JPH02157262A - 生理活性を有する新規なピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は脳機能改善作用を有する新規などロリジン誘導
体に関し、特にアミノ酸プロリン誘導体及びピロリジン
−２−オン誘導体の系統的研究で見いだされた生理活性
として、特にボストプロリン切断酵素（ＰＰＣＥ）阻害
作用と低圧酸素下での咄乳類の生存時間を延長する作用
を有する新規なピロリジン誘導体に関するものである。

本発明の新規ピロリジン誘導体は脳機能改善薬として医
療上有用である。

（従来の技術） ピロリジンのアミノ基を安息香酸類でアシル化した化合
物が脳循環を改善することが報告されている（ｒＮｅｕ
ｒｏｓｃｉ、　ＣｏｍｍｅｎＬ、　Ｊ　、第１巻、８４
頁。

＜　１９　ａ　２　）ｌ又アミノ酸プロリンのカルボキ
シル基をアルデヒド基に還元した化合物群がＰＰＣＥを
阻害し、脳循環を改善することも公知である（特開昭６
１−１８３２９７号）０本発嬰者等は微生物代謝産物の
中にプロリンのカルボキシル基が還元された化合物があ
ることに着目して研究し、これらの化合物及びその誘導
体がｐｐｃεを強く阻害することを見いだし、ＰＰＣＢ
阻害作用と実験的健忘症治療効果を有するプロリン誘導
体について特許出願した（特願昭６２−１４４１７６号
）。

（発明が解決しようとする課題） 上に述べたように、これまで前記のピロリジン−２−オ
ン誘導体、あるいは２−ホルミルピロリジン誘導体が脳
代謝に関与することが知られるが、脳機能改善薬として
完全に満足できる化合物は未だ発見されていない。これ
らは何れもピロリジン環である点で共通である。所がこ
れまで同一分子内にピロリジン−２−オン構造と２−ホ
ルミルピロリジン構造を合わせ持つベプタイド分子は殆
ど知られていない。本発明者等はこの点に着目し、これ
ら二つの分子を結合してなる一連の化合物を合成し、そ
れの生理活性を研究した。その結果、下記の一般式（＋
）で示される新規ピロリジン誘導体が強いＰＰＣＥ阻害
活性及び低圧酸素下での咄乳類の生存時間を延長する作
用を持つ化合物であることを発見した。

（課題を解決する為の手段） 本発明は次の一般式（１） 〔式中、Ｘは酸素原子であるか又は２個の水素原子を表
わし、Ｒ１は置換されてもよいフェニル基又はヘンシル
オキシ基であり、Ｒ２は水素原子、あるいは次式 方法で合成できる。

（但し、Ｘ′は酸素原子であるか又は２個の水素原子を
表わし、Ｒ３は水素原子又はホルミル基である）で表わ
される置換されてもよいピロリジン−ｌイル基である〕
で示される新規ピロリジン誘導体が提供される。

一般式（１）の化合物において、Ｒ゛はフェニル基、ｐ
−メトキシフェニル基又はベンジルオキシ基であること
ができる。

本発明の新規化合物の具体例としては後記の実施例１〜
６で得られた６種の化合物が示される。

次に、本発明の一般式（１）の化合物の製造法について
説明する。

（１）　　−服代（＋）の化合物において、Ｒ２が置換
されてもよいピロリジン−１−イル基である場合の化合
物は、下記の反応チャート（＾）で表わされるＣＯ□Ａ 化合物（１） ＣＯ□八 化合物（３） ０Ｏ１１ 化合物（４） 化合物（６） 化合物（７） ＩＩＯ 化合物（８） 上記の反応チャー）　（Ａ）において、Ｒ１及びＸは前
記の意味をもち、Ａはカルボキシル保ｊｌ！、好ましく
はヘンシル基であり、Ｂはヒドロキシ保護基、好ましく
はベンジル基であり、Ｙは塩素又は臭素である。

反応チャー１−　（Ａ）の方法では、化合物（１）、す
なわちピログルタミン酸のカルボキシル保護体（エステ
ル）に対して化合物（２）、すなわち式Ｒ’Ｃ０−Ｙの
酸ハライドを用いて有機溶媒中、塩基の存在下アシル化
して化合物（３）、すなわちＮ−アシルピログルタミン
酸エステルを得る。化合物（３）からカルボキシル保護
基（Ａ）を脱離しく脱保護）、これにより化合物（４）
、すなわちＮ−アシルピログルタル酸を生成する０次に
、これにピロリジン誘導体化合物（５）、例えば〇−保
護−し一プロリノール又はその２−オキソ体を活性エス
テル法により、縮合するのであるが、このためには、先
づ、化合物（４）に対して有機溶媒中でジシクロへキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）及びＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下にＮ−ヒＩ゛口キシ
スクシンイミドを反応し、化合物（４）の活性エステル
を得る。この化合物は単離せず、化合物（５）、すなわ
ちアミノ基が遊離のピロリジン誘導体を加え、室温で反
応させる。

この縮合反応により、化合物（６）であるアミド体を得
る。次いでこのアミド化合物（６）のヒドロキシル保護
基（Ｉｌ）を常法、例えば接触還元により脱離すると、
化合物（７）であるアルコール体を得る。化合物（力の
ヒドロキシルメチル基をホルミル基に転化する酸化方法
は通常のアルコールをアルデヒドに酸化する反応であれ
ば何れも適用される。好ましくはフィッナー・モハット
法で知られるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）とその
活性化試薬の組み合せを用いる酸化反応が良く、中でも
口ＭＳＯとピリジン−無水硫酸錯体（ＣＮ　−５ｏｔ）
との組み合せを反応させるのが好ましい。反応チャー）
　（Ａ）の実施例は後記の実施例１に示される。

（２）他方、−ｉ式（１）の化合物においてＲ２が水素
である場合の化合物は、ピログルタミン酸（化合物９）
から出発する時には下記の反応チャート（Ｂ）で表わさ
れる方法で合成できる。

反応上土二上■と ＣＯ□１１ 化合物００ ＣＯ□Ｃ１１゜ 化合物Ｑ２＋ ｌ１ｔＯＢ 化合物０■ ＣＨｏ 化合物０４） 上記の反応チャート（Ｂ）において、Ｒ１、Ｂ及びＹは
同じ意味をもつ０反応チャート（Ｂ）の方法では、化合
物（９）、すなわちピログルタミン酸を常法でメチルエ
ステルしてメチルエステル化合物０（］）を得る。これ
をハイドライドで還元し、アルコール体の化合物（１１
）を得る０次いで化合物０１）の水酸基を公知のヒドロ
キシ保護基（ロ）、好ましくはベンジル基で保護し、化
合物０３）を得る０次に化合物０３）を化合物（２）で
ある所望の酸ハライドと塩基の存在下に反応させてアシ
ル化化合物θ■を得る。

化合物０３）の基−Ｃ１１２０Ｂは、そのま＼、あるい
は保護基（Ｂ）を脱離後に、反応チャー１−　（Ａ）で
化合物（力のヒドロキシメチル基をホルミル基に酸化し
たと同様な酸化方法で酸化すると、ホルミル基（−ＣＩ
ＩＯ）になるから、化合物圓が得られる。この反応チャ
ー）　（Ｂ）の方法の実例は後記の実施例２に示される
。

（３）−服代（１）の化合物は、下記の反応チャー　ト
（Ｃ）で表わされる縮合方法でも合成できる。

化合物０５）　　　　　　化合物θω 上記の反応チャート（Ｃ）において、Ｒ’、　Ｘ、　Ｙ
及びＲ３は前記の意味をもつものである。反応チャート
（Ｃ）の方法は実例が実施例３及び５に示される。

（４）反応チャート（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の方法又
はその一部分を適宜に組合せて本発明の一般式（Ｎの化
合物の種々な例を製造できる（実施例４及び６参照）。

次に本発明化合物の製造の実施例を示す。

実部Ｊロー ｐ−メトキシベンゾイルピログルタミルし一ブロー　−
ルの　１ ■　ベンジルＮ−（ｐ−メトキシヘンジイル）ピログル
タレートの合成 ベンジルピログルタレート２１９０ｍｇ　（１０ミリモ
ル）を乾燥ベンゼン２０ｍ１に溶解し、室温で、水素化
ナトリウム４８０■（１０ミリモル）を加え、１５分攪
拌した。この混合物に、ｐ−メトキシヘンジイルクロリ
ド１７００ｍｇ　（１０ミリモル）を加え、５０°Ｃで
５時間反応した。

この反応混合物を水洗し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチ
ル−２０：ｌ）で精製し、表題化合物２３１８ｍｇ　（
収率６６％）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７（クロロホルム：酢酸エチル−１
ｏｌｌ）ＮＭＲ（ＣＤＣＰ、３）　：　　δ ２、ＯＯ〜２．７０（ｍ、　４１１）　３．８Ｈｓ、　
３Ｈ）　４．９０（ｍ　、ｌ１ｌ）５．２０（ｓ、　２
Ｈ）　６．８０（ｄ、　２１１　Ｊ＝８Ｈｚ）　７．３
１（ｓ、　５）１）７．６５（ｄ　　２ＨＪ＝８１１ｚ
） ■　Ｎ−（ｐ−メトキシヘンジイル）ピログルタル酸の
合成 ヘンシル　Ｎ−（ｐ−メトキシヘンジイル）ピログルタ
レート２３１８ｍｇ　（６，５７ミリモル）をエタノー
ル３３ｍ１に溶解し、５％パラジウム炭素（１９７ｉｎ
ｇ）を加え、４０°Ｃで水素化分解を行なう　（ベンジ
ル基の脱離）。触媒を′ａ、過した後、溶媒を留去し、
エーテルで粉末とした。乾燥後、表題化合物１６０６■
（収率９３％）を得た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ−０，２（クロロホルム：酢酸エチル
＝５：１）Ｎ肝（ＣＤＣｆ　））　：　　δ ２、ＯＯ〜２．８０（ｍ、　４Ｈ）　３．８０（ｓ、　
３Ｈ）　４．８０（ｍ　、１ｔｌ）６．８０（ｄ、　２
ＨＪ＝８Ｈｚ）　７．６５（ｄ、　２８　Ｊ＝８Ｈｚ）
８．７０（ｂｒ、ｓ、　ＬＨ） ■　ｐ−メトキシベンゾイルピログルタル−〇−ベンジ
ルーＬ−プロリノールの合成 Ｎ−（ｐ−メトキシヘンシイル）ピログルタル酸２４７
ｍｇ（０，９３９ミリモル）を酢酸エチル２　ｍｌに溶
解し、０−ベンジル−し−プロリノール１８９［ｎｇ（
１，８７ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル（ＨＯＢＴ）　１２７ｍｇ（０，９４ミリモル）とＮ
、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　
１９４■（０，９４２ミリモル）を加え、室温で２０時
間活性エステル法で縮合反応を行った。

反応後、不溶物を濾過し、濾液を水洗し、有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生
成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物２
３８ｍｇ　（収率５３％）＠得た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．３（クロロホルム：酢酸エチル
−１：１）ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　３）　：　　δ １．６０−３．００（ｍ、　ｌ０Ｈ）　３．２０〜３．
８０（ｍ　、２１１）３．８０（ｓ、　３ｌ−１）　４
．３０（ｂｒ、ｓ、　　１ｌｌ）　４．４０（ｎ＋、　
２１＋）５．００（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）　６．８０（ｍ
、　２Ｈ）　７．２５（ｍ、　５Ｈ）７．６０（ｍ、　
２Ｈ） ■　ｐ−メトキシベンゾイルピログルクルーし一プロリ
ノールの合成 ｐ−メトキシベンゾイルピログルクルーＯ−ヘンシル−
Ｌ−プロリノール７３ｇ（０，１６４ミリモル）をエタ
ノール２　ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素（８ｍｇ
）を加え、４０°Ｃで水素化分解を行なった（０−ヘン
シル基の脱離）。触媒を濾過した後、溶媒を留去し、表
題化合物５１■を得た。　（収率８７％）ＴＬＣ：　　
Ｒｆ＝０．６（クロロホルム：メタノール−１０：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｆユ）：　δ １．５（）〜３．００（＋＋＋、　　８Ｈ）　　３．２
０〜４．２０（ｍ　、４Ｈ）３．８０（ｓ、　３Ｈ）　
４．９３（ｂｒ、ｓ、　２Ｈ）６．８０（ｄ、　２ｔｌ
　Ｊ＝８Ｈｚ）　７．６０（ｄ、２ＨＪ＝８Ｈｚ）■　
式（Ｉａ）のｐ−メトキシベンゾイルピログルクルーし
一プロリナールの合成 ｐ−メトキシベンゾイルピログルタル−し−ゾロリ／−
ルア９■（０，２２２ミリモル）を、無水のジメチルス
ルホキサイドｌｄにン容解し、トリエチルアミン９３μ
ｍ　（０，６６６ミリモル）と三酸化イオウ−ピリジン
錯体１０６ｍｇ（０，６６６ミリモル）を加え、室温で
３０分反応した。該プロリノールのヒドロキシメチル基
はホルミル基に酸化された。反応後節酸エチルー氷水中
に注ぎ、有機相を分離し、ＩＮ−塩酸、飽和食塩水、飽
和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルムニメタノール・３０：１
）で精製し、目的化合物３８■（収率４８％）を得た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．７（りｏ　ｌ］　ホルム：　メ
９　／　−ル＝１０：１）ＮＭｌｉ　（ＣＤＣｆｆｉ　
：ｌ）　：　　δ１．５０〜３．００（０１，８１＋）
　　３．３０〜３．９０（ｍ、　　２１１）３．８０（
ｓ、　３１１）　４．５０【ｂｒ、ｓ、　２１１）５．
００（ｂｒ、Ｓ、　　ｌ１ｌ）　（ｉ、８０（ｄ、　２
１１　Ｊ＝８１１ｚ）７．６０（ｄ、　　２１１　　Ｊ
＝８１１ｚ）　　９．３５（ｄ、　　０．５＋１　　Ｊ
＝３１１２）９．５０（ｄ、　　０．５１１　　Ｊ＝ｌ
Ｈｚ）快」１片λ Ｎ−（ｐ−メトキシヘンシイル）−５−ホルミルピロｌ
ジン−２−オンの　′１７■　ｔ−ｐ−メトキシヘンシ
イルー５−ベンジルオキシメチルピロリジン−２−オン
の合成 ５−ヘンシルオキシメチルピロリジン−２−オン２０５
■（１，０ミリモル）を、アセトニトリルし、還流下に
Ｎ，０−ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミ
ド（ＢＳＴＥＡ）２９２μｍ１．１ミリモル）と、ｐ−
メトキシベンゾイルクロリド１８７■（１，１ミリモル
）を加え、１時間縮合反応した。反応後、溶媒を留去し
、酢酸エチルに溶解して、水と飽和重曹水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、表題化
合物２２２■（収率６５％）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ・０．６（クロロホルム：酢酸エチル・１
０：１）ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）　：　δ ２、ＯＯ〜３．ＯＯ（ｍ、　４Ｂ）　３．７０（ｄ、ｑ
、　２ＨＪ＝３Ｈ２１２）＋２）３．８０（ｓ、　３Ｈ
）　４．４６（ｓ、　２Ｈ）　４．５６（ｂｒ、ｓ、　
ＩＨ）６．８０（ｄ、　２）Ｉ　Ｊ＝８）１ｚ）　７．
２３（ｓ、　５Ｈ）７．６０（ｄ、　２）Ｉ　Ｊ＝８Ｈ
２）■　ｔ−ｐ−メトキシベンゾイル−５−ヒドロキシ
メチルピロリジン−２−オンの合成 １−ρ−メトキシベンゾイルー５−ベンジルオキシメチ
ルピロリジン−２−オン２３４ｍｇ　（０，６９０ミリ
モル）を、実施例１−■と同様の方法により加水素分解
を行い、ベンジル基を脱離させた。表題化合目的物ｌ６
７（収率９７％）を得た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．２　（クロロホルム：酢酸エチ
ル−１０：ｌ）ＮＭＲ（Ｃｌ）Ｃｆｆｉ　３）　：　　
δ１．９０〜２．８０（ｍ、　４８）　３．６０〜４．
００（０１，３１＋）３．８０（ｓ、　３８）　４．４
６（ｂｒ、ｓ、　１ｔｌ）６．８０（ｄ、　２ＨＪ＝８
）Ｉｚ）　’１．６０（ｄ、　２８　Ｊ＝８Ｈｚ）■　
ｔ−ｐ−メトキシヘンシイルー５−ホルミルピロリジン
−２−オンの合成 １−ｐ−メトキシベンゾイル−５−ヒドロキシメチルピ
ロリジン−２−オン１６７ｍｇ　（０，ロアミリモル）
を、実施例１−■と同様の方法により、ヒドロキシメチ
ル基をホルミル基に酸化する反応にかけると、式（ｌｂ
）の目的化合物２３９■（収率９７％）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ・０．３（クロロホルム：酢酸エチル・１
０：ｌ）ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　、）　：　　δ １．９０〜２．８０（ｍ、　４Ｈ）　３．８０（ｓ、　
３１１）　４．８５（ｍ、　１ｌｌ）６．７５〜７．７
０（ｍ、　４Ｈ）　９．６８（ｄ、　ＩＩＩ　Ｊ＝１１
１ｚ）１譜■１ ヘンシルオキシカルボニル−し プロＵレビロ１ジンー２−オンの１゛告ヘンシルオキシ
カルボニル−し−プロリルピロリドンの合成 ピロリドン１７０■（２，０ミリモル）をアセトニトリ
ル２　ｒｔｒｌに溶解し、（ｌＳＴＦ＾７９６μｆｆｉ
を加え、１時間還流した。この溶液に、ベンジルオキシ
カルボニルプロリルクロリド５３５ｇ＋ｇ（２，０ミリ
モル）のアセトニトリル溶液２ｄを加え、更に２時間還
流すると、縮合反応が起だ。

反応後、溶媒を留去し、酢酸エチルに溶解して、重曹水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルのカラム
ク１．Ｊマドグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝
５：ｌ）で精製し、式（Ｉ　ｃ）の目的化合物２５２■
（収率９０％）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ・０．４（クロロホルム：酢酸エチル＝５
：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｅ　＊）　：　　δ １．９０〜２．７０（ｓ＋、　　４１１）　　３．２５
〜４．ＱＯ（−、４Ｈ）５．１０（ｍ、　　２１１）　
　５．３６（ｍ、　　１１１）　　７．３０（ｓ、　　
５１１）１崖■土 ｐ−メトキシベンゾイルピログルタミル（５−ホルミル
）ピロリジン−２−オンの製造ＨＯ ■　ｐ−メトキシベンゾイルピログルタル−５−ベンジ
ルオキシメチルピロリジン−２−オンの合成 ５−ベンジルオキシメチルピロリドン１００■（０，４
４８ミリモル）をアセトニトリル１Ｉ１１に溶解し、Ｂ
ＳＴ［’＾１９４μ！を加えて１時間還流した。この溶
液に、Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル）ピログルタリル
クロリド１３７ｍｇ（０，４４８ミリモル）のア七ト二
トリル）容液１　ｍｌを加え、１時間還流すると、縮合
反応が起きた。

反応後、溶媒を留去し、酢酸エチルに溶解し、ＩＮ−塩
酸と水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、得られた粗生成物を、シリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、表題化
合物１６４■１ｇ（収率７５％）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７　（クロロホルム：酢酸エチル−
４＝１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｆｆ）　：　　δ １．５０〜３．０Ｏ（ｆｆｌ、　８Ｈ）　３．６５（ｄ
、ｑ、　２１１　Ｊ＝３，１２１１ｚ）３．７７（ｓ、
　３ｆｌ）　４．４３（ｄ、　２ＨＪ＝２）１ｚ）４．
３０〜４．５０（ｍ　　ＩＨ）　５．８０〜５．９３（
ｍ、　ＩＩＩ）６．８０（ｄ、　２ＨＪ＝８Ｈｚ）　７
．２３（ｓ、　５１１）７．６０（ｄ、　２ＨＪ＝８Ｈ
ｚ） ■　ｐ−メトキシヘンゾイルビログルタル−５−ヒドロ
キシメチルピロリジン−２−オンの合成ｐ−メトキシヘ
ンゾイルピログルタル−５−ベンジルオキシメチルピロ
リジン−２−オン２３２ｍｇ（０，５１６ミリモル）を
、実施例１−■と同様の方法により、加水素分解にかけ
るとベンジル基が脱離して、表題化合物１６４■（収率
８８％）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４　（クロロホルム：メタノール−
２０：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）　：　　δ １．７０−２．９０（ｍ、　　８Ｈ）　　３．７０（ｄ
、ｑ、　　２ＨＪ＝３．１２Ｈｚ）３．８０（ｓ、　３
Ｈ）　４．３０〜４．５０（＋＋＋、　ＩＨ）５．７５
〜５．９３（ｍ、　１ｌｌ）　６．８５（ｄ、　２１１
　Ｊ＝８Ｈｚ）７．６３（ｄ、　２１１　Ｊ＝ｌＥｚ）
■　ｐ−メトキシ・＼ンヅイルピログルタルー５−ホル
ミルピロリジン−２−オンの合成 ｐ−メトキシベンヅイルビログルタル−５−ヒドロキシ
メチルピロリジン−２−オン７１■（０，１９７ミリモ
ル）を、実施例１−■と同様の方法により、ヒドロキシ
メチル基をホルミル基に酸化する反応にかけると、式（
Ｉ　ｄ）の表題化合物４９ｍｇ　（７０％）を得た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．５　（クロロホルム：メタノー
ル＝２０：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）：　　δ １．７０−２．９０（ｍ、　　８１１）　　３．８０（
ｓ、　　２１１）４．８０〜５．００（ｍ、　　ＩＩＩ
）　　５．８０〜６．ＯＯ（ｍ、　　ＩＩＩ）６．８５
（ｄ、　　２ＨＪ＝８１１ｚ）　　７．６３（ｄ、　　
２＋１　　Ｊ＝８１１ｚ）９．６０（ｓ、　　ｌ１ｌ） 実新ｌ引１ Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル）ピログル　ミルピロＩ
ジンー２−オンの　′告ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．７　（
クロロホルム：メタノール＝２０：１）ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ　３）　：　　δ ２、ＯＯ〜２．８０（ｍ、　８１１）　３．８０（ｓ、
　３１１）３．７５〜３．９３（ｍ、　２１１）　５．
９０（ｍ、　ＩＩＩ）６．８０（ｄ、　２１１　Ｊ＝８
１１ｚ）　７．６５（ｄ、　２１１　Ｊ＝８１１ｚ）尖
膳■旦・ ｐ−メトキシベンゾイル−し−プロリル（２−ホルミル
　ピロ１ジンの　 ｐ−メトキシベンゾイルピログルクミルクロリド２６４
ｍｇ（１ミリモル）を実施例３−■と同様の方法により
、ピロリドンと縮合反応させると、式（Ｉ　ｅ）の目的
化合物１００■（収率６１％）を得た。

■　ｐ−メトキシベンゾイル−し−プロリル−し−プロ
リノールの合成 ｐ−メトキシベンゾイル−し−プロリン１２５■（０，
５ミリモル）　、ｌｌ０Ｂ７６８ｍｇ（０，５ミリモル
）を塩化メチレンｌ　ｍｌに溶解し、水冷下にし一プロ
リノール５１■（０，５ミリモル）、トリエチルアミン
７０μｆｆｉ　（０，５ミリモル）及び水溶性力ルボジ
イミｌ”（ＷＳＣ）　９６■（０，５ミリモル）を加え
、２時間撹拌した。徐々に室温に戻し、−夜室温で反応
させた。活性エステル法により縮合反応が起きた。反応
後、クロロホルムに溶解し、水、５％重曹水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール′＝１０：ｌ
）で精製し表題化合物１０８ｍｇ　（収率−６５％）を
得た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．５　（クロロホルム：メタノー
ル・１０：ｌ）Ｎ門Ｒ（ＣＤＣｌ　３）　：　　δ １．５０〜２．４０（ｍ、　８Ｈ）　３．２５〜４．９
０（ｍ、　８１１）３．８０（ｓ、　３Ｈ）　６．８０
（ｄ、　２８　Ｊ＝８Ｈｚ）７．４５（ｄ、　２ＨＪ＝
８Ｈｚ） ■　ｐ−メトキシヘンシイルーし一プロリルーし一プロ
リナールの合成 ｐ−メトキシベンゾイル−し−プロリル−し−プロリノ
ール５０ｍｇ　（０，１５ミリモル）を、実施例１−■
と同様の方法によりプロリノールのヒドロキシメチル基
をホルミル基に酸化する反応にかけると、弐（Ｉｆ）の
目的化合物４２ｍｇ（収率−８５％）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ・０．４（クロロホルム：メタノール：２
０：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｅ　３）　：　　δ １．６０〜２．４０（ｍ、　８Ｈ）　３．３０〜４．９
０（ｍ、　６ｆｌ）３．８０（ｓ、　３Ｈ）　６．８０
（ｄ、　２ＨＪ＝８Ｈｚ）７．４５（ｄ、　２ＨＪ＝ｌ
Ｅｚ）　９．５（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）１考班上 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−０−ヘンシル−し−プロ
リノールの合成 Ｌ−プロリノール１０１０ｍｇ　（１０ミリモル）をジ
オキサン−水（１：ｌ）　　４ａｌｌに溶解し、トリエ
チルアミン１３９１μｎ　　（１１ミリモル）とｔ−ブ
トキシカルボニル４．６−シメチルピリピジンー２−チ
オレート（ＢＯＣ−Ｓ）２６４０ｍｇ　（１１ミリモル
）を加え、室温で１時間反応した。反応後、溶媒を留去
し、酢酸エチルに溶解して、ＩＮ−塩酸と水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた
粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：酢酸エチル・３：Ｉ）で精製し、Ｎ−Ｌ−
ブトキシカルボニル−し−プロリノール１７００ｍｇ（
収率８５％）を得た。

この得られた化合物１００５＋ｎｇ（５，０ミリモル）
をテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解し、室温で水素化
ナトリウム２６４ｍｇ（５，５ミリモル）を加え、１５
分攪拌した。この混合物に、ベンジルプロミド６５４μ
！（５，５ミリモル）を加え、５０’Ｃで５時間反応し
た。

反応後、溶媒を留去し、酢酸エチルに溶解して、１Ｎ−
塩酸と水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、表題の
化合物１１７４ｍｇ　（収率７８％）を得た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ＝０．７　（クロロホルム：酢酸エチ
ル・５：ｌ）ＮＭＲ（ＣＤＣＥ　：＋）　：　　δ １．４７（ｓ、　９Ｈ）　２．０５〜３．６０（ｍ、　
８１１）３．９０（ｂｒ、ｓ、　　ＩＩＩ）　４．５０
（ｓ、　２１り　７．３０（ｓ、　５１１）１考ｆ１ ０−ヘンシル−し−プロリノールのトリフルオロ酢酸塩
の合成 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−０−ヘンシル−し−プロ
リノール７４２ｍｇ　（２，４７ミリモル）をクロロホ
ルムに溶解し、水冷した。溶液にアニソール０．１９ｍ
１とトリフルオロ酢酸Ｌ９ｍｌｌを加え、１時間反応し
た。

クロロホルムとトリフルオロ酢酸を留去し、イソプロビ
ルエーテル二〇−ヘキサン（１：ｌ）で粉末とした。乾
燥後に表題の化合物６５２ｍｇ　（８４％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ　３）　：　　δ ２．０５〜３．６０（ｍ、　８Ｈ）　３．９０（ｂｒ、
ｓ、　　ＩＨ）４．５０（ｓ、　２Ｈ）　７．３０（ｓ
、　５Ｈ）盤考七１ ヘンシル　ピログルタレートの合成 ピログルタミン酸１０．３２　ｇ　　（８０ミリモル）
を、トルエン２８０ｍ１に懸濁スる。ベンジルアルコー
ル８．６６ｇと濃硫酸０．４３ｍ１を加え、ディーン・
スターク装置で７時間反応した。

反応液を冷却し、有機相を水と重曹水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）で精製し、表題化合物１０．５ｇ　　（収率６０％
）を得た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ・０．３（クロロホルム：酢酸エチル
・３：１）ｍｐ　４８〜５０°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣδ２　：ｌ）　：　　δ２．２０〜２．
５０（ｍ、　４Ｈ）　４．２０（ｍ、　ＩＨ）　５．１
７（ｓ、　２１１）７．３０（ｓ、　５１１） 参考ＪＬ４ メチル　ピログルタレートの合成 無水メタノール３０ｍ１に、水冷下で塩化チオニルを２
．６４ｍ１　（３６ミリモル）を加え５分間反応する。

反応液に、ピログルタミン酸３．８７　ｇ　　（３０ミ
リモル）を加え、室温で５時間反応した。

反応後、メタノールを留去し、酢酸エチルに溶解し、水
と飽和重曹水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、表題化合物３．９０ｇ　　（収
率９１％）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．３　（クロロホルム：メタノール
＝５：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：　　δ ２．２０−２．５０（ｍ、　　４１１）　　３．７４（
ｓ、　　３１１）４．２５（ｂｒ、ｓ、１８） １１１１足 ５−ヒドロキシメチルピロリドンの合成メチル　ピログ
ルタレート１．４３■（１０ミリモル）を、ｔ−フ゛タ
ノール１０　ｔｎｌとメタノール１０ｍ２にン容解し、
室温で水素化はう素ナトリウム７６０■（２０ミリモル
）を加え、３０分反応した。

反応混合物を冷却し、４Ｎ−ジオキサン−塩酸１０ｍ１
　（４０ミリモル）を加えて不溶物を濾過した。濾液を
濃縮し、酢酸エチルに溶解して不溶物を濾過した。溶媒
を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール・８：１）
で精製し、表題化合物７６４ｍｇ（収率６６％）を得た
。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ・０．３（クロロホルム：メタノール
＝５：１）Ｎ門Ｒ（ＣＤＣｆｆｉ　３）　：　δ １．６０〜２．５０（ｍ、　４Ｈ）　３．１０〜３．９
０（ｍ、　３Ｈ）会考炭旦 ５−ベンジルオキシメチルピロリドンの合成５−ヒドロ
キシメチルピロリドン１１５■（１，０ミリモル）を、
参考例１及び２と同様の方法により、ヘンシルブロマイ
ドと反応させて表題化合物４５ｎ＋ｇ（収率２２％）を
得た。

ＴＬＣ：　　ｌ？ｆ・０．７（クロロホルム：メタノー
ル・４：１）ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ　３）　：　δ ２、ＯＯ〜２．９５（ｍ、　４１１）　３．５０〜３．
９３（ｍ、　２Ｈ）４．４７（ｓ、　２１１）　４．５
６（ｂｒ、ｓ、　１Ｎ）　７．２３（ｓ、　５Ｈ）次に
、本発明による一般式（１）の化合物の生理活性につい
て説明する。

先に、本発明者らは、ペプチドの一種でプロリナール部
分を有するプロリン誘導体が脳内に存在するペプチド分
解酵素、ポストプロリン切断酵素（ＰＩ）ＣＥ）を阻害
する活性を有し、しかもこのプロリン誘導体が実験的健
忘症の治療効果を示し、従って脳機能改善効果を示すこ
とを知見している（特願昭６２−１４４１７６号：昭和
６２年６月１１日出願）。本発明の一般式（１）の化合
物は上記のプロリン誘導体に比べて更に強いＰＰＣＥ阻
害活性を示すものがあり、優れた脳機能改善効果を有す
ることが期待される。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物のＰＰＣＢ阻害活性を評
価する試験例を次に記載する。

成襞■上 ＰＰＣＥに対する本発明化合物の阻害活性は、酵素（Ｐ
ＰＣＥ）液に基質としてＺ−ＧＬＶ−ＰＮＡ　（Ｚ−グ
リシル−バラニトロアニリド）を加え、これに、検定す
る酵素阻害剤化合物を加え、３７°Ｃ１１５分間反応さ
せ、その後、基質の消失を紫外部吸収を測定する事で測
定した。なおＰＰＣＥはブタ腎臓より調製し、硫安分画
、ＤＥＡＥ−セファデックスで精製したものを用いた。

試験結果を次表に示す。

表土 本発明化合物の酵素阻害活性 更に、老人性痴呆や、脳血管障害に起因する記憶障害、
等の治療に有効な薬物を見出すための開発中の種々な方
法の一つとしては、正常動物を低圧又は常圧下で低酸素
の状態下に置くことにより、即ち低酸素負荷条件を加え
ることで惹起した脳アノキシア（血液酸素欠乏）のモデ
ル動物を用いて、これに投与した化合物が脳循環代謝又
は脳内エネルギー代謝を改善する作用を有するかを評価
する方法が試みられている（例えば「日薬理誌」門。

３２３〜３２８頁（１９８５）　；同誌並、４４５〜４
５６頁（１９８６）　；特開昭５４−１１７４６８号公
報参脇）。新規な脳機能障害改善薬を提供する目的を達
成するために、本発明者らは研究を重ねて来た。低圧性
低酸素負荷条件下に置かれて脳アノキシアを起したマウ
スをモデル動物として用いる実験において、この脳アノ
キシア・マウスの生存時間を有意に延長できる効果をも
つ点で抗アノキシア作用、即ち脳アノキシアに対する保
護作用を有する化合物は、人間を含めて、哺乳動物の脳
機能障害を改善できる薬効をもつ薬物として有用乃至有
望であることを知見している。

跋菖１ 減圧低酸素負荷により脳アノキシアを起したマウスの生
存時間の延長効果を指標として、本発明化合物の脳機能
障害改善作用を調べるために、次の試験を行った。

１群６匹ｄｄＹ系マウス（６週令、体重２５〜３０ｇ）
を用い、本発明の化合物（投与液量がＯ，ｌｄ／１０ｇ
となるように精製水に溶解して投与量は１００ｍｇ／ｋ
ｇになるにようにした）を腹腔内投与した。３０分後に
、常圧（７６０ｍ＋ｎＨｇ）の空気を含む透明な密閉容
器に１匹ずつ入れ、真空ポンプで１９０　ｎｖｎＨｇに
減圧した。減圧開始からマウスが呼吸停止により死亡す
るまでの時間を測定し、生存時間（秒）とした。

供試薬剤を含まない精製水を投与した対照群の生存時間
（秒）と本発明の供試化合物投与群の生存時間（秒）と
を求め、次の表２に記載した。

表２ 上記の表２の結果から明らかなように、本発明による化
合物は低圧酸素下でのマウス生存時間を延長する効果を
有する。このように−服代（１）の化合物は低圧酸素状
態での動物の生存時間を有意に延長することから、本発
明によ−る一般式（１）の化合物は動物体内（ｉｎ　ｖ
ｉｖｏ）に於いても脳機能改善効果を発揮することが確
かめられた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは酸素原子であるか又は２個の水素原子を表
   わし、Ｒ＾１は置換されてもよいフェニル基又はベンジ
   ルオキシ基であり、Ｒ＾２は水素原子、あるいは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘ′は酸素原子であるか又は２個の水素原子を
   表わし、Ｒ＾３は水素原子又はホルミル基である）で表
   わされる置換されてもよいピロリジン−１−イル基であ
   る〕で示されるピロリジン誘導体。 ２、一般式（ I ）に於いてＸが酸素でＲ＾１がｐ−メ
   トキシフェニル基であり、Ｒ＾２が２−ホルミルピロリ
   ジン−１−イル基である請求項１に記載の化合物。