TW585854B - D-proline derivatives - Google Patents

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TW585854B TW087117984A TW87117984A TW585854B TW 585854 B TW585854 B TW 585854B TW 087117984 A TW087117984 A TW 087117984A TW 87117984 A TW87117984 A TW 87117984A TW 585854 B TW585854 B TW 585854B
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Torsten Hoffmann
Roland Jakob-Roetne
Roger David Norcross
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Description

585854 五、發明說明（1) 本發明係關於下式之D-脯胺酸
其中 ί 為SH、_基或苯基，其視情況經羥基或低級烷氧基取 代 %
或
R1 為氫或鹵素； X 為-（CH2)n-; -CH(R2)(CH2)n-; -CH20(CH2)n-; -CH2NH-; 基；-C(R2) = CH-; -CH2CH(OH)-;或噻唑-2, 5-二基； | ί Υ 為-S-S-; -(CH2)n-; -ΝΗ-; -N(R2)-; -CH 二 CH-; | -NHC(0)NH - ; -N(R2)C(0)N(R2) - ; -N [ CH2C6H3 ( OCH3 )2 ]-; ： -N(CH2C6H5) - ; -N(CH2C6H5)C(0)N(CH2C6H5) - ; - N(烷氧烷基）-β ;_1^(環烧基_曱基）-；2，6-〇比咬基；2，5-口夫喃基；2，5-噻吩基；1，2 -環己基；1，3 -環己基；1，4 -環己基；1，2 -萘 基；1，4 -萘基；1，5 -蔡基；1，.6-蔡基；聯苯基；或1，2 -苯 1
第8頁 585854 五、發明說明（2) """1 基所取代’其係選自函素、低級烷基、低級烧氧基、趣 基、羧基、-C00〜低級烷基、氮基、5 -唑基、（2 -羧酸、口比 口各咬—基-氣代-乙氧基、N-經基carbamimidoyl、已、 氧代-[1，2，4]%二哇基、2 -氧代-[1，2，3，5]曙噻二峻基 5-硫代-[1，2, 4]嗜二哇基、5-第三-丁基烧硫基—[1，2， 口琴二唑基； ’ X’ 為 _(CH2)n-; -(CH2)nCH(R2)-; -(CH2)n〇CH2-; -NHCH2、· _ 基；-CH = C(R2)〜；—CH(0H)CH2-;或噻唑-2, 5 -二基；2 ’ R2 為低級烷基、低級烷氧基或节基，且 π 為 0 - 3， 及其醫藥上可接受之鹽及單或二酯。 式I-A及I-B之化合物新穎化合物，除了（R) — 1 — [(R)、及 (R)-1-[(S)-3_疏基-2-甲基-丙酸基]一 ο比略咬—2 —緩酸 此等化合物係敘述於W0 97/ 1 0 22 5，具有對抗B.fragip 之抗細菌活性。再者’彼等係敘述於j · C〇mpU t— a i Μ〇1· Des. (1987)， 1(2) 133-42於血管緊張肽轉變酵素 抑制劑之研究。 μ 式I-Α或Ι-Β之化合物可包含4或2個不對稱碳原子。據 此’本發明包括所有式I—A或I—b化合物之立體異構型式， 包括其各別之對映異構物及其混合物。 出人意料之外地頃發現式I -A或I -B之D-脯胺酸可用於治 療及預防所有型式的中樞及系統澱粉樣變性，其為一種蛋 白質代謝疾病，其中正常可溶之自身蛋白質沈積於組織上 作為異常不可溶原纖維，其導致結構及功能之破壞。有關
585854
丨五、發明說明（3) I ! 殿粉樣變性最普通之疾病為阿茲海默（A 1 z h e i m e r ’ s )症 (AD)、成熟起始糖脲症、或澱粉樣變性 一非局部缺血心臟衰竭之顯著原因 一腎臟衰竭之長期血液透析併發症 一單克隆免疫球蛋白病併發症 一來自於慢性發炎性疾病 一來自於慢性感染或 一來自於某些種類之癌症。 再者，澱粉樣變性包括許多不同的疾病，例如遺傳性澱> 粉樣變性之型式，最普遍的家族性澱粉樣變性多神經病 (
I (F AP )、瘙癢病及Kr euz f e 1 d-J akob疾病。最明顯的病理特 丨 徵為所稱澱粉樣蛋白質於b-結構化纖維之胞外沈積及相同 | 之染色性質。
血清澱粉樣P組份（SAP)為正常之血漿蛋白質，且澱粉樣 I 組份之先質，一種異常組織之普遍結構沈積於澱粉樣變 I ； I性。其對抗蛋白酶且因此在活體之澱粉樣持續中扮演重要 | |之角色。為了治療，需發現之藥理上活性化合物為可避免 j SAP與澱粉樣纖維之相互作用者。此交互作用已被證明為 I '
!蛋白質纖維交互作用，而非與更多一般纖維組份如葡萄糖 I胺基聚糖之交互作用。 I 丨 SAP由五個相同之非共價連結次單元之五聚體所組成。 二個五聚體可非共價地連結成一個十聚體，其為二個五聚 I體似盤狀而對面地交互連結。SAP為結合蛋白質之鈣依賴 I ： I配位基。其係完全於肝細胞中產製及退化且於肝肽外為極
第10頁 585854 五、發明說明（4) 端穩定的。SAP之沈澱於活體上澱粉樣變性之病理確認了 對對澱粉樣原纖維之結合的抑制在一系列人類疾病之範圍 上為一吸引人之治療標的。 本發明之標的為前述之式Ι-A或I -B之化合物及其鹽及酯 本身，及作為治療上活性物質，彼等之製備及彼等於治療 目的上之用途，及分別地，對應醫藥以及包含式I -A或I -B 之化合物或其鹽之醫藥品之製造，及為該目的之此種醫藥 品之製造。 「低級烷基」乙詞表直鏈或支鏈飽和烴殘基，較佳具 1-4個C原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、 《 2 - 丁基、異丁基及第三-丁基。 「鹵素」表氣、蛾、氟及溴。 式I -A或I -B之化合物可與金屬形成鹽，例如，鹼金屬鹽 如鈉或鉀鹽，或鹼土金屬鹽如鈣或鎂鹽，與有機鹼形成 鹽，例如，與胺如N -乙基六氫D比咬、普魯卡因（p r 〇 c a i n e ) 或二_基胺之鹽，或與鹼性胺基酸形成鹽，如與精胺酸 (arginine)或賴胺酸（lysine)之鹽。此等鹽可藉技藝中皆 知之方法形成及分離。 ! 化合物亦可以S旨型式使用，此醋為醋族或芳族，如，例 丨 I如院基及驗系S旨。最佳之S旨為衍生自Cj_4烧醇之S旨，特別 1 i i I是曱基及乙基酯。 式I-A或I-B之化合物亦可以彼等前藥於一或二者缓基官 丨 | ： I能上之型式使用。實例為酯、分子内酯、磷酸酯、雙酯、 丨 j乙二醇Si胺醋、甘油脂共輕物、二氫D比咬衍生物或8-(經 ；
第11頁 585854 五、發明說明（5) 曱基）-1 -萘基曱基二硫化酯。前藥可以本發明化合物有利 於吸收、藥理動力學之分佈及傳輸至大腦之量添加。（W0 9514705 ; H· Bundgaard 等人 ’ Drugs oi the Future， 16， 443, 1 9 91 ； A.N. Saab 等人，Pharmaceutica1
Science， 7 9， 802， 1990，Ι)·Μ· Lambert 等人，Current Medical Chemistry 1， 376， 1995) o 較佳之化合物為式I - A化合物。於本發明範圍中之特別 佳的式Ι-A化合物其中X為CH(R2)C(CH2)n-及其中R2為曱基或 甲氧基及η為〇或1者。下列為此等化合物之實例： (尺）—1 —["(S) — 3 一 [(S) 一3-[0〇-2-羧基-吡啶一卜基]—2一 曱· 基]-3-¾代丙基-二烷硫基]-2-曱基—丙醯基]-吡咯啶、一 叛酸， 甲基-8 -氧 ({^^-[^[(”^-羧基—吡咯啉—丨—基]^ — 代-辛醯基]-D比哈咬—2 -叛酸， ’ 甲氧基-8- (R)-l-[8-[(R) —2 -羧基—吡咯啉—丨―基] 氧代-辛酿基]-吡咯啶_2—羧酸，及 ’ 氧 二曱基-6 種非對映異構物之混合 (R)-卜[6-[(R)-2〜羧基-吡咯啉—丨—基 代一己醯基]—吡咯啶-2-羧酸，（ ，5 — 物） 之化合物。此化 特圭者為其中乂為―（CW—且 合物為· (R)小[[[(R)-2〜避基一 D比口各琳一卜基 吡咯啶-2 -羧酸， 」（〜氧代-庚醯基] ⑴—^ [6 —[(R)—2〜幾基-Dth各啉-1-基] 卜6〜氧代-己醯基] 585854 五、發明說明（6) 吡咯啶-2-羧酸， (R)-l-[5-[(R)-2 -叛基-D比嘻琳-1-基]-5 -氧代-戊醯基]-〇比洛咬-2 -魏酸， (RW-[ [4-[2-[(R )-2 -叛基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙 基]-苯基]-乙酿基]-Π比嘻咬-2-叛酸， (R)-l-[[3-[2-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧 基]-脲基]-吡咯啶-2-羧酸， (R)-l-[[卞基-[2-[(R)-2 -叛基-D比17各咬-1-基]-2 -氧代-乙 基]-胺基]-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸， (R)-l-[順-4-[ (R)-2 -羧基-吡咯啶-1-羰基]-環己烷羰 基]-吡咯啶-2 -羧酸，及 (R)-l-[[3-[2-[(R)-2 -魏基比 17各唆-1-基]-2 -氧代•乙 基]-苯基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸。 較佳之式I - A化合物為其中X為-C H2 0 -者。下列為此化合 物之實例： (R)-l-[[2-[2-[(R)-2 -叛基-唯σ各咬-1-基]-2 -氧代-乙氧 基]-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R)-l-[[4-[2-[(R)-2 -護基-D比 17各咬-1-基]-2 -氧代-乙氧 基]-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R)-卜[[4-[2-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧 基]-2-甲氧基-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸， (R) - l-[[3-[2-[(R)-2 -緩基-D 比 17各咬-1-基]-2 -氧代-乙氧 基]-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸， (R)-l-[ [3-[2-[(R)-2_羧基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧
第13頁 585854 五、發明說明（7) 基]-2-曱基-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸，及 (R)-l-[[5-[2-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-卜基]-2 -氧代-乙氧 基]-萘-1-基氧基]-乙醯基-吡咯啶-2 -羧酸。 其中X為-CH2NH之化合物為更佳的。此化合物之實例為 (R)-l-[[4-[2-[(R)-2 -魏基-D比洛咬-1-基]-2 -氧代-乙胺 基]-苯胺基]-乙蕴基]-D比嘻咬-2-叛酸。 其中X為-CH2CH(OH) -之化合物為更佳的。此合物為，例 如，（2E，4E)-(R)-l-[6-[(R)-2-羧基-吡咯啶-1-基]-2, 5 -二甲基-6 -氧代-己-2, 4 -二醯基]-吡咯啶-2 -羧 酸。 前述之式I -A或I -B化合物可依本發明藉下述加以製造： a)轉化下式化合物
成為下式化合物
及然後成為下式化合物
第14頁 585854 五、發明說明（8) H〇、
/〇H 其中R1、X及X’且上述定義且R2為低級烷基 或 b)將下式化合物
RY%-XYR
〇 〇 VIII 以下式化合物處理 R3〇、/〇
NH
R〆 R1 V 藉裂解保護基成為式Ι-A之化合物， 其中X、Y、及X’且上述定義且R4為羥基或鹵素 或 C )將下式化合物 R3。丫 〇 0
R1 R1 IX 以下式之胺處理 Μ li
II 第15頁 585854 五、發明說明（9) nh2r5 且自下式化合物裂解保護基
其中R1及R2如上述且R5為氫、低級烷基、低基烷氧基、_ 基、低級烷氧烷基、環烷基-甲基或-CH2C6H3(OCH3)2， 或 d)將下式化合物
與下式化合物反應
並裂解下式化合物之保護基
第16頁 585854 五、發明說明（ίο)
XVI 其中R1，R3及X具上述定義， 或 e )將下式化合物 ’
與式下化合物反應
OH
XVII 且自下式化合物解裂保護基
其中R1，R3及X具上述定義，且R7為鹵素、低級烧基、低級 烧氧基、經基、竣基、-COO -低級烧基、氮基、5-四唾
第17頁 585854 五、發明説明（Η) 基、（2 -羧酸-吡啶-1-基）-2 -氧代-乙氧基、Ν -羥基 carbamimidoyl、5-氧代-[1，2,4]噚二唑基、2-氧代-Π， 2, 3, 5]噚噻二唑基、5 -硫代-[1，2, 4]噚二唑基、5-第三一 丁基烧硫基_[1，2，4]卩萼二^坐基，且m為〇 — 4， 或 f )自下式化合物裂解保護基
其中R、R1、X、Y及X’如上述且!^3為保護基， 以得到式I - A或I - B之化合物，及，若需要， 將通式I-A或I-B之化合物轉化成醫藥上有用的鹽或單-及二S旨。 根據方法方案a )，式I -A- 1之化合物係藉將式Π之化合 物，例如1-[ (S)-3-乙醯基-烷硫基-2-曱基—丙醯基]-(R)-； 吡17各啶-2 -羧酸，轉化成式I - B - 1之化合物及然後轉化成式 丨 I -A- 1。反應係於惰性氛圍下於室溫下於氨在溶劑如曱醇 中存在下方便地進行。在攪拌約2小時後，分離化物並接 0 者可將反應產物依一般通用方法整理成為所欲之純化產 物。 式I - A - 1之化合物係藉於C u S 〇4在水中之溶液於室溫下授 拌上述化合物而獲得。明確的反應條件係更詳細地敘述^
第18頁 585854 五、發明說明（12) 施例中。 根據反應步驟b)，經保護之D-脯胺酸係於0 °C下經對應 二羧酸或對應i化乙醯加以處理。下列之二羧酸為較佳 的·
2, 4 -二曱基戊二酸、2, 3 -二甲基琥珀醯胺酸、環己烷 -1,4 -二羧酸、環己烷-1,3-二羧基、環己烷-1，2 -二羧 酸、1,4 -苯二醋酸、1，3 -苯二醋酸、苯-1,4 -二酸、苯_1， 3 -二酸、吡啶-2, 6 -二羧酸、噻吩-2, 5 -二羧酸、呋喃 -2, 5 -二羧酸、己二酸、1，4-苯二醋酸、1,2 -苯二醋酸、 (4 -羧曱基-萘-1-基）乙酸、（6 -羧甲基-吡啶-2 -基）乙酸、 (5 -羧曱基-噻吩-2 -基）乙酸、2, 5 -二曱氧基-己二酸、 2 ,5 -二卞基-己-3-稀二酸或2，5_二異丙基-己-3_稀二叛 酸。詳細的步驟係述於實例之一般步驟A中。 反應步驟c )敘述以胺，例如丙胺、環丙基甲胺、甲氧基 乙胺、亨胺或藜蘆胺，處理式I X之化合物。此反應係於溫 度2 0及8 0 t間於溶劑如乙腈下進行。
根據方案d)，係製備式I-B之化合物。於0 °C下在二氯甲 烧中之式X V化合物中，加入對應之溴乙驢基衍生物，如溴 化溴乙醯，及式V之化合物。然後以技藝中已知方法進行 去保護作用。 其中Y為視情況經1，2-、1，3 -或1，4-苯基取代之化合物 可依反應方案e)進行。於式XV化合物中添加對應之式XVI I !之二羥基衍生物。反應係於二甲基甲醯胺於室溫下進行。 較佳為下列之二羥基衍生物：氫醌、四氟氫醌、氣氫醌、
第19頁 585854 五、發明說明（13) 甲氧基氫醌、間苯二酚、2, 6-二羥基甲笨、5_曱& 朴 τ乳基間笨 二酚、五倍子酚-2-曱醚、3-甲基兒茶酚、四氣兒茶盼、 2，6 -二經基萘、1,5 -二經基萘、2，3 -二經基萘、2 2, 一 羥基聯苯、1，4-萘醌或2, 7-二羥基萘。 土 π ’ —一 根據方法方案f )’式I I I或I V之化合物去保護成為通式 I -A或I -B之化合物。適當的保護基及彼等裂解之方”''法 1^任 何熟習技藝之人士所熟悉的，雖然當然彼等僅可用於在豆 它結構^件下受影響之情況下的方法裂解保護基。箆一 /、 :基：卞基為較佳的0_保護基。方法係於習用方法下； ΐ如乙‘及：二，匕合物溶於適當之溶劑或溶劑混合物， 在下加以氫化二乙酿，且於室溫及周圍壓力下於Pd/碳存 及本身已知之ί之鹽及酯可依任何熟悉技藝之人士所熟知 方程式η/:加以製造。 始於已知化合私攻述製備式卜Α或Ι-Β之化合物之方法，起 式V、v I、口V I丨或可以傳統方法製備之化合物。 起始物質為商翁I、Ix、X、χπ、χιν、χνπ、χχ及χχιν之 式Ι-A或I—產物或可依本身已知方法製備。 1-10 4。 化合物之製備係更詳細地述於實施
585854 五、發明說明（14) 方程式1
其中R1、X及X’具上述定義，R2為低級烷基且R3為保護基。
第21頁 585854 五、發明說明（15) 方程式2
其中X、Y及X’具上述定義，且R4為羥基或鹵素。 方程式3
585854 五、發明說明（16) 其中R1及R3如上述，且R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、 斧基、低級烷氧烷基、環烷基曱基或-CH2C6H3(OCH3)2。 方程式4
其中R1、R3、X及X’具上述定義，且R6為氫、低級烷基、低 級烷氧基或f基。
第23頁 585854 五、發明說明（17) 方程式5
其中R1、R3及X具上述定義。 方程式6
其中R1，R3及X具上述定義，且R7為鹵素、低級烷基、低級 烷氧基、羥基、羧基、-C00-低級烷基、氮基、5-四唑
第24頁 585854 五、發明說明（18) 基、（2 -羧酸-吡啶-1-基）-2 -氧代-乙氧基、N -羥基 carbamimidoyl、5-氧代-[1，2，4]噚二峻基、2 -氧代-[1， 2, 3, 5 ]噚噻二唑基、5 -硫代-[1，2, 4]噚二唑基、5-第三-丁基烷硫基-[1，2, 4]噚二唑基，且m為0-4。 方程式7
其中R1、R3、R5、X及X，具上述定義。
第25頁 585854 五、發明說明（19) 方程式8
I-A-6
其中R1及R2具上述定義。 方程式9
XXVI
其中R3具上述定義。 下列實例之製備係更詳細地敘述：
第26頁 585854
585854 五、發明說明（21) X Y X’ R R1 實例 -ch-ch2* -S-S- -ch2-ch- - H Id ! -ch-ch2- • - SH H lc ί -ch-ch2- -s-s- ! -ch2-ch- - H 2c •ch-ch2· • - SH H 2b -(CH2)2- •S-S- -(CH2)r • H 3 -(CH2)3- -CHr -(CH2)3- _ H 4b -ch(ch3)ch2- -(CH2)2- -CH2CH(CH3)- - H CH(OCH3)CH2 -(CH2)2- -CH:CH(OCH3)- . H 6b -(ch2)2- -ch2- -(CH2)r H 7 -CH：- -(ch2)2- -CHr H 8b (R),(R) -ch2- -ch2- -CH：- H 9b -CHr 一键 -ch2- • H 10b -CH20(CH2)2- •(CH2)2〇CHr • H 11 -(CH2)2- ~Qr -(CH：)：- . H 12 -CH：- -Or -ch2- . H 13 ⑻，⑻ -ch2o- A •〇ch3- - H 14b ⑻，⑻ -(CH2)r 众 -(CH2)r - H 15c -(CH2)2- -N[(CH2)2CH3]- -(CH2):- . H 16c -ch2- -NHC(0)NH- -ch2- H 17c -(CH2)3- •(CH2)2- -(CH：)3- . H 18 1 ιιιηιιι 第28頁 585854 五、發明說明（22) -(CH2),- -(CH2)2- -(CH2)2- - Η 19 /> 一鍵 /> - Η 20b -ch2- - - Η 21d -ch2o- -o -〇ch2- Η 22b •ch2〇- F F -〇ch2- - Η 23b •ch2〇- a 谷 -och2- - Η 24b -ch2o- —o 各 -〇ch2- Η 25b -ch2o- - - 混合物 txr Η 26b -ch2o- A -〇CHr - Η 27b -ch2〇- - Λ Η 28b -ch2〇- -〇ch2- - Η 29b -ch2〇- Λ -〇ch2- - Η 30b -ch2o- 0 丫0\ A -OCH：- - Η 31b -ch2〇- 〇cs^OH A . -OCH：- - Η 32 -ch2〇- A -och2- - Η 33b -ch2〇- N = N Νς^ΝΗ Λ -och2- - Η 34
第29頁 585854 五、發明說明（23) -ch2〇- OH A -〇ch2- H 35b -ch2o- A •〇ch2- - H 36b -ch2o- OH A -〇CHr - H 37b -ch2o- WyNH A -och2- - H 38b -ch2o- 0 o-s Ny'NH A -〇ch2- - H 39b •ch2〇- ΰ Λ -och2- - H 40b -ch2〇- -och2- - H 41b -ch2〇- -〇CHr - H 42b -ch2〇- Cl Cl •〇CHr - H 43b -ch2〇- j〇a -〇CHr - H 44b •ch2〇- όφ -〇CHr H 45b •ch2〇- 8 -OCH：- H 46b 585854 五、發明說明（24) -ch2〇- -och2- Η 47b -ch2o- t . -〇ch2- Η 48b -ch2o- XXX -〇ch2- Η 49b -ch2nh- A -nhch2- - Η 50b -ch2nh- -ο •nhch2- • Η 51b •CHr -N[(CH2)3CH3]- -ch2- - Η 52b -CH2- -n[(ch2)2och3]- -ch2- - Η 53b -ch2- -N(CH2C6Hs)- -ch2- Η 54b -ch2- •n[(ch2)3ch3]- CO-N[(CH2)3CH3]- -ch2- - Η 55c -ch2- -N[CH2C6H5]-CO-N[ CH.CeHs]- -ch2- - Η 56c -ch2nh- • • 字基 Η 57 •ch(ch3)· -CHr -CH(CH3)- . Η 58b •ch(ch3)_ 一键 -CH(CH3)- . Η 59b 一键 _〈〉···“ ——键 - Η 60b 一键 一键 - Η 61b 一键 XX 一键 - Η 62b 一鍵 XX 一键 - Η 63b -ch2- OH OH -ch2- - Η 64b 585854 五、發明說明 (25) -CHr A -ch2- - H 65b 一键 -Or 一键 • H 66b 一键 A 一键 - H 67b 一键 众 一键 - H 68b 一键 一键 - H 69b .一键 JX 一键 - H 70b -ch2- -ch2- •ch2- - H 71b (s)，(s) -ch2- -ch2- • H 72b (s)，(s) -ch2〇- A -〇ch2- - H 73b (s)，(s) -ch2- -ch2- - H 74d -ch2- 众 -ch2- - H 75d -ch2- -ch2- - H 76e / -CH- -(CH2)2- / 0 \ -CH- - H 77d in -(ch2)2- 0〆 -L· - H 78f in -(CH2)2- -Ah - H 79 二種非對. 映異構物 CH(CH2C6H5) -(ch2)2- -CHCCHzCeHs)- - H 80d -CH[(CH2)4]- -(CH：)2- -CH[(CH2)4]- * H 81d -ch[(ch2)4]· -(ch2)2- -ch[(ch2) 士 - H 82 二種非對 映異也‘ -CH(異丙基)- -(CH2)：- -CH(異丙基)- - H 83d 画國 第32頁 585854 五、發明說明（26) -ch[(ch2)2〇 ch3]- •(ch2)2- .-CH[(CH2)2OCH3]- - H 84d -CH(CH3)- -ch(ch3)- - H 85e 三種非對 映異構物 -C(CH3)=CH- .一键 -CH=C(CH3)- - H 86b -CH(CH3)- -(CH2)2- -CH(CH3)- - H 87 -CH2CH(OH)- 一键 -CH(OH)CH2- • H 88c -ch2- -CH=CH- -ch2- - H 89b -(CH2)2- -N[(CH2)2CH3]- •(ch2)2- - H 90c -(CH2)2- -n(ch2環丙基，)- -(CH2)2- • H 91b -(CH2)2- -N[CH2C6H3(OCH3)2]- -(CH2)2- - H 92c -(CH2)2- -n[ch2)2〇ch3]- -(CH2)2- - H 93b -(CH2)2- -NCCH^CeHs)- -(ch2)2- • H 94b -(CH2)2- -NH- -(ch2)2- • H 95c -(CH2)2- -N(CH2CH3)- •(ch2):- . H 96 -(CH2)2- -N[CH2C6H4CF3]- •(ch2)2- - H 97 -ch2- -(CH2)2- -ch2- - H 98c (R),(S) -ch2- -(CH：)：- -ch2- • H 99c -ch2- -(CH2)2- -ch2- - F lOOe -ch2〇- XX -〇ch2- - F 101b -ch2- -o -ch2- F 102b -ch2- -(CH2)2- -ch2- - H. =键 103f -ch2〇- A -och2- H, 一一鍵 104b
第33頁 585854 五、發明說明（27) 如先前所提及’根據本發明之通式卜a&I-B化合物具有 用之藥理性質。彼等可用於對抗所有型式之中樞及系統之 澱粉樣變性，其為一種蛋白質代謝疾病，其中正常可溶之 自身蛋白貪沈積於組織上作為異常不可溶原纖維，其導致 結構及功能之破壞。 式I - A及I -B之化合物已藉下列方法測試： 測琴u jj>SAP .(血清殿粉截g )至」澱粉樣a万（1 —42 )原纖維 將已於37 °C下老化7天之〇·5毫克/井之A /3(1-42)塗覆於
Nunc Flouro P〇lyS〇rp 96井盤上。盤於37°C下乾燥3天， 以 2 X150 微升TC (10 mM tris，138 mM NaCl，6 mM
CaCl2，〇· 〇5% NaN3 pH 8. 0)及以1%牛血清洗滌。然後每井 添加含8%牛血清之50微升TC、25微升化合物之TC及25微升 4〇 nM [1251 ]血清蛋白質之TE (10 mM EGTA代替Ca)。於 室溫下隔夜進行培養，且以含1 %牛血清之1 8 0微升TC洗務 井三次。為測定放射活性，於每井添加1 0 〇微升
Microscint 40，並於TopCount (Packard)測量放射活 性。 式I - A及I - B之較佳化合物之I C5G ( // Μ )值係於約〇 . 2 - 2 . 〇 範圍内。 式I-Α及I-Β之化合物及其化學上可接受之酸加成鹽、具 〇〇 早及二酯及其環亞胺可用作藥物，例如，以藥學上製劑之 型式。藥學上製劑可經口投服，如以錠劑、經塗覆錠劑、 糖衣鍵（d r a g e e s )、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮
第34頁 585854 五、發明說明（28) 液。然而，投.服亦可由經腸施行，例如以栓劑型式，非經 腸施行，例如以注射液型式，或經鼻施行。 為製備式Ι-A及I-B化合物之醫藥製劑及其醫藥上可接受 酸加成鹽及酯可以醫藥上惰性、無機或有機載劑加以進 行。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及 其類似物可用作為，例如，鍵劑、經塗覆錠劑、糖衣錠及 硬明膠膠囊之載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑為，例如， 蔬菜油、蠟、脂肪、半固態及液態多醇及其類似物。然 而，視活性物質之本質而定，通常在軟明膠膠囊之情況下 不需載劑。適於製造溶液及糖漿之載體為，例如，水、多 醇、油、蔬菜油及其類似物。適用於栓劑之載劑為，例 如，中性或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多醇及其類 似物。 再者，醫藥製劑可包含防腐劑、溶解劑、穩定劑、濕潤 劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、增味劑、用以變化滲透在 之鹽、緩衝液、塗覆劑或抗氧化劑。彼等亦可包含其它治 療上有用之物質。 包含式Ι-A及I-B化合物之醫藥品或其醫藥上可接受酸加 成鹽或單及二酯及治療上惰性載體亦為本發明之標的之 一，其製備方法包括將一或更多式Ι-A及I-B化合物及/或 @ 其醫藥上可接受酸加成鹽及單及二酯與一或多種醫療上惰 性載劑帶入草藥（g a 1 e n i c a 1 )投股型式。 根據本發明之通式I -A及I -B化合物及其彼等醫藥上可接 受酸加成鹽及單及二酯亦可用於治療或預防中枢及系統之
第35頁 585854 五、發明說明（29) 澱粉樣變性。有關於澱粉樣變性之最普通的疾病為阿茲海 默症（AD)、成熟起始糖尿症或澱粉樣變性。 一非局部缺血心臟衰竭之顯著原因 一腎臟衰竭之長期血液透析併發症 一單克隆免疫球蛋白病併發症 一來自於慢性發炎性疾病 一來自於慢性感染或 一來自於某些種類之癌症。 再者，澱粉樣變性包括許多不同的疾病，例如遺傳性澱
I 粉樣變性之型式，最普遍的家族性澱粉樣變性多神經病 (FAP)、瘙疼病及Kreuzfeld-Jakob 疾病。 再者本發明化合物可用於製造對應之醫藥品。劑量可於 大範圍内變化，且當然在各特別情況下可適於個別之需 要。於經口投服之情況下，劑量在每劑量約每天0. 1毫克 至約5 0 0 0毫克之通式Ι-A或I-B化合物或對應量之其醫藥上 可接受酸加成鹽或單及二酯，雖然上限可超越所指之上 限。 下列實例更詳細地說明本發明。然而，彼等並不在於以 任何方式限制其範圍。所有溫度為攝氏。 實例1 (R) — l — [(S)_3-[(S)-3—[(R) — 2-竣基—口比 口各咬—1—基]-2-曱 基1-3 -氧代丙基-二烷硫基]-2-曱基-丙醯基]-吡咯啶-2-羧酸 a) 1-[ (S)-3-(丙醯烷硫基）-20-甲基-丙醯基]-(R) -吡咯 585854
m a 基）-2〇-甲基-丙i基nFh 第三-疋 咕〇〜5 °c下將18· 6毫升三乙胺加入23. 2克（135毫莫耳 於脯胺酸-第三-丁酯於23〇毫升無水二氯甲烷之溶液中。 美此溫^度下歷1小時將24·5克（135毫莫耳）s_(3—氯—2一甲 二〜3-氧代μ丙基）乙烷乙酸酯於116毫升二氯甲烷之溶液加 入且於至溫下持續攪拌2小時。以過濾移除沈澱。以水 洗滌溶液並以硫酸鈉軟燥。於減壓下蒸發溶劑得4丨· 4克無 色油，將其於4公斤矽膠上以乙醚/環己烷2/1層析得19. 6 ‘ 克（46%) 1-[(R) —3-(丙醯烷硫基）—20-甲基-丙醯基]— (R)_ 吼略咬-2 -羧酸第三-丁酯及丨8· 2克（43%) 1-[ (S)-3-(丙醯 皮硫基）-20-甲基-丙醯基]-(R) -吡咯啶-2 -羧酸第三—丁酯 及1 · 6克差向異構體之混合物。 MS m/e(%) -315 (M+,3 ), 2 59 ( 1 0 ), 242 ( 1 0 ), 2 1 4 ( 1 0 0 ), 1 72 ( 1 0 ), 1 45 ( 32 ), 70 ( 22 ); [a]D--0. 7° (1% EtOH). MS m/e(%) =315 (M、4), 259(7)， 242(9)， 214(100)， 172(9), 145(33), 70(33); [a]D- + 156. 7° (l°/〇 EtOH). b) l-「（S)-3-乙醯烷硫基-2-曱某-^酿某卜（R )-吡咯咬 - 2 -羧酸 將15.45克（48· 9毫莫耳）1-[(S) - 3-(丙酷烧硫基）—20-曱 基-丙醯基]-(R) -吡咯啶-2-羧酸第三—丁酯於氬氣下與99
第37頁 i 585854
*升三氟酸及55毫升曱氧苯授拌3小時。混合物於直空中 蒸發。將殘留物溶於約100毫升冰冰乙酸乙醋巾，並以約 200 *升碳酸氫鈉之冰冷水溶液加以洗滌。於冰冷狀態下 加入濃鹽酸直至pH為卜2。以冰冷乙酸乙醋萃取水相四 次，以硫酸鈉乾燥並蒸發。產量為丨丨.6克（91%)l_[(s)3_ 乙醯烷硫基-2-曱基-丙醯基]— (R)_吡咯啶_2-羧酸，其不
需進一步純化而使用。 [a]D = -1 1· 80 (0· 6% EtOH) ^—Lz 一[ (S)-3-致基-2-甲基-丙醯基— D比略咬—2—叛酸 將11.59克（44.69毫莫耳）1-[(8)3-乙醯烷硫基-2-甲基 -丙醯基]-(R) -吡咯啶—2 -羧酸於室溫下通氬氣下溶於以曱 醇洗滌之70毫升氬中。於加入7〇毫升1〇 n氨於甲醇後，於 至/JEL下持績稅掉2小時。然後於真空中蒸鶴掉溶劑。殘留 物以5%水溶液KHS04水溶液吸收，並以二氣甲烧萃取六 次。有機層以5% KHS04水溶液洗滌2次，以1 N鹽酸洗滌一 次並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑並自乙酸乙酯/己烷中結晶 付6· 25克（64%) 1-[(S)-3 -魏基-2-甲基-丙酿基]-（R) - π比 咯啶-2-羧酸，具熔點99-1 〇1 °C。
[a]D = + 40. 7° (1% EtOH). ^~[(S)-3 -「（S)-3-「（R)-2 -叛基-π 比 口各唆-1-基]-2-3二氧代丙基—二烧硫基1 一2_甲基一丙醯某1 一吡咯啶 -2 -魏酸 將749克（3.0毫莫耳）CuS04x5 H20於90毫升水之溶液於 室溫下加入651.85毫克（3.0毫莫耳）1-[(S)3 -巯基-2-曱
第38頁 °^854 五 基 中 :發明說明（32) 内酿基]-(R)-吡咯啶-2-羧酸於90毫升二氣曱烷之溶液 5次 '展合物激烈攪拌1 0分鐘並過濾。水相以二氯甲烷洗滌 人 有機相以鹽水洗滌並以硫酸鎂乾燥，且於真空中移 丨承〉名^添丨I »( ^。自二氣曱烷/己烷中結晶得275. 3毫克（43%) [(S)-3-[(S)-3-[(R)-2- 叛基-吼略咬 -1-基]-2-曱 ^ Q ^ 〜氧代丙基-二烷硫基]-2-甲基-丙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸’具熔點1 42-1 44 °C。 a ，+ 42· 8° (1% CHC13). 實例2 3-「（R)-3-「（R)-2-羧基-毗咯啶-1-基]-2-i 丙基二炊鈽基1 一2-曱基-丙醯基1-D比咯唆-2 -羧§|
乙醯烷硫某-2-曱基-丙醯產WR) -吡咯啶-2二 羧酸
將18.9克（60.0毫莫耳）ι — (3-乙醯烷硫基-2-甲基-丙醯 基）-吼略啶-2-叛酸第三-丁酯於氬氣下以120毫升三氟酸 及75毫升曱氧苯攪拌3小時。混合物於真空下蒸發。將殘 留物溶於冰冷乙酸乙酯中並以冰冷碳酸氫鈉水溶液洗滌。 於冰冷情況下加入濃鹽酸直至pH為2 -3。以冰冷乙酸乙酯 萃取水相三次，以硫酸納乾燥並蒸發。產量為1 5 · 3克 (98%) 1- [(R)-3-乙酸烧硫基一 2-甲基-丙酿基]-(R) -吼洛 啶-2-羧酸，其無需進一步純化而使用。 [a]D-+127.8° (1% EtOH). b ) 1 - ( R ) 3 -巯基-2 -曱基-丙醯基]-(R L D比洛咬-2 -羧
第39頁 585854 五、發明說明（33) 將2.98克（11·5毫莫耳）1 — [(r) — 3—乙醯烷硫基一 2—甲基-丙醯基]-(R)_吡咯啶-2 -羧酸於室溫下通氬氣下溶於經曱 醇洗滌之氬中。於加入含15毫升1〇 N氨之甲醇後，於室溫 下持續攪拌2小時。然後於真空下室溫下蒸餾掉溶劑。殘 留物以5 % K H S Ο*水溶液吸收，並以二氣曱烧萃取六次及以 乙酸乙酯萃取三次。有機層以5% KHS04水溶液洗滌二次， 以1 N鹽酸洗滌三次並經硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑並自乙酸 乙酯/己烷結晶，得1. 59克（64%) 1~[(R)3 -巯基-2-曱基-丙醯基]-(R)-吡咯啶-2-羧酸，具熔點9 8- 1 0 0。(：。 [a]D:+128· 8° (1% EtOH)· ' c) (R)-l-[OP-3 - [(R)-2- 羧基-D 比 口各咬-1-基 1-2-曱某-3-氧代-丙基二烷硫基1-2-曱基-丙醯基卜吡咯啶-2 -游酴 類似於實例1 d): MS rn/s (°/〇): 432 (M+,2 ) 2 1 7 ( 1 0 0 ), 1 84 ( 7 6 ), 1 72 ( 67 ), 142(13)， 70(79), 41(21)· ’ 實例3 - l- [3-[3-[(R)-2 -緩基-口比 口各唆-1-基]-3 -氧座二 烧硫基]哦略咬-2 -叛酸 將〇· 9克（4毫莫耳）1-(3 -巯基-丙醯基）-(R) -吡咯交 羧酸（原料）溶於二氣曱烧中，並以5 0毫升C u S 〇4飽和水、、容 液萃取。以二氣曱烷萃取水相，過濾結有機相，以碳酸鎮 乾燥並蒸發。以二氣曱烷/丙酮/曱酸8 0 / 2 0 / 1進行層析得' 70毫克（R)-l-[3-[3-(R)-2 -羧基-吡咯啶—卜基]〜3、氧代〜 丙基二烷硫基]-丙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸之無色油。
585854 五、發明說明（34) ISN-MS: 40 3 (M-H)-· 實例4 (R)-l-[9-「（R)-2 -羧基-吡咯啶-卜基卜9 -氧代-壬醯基]吡 咯啶-2-羧酸 a) (R)-：i-[9-[(R)-2-¾氧羰基-吡咯啶-1-基1-9 -氧代-壬 醯基]-吡咯啶-2-羧酸竽酯 於0.97克（4毫莫耳）D-脯胺酸-窄酯鹽酸鹽於25毫升二 氯甲烷與450毫克（2毫莫耳）壬二醯氯及1.12毫升（8毫莫 耳）三乙胺於氬氣下室溫下攪拌20小時。以2 N鹽酸及鹽水, 萃取，以硫酸鈉乾燥及蒸發得到1. 2克油，其經矽膠以乙 酸乙酯層析得0· 9克（80%)(R)-卜[9-[(R)-2-羊氧羰基-吡 ϋ各咬-1-基]_9~·氧代-壬酿基]-D比π各咬-2-魏酸卞S旨無色 油。 !H-NMR (CDC13, ppm): 1.1-2.4 (m, 22H), 3.4-3.7 (m, 4H), 4.4-4.6 (m, 2H), 5.1-5.3 (2xAB, 4H), 7.34 (m, 1 OH). b ) (R) - 1-[9 - [(R)-2_敌基-口比口各咬-1-基]-9-氧代-壬酿 基1吡咯啶-2 -羧酸 將100毫克（0.18毫莫耳）（R)-l-[9-[(R)-2-_氧羰基-吼17各咬-1 -基]_ 9 _氧代-壬酿基]-D比17各咬-2 -竣酸卞3旨於2 0 毫升乙醇於20毫克5% Pd/碳存在下於室溫下氫化2小時。 過濾並蒸發得60毫克（R)-l-[9-[ (R)-2 -羧基-吡咯啶-1-基]_ 9 -氧代-壬酿基]-吼σ各咬-2 -魏酸無色油。 ISP-MS: 383 (ΜΗ+)。
第41頁 585854 五 '發明說明（35) 丄8 - [(—R )-羧泰二-基卜2, 7-二曱基-8-氫 k辛1基1-吡咯啶 將1.2克（5·0毫莫耳）2, 7 -二甲基—辛二醯基氯溶於 毫升二曱基甲醯胺，添加1·15克（1〇毫莫耳）d_脯胺酸及 1 4毫升（1〇毫莫耳）三乙胺’並溫熱混合物至5〇。〇5分鐘。 於室溫下連續攪拌隔夜。過濾溶劑並將殘留物於3 〇毫升 2 N鹽酸中吸收。以乙酸乙酯萃取、以硫酸納乾燥、—又 並於矽膠上以氯仿/丙酮（甲酸80/15/5層析，療發 件◦ · 1 1 券 Π?、 〜[(R)-2-羧基-吡咯啶-1-基]-2, 7-二甲 A 。 |卷〜8 -氣抑一 辛醯基]-吡咯啶-2-羧酸無色油。 iSP-MS: 397 (ΜΗ+) 〇 實例6 lil二l-[8-「（R)-2 -羚基-吡咯啶-1-美辛醯基]-吡咯啶-2 -鉍S参 8 - ^L1) -1二[8二_[ (R) τ2 -苄氣羰基-吡咯啶—^ 8 -氧代-辛醯基1^3卜卜·咯啶-2 -羧§复芊"jT^"^ 將0.35克（2.1愛莫耳）獄基二味。坐於is毫 卜 溶液加入0· 25克（1· 1毫莫耳）2, 7—二甲氧基〜四氫呋喃之 25毫升四氫呋喃及20毫升二氣甲烷之混合二辛。燒二+酸於 攪拌2小時後，加入含〇 · 5 2克（2 · 1 β毫莫耳）d〜、於至/皿下 醋鹽酸鹽之10毫升二氣曱烷及〇· 54克三乙 〜辅胺酸—车 18小時。 如，並連續攪拌 過濾後，過濾溶劑並將殘留物溶於乙酸 S曰中，及以2Ν
第42頁 ^5854 五、發明說明（36) 鹽酸及水萃取。以硫酸鈉乾燥、蒸發溶劑並於矽膠上以乙 酸乙酯層析，產生〇·21克（R)-1〜[8 —[(R)_2-辛氧羰基〜吡 咯1-1-基]-2, 7-二甲氧基-8~氧代—辛醯基卜吡咯啶—2—羧 酸午酯無色油。 s-ISP : 6 0 9 (M + H)+。 ^~CR) - 1 -「8二^ (R ) - 2 -羧基-D 比 t 遂—1 —基]—2，7 -二甲氧基 -氧代-辛醯基1 - 口比咯啶-2-羧 將182¾克（〇·3毫莫耳）（R) —丨〜㈧―[(R)—2〜窄氧羰基一吡 咯啶-1_基]-2, 7 -二甲氧基-8 -氧代—辛醯基卜吡咯啶—2—羧 酸¥酯於10毫升甲醇於30毫克5% Pd/碳存在下氫化。過 並蒸發溶劑得109毫克（84%)(R)-l-[8—[(R)_2_羧基—哏咯^ 啶-1-基]-2, 7-二甲氧基_8_氧代—辛醯基卜吡咯啶_2_羧酸 無色油。 MS: 42 7 (M-H)-。 貫例7
將0.99克（5亳莖且、 脯胺酸及“二)毫：：:“、1.15克(10毫莫耳）D-胺之混合物加溫二”耳)三乙胺於10°毫升二甲基甲酿 夜。於直介下物枯，合王澄清，並然後於室溫下攪拌隔 « s/。、二< ΐ掉溶劑。殘留物以2N鹽酸吸收並以二氣曱 二丁二=〉谷制並經石夕膠以氯仿/丙酮/甲酸80/15/5層 ’付.克UM — [ 7-[00-2-羧基-吡咯咬-丨—基]—7—氧 代—庚&基]〜吡咯啶-2-羧酸油。
第43頁 585854 五、發明說明（37) MS: 353 (M-Η)-。 ⑴ Ί ΪΛ8 」ί戈-己醯基] 一 6 - — [ (1)—呈二比咯啶二 1 一 2-羧酸 卜[6二[装 V,…口 咯啶—6 -乳代二己 將〇· 97克（10毫莫耳）D—脯胺酸—兮 一 一 氣甲、P 卞曰现酸鹽於70宅升二 :二二=下，以〇. 92克(5毫莫耳)己二醯氯 •、笔升（20¾莫耳）二乙胺攪拌隔週。以2N鹽酸及水萃 ，以硫酸鈉乾燥、蒸發並經矽膠以乙酸乙酯層析，得到 • 42 克(j6%)(R)-1 —[6—[(R)_2— _ 氧羰基_ 吡咯啶—卜 基]—6 -氧代-己醯基]—吡咯啶_2—羧酸苄酯無色油。 MS-ISP : 521 (M + HV。 ~_ (趵""1二基-吡咯啶-1-基卜6 -氧代-p.碑 將 410¾ 克（0.79 毫莫耳）（R) —1 —[6_[(R)-2-_ 氧羰基— 口比嘻咬1-基]-6 -氧代-己酿基]—π比略咬-2-羧酸亨酯於1〇〇 毫升甲醇於50毫克5% Pd /碳存在下氫化。過濾並蒸發溶劑 得160毫克（59%)(R)-i-[6_[(R) —2 -羧基-吡咯啶—卜基]— 氧代-己酿基]-D比略咬-2 -羧酸無色油。 MS: 3 3 9 (Μ-Η)-。 實例9 基-吡咯啶-1 -基1-5-氧代- 吡咯啶-2-钕」^
585854 二基]-5-氧代-戎 五、發明說明（38) a) (R)-1~[5~[(R)^^ 醯基]-毗咯啶-2- 將0.97克（10毫莫耳）d~~睹咬祕：^卜從 氣曱烧於氬氣下室溫下，以酸,C鹽於70毫升二 9 S其斗古替^ -以〇. 85克（5毫莫耳）戊二醯氯及 .也 笔、 —乙如Γ授拌隔夜。以2N鹽酸及鹽水萃 取’以硫酸納鎮乾燥、蒸發，並經筆乙 卒 得到0·44克2-辛氧裁基—吼略咬―卜 基]-5-軋代-戊醯基]-吡咯啶_2—羧酸韦酯無色油。
耄升乙醇於40毫克5% Pd/碳存在下氫化。過濾並茱發、容 劑，得130毫克（46%)(R)-l-[5-[(R)_2—羧基〜吡咯啶 基]-5 -氧代-戊醯基]-π比咯啶—2 -羧酸無色油。 MS-ISP: 327 (Μ+Η)+ 。 實例1 0 (R).zl-[AzilUzliJi 基-吡 ^__-卜基]-4-氧丁醢其·] __ 吼咯啶-2 -羧酸 基-吡咯啶-1 _ 代 醯基]-吡咯啶-2 -羧酸爷酯 將68毫升（〇· 6毫莫耳）琥珀醯氣於〇它下逐滴加入3〇〇毫 克（1.2毫莫耳）D -脯胺酸窄酯鹽酸鹽及0.35毫升（2 5毫莫
第45頁 - l-[4-[(R)-2 -魏基-Ρ比嘻咬—1_基]二4 一氣代—丁酿 585854 五、發明說明（39) 耳）三乙胺於9毫升二氯甲烷之溶液中，並於室溫下持續授 拌2 4小時。然後接續以飽和氣化錢溶液，飽和碳酸氫納溶 液及最後水洗滌反應混合物，且以二氯甲烷反萃取。結合 有機萃取物經硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，得2 8 6毫克 (9 4 %)標的化合物之淺黃色油。
Ms m/e (%)： 510 (M + NH4+,2 0 ), 4 93 (Μ + Η+,1〇〇)? 288 (80)。 ’ ^1^比略唆-2 -羧醢 將2 5 6毫克（〇· 5毫莫耳）（R)-；l-[4-[(R)-2〜辛氧毅基—吼 咯啶-1-基]-4 -氧代-丁醯基]-吡咯啶-2 -羧酸千酯於5毫升 乙醇之溶液以13毫克10%鈀/碳於1大氣壓下氫化於室溫下 攪拌1 6小時。過濾以移除催化劑後，於真空中濃縮得1 7 〇 毫克（1 0 0 % )標的化合物（r ) — 1 — [ 4 - [ ( R ) — 2 —鲮基—吡咯啶—丄一 基]—4 -氧代-丁醯基]—吡咯啶-2 —羧酸之無色黏稠油。疋 MS m/e (%): 313 (M+H、 100)。 貝 丄 1__棊]乙氧乙醯基]—D比略咬〜 將1. 04 克（4 2 ’ : [ 5 雙(2二 Α 4 基）]雙乙醯氣，〇. 92克（8毫莫耳）D_脯胺: 乙胺於200毫升二甲基甲酿胺之混合物於周圍丄产2;二： 天。於真空下濾掉溶劑。殘留物於矽膠上又見^ 〇·42 克⑴小[[2 七—
比咯啶_ 2 —氧代 >85854 、發明說明（40) 氧代-乙氧基]乙氧基]-乙氧基]_乙醯基]—吡咯啶_2-羧酸 之膚色收濕固體。MS-ISP: 417 (M+H)+ 。 實例1 2 [ (R)-2-j 基-吡咯啶-1—基]—3 -氧代-丙 基丄]-丙醯基]-吡略·」定—2 -羧酸 將1.30克（5毫莫耳）1，4 -苯二醯氯、1.15克（10毫莫耳） D—膽胺酸及1.5毫升三乙胺於10〇毫升二甲基甲醯胺之混合 物於周圍溫度下攪拌24小時。過濾懸浮液並於真空中濾掉， /谷劑。殘留物於乙酸乙酯中吸收，以2 n鹽酸洗滌，經硫酸 納乾燥並於石夕膠上以二氣甲烷/丙酮/甲酸8〇/5/15層析，
得〇· 48 克（R)-1-[3-[4-[3-[ (R)-2 -羧基-吡咯啶-卜基]-3- 氧代-丙基]-苯基]—丙醯基卜吡咯啶—2—羧酸之無色泡沫。MS-ISP: 417 (M+H)+ 。 —~[4—「2_丄^吡咯啶-1-某1-2-氧代-乙 i ]-笨基]乙醯基]-[!；；卜叹哈—2 -護酸 將^1./5克（5毫莫耳）；ι，4—苯二乙醯二氣化物、115克 (10¾莫耳）D-脯胺酸及15毫升三乙胺於ι〇〇毫升二曱羞 乙酿胺於周圍溫度下授拌2◦小時。於真空中濾掉溶劑。 j物於3 0毫升2 N鹽酸中吸收，以超音波處理，過濾並乾 仵1 · 1 9克棕色油。將其於3〇〇毫升曱醇中攪拌並回流3〇分
鉍。過濾、瘵發並自曱醇/乙酸乙酯再結晶，得〇 · 1 8克（R) -1-[[4-[2-[(R)-2- 緩基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙基]-苯
第47頁 585854 五、發明說明（41) 基]乙酸基]-吡咯啶—2-羧酸之黃色晶體，具熔點210-214 〇C。 ISP: 38 9 (M + H)+。 實例1 4 -羧基-吡咯啶-1-某1-2 -氧代-乙氧 ^]二笔氧基]二乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 lURll.1-[ [g-lllzIXR)-2-苄氧羰基-吡咯啶-1-基]-2-氧 乙 基]-.笔乙醯基1 - d比洛咬- 2 -羧酸芊酯 將0.81克（5毫莫耳）羰基二咪唑於25毫升四氫呋喃之溶. 液加入0.566克（2.5毫莫耳）1,2 -伸苯基二氧基乙酸於60 毫升ns氫咲喃中。於室溫下攪拌2小時後，加入丨· 2丨克（5 毫莫洱）D-脯胺酸酯鹽酸鹽之3〇毫升二氯曱烷及丨.4毫 升三乙胺，並連續攪拌一週。以2 N鹽酸及鹽水萃取混合 物。以硫酸納乾燥、蒸發溶劑，並於矽膠上以乙酸乙酯層 析，得0.25克（R) —1 —[.[2-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]—乙醯基]—吡咯啶-2 -羧酸年 酯之無色油。 MS m/e (%): 6 0 0 (l，M+)，5 0 9 ⑴，3 68 ( 2 5 )，246 (17)， 217 (19)， 204 (14)， 91 (100)。 b) [_2_Ll-[ (R)-2-羧基-吡咯 -笨氧基]-^酿基]-吼略咬- 2 將2 基-吡 咬- 2 - 克7苄 毫啶酸 30咯羧 基 匕曰 於 1-基 2-氧π R 乙¾ )(-乙耳代升 莫氧毫 毫」.)0 - [2—[2-[(R)-2-午氧羰 —笨氧基]乙醯基]-吡咯 毫克5% Pd/碳存在下氫
第48頁 585854 化。過濾並蒸發溶劑，得— 基-㈣咬-1-基]-2-氧代-乙氧基卜苯氧基]一乙醯基Η比 咯啶-2-羧酸之無色玻璃（其仍含有小量乙醇）。 M-ISP: 421 (Μ + Η)+。 · 實例1 5 基]-11比咬~~ 2 -基-]-丙酿基]-D[：卜,—2 —游酿 a ) 3-[6 -（2- 叛基-乙基）—D[：h 咕 基 1 丙 丙酷
將25· 6克（〇· 2莫耳）萘及1· 39克（〇· 2莫耳）鐘於15〇毫升 四氫呋喃之混合物於室溫下攪拌3小時。冷卻至q 5。〇後/ 加入5.72毫升（〇·1莫耳）乙酸之1〇毫升四氫呋喃溶液，並 於室溫下連續攪拌3小時。然後加入丨3· 3克（〇· 5莫耳） 2，6 -雙-(>臭甲基）13比咬之6 5宅升四氫d夫喃，並於室溫下持 續攪拌隔夜。加入2 〇〇毫升乙醚並以水萃取混合物。水層 經2 0 0毫升BioRad AG1-X8離子交換劑過濾。以水洗膝離曰 交換劑直至中性’及然後以乙酸/水溶析。蒸發含份子 產物，溶於水中並凍乾得3.9克（35%) 3-[6-(2-羧基〜”乙^ 基）-吡啶-2-基]-丙酸淡黃色粉末。
MS in/e (%): 2 23 (115)，1 78 ( 1 0 0 )，160(81)， 132(68)， 1〇4(16)， 77(13)。 b) (R)小」_3-[6.-一 jj-丄（R) - 2-苄氧羰基-吡咯啶-1- 氧代-丙基丄—吡啶二2二基]-丙醯基]-吡咯啶-2-羧酸 將0· 65克（4· 〇毫莫耳）羰基二咪唑於20毫升四氫d夫％ 溶液加含〇·45克（2· 0宅莫耳）3-[6-(2 -叛基-乙基比#
第49頁 585854 五、發明說明（43) -2-基]-丙酸於25毫升四氫呋喃及25毫升二氯甲烷之混合 物中。於室溫下攪拌2小時後，將0.97克（4·〇毫莫耳）D-脯胺酸千酯鹽酸鹽於5 0毫升二氯曱烷及丨.12克三乙胺加 入，並連續攪拌1 8小時。然後將乙酸乙酯加入混合物，接 著以水萃取。以硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑並經矽膠以乙酸乙 S旨/己燒2/8，然後乙酸乙酯，然後乙酸乙酯/甲醇9 5/5層 析’接著將含餾份之產物於矽膠上以丙酮/己烷6/4第二次 層析’得 0.18 克（15%) (R)-卜[3-[6-[3-[(R)_2- f 氧羰基 -口比洛咬-1 -基]-3 -氧代-丙基]-D比咬-2 -基]-丙酿基]-D比哈
I 咬- 2 -緩酸孝醋無色油。 MS-ISP: 598 (M+HV 。 C) 11)二〗二[3-[6-「3-羧基-吡咯啶-1 二Mr3-氣代-唆- 2 -基]丙農基]—吡啶—2 -羧酸 將〇·17 克（0.29 毫莫耳）（r)-l-[3-[6-[3-[(R)-2 -辛氧 毅基_吼略咬-1-基]-3 -氧代-丙基]-¾咬-2 -基]'"丙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸辛酯於丨〇〇毫升乙醇在3 5毫克5% Pd /碳存在 下氫化。過濾並蒸發溶劑，得〇 · 1 1克（9 2 % ) (R)-l-[3-[6-[3-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-I -基]一3_ 氧代—丙 基]-比咬-2 -基]丙酿基]-π比咬—2 -竣酸無色油。 MS-ISP: 418 (M + H)+。 實例1 6 (R)-l-[3-[[3-「（R) - ^^基一吡啶-1 -基]- 3二& 代-―丙棊上: _基 fe基]-丙酿基]-π〖卜略沒—2 ~~竣酸 a ) ( R ) - 1 -丙稀酿基-口 [；卜略咕一 2 —魏酸$ g旨
第50頁 585854 五、發明說明（44) 於0 C將0.2¾升（2.4¾莫耳）丙稀醯氯逐滴加入含390毫 克（1.6毫莫耳）D -脯胺酸节酯鹽酸鹽及〇·47毫升（3.4毫莫 耳）二乙fe於20¾升一氣甲院之溶液中，並於室溫下連續 攪拌2 4小時。然後反應混合物接著以水、1 %鹽酸及再一次 以水洗滌，以二氯曱烷反萃取水相。結合有機萃取物經硫 酸鈉乾燥並於真空中濃縮，得420毫克（1〇〇%)(r)-1-丙烯 酸基-吡咯啶-2-羧酸卡酯之標的化合物之無色油。 MS m/e (%): 2 59 (M+,2 5 ), 1 24 ( 1 0 0 ), 9 1 ( 2 5 ), 70 (21)。
b) 〇〇-1二13-[[3-[_〇〇-2-岑氣羰基-吡咯啶-1-基卜3-氧 代-丙基]二丙基-胺某Ί -丙醯基]—吡咯啶-2 -羧酸苄酯 將400毫克（1.5毫莫耳— 丙烯醯—吡咯啶-2 -羧酸 酯及63毫升（0.75毫莫耳）丙胺於5毫升丙腈於室溫下攪拌 1 6小時，然後於4 5 °C下6小時，及最後於8 (TC下1 6小時。 於真空中濃縮並經閃蒸層析（2〇% h20於丙酮），得84毫克 (19%)標的化合物（R) — 1 — [3-[[3-[(R)-2- _氧羰基—吼°各咬 -1-基]-3 -氧代-丙基]—丙基-胺基]-丙醯基卜吡咯啶—2-羧 酸卞S旨之淡黃色油。 MS m/e (%): 578 (M + H+，l〇〇)。
c) (R)-[3-「（R)-2 -羧基-吡咯啶-卜上]:!-％Jj-苎 基]-丙]-丙醯基]—吡咯啶—2 -羧酸 將 84 毫克（0·15 毫莫耳）（R) — 1 — [3-[[3-[(R) — 2—辛氧羰 基-吡咯咬-1-基]—3 -氧代—丙基]—丙基—胺基]-丙醯基卜吡 洛咬-2-緩酸节酯於3毫升乙醇於}大氫氣壓下於室溫下以
第51頁 585854
、發明說明 1 〇毫克1 0 %飽/碳攪拌1 6小時。過濾以移除催化劑後，於 空中濃縮得5 8毫克（1 〇 〇 % )標的化合物 (R) —l〜[3-[[3-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-1-基]—3 —氧代—丙 基]丙基-胺基]-丙醯基]-D比略咬-2-叛酸之白色固體。Ms m/e (%) : 3 98 (M + H+，100)。
實例1 7ill=I^[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯啶-丄二氧代—乙氧 基脲基1-吡咯啶-2 -羧酸 -1 -塞-三- 丁氧羰胺基乙咯啶-2-羧酸节酯 將1.21克（5毫莫耳）D -脯胺酸-节酯鹽酸鹽溶於1〇〇毫升 二氯甲烷中’並以0 · 7毫升三乙胺攪拌。混合物以水萃 取’以硫酸納乾燥並蒸發。將殘留物溶於1 Q 〇毫升四氫咲 喃及5 0毫升氯仿之混合物中。加入1 · 〇 3克（5毫莫耳） N，Ν’ -二環己基魏二亞胺基及0.88克（5毫莫耳）b〇c -甘胺 酸，並於室溫下連續授拌1 8小時。加入5滴乙酸，並於室 溫下1 0分鐘後過遽合物及〉慮掉溶劑。殘留物於乙酸乙酉旨 中吸收，以含水擰檬酸、含水碳酸氫鈉及水洗滌，以硫酸 納乾燥，並濾、掉溶劑。經石夕膠以二氣甲烧/甲醇9 9 / 1層 析，得1·43克（79%) (R)-l -第三—丁氧羰胺基乙醯基-卩比咯 啶-2 -羧酸节酯無色油。 MS m/e (%): 36 3 (M + H+，l)，3 0 6 ( 2 9 )，2 8 9 ( 1 0 )，114(44)，91 (Μ)，7 0 ( 1 0 0 )，57 (64)。 b) (1〇-1二113-〔2一[(卫）~"2-苄-1^基-吡咯啶-1-基1-2-氧 代-乙氧Air,脲基]—口1口务啶—2二s旨
第52頁 585854 五、發明說明（46) 於0 °C下將8. 6毫升三氟酸逐滴加入1. 57克（4. 34毫莫耳） (R)-l -第三-丁氧羰胺基乙醯基-吡咯啶-2 -羧酸 酯於8.6 毫升二氣甲烷之溶液中，並於室溫下連續攪拌1小時半。 溶液以含水硫酸氫鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。將殘留 物於2 00毫升二氯甲烷中，並於室溫下以0.21克（0.7毫莫 ·. 耳）三光氣及1. 8毫升（1 3毫莫耳）三乙胺攪拌4小時。混合 u 物以1 N鹽酸萃取，經硫酸鈉乾燥並蒸發。將所得1. 1 5克殘 餘物經矽膠以二氣甲烷/甲醇9 6/4層析，並將含產物餾份 再經矽膠以二氯甲烷/丙酮/甲酸80/1 5/5層析，得0. 23克t (33%) (R)-l-[[3-[2-[(R)-2 -卞氧魏基-D 比洛咬-1-基]_2 氧代-乙氧基-脲基]-吡咯啶-2-羧酸辛酯之油。 MS-ISP: 551 (M+H)+ 。 c) (R)-l-[ [3-[2-[ (R)-2 -羧基-吡咯啶-1-基卜2 -氧代-乙 氧基-脲基]-吡咯啶-2 -羧酸 0.14 克（0.36 毫莫耳）（R)-卜[[3-[2-[(R)-2-辛氧羰基-口比略咬-1 -基]-2 -氧代-乙氧基-脲基]-D比洛咬-2 -魏酸辛酯 於60毫升乙醇在40毫克5% Pd /碳存在下氫化。過濾、蒸發 溶劑並自曱醇/乙酸乙酯結晶，得0. 07克（52%)白色結晶具 熔點 1 5 7 - 1 6 0 °C。 φ . 實例1 8 (R)-1 - [10 - [(R)-2 -叛基- D比口各咬-1-基]-1〇_氧代-癸臨 基]-吼咯啶-2-羧酸Ca鹽（1 : 1) 將1 · 2 0克（5毫莫耳）癸二醯氣、1 · 1 5克（1 0毫莫耳）D-脯 -· 胺酸及1.4毫升（10毫莫耳）三乙胺於100毫升二曱基曱醯胺 -
第53頁 ^5854 五、發明說明（47) 之混合物^周圍溫度下攪拌隔週。於真空中餾掉溶劑。殘 2物以4 0宅升含水檸檬酸吸收並以乙酸乙酯萃取。蒸發溶 劑亚經矽膠以氣仿/丙酮/甲酸8〇/5/15層析，得丨.21克（1〇 1 [10-[(R)-2 -羧基—吡啶—丨―基]—1〇_氧代—癸二醯基卜吡 17各唉-2 -羧酸之油。 MS-ISP: 397 (M + H)+。 將0.89克（2.24毫莫耳）以油溶於5〇毫升乙醇中，並以 0· 1 7 5克（2 · 2 4耄莫耳）氫氧化鈣攪拌4 8小時。過濾懸浮 液，固體殘留物於15毫升水中吸收，加熱至8〇。〇，當熱及 ，發時過渡。殘留物懸浮於乙醚中，過濾並以乙醚洗滌，· 卜[10-[ (R)_2 —羰基-吼咯啶_ι—基]_1〇_氧代― 六ώ基卜吼〇各啶-2-羧酸Ca鹽（1:1)之白色固體。 C (=論值）5 5.28 η (理論值）6 9 6 N (理論值）645 只測值）55. 2 9 Η (實測值）7. 11 N (實測值）6. 08 實例1 9 ^緩酸Ca鹽η : 1 克（5¾莫耳）辛二醯氣、工^克^ 毫升⑴毫莫耳)三乙胺於10。毫升 圍溫度™。小時。於真空中遽掉溶劑； 二絲笔升含水柃檬酸吸收並以乙酸乙酯萃取。蒸發溶 釗亚！矽膠以氣仿/丙酮/甲酸8 0 / 5 / 1 5層析，得〇 8券 ⑴⑴-2m各咬—卜基）—δ—氧^0辛8克 吡咯咬冬緩酸之油。 以辛酉.基]— — 8 二氧代-辛醯篡]-
585854 五、發明說明（48) MS—ISN: 3 6 7 (Μ-Η)-。 =0· 79克（2· 15毫莫耳）此油溶於4〇毫升乙醇中，並以 、）7克（2· 15宅莫耳）氫氧化鈣攪拌2〇小時。過濾懸 ，將殘留機幾乎溶於25毫升水中。溶液過遽並蒸發得〇^ 克（R)-1-[8-[ [(R)-2 -羧酸-吡咯啶—丨—基）—8—氧代〜辛醯 基]-吡咯啶-2-羧酸Ca鹽（1 : 1)之白色固體。 皿 實例2 0 .[.(R)-2- m 棊二某-羱基卜[2, 逢基-4-基1吡咯啶-2-敎醅 土 111二[0〇-2-缓AzJtL·各啶-1-某-羰基 1-「2.1 暮 三噻唑-4-基1吡咯啶-2-羧醅节^ 將亞硫臨氣（2毫升）加入〇· 26克（1毫莫耳）[2, 2,]二噻唾 基-4, 4’ -二羧酸於20毫升四甲脲之溶液中，且混合物於室 溫下攪拌三天。過量亞硫醯氣及溶劑於真空中濾掉。殘留 物以一甲基甲自避胺吸收二次並蒸發，並然後溶於5 〇毫升吼 啶。將0· 28克（1· 1毫莫耳）D-脯胺酸-窄酯鹽酸鹽加入， 並於室溫下連續攪拌2 4小時。鶴掉溶劑，殘留物於乙酸乙 酯中吸收並以2 N H C 1及鹽水萃取。以碳駿鈉乾燥，蒸發溶 劑並經矽膠以乙酸乙酯/己烷1 : 1層析，得〇· 0 94克 (R)-1-[4’ - [00-2 -羧基-吡洛啶-1-基—羰基]-[2, 2]-二噻 唾—4 -基]D比哈咬-2 -羧酸车g旨。 MS m/e (%): 630 (M+，24)， 5 3 9 ( 1 7 )， 495 ( 44 )， 449 (51)， 380 (25)， 329 (33)， 313 (30)， 223 (38)， 194 (83)， 180 (66)， 145 (24)， 137 (21)， 91 (100)。
第55頁 585854 五、發明說明（49) kLXL). - 1 - [i_L- [(R)-2-羧基-吼咯啶—1—基—羰基卜「2, 2Ί-三皇_唾基-4 -基]D[t略咬—2 -叛酸 將〇· 51克（〇· 08毫莫耳）（R)-1-[4, -[ (R)-2 -羧基吡咯啶 -1-基]-[2, 2]-二噻唑-4—基]吡咯啶—2 -羧酸节酯於5〇毫升 曱醇中以5毫升2 N氫氧化鈉溶液在室溫下攪拌6 4小時。添 加2N鹽酸直至pH為1後，以二氯甲烷萃取混合物。萃取物 以硫酸納乾燥並蒸發。經石夕膠以二氣甲烧/丙酮/甲酸 80/15/5 層析，得 〇·〇4 克（R)-l-[4，-[(R)-2-羧基-吡咯啶 -1-基-魏基]-[2，2]-二噻u坐_4 -基]D比略咬-2-魏酸节酯無 色固體。 ^ MS-ISP: 451 (M+H)+ 。 實例2 1 (R)-1-[[(R)-2 -魏基-D比口各唆-1-基]-乙醯基1— η比略咬—2 — 羧酸 a )( R )-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯 標的化合物係根據文獻中之步驟（M. Thor sen, T. P. Andersen, U· Pedersen, Β· Yde 及S·-〇· Lawesson， Tetrahedron 1985，41， 5633-5636)加以製備。 自25.0克（217毫莫耳）D-脯胺酸，獲得27.52克（74%) (R ) - D比哈咬-2 -叛酸第三-丁酯之無色油。 b ) ( R ) - (1 )-溴—乙酿基-吼17各唆-2 -羧酸第三-丁酯 於0 °C下歷40分鐘將27· 5克（161毫莫耳）（R) -吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯及30毫升（177毫莫耳）N-乙基二異丙胺於 1 5 0毫升二氣曱烷之溶液逐滴加入6 4 · 9克（3 2 2毫莫耳）溴乙
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五、發明說明（50) 酿基溴於2 5 0毫升二氣甲烷之溶潘中 ^ 、丫 宮、、西^ ^ 中。使反應混合物溫至 至溫隔夜，並倒入6 〇 〇 *升水中。八 — 人；〒 分離有機相並以6 0 0毫升 一鼠甲烧卒取水相。結合有機相ν μ Ρ斗 嗎相以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽 水冼滌，乾燥（硫酸鎂）並蒸發，得 私+ > β 于44· 1克（94%)標的化合 物之棕色油，其置於室溫下結晶。熔點 ⑻十第^丁』基]一乙醢 羞JjLj比咯啶-2 -羧酸第三-丁酯
we下將之^毫^⑽毫莫耳^乙胺逐滴加入含以^ 克（ 2 0 0毫莫耳）（R)_(1)_漠—乙醯基_吡咯啶_2_羧酸第三一 =酯於3 5 0毫升二氣甲烷之溶液中。於此溫度下攪拌“分 釦$，逐滴加入1 7. 8克（20 0毫莫耳）溴乙醯基溴。於〇下 持績攪拌3小時，並加入250毫升in鹽酸溶液。分離有機相 ^以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）並蒸發 仔4 5克；f示色油。以乙酸乙自旨礙製並冷卻至—7 8。〇得7 1克 (9%)淡黃色固體。 · 熔點 7 5.0 -76.0 t： 〇MS m/e (%): 4 0 5 (M + Na+，11)，383 (M + H+，1 〇〇 )。 ’ 將382毫克（1.0毫莫耳）（R) —卜[[(R) —2—第三—丁氧羰基〜鲁 吼略咬-1-基]-乙醯基]—吡咯啶_2_羧酸第三—丁酯於4毫升 三氟乙酸之溶液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑 並將殘留物懸浮於1 〇毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。 過渡並乾燥得300毫克（定量）r〇 —64-2799/000之淡黃色益
585854 五、發明說明（51) 定形及收濕性固體，其仍含少量之氟乙酸。 MS m/e (%): 2 6 9 (Μ = Η_，4·5)，113 (CF3C02-，100)。 實例2 2 (R)-l — [[4-[2—[(R)-2 —幾基一口比略咬—1—基]—2 —氧代—乙氧 基]-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 a) (R)-l - [[4-[2-[(R)-2-第三-丁 氧魏基-D 比 口各咬-1- 基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第 三-丁酯 將110毫克（1.0毫莫耳）氫醌於2毫升二甲基甲醯胺之溶， 液於室溫下逐滴加入236毫克（2.1毫莫耳）第三-丁基鉀於2 · 毫升二甲基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2-3分鐘，並歷卜2 分鐘加入584毫克（2.0毫莫耳）（1〇-(1)-溴-乙醯基吡咯啶 -2 -羧酸第三-丁酯於4毫升二甲基甲醯胺之溶液中。於室 溫下再攪拌反應混合物3小時。於真空中移除溶劑並以閃 蒸層析純化殘留物，得3 8 0毫克（71%)標的化合物之無色 油。 MS m/e (%): 5 5 0 (M + NV，100)，477 ( 23 )，42 1 ( 6 5 )。 b) (R)~~l~~[[4—[2 — [(R) — 2—竣基-D比略咬-1—基]—2—氧代-乙 氧基1-苯氧基]-乙醯基]-吼咯啶-2-羧酸 將 350 :¾:克（0. 66 :¾:莫耳）（R)-l-[ [4-[2-[(R)-2-第三-丁 氧魏基-吼略咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酿 基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於4毫升三氟乙酸之溶液於 室溫下攪拌3小.時。於真空中移除溶劑並將殘留物懸浮於 1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得2 6 5
第58頁 585854 五、發明說明（52) 毫克（96%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (°/〇): 443 (M + Na+,48 ), 438 (M + NH4+,3 9 ), 42 1 (M + H+, 100)。 實例23 基]-2, 3, 5, 6 -四氟苯氧基]-乙醯基卜盼叹哈—9_ i_R)二1二丄[ 4-[2-[(R)-2 -緩基-D比嘻咬-1—基"I 一 2 -氧代-乙氧 羧酸 氧羰基-口卜卜咯啶-1 - —a) (R)-l-[[4-「2-[(R)-2-第三 ]-乙醯基1 -吡 m-氧 基 1-2, 3, 5, 6 -四惫 ]- 口备啶-2-羧酸第三-丁酯 將137毫克（〇·75毫莫耳）四氟氫酉昆於1毫升二曱基甲醯胺 之溶液^於室溫下逐滴加入185毫克（1·65毫莫耳）第三—丁基 鉀於1¾升一甲基曱醯胺之溶液中。持續攪拌2_3分鐘，並 歷1—2分鐘將438毫克（1·5〇毫莫耳）（R) —(ι)—溴—乙醯基一吡 si於2毫升二甲基甲酿胺之溶液加 :焱下再攪拌反應混合物4小時。於真空中移除溶 ^ $且閃瘵層析法純化，得8了毫克（19%)標的化合 物之白色泡沫。 h) rp^l Γ Γ , Γ 乙；，49ΰ ( J ° 氧 基]-2-氧代_ 匕 氧穿美 ΠΗ· ( )_1 —[[4—[2 —[(R)-2-第三-丁 虱扠基-吡咯啶-丨_基]—2_氧代—乙 氧基]-乙醯基]—吡咯咬_2_ 虱基]2,3,5,6-四氣-本 匕酿之冷、卜 [[谷疋z羧S义弟二~ 丁酯於1. 5毫升三氟 …液於室溫下授拌4小時。於真空中移除溶劑並將 MS 1 (%^ ⑵（M+NV，m)，54 9 ( 32 )，493 ( 57 )。
第59頁 585854 五、發明說明（53) 殘留物懸浮於1 〇毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾 並乾燥得64毫克（96%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e U) : 491 (M_H_，100)。 實例上4· - [2-[(R)-2 -魏基二£比略咬—1 —羞J - 2 -氧代-乙氧 苯氧基]-乙醯基"I二卫比略咬-2 -魏酸
悬丄二乙氧基]-2 -氣氧基1 —乙變—基卜吡咯啶-2 -皇酸第三-丁酷 色泡沫。 MS m/e (%) ； 584 一將1 0 8毫克（〇 · 7 5毫莫耳）氯氫醌於1毫升二甲基甲醯胺之 浴液於室溫下逐滴加入185毫克（165毫莫耳）第三-丁基鉀 於1毫升一甲基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2-3分鐘，並歷 卜2分鐘加入438毫克（1 · 50毫莫耳）（R)-(1 )—溴—乙醯基-吡 咯=-2-羧酸第三—丁酯於2毫升二甲基甲醯胺之溶液。反 應=合物再於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並以 閃条層析法純化殘留物，得丨4 9毫克（3 5 % )標的化合物之白 (M + NH4、1〇〇)，51 1 (48)，45 5 ( 96 )。
液於室溫下搜拌4小時。 h)CR)-l-[[4-[2-[(R)-2-第三-丁 -氧代-乙氧基]-2 -氣-苯氧基]-乙 三-丁酯於1.5毫升三氟乙酸之溶 於真空中移除溶劑並將殘留物懸 五、發明說明（54) 于於1 〇毫升乙醚中。所得懸浮液攪掉 # UP 1 2 ft暮土 / — 見件隔仪。過、/慮亚乾燥得 笔克C疋置）之標的化合物白色粉末。 MS m/e (%) : 453 (M —H_，1〇〇)。
實例2 5 、將U0毫克（1.〇毫莫耳）甲氧基氫醌於2毫升二曱基曱醯. 胺之溶液於室溫下逐滴加入236毫克（2·ι毫莫耳）第三—丁 基鉀於2¾升二曱基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2 — 3分鐘， 且歷1-2分鐘將584毫克（2.0毫莫耳）（R) — (1)—溴乙醯基-吡 17各咬-2 -叛酸第三-丁酯於4毫升二甲基甲醯胺之溶液加 入。反應混合物於室溫下再攪拌3小時。於真空中移除溶 劑，且殘留物以閃蒸層析法純化，得28〇毫克（5〇%)標的化 合物之無色油。 MS m/e (%)·· 5 8 0 (M + NH4、l〇〇)，5 6 3 (M + H'75)，507 (62)， 451 (67)。 —i —基-吡咯啶-1-基]-2 -氣代^ 2 —甲氧棊—笔-乙醯某卜吡咯啶-2 -羧醢 將 250 毫克（0.44 毫莫耳）（R) —丨―[[4—[2_[(R)_2_ 第三—丁 氧羰基-吡咯啶—1—基]-2 -氧代—乙氧基]—2-甲氧基-苯氧 基]-乙酿基]-11比嘻咬-2 -羧酸第三-丁酯於4毫升三氟乙酸
第61頁 585854 五、發明說明（55) 之溶液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑並將殘留 物懸浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾 燥得188毫克（94%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%): 473 (M + Na+,45 ), 468 (M + NH4+,24 ), 45 1 (M + H+, 100)。 實例2 6 (R)-l-[(4-經基-3-及-2-甲氧基-苯氣某乙醯基]—π比略 啶-2 -羧酸之混合物 g-) (R) —卜[(4 —羥基—3-及-2-甲氧基-苯氣基）—乙醯某]—盼 咯啶-2-羧酸第三-丁酷 標的化合物係於製備（R)-1-[4-[2-[(R)-2-第三-丁氧幾 基-吼嘻咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]—2-曱氧基-苯氧基）—乙 醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯期間形成的副產物。藉閃 蒸層析法分離並純化，得80毫克（23%) R〇 —64_2915/〇〇θ 色油。 ” lH-NMR (CDC13), ppm: 1.41 (s, 2.4H), 1.45 (s 6.6H), 1.81-2.32 (m, 4H) 3.5 5 - 3.8 2 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.3 9-4.78 (m, 3H), 6.16-6.26 (m, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 6.67-6.74 (ui 1H)。
將5毫升4N鹽酸於二噚烷之溶液加入8〇毫克（〇.23毫 耳）（R)-l-[(4-羥基-3-及-2-曱氧基_苯氧基）_乙醯基卜吡 咯啶-2-羧酸第三-丁醋於i毫升二氣甲烷之溶液中。^
第62頁 585854 五、發明說明（56) 時後，自真空中移除溶劑且將殘留物懸浮於1〇毫升乙醚 中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得6 5毫克（g 7% ) 的化合物之白色粉末。 ^ MS m/e (%): 2 9 6 (M + H+，l〇〇)。 實例2 7
幾基-眼口各咬一 1 一 基_] - 2 -氧代二，乙立基]-苯氧基]-乙醯基1—吼哈啶—2—鉍够 a) (R)-l-「[3-[2-「（Rm 三 丁酯 將275毫克（2·5毫莫耳）間苯二齡於4毫升二甲基甲酿胺 之溶液於室溫下逐滴加入561毫克（5.0毫莫耳）第三-丁美 鉀於4毫升二甲基曱醯胺之溶液中。持續攪拌2 一 3分鐘，並 歷卜2分鐘將1· 46毫克（5. 0毫莫耳）（R) —(1) —溴乙醯基—口比 咯啶-2-羧酸第三-丁酯於5毫升二甲基甲醯胺之溶液加 入。反應混合物再於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶 劑，且殘留物藉閃蒸層析純化，得8 3 0毫克（62%)標的化合 物之無色油。 MS m/e (%): 5 5 0 (M + NH4+, 1 0 0 ), 5 3 3 (M + H\ 9 5 ), 477 (48), 421 (95)。 b ) ( R ) - 1 - [[ 3 - [ 2 - [ ( R ) - 2 -羧基-吡咯啶-1 -基 1 — 2 -氣代 氧基-丙醯基]-D比咬基-2-叛酸 將 75 0 毫克（1. 41 毫莫耳）（R)-卜[[3—[2-[(R) —2-第三—丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]—乙醯
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基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於6毫升三氟乙酸之溶液於 至：下攪拌3小b。於真空中移除溶劑並將殘留物懸浮於 15毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得581 毫克（98%)標的化合物白色粉末。 MS m/e (%)： 433 (M + Na+,32 ), 438 (M + NH4+,2 0 ), 4 2 1 (M + H+, 100)。 ’ 實例 (R)-l -「（3 -羥基-苯氧基）-乙醪基]-毗咯啶—2 -羧酴
(R ) -1 -_L( 3 -羥基-苯氧基）乙乙醯基卜毗咯嗦—2 —羧酸第 三-丁 SI 標的化合物係於製備（R)-l-[[3-[2-[(R)-2 -第三-丁氧 羰基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]—苯氧基卜乙醯基卜 吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯期間形成之副產物。藉蒸層析分 離並純化。得120毫克（37%) RO-64-2802/000無色油。 MS m/e (%): 344 (M + Na+,9 ), 3 2 2 (M + H+,73 ), 2 6 6 (100)。
llL一(R)-1-LI3 -羥基-苯氧基）二乙醯基卜吡咯啶—2-羧酸 將5毫升4N之鹽酸於二噚烷之溶液加入12〇毫克（〇.37毫 莫耳）（R)-1-[(3 -羥基-苯氧基）—乙醯基]_吡咯啶—2_羧酸 第三-丁酯於1毫升二氣甲烷之溶液中。3天後，於真空中 移除溶劑並將殘留物懸浮於1 〇毫升乙醚中。所得懸浮液攪 拌隔夜。過濾並乾燥得9 5毫克（9 7% )標的化合物之白色粉 末。 MS m/e (%): 264 (M-Η' 100)。
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五、發明說明（58)
實例2 9 [(R)-2 -羧基-.D 比屋^j一基卜2 -氧代— 二苯氧基1-乙醯基]-吼0各嗦轉祕 [ 2_ [ (R)基-吡咯啶-L 氧基]一2-曱棊二笔乙醯基]-吡 二酸第三-丁酯 將124毫克（ΐ·〇毫莫耳）2,6-二羥基甲苯於2毫升二甲基 甲酿胺之溶液於室溫下逐滴加入236毫克（2.1毫莫耳）第二 〜丁基鉀於2毫升二甲基甲醯胺之溶液中。持續2一3分鐘，— 並歷1-2分鐘將584毫克（2· 0毫莫耳）（R) —(1)_溴-乙醯基： 吼嘻咬-2-羧酸第三-丁酯於4毫升二甲基曱醯胺之溶液加 入。反應混合物再於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶 Μ並藉閃蒸層析純化殘留物’得3 3 5毫克（6 1 % )標的化合物 之無色油。 MS m/e (%): 5 64 (Μ + ΝΗ4+，1 0 0 ), 49 1 ( 27 )，43 5 ( 7 1 )。 KR)-l-[」3-[2-「（R)-2-羧基-吡咯啶-1-某卜2-氣代-乂 氧基]-2-甲基-苯氧基]-乙酿基]-D比略咬—2 -緩酸 將 300 毫克（0.55 毫莫耳）（R)_ 卜[[3-[2-[(R)-2-第三-丁 氧幾基-卩比17各咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-2-甲基-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於4毫升三氟乙酸之溶 液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑並將殘留物懸 浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得 2 2 6毫克（9 5%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (°/〇)： 457 (M + Na+,54 ), 4 5 2 (M + NH4+,5 5 ), 4 3 5
第65頁 585854 五、發明說明（59) (M + H+, 100) 實例3 0 羧基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧 基]-乙醯基卜吡咯啶-2 -羧酸 2 -第三-丁氧羰基-吡咯啶-1-甲氣基-笨氧基]-乙醯基]-吡咯啶 —2—羧酸第三一丁酷 將140宅克（1.0毫莫耳）5_甲氧基間苯二酚於2毫升二曱 基曱醯胺之溶液於室溫下逐滴加入236毫克（2·丨毫莫耳）第,
二-丁基鋰於2毫升二甲基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2一3 分鐘，且歷1-2分鐘將584毫克（2· 〇毫莫耳）（R)_(1)_溴乙 醯基-吡咯啶酮-2-羧酸第三—丁酯之溶液加入。反應混合 物=室溫下再攪拌3小時。於真空中移除溶劑且殘留物藉 閃蒸層析加以純化，得4〇 7毫克（72%)標的化合物之無色 油。 MS m/e (°/〇): 5 8 0 (M + NH4\ 9 8 ), 5 63 (M + H+,l〇〇), 507 (54)， 451 (95)。
基]:乙醯基]—吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於4毫升三t乙
第66頁 585854 五、發明說明（60) 燥得28 7毫克（9 7%)標的化合物白色粉末。 MS m/e (%): 473 (M + Na'45)，468 (M + NH4'30)，451 (M+r， 100)。 實例3 1 (R)-l-「[3-[2-「（R)-2 -竣基-吼口各咬-1-基]-2 -氧代-乙氯 基1-5-曱氧羰基-笨氧基1-乙醯基卜吡咯啶-2 -羧酸 a) (R) -1 - [[3-「2-[(R)-2-第三-丁氧隸基- π 比略咬一；[一 基1-2 -氧代-乙氧基]-5-甲氧獄基-笨氣某]-乙酿基]-啡吃 啶-2-羧酸第三-丁酯 將420 ¾克（2·5宅莫耳）3，5_>一經基 酸S旨於4毫升二甲 基甲醯胺之溶液於室溫下逐滴加入5 9 5毫克（5 · 3毫莫耳）第 三-丁基鉀於4毫升二甲基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2 — 3 分鐘，且歷卜2分鐘將1. 46毫克（5· 0毫莫耳）（R) — ：i—溴乙酿 基-吧略咬基-2-羧酸第三-丁酯於5毫升二甲基甲醯胺之溶 液加入。反應混合物在室溫下再攪拌2小時。於真空中移 除溶劑，並藉閃蒸層析純化殘留物，得丨· 〇丨克（68% )標的 化合物之無色油。 MS m/e (%)·· 6 0 8 (M + NH，，92)，591 (M + H+，48)，535 U1 )，47 9 ( 1 0 0 )。 ’
羧基-吡咯啶-1 -某 1 .乳…基]——-—Ϊ~氧無·基-本氣基]-乙酿基]—π比p各p定—2 一藉酸 將710 毫克（1· 2 毫莫耳）（R) —丨―[[3—[2_[(R) —2—第三一丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]—5—甲氧羰基-苯氧 基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於丨〇毫升三氟乙酸 ill ；ιι ml
mrA 第67頁 585854
之溶液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑及 物懸浮於20毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過留 燥得540毫克（94%)標的化合物之白色粉末。 °、並乾 MS m/s (%) : 477 (Μ-H—，100)。 實例32 [3 -.叛基-5-「2-[(R)-2 -魏基 1比叹哈—^ — 选二-^氧基卜苯氧基"I 了乙酿基]-D比洛游酿^A 將100 毫克（0· 2 毫莫耳）（R)-：[-[[3 —[2 —[(R) —2〜竣其 略咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]—5-甲氧羰基—苯氧基]广呢 基]-吡咯啶-2 -羧酸加入1〇毫升〇· 5N氫氧化鋰於甲醇/乙酸 =3 : 1之溶液中。溶液置於室溫下24小時。混合物逐％水 鹽酸溶液調整pH為6，且親液化得8 〇〇毫克白色粉末'。加入 子交換樹脂（Dowex)藉層析分離產物。以康乾法得2〇黑以離 (22%)標的化合物之白色粉末。 &克 MS m/e (%): 487 (M + Na+，61)，482 (M + NH4+，54), 465 (M + r, 100). ’ 實例3 3 1二[[3二Lir [ ( 基丄z2 -氧代-乙·l基〕-5 -氰基二基]—啶 二2—魏酸第三一丁酯 將7克無水碳酸鉀於室溫下加入ι·35克（1〇毫莫耳）3 5- 一羥基笨腈及5·84克（20毫莫耳）（r) — (1) —溴_乙醯基_吡咯 啶-2-羧酸第三-丁酯於25毫升二曱基曱醯胺之溶液中。於 再攪拌2 0小時後’慮掉鉀鹽且於真空中移除溶劑。殘留物 585854 五、發明說明（62) 以閃蒸層析法純化得4· 77克（86%)標的化合物之無色泡 沫。 MS m/e (%): 5 75 (M + NH4+, 1 〇 〇), 558 (M + H+,42), 5〇2 (35), 446 (85). kl·. (R)-卜—[—[3-[2-[(R)二^羧基—吡咯啶[—篡二氧代一乙 1··基]-5 -氰基-苯氧基]-乙醯某]—吡咯啶一2—羧醅 將28 0 毫克（0· 5 毫莫耳第三一丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]_5_氰基—苯氧基 乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於5毫升三氟乙酸之 液於室溫下授拌18小時。於真空中將除溶劑且將殘留物縣 序於10¾升乙醚中。所得料液授拌 ^ 28 0毫克（72%)標的化合物之白色粉末。 乾展仔 MS m/e (%): 444 (M-H'，l〇〇)· 實例3 4
啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]—5—氰 I 礼叛要一 亂I 本乳基]-乙醯基1 - D卜卜 咯啶-2-羧酸第三-丁酯於1〇毫升 匕 ,、日人^ 笔升1，2—二甲氧基乙烷之溶液 中。&合物回流加熱3天。冷卻至室溫 酸通氣泡至溶液得4N鹽酸於n 一 .’、、，:風 見掉12…於真空中移除溶劑，且以乙醚碾製油狀殘留 物，得毫克（92%)標的化合物之淡黃色無定形固體。 585854 五、發明說明（63) MS m/e (%)： 511 (M + Na+,4 1 ), 5 0 6 (M + NH4+,3 2 ), 48 9 (M + H+, 100). 實例3 5 (ii) — l — [[3-[2-[(R) — 2 —叛酸—D比洛咬-i-基]—2 —氧代-乙氣 基丄二^幾基-苯氧基1-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 3 —[ 2-[ (R)-2-第三-丁氧羰基-吡咯啶—1 — 基J - 2 -氧代-乙氧基]-5 -經基-苯氣某]-乙醯基1— π比洛咬 -2-羧酸第三-丁酯
將520毫克無水碳酸鉀於室溫下加入95毫克（〇·75毫莫 耳）間’苯三盼及438毫克（1.5毫莫耳）（1〇-(1)—溴乙醯基—吡 咯啶-2-羧酸第三-丁酯於2毫升二甲基甲醯胺之溶液中。 授拌隔夜後，濾掉鉀鹽並於真空中移除溶劑。殘留物藉閃 蒸層析法純化得5 0宅克（1 2 % )標的化合物之白色泡沫。 MS m/e (%)： 5 6 6 (M + NH4+,9 6 ), 54 9 (M + H+,88 ), 493 · (47), 437 (100).
[ [1 2 3—2 -羧基-里咯啶-i —基]—2 -氧^^
1 乙醯基1二1比咯啶-2-羧酸 2 將 46 宅克（〇· 084 毫莫耳）（r)-1 —[[3—[2_[(R)_2—第三—丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]—2 —氧代—乙氧基]_5_羥基—苯氧基卜 乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於i毫升三氟乙酸之溶 液於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並將殘留物飱 浮於5毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥^ 3 5毫克（9 6 % )標的化合物之淡棕色粉末。 MS m/e (%): 435 (Μ-H、 1〇〇)· 585854 五、發明說明（64) 實例3 6 (Rlzi —[ [3, 5JL^-l2JLLiR )--2--羧某-毗咯啶-卜基卜2 -氣代-乙氧基]-苯氧基]-乙酿基1— η比嚷咬―2 —魏酸 a) H)—卜[ [iLAz-^i[2-[(R)-2-签三-丁 氧羰基-吡咯咬 -1-. 一基]-2-氧1乙氧基卜装1其卜乙醯基]—吡咯啶—2—敎 酸第三-丁酯 將520毫克無水碳酸鉀於室溫下加入95毫克（〇·75毫莫 耳）間苯三驗及22 0毫克（〇· 75毫莫耳）（R)_(1),__溴乙醯基一 吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於2毫升二甲基曱醯胺之溶液。 於至/κι下授拌2小b^j•及6小時後，加入（每次添加）2 2 〇毫克 (〇· 75毫莫耳）（R)-(i)—溴乙醯基—吡咯啶_2 —羧酸第三—丁 酯，並連續攪拌1 8小時。濾掉鉀鹽並於真空中移除溶劑。 殘留物經閃蒸層析法純化得465毫克（82%)標的化合物之無 色泡珠。 MS m/e (%)： 777 (M + NH/, 1 0 〇 ), 76 0 (Μ + Η+,4), γ〇4 (11), 648 (22), 592 (22). ’ ^) — 1 — [ [ 3，5 -雙-[2 - [ ( R ) - 2 -羧某-π[•卜,ρ各 基]—2 -氣 代-乙氧基1 -苯氧基]-乙酿基"I —吼吸咬_ 2 —魏^矣 將 350 毫克（0.47 毫莫耳）（R)-1 — [[35_ 雙—[2 —
三-丁氧幾基-…-卜基氧代-乙氧基][—』(』)基 醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於15毫升三氟乙酸之容 液於室溫下揽拌4小時。於真空移除溶劑並將殘留物懸浮 於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥^寻 2 54毫克（92%)標的化合物之淡棕色粉末。 μ、
585854 五、發明說明（65) MS m/e (°/〇): 614 (M + Na+,73 ), 6 0 9 (M + NH4+, 1 0 0 ), 5 9 2 (M + H+, 56). 實例37 1^)-及（2)-(!〇-1-[「3-[2-「（1〇-2-羧基-吡咯啶-卜基]-2-氧代-乙氧基]~~5-(N- 基腺基亞胺酿基-苯氧基]-乙酿 基]-吼嘻咬-2 -魏酸之混合物 及（Z)-(R)-1-[「3-「2-「（R)-2-第三-丁氧羰基-吡 邊1_望-1-基]-2 -氧代-乙氧基1 — 5-(N -經基脲基亞胺醯基）-蓋氧一基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯之混合物
I 將1.82克（18毫莫耳）三乙胺加入1.25克（17. 9毫莫耳）羥 胺鹽酸鹽於6毫升二甲基亞楓之溶液中。過濾掉不可溶物 質並以5毫升四氫咲喃洗滌。於真空中於1 〇 〇毫巴下濃縮濾 液以移除四氫呋喃，並添加2 · 〇克（3 · 5 9毫莫耳） (R) — 1-[[3-[2-[(R)-2-第三-丁 氧幾基-D比略咬-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-氰基-苯氧基]-乙醯基]—吡咯啶-2 -羧酸 第三-丁酯。於7 5 °C下攪拌2 〇小時後，以水過濾反應混合 物並以乙酸乙酯萃取。以1 N鹽酸溶液萃取有機溶液。以 1 N氫氧化鈉調整水溶液之？11至1〇並以乙酸乙酯萃取。以 水洗滌有機溶液，乾燥（硫酸鈉）並蒸發，得丨.7 4克標的化 合物之無色泡沫。 MS m/e (°/〇)： 613 (M + Na+,7), 591 (M + H+,1 0 0 ), 53 5 (2 1 ), 479 ( 1 5 ). b.) (E ) - 4 ( Z ) - ( R ) - 1 [2-「（R)-2 -緩基一吼 口各咬—1 — 基J-2-氧代-乙氧基]-UN —羥基脲基亞胺醯基—笨氧基]一
第72頁 585854 五、發明說明（66) 乙酿基]-D比洛咬-2 -藉醅之混合物 將 120 毫克（0.2 毫莫耳）（E) -及（Z)-(R)~i —[[3-[2-[(ί〇- 2 -第三-丁氧羰基-吡咯啶—ι_基]—2 -氧代—乙氧基]_5-(N-羥基脲基亞胺醯基）-苯氧基]-乙醯基]—吡咯啶_2 -羧酸第 三-丁酯之混合物於1 · 5毫升三氟乙酸之溶液於室溫下攪拌 4小時。於真空中移除溶劑並將殘留物懸浮於1 〇毫升乙醚 中。所得懸浮液授拌隔夜。過濾並乾燥得9 6毫克（定量）標 的化合物之淡褐色粉末。 MS m/e (%)： 501 (M + Na+,3 1 ), 479 (M + H+,l〇〇). 實例3 8 基—吡咯啶—i-基卜2 — 1 抑一 l 基]-乙酸基]-D比略唯-2 —轉笆 a ) 〇」-1 - [[3 -「2 -「（R)-2 基(5—氧代二ϋ, 2, 41 喟二唑-3-其 ^^£ 將毫克基氯甲酸入 3 0 0 毫克（0.51 毫莫耳）（E)_ 及— — u 第三—丁氧幾基—吼略咬-1-基]-2-氧代-乙氧基]~2Γ 基脲基亞胺酿基）-苯氧基卜乙酿基]_哦咯咬_2 规 丁酷及43毫克（0.55毫莫耳）吼咬之混合物於2 甲臨胺之冰冷溶液中。⑨合物Gt下授拌3G分鐘，^基 釋並以乙酸乙醋萃取，有機相乾燥(硫酸納）'水稀 狀殘留物溶於20毫升甲苯中。於室溫下授拌u:;;;將油
第73頁 585854 五、發明說明（67) 鹽水洗滌甲苯溶液、乾燥（硫酸鈉）並經矽膠過濾，得2 8 0 毫克8 9 %標的化合物之黏稠油。 MS m/e (%)： 639 (M + Na+,5 1 ), 634 (M + NH4+, 10 Ο), 617 (Μ + Η+, 1 4), 5 6 1 (40 ), 505 ( 79 ). b ) (R) -1 - [[3-[2-「（R)_2 - 魏基-D 比洛咬-1-基]-2 - 氧代一 a 氧基]-5-(5 -氧代-4, 5-二氫-「1，2, 4]噚二唑-3_基）-苯氣 基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 將 220 毫克（〇· 36 毫莫耳）（R)-1-[ [3-[2-[(R)-2-第三—丁 氧毅基比哈唆-1-基]-2 -氧代乙氧基]-5-(5 -氧代-4，5〜 二氫-[1，2，4]嗜二峻-3 -基）-苯氧基]乙醯基]-D比洛咬一2〜 羧酸第三-丁酯於1.5毫升三氟乙酸之溶液於室溫下攪拌4 小時。於真空中移除溶劑且將殘留物懸浮於1 〇毫升乙醚 中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得1 3 5毫克（74% )標 的化合物之淡褐色粉末。 MS m/e (%)： 5 27 (M + Na+,73 ), 5 2 2 (M + NH4+, 7 5 ), 5 0 5 (M + H+， 100)· 實例3 9 (R)-l- [[3-[2-「（R)-2- 幾氧基-吼嘻 啶-1 -基]-2-氧代-乙 氧基]- 5 -（2 -氧代-2，3- 二氫-[1， 2, 3 ，5]适 |噻二唑-4-基）- 苯氧基 ]-乙基]_ D比略 啶-2 -羧酸（S -氧化物之構型R: S二1 : η a) (R) 士「[3-「2-「（R) -2-第三- 丁氧獄基-D比17各咬-1 - 基]-2- 氧代-乙氧基1-5 -（2 -氧代 - 2， 3-二 氫-「1, 2, 3, 51 腭 噻二唑 j-基）-笨氧基1 -乙醯基] -吡 咯啶· -2 -羧酸第三-丁
第74頁 585854 五、發明說明（68) 酯（S -氣化物之構型R : S = 1 : 1 ) 將60毫克（〇· 51毫莫耳）亞硫醯氯（溶於〇. 3毫升二氣曱 烷）逐滴加入3 0 0毫克（0· 51毫莫耳）（E) -及 (Z)-(R)-1 - [[3-[2-[(R)-2 -第三-丁 氧魏基—d 比洛咬— 1 — 基]-2 -氧代-乙氧基]-5-(N -羥基脲基亞胺醯基）—苯氧基]— 乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯之混合物及80毫克（1毫 莫耳）吡啶於2毫升二氯曱烷之冰冷溶液中。混合物於〇。〇 下攪拌4 5分鐘，以二氯曱烷稀釋，以水洗滌，乾燥（硫酸 鈉）及蒸發。閃蒸層析法得190毫克（59%)標的化合物之半 固態液體。 MS m/e (%): 6 59 (M + Na+,1 4), 654 (M +NH4+, 1 0 0 ), 6 3 7 (M + H+, 1 1 ), 58 1 ( 1 4), 525 ( 74 ). (R)-l_「「3-[2-[(R)-2 -魏氧基-D比略咬-1-基]一2 -氧代-乳基 1-5-(2 -氧代-2，3_ 二氫-[1，2，3，5] 口咢噻二口坐-4 -基） 3氧基1-乙醯基卜吡咯啶-2-羧酸（S-氧化物之構型 R^S-1 : 1 ) 將 165 毫克（0· 26 毫莫耳）（R)-l-[ [3-[2-[(R)-2-第三-丁 氧幾基-D比洛咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-5-(2 -氧代-2，3-—氫-[1，2, 3，5]曙噻二唾-4-基）-苯氧基]-乙酸基]-D比洛 啶—2 -羧酸第三-丁酯（S-氧化物之構型R:S = 1:1)於1.5毫升 三氟乙酸於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並將殘 留物懸浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並 乾燥得1 1 5毫克（8 5 %)標的化合物之淡褐色粉末。 MS m/e (%): 5 47 (M + Na+，65)，542 (M + NV，86)，525
第75頁 585854 五、發明說明（69) (M + H、1〇〇)· (R) f例4 0 ^ 13 ΐ'ΐ -1 - ^ 11^-醯基]-_..吼^^^ ~~~ 1 - [ ίΐτ, ίjjiiCR)-2~ 箪一 丁 ϋ 雜 a nt-u ~ ' ~ -硫基-4，5 -二氫9 4 1 弟一丁乳衩基—吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧 4 基]HN-經脲基亞㈣基）—苯氧基卜乙酿基卜吼略咬― 羧酸第二-丁酯之混合物、177毫克（〇· 94毫莫耳）工 羰基二咪唑53一〇毫克（3· 5毫莫耳）1，8-重氮雙環[5· 4· 〇] ^ 一-7-烯於1 0 *升乙腈之混合物於室溫下攪拌4小時。混人 物於真空中濃縮，以水稀釋，以丨Ν鹽酸溶液調整至⑽ 並以乙酸乙酯萃取。萃取液再濃縮並以乙醚洗滌。水溶液 以1 Ν鹽酸溶液調整至ρ Η 4並以乙酸乙酯酯萃取。以水、'先 滌有機相’乾燥（硫酸鈉）及蒸發得4 90毫克（8 9%)標的化合 物之淡褐色粉末。 MS m/e (%)： 6 5 5 (M + Na+,3 5 ), 6 5 0 (M + NH4+, 1 0 0 ), 6 3 3 (M + H+, 1 4 ), 5 77 ( 3 1 ), 5 2 1 ( 5 2 ). b) (R) -1 一 [[3—[2 - [(R)_2- 緩基一 口 比口各淀—1 一基]_2 —氧代—乙 氣基]-5 -（5 -第三-丁基烧石荒基-「1, 2，4] 口咢二口坐-3_基）_苯 氣基]-乙醯基1-吡啶-2-羧酸
第76頁 °«5854
氧=3其15 ^克（〇. 5毫莫耳）⑻一卜[[3-[2-[(R)-2-第三-丁 礼被基-Π比洛咬—卜基卜2_氧代一乙氧基]_5_(5_硫基一4,5_ :ί:二2,4]曙二务3_基)—苯氧基]-乙喊]-㈣咬-2-=弟一丁 §曰於丨.'5毫升二氟乙酸之溶液於室溫下攪拌4 4。於真空中移除溶劑並將殘留物懸浮於丨〇毫升乙醚 中。所得懸浮液授拌隔夜。過遽並乾燥得16〇|克（57%)標 的化合物之白色粉末。 :二=二(：、⑷，594 (_4'71)，577 實例4 1
將140毫克（1.0毫莫耳）五倍子酚一丨_甲基醚於2毫升二甲 基甲醯胺之溶液於室溫下逐滴加入236毫克（2·丨毫莫耳）第 三丁基鉀於2宅升二甲基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2一3分 鐘並歷1-2分鐘將5 84毫克（2· 〇毫莫耳）（R) —(1)_溴_乙醯基 -吡咯啶-2-羧酸第二-丁酯於4毫升二甲基曱醯胺之溶液加 入。反應混合物於室溫下再攪拌3小時。於真空中移除溶 劑並藉閃蒸層析法純化殘留物。得3 75毫克（67%)標的化合 物之無色油。 MS m/e (%)： 580 (M+NH/,14), 563 (M+H\100), 50? 585854 五、發明說明（71) (14), 451 (12). b) (R)：·丄一 LI2—[2-[£1^2- 羧酸一 D[；h 咯啶一1 一基]—2 -氣代-乙 氧基]-3-曱一氧基-苯二乙醯基]—吡咯啶—2-羧酸 將34 5 毫克（0· 61 毫莫耳）（R) —卜[[2_[2—[(R)_2—第三一丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-3-甲氧基-苯氧 基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸於4毫升三氟乙酸之溶液於室 溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並將殘留物浮於丨〇毫 升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得2 6 5毫克 (96%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%): 473 (M + Na+,54 ), 45 1 (M + H+,100). * 實例4 2 基-吡咯啶-1-基卜2-氧代 U. —3-甲基-基]-乙醯基卜吡咯啶一2—羧酸 — [2二第三—丁氧羰基—吡咯啶i 基]-2-氧代-甲氧基-茉氧基卜乙醯基1：1^^1 -2 -羧酸第三-丁 將124宅克（1·0毫莫耳）3-甲基兒茶酚於2毫升二曱基甲 醯胺之溶液於室溫下逐滴加入236毫克（2.1毫莫耳）第三〜 丁基鉀於2毫升二甲基甲醯胺之溶液中。連續攪拌2一3分镑 且歷卜2分鐘將584毫克（2. 0毫莫耳）（R) —(1)—溴-乙醯 吡咯啶-2-羧酸第三—丁酯於4毫升二甲基甲醯胺之溶液"加 入。於室溫下再攪拌反應混合物3小時。於真空中移除溶 劑，且以閃蒸層析化殘留物，得3 5 6毫克（65%)標的化、合= 之無色油。
(V!\ ills
(趵二1-[[2-[2二1^)-2-羧酸-吡咯啶一1-某]—2-氧代一 基]二1，4, 5, 6-氣笨氣基i —乙醯基i —吡咯啶-2 —羧酸 a) (R)-l-「「2
585854 五、發明說明（72)
Ms m/e (%): 547 (M + H+,l〇〇), 49 1 ( 1 4 ), 43 5 ( 1 7 ). ^^LjJ — 1 一 [―I 2 - [2 —「（R) — 2_ 羧基—□比口各唆一 1—基1—2 —氣代—λ ΐΑ1τ3-曱—基-苯氧基1-乙醯基Ι-p比咯啶—2 -羧酸 將 325 毫克（0.60 毫莫耳）（R)-i-[[2-[2-[(R)-2-第三-丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]—2-氧代-乙氧基]-3-曱氧基-苯氧 基]-乙酸基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於4毫升三氟乙酸 之溶液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑並將殘留 物懸浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾 燥付235¾克（91%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%): 457 (M + Na+,5 9 ), 43 5 (M + H+,100). 實例43 Ι±Λ 將186宅克（〇·75毫莫耳）四氣兒茶酚於1毫升二甲基甲醒 胺之溶液於室溫下逐滴加入185毫克（165毫莫耳）第三—丁 基鉀於1毫升二甲基曱醯胺之溶液中。持續攪拌2 —3分鐘， 並歷卜2分鐘將43 8毫克（1· 50毫莫耳）（R) —(1) -溴-乙醯基— 吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於2毫升二甲基甲醯胺之溶液^ 入。於室溫下再攪拌反應混合物4小時。於真空中移除溶 劑且藉閃蒸層析純化殘留物，得2 2 9毫克（45%)標的化合& 之白色泡沐。
第79頁 585854
五、發明說明（73) MS m/e (%): 671 (M + H+,l〇〇), 6 1 5 ( 1 9 ), 5 5 9 ( 1 4 ). b) (R)-l-[[2-[2-[(R)-2 -羧醅-吡咯啶-1-基]—2 -氣 氣基]-3，4，5，6 -四氯苯氣基1 — a醯基]-吡咯啶—2 -羧笔 將 220 毫克（0.34 毫莫耳）（r) —；[ —[[2-[2-[(R)-2-第三〜丁
氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-3, 4, 5, 6 -四氯苯 氧基-苯氧基]-乙醯基]-D比略啶—2 -羧酸第三-丁酯於1· 5毫 升三氟乙酸之溶液於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶 劑並將殘留物.懸浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液授拌隔 夜。過濾並乾燥得172毫克（94%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%) : 5 59 (M-H', 1 〇〇) 1 實例44 [2-吡咯啶-1-基]-2-基]-使2二i氧基卜乙醯某]-吡咯啶-2-翔酴 a) (R··)二ί —第三-丁 氧羰基-dh： 基]_2二_氧代二伸萘-2-基氧基]-乙醯基]—吡咯啶 - 2 -緩酸第二-丁酷 將160毫克（ι·〇毫莫耳）2,6一二羥基萘於2毫升二曱基曱 醯胺之溶液於室溫下逐滴加入23 6毫克（2·丨毫莫耳）第三—
丁基鉀於2毫升二甲基曱醯胺之溶液中。持續攪拌2 —3分 1，並且歷1—2分鐘將5 84毫克（2.0毫莫耳）（1〇 — (1)—溴乙 西赴基甲之、浴液加入。反應混合物於室溫下再攪拌3小 時。於真空中移除溶劑並藉閃蒸層析純化，得丨2 〇毫克 (2 1%)標的化合物之白色泡沫。 MS m/e (/^). 6 0 5 (M + Na+,1 4 ), 6 0 0 (M + NH4+,9 2 ), 5 8 3
第80頁
585854 五、發明說明（74) (M+H、 5)， 527 (32)， 471 (1〇〇)· 1-[ [6-[2-「（R)-2 -羧酸-吡咯啶-1-某 1—2 -量代-λ 丄-伸萘-2-基氣基1-乙酿基]-fl比吸咕—2 -藉酿 將75 毫克（0· 13 毫莫耳）（R)-l-[[6-[2-[(R)-2 -第三-丁 氧羰基-¾洛咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-伸萘—2 -基氧基]一 乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於1·5毫升三氟乙酸之 溶液於室溫下攪拌1 8小時。於真空中移除溶劑並將殘留物 懸浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥 得60毫克（98%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%): 4 93 (M + Na+,58 ), 488 (M + NH4+,3 3 ), 47 1 (M + H 十，100). 實例45 (R)-1-[[5-[2-「（R)-2 -羧酸-D比咯啶-1-基]-2 -氧代—乙氣 基]-伸萘-1 -基氧基1 -乙醯基]-D比略咬-2 -、#醅 (R) — l二LH[2-[ (R)-2-—第三-丁氣羱某-阱咯 基]-2 -氧彳i_- 1氧基]-伸萘-1 -基氧基]—乙醯某1 —听略咬 -2-羧酸第三-丁酯 將160毫克（1.0毫莫耳）1.5 -二經基蔡於2毫升二甲基甲 醯胺之溶液於室溫下逐滴加入236毫克（2.1毫莫耳）第三― 丁基鉀於2毫升二甲基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2一3分 鐘，並歷卜2分鐘將5 84毫克（2· 0毫莫耳）（R)-(1) —溴乙酿— 吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於4毫升二曱基曱醯胺之溶液加 入。反應此合物於室溫下再授掉3小時。於真空中移除溶 劑，並藉閃蒸層析純化殘留物，得470毫克（81%)標的化合
585854 五、發明說明（75) 物之淡黃色泡沫。 MS m/e (%): 6 0 5 (M + Na+,l〇), 6 0 0 (M + NH4+, 1 0 0 ), 52 7 (20), 471 (63). b) (R)-；[-[[5-[2-[(R)-2 -羧酸-吡咯啶-；[ -基]-2 -氧代-乙 氧基卜伸萘-1-基氧基卜乙醯基卜吡咯啶-2 -羧酸 將290 毫克（0·5 毫莫耳）（R)-1-[[5-[2-[(R)-2 -第三-丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-伸萘-1-基氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於5毫升三氟乙酸之溶 液於室溫下攪拌1 8小時。於真空中移除溶劑並將殘留物懸 浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得 230毫克（98%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (°/〇): 493 (M + Na+,45 ), 488 (M + NH4+,3 7 ), 47 1 (M + H+, 100). 實例46 (R ) - 1 一 [13 - [2-[(R) - 2 —魏酸—D比略咬—1 一某]—2 一氧代—乙氣 基]-伸萘-2 -基氧基]-乙醯基]—π比略咬—2 —游酸 a) (R.) .-_1 - [ [ 3 - [ 2 -[丄D - 2 -i 三-工^ 羰基一吡咯啶一 1 — 基]-2二氧代-乙氧4IzJt _二2二基氢乙醯基]-吡咯啶 -2 -魏酸苐三-丁 S旨 將160¾克（1.0¾莫耳）2, 3-二羥基萘於2毫升二甲基甲 fee之〉谷液於至溫下逐滴加入2 3 6亳券「9 1古替旦、楚一 丁基…升二曱基曱酿胺之溶液二(。丄;=；：-鐘，並歷卜2分鐘將584毫克（2.〇毫莫耳）（R)_(1)_漠乙醯 基-唯咯啶-2-羧酸第三—丁酯於4毫升二甲基甲醯胺之溶液
585854 五、發明說明（76) 加入。反應混合物再於室溫下攪拌3小時。於真空中移除 溶劑，並以閃蒸層析純化殘留物，得3 1 0毫克（5 3 % )標的化 合物之無色油。 MS m/e (%)： 6 0 5 (M + Na+,2 7 ), 6 0 0 (M + NH4+,16), 583 (M + H+, 100)，527 ( 1 6 )，47 1 ( 24 ). b) (R)-l-[[3 — [2-[(R)-2- 魏酸—li比略咬-i—基 i — 2 —氧代一乙 氧基]-伸萘-2 -基氧基]-乙醯基卜吡咯啶—2-詒醅 將230 毫克（0.4 毫莫耳）（R)-1-[[3-[2-[(R)-2 -第三-丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]—伸萘—2 -基氧基]一 乙酿基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於5毫升三氟乙酸之溶* 液於室溫下攪拌1 8小時。於真空中移除溶劑且將殘留物懸 浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾、並乾燥了 得180毫克（96%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%) : 46 9 (M + H-, 100)· 實例47 U)-1—iLL2’二L2-[(R)-2-羧基二氧代-乙 j 基]-聯丰-2 -基氧基]-乙醯基]-d[；卜i p各咬—經酸 gj (R_)二1—1111-[2-[(R)-2-.差 ^吡咯啶-1 - 基]-2二A彳_!二^氧基]-聯苯-gj： 基]-吡咯嗦
-2-羧酸第 將127毫克（〇· 69毫莫耳）2, 2，-二羥基聯苯於1毫升二曱 基曱醯胺之溶液於室溫下逐滴加入i 6 〇毫克（丨· 44毫莫耳） 第三-丁基卸於1. 6毫升二曱基甲醯胺之溶液中。3續攪拌 2-3分鐘並歷1-2分鐘將40 0毫克（1.37毫莫耳）（1〇 — (1)—溴—
585854 五、發明說明（77) 乙醯基~吡咯啶-2 -羧酸第三-丁 g旨於4毫升二曱基曱醯胺之 浴液加入。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。於真空中移除 溶劑並藉閃蒸層析純化殘留物，得8 4毫克（2 〇 %)標的化合 物之淡褐色油。 MS m/e (°/〇): 631 (M + Na+,22 ), 62 6 (M + NH4+, 1 Ο Ο), 609 (Μ + Η+, 16). k)_(Α) -1 - [[2, - [2-[(R)-2-缓基一 η 比略咬一;[一基]_2 一氣代一 -乙氧基聯苯-2-基氧基]-乙醯基1 - d[；卜口各唆一 2 —叛酸 將 87 毫克（0.14 毫莫耳）（R)M-[[2’-[2-[(R)-2-第三—丁 氧幾基-D[t洛咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-聯苯-2-基氧基]一 乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於1毫升三氟乙酸之溶 液於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並將殘留物释 浮於1 0毫升乙醚。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得3丄 毫克（44%)標的化合物之淡褐色粉末。 ' MS m/e (%): 519 (M + Na+,6 2 ), 4 9 7 (M + H+,100). 實例48 (R)-l-[[4-[2-[(R)-2 -敌基一 D比略咬一 i —基]—2 -氧 基1-伸萘-1-基氧基1-乙醯基1-吡咯啶-2 -羧酸
a ) (R) -AzliA一 [ 2一 [ ( R)二j一一丁氧羰基—口比咯 基]-2 -氧代_-乙氧基]-伸萘-1-基氧基]—乙醯基]— -2 -魏酸第三- 丁酉旨 將116毫克（0.69毫莫耳）1,4 -萘酉昆於1毫升二甲基甲酉备 胺於室溫下逐滴加入160毫克（1.44毫莫耳）第三-丁基奸〜 1·6毫升二曱基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2-3分鐘並歷^
第84頁 585854 五、發明說明（78) ' --- 卜2分鐘將4 0 0毫克（1.37毫莫耳）（R)-(])-溴乙醯基— 啶-2-羧酸第三-丁酯於4毫升二τ基甲醯胺之溶液加入。 反應混合物於室溫下攪拌隔夜。於真空中移除溶劑並藉閃 蒸層析純化殘留物，得26 9毫克（67%)標的化合物之淡^ : 泡沫。 ’ & MS m/e (%): 6 0 0 (M + NH4+, 1 〇 〇 ). ^1〇〇-卜114-[2二1^) — 2-羧基-吡咯啶-1-基11—氧代一乙 I基]-伸U -基^基1—乙醯基1—吡咯啶—2-雜雙 將172毫克（0· 30毫莫耳八趵一卜[[4—[2—[(R) —2—第三—丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代—乙氧基]—伸萘—1—基氧基]一 乙醯基]-[I比略啶-2 -羧酸第三—丁酯於丨.5毫升三氟乙酸之 溶液於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑，且將殘留 物懸浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾 無得1 4 0毫克（定量）標的化合物之淡褐色粉末。 MS m/e (°/〇) : 469 (Μ-Η~, 100). 實例49 —2—羧基—吡略啶—^基·] —2 —量代—乙氧 1],-伸萘-2-基1-乙醯基1—吡咯啶__2-羧酴 KR) —1 — [ Llzil_^L(R)_2-第三-丁氧羰某-啡.呔咜一1 - 基·] - 2 —氧代二]-伸蔡-2 -基氣基卜乙醯某1 -吡咯3 -2 -緩酸第三二丁酯 將480毫克無水碳酸鉀於室溫下加入11〇毫克（0.69毫莫 耳）2，7- —經基蔡及4〇〇毫克（1.37毫莫耳）（{^)-(1)-溴乙 醯基—吡咯啶—2-羧酸第三-丁酯於ι·5毫升二甲基甲醯胺之
第85頁 585854 、發明說明（79) /谷液中。再攪拌2 〇小時後，濾掉鉀鹽並於真空中移除溶 劑。殘留物藉閃蒸層析純化，得2 9 6毫克（74%)標的化合物 之白色泡床。 MS m/e (%)： 6 0 0 (M + NH4+, 1 0 0 ), 5 2 7 ( 25 ), 47 1 ( 9 9 ).
[ [7-[2-[(R)-2 -羧基-吡咯啶—i —某]—2 —氧代—乙 美二伸萘-2 -基氧基]-乙醯基1—毗咯啶—2-藉醢 將 272 宅克（0.47 毫莫耳）（R)-1-[[7-[2-[(R)-2-第三-丁
氧幾基-吡洛啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]—伸萘—2—基氧基]一 乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於ι·5毫升三氟乙酸之 溶液於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並將殘留物 懸浮於1 0毫升乙_中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥 得209毫克（95%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%): 493 (M + Na+,48 ), 488 (M + NH4+,2 3 ), 47 1 (M + H+, 100). 實例5 0 (R)-卜[U二[2-[(R)-2 -羧基-吡咯啶—i—基卜2一氧代-乙胺 基1 -苯胺基_]-乙酿棊]-[1比咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯（1 : 2 ) 00-1 —L[3-[2-[_(R)-2-第三羰基-吡咯啶—卜 基]-2 -氧代-，乙查基」-苯胺基]-]—吡咯啶—2 -羧酸第 三-丁酯 將0.21毫升（1.5毫莫耳）三乙胺於室溫下加入75毫克（ 0.69毫莫耳）1，3 -苯二胺及400毫克（ι·37毫莫耳）（R)-(1) -溴乙醯基-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於3毫升二氣甲烷之 溶液中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。有機相以1 N碳
第86頁 585854 五、發明說明（80) 酸鈉溶液及鹽水洗滌，乾燥（硫酸鈉）並蒸發。殘留物藉閃 蒸層析純化，得28 5毫克（78%)標的化合物之淡褐色泡沫。 MS m/e (%)； 5 53 (M + Na+,15), 531 (M + H+,l〇〇), 475 (20), 419 (10). l-「「3-「2-[(R)-2-羧某-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙 篮苯胺基]-乙醯基]-吡咯咭-2 -羧酸三氟乙酸酯（1:2)
將 Π0 毫克（0.32 毫莫耳）（R)-1-[[3-[2-[(R)-2-第三-丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙胺基]-苯胺基]-乙醯 基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於4毫升三氟乙酸之溶液於 室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並將殘留物懸浮於 1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得丨3 〇 毫克（63%)標的化合物之褐色粉末。 MS m/e (%): 417 (M-Η、 1〇〇)· (R ) — 1 — [ [ 4二[2 — [ ( R ) — 2 -羧 比 口各啶—1 —基 1 一 2 — ¢.夜—乙 基...h苯胺.AJ·—乙醯基]-吡羧酸三氟乙酸酯π : 胺 2) 3) .(.1〇-1二114-[2-[(1〇-2-—|^三—丁氧羰基—附 ^ 啶一卜 基]-2 -氧乙胺基]-苯鞋乙醯基1 一一9 — 羧酸第 丁酯 將190¾克無水喊§欠奸無室溫下加入b毫克（〇 6g毫莫 耳）丨，4-苯二胺及40 0毫克（1·37毫莫耳）（R) —(1·)—溴乙醯 基-吡咯啶-2 -羧酸第二-丁酯於4毫升四氫咲喃之溶液中。 反應混合物於40 t下攪拌隔夜。濾掉鉀鹽並於真空中移除 溶劑。殘留物藉閃蒸層析純化得18〇毫克（5〇%)標的化合物
第87頁 585854 五、發明說明（81) 之褐色泡沫。 MS m/e (%): 5 53 (M + Na+,2 6 ), 53 1 (M + H+,100). b) (R)-l-「「4-「2-「（R)-2 -羧基-吡咯啶-：[-某卜 2-氣 胺基]-苯胺基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯〇 : 2) 將 168 毫克（0.32 毫莫耳）（R)-卜[[4-[2-[(R)-2-第三-丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙胺基]-苯胺基]-乙醯 基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於2毫升三氟乙酸之溶液於 室溫下攪拌4小時。移除溶劑，將殘留物懸浮於1 〇毫升乙 醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得1 6 〇毫克（7 8 % ) 標的化合物之褐色粉末。 MS m/e (〇/〇) : 417 (M-H-，1〇〇)· 實例52 (-D — 1 — [ [ [ 2 — [ ( R ) — 2 -魏基一吼略 基]—2 -氧代—乙基1 i 一1基]Γ &醯基]-吡咯玄二氟乙酸酯（1 : 1 )
將0.52毫升（3.74毫莫耳）三乙胺於室溫下加入136毫克 U.86毫莫耳）丁胺及9 9 5毫克（3.4〇毫莫耳）（R) —(1)_漠乙
羧酸第三—丁 s旨於4以三氣甲烧之溶液 :洋液於室溫下攪拌過夜。有機相以iN碳酸納溶液, Γ=、Λ1(硫酸鎮)並蒸發。殘留物藉閃蒸層析法; 化，將83 0 ¾克（98%)標的化合物之淡褐色油。 MS ,/e (%)： 524 (2M + N1 + )37 )) 496 (Μ,ΗΜΟΟ), 468
585854 五、發明說明（82) (2)， 440 (7). b ) ( R ) - 1 - [厂厂 R ) - ?—轶苴 nLL 办 基]丁基二-胺 基-吡咯啶-1-基卜2_氧代_ 〈 ）2弟二—丁氧羰 W-叛酸第三-丁 =0 斗：基-胺基卜乙醯基]-€ 下攪拌4小時。於直空中:貺乙酸之溶液於室溫 升乙醚。所得懸浮液中移除^劑並將殘留物懸浮賴毫 Γ〇〇0/Λ 4- Λ, ,u y.,,攪拌隔仪。過濾並乾燥得46毫克 (92/0 4示的化合物之淡褐色粉末。 MS m/e (%): 3 82 (Μ —H' 1〇〇)· ‘ 實例5 3 ~T 1 [ [ [2 啶-1-^]^-氧代-乙 氟乙酸酯（1 : 1 ) ~^ ^嘴上 (R) -1-[[[2-Γ CR^-o 咕 稾 rT~3 比咯啶-1一基]-2- 將0.51毫升（3·66毫箪且、一，吐认— ΓΙ sq古苜9 矣耳）二乙胺於至溫下加入137毫克 耳 笔; —=氧基乙胺及97〇毫克（3·33毫莫 溴乙醯基〜吡咯啶_2_羧酸 三乙胺之溶液中。縣、、東> & 一 @ ^ Λ 毛开 ^ ^ ^ „ 心子液於室溫下攪拌過夜。有機相以1 Ν pa ....,,私、乾燥（硫酸鎂）並蒸發。殘留物以 「人1瘵層析法純化，得q Q 7古 7笔克（4 8 /〇 “的化合物之淡褐色 '/由 〇
第89頁 585854 五、發明說明（83) MS m/e (%)： 5 20 (M + Na+,5 0 ), 498 (M + H',l〇〇). ^~- [[2-「iR)-2 -幾基-D比洛咬-1-基]—2 -氧代-乙 基] - ( 2 -甲氧基-)胺基]-乙醯基]—π比％咬_2_魏酸三氟 乙酸5旨（1 : 1 ) 將367毫克（0·74毫莫耳）〇〇 —卜[[[2-[(R) —2 —第三—丁氧 羰基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙基]-(2-甲氧基-乙基—胺 基]-乙醯基]-吡咯啶—2-羧酸第三-丁酯於2毫升三氟乙酸 之溶液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑並將殘留 物懸浮於1 0 *升乙醚。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥 得3 5 0毫克（9 5 % )標的化合物之淡褐色泡沫。 ‘ MS m/e (%) : 384 100). 實例5 4
將0.27¾升（1.94¾莫耳）三乙胺於室溫下加入 (0.97毫莫耳）辛胺及514毫克（1.76毫莫耳 :基-吡咯啶-2—羧酸第三一 丁酯於5毫升三氣甲烷之溶液 =。懸浮液於室溫下攪拌隔夜。有機相以1N碳酸納溶液及 π水洗滌、乾燥（硫酸鈉）並蒸發。殘留物以閃蒸層 化，得270毫克（58%)標的化合物之淡褐色油。 ，’ MS m/e (%)： 5 52 (M + Na^,^), 5 3 0 (Μ + ΗΜ00). 585854
585854 五、發明說明（85) 將3〇5宅克然水碳酸納加入165笔克（〇· 58毫莫耳 丁胺基乙醯基-吡咯咬—2-羧酸第三-丁酯於5毫升甲苯之溶 液中。懸浮液蒸發至乾且將殘留物再懸浮於2毫升四氯咲> 17南1 °然後，添加1.4毫升（2· 88毫莫耳）光氣溶液（2〇^於 甲苯）並於5 0 °C下持續攪拌6小時。濾掉鈉鹽並以四氫咲喃 洗滌。蒸發濾液並再將1 6 5毫克（0 · 5 8毫莫耳） R〇 64 2576/000溶於2宅升之四氲咲喃及3〇5毫克無水碳酸 納加入。於50 °C下攪拌隔夜後，以1N鹽酸溶液洗滌有機 相、乾燥（硫酸鎂）並蒸發，得33 0毫克（91%)標的化合物之 淡褐色粉末。 · | MS m/e (%): 6 1 7 (M + Na+, 1 9 ), 5 9 5 (M + H+,100). __CE) — 1 — [ [3-[2_[(R)-2-魏基一 D比略咬—i —基]一2-氧^^乙 基]-1,3 -二丁基-服基Ί -乙酿基]-D比略咬—2 -魏酸 將 278 毫克（0.47 毫莫耳）（R)-卜[[3-[2-[(R)-2-第三-丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙基]—1,3 -二丁基-脲基]_ 乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於2毫升三氟乙酸之溶 液之室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並乾燥殘留 物，得1 6 7毫克（7 4 %)標的化合物之褐色泡泳。 MS m/e (%): 505 (M+Na'll)， 487 (33)， 483 (M + H+，33)，4 6 5 ( 1 0 0 ). # (1〇-卜「[1，3-二辛基-3-[2-「（^〇 — 2-#某-吡咯啶-1- 基1-2 -氣代-乙基]-脲基]-乙醯基1-吡咯啶-2 -羧酸 a) (R)~~(l) —苯胺基乙醢基—吼J7各咬-2-魏酸第三-丁酯
將335毫克（1·14毫莫耳 羧酸第三-丁酯於2毫升_ ^ 溴乙醯基_吡咯啶-2 — W毫升⑴.4毫容液於W下逐滴加入 懸浮液於此溫度下攪拌7小-虱曱烷之溶液中。 鹽水洗條、乾⑽酸納)並\。/機/目以1Ν碳酸納溶液及 得312* 抨λλ ) 殘留物藉閃蒸層析純化 =312笔克（86%)標的化合物之無定形固體。 MS m/e (%): 319 (M+H、 1〇〇)。 三二丁 氧截基- ^ 脲基1二心醯基1- D比咯啶-2 -羧 丁酯 ^ 將0.20毫升（1.34毫莫耳）三乙胺於室溫下加入233毫克 (〇·73毫莫耳）（R)-l -车胺基乙醯基—吡咯啶—2—羧酸第三一 丁酯於2毫升曱苯之溶液中。經過3小時，分6部份將〇 . 3 〇 毫升（0· 70毫莫耳）光氣溶液（20%於甲苯）加入。有機相以 1 N鹽酸溶液、1 N碳酸鈉溶液及鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）並 蒸發。殘留物藉閃蒸層析純化得2 4 5毫克（5 0 % )標的化合物 之淡黃色油。 MS m/e (%)： 6 8 5 (M + Na+,2 8 ), 6 8 0 (M + NH4+, 1 0 0 ), 6 6 3 (M + H+, 30).
c) (R) -1 二[—[1,3-二 j：基- 3-「2-[(R)_2 -緩基-D比 口各淀-l-基1 - 2 -氧代二乙基]-脲基1-乙醯基]-吡咯啶-2-#酸 將220毫克（0.33毫莫耳）（R)_；l-[[1,3 -二辛基 -3-[2-[(R) —2-第三-丁氧羰基-吡咯啶-卜基]—2-氧代-乙 基]-腺基]-乙醢基卜吼17各咬-2 -叛酸第三-丁 g旨於5毫升4N
第93頁 ^5854 五、發明說明（87) __ 二酸 >谷液於二卩萼烷之溶液於室溫下攪拌5 虱氧化鈉溶液萃取，鹼性萃取液幻’、：。產物以1Ν ΡΗ 4，且產物以乙酸乙醋萃取。有機二，各液酸化至 發得74毫克（41%)標的化合物之褐色油乾燥（硫酸鎂）並蒸 MS m/e (%): 549 (Μ~Η-，1〇〇)。 / ^ 實例57 啶-2一 •笔 標的化合物係於製備⑴ 3-[ 2-[ (R)-2-羧基〜吡咯 T 土 乙醒基]-〇比㈣-㈠酸各期疋二一:广氧代-乙基卜脲基]-‘ 浮於2-丙醇。經塞里塑料 2 水相濃縮並將殘留物懸 克(45%)⑴_卜辛胺’，基卓=。^發並乾燥得78毫 沫。 巷Π比略咬-2-羧酸之無色泡 MS m/e (%)·· 261 (Μ —Η' 100)。 一般步驟係用於下列實例· HJL# ： EDjCJ^^i 量)將下一力甲入f胺基丙基）~N’-乙基幾二亞胺鹽酸鹽（2當 乂 /:其脯胺酸h鹽酸鹽(2當量）、二羧酸(1 畐置）、1\|-甲基嗎啉（6當吾、 一 一 氣甲烷之攪拌溶液巾，並於經土本开二唑(2當f)於厂 ^ ^ , η . 、 ； Q c下連續攪拌2小時及然伋方： ί二一 t R、具二反應混合物然後接著以1 Μ鹽酸、飽和碳酸 虱鈉浴液及最後以飽和鹽水洗務，且以二氯甲烧反萃取水 相。結合有機相經硫酸納乾燥並於真空中濃縮。以閃蒸層 _ ΠΗ 第94頁 585854
五、發明說明（88) 析法於石夕藻土上純化然後得標的化合物。 一般步驟B : ΐ酯之氫解作用 於1大氫氣壓下室溫下將ΐ酯於異丙醇之溶液以5重量％ 之10%把/炭攪拌16小時。過滤'以移除催化劑後，反應混合 物於真空中濃縮，並以氯仿於旋轉蒸發器上共沸三次以移 除最後微量的異丙醇。所得產物（經常為黏調油'、半固態 或泡沫）於乙醚中碾製，且然後於真空中（1〇毫巴）於5〇 t 下乾燥1 6小時。 實例58 (R)_l - [5 -「（R)-2 -魏基--耻 口各咳-基]4·- ϋ 曱基 一5 - 氧 代-戊醯基]-吡咯啶-2-象^混合物） a) (R)-l - [54(10-2-^ 一 2，4 -二曱 基-5二基也戊醯基1 -吡哈_^二對映異構物 之混合物） 以6.05克（25毫莫耳）D-脯胺酸车酯鹽酸鹽及2.0克（ 1 2 · 5毫莫耳）2，4 -二甲基戊二酸進行一般步驟a，閃蒸層 析（EtOAc)後得4. 3克（64%)標的化合物之淡黃色油。MS m/e (%): 5 3 5 (M + H、100)。 1)(尺上1-[5-「（1〇-2-羚基-吡咯啶-1-某卜2.4_-二甲某4-氧代-戊醯基]-吡咯啶-2 -羧酸（3非對映異構物之混合物） 以4.30克（8.05毫莫耳）（R) -卜[5 - [(R) - 2- ΐ氧甲基-D比 咯啶-1-基]-2,4 -二甲基-5 -氧代-戊醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 午酯（3非對映異構物之混合物）進行一般步驟Β，得2 · 5 8克 (91%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%)·· 355 (Μ + Η+,
第95頁 585854 五、發明說明（89)100)。 實例5 9 [4 —「（R)_ 2 -叛基-D比口各嗓一1 一基]—2，3 —二甲基一 4^^ jjzJT醯基]-π比咯啶-2 -羧酸（3非對映異構物之混会物j a) (R)~l -「4_[(R)_2 -卞氧魏基-D 比口各咬-1- 基]-2, 3 y 蓋二iz氧代-丁醯基]-吼咯啶-2 -羧酸芊酯（3非對映異； 之混合物） 以2.0克（8.2毫莫耳）D-脯胺酸午酯鹽酸鹽及600毫克 (4.1毫莫耳）2,3 -二甲基琥珀酸進行一般步驟A，閃蒸層 析（£1:0人(：）後，得1.45克（69%)標的化合物之無色油。^^1 m/e (%) : 521 (M + H+, 100)。 b) (R)-卜「4-「（R)-2-羧基-吡咯啶-1-基]-2, 3-二甲某-4-氧代-丁醯基卜吡咯啶-2-羧酸（3非對映異構物之混合物） 以1·45克（2.78毫莫耳）（R)-l-[4-[(R)_2 -辛氧羰基-吡 咯啶-1-基]-2, 3 -二甲基-4 -氧代-丁醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 酯（3非對映異構物之混合物）進行步驟B，得7 8 0毫克 (8 0%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%) : 341 (M + H+, 100)。 實例6 0 (R)-1=丄..反式-4-「（R)-2 -羧基-吡咯啶-1-羰基1-環己烷羰 基]-吡咯啶-2- #醅 a) Cllzld：反式-4-「（R)-2-罕氮羰基-吡咯啶-1-羰基]-環 己炫^基]-吼略咬-2 -護酸今昏旨 以2·0克（8.2毫莫耳）D -脯胺酸來酯鹽酸鹽及700毫克
第96頁 585854 五、發明說明（90) (4. 1毫莫耳）反式-環己烷-1，4 -二羧酸進行一般步驟A，閃 蒸層析（EtOAc)後，得1. 67克（76%)標的化合物之無色油。 MS m/e (%) : 547 (M + H+，100)。 b ) (R)-1-[反式-4-[(R)-2-魏基-D比洛咬~~1-幾基]-環己烧 羰基]-吡咯啶-2-羧酸 以1. 6 1克（2 .95毫莫耳 ·) (R)-l- [反式-氧 ‘羰 基- 吡咯啶-1- 羰基]-環 己烷羰基] -吡咯啶-2-羧酸辛酯進 行- -般步驟B ，得1. 07克（99%)標的化合物之白色泡沫。 MS m/e (% ) : 3 6 7 (M + r, 100)。 實例6 1 (R) -1 -[順式- 4-[(R)-2- 叛基_哦17各咬-裁基]-環己烧藏 基] -D比咯啶-2 -羧酸 a) (R ) - 1 -[順 式-4 - [ ( R ) -2 -字氧羰基-D比略唆-1-羰基]- 環 己烷羰基]-吡 咯啶-2-緩 酸¥ §旨 以2 · 0克（8 · 2毫莫耳） D-脯胺酸 节酯鹽酸鹽及700毫克 (4. 1毫莫耳）順式-環己烷-1，4-二 羧酸進行一般步驟A， 閃 蒸層析（EtOAc)後，得2. 0 克（9 1 % ) 標的化合物之無色油 0 MS m/e (%): 547 (M + H+， ,100)。 b) (R ) - 1 -[順 式-4 - [ ( R ) -2-羧基- 吡咯啶-1-羰基]-環己 烧 羰基]-吡咯啶-2 -羧酸 以2. 0克（3· 66宅莫耳）（R)-1-[順式- 4_[(R)-2 -卞氧獄基 -吡咯啶-1-羰基]-環己烷羰基]-吡咯啶-2 -羧酸_酯進行 一般步驟B，得9 3 0毫克（69%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%) : 3 6 5 (M-H-，100)。
第97頁 585854 五、發明說明（91) --—-- 實例6 g 查鳴二2二崖璧13非對映異構物之^ 羰基]-環^^ 。CiA_^^物之混合 d 兀 以5.6克（23·2毫莫耳）D-脯胺酸|酯鹽酸鹽及2〇克 (11· 6毫莫耳）環己烧-1，3 -二綾酸進行一般步驟a，閃蒸層 析（£七(^(：)後，得4.4克（70%)標的化合物之無色油。1^'曰 m/e (%) : 547 (M + H+，100)。 b) (R ) -丄-[3 -I ( R) - 2 -羧―基-吡咯啶-1 —羰基]—璟己1 基]-吡i啶-2-羧酸（3非對映異構物合物） · 以4.4克（8.05毫莫耳）（1〇-]_-[3-[(1〇-2—;氧羰基—吼口各 啶-1-叛基]-環己烷羰基]-吡咯啶-2 -羧酸窄酯（3非對映異 構物之混合物）進行一般步驟B，得2 · 9克（9 8 % )標的化合物 之白色泡；:末。MS m/e (%): 367 (M + H+，l〇〇)。 實例6 3 (R)-1-[(1R，2R) -及-「（IS, 2S)-2-「（R)-2- # 基-Dif. 幾基]-環己烧叛基1 -吼略咬~~ 2 -緩酸之混合物） a) (R)-1-「（1R，2R) -及-「（1S，2S)-2.-「（R)-2 -字氧羰某一卅 °各咬-1 ~"幾基]-環己烧幾基]-吼略咬-2 -魏酸羊g旨之混合物 普· 以2.0克（8.2毫莫耳）D -脯胺酸爷酯鹽酸鹽及700毫克 (4. 1毫莫耳）反式-環己烷-1，2 -二羧酸進行一般步驟A，閃 蒸層析（EtOAc)後，得1· 36克（62%)標的化合物之無色油。 MS m/e (%) : 547 (M + H+，100)。
第98頁 585854 五、發明說明（92) b) (R)-：ί-「（1R，2R) -及-「（1S，2S)-2-「（R)-2 -羧基-吡咯啶 -1-羰基1-環己烷羰基1-吡咯啶-2 -羧醢之混合物） 以1.36 克（2.48 毫莫耳）（R)-；l-[(ir，2R) -及 -[(lS，2S)-2-[(R)-2 -辛氧幾基-η比略咬-1-幾基]-環己烧 幾基]-吼嘻咬-2 -魏酸千g旨之混合物進行一般步驟Β，得 900宅克（99%)標的化合物之白色泡床〇MS m/e (%)·· 367 (M+r， loo)。 實例64 (R)_l~~[[2，5~~ —經基-4-[2~~[ (R)-2 -叛基-比 口各咬~~ 1 - 4 基]-2 -氧代-乙基]-茉基1—乙醯基]—η比恭唆-2-竣酸 _(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-_ 氧叛基-D[：h 口各咬-1-基]-2 -氧 选-乙基]-2, 5 -二羥基-笨基]—乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸芩 m 以10· 7克（44· 2毫莫耳）D-脯胺酸辛酯鹽酸鹽及5· 0克 (22·1毫莫耳）2,5 -二羥基-1,4 -伸苯基二羧酸進行一般步 驟A，閃蒸層析（梯度：7〇-1〇〇% EtOAc/己烷）後，得3. 1 7 克（24/〇才示的化合物之無色泡沐。ms m/e (%): 601 (M + H+，1 00 )。 ^1_0〇—-卜[[2,5-二|基-4-「2-「（1〇-2-敎基-吡咯啶-卜 ^Izlz氧代-乙基1 -茉某]-Λ醢其]-D卜卜.咯啶-2 -羧酸 以 3· 17 克（5· 3 毫莫耳）（R)-i-[[4-[2-[(R)-2-辛氧羰基-D比略咬-1-基]-2 -氧代-乙基]-2，5 -二輕基-苯基]—乙醯 基]-吡咯啶-2 -羧酸辛酯進行一般步驟B，得2· 2克（99%)標 的化合物之白色結晶固體。MS m/ e (% ) : 42 1
第99頁 585854 五、發明說明（93) (M + H+，1〇〇)。 ' 實例65 (R) -1-「「3-[2-[(R)-2 -魏基-D比嘻咬-1-基]-2 -氧代-乙 基]-笨基1-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 a) (R)-1-「「3-「2-[(R)-2-芩氣羰基-吡咯啶-1-基卜2-氣 代-乙基卜茉基1-乙醯基1-吡咯啶-2」羧酸辛酯
以2.0克（8.2毫莫耳）D-脯胺酸节酯鹽酸鹽及800毫克 (4. 1毫莫耳）1，3 -伸苯基二乙酸進行一般步驟A，閃蒸層 析（EtOAc)後，得1.93克（84%)標的化合物之無色油。MS 1 m/e (%): 5 8 6 (M + NV，100)，5 6 9 (M + H+，60)。 b) (R)-1 一[「3 —「2 - [(R) - 2- 魏基-π比 口各咬— I—基]-2-氧代-乙 基]-笨基]-乙醯基1- D比咯淀-2 -魏酸 以1· 84 克（3· 2 毫莫耳）（R)-卜[[3-[2-[(R)-2- _ 氧羰基— 吼略唆-l -基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙醯基]-D比略咬—2-羧酸车酯進行一般步驟B，得1 · 2 1克（97%)標的化合物之白 色泡沫。MS m/e (%): 421 (M + H+，l〇〇)。 實例6 6 (R)-l-[4-「（R)-2 - 1_基-吡咯啶-1-羱某卜车醯基1- D卜卜直！ -2 -羧酸 a) (R)-l —「4 —「（R)— 2 —辛氧幾基一口比口各咬一 1-幾基1一亨硫 基卜吡咯啶-2-钕酸t 以5·8克（24.0毫莫耳）D-脯胺酸辛酯鹽酸鹽及2.0克 (12.0¾莫耳）苯-1,4 -二酸進行一般步驟A ’閃蒸層析 ”1:(^〇)後，得4.66克（72%)標的化合物之黃色油。1^111/6
第100頁 585854 五、發明說明（94) (%): 5 58 (M + NH4、100)，541 (M + H+，95)。 ]l) (R)-1-「4 -「（R)-2_叛基-D比洛咬-1-幾基醯基]一塵 务咬-2 -轉酸 以4·66克（8·62毫莫耳）（1〇-卜[4-[(1〇-2-韦氧魏基一 0比 咯咬-1 -羰基]-_醯基]-吼咯啶-2-羧酸_酯進行一般步雜 B，得3· 05克（95%)標的化合物之無色泡沫。MS m/e (%): 378 (M + NH4+，100)，361 (M + H+，55)。 實例6 7 (R) - 1 - [ 3 - [ (R) - 2 -羧基-D[t嘻淀-1 -羰基]-辛屋基]—批嗟^ a) (R)-1-[3-[(R)-2 -卞氧魏基-D比口各咬-1-羱j]_辛酶 某卜吡咯啶-2-羧酸名酯 以5.8克（24.0毫莫耳）D -脯胺酸苦酯鹽酸鹽及2.〇克 (1 2 . 0毫莫耳）苯-1，3 -二酸進行一般步驟A，閃蒸層析 (£1;0六(^)後’得4.68克（72%)標的化合物之黃色油。|^瓜/6 (%): 5 5 8 (M + NV，100)，541 (M + H+，90)。 b) (R)-l-[3-[(R)-2 -叛基-D比嘻淀-1-魏基]—年酿基]一 _ 咯啶-2 -羧酸 以2· 83 克（5· 24 毫莫耳）（R)-l-[3-[(R)-2-f 氧羰基-口比 咯啶-1 -羰基]-亨醯基]-吡咯啶-2 -羧酸辛酯進行一般梦騍 B，得1 · 9克（1 00%)標的化合物之無色泡沫。MS m/e (%): 378 (M + NV，100)，361 (M + H+, 35)。 實例6 8 (R) -1 -「6-「（R)-2 -羧酸-吡咯啶-1-羰基1-吡啶一2 —羰基
第101頁 585854 五、發明說明（95) -2-羧酸 1-「6-「（R )-2 -罕氧羰基-咄咯啶-1-羰基1-毗啶-2-幾_基1 - π比洛咬-2 -藉酸$醋 以5.8克（24.0毫莫耳）D -脯胺酸_酯鹽酸鹽及2.0克 (12· 〇毫莫耳）吡啶—2, 6-二羧酸進行一般步驟A，閃蒸層析 (EtOAc)後，得5. 〇克（77%)標的化合物之黃色油。MS m/e (%): 559 (M + NV，60)，542 (M + H+，100)。 bKR)-l-「6-「（R)-?厂羧基-吡咯啶-1-羰基卜ΡΕ咭-2 -銷 基]-D比略咬-2 -幾酸 以3.2克（5.9毫莫耳）（1〇-1-[6-[(1〇-2-;氧羰基-吡咯1 啶- 1 -羰基]-吡啶-2 -羰基]-吡咯啶-2 -羧酸布酯進行一般 步驟B，得1 · 9克（90%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%): 3 79 (Μ + ΝΗ4+，1〇〇)，3 62 (M + H+，65)。 實例6 9 (R)-l - [5-[ (R)-2 - #基吡咯啶-1-羰基]-噻吩-2 -羰基卜吡 口各唆-2 -緩酸 a) (R)-l-[5-[(R)-2 -事氧獄基比洛咬-1-幾基]—嚷吩—2-羰基]-吡咯啶-2 -羧酸_酯 以2.0克（8.2毫莫耳）D-脯胺酸f酯鹽酸鹽及700毫克 (4 · 1毫莫耳）噻吩-2，5 -二羧酸進行一般步驟A，閃蒸層析 (EtOAc)後，得1. 84克（84%)標的化合物之黃色結晶固體。 MS m/e (%): 5 64 (M + NV，70)，547 (M + H、100)。 b ) (R)~~l - [5-[(R)-2 -藉某D比口各咬-1-魏基]-噻吩-2-幾 11 - D比咯啶-2 -羧酸
第102頁 585854 五、發明說明（96) 以1.84克（3.3毫莫耳）（1〇-卜[5-[(1〇-2-辛氧羰基-吡咯 啶-1-羰基]-噻吩-2 -羰基]-吡咯啶-2 -羧酸辛酯進行一般 步驟B，得770毫克（63%)標的化合物RO-64-2 6 6 7/0 0 0之白 色結晶固體。MS m/e (%): 365 ([Μ-H]-，65)。 實例70 (R) -l-[5-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-1-羰基]-呋喃-2 -羰基]-吼咯啶-2-魏酸 a) (R)-l-[5-[(R)-2-^氧羰基-吡咯啶-1-羰基1-呋喃-2-羰基卜吡咯啶-2-羧酸采酯 < 以2.0克（8.2毫莫耳）D-脯胺酸亨酯鹽酸鹽及640毫克 (4. 1毫莫耳）呋喃-2, 5 -二羧酸進行一般步驟A，閃蒸層析 (EtOAc)後，得1.7克（78%)標的化合物之黃色油。MS m/e ο b ) (R)-l-[5-[(R)-2 -魏基-D比略咬-1-幾基]-咲喃-2-魏 基]-吡咯啶-2-羧酸 以1. 7克（3. 2毫莫耳）（R)-1-[5-[ (R)-2-亨氧羰基-吡咯 啶-1 -羰基]-呋喃-2 -羰基]-吡咯啶-2 -羧酸午酯進行一般 步驟B，得1· 02克（91%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%) : 351 (M + H+，1 00)。 實例7 1 (S) -1-[6-[(S)-2 -緩基-D比口各咬_1_基]-6 -氧代-己醋基]-吡咯啶-2-羧酸 a) (S) — 1 — [6 — [(S) — 2—今氧幾基-D比口各咬—1—基]-6 —氧代-己 醯基]-吼咯啶-2 -羧酸亨a旨
第103頁 585854 五、發明說明（97) 以1 · 〇克（4 · 1毫莫耳）L-脯胺酸_ s旨鹽酸鹽及3 0 0毫克 (2.1毫莫耳）己二酸進行〆般步驟A ’閃蒸層析（EtOAc) 後，得1. 07克（10 0%)標的化合物之無色油。MS m/e (%): 521 (M + H+, 100)。 b) (S)-1 -「6-「（S)-2 -羧基二吡咯啶-1..二基」一6 -氧代-己醯 基]-吼17各咬-2 -叛酸 以1.07克（2.1毫莫耳）（S)-l-[6-[(S)-2 -节氧羰基-吡咯 啶-1-基]-6 -氧代-己醯基卜吡咯啶―2 —羧酸千酯進行一般 步驟B，得6 0 9毫克（8 7%)標的化合物之白色結晶固體。MS m/e (%) : 341 (M + H+，100)。 f例72 (SW-「「4-「2-「（S)-2-羧基-吡咯啶-卜基]-2 -氣代-： 基]-笨基]-乙醯基-1-毗咯啶-2-羧酸 · a ) (S)-l-[4-[2-[(S)-2-苄氧魏基-口比略咬-1-基2二 -乙基1-苯基]-乙酿基-1-D比17各咬-2-缓酸令5旨 以1·〇克（4.1毫莫耳）L -脯胺酸节酯鹽酸鹽及400毫克 (2 · 1毫莫耳）1，4 -伸苯基二乙酸進行一般步驟a，閃蒸層 析（EtOAc)後，得1 · 07克（91%)標的化合物之無色油。ms m/e (〇/0 : 5 8 6 (M + NV，1〇〇)，569 (M + H\ 97)。 b) (Sj二卜[[4 - [ 2 - [ (H -羧基-吡咯啶-卜基1 -2 -氯」 基]-基^ -乙酿基- 1 ~ □比略咬一 2 -敌酸 以1·07克（1.88毫莫耳—[2 —[(s)_2_;氧羰基〜 吡咯1-基]-2-氧代-乙基]_苯基]-乙醯基]—吡咯啶 羧酸罕酯進行一般步驟B，得410毫克（56%)標的化合物之
第104頁 585854 五、發明說明（98) 白色結晶固體。MS m/e (%) : 38 9 (M + H+，100)。 實例73 (S)-l-「「2-[2-「（S)-2-羧基-吡咯啶-1-基卜2 -氧代-乙氧 基]-苯氧基]-乙醯基-1-批17各咬-2 -数酸 i) (S )-l-[[2-[2-[(S)-2-卞氧羱基-Π比 口各咬-1-基]-2 -氧 代-乙氧基]-苯氧基1-乙醯基- 各咬-2-羧酸亨酯 以1.0克（4.1毫莫耳）L-脯胺酸辛酯鹽酸鹽及790毫克 (2.1毫莫耳）1,2 -伸苯基二氧基乙酸進行一般步驟a，閃 蒸層析（EtOAc)後，得1· 08克（87%)標的化合物之無色油。 MS m/e (%) : 601 (M + H+，100)。 ' U [2-[(S)-2 -羧基-吡咯啶—1—基]—2 -氧代-乙 -氧基]-苯氧基]-乙酿基-1 - D比洛咬—2 -叛酸 以 1· 08 克（1· 8 毫莫耳）（S)-1-[[2-[2-[(S)-2 -羧基-吡咯 啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基卜乙醯基卜吡咯啶_2_ 羧酸進行一般步驟B，得71 7毫克（9 5%)標的化合物之白色 結晶固體。MS m/e (%): 421 (M + H+，100)。 —實例74 111:1二丄[4-[2-[(1〇-2-1基—吡咯啶-1—基卜2—氣代—乙 基丄―神__ -1 -基]-乙酿基"I二π比口各喷—2 -竣酸 二t._氮-1-(4-重氮乙！基—伸萘—】—某M 將2 · 9毫升（3 0 · 6毫莫耳）氣甲酸乙酯於—1 5它下逐滴加入 3· 0克（13· 9毫莫耳）奈-1,4 -二羧酸及4.4毫升（30. 6毫莫 耳）二乙胺於200¾:升THF之授拌溶液中。攪拌Η分鐘後， 於0 °C下加入2 5 0毫升（約〇· 3M，約75毫莫耳）重氮甲烷之醚
第105頁 585854
溶液，並於室溫下連續攪拌16小時。然後反應混合 以飽和碳酸氫納溶液、飽和氯化録溶液及最錢和鹽水加 ^先條，I以乙醚反萃取水相。結合有機萃取液經硫酸鎮 乾燥並於真空中濃縮。閃蒸層析（梯度：15_5〇% Et〇Ac/己 烷），得450毫克（12%)標的化合物之黃色結晶固體。㈣ m/e (%) : 3 23 ([M + OAc]-，1〇〇)。 kL(4 -羧曱基-伸萘-1-基）一乙酸 將1· 5毫升水、86毫克（ 3 75毫莫耳）苯酸銀（〇· 22當量）及 687毫升（4.9毫莫耳）三乙胺（2.9當量）於—2〇 下g暗中陸
續加入45 0毫克（1· 7毫莫耳）2—重氮-丨—（4—重氮乙醯基—伸* 萘-1-基）-乙酮於20毫升THF之攪拌溶液中，並於室溫下持 續授拌2小時。然後以1 〇 〇毫升乙醚稀釋反應混合物，且以 飽和碳酸氩鈉溶液萃取二次。結合水相以乙醚萃取三次， 然仗以〉辰鹽酸酸化，並進一^步以乙鱗萃取三次。纟士人後者 之有機卒取物並經硫酸鎮乾餘及於真空中濃縮。得毫 克（80/〇才示的化合物之黃色結晶固體。ms m/e (%)· 244 (M+，100)，1 99 (M-C02H, 80)。
^_)(R)-l-[f4-「2-[(R)-2-辛氧羰基-吡咯啶—1—基j—2_ 氧 毯-乙基]-伸一萘-1 -基1 -乙醯基-]-吡咯啶—2 -羧酸呈^ 以200毫克（0.82毫莫耳）D -脯胺酸辛酯鹽酸鹽及iQ〇毫 克（0·41毫莫耳）（4 -羧曱基-伸萘-1-基）-乙酸進行一般步 驟A，於閃蒸層析（EtOAc )後，得1 8 8毫克（75% )標的化合物 之無色油。MS m/e (%): 6 3 6 (M + NH4+，100), 619 (M + H1, 75)。
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發明說明（100) 〜卜「「4-「2-「（R)-2-羧基-各啶-1 — 萘-1-基1-乙醯基1-吡咯味二羧酸 以130毫克（〇·21毫莫耳）（R)-卜[U-[2-[(R) —2-_氧羰 基〜吼17各咬-1-基]-2 -氧代-乙基]-伸奈-1-基]—乙醯基]-口比 哈啶-2-羧酸韦酯進行一般步驟B，得79毫克（86%)標的化 合物之白色結晶固體。MS m/e (%): 437 ([M - H]_，100)。 實例75 1£121-「「6-「2-「^)-2-羧基-吡咯1-1-基卜2-氧基-匕 基丄-吡啶-2 -基1-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 6-氰曱某-p[j；啶-2-基）-乙膳 將4.1克（26. 2毫莫耳）四乙基氰化銨於20毫升二氯甲烷 之溶液逐滴加入3. 47克（13. 1毫莫耳）2, 6-雙（溴曱基）吡 啶於5 0毫升二氣曱烷之攪拌溶液中，然後反應混合物於 4 5 °C下加熱7 2小時。然後反應混合物冷卻至室溫並過濾° 於真空中濃縮濾液，再懸浮於乙酸乙酯中，再過濾一次’ 且將第二濾液於真空中濃縮。閃蒸層析（33% EtOAc/己炫） 得1.77克（84%)標的化合物之白色結晶固體。MS m/e (%)· 157 (M\100)， 130 ([M_HCN]、95)， 90 (55)。 b) (6-羧曱基-吡啶-2-基）-乙酸 將3.0克（19.1毫莫耳）（6 -氰曱基-吡啶-2 -基）-乙腈於3〇 毫升濃鹽酸之溶液於1 〇 〇 °C下加熱2 4小時。然後將反應混 合物冷卻至室溫且於真空中濃縮。將殘留物溶於水、加入 活性炭，且於50 °C下加熱混合物30分鐘。以過濾移除炭 後，於真空中濃縮濾液，且於4 t下自水再結晶殘留物，
第107頁 585854
五、發明說明（101) 得2· 48克（100%)標的化合物之似白色結晶固體。nmr ( 2 5 0 MHz, D20 ) 8.42 ( 1 H, t, J = 8Hz), 7.80 (2H d J:8Hz)。 ’ ’ _(R) — 氫戴基-D比略咬—i—某 1 二 代-乙羞]二观啶-2 -基乙醯某1-变-2-羧酸车！ 以9·7克（40毫莫耳）D -脯胺酸辛酯鹽酸鹽及3.9克（2〇毫 莫耳）（6 -緩甲基-ti比咬-2 -基）-乙酸進行一般步驟A，閃蒸 層析（梯度：0-1〇%^^011/£1:(^〇)後，得8 9 0毫克（8%)標的 化合物之黃色油。MS m/e (%) : 5 7 0 (M + H+，100)。 「（R)-2 -鉍 I-吡咯啶-1-基卜2 - 1 乙醯基]-DfH 噹-2 -羚醅 以8 9 0毫克（1· 56毫莫耳）（R)_卜[[6 —[2_[(R) —2—车氧羰 基-批略咬-1-基]—2 -氧代-乙基]一吡啶-2 -基]-乙醯基卜吡 洛咬-2-竣酸车酯進行一般步驟b，得41 〇毫克（67%)標的化 合物之黃色結晶固體。MS m/e (%) : 3 9 0 (M + H+，100)。 實例7 6 吡咯啶-l-基]-2-氧代-乙 二乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 基一噻吩
將冰冷1 5· 3毫升濃鹽酸逐滴加入63. 4毫升37%之曱醛水 溶液:然後逐漸加入2 0毫升（〇 · 2 5毫莫耳）噻吩，且於室溫 下連=搜拌9 0分鐘。然後以乙醚萃取反應混合物，且有機 相接績以水、飽和碳酸氫鈉溶液及最後以飽和鹽水洗滌。 水相以乙_反萃取，且結合有機相經硫酸鈉乾燥並於真空
第108頁 585854 五、發明說明（102) 中濃縮’得38· 8克（86%)標的化合物r〇 — 64-4463/000之破 珀色油。MS m/e (%) : 184 (M+，8)， 182 (M+，15)， 180 (M+，24)，147 ([M-C1]、44), 1 45 ([M —Cl] +，’100)，110 (64)。 b) (5-氰曱基-噻吩-2-基）-乙腈 將28.5克（182毫莫耳）四乙基氰化銨於1〇〇毫升二氯曱烷 之溶液逐滴加入15克（82.8毫莫耳）2,5 -雙-氯曱基-噻吩 於5 0 0毫升二氯曱烷之攪拌溶液中，然後反應混合物於 4 5 °C下加熱2 4小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並以水 洗滌二次。有機相經硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮。閃蒸層 析（20 % EtOAc/己烷）得4.88克（36%)標的化合物之黃色 油。MS m/e (%): 162 (M+,44 ), 1 22 ([M-CH2CN] +，100)。 c) (5-羧甲基-噻吩-2-基）乙酸 將1.74克（31.8毫莫耳）氫氧化鉀加入1.2克（7.4毫莫耳） (5-氰甲基-噻吩-2-基）-乙腈於5毫升乙醇之攪拌溶液中， 且反應混合物於1 〇 〇 °C下加熱1小時。然後反應混合物冷卻 至室溫且於真空中濃縮。殘留物以鹽酸酸化並以乙醚萃取 三次。結合有機相經硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮，得1. 3 克（88%)標的化合物之褐色結晶固體。MS m/e (%) : 221 ([M + Na-H]'50)，199 ([M-H]-，45 ), 1 5 5 ([M-C02H]-，1〇〇) ο 生）（R)-l-「「5-[2-[(R)-2-第三-丁氣羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙基]-噻吩-2 -基]-乙醯基]-D比略唆-2 -轉酸 弟三•丁 5旨
第109頁 585854 五、發明說明（103) 以2.23克（13毫莫耳）d-脯胺酸韦酯鹽酸鹽及1·3克（6.5 毫莫耳）（5-羧甲基—噻吩—2-基）-乙酸進行一般步驟A，經 閃蒸層析（梯度：〇 —10% MeOH/EtOAc)後，得2· 6克（79%)標 的化合物之黃色油。MS m/e (%): 524 (M + NH4+，90)，507 (M + H+，10)，451 ([M + H-C4H8] + , 30)， 3 9 5 ([M + H-2C4H8]、100)。 _(R)-1 - [[5 -「2-「（R) - 2 -魏基-哦 p各咬- I-基]-2 -氧代-乙 基]-噻吩-2 -基1-乙醯基]—吡咯啶-2 -羧酸 以 600 毫克（1·18 毫莫耳）（R)-卜[[5-[2-[(R)-2-第三-丁
S 氧Ik基_吼略咬-1-基]-2 -氧代-乙基]-嚷吩-2-基]-乙酿 基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯進行一般步驟B，得100毫克 (21%)標的化合物之膚色結晶固體。MS m/e (%) : 395 (M + H+，100)。 實例77 —(R) — 1-[(2R, 5S) — 6 -「（R) — 2- 魏基—D 比口各唆一 1 一基]一2，5- 二甲 氧基-6 -氧代-己酿基1 - D比嘻咬- 2 -魏酸 a) (3R，6S)-3,6 -二曱氧基-環己烯
Lit. J· 〇rg. Chem. 1 98 8， 53,5 69 5。將5·95 毫升（62 毫莫耳），1，3 -環己二烯於5毫升甲醇之溶液歷4小時經注射 泵於室溫下加入0.70克（3·1毫莫耳）乙酸鈀、16.9克（156 毫莫耳）苯醌及0.4毫升（6. 2毫莫耳）甲烷磺酸於200毫升之 攪拌溶液中，且再連續攪拌1 6小時。反應混合物以乙醚萃 取三次，且結合有機萃取物接續以水、2Μ氫氧化鈉水溶液 及飽和鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。
第110頁 585854 五、發明說明（104)
Kugelrohr蒸鶴（6毫巴，烤箱溫度12〇。〇得542克（61%)標 的化合物之無色油。丨}| NMR d (250 MHz, CDC13) 5 92 (2H, s), 3.70 (2H, t, J-5Hz), 3.37 (6H s) 1·90-1·65 (4H, m)。 ’ ’ b) (2R，5S)-2,5 -二曱氧基-己烷二酸
Lit· J· Am· Chem. Soc· 1983， 105，5688 。將37·6 克 (176毫莫耳）高碘酸鈉及50毫克（〇·24毫莫耳）氣化釕（III) 加入5.0克（35.2毫莫耳）（3R，6S)-3,6 -二甲氧基—環己烯於 120毫升丙酮及120毫升水之攪拌溶液中，並於室溫下連續· 攪拌1 6小時。加入5毫升異丙醇並連續攪拌3〇分鐘，然後 f 過濾反應混合物，且於真空中濃縮濾液至一半體積。然後 將5克碳酸氫納分部份加入，且以乙酸乙酯萃取混合物三 次。結合有機相以飽和鹽水洗務，經硫酸納乾燥且於真空 中濃縮’得1 · 0克（1 4 %)標的化合物之橙色油。μ s m / e (%): 205 ([M-Η]' 100)。 __CRJ_\——L(2R，5S)-6-[(R)-2- 4 氧獄基-π比略咬—i — 基]—2_^5 - 一曱氧基-6 -氧代·乙酿基]—d比略咬—2 -錄酸（jl 以1.51克（6.2毫莫耳）D -脯胺酸节酯鹽酸鹽與M3毫克 (3.1毫莫耳）（2R，5S)-2,5 -二甲氧基-己烷二酸進行〆般步 驟A ’閃蒸層析（梯度：1 〇 — 1 〇 〇 % e 10 A c /己院然後1 〇 % MeOH/EtOAc)後，得643毫克（36%)標的化合物之黃色油。 MS m/e (%): 581 (M + H' 100) 〇 1)(8)—丄-.[..._(21^—5 8)-6-[(1〇-2-羧基-吡咯啶-1-基]—2^： 二甲氧基- 6 -氧代-己醯基]一吼略咬-2 -羧酸
第111頁 585854 五、發明說明（105) 以 640 毫克（1· 10 毫莫耳）（R)-1-[(2R，5S)-6-[(R)-2-亨 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2, 5 -二甲氧基―6 —氧代—乙醯基]-吡 咯啶-2 -羧酸;酯進行一般步驟B，得440毫克（100%)標的 化合物之黃色固體。MS m/e (%) : 399 ([M-H]-，1〇〇)。 實例7 j (R)-1-「（2S，5S)-或-「（2R, 5R)-6-[(!〇-2-羥甲基-吡咯雙 -1-基]-2, 5 -二甲氧基-6-氧代-乙酿基]-D比嘻咬-2 -羧酸 a) 乙酸（1RS，4RS )-4-乙醯氣基-環己-2 -烯基酯 Lit· J· Org. Chem· 1 984， 49,46 1 9。將26·1 克（ 3 0 0 毫 莫耳）二氧化錳，及2 3.8毫升（250毫莫耳）1,3 -環己二烯’ 於400毫升戊烷之溶液於室溫下加入2.8克（12.5毫莫耳）乙
酸纪、27.2克（267毫莫耳）乙酸鋰、及7·64克（70.7毫莫 耳）笨艦於2 0 0毫升乙酸之攪拌溶液中，且持續攪拌1 6小 時。分離二相反應混合物並以戊烷萃取乙酸相二次。結合 有機萃取液接續以飽和鹽水、水及2Μ氫氧化鈉溶液洗滌 然後有機相經硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮。自烷結 晶 得1 6· 1克（33%)標的化合物 (%) ： 138 ( [M-AcOH]1, 8), 43 (40)。 之似白色結晶固體。MS m/e 96 ( [M-AcOH-C0CH2] + , 1 00), bj_(IRS, 4RS)-環己_2-嫌一 1 · 4Ut· j· hg· Chem· 1 984, 49,461 9。將12〇 毫升㈣氫 氧化鈉溶液加入19.8克（99.8毫莫耳）乙酸（1{^，41^)_4_乙 醯乳稀基δ旨於5QG毫升f醇之料溶液，且反 分鐘1卻至室溫後，反應混合物於真空
弟112頁 585854 五、發明說明（106) 中濃縮至1 0 0毫升，然後以氫氧化鈉粒子飽和。混合物以 乙酸乙i旨重覆卒取’且結合有機相經硫酸鎮乾燥及於真空 中濃縮，得1 0 · 2克（9 0%)標的化合物之似白色結晶固體。 MS m/e (%): 113 ([Μ-H] +，13), 96 ([M-H20]、36), 70 ([M-H2OCHOH] +，100)。 L) (3RS，6RS)-3, 6-二曱氧基-環己稀
Lit. J· Org· Chem. 1988， 53，5695。將 14·3 克（328 毫 莫耳）氰化鈉（55%分散於油）於〇 °c下逐滴加入1〇· 1克（88. 5 毫莫耳）（1RS，4RS) -環己-2 -稀-1,4 -二醇於1〇〇毫升THF之 攪拌溶液中。然後加入34毫升（546毫莫耳）甲基碘，且再$ 於室溫下連續攪拌4 8小時。反應以飽和氣化銨溶液驟冷並 以乙醚萃取。結合有機萃取物接續以飽和氣化銨溶液及飽 和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並於真空中濃縮，得Π . 5克 (91%)標的化合物之黃色油。iH NMR d (250 MHz，CDC13)， 5 9 0 ( 2 H,s), 3.82 (2H,brt), 3.37 (6H,s), 2.10 (2H，m), 1· 51 (2H,m)。 d) (2RS，5RS)-2,5 -二甲氣基-己烷二酸 將50.5克（236毫莫耳）高碘酸鈉及67毫克（0.32毫莫耳） 氯化釕（I I I )加入6· 0克（42. 2毫莫耳）（3RS，6RS) -3, 6 -二甲 氧基-環己稀於140毫升丙酮及140毫升水之攪拌溶液中， 且於室溫下連續攪拌1 6小時。加入1 0毫升異丙醇，且連續 攪拌3 0分鐘，然後過濾反應混合物，並將濾液於真空中濃 縮至一半體積。然後分批加入5克碳酸氫鈉，且以乙醚萃 取混合物三次。水相以2 5%酸化，並以乙酸乙酯重覆萃
第113頁 585854 五、發明說明（107) 取。結合有機相經硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮得1 · 3 2克 (15%)標的化合物R〇_64- 5 6 5 0/ 0 0 0之橙色油。水相經48小 時連續萃取再得6 0 8毫克（7%)產物。MS m/e (%): 161 ([M-C〇2H]、20)， 113 (58)， 101 (69)， 85 (50)， 71 (100)。
〇〇-1 二 _[(2S，5S)-或-[(2R，5R)-6-「（R)-2_ 节氣曱某-DU 变咬-1—基1 一2，5-二甲氧基一6—氧代一己醯基]一 D比略咳—2 —緩 酸_ MR)-卜[UR，5R) -或「（2S· 5S)-6-[ (R)-2 - Ϋ 氧曱基-吡咯 玄r 1 -基]--二曱氣基-6 -氧代-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 苄S旨 以1.67克（6. 9毫莫耳）D-脯胺酸节酯鹽酸鹽及250毫克 (1· 2宅莫耳）（2RS，5RS) -2, 5-二甲氧基-己烷二酸進行一般 步驟A ’閃蒸層析（梯度：5〇 — 1〇〇% EtOAc/己烷然後10%
MeOH/EtOAc)後，得95毫克（13%)標的化合物（二非對映異 構物之混合物）之棕色油，及丨72毫克（24%)之標的化合物 (單 刀離之非對映異構物）之黃色油。MS m/e (%): 581 (M + H+, 100)。 (R) —1-[US，5S)—Ai[ (2R，5R)-6-「（R)-2 -羥曱基-PjLgg： U —基]一二甲％e —氧代—己醯基1— 口比口各啶一2 — 以 160 毫克（〇·28 毫莫耳）（R) —；[_[(2R，5R) -或 -[(2S，5S)-6-[(R)-2~节氧曱基—吡咯啶—卜基卜2, 5 一二甲 氧基-6 -氧代-乙醯基]—吡咯啶_ 2 _羧酸节酯進行一般步驟 β ’得90毫克（82%)標的化合物之白色泡沫。ms m/e (%):
第114頁 585854 五、發明說明（108) 399 ([Μ-Η]、 100)， 355 ([M-H-C02]' 61)。 實例79 [ (2R，5R) -或—[(2S，5S) —6 —「（R) —2—敍一甲基-吼哈j ~~1——基]—2，5 -二曱氧基-6-氧代-己酿基]-吼隻咬—2_護_ 以95 毫克（〇· 28 毫莫耳）（R)-1-[(2S， 5S)-或 -[(2R，5R)-6-[(R)-2 -于、氧曱基-吡咯啶_i —基]一2, 5 一二甲 氧基-6 -氧代-己醯基]-吡咯啶—2-羧酸辛酯進行一般步驟 B ’得70毫克（100%)標的化合物之白色泡沫。ms m/e (%): 3 9 9 ([Μ-H]-，100), 355 ([M-H-C02]-，20)。 實例8 0 φ 〈一良1~~1 — [2，5—二卞基一6—[(尽)一2—綠基~~^[：卜,口各哈二1一基1—6一氧 基]-吡咯啶-2-皇j|_^非對映異槿^之混合物） ^~U) -（2R，5S)-及-（2RS，5SR)~~2，5 - 二辛基一己一 3 -稀二酸 二乙酯之混合物 將1.46克（34.4毫莫耳）無水氣化鋰加入688毫克（3.44毫 莫耳）反式-2 - 丁烯-1,4 -二羧酸二乙酯於35毫升THF之攪拌 溶液中，且所得懸浮液冷卻至-78它。將3· 44毫升（6· 88毫 莫耳）之LDA於THF之2M溶液逐滴加入且連續授拌45分鐘。 然後加入0 · 8 2毫升（6 · 9毫莫耳）午基溴，且於-7 8 °C下連續 攪拌1小時及於0 °C下1 0分鐘。於此溫度下藉添加飽和氣化丨_ 銨溶液驟冷，且混合物以乙醚萃取三次。結合有機相以飽 和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮。閃蒸層析 (5% EtOAc於己炫）’得927毫克（71%)標的化合物之黃色 油。MS m/e (%): 398 ([Μ+ΝΗ4]、1〇〇)。
第115頁
585854 五、發明說明（109) ^~~LE)-(2R，5S) -及- (2RS，5SR)-2，5-二宅基一己-3 - 烯二酸 二乙5旨之混合物 將4· 3毫升（4.3毫莫耳）之1M氫氧化鈉溶液加入2〇〇毫克 (0· 53 毫莫耳）（E) -（2R，5S)-及-(2RS，5SR)-2, 5-二 f 基-己 -3-烯二酸二乙酯之混合物於5毫升THF之攪拌溶液中。於 室溫下授拌6 8小時後，反應混合物以1 Μ鹽酸酸化至ρ η 3， 且以乙酸乙酯萃取三次。結合有機相接續以水及以飽和_ 水連續洗滌’經硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。閃蒸層析 (50% EtOAc於含1% AcOH之己烷），得127毫克（74%)標的化 合物之白色結晶固體。MS m/e (%) : 342 · ([M + NH4] +，1〇〇)。 (E)-(匕）-1-[2, &二^ 苯基-6-[(R)-2-+ 氣鞲基-π卜卜 ：il-基]-6 -氧代-己-3 -醯基]-吡咯啶-2 -羧酸芊酯（三非^ 映異構物之混合物） 以1.04克（4.30毫莫耳）D -脯胺酸节酯鹽酸鹽及7〇〇毫克 (2·16 毫莫耳）（E)-(2R，5S) -及-（2RS，5SR)-2,5 -二 f 基、己 -3 -烯二酸二乙酯之混合物進行一般步驟A，於閃蒸層析 (5% MeOH於EtOAc)後，得9 2 6毫克（61%)標的化合物之黃色 油。MS m/e (%): 716 (Μ + ΝΗΛ100)，6 9 9 (M + H+，85)。、
^~(R·) — 1 — 丄2，5 二卞基二 6-f(R)-2 -羧基-D[j：略咬—1—基 1 氧代.己酿—―基]—il17各咬ilzJt酸（三非對映異槿物之混 以 926 毫克（1.33 毫莫耳）（e)-(R) — 1 — [2, 5~ 二苯基 -6-[(R)-2-节氧羰基-吡咯啶—丨―基]—6_氧代—3 -醯基卜吡
第116頁 585854 五、發明說明（110) 1 1 咯啶-2 -羧酸午酯（二非對映異構物之混合物）進行—牛 驟B，得610毫克（89%)標的化合物之白色結晶固體。Msv m/e (%) : 519 ([M-Η]-，1〇〇)。 實例8 1
(R)-l-[2，5 -二 代-己醯基]-吡咯啶-2 種） ^~(E) 二（5 S )-及-(2 RX 5SR) - 2· 5 -二丁 基-己-3 -座 酸 二乙酯之混合物 將2.54克（59.9毫莫耳）無水氣化鋰加入2〇克（9·99毫莫 耳）反式-2- 丁烯-1,4 -二羧酸二乙酯於8〇毫升THF之攪拌溶 液中，所得懸浮於冷卻至-78。(：。將1〇〇毫升（2〇〇毫莫岭 耳）之LDA於THF之2M溶液逐滴加入並持續攪拌45分鐘，然 後加入2· 2毫升（20.4毫莫耳）丁基溴，並於—78。〇下連續授 拌1 5分鐘，然後於〇 °C下3 0分鐘，然後於室溫下4小時。反 應藉添加飽和氣化敍溶液驟冷，且混合物以乙醚萃取二 次。結合有機相連續以飽和氣化銨溶液，水及飽和鹽水性 洗滌，經硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。連續閃蒸層析（丨〇 % EtOAc於己烧為第一管柱；然後梯度：丨〇〇%甲苯於環己 烷為第二管柱）’得5 0 9毫克（1 6 % )標的化合物之黃色油。 MS m/e (%): 330 ([M + NH4] + ,100)。 θ) —5S)-及-（2RS, 5SR)-2, 5-二丁 基-己-3二^二酸 之混合物 將26¾升（26¾莫耳）1M氫氧化納溶液加入435毫克
第117頁 585854 五、發明說明（111) (1· 39 毫莫耳）（E)-(2R，5S) -及-(2RS，5SR)-2, 5-二丁 基-己 稀二酸二乙酯之混合物於10毫升THF之攪拌溶液中。於 至級下攪拌7 2小時後，反應混合物以添加1 M鹽酸酸化至ρ η 3 ’且以乙酸乙酯萃取三次。結合有機相連續以水及飽和 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並於真空中濃縮得3 4 6毫克 (97%)標的化合物之日色結晶固體。ms m/e (%) ·· 255 ([M-H]-，60)，211 ([Μ-H-C02]'100)。 5 -二丁基-6-「（R)-2-芩氣羱基-吡 1二基]-6 -氧代-己-3 —酿基]—η比a各咬_ 2 —魏酸芊酯（三種 能之非對映異構物之二種混合物 及-(E) —(R) —1 二L(2, 5 -二丁基-6-「（R)-2-罕氣羰某-毗哈 $ _1一-—棊]-6 -氧jj-己-3 -醯基卜吡咯啶-2 -羧酸辛酯（三種可 能之非對映異構物之主要的一種） 以653毫克（2.70毫莫耳）D -脯胺酸+酯鹽酸鹽及346毫 克（1.35毫莫耳）（£)-(21?，58)-及-(21^，531〇-2,5-二丁基、 己-3 -稀二酸之混合物進行一般步驟a，閃蒸層析（梯度： 3 3 - 5 0 % EtOAc於己烷）後，得148毫克（17%)標的化合物 R 0 - 6 4 - 3 2 7 1 / 0 0 0 (二非對映異構物之混合物）之黃色油， 及1 1 6毫克（1 4 % )標的化合物（單一非對映異構物）之黃色 油。MS m/e (%): 648 (M + NH/，9 0 ), 6 3 1 (M + H+，100)。 d) jR ) - 1 - ί 2 , 5 基-6-「（R)-2-羧基-吡咯啶 氧代-己醯基]-吡咯啶-2-羧酸（三種可能之非對映異構电 種） 之 以140毫克（0.22毫莫耳）（£)-(1〇-卜[2,5-二丁基
第118頁 585854 五、發明說明（112) -6-[ (R)-2- _氧羰基-吡咯嘧一 1 | ] 尸 0卜〇 「[唂疋；l 一基]—6—氧代-己-3-醯基l· 毗咯咬-2-羧酸卞醋（三種可能之非對映異構物之主要的一 種）進行一般步驟B，得81毫克（81%)標的化合物 R0-64-3273/000 (單一非對咏蓉娃仏、 、平非對映異構物）之無色油。MS ffl/e (%) : 451 ( [M-H]-，1 〇〇)。 實例8 2 iR)二1—[2,5—二 丁基二1-某卜6-氧 一代二^醯基]—吡咯咬-三種:TJLAM物之二種混合 物） --—~ 以110毫克^(0· 22毫莫耳）（E)-(R) —卜[2,卜二丁基 * -6-[(R)-2-车氧羰基—吡咯啶—丨_基]—6_氧代—己_3—醯基]_ 吡咯啶-2-羧酸辛酯（三種可能之非對映異構物之二種混合 物進行一般步驟B，得69毫克（88%)標的化合物（二種非對 映異構物）之無色油。MS m/e (%): 451 ([Μ-H]-，100)。 實例8 3 〆 羞zlz[(R)-2二羧基-吡反戈―卜基卜6 — 酿基卜吼羧酸（三對映異構i之混合物） gX_X|_}-(2R，5S)- 5SR)-2,5 -二異 己—3-烯二 乙酯之混合物 將6·35克（150 t莫耳）無水氣化鐘加入5·〇克（250毫莫
耳）反式-2- 丁烯-1，4 -二羧酸二乙酯於120毫升thf之授拌 溶液中，且所得懸浮液冷卻至—78 t。將25· 〇毫升（5/〇毫 莫耳）LDA於THF之2M溶液逐滴加入，且連續攪拌45分鐘笔 然後加入4· 7毫升（50毫莫耳）異丙基溴，然後於〜78連^
585854 五、發明說明（113) 搜拌1 5分鐘，然後於〇 °C下4小時，及然後於室溫下4 8小 4。添加飽和氯化銨反應溶液驟冷，並且以乙醚萃取混合 物二次。結合有機相連續以飽和氯化銨溶液、水及飽和鹽 水洗縣：，經硫酸鎂乾燥，且於真空中濃縮。連續閃蒸層析 (2 0% EtOAc於己烷為第一管柱；5% EtOAc於己烷為第二管 柱，10% EtOAc於己烷為第三管柱），得259毫克（4%)標的 化合物之黃色油。MS m/e (%): 3 0 2 ([M + NH4] +，l〇〇)。 5S)-及-(2g—5gj)-2, 5-二異丙某-己—3-嬌二 酸之混合身知 將10毫升（10毫莫耳）1M氫氧化鈉溶液加入1〇8毫克 (0.38 毫莫耳）（e)-(2R，5S) -及-（2RS，5SR)-2,5 -二異丙基― 己-3-烯二酸二乙酯之混合物於5毫升THF之攪拌溶液中。 於室溫下攪拌9 6小時後，反應混合物以添加1 M鹽酸酸化至 p Η 3 且以乙自文乙醋萃取二次。結合有機相連續以水及飽 和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮，得7〇毫克 (81%)標的化合物之黃色油。ms m/e (%): 227 ([μ-Η]_ ，100)。 -二[丙 j - 6 - [ ( R) - 2—二苄羞^^—吼嘻 唆一 1二_基]己-3-醯基卜吡咯啶_2-羧莖(三對 映異構物之混合物） ， 以1 14毫克（〇· 47毫莫耳）D-脯胺酸辛酯鹽酸鹽及54毫克 (〇.24毫莫耳）（£) — (21?，58)-及-（21^，531〇-2,5〜二異丙基一 己-3-烯二酸之混合物進行一般步驟a，閃蒸層析（梯度^ 3 3- 5 0% EtOAc於己烷）後，得15毫克（11%)標的化合物X之無
第120頁 585854 五、發明說明（H4) 色油。MS m/e (%): 62 0 (M + NV，100)。 —1-[2，5 -二異丙基 -6 - [(R)-2-叛 卷淀一 1二 氧代-己醯基]-P比略咬-2 -幾酸（S異構物 合物」 以41毫克（〇· 07毫莫耳）（E)-(R)-l-[2，5〜二異丙基 _6-[(R) — 2-节氧戴基-D比洛咬-1-基]-6 -氧代〜己一3_醯基]-吼咯啶-2-羧酸夺酯（三對映異構物之混合物）進行一般步 驟β，得28毫克（100%)標的化合物之無色油。MS m/e (%): 423 ([Μ-H]-，100)。 實例84 （R)-2 -羧基-吡咯啶-1-羰基]-7二_甲氧基—2-(2-ΙΑ-基-乙基）-庚醯基1 - D比咯咬-2 -魏酸（三4對映異構物 之混合物） gJ_jg_I^(2R，5S) -及-（2RS，5SR)-2, 5 -雙-乙基） -己-3 -烯二酸二乙酯之混合物 將6.35克（150毫莫耳）無水氣化鋰加入5.0克（25· 0毫莫 耳）反式-2 - 丁烯-1，4 -二羧酸二乙酯於125毫升THF之授摔 溶液中，且所得懸浮液冷卻至—78。〇。將2 5· 〇毫升（5〇· 〇毫 莫耳）LDA於THF之2M溶液逐滴加入，且連續攪拌45分鐘。 然後加入7.4毫升（78·7毫莫耳）2-甲氧基乙基溴，並於 -78 °C下連續攪拌15分鐘，然後〇它下！小時，及然後於室 溫下2小h。反應藉添加飽和氯化銨溶液驟冷，且混合物 以乙醚萃取二次。結合有機相連續以飽和氣化銨溶液、水 及飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮。閃蒸
第121頁 585854 五、發明說明（115) 層析（50%曱苯於EtOAc)後，得1· 29克（16%)標的化合物之 黃色油。MS m/e (%)·· 334 ([M + NH4] +，l〇〇)。 b) (E)-(2R，5S) -及_(2RS，5SR)-2, 5 -雙-（2-曱氧基-乙基） -己-3 -稀二酸之混合物 將33毫升（33毫莫耳）1M氫氧化納溶液加入1.29克（4.08 毫莫耳）（E)-(2R, 5S) -及-（2RS，5SR)-2，5 - 雙-(2-甲氧基-
乙基）-己-3 -稀二酸二乙S旨之混合物於1〇毫升THF之授拌溶 液中。於室溫下攪拌1 8小時後，反應混合物藉添加丨M鹽酸 酸化至pH 3，且以乙酸乙酯萃取三次。結合有機相連續以 水及飽和鹽水洗滌，且於真空中濃縮，得8 94毫克（84%)標· 的化合物之黃色油。MS m/e (%): 259 ([M-H]_，100)。 Θ -il)-D-1-「5-「（R)-2-辛氧羰墓-吡咯嘧-卜耧基]—7 — 曱氧基-乙基）-庚醯基]-吡咯啶-2-羚醅车酯 L三一對·映i構物之混合物）
以1.86克（7.69毫莫耳）D -脯胺酸节酯鹽酸鹽及894毫克 (3.84毫莫耳）（£)_(21?，53)—及—（21^，531〇 — 2,5-雙一（2_甲 氧基-乙基）-己-3 -烯二酸之混合物進行一般步驟a，連續 閃蒸層析（梯度：50%-100% EtOAc於己烷然後10% MeOH於 EtOAc為第一管柱；2〇%甲苯於EtOAc為第二管柱；20%曱苯 於EtOAc為第三管柱；梯度·· 25 — 2〇%甲苯於Et〇Ac為第四管 柱）後’得146毫克（7%)標的化合物之淡黃色油。MS m/e (%): 6 5 2 (M + NH，，50)，6 3 5 (M + H+，100)。 d)-(区—)—丄二Ll - [ (R)-2 -羧基-吡咯啶-1-羰基1-7-曱氣某 -^~^---基-乙基）-庚酸基]""吼17各咬~~2 -魏酸（三非對映
第122頁 585854 五、發明說明（116) 以146毫支fn 〇 _ 基—吼咯啶-1~羱其3毫莫耳)^)~(1〇_卜[5_[(1〇 — 2_丰氧羰 基]-吡咯啶虱-2-(2_曱氧基—乙基）一庚醯 般步驟β，得92 * 卞Sa二對映異構物之混合物）進行一 (%): 455 ([M;克二8)%)標的化合物之無色油°MS m/e (Κ)-1-ί2-Γ4-Γο「， —2 二 非對映異‘ 二苯基）-乙酸芊酯 將11· 85 克（61^7替 t、~~—~ 碳化二亞胺於ov笔 （3_二甲基胺丙基）—N’ —乙基 萨n W M C下加入10. 0克（51. 5毫莫耳）苯—丨，4_二乙 酸、0.94 克（77q 古 (51 5毫莫耳）吵笔莫耳曱基胺基吡啶及5. 33毫升 n · 似 卞醇於1 5 0毫升二氣甲烷之懸浮液中，且於 〇 C持^撥拌2小肖，然後於室溫下16小時。然後反應混合 =連績以1Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液及最後以飽和溫水洗 蘇’且水相以一氣甲烷反萃取。結合有機萃取物經硫酸鈉 乾無且於真空中濃縮。閃蒸層析（50% EtOAc於己烷），然 得標的化合物之淡黃色油，將其靜置結晶。M s m / e (°/〇): 3 74 (M+,l〇), 283 ([ Μ-Bn ] + , 1 6 ), 239 ([M-Bn-C02] +，18), 91 (Bn\l〇〇)。 ^1_(!〇二^-[—4-「（5)-及（1^)-2-「4-「（1^)-1-_氧羰基-乙 基]-笨基1-丙酸_ si
第123頁 585854 五、發明說明（117) 將1.35克（32毫莫耳）無水氯化鋰加入2.0克（5·3毫莫耳 (4—节氧羰甲基-苯基卜乙酸车酯於8〇毫升THF之授掉^液 中，且所得懸浮冷卻至-78 °C。將1 〇· 7毫升（21· 4毫莫耳\ 之LDA於THF之2M溶液逐滴加入並連續授拌45分鐘。然後力 入1.33¾升（21.3毫莫耳）曱基蛾且於-78 °C連續擾掉is八 鐘，然後於0 °C下2 0分鐘。反應於此溫度下藉添加飽和& 化銨溶液驟冷，且混合物以乙趟萃取三次。結合有機相與 硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮。閃蒸層析（Et〇Ac)得2. i 2 (100%)標的化合物之棕色油。MS m/e (%) : 420 ([Μ + ΝΗ4] +，1〇〇)。 ‘ (R)-2-[4^L(S)_ 及（RS)-2-「4-「（RS)-l -羧基-ρ 基]-丙酸之混合物 將2 3 0 毫升（〇· 57 毫莫耳）（R)-2-[4-[(S) -及 -(RS)-2-[4-[(RS)-l-辛氧羰基—乙基]—苯基]-丙酸辛酯於 20毫升乙醇之溶液以5重量％之1〇 %鈀/炭於}氫大氣壓下室 溫下授拌1 6小時。過濾以移除催化劑後，反應混合物於真 空中濃縮’得7 0毫克（5 5 % )標的化合物之白色結晶固體。 MS m/e (%): 222 (M\23)，177([M-C02H]-，100)，131。 m 2-芊氧羰基-吡咯啶-1-基卜l 乙基卜苯基]-丙醯基]-吡咯啶-2-羧酸 以370宅克（1.53毫莫耳）D-脯胺酸辛酯鹽酸鹽及170毫 克（0.77宅莫耳）（r)—2-[4-[(S)-及（RS)-2-[4-[(RS)_卜緩 基-乙基]-笨基]-丙酸之混合物進行一般步驟A，閃蒸層折
第124頁 585854 五、發明說明（118) (Et〇Ac)後，得170毫克（38%)標的化合物之無色油。MS m/e (%): 614 (M+NH，，l〇〇)， 597 (Μ+Η+，60)。 l-「2-「4-「2-「（R) — 2-羧基-吡咯啶-：ί -基卜：i -甲基 二戈-乙基]-苯基1-丙醯基]-哦咯啶-2-羧酸（三非對映 星構物之混合物） 以 Π0 毫克（0.29 毫莫耳）（r) —卜[2-[4-[2-[(R)-2-辛氧 羰基-吡咯啶-1-基]-1-甲基-2 -氧代-乙基]-苯基]-丙醯 基]-吼洛啶-2-羧酸辛酯（三非對映異構物之混合物）進行 一般步驟B，得50毫克（42%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%) : 415 ([M-H]-，1〇〇)。 ’ 實例8 6 (j_E，4E):.(__R)：：—l-[6~(j^~2 —魏酉曼—口比略咬—1-某1一2, 5-二甲 基-6 -氧己4-—^稀醯基]—吡咯啶—2 —羧酸 a) (2Ε，411-..(JU二 1-丄§二（R)-2 -芊氧羱基—吡咯啶-1—基]-2, 5-.二L基二§二氧__代-4-二烯醯基1-崖咯啶—2-羧酸芊酯 將0· 77毫升（10· 6毫莫耳）氣化硫醯基於室溫下逐滴加入 0.91 克（5.32¾ 莫耳）2, 5 -二甲基-己-2 ,4 -二烯-1,6 -二酸 於8 0毫升二氯甲烧之含二滴吡啶之攪拌懸浮液中，然後反 應混合物於5 0 C下加熱2小時。所得溶液冷至〇它，且於 〇 °C下逐滴加入2· 57克（1〇· 6毫莫耳）〇-脯胺酸亨酯鹽酸鹽 及3.0宅升（21.5¾莫耳）三乙胺於5〇毫升二氣甲烷之溶液 中。於0 C下持續攪拌2小時且然後於室溫下2 4小時。然後 反應混合物接續以1 Μ鹽酸及水洗滌，且水相以二氯曱烷反 萃取。結合有機萃取物經硫酸納乾燥且於真空中濃縮。閃
第125頁 585854
…、巴油。 五、發明說明（119) 条層析（EtOAc)得2· 79克（96%)標的化合物之益由 m/e (%): 5 62 ([m + NH4] +，1〇〇)，545 (M + H、5)。 b ) ( 2E，4E ) - (R)-l —「6-(R)-2 -叛酸-D[:卜·哈咕二1 〜 曱基-6 -氧代-己-2, 4-二烯醯基]-吡咯啶- 以 1· 14 克（2. 09 毫莫耳）（2E，4E)-(R)-1-[6〜（r)〜 羰基-吡咯啶-1-基]-2, 5 -二曱基-6 -氧代-己〜2, 二卞氧 基]-吡咯啶-2-羧酸辛酯且以二噚烷作為溶劑下進行，酸 步驟B，得127毫克（16%)標的化合物之白色固辦χ ^ 口 艰。 MS m/p (%) : 3 6 5 (M + H+, 100)。 e 實例87 .
-羧基-吡咯啶-1-基卜2, 代-己醯基]-且比咯啶—2—羧酸（三非對映異槿彡^
將 5 9 3 毫克（1.〇9毫莫耳）（2£，4£)-(1〇-1-[6 — (1〇—°2—_氧 羰基-吡咯啶-1-基]—2, 5 -二甲基-6 -氧代-己—2, 4-二婦醯 基]-吡咯啶-2 -羧酸，酯於15毫升二噚烷之溶液以25毫克 (〇·11毫莫耳）氧化鉑（IV)於1氫大氣壓下於室溫下攪拌72 小時。過濾以移除催化劑後，反應混合物於真空中濃縮， 且以氣仿於旋轉蒸發器上共沸三次以移除最後微量的二噚 烷，然後於乙醚中碾製，得40 0毫克（100%)標的化合物之 白色泡沫。MS m/e (%) : 3 6 9 (M + H+，1〇〇)。 實例8 8 (1〇二111[(^1^1〇-及-「（35,45)-3,4-二羥基-6-「（1〇-2-羧 基一 务喔二I二基]-6-氧代-己醯基1 -吡咯啶-2-羧酸之混合
第126頁 585854 五、發明說明（120) [6-[ (Rh2-字氧羰基-吡咯啶-1 -羰基]-吡咯啶 二2 -魏基]-D比p各咬—2 -羧酸竿酷. 以5.0克（20.6毫莫耳）D -脯胺酸辛酯鹽酸鹽及1.5克 (10· 3宅莫耳）反式—3—己二酸進行一般步驟a，閃蒸層析 (EtOAc)後’得3· 1 5克（59%)標的化合物之淡黃色油。ms m/e (%): 53 6 (M + NH4+，100)，519 (M + H+，80)。 含疋~~~U- — •基-6 -氧代-己醯基]-η比p各咬—2 -藉酿 卞S旨之混合物 將9 8 0毫克（7.25毫莫耳）4-甲基嗎啉-4-氧化物及〇· 6毫 升之2.5%四氧化鐵於第三—丁醇之溶液加入3 13克（6〇4毫 莫耳）（R)-1-[6-[(R)-2~辛氧羰基—吡咯啶—1—羰基]—吡咯 啶-2-羰基]-吡咯啶-2-羧酸年酯於1〇毫升丙酮之攪拌溶液 中’且於室溫下持續攪拌72小時。然後於〇下加入5〇毫 升之38%亞硫酸氫鈉溶液並再持續攪拌丨5分鐘。然後過濾 反應混合物且以乙酸乙酯萃取三次。結合有機萃取物連續 以1 Μ鹽酸及飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且於真空中濃 縮’知3· 34克（loo%)標的化合物之無色油。ms m/e (%): 5 7 5 (M + Na'35)，5 7 0 (Μ + ΝΗΛ55)，553 (M + H+,100)。 U -(R) —4S)-3, 4-二羥基-6—「（R)-2- ^己醯基]—π比略啶—2 -羧酸之混 合物 以506 宅克（〇· 92 毫莫耳）（R)-1-[(3R，4R)—及 [(3S’4S)-6-[(R)—2-,氧羰基_吡咯啶_丨_基卜3,4—二羥 III 111 1_國 585854
五、發明說明（121) _ 基-6_氧代-己酿基]-卩比σ各淀-2-魏酸卞自曰之此合物、 般步驟B，得341毫克（1 00%)標的化合物之白色固體。 m/e (%): 395 (M + NV，55)，373 (M + H+，l〇〇)。 實例89 〇 (E)-(R)-1-「6-「（R)-2 -羧基-吡咯啶-卜基]^^ 稀醯基]-D[t略咬-2-魏酸 a) (E)-(R)-1-「6-「（R)-2-第三-丁氧羰基-吡 基）-6 -氧代-己-3-稀酿基]-fl比略唆-2-叛酸第 以1·5克（8.76毫莫耳）D-脯胺酸第三-丁酯及63 0毫克 (4.37¾莫耳）反式-3-己二酸進行^一般步驟A ’付1.59克 (7 7%)標的化合物之白色結晶固體。MS m/e (%) : 568 [M + NH4]、35), 451 (M + H+，100)，395([M + H - C3H8] +，32)’ 3 3 9 ([M + H-2C3H8]、40)。 b_)..-1-[6-「( R) 一2 -羧基-吡咯啶一 1 - 基上士 -3 -稀Si基]-D比洛咬—2 -羧酸 將4.4毫升（57.8毫莫耳）三氟乙酸於〇。〇下加入600毫克 (1· 33 宅莫耳）（E)-(R) — 1 — [6-[(r) — 2-第三-丁 氧讓基—口比口各 啶-1-基）-6 -氧代-己—3 -烯醯基]—吡咯啶-2-羧酸第三一丁 酯之攪拌溶液中，且於室溫下連續攪拌1 6小時。於真空中 濃縮，且以氣仿於旋轉蒸發器上共沸三次，得4 〇 2毫克 (90%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%) : 339 (M+r, 1〇〇) 〇 實例9 0 (R)_二j_-[3-[丄^二羧基-吡咯啶氧代-丙
第128頁 585854 五、發明說明（122) " — 反產二鞍基1-丙酿基1-D比略咬—2 -魏酸 烯醯基-吡咯啶-2 -羧酸韦酯 將〇二2毫升（2.4毫莫耳）丙烯醯氯於〇。〇下加入39〇毫克 (1.6毫莫耳）D -脯胺酸节酯鹽酸鹽及0.47毫升（3.4毫莫 耳）二乙胺於2〇毫升二氯甲烷之攪拌溶液，且於室溫下持 續攪拌2 4小時。然後反應混合物連續以水、1 %鹽酸洗滌， 及再以水洗滌一次，且水相以二氯甲烷反萃取。結合有機 萃物經硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，得42〇毫克（1〇〇%)標 的化合物之無色油。MS m/e (%)·· 2 5 9 (Μ+，25)， 124 (1〇〇)， 91 (25)， 70 (21)。 ’ 岑氣羱某-Pi：卜‘咯嗦—i-基卜3-氧 ϋ二基-胺基].二醯基]-吡咯啶-2-羧酸芊酯 將400宅克（1· 5宅莫耳）（r) — 1_丙稀醯基—吼略咬—2 —叛酸 竿酯及63毫升（0.75毫莫耳）丙胺於5毫升乙腈之溶液於室 溫下攪拌16小時，然後45 t下6小時，且最後於80它下16 J、％ 於真空中，辰縮及閃蒸層析（2 0 % Η2 0於丙酮），得8 4 宅克（19%)標的化合物之淡黃色油。ms m/e (%)· 578 (M + H+，100)。 HJO-1 二Ι·β-[[：3-—基-吡咯啶—i—基]-3—氣代—丙 基丄=一兩一基二^基]- 比咯啶一2一羧酸 將84毫克（0· 15毫莫耳—[[3 —[(R)-2—辛氧羰基 -吡咯啶-1-#基]-3 -氧代-丙基]—丙基_胺基卜丙醯基]—吡咯 啶-2-羧酸布酯於3毫升乙醇之溶液以1〇毫克1〇%鈀/炭於i 氫氣壓下室溫下攪拌1 6小時，過濾後移除催化劑，於真空
第129頁 585854 五、發明說明（123) 中濃縮’得58毫克（100%)標的化合物之白色固體。MS m/e (%) ·· 3 98 (M + H、1 〇〇)。 實例9 1 [「3-Ld2一羧基—吡咯啶—i-基]—3 —氧代一丙 環丙基-丙醯基]—吡咯啶-2-羧酸
芊氧羰基-吡咯啶-1-基卜3-氧 丙基]-二胺基]—丙醢基]—吡咯啶—2 —羧酸_酯 f 444毫克（1· 71毫莫耳—丙烯醯基—吡咯啶—2—羧 酸_酿及74宅升（〇·85毫莫耳）環丙基甲胺於5毫升乙腈之 浴液於至溫下攪拌1小時，然後8 〇下丨6小時。於真空中 濃縮及閃蒸層析（梯度：〇 —1〇〇% Me〇H於趴〇^)，得22()毫 克（44%)標的化合物之黃色油。MS m/e (%): 59〇 (M + H+，100)。 ~ 1_羧基-吡略啶-1-基1-3 -氧代-丙 ^%丙-棊藍基1 -叶卜‘咯啶-2 -羧酸 其 毫莫耳）（R) +[3 —[[3 —[(R) — 21 氧幾 基-口比口各咬-1-基]-3〜盏技工甘·！ ^ Ί π, ^ ^ 0 虱代''丙基]- ％丙甲基_胺基]-丙醯 基]-D比口各咬-2-羧酸芊酯於9 ,πο/ . 7 ^ „ 下®日於20笔升異丙醇之溶液以10毫克 1 0 %鈀/厌於1氫氣壓下它、、w 丁加…
, . 至/皿下祝拌1 6小時。過淚以移除催 化劑杈，於真空中遭缩 ^ ’ 廿狀 7 細仔153宅克（100%)標的化合物之 更色固體。MS m/e (%): 4〇δ ([μ_η]_，ι〇〇)。 (R)-l-「3-「（3,4- —------ί---- ajN_92 复羞二「（ R ) _ 2 -羧基-吡略 基1 -吡咯啶-2 -羧酸 啶-1-基]-3-氧^
585854 五、發明說明（124) -- 三氟乙酸酯π .· η a) (R ) -1 -丙烯醯基一耻咯啶- 2 -羧酸—第三—丁酷 將3· 6毫升（43· 8毫莫耳）丙烯醯氣於〇它下逐滴加入5· 〇 克（29·2毫莫耳）D -脯胺酸第三-丁酯及4·5毫升（32·1毫莫 耳）三乙胺於180毫升二氯甲烷之攪拌溶液中，且於室溫下 連續授拌48小時。然後反應混合物連續以、水、飽和氯化 敍溶液洗滌，再以水然後以飽和鹽水洗滌一次，且水相以 二氯甲烧反萃取。結合有機萃取物經硫酸鈉乾燥並於真空 中浪縮’得6 · 6克（1 〇 〇 %)標的化合物之黃色油。μ s m / e (%): 243 (M + NH/，33)，22 6 (M + H+，1〇〇)、。 * 「3-丄（1〇-羰基-吡 卜 碁 L-j-氧代-丙基1^(3, 基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯 將1· 0克（4· 44毫莫耳）（R)-1—丙烯醯基—吡咯啶—2-羧酸 第二-丁酯及0·33毫升（2.22毫莫耳）藜蘆胺於25毫升乙腈 之溶液於8 0 °C下攪拌1 6小時。於真空中濃縮及閃蒸層析 (梯度·0 10% MeOH於EtOAc)得150毫克（1〇%)標的化合物 之淡褐色油。MS m/e (%): 618 (M + H+，l〇〇)。 4—二甲％^基）—’（3 一「（R) — ~-~~基]~~ 3 -氧代-丙碁J二基]—丙酿基]—D比 酸三氟乙酸酯（1 : 1 ) ^ 將1. 0毫升三氟乙酸於0 °C下逐滴加入150毫克（〇. 24毫 專）（R)-l-[3-[[3-[(R)-2-第三—丁 氧截基 _[!比略咬—1—、 基]-3 -氧代-丙基]-(3,4 -二甲氧基—车基〕一胺基卜丙醯
苐131頁 585854
基]-吼洛咬-2-缓酸第三-丁醋於5毫升二氯甲烷之攪拌溶 液中，且於室溫下連續攪拌16小時。於真空中濃縮且以氣 仿於旋轉蒸發器上共沸三次，於乙醚中碾製後，得13〇毫 克（87%)標的化合物之黃色結晶固體。Ms m/e 5()6 (M + H+，.l〇〇)。 實例93
虚酯（1 ； 1
# ^1· 〇克（4· 44毫莫耳）（R)-i -丙烯醯基—吡咯啶—2—羧酸 ί 丁酯及〇·19毫升（2·22毫莫耳）2-甲氧基乙胺於2 5毫 騰之溶液於8〇t下攪拌16小時。於真空中濃縮及閃蒸 /匕入梯度：O — 10% Me0H KEt0Ac)，得3 0 0毫克（23%)標的 β 物之淡褐色油。MS m/e (%) : 526 (M + H+，1〇〇)。 [(R)-2-羧基-吡咯啶-1-篡 1 — 3-氣代—丙 乙基）-胺某1-丙醯基]-吡咯变二2 -羧酸三
(1：1) 將1 · 0毫升二氟乙酸於0下逐滴加入1 5 〇毫克（〇 . 2 9毫莫 [3-[(R)-2-第三-丁氧羰基-吡咯啶-1 — 3氣代-丙基]-(2-甲氧基-乙基）-胺基]-丙酿基]-D比 咬〜2〜羧酸第三-丁酯於5毫升二氣甲烷之攪拌溶液中，
第132頁 585854 五、發明說明（126) 且於室溫下持續攪拌1 6小時。於真空中濃縮且與氣仿於旋 轉蒸發器上共沸三次，於再懸浮於水中及接著低壓凍乾 佼’得100毫克（67%)標的化合物之黃色油。MS m/e (%): 436 (M + Na、35)，414 (M + H+, 100)。 實例94
1-「3 -「辛基-[3-[(R)-2 -叛酸-D比咬-1-基]-3-氧代-丙 i]-胺基卜丙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯（1:1) gJ-Xl)-1-「3-[韦基-[3-[(1〇-2-第三-丁氧羰基-吡咯啶 :ΐΙ二基]-3 -氣代-丙基]-胺基]-丙醯某1- π比咯咬-2-羧酸第 f 一 丁醋 將1· 0克（4·44毫莫耳）（R)-1-丙稀醯基-ci比嘻咬-2 -叛酸 第三-丁酯及0· 24毫升（2.22毫莫耳）节胺於2 5毫升乙腈之 溶液於8 0 °C下攪拌1 6小時。於真空中濃縮，及閃蒸層析 (梯度··0-10%MeOH於EtOAc)，得4 70 毫克（34%)標的化合 物之黃色油。MS m/e (%): 5 5 8 (M + H+，100)。 以丄（R)-l -「3-[韦基-「3--緣酸-d比咬-1-基1—3 -氧代
二丙基]-胺基]-丙醯基卜吡咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯（丄：】） 將1.0毫升三氟乙酸於0°(：下逐滴加入2()()毫克（0.36毫莫 耳）（1〇-1-[3-[车基-[3-[0〇-2-第三-丁氧羰基-吡咯咬 —1-基]-3 -氧代-丙基]-胺基]"丙酿基]-Π比略π定—2 -緩酸第 三-丁酯於5毫升二氣甲烷之攪拌溶液中，且於室溫下持續 攪拌1 6小時。於真空中濃縮且以氣仿於旋轉蒸發器上共沸 三次，於乙醚中碾製後，得160毫克（80%)標的化合物之黃 色結晶固體。MS m/e (%) : 46 8 (M + Na+, 30)， 446
第133頁 585854 五、發明說明（127) (M+『，1〇〇)。 實例95 —2 -羧基一吼咯啶—1一基1—3 -氧代一丙胺 二吡咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯（1 ·· 1 ) (R )-2-第三-丁氧羰基-吡咯啶—卜 基-三氟甲基-苄基）-胺基]—丙醯基]一 第三-丁酯 [ OP-2 -第三-丁氧羰基-吡味^^
將1· 0克（4.44毫莫耳）（R)-1—丙稀醯基-d比洛咬—2 —羧酸 第三-丁醋及〇· 32毫升（2· 22毫莫耳）對-三氟甲基辛胺於25^ ，升乙腈之溶液於8 0 °C下攪拌1 6小時。於真空中濃縮及閃 蒸層析（梯度：〇 — 1〇% MeOH於EtOAc)，得480毫克（31%)標 的化合物之淡褐色油。MS m/e (%): 626 (M + H+，l〇〇)。 將 290 毫克（〇·46 毫莫耳）（R)-卜[3-[[3-[(R) —2-第三— 氧羰基-吡咯啶-1—基]—3 —氧代-丙基]-(4 -三氟甲基—辛美） -胺基]-丙醯基]—吡咯啶—2_羧酸第三—丁酯於5〇毫升乙^ 之溶液以3 0毫克1 〇 %鈀/炭於1氫氣壓下室溫下授拌u小^ 時。過濾以移除催化劑後，於真空中濃縮及閃蒸層析' 度：0-100% MeOH於包含1% Et3N之EtOAc)，得36毫克弟 (17%)標的化合物（R) —^[^ — [^[(趵―2—第三— 』礼缄基〜[I比
第134頁 585854 發明說明（128) 咯啶―1—基]:3_氧代-丙胺基]-丙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第 三-丁 酯之黃色油。MS m/e (%)·· 4 68 (M + H+，100)。將較 少之極性餾份進一步閃蒸層析（梯度：〇_2〇% Me〇H於含 Et3N2EtOAc)，得 87 毫克（38%)副產物（R) —卜[3_[[3—[(R) 一 2-第二-丁氧羰基-吡咯啶-1—基]—3—氧代—丙基卜乙基—胺 基]-丙醯基]-哦略啶-2-羧酸第三丁酯之黃色油。ms m/e (〇/〇 : 496 (M + H+，100)。 ci^C^)-l-[3-[J,r[ 耻咯啶-1 -基 1 -3-氣代-而 胺美上：丙醯基..IzJ比咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯（ι:η
將1.0毫升二氟乙酸於〇°C下逐滴加入33毫克（〇.〇7毫莫 尊）（R)-l-[3-[3-[(R)-2 -第三-丁氧羰基—吡咯啶—卜 基]-3 -氧代-丙胺基]-丙醯基]-吡咯啶—2 -羧酸第三—丁醋 於5毫升二氣曱烷之攪拌溶液中，且於室溫下持續攪拌16 小時。於真空中濃縮且與氣仿於旋轉蒸發器上共沸三次， 再懸浮於水中及接著低壓凍乾後，得19毫克（76%)標的化 合物之黃色玻璃狀固體。从3 111/6(%):354 ([^1-11]-，1 0 0 )。 實例9 6 二-1-[3-[乙基 _[3-[(R)-2 -緩基-晰洛咬-1-基1 — 3-氧代-立基]-胺基1 -丙ϋΑΙ-吡咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯（1 : 1 ) 將1. 0毫升三氟乙酸於0 t下逐滴加入85毫克（〇· 17毫莫 尊）（R)-l-[3-[[3 - [(R)-2-第三··丁 氧獄基-d比略咬—1 — 基]-3 -氧代-丙基]-乙基-胺基]-丙醯基]-η比略咬-2-叛酸 第三丁 S旨於5毫升一氣曱院之授拌溶液中，且於室溫下連
第135頁 585854 五、發明說明（129) '—"" " 續攪拌1 6小時。於真空中濃縮並以氯仿於旋轉蒸發器上共 /弗二次，再懸浮於水中及低壓凍乾後，得6 3毫克（9 )標 的化合物之黃色結晶 35)，3 82 ([M-H]-，100)。 ’ 實例9 7 蘇棊二吡咯啶-：[-美代—丙 二氟-甲基二)-胺基]-丙醯基]-D比略哈—2 -魏酸 兰-1^乙酸酯（1 : 1 ) 將1.〇毫升三氟乙酸於0。〇下逐滴加入200毫克（〇·32毫莫 耳）（R)-l-[3-[[3-[(R) —2-第三-丁氧羰基—吡咯啶-卜 基]—3-氧代-丙基]—(4-三氟甲基_车基）—胺基]—丙醯基]一 吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於5毫升二氣曱烷之攪拌溶液 中’且於室溫下持續攪拌1 6小時。於真空中濃縮且以氣仿 於旋轉蒸發器上共沸三次，於乙醚中碾製後，得丨5 〇毫克 (75 %)標的化合物之黃色結晶固體。ms m/ e (%) : 5 3 6 (M + Na、20)，514 (M + H+, 100)。 實例9 8 及（RS)-l-[6-「（RS)-2-羧某-DH：咯嘧-1- 基lii-氧代-己醯某1-吡咯啶-2-羚酸 ^3J - D比略-2 -叛酸亨5旨
Llt· J· Org· Chem· 1 9 7 9， 44,9 75。將26 毫升（225 毫 莫耳）车基溴逐滴加入5 · 0克（4 5 · 0毫莫耳）α比咯-2 -羧酸及 31.3毫升（225毫莫耳）三乙胺於1〇〇毫升DMF之攪拌溶液 中，並於室溫下連續攪拌72小時。然後反應混合物於真空
第136頁 585854 五、發明說明（130) 中濃縮，且殘留物懸浮於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉 溶液洗滌二次及水二次，且水相以二氯甲烷反萃取。結合 有機萃取物經硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。閃蒸層析（2 5 % EtOAc於己烷），得8· 23克（90%)標的化合物之黃色油。MS m/e (°/〇)： 201 (M+,33 ), 94 ( [ M-〇Bn ] + , 22), 91 (Bn、 100)。 b_)_Lr[6-(2-,氧幾基-D比洛-1-基）-6 -氧代-己酿基]-1H-吼咯-2-羧酸芊酯 將0.36毫升（2.49毫莫耳）己二醯氯於〇。〇下逐滴加入1〇 克（4.97毫莫耳）1H-D比略-2-經酸节酯、〇·〇6克（〇.50毫莫 耳）4 -二甲基胺基π比咬及〇·82毫升（5.47毫莫耳）1,8 -重 氮雙環[5.4.0]十一-7-烯於40毫升二氣曱烷之攪拌溶液 中，並於室溫下連續攪拌1小時。然後反應混合物接續以 1 Μ鹽酸、飽和碳酸鼠納溶液及最後以飽和鹽水加以洗條， 且水相以二氣甲烷反萃取。結合有機萃取物經硫酸鈉乾燥 並於真空中濃縮。閃蒸層析（25% EtOAc於己烷），得450毫 克（35%)標的化合物之白色結晶固體。MS m/e (%)· 530 (M + NV，100)。 ^1-[6-[(S)_ 及（RS)-l-[〇-[£RS)-2 -羧基一 π比咯啶 二 1 ~~基1 - 6 -氧代-己酸基1 - D比洛咬-2二緩酸 以8 0 0毫克（1· 56毫莫耳）1-[6-(2~千、氧羰基-吡咯—卜 基）-6 -氧代-己醯基]-1 Η -吡咯-2 -羧酸节酯進行一般步驟 β ’得470毫克（91%)標的化合物之白色結晶固體。ms m/e (0/〇) : 339 ([M-H]_，100)。
137頁 585854
(131) 五、發明說明 〜 9 9 羧基-吡._嗟：..11 -基1^6-氣代-己醯基卜1H-吡咯一 ikM ~ -- 比口各-2-叛酸第三- J^t· Tetrahedron 1 985，41，56 333。將18 毫升濃硫酸 j 〇_下逐滴加入10· 0克（9〇· 0毫莫耳）吡咯-2 -羧酸於18〇 =升二噚烷之攪拌溶液中，然後將2_曱基丙烯歷1小時使 1乾冰冷凝器冷凝至反應錐形瓶中，且於0 °c下持續措拌 16於㈣乾冰冷凝器定期再填充以維持2〜甲基^ f緩杈回流。然後反應混合物小心倒入40 0毫升乙醚及1 5 〇 ==2 Μ氫氧化鈉溶液之冰冷混合物中。相分離且水相以乙 ，萃取二次。結合有機相連續以2Μ氫氧化鈉溶液、水及最 ，以飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮， 07克（60%)標的化合物之無色油，其中仍包含些許二 5燒。1Η _ d ( 2 5 0 MHz, CDC13) 9.60 (1Η，br s)， 9 〇 (1 H ’ m )，6 · 8 3 (1 H，m )，6 · 2 2 (1 H，m )，i 5 6 (9H, s) 。 · 氧羰基-吡咯-1-基）-6-氣己醯 二第三-丁酷
將〇· 57^毫升（3· 91毫莫耳）己二醯氣於〇 r下逐滴加入丨· 3 克（7.77¾莫耳）；[H—吡咯_2_羧酸第三—丁酯、95毫克 (〇· 78毫莫耳）4—二曱基胺基吡啶及1· 28毫升（8· 56毫莫 耳）1，8-重氮雙環[5· 4· 〇]十一_7_烯於4〇毫升二氣甲烷之 攪拌溶液中’並於室溫下連續攪拌丨6小時。進—步添加g 5
第138頁 585854 五、發明說明（132) 毫克（〇·78毫莫耳）4 -二甲基胺基吡啶及1.28毫升（8.56毫 莫耳）1，8-重氮雙環[5· 4. 0]十一-7-烯，並於室溫下再連 續攪拌4小時。然後反應混合物以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉 溶液及最後以飽和鹽水連續洗滌，且水相以二氯甲烷反萃 取。結合有機萃取物經硫酸納乾燥並於真空中濃縮。閃蒸 層析（梯度：1〇〜20% EtOAc於己烷），得464毫克（13%)標的 化合物之淡黃色結晶固體。MS m/e (%) : 462 (M + NV，100)。 LL.· 1-[6-(2-1基一 D比咯—1 一基）一6 一氧代-己醯基1 — iH-口比咯 -2 -緩酸 將0· 15毫升（1· 97毫莫耳）三氟乙酸於0。〇下逐滴加入5 5 毫克（0·12毫莫耳）1 — [6-(2〜第三-丁氧幾基- π比洛唆-1-基）-6 -氧代-己醯基]-1Η - π比咯-2-羧酸第三-丁酯於8毫升 二氯甲烷之攪拌溶液中，並於室溫下連續攪拌1 6小時。於 真空中派縮，並以氯仿於旋轉蒸發器上共沸三次，得3 9毫 克（9 5% )標的化合物之似白色結晶固體。ms m/ e (% ) : 3 5 0 (M + NH+，100)。 二氟-吡咯啶-二ΐΑζ 基]- 4三吡咯啶二酸 iL..(2R)-4-—氧二二羚酸2_芊酯丨—第三—工^ 將15.6*升（0.22莫耳）二曱基亞楓於5〇毫升二氯甲烷之 溶液於65 °C下歷10分鐘加入9. 6〇毫升草醯氣於15〇毫升二 氣甲烷中。於-65t下5分鐘後，添加“川克㈧^莫
第139頁 585854 五、發明說明（133) 耳）（2R，2R)-4_羥基-吡咯啶-I，2 -二羧酸2 —辛酯卜第三-丁 酯之100毫升二氣曱烷，及於15分鐘後加入24.4毫升（0.18 莫耳）三乙胺。移除冷卻浴，持續攪拌隔夜’然後將混合 物倒入冰水。以二氯曱烷萃取，接著以〇 · 〇 5N HC 1、碳酸 氫鹽及水洗滌，且經矽膠以二氯曱烷/乙酸乙酯9 8 : 2層 析，得11.1克（35%)(2R)-4-氧代-吡咯啶-1，2-二羧酸2-_ 酯1-第三-丁酯之無色液體。MS m/e (%): 263 (M-異丁 烯，7)， 219 (8)， 184 (24)， 128 (14)， 91 (58)， 84 (40), 57 (100)； [a ]D = + 1 · 1。（c二 1% 於甲醇） b) (2R) — 4，4 —二敗一D比略咬一1，2 —二魏酸2-卞酉旨1-第三一丁 蓮 將0· 64克（0· 0 0 2莫耳）（2R)-4 -氧代-吡咯啶-1，2 -二羧酸 2-韦酯卜第三-丁酯於3毫升二氣甲烷之溶液於〇 °C下以 0.79毫升（0.006莫耳）二乙基胺基三敗化硫處理，於室溫 下連續授拌3 2小時，然後將混合物倒入冰。以二氣甲烧萃 取，及經矽膠以己烷過濾及接著以二氣甲烷溶析，得0. 6 2 克（90 % )(2R)-4,4 -二氟-吡咯啶-1,2 -二羧酸2 -辛酯卜第三 -丁酯之淡黃色油。 MS m/e (%)： 285 (1), 206 (6), 106 (33), 91 (35), 57 (100); [a]D = + 43.〇。（c=l% 於甲醇）。 g) (2R)-4, 4 -二羞-吡咯啶-2 -羧酸韦酯鹽酸鹽（1 : 1 ) 將100毫升無水HC1之二乙醚加入7.51克（0.022莫 耳）（2R)-4,4 -二氟-吡咯啶-1，2 -二羧酸2-_酯1-第三—丁
第140頁 585854 五、發明說明（134) 酯於100宅升一乙醚及20¾升二氯曱烷之溶液中。攪拌2天 後，藉過濾分離出5.84克（96%)(2R)-4,4-二氟-吡咯啶-2 -羧酸韦酯鹽酸鹽（1:1)，並於減壓下乾燥。熔點：118—12〇 C ;[j]d 二+ 29.3。（c = l% 於甲醇）。 酯 11_6二[(1〇-一二氟—吡咯啶-卜 基]一 6 -氧代-己醯基]一 4，4 一二氯叶卜— 〇 將1.17¾升（0.008莫耳）三乙胺及〇·29毫升（〇〇〇2莫耳） 己一 乳之5¾升·一氣甲烧加入1.11克（〇 〇〇4莫 耳）（2R)-4,4-二氟-吡咯啶-2_羧酸辛酯鹽酸鹽（1:1)之2〇 毫升二氣曱烷中。於室溫下攪拌隔夜後，混合物以1N ‘ HC 1、水及含水碳酸氫鈉萃取。經矽膠以二氯甲烷/乙酸 i旨8:2層析，得0.79克（66%)(R) —— 车氧羰基 _4, 4-二氟比咯啶-1-基]_6_氧代—己醯基]4_二氟吼^各 啶-2-羧酸卞酯之無色油。ISP_MS: 593 (MH)+ ; [a]D = + 67.3。（c 二 1% 於甲醇）。 g.1—(R ) 1 [ 6 ^一基—4，4 -咯啶一】— ii=_ 己醯基]吡咯啶-2^^" --- 將〇· 59 克（〇· 〇〇1 莫耳）（R ^ — —4,4_f ΓΛ略咬一基].氧代—己酿基]一4 4-:ίπ比口各 啶-2 -羧酸下酯於2〇毫升乙醇於室溫下、 °·12克5%把/碳存在下氫化。反應完全後，於 濾掉浴劑，及將殘留物溶於二氣甲烷中。塞^ 二 (97%)(R) —卜卜[⑴+羧基-4,4- 氧代—己醯基]-4,4-二氟吡咯啶_2_羧酸之白色泡沫：）6- 585854 五、發明說明（135) a]D = + 54.2° (c = i% 於二甲基亞 ISP-MS: 413 (MH)+ ; 楓）。 實例1 0 1
=二亞胺鹽酸鹽加入u克（0 0 04莫耳）（210_4,4_二氟一‘ 比，啶羧酸酯鹽酸鹽（1:1)、〇.45克（〇〇〇2莫耳）工 〇 氧基一乙酉文、1,21克（〇. 012莫耳）N~曱基嗎啉及 曱 =· 004莫耳）卜羥基苯并三唑水合物於90毫升二氯 之混合物中。於室溫下攪拌18小時後，混合物以1N 、水、1 0 %含水碳酸氫鈉及再以水萃取。經矽膠以二氣 甲烷/乙酸乙酯9: i層析，得〇· 52克（39%) 一、 其 [[2 [2-[(R)-2-气氧羰基-4,4 -二氟D比洛咬—1 — —氧/戈—乙氧基卜笨氧基]乙酸基]—4, 4-二氟吡σ各啶 竣酸$ S旨之無色油。iSp —MS: 673 (ΜΗ)+ ; <» L α ]d = + 68· 4〇 (c = i% 於甲醇）。 將〇· 47 克（0· 0 0 0 7 莫耳）U)-1-[ [2-[2-[(R)-2 -节氧羰基 羧基-4, 二氟吡 基]L醯基]_4,4 —
585854 五、發明說明（136) 發得〇· 32 克（94%)(R)-：!-[[2-[2-[(R)-2-羧基-4, 4-二氟吼 各疋基）-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]乙醯基]—4,4 -二氟 口比略唆羧酸之淡黃色泡沫。ISP-MS : 493 (MH)+ ; [^^ = + 46.80 (c = l% 於二甲基亞碉）。 實例1 0 2
—4, 4〜二氟吡咯啶-1-基）-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]—乙醯 基]—4, 4 -二氟吡咯啶-2 -羧酸;酯於20毫升乙醚於室溫及 周圍壓力下於〇·〇9克5%鈀/碳存在下氫化。反應完全後， 據掉催化劑、濾掉溶劑，及將殘留物溶於二氯甲烷中。蒸
將〇·77克（0.004莫耳）1 — (3 —二甲基胺丙基）-3—乙基碳 t二亞胺鹽酸鹽加入丨· 11克（0· 0 04莫耳）（2R)-4,4-二氟一 吡=啶-2-羧酸_酯鹽酸鹽（1:1)、〇.39克（〇.〇〇2莫耳）1
= 5 ί、、h 克（〇· 〇12莫耳）N一曱基嗎啉及〇· 61克 • 士 1__羥基苯并三唑水合物於90毫升二氣甲烷3 物中。於室溫下授拌18小時後，混合物以1N Hci、 K ^ 〇 ί 3水石反酸氫鈉及水萃取。經矽膠以二氯甲烷/乙酉丨 乙層析，得 〇·72 克（56%)(R) —卜[[4 一 [2一[(1〇一2 — 匕基Λ氣吼口各咬―1—基]―2—氧代—乙基]—苯*]-乙醯 土 ， 一氟吡咯啶—2~·羧酸羊酯之無色油。ISP-MS : 65
585854 五、發明說明（137) (M + NH4)+ ’ [ a]D = + 55.5〇 (c:l% 於甲醇）。 b)_(R)—j-[ 4, 4—二氟批略咬—1一 Μ.Ί 2,- ,¾ ^ - Ι±Λ±ιΛΛ1ι^ΜΛ ] - 4, 4-二氟吡咯啶-2- # 將〇· 64 克（〇· 001 莫耳—[[4_[2_[(1〇_2-_ 氧羰基 -4,4-二氟吡咯啶-1-基]—2 —氧代—乙基卜苯基卜乙醯 基]-4, 4-二氟吡咯啶—2—羧酸节酯於2〇毫升乙醇於室溫及 周圍壓力下於0.13克5%鈀/碳存在下氫化。反應完全後， 滤掉催化劑、濾掉溶劑，及將殘留物溶於二氯甲烷中。蒸 發得 〇· 28 克（61%)(1〇-1-[[4 — [2—[(1〇 — 2_羧基—4,4—二氟吡 口各咬-1-基]-2 -氧代-乙基]—苯基]—乙醯基]—4, 4 -二氟吡咯 唆-2-魏酸之淡黃色泡沫。isp —Ms: 478 (M + NH4)+; [a ]d = + 5 0· 3。（c二0· 3 3% 於二甲基亞楓）。 實例1 0 3 (.U-[6-LLgJ-2-羧基-2, 5 -二氫吡咯-1—基 1—6 -氣代- 己 醯基]-2，5 -二氫吡咯-2 -羧酸 ^~~CjR，4R)-4-(曱苯-4 -石黃酿氧基）-π比略咬-1.2- 羧酸2- 將2. 35 克（〇· 〇〇7 莫耳）（2R，2R)-4 -羥基-吡咯啶-1，2 - 二 羧酸2 —今酯1—第三-丁酯於22毫升吡啶之溶液於5 °c下以 1· 53克（〇· 〇〇8莫耳）對—曱苯磺醯氣加以處理，並保持於冰 箱1 5天。然後於真空中濾掉吡啶，且殘留物藉於矽膠以二 氣甲烷/乙酸乙酯95: 5層析加以純化，得2. 81克（81%) (2R， 4R)-4-(曱苯—4 -石黃醯氧基）-[]比洛唆—1，2 羧酸2 酯1 -
第144頁 585854 五、發明說明（138) 第三-丁酯之無色液體。MS m/e (%): 376 (2)，340 (10)， 284 (6)， 240 (21)， 91 (48)， 68 (100)， 57 (63) ; [ α]，+ 24·5。（c = l% 於曱醇）。 b) (2R，4S)-4-苯基氧硒基—吡咯鱼一 1，2 —二羧酸1-第三—丁 酯2—乙 將7.99克（0.026莫耳）二苯基二硒化物於2 50毫升乙醇之 溶液以1· 59克（〇· 〇42莫耳）氫硼化鈉處理，且連續攪拌直 至黃色溶液變成無色。於添加20. 0克（0· 042莫耳）（2R, 4R) - 4-（甲苯-4 -項醯氧基）一 d比π各咬-1，2 -二叛酸2-节SI1-第三 -丁酯後，混合物回流2 · 5小時。濾掉白色沈澱物且於真空 ‘ 中移除溶劑。於矽膠以二氣曱烷/甲醇98 : 2層析，得8. 48 克（51%) (2R, 4S)-4 -苯基氧石西基—吡咯啶-1，2 -二羧酸卜第 三-丁酯2-乙酯之無色油。MS m/e (%) : 3 99 ( 7 )， 326 (13), 270 (18), 226 (38), 186 (35), 68 (60), 57 (100)， 41 (28) a[a]D = + 40.4。（c二 1% 於甲醇）。此外，分 離出〇· 6克（2R，4S)-4 -苯基氧石西基-D比口各咬-1，2 -二緩酸2-卞 S旨 1-第二-丁 g旨之無色油。MS m/e (%): 461 (7)， 326 (21)， 270 (37)， 248 (48)， 226 (49)， 209 (30)， 91 (100)， 68 (54)， 57 (96)。[“]0二 + 33.2。（c二 1% 於曱 _ 醇）。 L)_ (R)_2, 5 -二氫-吼咯-1, 2 -二羧酸1-第三-^酯2-乙§旨 將1.93毫升（0.024莫耳）吡啶及4. 6毫升30 %過氧化氫於 〇-5°C下加入7· 35克（0· 016莫耳）（2R，4S)-4-苯基氧砸基一 吡咯啶-1,2 -二羧酸1-第三-丁酯2-乙酯於80毫升二氯甲烷
第145頁 585854 五、發明說明（139) 之溶液中，且持續攪拌1 · 5小時。混合物以5%含水HC 1、飽 和含水碳酸納及水萃取。於石夕膠以乙酸乙醋/己烧1 : 5層 析，得2.99克（77%)(R)-2,5-二氫-吡嘻―1，2—二叛酸卜第 三-丁酯 2-乙酯之無色油。MS m/e (%): 186 (11)， 1 68 (48)， 140 (32)， 112 (100)， 68 (85)， 57 (58) ° [a]D = + 24 2° (c = l% 於氯仿）。 H ( R ) - 2，5 -二氫-1 Η -吡咯-2 -羧酸^酯三氟乙酸酯〇 ·· 1 ) 將 1.5 克（0.006 莫耳）（R)-2,5 -二氫-吡咯-I，2—二羧酸 1 -第三-丁酯2-乙酯於5。(3下溶於10毫升三氟乙酸中，並於室 溫下持續攪拌3小時。於真空中蒸發溶劑，得2 · 〇 5克（定 量）之（R)-2,5 -二氫-1H -吡咯-2-羧酸乙酯三氟乙酸酯 (工：1)之黃色油。MS m/e (%): 142 (1)， 68 ( 1 0 0 )， 45 (U)， 41 (15)。[ α ]D = + 95· 4。（c二1% 於甲醇）。 lr-L6二[(R)-2-乙氧羰基-2, 5 -二氫吡咯-卜基 1-6二 2, 5 -二氫吡咯-2 -羧酸乙酯 將1.3毫升（0.009莫耳）三乙胺及〇·22毫升（0.0015莫耳） 己二醯氣之5毫升二氣甲烷加入〇· 99克（0· 003莫耳）（R)-2, 二氫―1 H—吡咯-2-羧酸乙酯三氟乙酸酯（1 ·· 1 )於20毫升二 氣甲院之懸浮液中。於室溫下攪拌隔夜後，混合物以j N H C 1、水及含水碳酸氫鈉萃取，並以硫酸納乾燥。經石夕膠 以乙酸乙_層析，得〇 37克（32%)(1^)-1 — [6_[(R)_2-乙氧 羰基~2,5-一氫11比略—丨—基]—6_氧代—己醯基]—2,5-二氫口比 口各一2~羧酸乙酯之黃色油。iSp — MS : 3 9 3 。 f) 羧基-2, 5 -二氫吡咯-1-基1-6 -氧 ^
第146頁 项854
二氫毗咯-2- #酴 將0. 09 克（〇. 0 0 0 2 莫耳）（R) —i —[6_[(R)_2—乙氧羰美 ’ 5~二氫吡咯-1-基]-6-氧代-己醯基卜2,5_二氫"· 竣酸乙酯與含水HC1於5(TC下攪拌3小時。蒸發溶 2y 留物溶於水中及親液化，得0. 08克（97%) ":殘 (^^[6-[(1〇_2-羧基-2,5-二氫吡咯-卜基]-6-氧代_己 进基]-2, 5-二氫咄咯-2-羧酸之淡黃色泡沫。丨 (M-H)_。 or Mb· 335 實例1 0 4 ~'H[2—[(R) — 2 -羧基-2, 5 -二氫吼 卜 2 -量抑 二基]乙醯基]-2, 5-二氫吡 (R ) -1 -「「2 : [ 2 —「(R) - 2-乙 m，5 -咯—i 一 基丄了2-氧代二^—苯氧基]乙醯基]— 羧酸乙酯 將〇· 57克（〇· 〇〇3莫耳）1 -（3-二甲基胺丙基）—3一乙基炭 化二亞胺鹽酸鹽加入0.99克（0.003莫耳）（R) —2, 5 -二^ • -1H -吡咯-2 -羧酸乙酯三氟乙酸酯（！：丨）、〇· 34克（〇· 〇〇15 莫耳）1，2-苯二氧基二乙酸、1，3毫升（〇〇12莫耳）N—甲 基嗎啉、及0.46克（〇·〇〇3莫耳）}—羥基苯并三唑水合物於 8 0毫升二氣甲烷之混合物中。於室溫下攪拌丨8小時後，混 合物以1 N HC 1、水、1 〇%含水碳酸氫鈉及再以水萃取。經 石夕膠以乙酉义乙§旨層析，得0.45克（32%)(R)-1-[[2-[2-[(R) —2-乙羰基一2, 5 -二氫吡咯-1-基]—2 -氧代—乙氧基]—苯氧 基]乙酸基]-2 ’ 5 -二氫[1比嘻-2 -緩酸乙酯之無色油。 585854 五、發明說明（141) ISP-MS: 473 (MH)+。 b ) (R) - 1-[ [2_[2 - [(R) - 2 -叛基 _2，5-二氫 〇比口各-1-基]- 2-氧代—乙氧基]—苯氧基]乙酿基]—2，5 —二氩口比略—叛酸 將 0· 17 克（0.0004 莫耳）（R)-：l-[[2-[2-[(R)-2-乙羰基 -2，5 -二氫D比1:7各-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]乙酿 基]-2, 5 -二氫吡咯-2 -羧酸乙酯於50 t下與含水HC1攪拌3 小時。溶劑蒸發且將殘留物溶於水中及親液化，得0. 1 3克 (86%)(R)-l-[ [2-[2-[(R)-2 -致基-2，5 -二氫 D比洛-1-基]-2 -氧代·乙氧基]-苯氧基]乙醢基]-2，5 -二氫D比洛- 2-羧酸之白色無定形粉末。ISP-MS: 417 (MH)+。
實例A 下 列 組 成 之 錠 劑以- -般方法製 造： 毫克/錠劑 活 性 成 份 100 粉 末 乳 糖 95 白 玉 米 澱 粉 35 聚 乙 烯 吡 咯 啶 酮 8 羧 曱 基 澱 粉 鈉 10 硬 脂 酸 鎂 2 錠 劑重量 250
第148頁 585854 五、發明說明（142)
實例B 下列組成之錠劑以一般方法製造： 毫克/錠劑 活性成份 200 粉末乳糖 100 白玉米澱粉 64 聚乙烯吡咯啶酮 12 羧曱基澱粉鈉 硬脂酸鎂 20 4 錠劑重量 400 實例C 製造下列組成之膠囊： 毫克/膠囊 活性成份 50 結晶乳糖 60 微晶纖維素 34 滑石 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填料 150 具適當粒子大小之活性成份、結晶乳糖及微晶纖維素係 彼此均相混合、過篩，及於其後預混滑石及硬脂酸鎂。完 備之混合物填充入適當大小之硬明膠膠囊。
第149頁

Claims (1)

  1. 585854 _案號 87117984 六、申請專利範圍 ij年r。月" 曰 修正$
    蘿二h f i通式之化合物 I r 補充 η
    或
    X、r I-B 其中 R 為S Η、〒基或苯基，其係未經取代或經羥基或 Ci_4烷氧基取代或
    基團 ； R1 為氫或鹵素； X 為-（CH2)n- ; -CH(R2) (CH2)n-； -CH20(CH2)n-;-(：112_-;苄基；-(：（1?2)=〇1-;-(：{12(：11(01〇-;或噻唑-2,5-二 基； Y 為-S-S-; -(CH2)n-； -0-; -NH-; -N(R2)-； -CH = CH-; -NHC(0)NH-; -N(R2)C(0)N(R2) -; - N[CH2C6H3(0CH3)2]-; -N(CH2C6H5)-； -N(CH2C6H5)C(0)N(CH2C6H5)-; -N(烷氧烷基）- ；-N(環烷基-甲 基）-；2, 6 -吡啶基；2, 5 -呋喃‘基；2, 5 -噻吩基；1，2 -環己
    O:\55\55305-911011.ptc 第151頁 585854 _案號87117984_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 基；1,3 -環己基；1，4 -環己基；1，2 -萘基；1，4 -萘基；1， 5-萘基；1,6 -萘基；聯苯基；或1,2 -苯基、1,3 -苯基及1， 4 -苯基，其中苯基係未經取代或經1至4個取代基所取代， 其係選自鹵素、CV4院基、c^4烧氧基、經基、叛基、 -COO-Ch烧基、氮基、5 -四唑基、（2-羧酸-哦咯啶-1 -基）- 2 -氧代-乙氧基、N -經基carbamimidoyl、5- 氧代 - [1，2，4 ]噚二唑基、2 -氧代-[1，2，3，5 ]噚噻二唑基、5 -硫 代-[1，2，4]嗜二σ坐基、5*·第三-丁基烧硫基-[1，2，4]嗜二 唑基； X， 為-(CH2)n- ; -(CH2)nCH(R2)- ; -(CH2)nOCH2-; - NHCH2-;苄基；-CH = C(R2)- CH(0H)CH2-;或噻唑-2,5- 二 基； R2 為C1M烷基、（V4烷氧基或〒基，且 π 為 0 - 3， 及其醫藥上可接受之鹽或單-及二酯，但在式I-B 中，當R為-SH與R1為氫時，X不能為-(CH2)n-或 - CH(R2)-CH2-，而R2是（Ch) -烷基或；基且η是1至3。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其為通式I -Α之化 合物。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X為 CH(R2)(CH2)n-且R2為甲基或甲氧基及η為0或1。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其為： (R)-l-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2 -魏基-吼 °定-1-基]- 2-甲基-3-氧代丙基-二烷硫基]-2 -曱基-丙醯基]-吡咯啶-2 -
    O:\55\55305-911011.ptc 第152頁 585854 _案號87117984_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 羧酸， (R)-l - [8 - [(R) - 2-魏基-口比 σ各琳 -1-基]-2，7 - 二甲基 - 8 -氧代-辛醯基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R) - 1- [8 - [(R) - 2-羧基-吡咯啉-1-基]_2, 7-二甲氧基 -8 -氧代-辛醯基]-吡咯啶-2 -羧酸，及 (R) - 1-[6 - [(R) - 2 -魏基-π 比 ϋ各琳-1-基]_2，5_ 二甲基 - 6 -氧代-己醯基]-吡咯啶-2 -羧酸（三種非對映異構物之混 合物）。 5.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X為-(CH2)n-且η為0或1。 6 .根據申請專利範圍第5項之化合物，其為： (R)_l-[7-[(R)_2_魏基-吼σ各琳-1-基]-7-氧代-庚酿 基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R) - ：1 - [6-[(R)-2-羧基-吡咯啉-1-基]- 6 -氧代-己醯 基]-吡咯啶-2 -羧酸， (1〇-卜[5-[(R)-2_羧基-吡咯啉-卜基]-5 -氧代-戊醯 基]-吡咯啶-2 -羧酸， (1〇-卜[[4-[2-[(1〇-2-羧基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R)-l - [ [3-[ 2-[ (R)-2 -羧基-吡咯啶-卜基]-2-氧代-乙氧基]-脲基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R)-l-[[〒基-[2-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-1-基]-2 -氧 代-乙基]-胺基]-乙醯基]-吼咯啶-2 -羧酸， (R) - 1- [順-4_[(R)-2 -魏基-吼嘻σ定-炭基]-環己烧
    O:\55\55305-911011.ptc 第153頁 585854 _案號 87117984_年月日__ 六、申請專利範圍 羰基]-吡咯啶-2 -羧酸，及 (R)-1-[ [3-[2-[(R)-2 -竣基-D比洛 °定-1-基]-2_ 氧代-乙基]-苯基]-乙醯基]-吡咯啶-2 _羧酸。 7 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X為-C H20 -。 8 .根據申請專利範圍第8項之化合物，其為： (R)-l-[ [2_[2-[(R)-2 -叛基-D比洛 σ定-1-基]氧代-乙氧基]-笨氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R)-1-[ [4-[2-[(R)-2 -叛基-π比洛咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙醯基]- 1:1比17各11定-2 -竣酸， (R)-l_[ [4-[2-[(R)-2 -叛基-D比洛咬-1_ 基]-2 -氧代-乙氧基]-甲氧基-苯氧基]-乙醯基]-吼咯啶-2 -羧酸， (R)-l_[ [3-[2_[(R)-2 -魏基-D比。各 σ定_1_ 基]_2 -氧代-乙氧基]_苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R)-l_[ [3-[2_[(R)-2 -羧基-D比洛咬-l -基]-2 -氧代-乙氧基]-2-甲基-苯氧基]-乙醯基]-D比咯啶-2-羧酸，及 (R)-l-[ [5-[2-[(R)-2 -叛基-吼洛。定-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-萘-1-基氧基]-乙醯基-吼洛。定-2-竣酸。 9. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X為-CH2NH-。 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其化合物為（R ) -l-[[4-[2-[(R)-2 -魏基-吼洛°定-1_基]-2-氧代-乙胺基]-苯胺基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸。 11. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X為 -CH2CH(OH)-。 12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其化合物為
    O:\55\55305-911011.ptc 第154頁 585854 _案號87117984_年月日__ 六、申請專利範圍 (2£，4£)-（1〇-1-[6-[(1〇-2-羧基-吡咯啶-卜基]-2,5-二甲 基-6-氧代-己-2, 4-二烯醯基]-吡咯啶-2 -羧酸。 13. 一種用於治療或預防澱粉樣變性之醫藥品，其包含 根據申請專利範圍第1 -1 2項任一項之化合物或其醫藥上可 接受之鹽或單-及二酯及醫療上之惰性載體物質。 14. 一種製造根據申請專利範圍第1 - 1 2項中任一項之化 合物之方法，其方法包括 a)自下式化合物裂解保護基
    及 其中R、R1、X、Y及X ’如申請專利範圍第1項所述且 R3為保護基’ 以得到式I - A或I - B之化合物，及，若需要， 將通式I-A或I-B之化合物轉變成其醫藥上有用之 鹽或單-及二酯。 15. 根據申請專利範圍第1 _ 1 2項中任一項之化合物，其 係由根據申請專利範圍第1 4項所定義之方法或其明顯的化 學相當式所製得。 16. 根據申請專利範圍第1 - 1 2項中任一項之化合物及其
    O:\55\55305-911011.ptc 第155頁 585854 案號 87117984 年 月 曰 修正 六、申請專利範圍 醫藥上可接受之鹽及單-或二酯，其係用於作為醫療之活 性物質，以對抗中樞及系統型式之澱粉樣變性。 17. 根據申請專利範圍第1 - 1 2項中任一項之化合物及其 醫藥上有用之鹽及單-或二酯，其係用於治療或預防中樞 及系統型式之澱粉樣變性，及，分別用於製造對應之醫藥 品。
    O:\55\55305-911011.ptc 第156頁
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