wh CLS -3 \ ‏للعنصر 3 وهي عبارة عن:‎ Eh ‏المركبات‎ -٠ \ (R)-1-[[ 4-[2-[(R)-2-Carboxy-pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-ethylamino]-phenylamino]- ~~ Y acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid. v ~CH,CH(OH)- ‏يمثل‎ X ‏للعنصر ؟»؛ وفيها‎ Gla ‏مركبات‎ -١١ ١ A +b
    -9؟١-‏ ‎VY \‏ مركبات ‎[ha‏ للعنصر ‎١١‏ وهذا المركب عبارة عن ‎E, 4E) - (R )-1 -[6-[ (R) -2 -Carboxy -pyrrolidin -1 —yl]-2, 5-dimethyl-6-oxo- ١‏ 2( و ‎hexa -2, 4-dienoyl]pyrrolidine-2- carboxylic acid.‏ ‎-١“9 ١‏ دواء وخاصة لمنع التنراكم النتشوي ‎amyloidosis‏ يحتوي على مركب طبقاً لأي من ‎Y‏ العناصر من ‎١١-١‏ أو ملح مقبول صيدليا أو استرات ‎esters‏ ألكيل ‎(Cra) alkyl‏ وفينولية ‎gis phenolic ¥‏ وكذلك مادة حاملة خاملة ‎Ladle‏ ‎—VE ١‏ طريقة لصناعة مركبات طبقا لأي من العناصر ‎١7-١‏ وتتضمن الطريقة. أ ‎(i‏ انشقاق مجموعهة الحماية من مركب له الصيغة : ‎Os OR’ R00‏ و8 ‎١ ’ 7 1 N X‏ م 2 ‎he oe‏ & ‎R Rg ©‏ ان 0 0 ‎RN‏ ‎R‏ ‎Iv v‏ و 1 3 حيث ‎oY XR! GR‏ أل لها نفس التعاريف السابق ذكرها في عنصر ١ء‏ و ‎RY‏ ‏0 تمثل مجموعة حماية لإعطاء مركب له الصيغة ‎I-A‏ أو 1-8 ثم إذا أريد؛ تحويل مركب 1 له الصيغ العامة ‎TA‏ و 113 إلى ملح يمكن استعماله ‎Wana‏ أو إلى استرات ‎esters‏ ألكيل ‎alkyl ١‏ (م©) وفينولية ‎phenolic‏ منه. ‎-١# ١‏ مركبات طبقا لأي من العناصر من ‎Y=)‏ كذلك أملاحها المقبولة صيدلياً واستراتها ‎esters Y‏ من الألكيل ‎(Cr) alkyl‏ والفينولية ‎phenolic‏ للاستخدام كمواد نشطة علاجيا؛ ‎YT‏ وبالأخص ضد الأشكال المركزية والنظامية للتراكم النشوي. ‎A ٠١‏
    اروم \ _ ‎-١١“ ١‏ مركبات ‎ll‏ لأي من العناصر من ‎١-١‏ و أملاحها المقبولة ‎Wana‏ أو استرات ‎esters ١‏ ألكيل ‎(Cru) alkyl‏ وفينولية ‎phenolic‏ منها للاستعمال كمواد لها فاعلية علاجية ¥ وخاصة ضد الأشكال المركزية والجهازية من التراكم النشوي ‎amyloidosis‏ ‎As‏
SA98190749A 1997-10-31 1998-11-14 مشتقات D- برولين D-Proline derivatives SA98190749B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97119031 1997-10-31
EP98113851 1998-07-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA98190749B1 true SA98190749B1 (ar) 2006-05-13

Family

ID=26145860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA98190749A SA98190749B1 (ar) 1997-10-31 1998-11-14 مشتقات D- برولين D-Proline derivatives

Country Status (35)

Country Link
US (4) US6103910A (ar)
EP (1) EP0915088B1 (ar)
JP (1) JP3048558B2 (ar)
KR (2) KR100313637B1 (ar)
CN (1) CN100357270C (ar)
AR (1) AR015473A1 (ar)
AT (1) ATE224366T1 (ar)
AU (1) AU750734B2 (ar)
BR (1) BR9804378B1 (ar)
CA (1) CA2252163C (ar)
CO (1) CO5011076A1 (ar)
CZ (1) CZ296252B6 (ar)
DE (1) DE69808017T2 (ar)
DK (1) DK0915088T3 (ar)
EG (1) EG23756A (ar)
ES (1) ES2182203T3 (ar)
HK (1) HK1019875A1 (ar)
HR (1) HRP980572B1 (ar)
HU (1) HUP9802465A1 (ar)
ID (1) ID21194A (ar)
IL (1) IL126787A (ar)
MA (1) MA26559A1 (ar)
MY (1) MY142803A (ar)
NO (1) NO312064B1 (ar)
PE (1) PE123499A1 (ar)
PL (1) PL196967B1 (ar)
PT (1) PT915088E (ar)
RS (1) RS49589B (ar)
RU (1) RU2201937C2 (ar)
SA (1) SA98190749B1 (ar)
SG (1) SG74094A1 (ar)
SI (1) SI0915088T1 (ar)
TR (1) TR199802197A2 (ar)
TW (1) TW585854B (ar)
UY (1) UY25230A1 (ar)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211731A1 (en) * 1999-05-05 2006-09-21 Les Laboratories Servier New substituted pyridine or piperidine compounds
FR2793245B1 (fr) * 1999-05-05 2002-10-11 Adir Nouveaux composes pyridiniques ou piperidiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2001010836A1 (en) * 1999-08-05 2001-02-15 The Procter & Gamble Company Method of treating hair loss using multivalent ketoamides and amides
CA2413418A1 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Joseph B. Santella Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
FI20011466A0 (fi) 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä, niiden valmistusmenetelmiä ja käyttö
EP1418905B1 (en) * 2001-08-08 2007-05-02 Pentraxin Therapeutics Limited Therapeutic agent for depletion of an unwanted protein population from plasma
GB0119370D0 (en) 2001-08-08 2001-10-03 Univ London Therapeutic agent
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
WO2003090680A2 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel phenyl derivatives as inducers of apoptosis
DE10240026A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
FI20030014A0 (fi) * 2003-01-03 2003-01-03 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä
US7553819B2 (en) 2003-05-12 2009-06-30 Theracarb Inc. Multivalent inhibitors of serum amyloid P component
DE602004023080D1 (de) * 2003-05-20 2009-10-22 Novartis Ag N-acyl stickstoffheterocyclen als liganden von peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren
GB0313386D0 (en) 2003-06-10 2003-07-16 Univ London Treatment of disease
DE102004010943A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
ITMI20041567A1 (it) * 2004-07-30 2004-10-30 Maycos Italiana Di Comini Miro "derivati n-acilati di acidi bicarbossilici con amminoacidi e con idrolizzati proteici vegetali e loro applicazione in prodotti cosmetici, dermofarmaceutici e farmaceutici"
CN1834095B (zh) * 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
CA2619790A1 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Schering Corporation Novel high affinity thiophene-based and furan-based kinase ligands
WO2008014232A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations for the treatment of alzheimer's disease
GB0712503D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Therapeutics Pentraxin Ltd Use
AU2008358292B2 (en) * 2008-06-27 2015-05-07 Pentraxin Therapeutics Limited Use
GB2470187A (en) * 2009-05-11 2010-11-17 Pharmapatents Global Ltd Captopril polymers
US9434716B2 (en) 2011-03-01 2016-09-06 Glaxo Group Limited Antigen binding proteins
UA108227C2 (xx) * 2010-03-03 2015-04-10 Антигензв'язуючий білок
EP2833739B1 (en) * 2012-03-30 2020-12-02 Givaudan SA N-acyl proline derivatives as food flavouring compounds
CN103333095B (zh) * 2013-06-26 2015-06-24 中国人民解放军第二军医大学 己二酰二d-羟脯氨酸衍生物及其作为核酸疫苗佐剂的应用
DE102013012622A1 (de) * 2013-07-30 2015-02-05 Clariant lnternational Ltd Neue sterisch gehinderte cyclische Amine
GB201407506D0 (en) 2014-04-29 2014-06-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
DE102015000124A1 (de) * 2015-01-07 2016-07-07 Clariant International Ltd. Verfahren zur Stabilisierung von Polyamiden
WO2017072090A1 (en) * 2015-10-27 2017-05-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound
CN116655512A (zh) * 2023-05-31 2023-08-29 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种卡托普利的制备工艺

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2328391A1 (de) * 1972-06-19 1974-01-10 Degussa Trialkoxycinnamoylaminocarbonsaeuren
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
JPS53108922A (en) * 1977-03-04 1978-09-22 Sumitomo Chem Co Ltd Novel synthesis of opticallactive hydroxyacid
US4499102A (en) * 1979-12-13 1985-02-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4386075A (en) * 1982-02-17 1983-05-31 Smithkline Beckman Corporation Renally active tetrapeptides
CA1247086A (en) * 1982-02-17 1988-12-20 Francis R. Pfeiffer Renally active tetrapeptides
CA1333807C (en) * 1987-06-15 1995-01-03 David R. Kronenthal Process for preparing (trans)-4-phenyl-l-proline derivatives
JPH0832704B2 (ja) * 1987-11-30 1996-03-29 キッセイ薬品工業株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH01250370A (ja) * 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
JPH02157262A (ja) * 1988-12-10 1990-06-18 Meiji Seika Kaisha Ltd 生理活性を有する新規なピロリジン誘導体
US4999417A (en) * 1989-03-30 1991-03-12 Nova Pharmaceutical Corporation Biodegradable polymer compositions
GB8912303D0 (en) * 1989-05-27 1989-07-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5439930A (en) * 1992-04-14 1995-08-08 Russian-American Institute For New Drug Development Biologically active n-acylprolydipeptides having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects
JPH0661099A (ja) * 1992-08-05 1994-03-04 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 電解コンデンサ駆動用電解液
JP3274247B2 (ja) * 1993-09-20 2002-04-15 杏林製薬株式会社 光学活性なインドリン誘導体の製法と中間体
FR2712888B1 (fr) * 1993-11-23 1996-02-09 Bioeurope Utilisation de alpha-D-alkylglucopyranosides et esters de ceux-ci pour la préparation de prodrogues capables de traverser la barrière hématoencéphalique, prodrogues obtenues et précurseurs de celles-ci.
JPH0840896A (ja) * 1994-08-04 1996-02-13 Teisan Seiyaku Kk カプトプリル類似体からなる医薬製剤
US6022885A (en) * 1995-09-15 2000-02-08 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and . metallo-.beta-lactamase inhibitory properties
JPH09157251A (ja) * 1995-10-06 1997-06-17 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン及び該中間体の製造方法
AU1072897A (en) * 1995-12-12 1997-07-03 Karolinska Innovations Ab Peptide binding the klvff-sequence of amyloid beta

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802465A1 (hu) 2000-12-28
CN1217327A (zh) 1999-05-26
DK0915088T3 (da) 2003-01-27
ID21194A (id) 1999-05-06
BR9804378A (pt) 2000-06-13
KR100342284B1 (ko) 2002-06-29
TR199802197A3 (tr) 1999-05-21
NO985059D0 (no) 1998-10-30
BR9804378B1 (pt) 2010-07-13
TR199802197A2 (xx) 1999-05-21
JPH11209343A (ja) 1999-08-03
DE69808017D1 (de) 2002-10-24
ATE224366T1 (de) 2002-10-15
HRP980572B1 (en) 2004-06-30
US6103910A (en) 2000-08-15
YU47698A (sh) 2001-07-10
AU8959998A (en) 1999-05-20
SG74094A1 (en) 2000-07-18
ES2182203T3 (es) 2003-03-01
PE123499A1 (es) 1999-12-13
CO5011076A1 (es) 2001-02-28
PL196967B1 (pl) 2008-02-29
HK1019875A1 (en) 2000-03-03
US6262089B1 (en) 2001-07-17
JP3048558B2 (ja) 2000-06-05
MA26559A1 (fr) 2004-12-20
UY25230A1 (es) 2001-01-31
IL126787A (en) 2003-12-10
CZ296252B6 (cs) 2006-02-15
RS49589B (sr) 2007-06-04
CA2252163C (en) 2008-09-09
KR19990037520A (ko) 1999-05-25
CA2252163A1 (en) 1999-04-30
US20030100770A1 (en) 2003-05-29
IL126787A0 (en) 1999-08-17
SI0915088T1 (en) 2002-12-31
KR100313637B1 (ko) 2002-01-12
DE69808017T2 (de) 2003-04-30
US6740760B2 (en) 2004-05-25
AU750734B2 (en) 2002-07-25
HU9802465D0 (en) 1998-12-28
MY142803A (en) 2011-01-14
EP0915088A1 (en) 1999-05-12
AR015473A1 (es) 2001-05-02
NO312064B1 (no) 2002-03-11
HRP980572A2 (en) 1999-08-31
TW585854B (en) 2004-05-01
CZ346398A3 (cs) 1999-05-12
KR20010083247A (ko) 2001-08-31
US6512001B1 (en) 2003-01-28
PL329440A1 (en) 1999-05-10
RU2201937C2 (ru) 2003-04-10
EG23756A (en) 2007-08-08
PT915088E (pt) 2003-01-31
NO985059L (no) 1999-05-03
CN100357270C (zh) 2007-12-26
EP0915088B1 (en) 2002-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA98190749B1 (ar) مشتقات D- برولين D-Proline derivatives
CN102827067B (zh) β-内酰胺酶抑制剂
JP4171702B2 (ja) 新規α−アミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体
De Bernardo et al. Clavalanine (Ro 22-5417), a new clavam antibiotic from Streptomyces clavuligerus. 4. A stereorational synthesis
SA04250427A (ar) مشتقات ثاني فينيل أزيتيدون
KR100400507B1 (ko) 치환 피롤리딘 히드록사메이트 메탈로프로테아제 억제제
JP2000516955A (ja) 置換環状アミンメタロプロテアーゼ阻害剤
EA018313B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
SA98190557B1 (ar) مشتقات N- آرويل فنيل ألانينN-aroylphenylalanine derivatives
PT640617E (pt) Compostos azepino-(2,1-a)-isoquinolina substituidos
KR100220879B1 (ko) 안지오텐신 전환 효소 억제제로서 유용한 신규 아미노 및 니트로 함유 트리시클릭 화합물
DE69507062T2 (de) Verbindungen zur Hemmung der Thrombin
WO2005073186A1 (ja) ピロリジン誘導体
US6201006B1 (en) Aromatic amidine derivatives useful as selective thrombin inhibitors
AU635390B2 (en) Optically active 8-methoxyquinolonecarboxylic acid derivatives, their preparative processes and their intermediates
EP0384341A2 (en) New proline derivatives
JPH02129168A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JP2022500502A (ja) ホウ酸塩ベースの薬物およびその使用
EP4006017A1 (en) Sglt2/dpp4 inhibitor and application thereof
GB2289274A (en) Angiogenesis inhibiting sialic acid derivatives and process for their preparation
GB2070586A (en) Derivatives of Proline or Pipecolic Acid
JPH0841023A (ja) Ａｈｐｂａ含有ジペプチド誘導体
NZ193069A (en) Keto derivatives of mercaptoacyl proline and pipecolic acid; pharmaceutical compositions