TW585854B - D-proline derivatives - Google Patents

D-proline derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW585854B
TW585854B TW087117984A TW87117984A TW585854B TW 585854 B TW585854 B TW 585854B TW 087117984 A TW087117984 A TW 087117984A TW 87117984 A TW87117984 A TW 87117984A TW 585854 B TW585854 B TW 585854B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
oxo
carboxylic acid
pyrrolidine
acid
mmol
Prior art date
Application number
TW087117984A
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelia Hertel
Torsten Hoffmann
Roland Jakob-Roetne
Roger David Norcross
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Application granted granted Critical
Publication of TW585854B publication Critical patent/TW585854B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

585854 五、發明說明（1) 本發明係關於下式之D-脯胺酸
其中 ί 為SH、_基或苯基，其視情況經羥基或低級烷氧基取 代 %
或
R1 為氫或鹵素； X 為-（CH2)n-; -CH(R2)(CH2)n-; -CH20(CH2)n-; -CH2NH-; 基；-C(R2) = CH-; -CH2CH(OH)-;或噻唑-2, 5-二基； | ί Υ 為-S-S-; -(CH2)n-; -ΝΗ-; -N(R2)-; -CH 二 CH-; | -NHC(0)NH - ; -N(R2)C(0)N(R2) - ; -N [ CH2C6H3 ( OCH3 )2 ]-; ： -N(CH2C6H5) - ; -N(CH2C6H5)C(0)N(CH2C6H5) - ; - N(烷氧烷基）-β ;_1^(環烧基_曱基）-；2，6-〇比咬基；2，5-口夫喃基；2，5-噻吩基；1，2 -環己基；1，3 -環己基；1，4 -環己基；1，2 -萘 基；1，4 -萘基；1，5 -蔡基；1，.6-蔡基；聯苯基；或1，2 -苯 1
第8頁 585854 五、發明說明（2) """1 基所取代’其係選自函素、低級烷基、低級烧氧基、趣 基、羧基、-C00〜低級烷基、氮基、5 -唑基、（2 -羧酸、口比 口各咬—基-氣代-乙氧基、N-經基carbamimidoyl、已、 氧代-[1，2，4]%二哇基、2 -氧代-[1，2，3，5]曙噻二峻基 5-硫代-[1，2, 4]嗜二哇基、5-第三-丁基烧硫基—[1，2， 口琴二唑基； ’ X’ 為 _(CH2)n-; -(CH2)nCH(R2)-; -(CH2)n〇CH2-; -NHCH2、· _ 基；-CH = C(R2)〜；—CH(0H)CH2-;或噻唑-2, 5 -二基；2 ’ R2 為低級烷基、低級烷氧基或节基，且 π 為 0 - 3， 及其醫藥上可接受之鹽及單或二酯。 式I-A及I-B之化合物新穎化合物，除了（R) — 1 — [(R)、及 (R)-1-[(S)-3_疏基-2-甲基-丙酸基]一 ο比略咬—2 —緩酸 此等化合物係敘述於W0 97/ 1 0 22 5，具有對抗B.fragip 之抗細菌活性。再者’彼等係敘述於j · C〇mpU t— a i Μ〇1· Des. (1987)， 1(2) 133-42於血管緊張肽轉變酵素 抑制劑之研究。 μ 式I-Α或Ι-Β之化合物可包含4或2個不對稱碳原子。據 此’本發明包括所有式I—A或I—b化合物之立體異構型式， 包括其各別之對映異構物及其混合物。 出人意料之外地頃發現式I -A或I -B之D-脯胺酸可用於治 療及預防所有型式的中樞及系統澱粉樣變性，其為一種蛋 白質代謝疾病，其中正常可溶之自身蛋白質沈積於組織上 作為異常不可溶原纖維，其導致結構及功能之破壞。有關
585854
丨五、發明說明（3) I ! 殿粉樣變性最普通之疾病為阿茲海默（A 1 z h e i m e r ’ s )症 (AD)、成熟起始糖脲症、或澱粉樣變性 一非局部缺血心臟衰竭之顯著原因 一腎臟衰竭之長期血液透析併發症 一單克隆免疫球蛋白病併發症 一來自於慢性發炎性疾病 一來自於慢性感染或 一來自於某些種類之癌症。 再者，澱粉樣變性包括許多不同的疾病，例如遺傳性澱> 粉樣變性之型式，最普遍的家族性澱粉樣變性多神經病 (
I (F AP )、瘙癢病及Kr euz f e 1 d-J akob疾病。最明顯的病理特 丨 徵為所稱澱粉樣蛋白質於b-結構化纖維之胞外沈積及相同 | 之染色性質。
血清澱粉樣P組份（SAP)為正常之血漿蛋白質，且澱粉樣 I 組份之先質，一種異常組織之普遍結構沈積於澱粉樣變 I ； I性。其對抗蛋白酶且因此在活體之澱粉樣持續中扮演重要 | |之角色。為了治療，需發現之藥理上活性化合物為可避免 j SAP與澱粉樣纖維之相互作用者。此交互作用已被證明為 I '
!蛋白質纖維交互作用，而非與更多一般纖維組份如葡萄糖 I胺基聚糖之交互作用。 I 丨 SAP由五個相同之非共價連結次單元之五聚體所組成。 二個五聚體可非共價地連結成一個十聚體，其為二個五聚 I體似盤狀而對面地交互連結。SAP為結合蛋白質之鈣依賴 I ： I配位基。其係完全於肝細胞中產製及退化且於肝肽外為極
第10頁 585854 五、發明說明（4) 端穩定的。SAP之沈澱於活體上澱粉樣變性之病理確認了 對對澱粉樣原纖維之結合的抑制在一系列人類疾病之範圍 上為一吸引人之治療標的。 本發明之標的為前述之式Ι-A或I -B之化合物及其鹽及酯 本身，及作為治療上活性物質，彼等之製備及彼等於治療 目的上之用途，及分別地，對應醫藥以及包含式I -A或I -B 之化合物或其鹽之醫藥品之製造，及為該目的之此種醫藥 品之製造。 「低級烷基」乙詞表直鏈或支鏈飽和烴殘基，較佳具 1-4個C原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、 《 2 - 丁基、異丁基及第三-丁基。 「鹵素」表氣、蛾、氟及溴。 式I -A或I -B之化合物可與金屬形成鹽，例如，鹼金屬鹽 如鈉或鉀鹽，或鹼土金屬鹽如鈣或鎂鹽，與有機鹼形成 鹽，例如，與胺如N -乙基六氫D比咬、普魯卡因（p r 〇 c a i n e ) 或二_基胺之鹽，或與鹼性胺基酸形成鹽，如與精胺酸 (arginine)或賴胺酸（lysine)之鹽。此等鹽可藉技藝中皆 知之方法形成及分離。 ! 化合物亦可以S旨型式使用，此醋為醋族或芳族，如，例 丨 I如院基及驗系S旨。最佳之S旨為衍生自Cj_4烧醇之S旨，特別 1 i i I是曱基及乙基酯。 式I-A或I-B之化合物亦可以彼等前藥於一或二者缓基官 丨 | ： I能上之型式使用。實例為酯、分子内酯、磷酸酯、雙酯、 丨 j乙二醇Si胺醋、甘油脂共輕物、二氫D比咬衍生物或8-(經 ；
第11頁 585854 五、發明說明（5) 曱基）-1 -萘基曱基二硫化酯。前藥可以本發明化合物有利 於吸收、藥理動力學之分佈及傳輸至大腦之量添加。（W0 9514705 ; H· Bundgaard 等人 ’ Drugs oi the Future， 16， 443, 1 9 91 ； A.N. Saab 等人，Pharmaceutica1
Science， 7 9， 802， 1990，Ι)·Μ· Lambert 等人，Current Medical Chemistry 1， 376， 1995) o 較佳之化合物為式I - A化合物。於本發明範圍中之特別 佳的式Ι-A化合物其中X為CH(R2)C(CH2)n-及其中R2為曱基或 甲氧基及η為〇或1者。下列為此等化合物之實例： (尺）—1 —["(S) — 3 一 [(S) 一3-[0〇-2-羧基-吡啶一卜基]—2一 曱· 基]-3-¾代丙基-二烷硫基]-2-曱基—丙醯基]-吡咯啶、一 叛酸， 甲基-8 -氧 ({^^-[^[(”^-羧基—吡咯啉—丨—基]^ — 代-辛醯基]-D比哈咬—2 -叛酸， ’ 甲氧基-8- (R)-l-[8-[(R) —2 -羧基—吡咯啉—丨―基] 氧代-辛酿基]-吡咯啶_2—羧酸，及 ’ 氧 二曱基-6 種非對映異構物之混合 (R)-卜[6-[(R)-2〜羧基-吡咯啉—丨—基 代一己醯基]—吡咯啶-2-羧酸，（ ，5 — 物） 之化合物。此化 特圭者為其中乂為―（CW—且 合物為· (R)小[[[(R)-2〜避基一 D比口各琳一卜基 吡咯啶-2 -羧酸， 」（〜氧代-庚醯基] ⑴—^ [6 —[(R)—2〜幾基-Dth各啉-1-基] 卜6〜氧代-己醯基] 585854 五、發明說明（6) 吡咯啶-2-羧酸， (R)-l-[5-[(R)-2 -叛基-D比嘻琳-1-基]-5 -氧代-戊醯基]-〇比洛咬-2 -魏酸， (RW-[ [4-[2-[(R )-2 -叛基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙 基]-苯基]-乙酿基]-Π比嘻咬-2-叛酸， (R)-l-[[3-[2-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧 基]-脲基]-吡咯啶-2-羧酸， (R)-l-[[卞基-[2-[(R)-2 -叛基-D比17各咬-1-基]-2 -氧代-乙 基]-胺基]-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸， (R)-l-[順-4-[ (R)-2 -羧基-吡咯啶-1-羰基]-環己烷羰 基]-吡咯啶-2 -羧酸，及 (R)-l-[[3-[2-[(R)-2 -魏基比 17各唆-1-基]-2 -氧代•乙 基]-苯基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸。 較佳之式I - A化合物為其中X為-C H2 0 -者。下列為此化合 物之實例： (R)-l-[[2-[2-[(R)-2 -叛基-唯σ各咬-1-基]-2 -氧代-乙氧 基]-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R)-l-[[4-[2-[(R)-2 -護基-D比 17各咬-1-基]-2 -氧代-乙氧 基]-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R)-卜[[4-[2-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧 基]-2-甲氧基-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸， (R) - l-[[3-[2-[(R)-2 -緩基-D 比 17各咬-1-基]-2 -氧代-乙氧 基]-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸， (R)-l-[ [3-[2-[(R)-2_羧基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧
第13頁 585854 五、發明說明（7) 基]-2-曱基-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸，及 (R)-l-[[5-[2-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-卜基]-2 -氧代-乙氧 基]-萘-1-基氧基]-乙醯基-吡咯啶-2 -羧酸。 其中X為-CH2NH之化合物為更佳的。此化合物之實例為 (R)-l-[[4-[2-[(R)-2 -魏基-D比洛咬-1-基]-2 -氧代-乙胺 基]-苯胺基]-乙蕴基]-D比嘻咬-2-叛酸。 其中X為-CH2CH(OH) -之化合物為更佳的。此合物為，例 如，（2E，4E)-(R)-l-[6-[(R)-2-羧基-吡咯啶-1-基]-2, 5 -二甲基-6 -氧代-己-2, 4 -二醯基]-吡咯啶-2 -羧 酸。 前述之式I -A或I -B化合物可依本發明藉下述加以製造： a)轉化下式化合物
成為下式化合物
及然後成為下式化合物
第14頁 585854 五、發明說明（8) H〇、
/〇H 其中R1、X及X’且上述定義且R2為低級烷基 或 b)將下式化合物
RY%-XYR
〇 〇 VIII 以下式化合物處理 R3〇、/〇
NH
R〆 R1 V 藉裂解保護基成為式Ι-A之化合物， 其中X、Y、及X’且上述定義且R4為羥基或鹵素 或 C )將下式化合物 R3。丫 〇 0
R1 R1 IX 以下式之胺處理 Μ li
II 第15頁 585854 五、發明說明（9) nh2r5 且自下式化合物裂解保護基
其中R1及R2如上述且R5為氫、低級烷基、低基烷氧基、_ 基、低級烷氧烷基、環烷基-甲基或-CH2C6H3(OCH3)2， 或 d)將下式化合物
與下式化合物反應
並裂解下式化合物之保護基
第16頁 585854 五、發明說明（ίο)
XVI 其中R1，R3及X具上述定義， 或 e )將下式化合物 ’
與式下化合物反應
OH
XVII 且自下式化合物解裂保護基
其中R1，R3及X具上述定義，且R7為鹵素、低級烧基、低級 烧氧基、經基、竣基、-COO -低級烧基、氮基、5-四唾
第17頁 585854 五、發明説明（Η) 基、（2 -羧酸-吡啶-1-基）-2 -氧代-乙氧基、Ν -羥基 carbamimidoyl、5-氧代-[1，2,4]噚二唑基、2-氧代-Π， 2, 3, 5]噚噻二唑基、5 -硫代-[1，2, 4]噚二唑基、5-第三一 丁基烧硫基_[1，2，4]卩萼二^坐基，且m為〇 — 4， 或 f )自下式化合物裂解保護基
其中R、R1、X、Y及X’如上述且!^3為保護基， 以得到式I - A或I - B之化合物，及，若需要， 將通式I-A或I-B之化合物轉化成醫藥上有用的鹽或單-及二S旨。 根據方法方案a )，式I -A- 1之化合物係藉將式Π之化合 物，例如1-[ (S)-3-乙醯基-烷硫基-2-曱基—丙醯基]-(R)-； 吡17各啶-2 -羧酸，轉化成式I - B - 1之化合物及然後轉化成式 丨 I -A- 1。反應係於惰性氛圍下於室溫下於氨在溶劑如曱醇 中存在下方便地進行。在攪拌約2小時後，分離化物並接 0 者可將反應產物依一般通用方法整理成為所欲之純化產 物。 式I - A - 1之化合物係藉於C u S 〇4在水中之溶液於室溫下授 拌上述化合物而獲得。明確的反應條件係更詳細地敘述^
第18頁 585854 五、發明說明（12) 施例中。 根據反應步驟b)，經保護之D-脯胺酸係於0 °C下經對應 二羧酸或對應i化乙醯加以處理。下列之二羧酸為較佳 的·
2, 4 -二曱基戊二酸、2, 3 -二甲基琥珀醯胺酸、環己烷 -1,4 -二羧酸、環己烷-1,3-二羧基、環己烷-1，2 -二羧 酸、1,4 -苯二醋酸、1，3 -苯二醋酸、苯-1,4 -二酸、苯_1， 3 -二酸、吡啶-2, 6 -二羧酸、噻吩-2, 5 -二羧酸、呋喃 -2, 5 -二羧酸、己二酸、1，4-苯二醋酸、1,2 -苯二醋酸、 (4 -羧曱基-萘-1-基）乙酸、（6 -羧甲基-吡啶-2 -基）乙酸、 (5 -羧曱基-噻吩-2 -基）乙酸、2, 5 -二曱氧基-己二酸、 2 ,5 -二卞基-己-3-稀二酸或2，5_二異丙基-己-3_稀二叛 酸。詳細的步驟係述於實例之一般步驟A中。 反應步驟c )敘述以胺，例如丙胺、環丙基甲胺、甲氧基 乙胺、亨胺或藜蘆胺，處理式I X之化合物。此反應係於溫 度2 0及8 0 t間於溶劑如乙腈下進行。
根據方案d)，係製備式I-B之化合物。於0 °C下在二氯甲 烧中之式X V化合物中，加入對應之溴乙驢基衍生物，如溴 化溴乙醯，及式V之化合物。然後以技藝中已知方法進行 去保護作用。 其中Y為視情況經1，2-、1，3 -或1，4-苯基取代之化合物 可依反應方案e)進行。於式XV化合物中添加對應之式XVI I !之二羥基衍生物。反應係於二甲基甲醯胺於室溫下進行。 較佳為下列之二羥基衍生物：氫醌、四氟氫醌、氣氫醌、
第19頁 585854 五、發明說明（13) 甲氧基氫醌、間苯二酚、2, 6-二羥基甲笨、5_曱& 朴 τ乳基間笨 二酚、五倍子酚-2-曱醚、3-甲基兒茶酚、四氣兒茶盼、 2，6 -二經基萘、1,5 -二經基萘、2，3 -二經基萘、2 2, 一 羥基聯苯、1，4-萘醌或2, 7-二羥基萘。 土 π ’ —一 根據方法方案f )’式I I I或I V之化合物去保護成為通式 I -A或I -B之化合物。適當的保護基及彼等裂解之方”''法 1^任 何熟習技藝之人士所熟悉的，雖然當然彼等僅可用於在豆 它結構^件下受影響之情況下的方法裂解保護基。箆一 /、 :基：卞基為較佳的0_保護基。方法係於習用方法下； ΐ如乙‘及：二，匕合物溶於適當之溶劑或溶劑混合物， 在下加以氫化二乙酿，且於室溫及周圍壓力下於Pd/碳存 及本身已知之ί之鹽及酯可依任何熟悉技藝之人士所熟知 方程式η/:加以製造。 始於已知化合私攻述製備式卜Α或Ι-Β之化合物之方法，起 式V、v I、口V I丨或可以傳統方法製備之化合物。 起始物質為商翁I、Ix、X、χπ、χιν、χνπ、χχ及χχιν之 式Ι-A或I—產物或可依本身已知方法製備。 1-10 4。 化合物之製備係更詳細地述於實施
585854 五、發明說明（14) 方程式1
其中R1、X及X’具上述定義，R2為低級烷基且R3為保護基。
第21頁 585854 五、發明說明（15) 方程式2
其中X、Y及X’具上述定義，且R4為羥基或鹵素。 方程式3
585854 五、發明說明（16) 其中R1及R3如上述，且R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、 斧基、低級烷氧烷基、環烷基曱基或-CH2C6H3(OCH3)2。 方程式4
其中R1、R3、X及X’具上述定義，且R6為氫、低級烷基、低 級烷氧基或f基。
第23頁 585854 五、發明說明（17) 方程式5
其中R1、R3及X具上述定義。 方程式6
其中R1，R3及X具上述定義，且R7為鹵素、低級烷基、低級 烷氧基、羥基、羧基、-C00-低級烷基、氮基、5-四唑
第24頁 585854 五、發明說明（18) 基、（2 -羧酸-吡啶-1-基）-2 -氧代-乙氧基、N -羥基 carbamimidoyl、5-氧代-[1，2，4]噚二峻基、2 -氧代-[1， 2, 3, 5 ]噚噻二唑基、5 -硫代-[1，2, 4]噚二唑基、5-第三-丁基烷硫基-[1，2, 4]噚二唑基，且m為0-4。 方程式7
其中R1、R3、R5、X及X，具上述定義。
第25頁 585854 五、發明說明（19) 方程式8
I-A-6
其中R1及R2具上述定義。 方程式9
XXVI
其中R3具上述定義。 下列實例之製備係更詳細地敘述：
第26頁 585854
585854 五、發明說明（21) X Y X’ R R1 實例 -ch-ch2* -S-S- -ch2-ch- - H Id ! -ch-ch2- • - SH H lc ί -ch-ch2- -s-s- ! -ch2-ch- - H 2c •ch-ch2· • - SH H 2b -(CH2)2- •S-S- -(CH2)r • H 3 -(CH2)3- -CHr -(CH2)3- _ H 4b -ch(ch3)ch2- -(CH2)2- -CH2CH(CH3)- - H CH(OCH3)CH2 -(CH2)2- -CH:CH(OCH3)- . H 6b -(ch2)2- -ch2- -(CH2)r H 7 -CH：- -(ch2)2- -CHr H 8b (R),(R) -ch2- -ch2- -CH：- H 9b -CHr 一键 -ch2- • H 10b -CH20(CH2)2- •(CH2)2〇CHr • H 11 -(CH2)2- ~Qr -(CH：)：- . H 12 -CH：- -Or -ch2- . H 13 ⑻，⑻ -ch2o- A •〇ch3- - H 14b ⑻，⑻ -(CH2)r 众 -(CH2)r - H 15c -(CH2)2- -N[(CH2)2CH3]- -(CH2):- . H 16c -ch2- -NHC(0)NH- -ch2- H 17c -(CH2)3- •(CH2)2- -(CH：)3- . H 18 1 ιιιηιιι 第28頁 585854 五、發明說明（22) -(CH2),- -(CH2)2- -(CH2)2- - Η 19 /> 一鍵 /> - Η 20b -ch2- - - Η 21d -ch2o- -o -〇ch2- Η 22b •ch2〇- F F -〇ch2- - Η 23b •ch2〇- a 谷 -och2- - Η 24b -ch2o- —o 各 -〇ch2- Η 25b -ch2o- - - 混合物 txr Η 26b -ch2o- A -〇CHr - Η 27b -ch2〇- - Λ Η 28b -ch2〇- -〇ch2- - Η 29b -ch2〇- Λ -〇ch2- - Η 30b -ch2o- 0 丫0\ A -OCH：- - Η 31b -ch2〇- 〇cs^OH A . -OCH：- - Η 32 -ch2〇- A -och2- - Η 33b -ch2〇- N = N Νς^ΝΗ Λ -och2- - Η 34
第29頁 585854 五、發明說明（23) -ch2〇- OH A -〇ch2- H 35b -ch2o- A •〇ch2- - H 36b -ch2o- OH A -〇CHr - H 37b -ch2o- WyNH A -och2- - H 38b -ch2o- 0 o-s Ny'NH A -〇ch2- - H 39b •ch2〇- ΰ Λ -och2- - H 40b -ch2〇- -och2- - H 41b -ch2〇- -〇CHr - H 42b -ch2〇- Cl Cl •〇CHr - H 43b -ch2〇- j〇a -〇CHr - H 44b •ch2〇- όφ -〇CHr H 45b •ch2〇- 8 -OCH：- H 46b 585854 五、發明說明（24) -ch2〇- -och2- Η 47b -ch2o- t . -〇ch2- Η 48b -ch2o- XXX -〇ch2- Η 49b -ch2nh- A -nhch2- - Η 50b -ch2nh- -ο •nhch2- • Η 51b •CHr -N[(CH2)3CH3]- -ch2- - Η 52b -CH2- -n[(ch2)2och3]- -ch2- - Η 53b -ch2- -N(CH2C6Hs)- -ch2- Η 54b -ch2- •n[(ch2)3ch3]- CO-N[(CH2)3CH3]- -ch2- - Η 55c -ch2- -N[CH2C6H5]-CO-N[ CH.CeHs]- -ch2- - Η 56c -ch2nh- • • 字基 Η 57 •ch(ch3)· -CHr -CH(CH3)- . Η 58b •ch(ch3)_ 一键 -CH(CH3)- . Η 59b 一键 _〈〉···“ ——键 - Η 60b 一键 一键 - Η 61b 一键 XX 一键 - Η 62b 一鍵 XX 一键 - Η 63b -ch2- OH OH -ch2- - Η 64b 585854 五、發明說明 (25) -CHr A -ch2- - H 65b 一键 -Or 一键 • H 66b 一键 A 一键 - H 67b 一键 众 一键 - H 68b 一键 一键 - H 69b .一键 JX 一键 - H 70b -ch2- -ch2- •ch2- - H 71b (s)，(s) -ch2- -ch2- • H 72b (s)，(s) -ch2〇- A -〇ch2- - H 73b (s)，(s) -ch2- -ch2- - H 74d -ch2- 众 -ch2- - H 75d -ch2- -ch2- - H 76e / -CH- -(CH2)2- / 0 \ -CH- - H 77d in -(ch2)2- 0〆 -L· - H 78f in -(CH2)2- -Ah - H 79 二種非對. 映異構物 CH(CH2C6H5) -(ch2)2- -CHCCHzCeHs)- - H 80d -CH[(CH2)4]- -(CH：)2- -CH[(CH2)4]- * H 81d -ch[(ch2)4]· -(ch2)2- -ch[(ch2) 士 - H 82 二種非對 映異也‘ -CH(異丙基)- -(CH2)：- -CH(異丙基)- - H 83d 画國 第32頁 585854 五、發明說明（26) -ch[(ch2)2〇 ch3]- •(ch2)2- .-CH[(CH2)2OCH3]- - H 84d -CH(CH3)- -ch(ch3)- - H 85e 三種非對 映異構物 -C(CH3)=CH- .一键 -CH=C(CH3)- - H 86b -CH(CH3)- -(CH2)2- -CH(CH3)- - H 87 -CH2CH(OH)- 一键 -CH(OH)CH2- • H 88c -ch2- -CH=CH- -ch2- - H 89b -(CH2)2- -N[(CH2)2CH3]- •(ch2)2- - H 90c -(CH2)2- -n(ch2環丙基，)- -(CH2)2- • H 91b -(CH2)2- -N[CH2C6H3(OCH3)2]- -(CH2)2- - H 92c -(CH2)2- -n[ch2)2〇ch3]- -(CH2)2- - H 93b -(CH2)2- -NCCH^CeHs)- -(ch2)2- • H 94b -(CH2)2- -NH- -(ch2)2- • H 95c -(CH2)2- -N(CH2CH3)- •(ch2):- . H 96 -(CH2)2- -N[CH2C6H4CF3]- •(ch2)2- - H 97 -ch2- -(CH2)2- -ch2- - H 98c (R),(S) -ch2- -(CH：)：- -ch2- • H 99c -ch2- -(CH2)2- -ch2- - F lOOe -ch2〇- XX -〇ch2- - F 101b -ch2- -o -ch2- F 102b -ch2- -(CH2)2- -ch2- - H. =键 103f -ch2〇- A -och2- H, 一一鍵 104b
第33頁 585854 五、發明說明（27) 如先前所提及’根據本發明之通式卜a&I-B化合物具有 用之藥理性質。彼等可用於對抗所有型式之中樞及系統之 澱粉樣變性，其為一種蛋白質代謝疾病，其中正常可溶之 自身蛋白貪沈積於組織上作為異常不可溶原纖維，其導致 結構及功能之破壞。 式I - A及I -B之化合物已藉下列方法測試： 測琴u jj>SAP .(血清殿粉截g )至」澱粉樣a万（1 —42 )原纖維 將已於37 °C下老化7天之〇·5毫克/井之A /3(1-42)塗覆於
Nunc Flouro P〇lyS〇rp 96井盤上。盤於37°C下乾燥3天， 以 2 X150 微升TC (10 mM tris，138 mM NaCl，6 mM
CaCl2，〇· 〇5% NaN3 pH 8. 0)及以1%牛血清洗滌。然後每井 添加含8%牛血清之50微升TC、25微升化合物之TC及25微升 4〇 nM [1251 ]血清蛋白質之TE (10 mM EGTA代替Ca)。於 室溫下隔夜進行培養，且以含1 %牛血清之1 8 0微升TC洗務 井三次。為測定放射活性，於每井添加1 0 〇微升
Microscint 40，並於TopCount (Packard)測量放射活 性。 式I - A及I - B之較佳化合物之I C5G ( // Μ )值係於約〇 . 2 - 2 . 〇 範圍内。 式I-Α及I-Β之化合物及其化學上可接受之酸加成鹽、具 〇〇 早及二酯及其環亞胺可用作藥物，例如，以藥學上製劑之 型式。藥學上製劑可經口投服，如以錠劑、經塗覆錠劑、 糖衣鍵（d r a g e e s )、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮
第34頁 585854 五、發明說明（28) 液。然而，投.服亦可由經腸施行，例如以栓劑型式，非經 腸施行，例如以注射液型式，或經鼻施行。 為製備式Ι-A及I-B化合物之醫藥製劑及其醫藥上可接受 酸加成鹽及酯可以醫藥上惰性、無機或有機載劑加以進 行。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及 其類似物可用作為，例如，鍵劑、經塗覆錠劑、糖衣錠及 硬明膠膠囊之載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑為，例如， 蔬菜油、蠟、脂肪、半固態及液態多醇及其類似物。然 而，視活性物質之本質而定，通常在軟明膠膠囊之情況下 不需載劑。適於製造溶液及糖漿之載體為，例如，水、多 醇、油、蔬菜油及其類似物。適用於栓劑之載劑為，例 如，中性或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多醇及其類 似物。 再者，醫藥製劑可包含防腐劑、溶解劑、穩定劑、濕潤 劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、增味劑、用以變化滲透在 之鹽、緩衝液、塗覆劑或抗氧化劑。彼等亦可包含其它治 療上有用之物質。 包含式Ι-A及I-B化合物之醫藥品或其醫藥上可接受酸加 成鹽或單及二酯及治療上惰性載體亦為本發明之標的之 一，其製備方法包括將一或更多式Ι-A及I-B化合物及/或 @ 其醫藥上可接受酸加成鹽及單及二酯與一或多種醫療上惰 性載劑帶入草藥（g a 1 e n i c a 1 )投股型式。 根據本發明之通式I -A及I -B化合物及其彼等醫藥上可接 受酸加成鹽及單及二酯亦可用於治療或預防中枢及系統之
第35頁 585854 五、發明說明（29) 澱粉樣變性。有關於澱粉樣變性之最普通的疾病為阿茲海 默症（AD)、成熟起始糖尿症或澱粉樣變性。 一非局部缺血心臟衰竭之顯著原因 一腎臟衰竭之長期血液透析併發症 一單克隆免疫球蛋白病併發症 一來自於慢性發炎性疾病 一來自於慢性感染或 一來自於某些種類之癌症。 再者，澱粉樣變性包括許多不同的疾病，例如遺傳性澱
I 粉樣變性之型式，最普遍的家族性澱粉樣變性多神經病 (FAP)、瘙疼病及Kreuzfeld-Jakob 疾病。 再者本發明化合物可用於製造對應之醫藥品。劑量可於 大範圍内變化，且當然在各特別情況下可適於個別之需 要。於經口投服之情況下，劑量在每劑量約每天0. 1毫克 至約5 0 0 0毫克之通式Ι-A或I-B化合物或對應量之其醫藥上 可接受酸加成鹽或單及二酯，雖然上限可超越所指之上 限。 下列實例更詳細地說明本發明。然而，彼等並不在於以 任何方式限制其範圍。所有溫度為攝氏。 實例1 (R) — l — [(S)_3-[(S)-3—[(R) — 2-竣基—口比 口各咬—1—基]-2-曱 基1-3 -氧代丙基-二烷硫基]-2-曱基-丙醯基]-吡咯啶-2-羧酸 a) 1-[ (S)-3-(丙醯烷硫基）-20-甲基-丙醯基]-(R) -吡咯 585854
m a 基）-2〇-甲基-丙i基nFh 第三-疋 咕〇〜5 °c下將18· 6毫升三乙胺加入23. 2克（135毫莫耳 於脯胺酸-第三-丁酯於23〇毫升無水二氯甲烷之溶液中。 美此溫^度下歷1小時將24·5克（135毫莫耳）s_(3—氯—2一甲 二〜3-氧代μ丙基）乙烷乙酸酯於116毫升二氯甲烷之溶液加 入且於至溫下持續攪拌2小時。以過濾移除沈澱。以水 洗滌溶液並以硫酸鈉軟燥。於減壓下蒸發溶劑得4丨· 4克無 色油，將其於4公斤矽膠上以乙醚/環己烷2/1層析得19. 6 ‘ 克（46%) 1-[(R) —3-(丙醯烷硫基）—20-甲基-丙醯基]— (R)_ 吼略咬-2 -羧酸第三-丁酯及丨8· 2克（43%) 1-[ (S)-3-(丙醯 皮硫基）-20-甲基-丙醯基]-(R) -吡咯啶-2 -羧酸第三—丁酯 及1 · 6克差向異構體之混合物。 MS m/e(%) -315 (M+,3 ), 2 59 ( 1 0 ), 242 ( 1 0 ), 2 1 4 ( 1 0 0 ), 1 72 ( 1 0 ), 1 45 ( 32 ), 70 ( 22 ); [a]D--0. 7° (1% EtOH). MS m/e(%) =315 (M、4), 259(7)， 242(9)， 214(100)， 172(9), 145(33), 70(33); [a]D- + 156. 7° (l°/〇 EtOH). b) l-「（S)-3-乙醯烷硫基-2-曱某-^酿某卜（R )-吡咯咬 - 2 -羧酸 將15.45克（48· 9毫莫耳）1-[(S) - 3-(丙酷烧硫基）—20-曱 基-丙醯基]-(R) -吡咯啶-2-羧酸第三—丁酯於氬氣下與99
第37頁 i 585854
*升三氟酸及55毫升曱氧苯授拌3小時。混合物於直空中 蒸發。將殘留物溶於約100毫升冰冰乙酸乙醋巾，並以約 200 *升碳酸氫鈉之冰冷水溶液加以洗滌。於冰冷狀態下 加入濃鹽酸直至pH為卜2。以冰冷乙酸乙醋萃取水相四 次，以硫酸鈉乾燥並蒸發。產量為丨丨.6克（91%)l_[(s)3_ 乙醯烷硫基-2-曱基-丙醯基]— (R)_吡咯啶_2-羧酸，其不
需進一步純化而使用。 [a]D = -1 1· 80 (0· 6% EtOH) ^—Lz 一[ (S)-3-致基-2-甲基-丙醯基— D比略咬—2—叛酸 將11.59克（44.69毫莫耳）1-[(8)3-乙醯烷硫基-2-甲基 -丙醯基]-(R) -吡咯啶—2 -羧酸於室溫下通氬氣下溶於以曱 醇洗滌之70毫升氬中。於加入7〇毫升1〇 n氨於甲醇後，於 至/JEL下持績稅掉2小時。然後於真空中蒸鶴掉溶劑。殘留 物以5%水溶液KHS04水溶液吸收，並以二氣甲烧萃取六 次。有機層以5% KHS04水溶液洗滌2次，以1 N鹽酸洗滌一 次並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑並自乙酸乙酯/己烷中結晶 付6· 25克（64%) 1-[(S)-3 -魏基-2-甲基-丙酿基]-（R) - π比 咯啶-2-羧酸，具熔點99-1 〇1 °C。
[a]D = + 40. 7° (1% EtOH). ^~[(S)-3 -「（S)-3-「（R)-2 -叛基-π 比 口各唆-1-基]-2-3二氧代丙基—二烧硫基1 一2_甲基一丙醯某1 一吡咯啶 -2 -魏酸 將749克（3.0毫莫耳）CuS04x5 H20於90毫升水之溶液於 室溫下加入651.85毫克（3.0毫莫耳）1-[(S)3 -巯基-2-曱
第38頁 °^854 五 基 中 :發明說明（32) 内酿基]-(R)-吡咯啶-2-羧酸於90毫升二氣曱烷之溶液 5次 '展合物激烈攪拌1 0分鐘並過濾。水相以二氯甲烷洗滌 人 有機相以鹽水洗滌並以硫酸鎂乾燥，且於真空中移 丨承〉名^添丨I »( ^。自二氣曱烷/己烷中結晶得275. 3毫克（43%) [(S)-3-[(S)-3-[(R)-2- 叛基-吼略咬 -1-基]-2-曱 ^ Q ^ 〜氧代丙基-二烷硫基]-2-甲基-丙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸’具熔點1 42-1 44 °C。 a ，+ 42· 8° (1% CHC13). 實例2 3-「（R)-3-「（R)-2-羧基-毗咯啶-1-基]-2-i 丙基二炊鈽基1 一2-曱基-丙醯基1-D比咯唆-2 -羧§|
乙醯烷硫某-2-曱基-丙醯產WR) -吡咯啶-2二 羧酸
將18.9克（60.0毫莫耳）ι — (3-乙醯烷硫基-2-甲基-丙醯 基）-吼略啶-2-叛酸第三-丁酯於氬氣下以120毫升三氟酸 及75毫升曱氧苯攪拌3小時。混合物於真空下蒸發。將殘 留物溶於冰冷乙酸乙酯中並以冰冷碳酸氫鈉水溶液洗滌。 於冰冷情況下加入濃鹽酸直至pH為2 -3。以冰冷乙酸乙酯 萃取水相三次，以硫酸納乾燥並蒸發。產量為1 5 · 3克 (98%) 1- [(R)-3-乙酸烧硫基一 2-甲基-丙酿基]-(R) -吼洛 啶-2-羧酸，其無需進一步純化而使用。 [a]D-+127.8° (1% EtOH). b ) 1 - ( R ) 3 -巯基-2 -曱基-丙醯基]-(R L D比洛咬-2 -羧
第39頁 585854 五、發明說明（33) 將2.98克（11·5毫莫耳）1 — [(r) — 3—乙醯烷硫基一 2—甲基-丙醯基]-(R)_吡咯啶-2 -羧酸於室溫下通氬氣下溶於經曱 醇洗滌之氬中。於加入含15毫升1〇 N氨之甲醇後，於室溫 下持續攪拌2小時。然後於真空下室溫下蒸餾掉溶劑。殘 留物以5 % K H S Ο*水溶液吸收，並以二氣曱烧萃取六次及以 乙酸乙酯萃取三次。有機層以5% KHS04水溶液洗滌二次， 以1 N鹽酸洗滌三次並經硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑並自乙酸 乙酯/己烷結晶，得1. 59克（64%) 1~[(R)3 -巯基-2-曱基-丙醯基]-(R)-吡咯啶-2-羧酸，具熔點9 8- 1 0 0。(：。 [a]D:+128· 8° (1% EtOH)· ' c) (R)-l-[OP-3 - [(R)-2- 羧基-D 比 口各咬-1-基 1-2-曱某-3-氧代-丙基二烷硫基1-2-曱基-丙醯基卜吡咯啶-2 -游酴 類似於實例1 d): MS rn/s (°/〇): 432 (M+,2 ) 2 1 7 ( 1 0 0 ), 1 84 ( 7 6 ), 1 72 ( 67 ), 142(13)， 70(79), 41(21)· ’ 實例3 - l- [3-[3-[(R)-2 -緩基-口比 口各唆-1-基]-3 -氧座二 烧硫基]哦略咬-2 -叛酸 將〇· 9克（4毫莫耳）1-(3 -巯基-丙醯基）-(R) -吡咯交 羧酸（原料）溶於二氣曱烧中，並以5 0毫升C u S 〇4飽和水、、容 液萃取。以二氣曱烷萃取水相，過濾結有機相，以碳酸鎮 乾燥並蒸發。以二氣曱烷/丙酮/曱酸8 0 / 2 0 / 1進行層析得' 70毫克（R)-l-[3-[3-(R)-2 -羧基-吡咯啶—卜基]〜3、氧代〜 丙基二烷硫基]-丙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸之無色油。
585854 五、發明說明（34) ISN-MS: 40 3 (M-H)-· 實例4 (R)-l-[9-「（R)-2 -羧基-吡咯啶-卜基卜9 -氧代-壬醯基]吡 咯啶-2-羧酸 a) (R)-：i-[9-[(R)-2-¾氧羰基-吡咯啶-1-基1-9 -氧代-壬 醯基]-吡咯啶-2-羧酸竽酯 於0.97克（4毫莫耳）D-脯胺酸-窄酯鹽酸鹽於25毫升二 氯甲烷與450毫克（2毫莫耳）壬二醯氯及1.12毫升（8毫莫 耳）三乙胺於氬氣下室溫下攪拌20小時。以2 N鹽酸及鹽水, 萃取，以硫酸鈉乾燥及蒸發得到1. 2克油，其經矽膠以乙 酸乙酯層析得0· 9克（80%)(R)-卜[9-[(R)-2-羊氧羰基-吡 ϋ各咬-1-基]_9~·氧代-壬酿基]-D比π各咬-2-魏酸卞S旨無色 油。 !H-NMR (CDC13, ppm): 1.1-2.4 (m, 22H), 3.4-3.7 (m, 4H), 4.4-4.6 (m, 2H), 5.1-5.3 (2xAB, 4H), 7.34 (m, 1 OH). b ) (R) - 1-[9 - [(R)-2_敌基-口比口各咬-1-基]-9-氧代-壬酿 基1吡咯啶-2 -羧酸 將100毫克（0.18毫莫耳）（R)-l-[9-[(R)-2-_氧羰基-吼17各咬-1 -基]_ 9 _氧代-壬酿基]-D比17各咬-2 -竣酸卞3旨於2 0 毫升乙醇於20毫克5% Pd/碳存在下於室溫下氫化2小時。 過濾並蒸發得60毫克（R)-l-[9-[ (R)-2 -羧基-吡咯啶-1-基]_ 9 -氧代-壬酿基]-吼σ各咬-2 -魏酸無色油。 ISP-MS: 383 (ΜΗ+)。
第41頁 585854 五 '發明說明（35) 丄8 - [(—R )-羧泰二-基卜2, 7-二曱基-8-氫 k辛1基1-吡咯啶 將1.2克（5·0毫莫耳）2, 7 -二甲基—辛二醯基氯溶於 毫升二曱基甲醯胺，添加1·15克（1〇毫莫耳）d_脯胺酸及 1 4毫升（1〇毫莫耳）三乙胺’並溫熱混合物至5〇。〇5分鐘。 於室溫下連續攪拌隔夜。過濾溶劑並將殘留物於3 〇毫升 2 N鹽酸中吸收。以乙酸乙酯萃取、以硫酸納乾燥、—又 並於矽膠上以氯仿/丙酮（甲酸80/15/5層析，療發 件◦ · 1 1 券 Π?、 〜[(R)-2-羧基-吡咯啶-1-基]-2, 7-二甲 A 。 |卷〜8 -氣抑一 辛醯基]-吡咯啶-2-羧酸無色油。 iSP-MS: 397 (ΜΗ+) 〇 實例6 lil二l-[8-「（R)-2 -羚基-吡咯啶-1-美辛醯基]-吡咯啶-2 -鉍S参 8 - ^L1) -1二[8二_[ (R) τ2 -苄氣羰基-吡咯啶—^ 8 -氧代-辛醯基1^3卜卜·咯啶-2 -羧§复芊"jT^"^ 將0.35克（2.1愛莫耳）獄基二味。坐於is毫 卜 溶液加入0· 25克（1· 1毫莫耳）2, 7—二甲氧基〜四氫呋喃之 25毫升四氫呋喃及20毫升二氣甲烷之混合二辛。燒二+酸於 攪拌2小時後，加入含〇 · 5 2克（2 · 1 β毫莫耳）d〜、於至/皿下 醋鹽酸鹽之10毫升二氣曱烷及〇· 54克三乙 〜辅胺酸—车 18小時。 如，並連續攪拌 過濾後，過濾溶劑並將殘留物溶於乙酸 S曰中，及以2Ν
第42頁 ^5854 五、發明說明（36) 鹽酸及水萃取。以硫酸鈉乾燥、蒸發溶劑並於矽膠上以乙 酸乙酯層析，產生〇·21克（R)-1〜[8 —[(R)_2-辛氧羰基〜吡 咯1-1-基]-2, 7-二甲氧基-8~氧代—辛醯基卜吡咯啶—2—羧 酸午酯無色油。 s-ISP : 6 0 9 (M + H)+。 ^~CR) - 1 -「8二^ (R ) - 2 -羧基-D 比 t 遂—1 —基]—2，7 -二甲氧基 -氧代-辛醯基1 - 口比咯啶-2-羧 將182¾克（〇·3毫莫耳）（R) —丨〜㈧―[(R)—2〜窄氧羰基一吡 咯啶-1_基]-2, 7 -二甲氧基-8 -氧代—辛醯基卜吡咯啶—2—羧 酸¥酯於10毫升甲醇於30毫克5% Pd/碳存在下氫化。過 並蒸發溶劑得109毫克（84%)(R)-l-[8—[(R)_2_羧基—哏咯^ 啶-1-基]-2, 7-二甲氧基_8_氧代—辛醯基卜吡咯啶_2_羧酸 無色油。 MS: 42 7 (M-H)-。 貫例7
將0.99克（5亳莖且、 脯胺酸及“二)毫：：:“、1.15克(10毫莫耳）D-胺之混合物加溫二”耳)三乙胺於10°毫升二甲基甲酿 夜。於直介下物枯，合王澄清，並然後於室溫下攪拌隔 « s/。、二< ΐ掉溶劑。殘留物以2N鹽酸吸收並以二氣曱 二丁二=〉谷制並經石夕膠以氯仿/丙酮/甲酸80/15/5層 ’付.克UM — [ 7-[00-2-羧基-吡咯咬-丨—基]—7—氧 代—庚&基]〜吡咯啶-2-羧酸油。
第43頁 585854 五、發明說明（37) MS: 353 (M-Η)-。 ⑴ Ί ΪΛ8 」ί戈-己醯基] 一 6 - — [ (1)—呈二比咯啶二 1 一 2-羧酸 卜[6二[装 V,…口 咯啶—6 -乳代二己 將〇· 97克（10毫莫耳）D—脯胺酸—兮 一 一 氣甲、P 卞曰现酸鹽於70宅升二 :二二=下，以〇. 92克(5毫莫耳)己二醯氯 •、笔升（20¾莫耳）二乙胺攪拌隔週。以2N鹽酸及水萃 ，以硫酸鈉乾燥、蒸發並經矽膠以乙酸乙酯層析，得到 • 42 克(j6%)(R)-1 —[6—[(R)_2— _ 氧羰基_ 吡咯啶—卜 基]—6 -氧代-己醯基]—吡咯啶_2—羧酸苄酯無色油。 MS-ISP : 521 (M + HV。 ~_ (趵""1二基-吡咯啶-1-基卜6 -氧代-p.碑 將 410¾ 克（0.79 毫莫耳）（R) —1 —[6_[(R)-2-_ 氧羰基— 口比嘻咬1-基]-6 -氧代-己酿基]—π比略咬-2-羧酸亨酯於1〇〇 毫升甲醇於50毫克5% Pd /碳存在下氫化。過濾並蒸發溶劑 得160毫克（59%)(R)-i-[6_[(R) —2 -羧基-吡咯啶—卜基]— 氧代-己酿基]-D比略咬-2 -羧酸無色油。 MS: 3 3 9 (Μ-Η)-。 實例9 基-吡咯啶-1 -基1-5-氧代- 吡咯啶-2-钕」^
585854 二基]-5-氧代-戎 五、發明說明（38) a) (R)-1~[5~[(R)^^ 醯基]-毗咯啶-2- 將0.97克（10毫莫耳）d~~睹咬祕：^卜從 氣曱烧於氬氣下室溫下，以酸,C鹽於70毫升二 9 S其斗古替^ -以〇. 85克（5毫莫耳）戊二醯氯及 .也 笔、 —乙如Γ授拌隔夜。以2N鹽酸及鹽水萃 取’以硫酸納鎮乾燥、蒸發，並經筆乙 卒 得到0·44克2-辛氧裁基—吼略咬―卜 基]-5-軋代-戊醯基]-吡咯啶_2—羧酸韦酯無色油。
耄升乙醇於40毫克5% Pd/碳存在下氫化。過濾並茱發、容 劑，得130毫克（46%)(R)-l-[5-[(R)_2—羧基〜吡咯啶 基]-5 -氧代-戊醯基]-π比咯啶—2 -羧酸無色油。 MS-ISP: 327 (Μ+Η)+ 。 實例1 0 (R).zl-[AzilUzliJi 基-吡 ^__-卜基]-4-氧丁醢其·] __ 吼咯啶-2 -羧酸 基-吡咯啶-1 _ 代 醯基]-吡咯啶-2 -羧酸爷酯 將68毫升（〇· 6毫莫耳）琥珀醯氣於〇它下逐滴加入3〇〇毫 克（1.2毫莫耳）D -脯胺酸窄酯鹽酸鹽及0.35毫升（2 5毫莫
第45頁 - l-[4-[(R)-2 -魏基-Ρ比嘻咬—1_基]二4 一氣代—丁酿 585854 五、發明說明（39) 耳）三乙胺於9毫升二氯甲烷之溶液中，並於室溫下持續授 拌2 4小時。然後接續以飽和氣化錢溶液，飽和碳酸氫納溶 液及最後水洗滌反應混合物，且以二氯甲烷反萃取。結合 有機萃取物經硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，得2 8 6毫克 (9 4 %)標的化合物之淺黃色油。
Ms m/e (%)： 510 (M + NH4+,2 0 ), 4 93 (Μ + Η+,1〇〇)? 288 (80)。 ’ ^1^比略唆-2 -羧醢 將2 5 6毫克（〇· 5毫莫耳）（R)-；l-[4-[(R)-2〜辛氧毅基—吼 咯啶-1-基]-4 -氧代-丁醯基]-吡咯啶-2 -羧酸千酯於5毫升 乙醇之溶液以13毫克10%鈀/碳於1大氣壓下氫化於室溫下 攪拌1 6小時。過濾以移除催化劑後，於真空中濃縮得1 7 〇 毫克（1 0 0 % )標的化合物（r ) — 1 — [ 4 - [ ( R ) — 2 —鲮基—吡咯啶—丄一 基]—4 -氧代-丁醯基]—吡咯啶-2 —羧酸之無色黏稠油。疋 MS m/e (%): 313 (M+H、 100)。 貝 丄 1__棊]乙氧乙醯基]—D比略咬〜 將1. 04 克（4 2 ’ : [ 5 雙(2二 Α 4 基）]雙乙醯氣，〇. 92克（8毫莫耳）D_脯胺: 乙胺於200毫升二甲基甲酿胺之混合物於周圍丄产2;二： 天。於真空下濾掉溶劑。殘留物於矽膠上又見^ 〇·42 克⑴小[[2 七—
比咯啶_ 2 —氧代 >85854 、發明說明（40) 氧代-乙氧基]乙氧基]-乙氧基]_乙醯基]—吡咯啶_2-羧酸 之膚色收濕固體。MS-ISP: 417 (M+H)+ 。 實例1 2 [ (R)-2-j 基-吡咯啶-1—基]—3 -氧代-丙 基丄]-丙醯基]-吡略·」定—2 -羧酸 將1.30克（5毫莫耳）1，4 -苯二醯氯、1.15克（10毫莫耳） D—膽胺酸及1.5毫升三乙胺於10〇毫升二甲基甲醯胺之混合 物於周圍溫度下攪拌24小時。過濾懸浮液並於真空中濾掉， /谷劑。殘留物於乙酸乙酯中吸收，以2 n鹽酸洗滌，經硫酸 納乾燥並於石夕膠上以二氣甲烷/丙酮/甲酸8〇/5/15層析，
得〇· 48 克（R)-1-[3-[4-[3-[ (R)-2 -羧基-吡咯啶-卜基]-3- 氧代-丙基]-苯基]—丙醯基卜吡咯啶—2—羧酸之無色泡沫。MS-ISP: 417 (M+H)+ 。 —~[4—「2_丄^吡咯啶-1-某1-2-氧代-乙 i ]-笨基]乙醯基]-[!；；卜叹哈—2 -護酸 將^1./5克（5毫莫耳）；ι，4—苯二乙醯二氣化物、115克 (10¾莫耳）D-脯胺酸及15毫升三乙胺於ι〇〇毫升二曱羞 乙酿胺於周圍溫度下授拌2◦小時。於真空中濾掉溶劑。 j物於3 0毫升2 N鹽酸中吸收，以超音波處理，過濾並乾 仵1 · 1 9克棕色油。將其於3〇〇毫升曱醇中攪拌並回流3〇分
鉍。過濾、瘵發並自曱醇/乙酸乙酯再結晶，得〇 · 1 8克（R) -1-[[4-[2-[(R)-2- 緩基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙基]-苯
第47頁 585854 五、發明說明（41) 基]乙酸基]-吡咯啶—2-羧酸之黃色晶體，具熔點210-214 〇C。 ISP: 38 9 (M + H)+。 實例1 4 -羧基-吡咯啶-1-某1-2 -氧代-乙氧 ^]二笔氧基]二乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 lURll.1-[ [g-lllzIXR)-2-苄氧羰基-吡咯啶-1-基]-2-氧 乙 基]-.笔乙醯基1 - d比洛咬- 2 -羧酸芊酯 將0.81克（5毫莫耳）羰基二咪唑於25毫升四氫呋喃之溶. 液加入0.566克（2.5毫莫耳）1,2 -伸苯基二氧基乙酸於60 毫升ns氫咲喃中。於室溫下攪拌2小時後，加入丨· 2丨克（5 毫莫洱）D-脯胺酸酯鹽酸鹽之3〇毫升二氯曱烷及丨.4毫 升三乙胺，並連續攪拌一週。以2 N鹽酸及鹽水萃取混合 物。以硫酸納乾燥、蒸發溶劑，並於矽膠上以乙酸乙酯層 析，得0.25克（R) —1 —[.[2-[2-[(R)-2-苄氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]—乙醯基]—吡咯啶-2 -羧酸年 酯之無色油。 MS m/e (%): 6 0 0 (l，M+)，5 0 9 ⑴，3 68 ( 2 5 )，246 (17)， 217 (19)， 204 (14)， 91 (100)。 b) [_2_Ll-[ (R)-2-羧基-吡咯 -笨氧基]-^酿基]-吼略咬- 2 將2 基-吡 咬- 2 - 克7苄 毫啶酸 30咯羧 基 匕曰 於 1-基 2-氧π R 乙¾ )(-乙耳代升 莫氧毫 毫」.)0 - [2—[2-[(R)-2-午氧羰 —笨氧基]乙醯基]-吡咯 毫克5% Pd/碳存在下氫
第48頁 585854 化。過濾並蒸發溶劑，得— 基-㈣咬-1-基]-2-氧代-乙氧基卜苯氧基]一乙醯基Η比 咯啶-2-羧酸之無色玻璃（其仍含有小量乙醇）。 M-ISP: 421 (Μ + Η)+。 · 實例1 5 基]-11比咬~~ 2 -基-]-丙酿基]-D[：卜,—2 —游酿 a ) 3-[6 -（2- 叛基-乙基）—D[：h 咕 基 1 丙 丙酷
將25· 6克（〇· 2莫耳）萘及1· 39克（〇· 2莫耳）鐘於15〇毫升 四氫呋喃之混合物於室溫下攪拌3小時。冷卻至q 5。〇後/ 加入5.72毫升（〇·1莫耳）乙酸之1〇毫升四氫呋喃溶液，並 於室溫下連續攪拌3小時。然後加入丨3· 3克（〇· 5莫耳） 2，6 -雙-(>臭甲基）13比咬之6 5宅升四氫d夫喃，並於室溫下持 續攪拌隔夜。加入2 〇〇毫升乙醚並以水萃取混合物。水層 經2 0 0毫升BioRad AG1-X8離子交換劑過濾。以水洗膝離曰 交換劑直至中性’及然後以乙酸/水溶析。蒸發含份子 產物，溶於水中並凍乾得3.9克（35%) 3-[6-(2-羧基〜”乙^ 基）-吡啶-2-基]-丙酸淡黃色粉末。
MS in/e (%): 2 23 (115)，1 78 ( 1 0 0 )，160(81)， 132(68)， 1〇4(16)， 77(13)。 b) (R)小」_3-[6.-一 jj-丄（R) - 2-苄氧羰基-吡咯啶-1- 氧代-丙基丄—吡啶二2二基]-丙醯基]-吡咯啶-2-羧酸 將0· 65克（4· 〇毫莫耳）羰基二咪唑於20毫升四氫d夫％ 溶液加含〇·45克（2· 0宅莫耳）3-[6-(2 -叛基-乙基比#
第49頁 585854 五、發明說明（43) -2-基]-丙酸於25毫升四氫呋喃及25毫升二氯甲烷之混合 物中。於室溫下攪拌2小時後，將0.97克（4·〇毫莫耳）D-脯胺酸千酯鹽酸鹽於5 0毫升二氯曱烷及丨.12克三乙胺加 入，並連續攪拌1 8小時。然後將乙酸乙酯加入混合物，接 著以水萃取。以硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑並經矽膠以乙酸乙 S旨/己燒2/8，然後乙酸乙酯，然後乙酸乙酯/甲醇9 5/5層 析’接著將含餾份之產物於矽膠上以丙酮/己烷6/4第二次 層析’得 0.18 克（15%) (R)-卜[3-[6-[3-[(R)_2- f 氧羰基 -口比洛咬-1 -基]-3 -氧代-丙基]-D比咬-2 -基]-丙酿基]-D比哈
I 咬- 2 -緩酸孝醋無色油。 MS-ISP: 598 (M+HV 。 C) 11)二〗二[3-[6-「3-羧基-吡咯啶-1 二Mr3-氣代-唆- 2 -基]丙農基]—吡啶—2 -羧酸 將〇·17 克（0.29 毫莫耳）（r)-l-[3-[6-[3-[(R)-2 -辛氧 毅基_吼略咬-1-基]-3 -氧代-丙基]-¾咬-2 -基]'"丙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸辛酯於丨〇〇毫升乙醇在3 5毫克5% Pd /碳存在 下氫化。過濾並蒸發溶劑，得〇 · 1 1克（9 2 % ) (R)-l-[3-[6-[3-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-I -基]一3_ 氧代—丙 基]-比咬-2 -基]丙酿基]-π比咬—2 -竣酸無色油。 MS-ISP: 418 (M + H)+。 實例1 6 (R)-l-[3-[[3-「（R) - ^^基一吡啶-1 -基]- 3二& 代-―丙棊上: _基 fe基]-丙酿基]-π〖卜略沒—2 ~~竣酸 a ) ( R ) - 1 -丙稀酿基-口 [；卜略咕一 2 —魏酸$ g旨
第50頁 585854 五、發明說明（44) 於0 C將0.2¾升（2.4¾莫耳）丙稀醯氯逐滴加入含390毫 克（1.6毫莫耳）D -脯胺酸节酯鹽酸鹽及〇·47毫升（3.4毫莫 耳）二乙fe於20¾升一氣甲院之溶液中，並於室溫下連續 攪拌2 4小時。然後反應混合物接著以水、1 %鹽酸及再一次 以水洗滌，以二氯曱烷反萃取水相。結合有機萃取物經硫 酸鈉乾燥並於真空中濃縮，得420毫克（1〇〇%)(r)-1-丙烯 酸基-吡咯啶-2-羧酸卡酯之標的化合物之無色油。 MS m/e (%): 2 59 (M+,2 5 ), 1 24 ( 1 0 0 ), 9 1 ( 2 5 ), 70 (21)。
b) 〇〇-1二13-[[3-[_〇〇-2-岑氣羰基-吡咯啶-1-基卜3-氧 代-丙基]二丙基-胺某Ί -丙醯基]—吡咯啶-2 -羧酸苄酯 將400毫克（1.5毫莫耳— 丙烯醯—吡咯啶-2 -羧酸 酯及63毫升（0.75毫莫耳）丙胺於5毫升丙腈於室溫下攪拌 1 6小時，然後於4 5 °C下6小時，及最後於8 (TC下1 6小時。 於真空中濃縮並經閃蒸層析（2〇% h20於丙酮），得84毫克 (19%)標的化合物（R) — 1 — [3-[[3-[(R)-2- _氧羰基—吼°各咬 -1-基]-3 -氧代-丙基]—丙基-胺基]-丙醯基卜吡咯啶—2-羧 酸卞S旨之淡黃色油。 MS m/e (%): 578 (M + H+，l〇〇)。
c) (R)-[3-「（R)-2 -羧基-吡咯啶-卜上]:!-％Jj-苎 基]-丙]-丙醯基]—吡咯啶—2 -羧酸 將 84 毫克（0·15 毫莫耳）（R) — 1 — [3-[[3-[(R) — 2—辛氧羰 基-吡咯咬-1-基]—3 -氧代—丙基]—丙基—胺基]-丙醯基卜吡 洛咬-2-緩酸节酯於3毫升乙醇於}大氫氣壓下於室溫下以
第51頁 585854
、發明說明 1 〇毫克1 0 %飽/碳攪拌1 6小時。過濾以移除催化劑後，於 空中濃縮得5 8毫克（1 〇 〇 % )標的化合物 (R) —l〜[3-[[3-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-1-基]—3 —氧代—丙 基]丙基-胺基]-丙醯基]-D比略咬-2-叛酸之白色固體。Ms m/e (%) : 3 98 (M + H+，100)。
實例1 7ill=I^[[3-[2-[(R)-2-羧基-吡咯啶-丄二氧代—乙氧 基脲基1-吡咯啶-2 -羧酸 -1 -塞-三- 丁氧羰胺基乙咯啶-2-羧酸节酯 將1.21克（5毫莫耳）D -脯胺酸-节酯鹽酸鹽溶於1〇〇毫升 二氯甲烷中’並以0 · 7毫升三乙胺攪拌。混合物以水萃 取’以硫酸納乾燥並蒸發。將殘留物溶於1 Q 〇毫升四氫咲 喃及5 0毫升氯仿之混合物中。加入1 · 〇 3克（5毫莫耳） N，Ν’ -二環己基魏二亞胺基及0.88克（5毫莫耳）b〇c -甘胺 酸，並於室溫下連續授拌1 8小時。加入5滴乙酸，並於室 溫下1 0分鐘後過遽合物及〉慮掉溶劑。殘留物於乙酸乙酉旨 中吸收，以含水擰檬酸、含水碳酸氫鈉及水洗滌，以硫酸 納乾燥，並濾、掉溶劑。經石夕膠以二氣甲烧/甲醇9 9 / 1層 析，得1·43克（79%) (R)-l -第三—丁氧羰胺基乙醯基-卩比咯 啶-2 -羧酸节酯無色油。 MS m/e (%): 36 3 (M + H+，l)，3 0 6 ( 2 9 )，2 8 9 ( 1 0 )，114(44)，91 (Μ)，7 0 ( 1 0 0 )，57 (64)。 b) (1〇-1二113-〔2一[(卫）~"2-苄-1^基-吡咯啶-1-基1-2-氧 代-乙氧Air,脲基]—口1口务啶—2二s旨
第52頁 585854 五、發明說明（46) 於0 °C下將8. 6毫升三氟酸逐滴加入1. 57克（4. 34毫莫耳） (R)-l -第三-丁氧羰胺基乙醯基-吡咯啶-2 -羧酸 酯於8.6 毫升二氣甲烷之溶液中，並於室溫下連續攪拌1小時半。 溶液以含水硫酸氫鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。將殘留 物於2 00毫升二氯甲烷中，並於室溫下以0.21克（0.7毫莫 ·. 耳）三光氣及1. 8毫升（1 3毫莫耳）三乙胺攪拌4小時。混合 u 物以1 N鹽酸萃取，經硫酸鈉乾燥並蒸發。將所得1. 1 5克殘 餘物經矽膠以二氣甲烷/甲醇9 6/4層析，並將含產物餾份 再經矽膠以二氯甲烷/丙酮/甲酸80/1 5/5層析，得0. 23克t (33%) (R)-l-[[3-[2-[(R)-2 -卞氧魏基-D 比洛咬-1-基]_2 氧代-乙氧基-脲基]-吡咯啶-2-羧酸辛酯之油。 MS-ISP: 551 (M+H)+ 。 c) (R)-l-[ [3-[2-[ (R)-2 -羧基-吡咯啶-1-基卜2 -氧代-乙 氧基-脲基]-吡咯啶-2 -羧酸 0.14 克（0.36 毫莫耳）（R)-卜[[3-[2-[(R)-2-辛氧羰基-口比略咬-1 -基]-2 -氧代-乙氧基-脲基]-D比洛咬-2 -魏酸辛酯 於60毫升乙醇在40毫克5% Pd /碳存在下氫化。過濾、蒸發 溶劑並自曱醇/乙酸乙酯結晶，得0. 07克（52%)白色結晶具 熔點 1 5 7 - 1 6 0 °C。 φ . 實例1 8 (R)-1 - [10 - [(R)-2 -叛基- D比口各咬-1-基]-1〇_氧代-癸臨 基]-吼咯啶-2-羧酸Ca鹽（1 : 1) 將1 · 2 0克（5毫莫耳）癸二醯氣、1 · 1 5克（1 0毫莫耳）D-脯 -· 胺酸及1.4毫升（10毫莫耳）三乙胺於100毫升二曱基曱醯胺 -
第53頁 ^5854 五、發明說明（47) 之混合物^周圍溫度下攪拌隔週。於真空中餾掉溶劑。殘 2物以4 0宅升含水檸檬酸吸收並以乙酸乙酯萃取。蒸發溶 劑亚經矽膠以氣仿/丙酮/甲酸8〇/5/15層析，得丨.21克（1〇 1 [10-[(R)-2 -羧基—吡啶—丨―基]—1〇_氧代—癸二醯基卜吡 17各唉-2 -羧酸之油。 MS-ISP: 397 (M + H)+。 將0.89克（2.24毫莫耳）以油溶於5〇毫升乙醇中，並以 0· 1 7 5克（2 · 2 4耄莫耳）氫氧化鈣攪拌4 8小時。過濾懸浮 液，固體殘留物於15毫升水中吸收，加熱至8〇。〇，當熱及 ，發時過渡。殘留物懸浮於乙醚中，過濾並以乙醚洗滌，· 卜[10-[ (R)_2 —羰基-吼咯啶_ι—基]_1〇_氧代― 六ώ基卜吼〇各啶-2-羧酸Ca鹽（1:1)之白色固體。 C (=論值）5 5.28 η (理論值）6 9 6 N (理論值）645 只測值）55. 2 9 Η (實測值）7. 11 N (實測值）6. 08 實例1 9 ^緩酸Ca鹽η : 1 克（5¾莫耳）辛二醯氣、工^克^ 毫升⑴毫莫耳)三乙胺於10。毫升 圍溫度™。小時。於真空中遽掉溶劑； 二絲笔升含水柃檬酸吸收並以乙酸乙酯萃取。蒸發溶 釗亚！矽膠以氣仿/丙酮/甲酸8 0 / 5 / 1 5層析，得〇 8券 ⑴⑴-2m各咬—卜基）—δ—氧^0辛8克 吡咯咬冬緩酸之油。 以辛酉.基]— — 8 二氧代-辛醯篡]-
585854 五、發明說明（48) MS—ISN: 3 6 7 (Μ-Η)-。 =0· 79克（2· 15毫莫耳）此油溶於4〇毫升乙醇中，並以 、）7克（2· 15宅莫耳）氫氧化鈣攪拌2〇小時。過濾懸 ，將殘留機幾乎溶於25毫升水中。溶液過遽並蒸發得〇^ 克（R)-1-[8-[ [(R)-2 -羧酸-吡咯啶—丨—基）—8—氧代〜辛醯 基]-吡咯啶-2-羧酸Ca鹽（1 : 1)之白色固體。 皿 實例2 0 .[.(R)-2- m 棊二某-羱基卜[2, 逢基-4-基1吡咯啶-2-敎醅 土 111二[0〇-2-缓AzJtL·各啶-1-某-羰基 1-「2.1 暮 三噻唑-4-基1吡咯啶-2-羧醅节^ 將亞硫臨氣（2毫升）加入〇· 26克（1毫莫耳）[2, 2,]二噻唾 基-4, 4’ -二羧酸於20毫升四甲脲之溶液中，且混合物於室 溫下攪拌三天。過量亞硫醯氣及溶劑於真空中濾掉。殘留 物以一甲基甲自避胺吸收二次並蒸發，並然後溶於5 〇毫升吼 啶。將0· 28克（1· 1毫莫耳）D-脯胺酸-窄酯鹽酸鹽加入， 並於室溫下連續攪拌2 4小時。鶴掉溶劑，殘留物於乙酸乙 酯中吸收並以2 N H C 1及鹽水萃取。以碳駿鈉乾燥，蒸發溶 劑並經矽膠以乙酸乙酯/己烷1 : 1層析，得〇· 0 94克 (R)-1-[4’ - [00-2 -羧基-吡洛啶-1-基—羰基]-[2, 2]-二噻 唾—4 -基]D比哈咬-2 -羧酸车g旨。 MS m/e (%): 630 (M+，24)， 5 3 9 ( 1 7 )， 495 ( 44 )， 449 (51)， 380 (25)， 329 (33)， 313 (30)， 223 (38)， 194 (83)， 180 (66)， 145 (24)， 137 (21)， 91 (100)。
第55頁 585854 五、發明說明（49) kLXL). - 1 - [i_L- [(R)-2-羧基-吼咯啶—1—基—羰基卜「2, 2Ί-三皇_唾基-4 -基]D[t略咬—2 -叛酸 將〇· 51克（〇· 08毫莫耳）（R)-1-[4, -[ (R)-2 -羧基吡咯啶 -1-基]-[2, 2]-二噻唑-4—基]吡咯啶—2 -羧酸节酯於5〇毫升 曱醇中以5毫升2 N氫氧化鈉溶液在室溫下攪拌6 4小時。添 加2N鹽酸直至pH為1後，以二氯甲烷萃取混合物。萃取物 以硫酸納乾燥並蒸發。經石夕膠以二氣甲烧/丙酮/甲酸 80/15/5 層析，得 〇·〇4 克（R)-l-[4，-[(R)-2-羧基-吡咯啶 -1-基-魏基]-[2，2]-二噻u坐_4 -基]D比略咬-2-魏酸节酯無 色固體。 ^ MS-ISP: 451 (M+H)+ 。 實例2 1 (R)-1-[[(R)-2 -魏基-D比口各唆-1-基]-乙醯基1— η比略咬—2 — 羧酸 a )( R )-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯 標的化合物係根據文獻中之步驟（M. Thor sen, T. P. Andersen, U· Pedersen, Β· Yde 及S·-〇· Lawesson， Tetrahedron 1985，41， 5633-5636)加以製備。 自25.0克（217毫莫耳）D-脯胺酸，獲得27.52克（74%) (R ) - D比哈咬-2 -叛酸第三-丁酯之無色油。 b ) ( R ) - (1 )-溴—乙酿基-吼17各唆-2 -羧酸第三-丁酯 於0 °C下歷40分鐘將27· 5克（161毫莫耳）（R) -吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯及30毫升（177毫莫耳）N-乙基二異丙胺於 1 5 0毫升二氣曱烷之溶液逐滴加入6 4 · 9克（3 2 2毫莫耳）溴乙
第56頁 585854
五、發明說明（50) 酿基溴於2 5 0毫升二氣甲烷之溶潘中 ^ 、丫 宮、、西^ ^ 中。使反應混合物溫至 至溫隔夜，並倒入6 〇 〇 *升水中。八 — 人；〒 分離有機相並以6 0 0毫升 一鼠甲烧卒取水相。結合有機相ν μ Ρ斗 嗎相以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽 水冼滌，乾燥（硫酸鎂）並蒸發，得 私+ > β 于44· 1克（94%)標的化合 物之棕色油，其置於室溫下結晶。熔點 ⑻十第^丁』基]一乙醢 羞JjLj比咯啶-2 -羧酸第三-丁酯
we下將之^毫^⑽毫莫耳^乙胺逐滴加入含以^ 克（ 2 0 0毫莫耳）（R)_(1)_漠—乙醯基_吡咯啶_2_羧酸第三一 =酯於3 5 0毫升二氣甲烷之溶液中。於此溫度下攪拌“分 釦$，逐滴加入1 7. 8克（20 0毫莫耳）溴乙醯基溴。於〇下 持績攪拌3小時，並加入250毫升in鹽酸溶液。分離有機相 ^以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）並蒸發 仔4 5克；f示色油。以乙酸乙自旨礙製並冷卻至—7 8。〇得7 1克 (9%)淡黃色固體。 · 熔點 7 5.0 -76.0 t： 〇MS m/e (%): 4 0 5 (M + Na+，11)，383 (M + H+，1 〇〇 )。 ’ 將382毫克（1.0毫莫耳）（R) —卜[[(R) —2—第三—丁氧羰基〜鲁 吼略咬-1-基]-乙醯基]—吡咯啶_2_羧酸第三—丁酯於4毫升 三氟乙酸之溶液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑 並將殘留物懸浮於1 〇毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。 過渡並乾燥得300毫克（定量）r〇 —64-2799/000之淡黃色益
585854 五、發明說明（51) 定形及收濕性固體，其仍含少量之氟乙酸。 MS m/e (%): 2 6 9 (Μ = Η_，4·5)，113 (CF3C02-，100)。 實例2 2 (R)-l — [[4-[2—[(R)-2 —幾基一口比略咬—1—基]—2 —氧代—乙氧 基]-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 a) (R)-l - [[4-[2-[(R)-2-第三-丁 氧魏基-D 比 口各咬-1- 基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第 三-丁酯 將110毫克（1.0毫莫耳）氫醌於2毫升二甲基甲醯胺之溶， 液於室溫下逐滴加入236毫克（2.1毫莫耳）第三-丁基鉀於2 · 毫升二甲基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2-3分鐘，並歷卜2 分鐘加入584毫克（2.0毫莫耳）（1〇-(1)-溴-乙醯基吡咯啶 -2 -羧酸第三-丁酯於4毫升二甲基甲醯胺之溶液中。於室 溫下再攪拌反應混合物3小時。於真空中移除溶劑並以閃 蒸層析純化殘留物，得3 8 0毫克（71%)標的化合物之無色 油。 MS m/e (%): 5 5 0 (M + NV，100)，477 ( 23 )，42 1 ( 6 5 )。 b) (R)~~l~~[[4—[2 — [(R) — 2—竣基-D比略咬-1—基]—2—氧代-乙 氧基1-苯氧基]-乙醯基]-吼咯啶-2-羧酸 將 350 :¾:克（0. 66 :¾:莫耳）（R)-l-[ [4-[2-[(R)-2-第三-丁 氧魏基-吼略咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙酿 基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於4毫升三氟乙酸之溶液於 室溫下攪拌3小.時。於真空中移除溶劑並將殘留物懸浮於 1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得2 6 5
第58頁 585854 五、發明說明（52) 毫克（96%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (°/〇): 443 (M + Na+,48 ), 438 (M + NH4+,3 9 ), 42 1 (M + H+, 100)。 實例23 基]-2, 3, 5, 6 -四氟苯氧基]-乙醯基卜盼叹哈—9_ i_R)二1二丄[ 4-[2-[(R)-2 -緩基-D比嘻咬-1—基"I 一 2 -氧代-乙氧 羧酸 氧羰基-口卜卜咯啶-1 - —a) (R)-l-[[4-「2-[(R)-2-第三 ]-乙醯基1 -吡 m-氧 基 1-2, 3, 5, 6 -四惫 ]- 口备啶-2-羧酸第三-丁酯 將137毫克（〇·75毫莫耳）四氟氫酉昆於1毫升二曱基甲醯胺 之溶液^於室溫下逐滴加入185毫克（1·65毫莫耳）第三—丁基 鉀於1¾升一甲基曱醯胺之溶液中。持續攪拌2_3分鐘，並 歷1—2分鐘將438毫克（1·5〇毫莫耳）（R) —(ι)—溴—乙醯基一吡 si於2毫升二甲基甲酿胺之溶液加 :焱下再攪拌反應混合物4小時。於真空中移除溶 ^ $且閃瘵層析法純化，得8了毫克（19%)標的化合 物之白色泡沫。 h) rp^l Γ Γ , Γ 乙；，49ΰ ( J ° 氧 基]-2-氧代_ 匕 氧穿美 ΠΗ· ( )_1 —[[4—[2 —[(R)-2-第三-丁 虱扠基-吡咯啶-丨_基]—2_氧代—乙 氧基]-乙醯基]—吡咯咬_2_ 虱基]2,3,5,6-四氣-本 匕酿之冷、卜 [[谷疋z羧S义弟二~ 丁酯於1. 5毫升三氟 …液於室溫下授拌4小時。於真空中移除溶劑並將 MS 1 (%^ ⑵（M+NV，m)，54 9 ( 32 )，493 ( 57 )。
第59頁 585854 五、發明說明（53) 殘留物懸浮於1 〇毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾 並乾燥得64毫克（96%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e U) : 491 (M_H_，100)。 實例上4· - [2-[(R)-2 -魏基二£比略咬—1 —羞J - 2 -氧代-乙氧 苯氧基]-乙醯基"I二卫比略咬-2 -魏酸
悬丄二乙氧基]-2 -氣氧基1 —乙變—基卜吡咯啶-2 -皇酸第三-丁酷 色泡沫。 MS m/e (%) ； 584 一將1 0 8毫克（〇 · 7 5毫莫耳）氯氫醌於1毫升二甲基甲醯胺之 浴液於室溫下逐滴加入185毫克（165毫莫耳）第三-丁基鉀 於1毫升一甲基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2-3分鐘，並歷 卜2分鐘加入438毫克（1 · 50毫莫耳）（R)-(1 )—溴—乙醯基-吡 咯=-2-羧酸第三—丁酯於2毫升二甲基甲醯胺之溶液。反 應=合物再於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並以 閃条層析法純化殘留物，得丨4 9毫克（3 5 % )標的化合物之白 (M + NH4、1〇〇)，51 1 (48)，45 5 ( 96 )。
液於室溫下搜拌4小時。 h)CR)-l-[[4-[2-[(R)-2-第三-丁 -氧代-乙氧基]-2 -氣-苯氧基]-乙 三-丁酯於1.5毫升三氟乙酸之溶 於真空中移除溶劑並將殘留物懸 五、發明說明（54) 于於1 〇毫升乙醚中。所得懸浮液攪掉 # UP 1 2 ft暮土 / — 見件隔仪。過、/慮亚乾燥得 笔克C疋置）之標的化合物白色粉末。 MS m/e (%) : 453 (M —H_，1〇〇)。
實例2 5 、將U0毫克（1.〇毫莫耳）甲氧基氫醌於2毫升二曱基曱醯. 胺之溶液於室溫下逐滴加入236毫克（2·ι毫莫耳）第三—丁 基鉀於2¾升二曱基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2 — 3分鐘， 且歷1-2分鐘將584毫克（2.0毫莫耳）（R) — (1)—溴乙醯基-吡 17各咬-2 -叛酸第三-丁酯於4毫升二甲基甲醯胺之溶液加 入。反應混合物於室溫下再攪拌3小時。於真空中移除溶 劑，且殘留物以閃蒸層析法純化，得28〇毫克（5〇%)標的化 合物之無色油。 MS m/e (%)·· 5 8 0 (M + NH4、l〇〇)，5 6 3 (M + H'75)，507 (62)， 451 (67)。 —i —基-吡咯啶-1-基]-2 -氣代^ 2 —甲氧棊—笔-乙醯某卜吡咯啶-2 -羧醢 將 250 毫克（0.44 毫莫耳）（R) —丨―[[4—[2_[(R)_2_ 第三—丁 氧羰基-吡咯啶—1—基]-2 -氧代—乙氧基]—2-甲氧基-苯氧 基]-乙酿基]-11比嘻咬-2 -羧酸第三-丁酯於4毫升三氟乙酸
第61頁 585854 五、發明說明（55) 之溶液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑並將殘留 物懸浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾 燥得188毫克（94%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%): 473 (M + Na+,45 ), 468 (M + NH4+,24 ), 45 1 (M + H+, 100)。 實例2 6 (R)-l-[(4-經基-3-及-2-甲氧基-苯氣某乙醯基]—π比略 啶-2 -羧酸之混合物 g-) (R) —卜[(4 —羥基—3-及-2-甲氧基-苯氣基）—乙醯某]—盼 咯啶-2-羧酸第三-丁酷 標的化合物係於製備（R)-1-[4-[2-[(R)-2-第三-丁氧幾 基-吼嘻咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]—2-曱氧基-苯氧基）—乙 醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯期間形成的副產物。藉閃 蒸層析法分離並純化，得80毫克（23%) R〇 —64_2915/〇〇θ 色油。 ” lH-NMR (CDC13), ppm: 1.41 (s, 2.4H), 1.45 (s 6.6H), 1.81-2.32 (m, 4H) 3.5 5 - 3.8 2 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.3 9-4.78 (m, 3H), 6.16-6.26 (m, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 6.67-6.74 (ui 1H)。
將5毫升4N鹽酸於二噚烷之溶液加入8〇毫克（〇.23毫 耳）（R)-l-[(4-羥基-3-及-2-曱氧基_苯氧基）_乙醯基卜吡 咯啶-2-羧酸第三-丁醋於i毫升二氣甲烷之溶液中。^
第62頁 585854 五、發明說明（56) 時後，自真空中移除溶劑且將殘留物懸浮於1〇毫升乙醚 中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得6 5毫克（g 7% ) 的化合物之白色粉末。 ^ MS m/e (%): 2 9 6 (M + H+，l〇〇)。 實例2 7
幾基-眼口各咬一 1 一 基_] - 2 -氧代二，乙立基]-苯氧基]-乙醯基1—吼哈啶—2—鉍够 a) (R)-l-「[3-[2-「（Rm 三 丁酯 將275毫克（2·5毫莫耳）間苯二齡於4毫升二甲基甲酿胺 之溶液於室溫下逐滴加入561毫克（5.0毫莫耳）第三-丁美 鉀於4毫升二甲基曱醯胺之溶液中。持續攪拌2 一 3分鐘，並 歷卜2分鐘將1· 46毫克（5. 0毫莫耳）（R) —(1) —溴乙醯基—口比 咯啶-2-羧酸第三-丁酯於5毫升二甲基甲醯胺之溶液加 入。反應混合物再於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶 劑，且殘留物藉閃蒸層析純化，得8 3 0毫克（62%)標的化合 物之無色油。 MS m/e (%): 5 5 0 (M + NH4+, 1 0 0 ), 5 3 3 (M + H\ 9 5 ), 477 (48), 421 (95)。 b ) ( R ) - 1 - [[ 3 - [ 2 - [ ( R ) - 2 -羧基-吡咯啶-1 -基 1 — 2 -氣代 氧基-丙醯基]-D比咬基-2-叛酸 將 75 0 毫克（1. 41 毫莫耳）（R)-卜[[3—[2-[(R) —2-第三—丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]—乙醯
第63頁 585854
基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於6毫升三氟乙酸之溶液於 至：下攪拌3小b。於真空中移除溶劑並將殘留物懸浮於 15毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得581 毫克（98%)標的化合物白色粉末。 MS m/e (%)： 433 (M + Na+,32 ), 438 (M + NH4+,2 0 ), 4 2 1 (M + H+, 100)。 ’ 實例 (R)-l -「（3 -羥基-苯氧基）-乙醪基]-毗咯啶—2 -羧酴
(R ) -1 -_L( 3 -羥基-苯氧基）乙乙醯基卜毗咯嗦—2 —羧酸第 三-丁 SI 標的化合物係於製備（R)-l-[[3-[2-[(R)-2 -第三-丁氧 羰基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]—苯氧基卜乙醯基卜 吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯期間形成之副產物。藉蒸層析分 離並純化。得120毫克（37%) RO-64-2802/000無色油。 MS m/e (%): 344 (M + Na+,9 ), 3 2 2 (M + H+,73 ), 2 6 6 (100)。
llL一(R)-1-LI3 -羥基-苯氧基）二乙醯基卜吡咯啶—2-羧酸 將5毫升4N之鹽酸於二噚烷之溶液加入12〇毫克（〇.37毫 莫耳）（R)-1-[(3 -羥基-苯氧基）—乙醯基]_吡咯啶—2_羧酸 第三-丁酯於1毫升二氣甲烷之溶液中。3天後，於真空中 移除溶劑並將殘留物懸浮於1 〇毫升乙醚中。所得懸浮液攪 拌隔夜。過濾並乾燥得9 5毫克（9 7% )標的化合物之白色粉 末。 MS m/e (%): 264 (M-Η' 100)。
第64頁
585854
五、發明說明（58)
實例2 9 [(R)-2 -羧基-.D 比屋^j一基卜2 -氧代— 二苯氧基1-乙醯基]-吼0各嗦轉祕 [ 2_ [ (R)基-吡咯啶-L 氧基]一2-曱棊二笔乙醯基]-吡 二酸第三-丁酯 將124毫克（ΐ·〇毫莫耳）2,6-二羥基甲苯於2毫升二甲基 甲酿胺之溶液於室溫下逐滴加入236毫克（2.1毫莫耳）第二 〜丁基鉀於2毫升二甲基甲醯胺之溶液中。持續2一3分鐘，— 並歷1-2分鐘將584毫克（2· 0毫莫耳）（R) —(1)_溴-乙醯基： 吼嘻咬-2-羧酸第三-丁酯於4毫升二甲基曱醯胺之溶液加 入。反應混合物再於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶 Μ並藉閃蒸層析純化殘留物’得3 3 5毫克（6 1 % )標的化合物 之無色油。 MS m/e (%): 5 64 (Μ + ΝΗ4+，1 0 0 ), 49 1 ( 27 )，43 5 ( 7 1 )。 KR)-l-[」3-[2-「（R)-2-羧基-吡咯啶-1-某卜2-氣代-乂 氧基]-2-甲基-苯氧基]-乙酿基]-D比略咬—2 -緩酸 將 300 毫克（0.55 毫莫耳）（R)_ 卜[[3-[2-[(R)-2-第三-丁 氧幾基-卩比17各咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-2-甲基-苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於4毫升三氟乙酸之溶 液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑並將殘留物懸 浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得 2 2 6毫克（9 5%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (°/〇)： 457 (M + Na+,54 ), 4 5 2 (M + NH4+,5 5 ), 4 3 5
第65頁 585854 五、發明說明（59) (M + H+, 100) 實例3 0 羧基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧 基]-乙醯基卜吡咯啶-2 -羧酸 2 -第三-丁氧羰基-吡咯啶-1-甲氣基-笨氧基]-乙醯基]-吡咯啶 —2—羧酸第三一丁酷 將140宅克（1.0毫莫耳）5_甲氧基間苯二酚於2毫升二曱 基曱醯胺之溶液於室溫下逐滴加入236毫克（2·丨毫莫耳）第,
二-丁基鋰於2毫升二甲基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2一3 分鐘，且歷1-2分鐘將584毫克（2· 〇毫莫耳）（R)_(1)_溴乙 醯基-吡咯啶酮-2-羧酸第三—丁酯之溶液加入。反應混合 物=室溫下再攪拌3小時。於真空中移除溶劑且殘留物藉 閃蒸層析加以純化，得4〇 7毫克（72%)標的化合物之無色 油。 MS m/e (°/〇): 5 8 0 (M + NH4\ 9 8 ), 5 63 (M + H+,l〇〇), 507 (54)， 451 (95)。
基]:乙醯基]—吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於4毫升三t乙
第66頁 585854 五、發明說明（60) 燥得28 7毫克（9 7%)標的化合物白色粉末。 MS m/e (%): 473 (M + Na'45)，468 (M + NH4'30)，451 (M+r， 100)。 實例3 1 (R)-l-「[3-[2-「（R)-2 -竣基-吼口各咬-1-基]-2 -氧代-乙氯 基1-5-曱氧羰基-笨氧基1-乙醯基卜吡咯啶-2 -羧酸 a) (R) -1 - [[3-「2-[(R)-2-第三-丁氧隸基- π 比略咬一；[一 基1-2 -氧代-乙氧基]-5-甲氧獄基-笨氣某]-乙酿基]-啡吃 啶-2-羧酸第三-丁酯 將420 ¾克（2·5宅莫耳）3，5_>一經基 酸S旨於4毫升二甲 基甲醯胺之溶液於室溫下逐滴加入5 9 5毫克（5 · 3毫莫耳）第 三-丁基鉀於4毫升二甲基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2 — 3 分鐘，且歷卜2分鐘將1. 46毫克（5· 0毫莫耳）（R) — ：i—溴乙酿 基-吧略咬基-2-羧酸第三-丁酯於5毫升二甲基甲醯胺之溶 液加入。反應混合物在室溫下再攪拌2小時。於真空中移 除溶劑，並藉閃蒸層析純化殘留物，得丨· 〇丨克（68% )標的 化合物之無色油。 MS m/e (%)·· 6 0 8 (M + NH，，92)，591 (M + H+，48)，535 U1 )，47 9 ( 1 0 0 )。 ’
羧基-吡咯啶-1 -某 1 .乳…基]——-—Ϊ~氧無·基-本氣基]-乙酿基]—π比p各p定—2 一藉酸 將710 毫克（1· 2 毫莫耳）（R) —丨―[[3—[2_[(R) —2—第三一丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]—5—甲氧羰基-苯氧 基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於丨〇毫升三氟乙酸 ill ；ιι ml
mrA 第67頁 585854
之溶液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑及 物懸浮於20毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過留 燥得540毫克（94%)標的化合物之白色粉末。 °、並乾 MS m/s (%) : 477 (Μ-H—，100)。 實例32 [3 -.叛基-5-「2-[(R)-2 -魏基 1比叹哈—^ — 选二-^氧基卜苯氧基"I 了乙酿基]-D比洛游酿^A 將100 毫克（0· 2 毫莫耳）（R)-：[-[[3 —[2 —[(R) —2〜竣其 略咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]—5-甲氧羰基—苯氧基]广呢 基]-吡咯啶-2 -羧酸加入1〇毫升〇· 5N氫氧化鋰於甲醇/乙酸 =3 : 1之溶液中。溶液置於室溫下24小時。混合物逐％水 鹽酸溶液調整pH為6，且親液化得8 〇〇毫克白色粉末'。加入 子交換樹脂（Dowex)藉層析分離產物。以康乾法得2〇黑以離 (22%)標的化合物之白色粉末。 &克 MS m/e (%): 487 (M + Na+，61)，482 (M + NH4+，54), 465 (M + r, 100). ’ 實例3 3 1二[[3二Lir [ ( 基丄z2 -氧代-乙·l基〕-5 -氰基二基]—啶 二2—魏酸第三一丁酯 將7克無水碳酸鉀於室溫下加入ι·35克（1〇毫莫耳）3 5- 一羥基笨腈及5·84克（20毫莫耳）（r) — (1) —溴_乙醯基_吡咯 啶-2-羧酸第三-丁酯於25毫升二曱基曱醯胺之溶液中。於 再攪拌2 0小時後’慮掉鉀鹽且於真空中移除溶劑。殘留物 585854 五、發明說明（62) 以閃蒸層析法純化得4· 77克（86%)標的化合物之無色泡 沫。 MS m/e (%): 5 75 (M + NH4+, 1 〇 〇), 558 (M + H+,42), 5〇2 (35), 446 (85). kl·. (R)-卜—[—[3-[2-[(R)二^羧基—吡咯啶[—篡二氧代一乙 1··基]-5 -氰基-苯氧基]-乙醯某]—吡咯啶一2—羧醅 將28 0 毫克（0· 5 毫莫耳第三一丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]_5_氰基—苯氧基 乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於5毫升三氟乙酸之 液於室溫下授拌18小時。於真空中將除溶劑且將殘留物縣 序於10¾升乙醚中。所得料液授拌 ^ 28 0毫克（72%)標的化合物之白色粉末。 乾展仔 MS m/e (%): 444 (M-H'，l〇〇)· 實例3 4
啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]—5—氰 I 礼叛要一 亂I 本乳基]-乙醯基1 - D卜卜 咯啶-2-羧酸第三-丁酯於1〇毫升 匕 ,、日人^ 笔升1，2—二甲氧基乙烷之溶液 中。&合物回流加熱3天。冷卻至室溫 酸通氣泡至溶液得4N鹽酸於n 一 .’、、，:風 見掉12…於真空中移除溶劑，且以乙醚碾製油狀殘留 物，得毫克（92%)標的化合物之淡黃色無定形固體。 585854 五、發明說明（63) MS m/e (%)： 511 (M + Na+,4 1 ), 5 0 6 (M + NH4+,3 2 ), 48 9 (M + H+, 100). 實例3 5 (ii) — l — [[3-[2-[(R) — 2 —叛酸—D比洛咬-i-基]—2 —氧代-乙氣 基丄二^幾基-苯氧基1-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 3 —[ 2-[ (R)-2-第三-丁氧羰基-吡咯啶—1 — 基J - 2 -氧代-乙氧基]-5 -經基-苯氣某]-乙醯基1— π比洛咬 -2-羧酸第三-丁酯
將520毫克無水碳酸鉀於室溫下加入95毫克（〇·75毫莫 耳）間’苯三盼及438毫克（1.5毫莫耳）（1〇-(1)—溴乙醯基—吡 咯啶-2-羧酸第三-丁酯於2毫升二甲基甲醯胺之溶液中。 授拌隔夜後，濾掉鉀鹽並於真空中移除溶劑。殘留物藉閃 蒸層析法純化得5 0宅克（1 2 % )標的化合物之白色泡沫。 MS m/e (%)： 5 6 6 (M + NH4+,9 6 ), 54 9 (M + H+,88 ), 493 · (47), 437 (100).
[ [1 2 3—2 -羧基-里咯啶-i —基]—2 -氧^^
1 乙醯基1二1比咯啶-2-羧酸 2 將 46 宅克（〇· 084 毫莫耳）（r)-1 —[[3—[2_[(R)_2—第三—丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]—2 —氧代—乙氧基]_5_羥基—苯氧基卜 乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於i毫升三氟乙酸之溶 液於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並將殘留物飱 浮於5毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥^ 3 5毫克（9 6 % )標的化合物之淡棕色粉末。 MS m/e (%): 435 (Μ-H、 1〇〇)· 585854 五、發明說明（64) 實例3 6 (Rlzi —[ [3, 5JL^-l2JLLiR )--2--羧某-毗咯啶-卜基卜2 -氣代-乙氧基]-苯氧基]-乙酿基1— η比嚷咬―2 —魏酸 a) H)—卜[ [iLAz-^i[2-[(R)-2-签三-丁 氧羰基-吡咯咬 -1-. 一基]-2-氧1乙氧基卜装1其卜乙醯基]—吡咯啶—2—敎 酸第三-丁酯 將520毫克無水碳酸鉀於室溫下加入95毫克（〇·75毫莫 耳）間苯三驗及22 0毫克（〇· 75毫莫耳）（R)_(1),__溴乙醯基一 吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於2毫升二甲基曱醯胺之溶液。 於至/κι下授拌2小b^j•及6小時後，加入（每次添加）2 2 〇毫克 (〇· 75毫莫耳）（R)-(i)—溴乙醯基—吡咯啶_2 —羧酸第三—丁 酯，並連續攪拌1 8小時。濾掉鉀鹽並於真空中移除溶劑。 殘留物經閃蒸層析法純化得465毫克（82%)標的化合物之無 色泡珠。 MS m/e (%)： 777 (M + NH/, 1 0 〇 ), 76 0 (Μ + Η+,4), γ〇4 (11), 648 (22), 592 (22). ’ ^) — 1 — [ [ 3，5 -雙-[2 - [ ( R ) - 2 -羧某-π[•卜,ρ各 基]—2 -氣 代-乙氧基1 -苯氧基]-乙酿基"I —吼吸咬_ 2 —魏^矣 將 350 毫克（0.47 毫莫耳）（R)-1 — [[35_ 雙—[2 —
三-丁氧幾基-…-卜基氧代-乙氧基][—』(』)基 醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於15毫升三氟乙酸之容 液於室溫下揽拌4小時。於真空移除溶劑並將殘留物懸浮 於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥^寻 2 54毫克（92%)標的化合物之淡棕色粉末。 μ、
585854 五、發明說明（65) MS m/e (°/〇): 614 (M + Na+,73 ), 6 0 9 (M + NH4+, 1 0 0 ), 5 9 2 (M + H+, 56). 實例37 1^)-及（2)-(!〇-1-[「3-[2-「（1〇-2-羧基-吡咯啶-卜基]-2-氧代-乙氧基]~~5-(N- 基腺基亞胺酿基-苯氧基]-乙酿 基]-吼嘻咬-2 -魏酸之混合物 及（Z)-(R)-1-[「3-「2-「（R)-2-第三-丁氧羰基-吡 邊1_望-1-基]-2 -氧代-乙氧基1 — 5-(N -經基脲基亞胺醯基）-蓋氧一基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯之混合物
I 將1.82克（18毫莫耳）三乙胺加入1.25克（17. 9毫莫耳）羥 胺鹽酸鹽於6毫升二甲基亞楓之溶液中。過濾掉不可溶物 質並以5毫升四氫咲喃洗滌。於真空中於1 〇 〇毫巴下濃縮濾 液以移除四氫呋喃，並添加2 · 〇克（3 · 5 9毫莫耳） (R) — 1-[[3-[2-[(R)-2-第三-丁 氧幾基-D比略咬-1-基]-2-氧代-乙氧基]-5-氰基-苯氧基]-乙醯基]—吡咯啶-2 -羧酸 第三-丁酯。於7 5 °C下攪拌2 〇小時後，以水過濾反應混合 物並以乙酸乙酯萃取。以1 N鹽酸溶液萃取有機溶液。以 1 N氫氧化鈉調整水溶液之？11至1〇並以乙酸乙酯萃取。以 水洗滌有機溶液，乾燥（硫酸鈉）並蒸發，得丨.7 4克標的化 合物之無色泡沫。 MS m/e (°/〇)： 613 (M + Na+,7), 591 (M + H+,1 0 0 ), 53 5 (2 1 ), 479 ( 1 5 ). b.) (E ) - 4 ( Z ) - ( R ) - 1 [2-「（R)-2 -緩基一吼 口各咬—1 — 基J-2-氧代-乙氧基]-UN —羥基脲基亞胺醯基—笨氧基]一
第72頁 585854 五、發明說明（66) 乙酿基]-D比洛咬-2 -藉醅之混合物 將 120 毫克（0.2 毫莫耳）（E) -及（Z)-(R)~i —[[3-[2-[(ί〇- 2 -第三-丁氧羰基-吡咯啶—ι_基]—2 -氧代—乙氧基]_5-(N-羥基脲基亞胺醯基）-苯氧基]-乙醯基]—吡咯啶_2 -羧酸第 三-丁酯之混合物於1 · 5毫升三氟乙酸之溶液於室溫下攪拌 4小時。於真空中移除溶劑並將殘留物懸浮於1 〇毫升乙醚 中。所得懸浮液授拌隔夜。過濾並乾燥得9 6毫克（定量）標 的化合物之淡褐色粉末。 MS m/e (%)： 501 (M + Na+,3 1 ), 479 (M + H+,l〇〇). 實例3 8 基—吡咯啶—i-基卜2 — 1 抑一 l 基]-乙酸基]-D比略唯-2 —轉笆 a ) 〇」-1 - [[3 -「2 -「（R)-2 基(5—氧代二ϋ, 2, 41 喟二唑-3-其 ^^£ 將毫克基氯甲酸入 3 0 0 毫克（0.51 毫莫耳）（E)_ 及— — u 第三—丁氧幾基—吼略咬-1-基]-2-氧代-乙氧基]~2Γ 基脲基亞胺酿基）-苯氧基卜乙酿基]_哦咯咬_2 规 丁酷及43毫克（0.55毫莫耳）吼咬之混合物於2 甲臨胺之冰冷溶液中。⑨合物Gt下授拌3G分鐘，^基 釋並以乙酸乙醋萃取，有機相乾燥(硫酸納）'水稀 狀殘留物溶於20毫升甲苯中。於室溫下授拌u:;;;將油
第73頁 585854 五、發明說明（67) 鹽水洗滌甲苯溶液、乾燥（硫酸鈉）並經矽膠過濾，得2 8 0 毫克8 9 %標的化合物之黏稠油。 MS m/e (%)： 639 (M + Na+,5 1 ), 634 (M + NH4+, 10 Ο), 617 (Μ + Η+, 1 4), 5 6 1 (40 ), 505 ( 79 ). b ) (R) -1 - [[3-[2-「（R)_2 - 魏基-D 比洛咬-1-基]-2 - 氧代一 a 氧基]-5-(5 -氧代-4, 5-二氫-「1，2, 4]噚二唑-3_基）-苯氣 基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 將 220 毫克（〇· 36 毫莫耳）（R)-1-[ [3-[2-[(R)-2-第三—丁 氧毅基比哈唆-1-基]-2 -氧代乙氧基]-5-(5 -氧代-4，5〜 二氫-[1，2，4]嗜二峻-3 -基）-苯氧基]乙醯基]-D比洛咬一2〜 羧酸第三-丁酯於1.5毫升三氟乙酸之溶液於室溫下攪拌4 小時。於真空中移除溶劑且將殘留物懸浮於1 〇毫升乙醚 中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得1 3 5毫克（74% )標 的化合物之淡褐色粉末。 MS m/e (%)： 5 27 (M + Na+,73 ), 5 2 2 (M + NH4+, 7 5 ), 5 0 5 (M + H+， 100)· 實例3 9 (R)-l- [[3-[2-「（R)-2- 幾氧基-吼嘻 啶-1 -基]-2-氧代-乙 氧基]- 5 -（2 -氧代-2，3- 二氫-[1， 2, 3 ，5]适 |噻二唑-4-基）- 苯氧基 ]-乙基]_ D比略 啶-2 -羧酸（S -氧化物之構型R: S二1 : η a) (R) 士「[3-「2-「（R) -2-第三- 丁氧獄基-D比17各咬-1 - 基]-2- 氧代-乙氧基1-5 -（2 -氧代 - 2， 3-二 氫-「1, 2, 3, 51 腭 噻二唑 j-基）-笨氧基1 -乙醯基] -吡 咯啶· -2 -羧酸第三-丁
第74頁 585854 五、發明說明（68) 酯（S -氣化物之構型R : S = 1 : 1 ) 將60毫克（〇· 51毫莫耳）亞硫醯氯（溶於〇. 3毫升二氣曱 烷）逐滴加入3 0 0毫克（0· 51毫莫耳）（E) -及 (Z)-(R)-1 - [[3-[2-[(R)-2 -第三-丁 氧魏基—d 比洛咬— 1 — 基]-2 -氧代-乙氧基]-5-(N -羥基脲基亞胺醯基）—苯氧基]— 乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯之混合物及80毫克（1毫 莫耳）吡啶於2毫升二氯曱烷之冰冷溶液中。混合物於〇。〇 下攪拌4 5分鐘，以二氯曱烷稀釋，以水洗滌，乾燥（硫酸 鈉）及蒸發。閃蒸層析法得190毫克（59%)標的化合物之半 固態液體。 MS m/e (%): 6 59 (M + Na+,1 4), 654 (M +NH4+, 1 0 0 ), 6 3 7 (M + H+, 1 1 ), 58 1 ( 1 4), 525 ( 74 ). (R)-l_「「3-[2-[(R)-2 -魏氧基-D比略咬-1-基]一2 -氧代-乳基 1-5-(2 -氧代-2，3_ 二氫-[1，2，3，5] 口咢噻二口坐-4 -基） 3氧基1-乙醯基卜吡咯啶-2-羧酸（S-氧化物之構型 R^S-1 : 1 ) 將 165 毫克（0· 26 毫莫耳）（R)-l-[ [3-[2-[(R)-2-第三-丁 氧幾基-D比洛咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-5-(2 -氧代-2，3-—氫-[1，2, 3，5]曙噻二唾-4-基）-苯氧基]-乙酸基]-D比洛 啶—2 -羧酸第三-丁酯（S-氧化物之構型R:S = 1:1)於1.5毫升 三氟乙酸於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並將殘 留物懸浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並 乾燥得1 1 5毫克（8 5 %)標的化合物之淡褐色粉末。 MS m/e (%): 5 47 (M + Na+，65)，542 (M + NV，86)，525
第75頁 585854 五、發明說明（69) (M + H、1〇〇)· (R) f例4 0 ^ 13 ΐ'ΐ -1 - ^ 11^-醯基]-_..吼^^^ ~~~ 1 - [ ίΐτ, ίjjiiCR)-2~ 箪一 丁 ϋ 雜 a nt-u ~ ' ~ -硫基-4，5 -二氫9 4 1 弟一丁乳衩基—吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧 4 基]HN-經脲基亞㈣基）—苯氧基卜乙酿基卜吼略咬― 羧酸第二-丁酯之混合物、177毫克（〇· 94毫莫耳）工 羰基二咪唑53一〇毫克（3· 5毫莫耳）1，8-重氮雙環[5· 4· 〇] ^ 一-7-烯於1 0 *升乙腈之混合物於室溫下攪拌4小時。混人 物於真空中濃縮，以水稀釋，以丨Ν鹽酸溶液調整至⑽ 並以乙酸乙酯萃取。萃取液再濃縮並以乙醚洗滌。水溶液 以1 Ν鹽酸溶液調整至ρ Η 4並以乙酸乙酯酯萃取。以水、'先 滌有機相’乾燥（硫酸鈉）及蒸發得4 90毫克（8 9%)標的化合 物之淡褐色粉末。 MS m/e (%)： 6 5 5 (M + Na+,3 5 ), 6 5 0 (M + NH4+, 1 0 0 ), 6 3 3 (M + H+, 1 4 ), 5 77 ( 3 1 ), 5 2 1 ( 5 2 ). b) (R) -1 一 [[3—[2 - [(R)_2- 緩基一 口 比口各淀—1 一基]_2 —氧代—乙 氣基]-5 -（5 -第三-丁基烧石荒基-「1, 2，4] 口咢二口坐-3_基）_苯 氣基]-乙醯基1-吡啶-2-羧酸
第76頁 °«5854
氧=3其15 ^克（〇. 5毫莫耳）⑻一卜[[3-[2-[(R)-2-第三-丁 礼被基-Π比洛咬—卜基卜2_氧代一乙氧基]_5_(5_硫基一4,5_ :ί:二2,4]曙二务3_基)—苯氧基]-乙喊]-㈣咬-2-=弟一丁 §曰於丨.'5毫升二氟乙酸之溶液於室溫下攪拌4 4。於真空中移除溶劑並將殘留物懸浮於丨〇毫升乙醚 中。所得懸浮液授拌隔夜。過遽並乾燥得16〇|克（57%)標 的化合物之白色粉末。 :二=二(：、⑷，594 (_4'71)，577 實例4 1
將140毫克（1.0毫莫耳）五倍子酚一丨_甲基醚於2毫升二甲 基甲醯胺之溶液於室溫下逐滴加入236毫克（2·丨毫莫耳）第 三丁基鉀於2宅升二甲基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2一3分 鐘並歷1-2分鐘將5 84毫克（2· 〇毫莫耳）（R) —(1)_溴_乙醯基 -吡咯啶-2-羧酸第二-丁酯於4毫升二甲基曱醯胺之溶液加 入。反應混合物於室溫下再攪拌3小時。於真空中移除溶 劑並藉閃蒸層析法純化殘留物。得3 75毫克（67%)標的化合 物之無色油。 MS m/e (%)： 580 (M+NH/,14), 563 (M+H\100), 50? 585854 五、發明說明（71) (14), 451 (12). b) (R)：·丄一 LI2—[2-[£1^2- 羧酸一 D[；h 咯啶一1 一基]—2 -氣代-乙 氧基]-3-曱一氧基-苯二乙醯基]—吡咯啶—2-羧酸 將34 5 毫克（0· 61 毫莫耳）（R) —卜[[2_[2—[(R)_2—第三一丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-3-甲氧基-苯氧 基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸於4毫升三氟乙酸之溶液於室 溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並將殘留物浮於丨〇毫 升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得2 6 5毫克 (96%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%): 473 (M + Na+,54 ), 45 1 (M + H+,100). * 實例4 2 基-吡咯啶-1-基卜2-氧代 U. —3-甲基-基]-乙醯基卜吡咯啶一2—羧酸 — [2二第三—丁氧羰基—吡咯啶i 基]-2-氧代-甲氧基-茉氧基卜乙醯基1：1^^1 -2 -羧酸第三-丁 將124宅克（1·0毫莫耳）3-甲基兒茶酚於2毫升二曱基甲 醯胺之溶液於室溫下逐滴加入236毫克（2.1毫莫耳）第三〜 丁基鉀於2毫升二甲基甲醯胺之溶液中。連續攪拌2一3分镑 且歷卜2分鐘將584毫克（2. 0毫莫耳）（R) —(1)—溴-乙醯 吡咯啶-2-羧酸第三—丁酯於4毫升二甲基甲醯胺之溶液"加 入。於室溫下再攪拌反應混合物3小時。於真空中移除溶 劑，且以閃蒸層析化殘留物，得3 5 6毫克（65%)標的化、合= 之無色油。
(V!\ ills
(趵二1-[[2-[2二1^)-2-羧酸-吡咯啶一1-某]—2-氧代一 基]二1，4, 5, 6-氣笨氣基i —乙醯基i —吡咯啶-2 —羧酸 a) (R)-l-「「2
585854 五、發明說明（72)
Ms m/e (%): 547 (M + H+,l〇〇), 49 1 ( 1 4 ), 43 5 ( 1 7 ). ^^LjJ — 1 一 [―I 2 - [2 —「（R) — 2_ 羧基—□比口各唆一 1—基1—2 —氣代—λ ΐΑ1τ3-曱—基-苯氧基1-乙醯基Ι-p比咯啶—2 -羧酸 將 325 毫克（0.60 毫莫耳）（R)-i-[[2-[2-[(R)-2-第三-丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]—2-氧代-乙氧基]-3-曱氧基-苯氧 基]-乙酸基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於4毫升三氟乙酸 之溶液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑並將殘留 物懸浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾 燥付235¾克（91%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%): 457 (M + Na+,5 9 ), 43 5 (M + H+,100). 實例43 Ι±Λ 將186宅克（〇·75毫莫耳）四氣兒茶酚於1毫升二甲基甲醒 胺之溶液於室溫下逐滴加入185毫克（165毫莫耳）第三—丁 基鉀於1毫升二甲基曱醯胺之溶液中。持續攪拌2 —3分鐘， 並歷卜2分鐘將43 8毫克（1· 50毫莫耳）（R) —(1) -溴-乙醯基— 吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於2毫升二甲基甲醯胺之溶液^ 入。於室溫下再攪拌反應混合物4小時。於真空中移除溶 劑且藉閃蒸層析純化殘留物，得2 2 9毫克（45%)標的化合& 之白色泡沐。
第79頁 585854
五、發明說明（73) MS m/e (%): 671 (M + H+,l〇〇), 6 1 5 ( 1 9 ), 5 5 9 ( 1 4 ). b) (R)-l-[[2-[2-[(R)-2 -羧醅-吡咯啶-1-基]—2 -氣 氣基]-3，4，5，6 -四氯苯氣基1 — a醯基]-吡咯啶—2 -羧笔 將 220 毫克（0.34 毫莫耳）（r) —；[ —[[2-[2-[(R)-2-第三〜丁
氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-3, 4, 5, 6 -四氯苯 氧基-苯氧基]-乙醯基]-D比略啶—2 -羧酸第三-丁酯於1· 5毫 升三氟乙酸之溶液於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶 劑並將殘留物.懸浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液授拌隔 夜。過濾並乾燥得172毫克（94%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%) : 5 59 (M-H', 1 〇〇) 1 實例44 [2-吡咯啶-1-基]-2-基]-使2二i氧基卜乙醯某]-吡咯啶-2-翔酴 a) (R··)二ί —第三-丁 氧羰基-dh： 基]_2二_氧代二伸萘-2-基氧基]-乙醯基]—吡咯啶 - 2 -緩酸第二-丁酷 將160毫克（ι·〇毫莫耳）2,6一二羥基萘於2毫升二曱基曱 醯胺之溶液於室溫下逐滴加入23 6毫克（2·丨毫莫耳）第三—
丁基鉀於2毫升二甲基曱醯胺之溶液中。持續攪拌2 —3分 1，並且歷1—2分鐘將5 84毫克（2.0毫莫耳）（1〇 — (1)—溴乙 西赴基甲之、浴液加入。反應混合物於室溫下再攪拌3小 時。於真空中移除溶劑並藉閃蒸層析純化，得丨2 〇毫克 (2 1%)標的化合物之白色泡沫。 MS m/e (/^). 6 0 5 (M + Na+,1 4 ), 6 0 0 (M + NH4+,9 2 ), 5 8 3
第80頁
585854 五、發明說明（74) (M+H、 5)， 527 (32)， 471 (1〇〇)· 1-[ [6-[2-「（R)-2 -羧酸-吡咯啶-1-某 1—2 -量代-λ 丄-伸萘-2-基氣基1-乙酿基]-fl比吸咕—2 -藉酿 將75 毫克（0· 13 毫莫耳）（R)-l-[[6-[2-[(R)-2 -第三-丁 氧羰基-¾洛咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-伸萘—2 -基氧基]一 乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於1·5毫升三氟乙酸之 溶液於室溫下攪拌1 8小時。於真空中移除溶劑並將殘留物 懸浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥 得60毫克（98%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%): 4 93 (M + Na+,58 ), 488 (M + NH4+,3 3 ), 47 1 (M + H 十，100). 實例45 (R)-1-[[5-[2-「（R)-2 -羧酸-D比咯啶-1-基]-2 -氧代—乙氣 基]-伸萘-1 -基氧基1 -乙醯基]-D比略咬-2 -、#醅 (R) — l二LH[2-[ (R)-2-—第三-丁氣羱某-阱咯 基]-2 -氧彳i_- 1氧基]-伸萘-1 -基氧基]—乙醯某1 —听略咬 -2-羧酸第三-丁酯 將160毫克（1.0毫莫耳）1.5 -二經基蔡於2毫升二甲基甲 醯胺之溶液於室溫下逐滴加入236毫克（2.1毫莫耳）第三― 丁基鉀於2毫升二甲基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2一3分 鐘，並歷卜2分鐘將5 84毫克（2· 0毫莫耳）（R)-(1) —溴乙酿— 吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於4毫升二曱基曱醯胺之溶液加 入。反應此合物於室溫下再授掉3小時。於真空中移除溶 劑，並藉閃蒸層析純化殘留物，得470毫克（81%)標的化合
585854 五、發明說明（75) 物之淡黃色泡沫。 MS m/e (%): 6 0 5 (M + Na+,l〇), 6 0 0 (M + NH4+, 1 0 0 ), 52 7 (20), 471 (63). b) (R)-；[-[[5-[2-[(R)-2 -羧酸-吡咯啶-；[ -基]-2 -氧代-乙 氧基卜伸萘-1-基氧基卜乙醯基卜吡咯啶-2 -羧酸 將290 毫克（0·5 毫莫耳）（R)-1-[[5-[2-[(R)-2 -第三-丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-伸萘-1-基氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於5毫升三氟乙酸之溶 液於室溫下攪拌1 8小時。於真空中移除溶劑並將殘留物懸 浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得 230毫克（98%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (°/〇): 493 (M + Na+,45 ), 488 (M + NH4+,3 7 ), 47 1 (M + H+, 100). 實例46 (R ) - 1 一 [13 - [2-[(R) - 2 —魏酸—D比略咬—1 一某]—2 一氧代—乙氣 基]-伸萘-2 -基氧基]-乙醯基]—π比略咬—2 —游酸 a) (R.) .-_1 - [ [ 3 - [ 2 -[丄D - 2 -i 三-工^ 羰基一吡咯啶一 1 — 基]-2二氧代-乙氧4IzJt _二2二基氢乙醯基]-吡咯啶 -2 -魏酸苐三-丁 S旨 將160¾克（1.0¾莫耳）2, 3-二羥基萘於2毫升二甲基甲 fee之〉谷液於至溫下逐滴加入2 3 6亳券「9 1古替旦、楚一 丁基…升二曱基曱酿胺之溶液二(。丄;=；：-鐘，並歷卜2分鐘將584毫克（2.〇毫莫耳）（R)_(1)_漠乙醯 基-唯咯啶-2-羧酸第三—丁酯於4毫升二甲基甲醯胺之溶液
585854 五、發明說明（76) 加入。反應混合物再於室溫下攪拌3小時。於真空中移除 溶劑，並以閃蒸層析純化殘留物，得3 1 0毫克（5 3 % )標的化 合物之無色油。 MS m/e (%)： 6 0 5 (M + Na+,2 7 ), 6 0 0 (M + NH4+,16), 583 (M + H+, 100)，527 ( 1 6 )，47 1 ( 24 ). b) (R)-l-[[3 — [2-[(R)-2- 魏酸—li比略咬-i—基 i — 2 —氧代一乙 氧基]-伸萘-2 -基氧基]-乙醯基卜吡咯啶—2-詒醅 將230 毫克（0.4 毫莫耳）（R)-1-[[3-[2-[(R)-2 -第三-丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]—伸萘—2 -基氧基]一 乙酿基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於5毫升三氟乙酸之溶* 液於室溫下攪拌1 8小時。於真空中移除溶劑且將殘留物懸 浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾、並乾燥了 得180毫克（96%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%) : 46 9 (M + H-, 100)· 實例47 U)-1—iLL2’二L2-[(R)-2-羧基二氧代-乙 j 基]-聯丰-2 -基氧基]-乙醯基]-d[；卜i p各咬—經酸 gj (R_)二1—1111-[2-[(R)-2-.差 ^吡咯啶-1 - 基]-2二A彳_!二^氧基]-聯苯-gj： 基]-吡咯嗦
-2-羧酸第 將127毫克（〇· 69毫莫耳）2, 2，-二羥基聯苯於1毫升二曱 基曱醯胺之溶液於室溫下逐滴加入i 6 〇毫克（丨· 44毫莫耳） 第三-丁基卸於1. 6毫升二曱基甲醯胺之溶液中。3續攪拌 2-3分鐘並歷1-2分鐘將40 0毫克（1.37毫莫耳）（1〇 — (1)—溴—
585854 五、發明說明（77) 乙醯基~吡咯啶-2 -羧酸第三-丁 g旨於4毫升二曱基曱醯胺之 浴液加入。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。於真空中移除 溶劑並藉閃蒸層析純化殘留物，得8 4毫克（2 〇 %)標的化合 物之淡褐色油。 MS m/e (°/〇): 631 (M + Na+,22 ), 62 6 (M + NH4+, 1 Ο Ο), 609 (Μ + Η+, 16). k)_(Α) -1 - [[2, - [2-[(R)-2-缓基一 η 比略咬一;[一基]_2 一氣代一 -乙氧基聯苯-2-基氧基]-乙醯基1 - d[；卜口各唆一 2 —叛酸 將 87 毫克（0.14 毫莫耳）（R)M-[[2’-[2-[(R)-2-第三—丁 氧幾基-D[t洛咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-聯苯-2-基氧基]一 乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於1毫升三氟乙酸之溶 液於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並將殘留物释 浮於1 0毫升乙醚。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得3丄 毫克（44%)標的化合物之淡褐色粉末。 ' MS m/e (%): 519 (M + Na+,6 2 ), 4 9 7 (M + H+,100). 實例48 (R)-l-[[4-[2-[(R)-2 -敌基一 D比略咬一 i —基]—2 -氧 基1-伸萘-1-基氧基1-乙醯基1-吡咯啶-2 -羧酸
a ) (R) -AzliA一 [ 2一 [ ( R)二j一一丁氧羰基—口比咯 基]-2 -氧代_-乙氧基]-伸萘-1-基氧基]—乙醯基]— -2 -魏酸第三- 丁酉旨 將116毫克（0.69毫莫耳）1,4 -萘酉昆於1毫升二甲基甲酉备 胺於室溫下逐滴加入160毫克（1.44毫莫耳）第三-丁基奸〜 1·6毫升二曱基甲醯胺之溶液中。持續攪拌2-3分鐘並歷^
第84頁 585854 五、發明說明（78) ' --- 卜2分鐘將4 0 0毫克（1.37毫莫耳）（R)-(])-溴乙醯基— 啶-2-羧酸第三-丁酯於4毫升二τ基甲醯胺之溶液加入。 反應混合物於室溫下攪拌隔夜。於真空中移除溶劑並藉閃 蒸層析純化殘留物，得26 9毫克（67%)標的化合物之淡^ : 泡沫。 ’ & MS m/e (%): 6 0 0 (M + NH4+, 1 〇 〇 ). ^1〇〇-卜114-[2二1^) — 2-羧基-吡咯啶-1-基11—氧代一乙 I基]-伸U -基^基1—乙醯基1—吡咯啶—2-雜雙 將172毫克（0· 30毫莫耳八趵一卜[[4—[2—[(R) —2—第三—丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代—乙氧基]—伸萘—1—基氧基]一 乙醯基]-[I比略啶-2 -羧酸第三—丁酯於丨.5毫升三氟乙酸之 溶液於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑，且將殘留 物懸浮於1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾 無得1 4 0毫克（定量）標的化合物之淡褐色粉末。 MS m/e (°/〇) : 469 (Μ-Η~, 100). 實例49 —2—羧基—吡略啶—^基·] —2 —量代—乙氧 1],-伸萘-2-基1-乙醯基1—吡咯啶__2-羧酴 KR) —1 — [ Llzil_^L(R)_2-第三-丁氧羰某-啡.呔咜一1 - 基·] - 2 —氧代二]-伸蔡-2 -基氣基卜乙醯某1 -吡咯3 -2 -緩酸第三二丁酯 將480毫克無水碳酸鉀於室溫下加入11〇毫克（0.69毫莫 耳）2，7- —經基蔡及4〇〇毫克（1.37毫莫耳）（{^)-(1)-溴乙 醯基—吡咯啶—2-羧酸第三-丁酯於ι·5毫升二甲基甲醯胺之
第85頁 585854 、發明說明（79) /谷液中。再攪拌2 〇小時後，濾掉鉀鹽並於真空中移除溶 劑。殘留物藉閃蒸層析純化，得2 9 6毫克（74%)標的化合物 之白色泡床。 MS m/e (%)： 6 0 0 (M + NH4+, 1 0 0 ), 5 2 7 ( 25 ), 47 1 ( 9 9 ).
[ [7-[2-[(R)-2 -羧基-吡咯啶—i —某]—2 —氧代—乙 美二伸萘-2 -基氧基]-乙醯基1—毗咯啶—2-藉醢 將 272 宅克（0.47 毫莫耳）（R)-1-[[7-[2-[(R)-2-第三-丁
氧幾基-吡洛啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]—伸萘—2—基氧基]一 乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於ι·5毫升三氟乙酸之 溶液於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並將殘留物 懸浮於1 0毫升乙_中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥 得209毫克（95%)標的化合物之白色粉末。 MS m/e (%): 493 (M + Na+,48 ), 488 (M + NH4+,2 3 ), 47 1 (M + H+, 100). 實例5 0 (R)-卜[U二[2-[(R)-2 -羧基-吡咯啶—i—基卜2一氧代-乙胺 基1 -苯胺基_]-乙酿棊]-[1比咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯（1 : 2 ) 00-1 —L[3-[2-[_(R)-2-第三羰基-吡咯啶—卜 基]-2 -氧代-，乙查基」-苯胺基]-]—吡咯啶—2 -羧酸第 三-丁酯 將0.21毫升（1.5毫莫耳）三乙胺於室溫下加入75毫克（ 0.69毫莫耳）1，3 -苯二胺及400毫克（ι·37毫莫耳）（R)-(1) -溴乙醯基-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於3毫升二氣甲烷之 溶液中。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。有機相以1 N碳
第86頁 585854 五、發明說明（80) 酸鈉溶液及鹽水洗滌，乾燥（硫酸鈉）並蒸發。殘留物藉閃 蒸層析純化，得28 5毫克（78%)標的化合物之淡褐色泡沫。 MS m/e (%)； 5 53 (M + Na+,15), 531 (M + H+,l〇〇), 475 (20), 419 (10). l-「「3-「2-[(R)-2-羧某-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙 篮苯胺基]-乙醯基]-吡咯咭-2 -羧酸三氟乙酸酯（1:2)
將 Π0 毫克（0.32 毫莫耳）（R)-1-[[3-[2-[(R)-2-第三-丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙胺基]-苯胺基]-乙醯 基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於4毫升三氟乙酸之溶液於 室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並將殘留物懸浮於 1 0毫升乙醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得丨3 〇 毫克（63%)標的化合物之褐色粉末。 MS m/e (%): 417 (M-Η、 1〇〇)· (R ) — 1 — [ [ 4二[2 — [ ( R ) — 2 -羧 比 口各啶—1 —基 1 一 2 — ¢.夜—乙 基...h苯胺.AJ·—乙醯基]-吡羧酸三氟乙酸酯π : 胺 2) 3) .(.1〇-1二114-[2-[(1〇-2-—|^三—丁氧羰基—附 ^ 啶一卜 基]-2 -氧乙胺基]-苯鞋乙醯基1 一一9 — 羧酸第 丁酯 將190¾克無水喊§欠奸無室溫下加入b毫克（〇 6g毫莫 耳）丨，4-苯二胺及40 0毫克（1·37毫莫耳）（R) —(1·)—溴乙醯 基-吡咯啶-2 -羧酸第二-丁酯於4毫升四氫咲喃之溶液中。 反應混合物於40 t下攪拌隔夜。濾掉鉀鹽並於真空中移除 溶劑。殘留物藉閃蒸層析純化得18〇毫克（5〇%)標的化合物
第87頁 585854 五、發明說明（81) 之褐色泡沫。 MS m/e (%): 5 53 (M + Na+,2 6 ), 53 1 (M + H+,100). b) (R)-l-「「4-「2-「（R)-2 -羧基-吡咯啶-：[-某卜 2-氣 胺基]-苯胺基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯〇 : 2) 將 168 毫克（0.32 毫莫耳）（R)-卜[[4-[2-[(R)-2-第三-丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙胺基]-苯胺基]-乙醯 基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於2毫升三氟乙酸之溶液於 室溫下攪拌4小時。移除溶劑，將殘留物懸浮於1 〇毫升乙 醚中。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥得1 6 〇毫克（7 8 % ) 標的化合物之褐色粉末。 MS m/e (〇/〇) : 417 (M-H-，1〇〇)· 實例52 (-D — 1 — [ [ [ 2 — [ ( R ) — 2 -魏基一吼略 基]—2 -氧代—乙基1 i 一1基]Γ &醯基]-吡咯玄二氟乙酸酯（1 : 1 )
將0.52毫升（3.74毫莫耳）三乙胺於室溫下加入136毫克 U.86毫莫耳）丁胺及9 9 5毫克（3.4〇毫莫耳）（R) —(1)_漠乙
羧酸第三—丁 s旨於4以三氣甲烧之溶液 :洋液於室溫下攪拌過夜。有機相以iN碳酸納溶液, Γ=、Λ1(硫酸鎮)並蒸發。殘留物藉閃蒸層析法; 化，將83 0 ¾克（98%)標的化合物之淡褐色油。 MS ,/e (%)： 524 (2M + N1 + )37 )) 496 (Μ,ΗΜΟΟ), 468
585854 五、發明說明（82) (2)， 440 (7). b ) ( R ) - 1 - [厂厂 R ) - ?—轶苴 nLL 办 基]丁基二-胺 基-吡咯啶-1-基卜2_氧代_ 〈 ）2弟二—丁氧羰 W-叛酸第三-丁 =0 斗：基-胺基卜乙醯基]-€ 下攪拌4小時。於直空中:貺乙酸之溶液於室溫 升乙醚。所得懸浮液中移除^劑並將殘留物懸浮賴毫 Γ〇〇0/Λ 4- Λ, ,u y.,,攪拌隔仪。過濾並乾燥得46毫克 (92/0 4示的化合物之淡褐色粉末。 MS m/e (%): 3 82 (Μ —H' 1〇〇)· ‘ 實例5 3 ~T 1 [ [ [2 啶-1-^]^-氧代-乙 氟乙酸酯（1 : 1 ) ~^ ^嘴上 (R) -1-[[[2-Γ CR^-o 咕 稾 rT~3 比咯啶-1一基]-2- 將0.51毫升（3·66毫箪且、一，吐认— ΓΙ sq古苜9 矣耳）二乙胺於至溫下加入137毫克 耳 笔; —=氧基乙胺及97〇毫克（3·33毫莫 溴乙醯基〜吡咯啶_2_羧酸 三乙胺之溶液中。縣、、東> & 一 @ ^ Λ 毛开 ^ ^ ^ „ 心子液於室溫下攪拌過夜。有機相以1 Ν pa ....,,私、乾燥（硫酸鎂）並蒸發。殘留物以 「人1瘵層析法純化，得q Q 7古 7笔克（4 8 /〇 “的化合物之淡褐色 '/由 〇
第89頁 585854 五、發明說明（83) MS m/e (%)： 5 20 (M + Na+,5 0 ), 498 (M + H',l〇〇). ^~- [[2-「iR)-2 -幾基-D比洛咬-1-基]—2 -氧代-乙 基] - ( 2 -甲氧基-)胺基]-乙醯基]—π比％咬_2_魏酸三氟 乙酸5旨（1 : 1 ) 將367毫克（0·74毫莫耳）〇〇 —卜[[[2-[(R) —2 —第三—丁氧 羰基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙基]-(2-甲氧基-乙基—胺 基]-乙醯基]-吡咯啶—2-羧酸第三-丁酯於2毫升三氟乙酸 之溶液於室溫下攪拌3小時。於真空中移除溶劑並將殘留 物懸浮於1 0 *升乙醚。所得懸浮液攪拌隔夜。過濾並乾燥 得3 5 0毫克（9 5 % )標的化合物之淡褐色泡沫。 ‘ MS m/e (%) : 384 100). 實例5 4
將0.27¾升（1.94¾莫耳）三乙胺於室溫下加入 (0.97毫莫耳）辛胺及514毫克（1.76毫莫耳 :基-吡咯啶-2—羧酸第三一 丁酯於5毫升三氣甲烷之溶液 =。懸浮液於室溫下攪拌隔夜。有機相以1N碳酸納溶液及 π水洗滌、乾燥（硫酸鈉）並蒸發。殘留物以閃蒸層 化，得270毫克（58%)標的化合物之淡褐色油。 ，’ MS m/e (%)： 5 52 (M + Na^,^), 5 3 0 (Μ + ΗΜ00). 585854
585854 五、發明說明（85) 將3〇5宅克然水碳酸納加入165笔克（〇· 58毫莫耳 丁胺基乙醯基-吡咯咬—2-羧酸第三-丁酯於5毫升甲苯之溶 液中。懸浮液蒸發至乾且將殘留物再懸浮於2毫升四氯咲> 17南1 °然後，添加1.4毫升（2· 88毫莫耳）光氣溶液（2〇^於 甲苯）並於5 0 °C下持續攪拌6小時。濾掉鈉鹽並以四氫咲喃 洗滌。蒸發濾液並再將1 6 5毫克（0 · 5 8毫莫耳） R〇 64 2576/000溶於2宅升之四氲咲喃及3〇5毫克無水碳酸 納加入。於50 °C下攪拌隔夜後，以1N鹽酸溶液洗滌有機 相、乾燥（硫酸鎂）並蒸發，得33 0毫克（91%)標的化合物之 淡褐色粉末。 · | MS m/e (%): 6 1 7 (M + Na+, 1 9 ), 5 9 5 (M + H+,100). __CE) — 1 — [ [3-[2_[(R)-2-魏基一 D比略咬—i —基]一2-氧^^乙 基]-1,3 -二丁基-服基Ί -乙酿基]-D比略咬—2 -魏酸 將 278 毫克（0.47 毫莫耳）（R)-卜[[3-[2-[(R)-2-第三-丁 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙基]—1,3 -二丁基-脲基]_ 乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯於2毫升三氟乙酸之溶 液之室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑並乾燥殘留 物，得1 6 7毫克（7 4 %)標的化合物之褐色泡泳。 MS m/e (%): 505 (M+Na'll)， 487 (33)， 483 (M + H+，33)，4 6 5 ( 1 0 0 ). # (1〇-卜「[1，3-二辛基-3-[2-「（^〇 — 2-#某-吡咯啶-1- 基1-2 -氣代-乙基]-脲基]-乙醯基1-吡咯啶-2 -羧酸 a) (R)~~(l) —苯胺基乙醢基—吼J7各咬-2-魏酸第三-丁酯
將335毫克（1·14毫莫耳 羧酸第三-丁酯於2毫升_ ^ 溴乙醯基_吡咯啶-2 — W毫升⑴.4毫容液於W下逐滴加入 懸浮液於此溫度下攪拌7小-虱曱烷之溶液中。 鹽水洗條、乾⑽酸納)並\。/機/目以1Ν碳酸納溶液及 得312* 抨λλ ) 殘留物藉閃蒸層析純化 =312笔克（86%)標的化合物之無定形固體。 MS m/e (%): 319 (M+H、 1〇〇)。 三二丁 氧截基- ^ 脲基1二心醯基1- D比咯啶-2 -羧 丁酯 ^ 將0.20毫升（1.34毫莫耳）三乙胺於室溫下加入233毫克 (〇·73毫莫耳）（R)-l -车胺基乙醯基—吡咯啶—2—羧酸第三一 丁酯於2毫升曱苯之溶液中。經過3小時，分6部份將〇 . 3 〇 毫升（0· 70毫莫耳）光氣溶液（20%於甲苯）加入。有機相以 1 N鹽酸溶液、1 N碳酸鈉溶液及鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）並 蒸發。殘留物藉閃蒸層析純化得2 4 5毫克（5 0 % )標的化合物 之淡黃色油。 MS m/e (%)： 6 8 5 (M + Na+,2 8 ), 6 8 0 (M + NH4+, 1 0 0 ), 6 6 3 (M + H+, 30).
c) (R) -1 二[—[1,3-二 j：基- 3-「2-[(R)_2 -緩基-D比 口各淀-l-基1 - 2 -氧代二乙基]-脲基1-乙醯基]-吡咯啶-2-#酸 將220毫克（0.33毫莫耳）（R)_；l-[[1,3 -二辛基 -3-[2-[(R) —2-第三-丁氧羰基-吡咯啶-卜基]—2-氧代-乙 基]-腺基]-乙醢基卜吼17各咬-2 -叛酸第三-丁 g旨於5毫升4N
第93頁 ^5854 五、發明說明（87) __ 二酸 >谷液於二卩萼烷之溶液於室溫下攪拌5 虱氧化鈉溶液萃取，鹼性萃取液幻’、：。產物以1Ν ΡΗ 4，且產物以乙酸乙醋萃取。有機二，各液酸化至 發得74毫克（41%)標的化合物之褐色油乾燥（硫酸鎂）並蒸 MS m/e (%): 549 (Μ~Η-，1〇〇)。 / ^ 實例57 啶-2一 •笔 標的化合物係於製備⑴ 3-[ 2-[ (R)-2-羧基〜吡咯 T 土 乙醒基]-〇比㈣-㈠酸各期疋二一:广氧代-乙基卜脲基]-‘ 浮於2-丙醇。經塞里塑料 2 水相濃縮並將殘留物懸 克(45%)⑴_卜辛胺’，基卓=。^發並乾燥得78毫 沫。 巷Π比略咬-2-羧酸之無色泡 MS m/e (%)·· 261 (Μ —Η' 100)。 一般步驟係用於下列實例· HJL# ： EDjCJ^^i 量)將下一力甲入f胺基丙基）~N’-乙基幾二亞胺鹽酸鹽（2當 乂 /:其脯胺酸h鹽酸鹽(2當量）、二羧酸(1 畐置）、1\|-甲基嗎啉（6當吾、 一 一 氣甲烷之攪拌溶液巾，並於經土本开二唑(2當f)於厂 ^ ^ , η . 、 ； Q c下連續攪拌2小時及然伋方： ί二一 t R、具二反應混合物然後接著以1 Μ鹽酸、飽和碳酸 虱鈉浴液及最後以飽和鹽水洗務，且以二氯甲烧反萃取水 相。結合有機相經硫酸納乾燥並於真空中濃縮。以閃蒸層 _ ΠΗ 第94頁 585854
五、發明說明（88) 析法於石夕藻土上純化然後得標的化合物。 一般步驟B : ΐ酯之氫解作用 於1大氫氣壓下室溫下將ΐ酯於異丙醇之溶液以5重量％ 之10%把/炭攪拌16小時。過滤'以移除催化劑後，反應混合 物於真空中濃縮，並以氯仿於旋轉蒸發器上共沸三次以移 除最後微量的異丙醇。所得產物（經常為黏調油'、半固態 或泡沫）於乙醚中碾製，且然後於真空中（1〇毫巴）於5〇 t 下乾燥1 6小時。 實例58 (R)_l - [5 -「（R)-2 -魏基--耻 口各咳-基]4·- ϋ 曱基 一5 - 氧 代-戊醯基]-吡咯啶-2-象^混合物） a) (R)-l - [54(10-2-^ 一 2，4 -二曱 基-5二基也戊醯基1 -吡哈_^二對映異構物 之混合物） 以6.05克（25毫莫耳）D-脯胺酸车酯鹽酸鹽及2.0克（ 1 2 · 5毫莫耳）2，4 -二甲基戊二酸進行一般步驟a，閃蒸層 析（EtOAc)後得4. 3克（64%)標的化合物之淡黃色油。MS m/e (%): 5 3 5 (M + H、100)。 1)(尺上1-[5-「（1〇-2-羚基-吡咯啶-1-某卜2.4_-二甲某4-氧代-戊醯基]-吡咯啶-2 -羧酸（3非對映異構物之混合物） 以4.30克（8.05毫莫耳）（R) -卜[5 - [(R) - 2- ΐ氧甲基-D比 咯啶-1-基]-2,4 -二甲基-5 -氧代-戊醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 午酯（3非對映異構物之混合物）進行一般步驟Β，得2 · 5 8克 (91%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%)·· 355 (Μ + Η+,
第95頁 585854 五、發明說明（89)100)。 實例5 9 [4 —「（R)_ 2 -叛基-D比口各嗓一1 一基]—2，3 —二甲基一 4^^ jjzJT醯基]-π比咯啶-2 -羧酸（3非對映異構物之混会物j a) (R)~l -「4_[(R)_2 -卞氧魏基-D 比口各咬-1- 基]-2, 3 y 蓋二iz氧代-丁醯基]-吼咯啶-2 -羧酸芊酯（3非對映異； 之混合物） 以2.0克（8.2毫莫耳）D-脯胺酸午酯鹽酸鹽及600毫克 (4.1毫莫耳）2,3 -二甲基琥珀酸進行一般步驟A，閃蒸層 析（£1:0人(：）後，得1.45克（69%)標的化合物之無色油。^^1 m/e (%) : 521 (M + H+, 100)。 b) (R)-卜「4-「（R)-2-羧基-吡咯啶-1-基]-2, 3-二甲某-4-氧代-丁醯基卜吡咯啶-2-羧酸（3非對映異構物之混合物） 以1·45克（2.78毫莫耳）（R)-l-[4-[(R)_2 -辛氧羰基-吡 咯啶-1-基]-2, 3 -二甲基-4 -氧代-丁醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 酯（3非對映異構物之混合物）進行步驟B，得7 8 0毫克 (8 0%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%) : 341 (M + H+, 100)。 實例6 0 (R)-1=丄..反式-4-「（R)-2 -羧基-吡咯啶-1-羰基1-環己烷羰 基]-吡咯啶-2- #醅 a) Cllzld：反式-4-「（R)-2-罕氮羰基-吡咯啶-1-羰基]-環 己炫^基]-吼略咬-2 -護酸今昏旨 以2·0克（8.2毫莫耳）D -脯胺酸來酯鹽酸鹽及700毫克
第96頁 585854 五、發明說明（90) (4. 1毫莫耳）反式-環己烷-1，4 -二羧酸進行一般步驟A，閃 蒸層析（EtOAc)後，得1. 67克（76%)標的化合物之無色油。 MS m/e (%) : 547 (M + H+，100)。 b ) (R)-1-[反式-4-[(R)-2-魏基-D比洛咬~~1-幾基]-環己烧 羰基]-吡咯啶-2-羧酸 以1. 6 1克（2 .95毫莫耳 ·) (R)-l- [反式-氧 ‘羰 基- 吡咯啶-1- 羰基]-環 己烷羰基] -吡咯啶-2-羧酸辛酯進 行- -般步驟B ，得1. 07克（99%)標的化合物之白色泡沫。 MS m/e (% ) : 3 6 7 (M + r, 100)。 實例6 1 (R) -1 -[順式- 4-[(R)-2- 叛基_哦17各咬-裁基]-環己烧藏 基] -D比咯啶-2 -羧酸 a) (R ) - 1 -[順 式-4 - [ ( R ) -2 -字氧羰基-D比略唆-1-羰基]- 環 己烷羰基]-吡 咯啶-2-緩 酸¥ §旨 以2 · 0克（8 · 2毫莫耳） D-脯胺酸 节酯鹽酸鹽及700毫克 (4. 1毫莫耳）順式-環己烷-1，4-二 羧酸進行一般步驟A， 閃 蒸層析（EtOAc)後，得2. 0 克（9 1 % ) 標的化合物之無色油 0 MS m/e (%): 547 (M + H+， ,100)。 b) (R ) - 1 -[順 式-4 - [ ( R ) -2-羧基- 吡咯啶-1-羰基]-環己 烧 羰基]-吡咯啶-2 -羧酸 以2. 0克（3· 66宅莫耳）（R)-1-[順式- 4_[(R)-2 -卞氧獄基 -吡咯啶-1-羰基]-環己烷羰基]-吡咯啶-2 -羧酸_酯進行 一般步驟B，得9 3 0毫克（69%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%) : 3 6 5 (M-H-，100)。
第97頁 585854 五、發明說明（91) --—-- 實例6 g 查鳴二2二崖璧13非對映異構物之^ 羰基]-環^^ 。CiA_^^物之混合 d 兀 以5.6克（23·2毫莫耳）D-脯胺酸|酯鹽酸鹽及2〇克 (11· 6毫莫耳）環己烧-1，3 -二綾酸進行一般步驟a，閃蒸層 析（£七(^(：)後，得4.4克（70%)標的化合物之無色油。1^'曰 m/e (%) : 547 (M + H+，100)。 b) (R ) -丄-[3 -I ( R) - 2 -羧―基-吡咯啶-1 —羰基]—璟己1 基]-吡i啶-2-羧酸（3非對映異構物合物） · 以4.4克（8.05毫莫耳）（1〇-]_-[3-[(1〇-2—;氧羰基—吼口各 啶-1-叛基]-環己烷羰基]-吡咯啶-2 -羧酸窄酯（3非對映異 構物之混合物）進行一般步驟B，得2 · 9克（9 8 % )標的化合物 之白色泡；:末。MS m/e (%): 367 (M + H+，l〇〇)。 實例6 3 (R)-1-[(1R，2R) -及-「（IS, 2S)-2-「（R)-2- # 基-Dif. 幾基]-環己烧叛基1 -吼略咬~~ 2 -緩酸之混合物） a) (R)-1-「（1R，2R) -及-「（1S，2S)-2.-「（R)-2 -字氧羰某一卅 °各咬-1 ~"幾基]-環己烧幾基]-吼略咬-2 -魏酸羊g旨之混合物 普· 以2.0克（8.2毫莫耳）D -脯胺酸爷酯鹽酸鹽及700毫克 (4. 1毫莫耳）反式-環己烷-1，2 -二羧酸進行一般步驟A，閃 蒸層析（EtOAc)後，得1· 36克（62%)標的化合物之無色油。 MS m/e (%) : 547 (M + H+，100)。
第98頁 585854 五、發明說明（92) b) (R)-：ί-「（1R，2R) -及-「（1S，2S)-2-「（R)-2 -羧基-吡咯啶 -1-羰基1-環己烷羰基1-吡咯啶-2 -羧醢之混合物） 以1.36 克（2.48 毫莫耳）（R)-；l-[(ir，2R) -及 -[(lS，2S)-2-[(R)-2 -辛氧幾基-η比略咬-1-幾基]-環己烧 幾基]-吼嘻咬-2 -魏酸千g旨之混合物進行一般步驟Β，得 900宅克（99%)標的化合物之白色泡床〇MS m/e (%)·· 367 (M+r， loo)。 實例64 (R)_l~~[[2，5~~ —經基-4-[2~~[ (R)-2 -叛基-比 口各咬~~ 1 - 4 基]-2 -氧代-乙基]-茉基1—乙醯基]—η比恭唆-2-竣酸 _(R)-1-[[4-[2-[(R)-2-_ 氧叛基-D[：h 口各咬-1-基]-2 -氧 选-乙基]-2, 5 -二羥基-笨基]—乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸芩 m 以10· 7克（44· 2毫莫耳）D-脯胺酸辛酯鹽酸鹽及5· 0克 (22·1毫莫耳）2,5 -二羥基-1,4 -伸苯基二羧酸進行一般步 驟A，閃蒸層析（梯度：7〇-1〇〇% EtOAc/己烷）後，得3. 1 7 克（24/〇才示的化合物之無色泡沐。ms m/e (%): 601 (M + H+，1 00 )。 ^1_0〇—-卜[[2,5-二|基-4-「2-「（1〇-2-敎基-吡咯啶-卜 ^Izlz氧代-乙基1 -茉某]-Λ醢其]-D卜卜.咯啶-2 -羧酸 以 3· 17 克（5· 3 毫莫耳）（R)-i-[[4-[2-[(R)-2-辛氧羰基-D比略咬-1-基]-2 -氧代-乙基]-2，5 -二輕基-苯基]—乙醯 基]-吡咯啶-2 -羧酸辛酯進行一般步驟B，得2· 2克（99%)標 的化合物之白色結晶固體。MS m/ e (% ) : 42 1
第99頁 585854 五、發明說明（93) (M + H+，1〇〇)。 ' 實例65 (R) -1-「「3-[2-[(R)-2 -魏基-D比嘻咬-1-基]-2 -氧代-乙 基]-笨基1-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 a) (R)-1-「「3-「2-[(R)-2-芩氣羰基-吡咯啶-1-基卜2-氣 代-乙基卜茉基1-乙醯基1-吡咯啶-2」羧酸辛酯
以2.0克（8.2毫莫耳）D-脯胺酸节酯鹽酸鹽及800毫克 (4. 1毫莫耳）1，3 -伸苯基二乙酸進行一般步驟A，閃蒸層 析（EtOAc)後，得1.93克（84%)標的化合物之無色油。MS 1 m/e (%): 5 8 6 (M + NV，100)，5 6 9 (M + H+，60)。 b) (R)-1 一[「3 —「2 - [(R) - 2- 魏基-π比 口各咬— I—基]-2-氧代-乙 基]-笨基]-乙醯基1- D比咯淀-2 -魏酸 以1· 84 克（3· 2 毫莫耳）（R)-卜[[3-[2-[(R)-2- _ 氧羰基— 吼略唆-l -基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙醯基]-D比略咬—2-羧酸车酯進行一般步驟B，得1 · 2 1克（97%)標的化合物之白 色泡沫。MS m/e (%): 421 (M + H+，l〇〇)。 實例6 6 (R)-l-[4-「（R)-2 - 1_基-吡咯啶-1-羱某卜车醯基1- D卜卜直！ -2 -羧酸 a) (R)-l —「4 —「（R)— 2 —辛氧幾基一口比口各咬一 1-幾基1一亨硫 基卜吡咯啶-2-钕酸t 以5·8克（24.0毫莫耳）D-脯胺酸辛酯鹽酸鹽及2.0克 (12.0¾莫耳）苯-1,4 -二酸進行一般步驟A ’閃蒸層析 ”1:(^〇)後，得4.66克（72%)標的化合物之黃色油。1^111/6
第100頁 585854 五、發明說明（94) (%): 5 58 (M + NH4、100)，541 (M + H+，95)。 ]l) (R)-1-「4 -「（R)-2_叛基-D比洛咬-1-幾基醯基]一塵 务咬-2 -轉酸 以4·66克（8·62毫莫耳）（1〇-卜[4-[(1〇-2-韦氧魏基一 0比 咯咬-1 -羰基]-_醯基]-吼咯啶-2-羧酸_酯進行一般步雜 B，得3· 05克（95%)標的化合物之無色泡沫。MS m/e (%): 378 (M + NH4+，100)，361 (M + H+，55)。 實例6 7 (R) - 1 - [ 3 - [ (R) - 2 -羧基-D[t嘻淀-1 -羰基]-辛屋基]—批嗟^ a) (R)-1-[3-[(R)-2 -卞氧魏基-D比口各咬-1-羱j]_辛酶 某卜吡咯啶-2-羧酸名酯 以5.8克（24.0毫莫耳）D -脯胺酸苦酯鹽酸鹽及2.〇克 (1 2 . 0毫莫耳）苯-1，3 -二酸進行一般步驟A，閃蒸層析 (£1;0六(^)後’得4.68克（72%)標的化合物之黃色油。|^瓜/6 (%): 5 5 8 (M + NV，100)，541 (M + H+，90)。 b) (R)-l-[3-[(R)-2 -叛基-D比嘻淀-1-魏基]—年酿基]一 _ 咯啶-2 -羧酸 以2· 83 克（5· 24 毫莫耳）（R)-l-[3-[(R)-2-f 氧羰基-口比 咯啶-1 -羰基]-亨醯基]-吡咯啶-2 -羧酸辛酯進行一般梦騍 B，得1 · 9克（1 00%)標的化合物之無色泡沫。MS m/e (%): 378 (M + NV，100)，361 (M + H+, 35)。 實例6 8 (R) -1 -「6-「（R)-2 -羧酸-吡咯啶-1-羰基1-吡啶一2 —羰基
第101頁 585854 五、發明說明（95) -2-羧酸 1-「6-「（R )-2 -罕氧羰基-咄咯啶-1-羰基1-毗啶-2-幾_基1 - π比洛咬-2 -藉酸$醋 以5.8克（24.0毫莫耳）D -脯胺酸_酯鹽酸鹽及2.0克 (12· 〇毫莫耳）吡啶—2, 6-二羧酸進行一般步驟A，閃蒸層析 (EtOAc)後，得5. 〇克（77%)標的化合物之黃色油。MS m/e (%): 559 (M + NV，60)，542 (M + H+，100)。 bKR)-l-「6-「（R)-?厂羧基-吡咯啶-1-羰基卜ΡΕ咭-2 -銷 基]-D比略咬-2 -幾酸 以3.2克（5.9毫莫耳）（1〇-1-[6-[(1〇-2-;氧羰基-吡咯1 啶- 1 -羰基]-吡啶-2 -羰基]-吡咯啶-2 -羧酸布酯進行一般 步驟B，得1 · 9克（90%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%): 3 79 (Μ + ΝΗ4+，1〇〇)，3 62 (M + H+，65)。 實例6 9 (R)-l - [5-[ (R)-2 - #基吡咯啶-1-羰基]-噻吩-2 -羰基卜吡 口各唆-2 -緩酸 a) (R)-l-[5-[(R)-2 -事氧獄基比洛咬-1-幾基]—嚷吩—2-羰基]-吡咯啶-2 -羧酸_酯 以2.0克（8.2毫莫耳）D-脯胺酸f酯鹽酸鹽及700毫克 (4 · 1毫莫耳）噻吩-2，5 -二羧酸進行一般步驟A，閃蒸層析 (EtOAc)後，得1. 84克（84%)標的化合物之黃色結晶固體。 MS m/e (%): 5 64 (M + NV，70)，547 (M + H、100)。 b ) (R)~~l - [5-[(R)-2 -藉某D比口各咬-1-魏基]-噻吩-2-幾 11 - D比咯啶-2 -羧酸
第102頁 585854 五、發明說明（96) 以1.84克（3.3毫莫耳）（1〇-卜[5-[(1〇-2-辛氧羰基-吡咯 啶-1-羰基]-噻吩-2 -羰基]-吡咯啶-2 -羧酸辛酯進行一般 步驟B，得770毫克（63%)標的化合物RO-64-2 6 6 7/0 0 0之白 色結晶固體。MS m/e (%): 365 ([Μ-H]-，65)。 實例70 (R) -l-[5-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-1-羰基]-呋喃-2 -羰基]-吼咯啶-2-魏酸 a) (R)-l-[5-[(R)-2-^氧羰基-吡咯啶-1-羰基1-呋喃-2-羰基卜吡咯啶-2-羧酸采酯 < 以2.0克（8.2毫莫耳）D-脯胺酸亨酯鹽酸鹽及640毫克 (4. 1毫莫耳）呋喃-2, 5 -二羧酸進行一般步驟A，閃蒸層析 (EtOAc)後，得1.7克（78%)標的化合物之黃色油。MS m/e ο b ) (R)-l-[5-[(R)-2 -魏基-D比略咬-1-幾基]-咲喃-2-魏 基]-吡咯啶-2-羧酸 以1. 7克（3. 2毫莫耳）（R)-1-[5-[ (R)-2-亨氧羰基-吡咯 啶-1 -羰基]-呋喃-2 -羰基]-吡咯啶-2 -羧酸午酯進行一般 步驟B，得1· 02克（91%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%) : 351 (M + H+，1 00)。 實例7 1 (S) -1-[6-[(S)-2 -緩基-D比口各咬_1_基]-6 -氧代-己醋基]-吡咯啶-2-羧酸 a) (S) — 1 — [6 — [(S) — 2—今氧幾基-D比口各咬—1—基]-6 —氧代-己 醯基]-吼咯啶-2 -羧酸亨a旨
第103頁 585854 五、發明說明（97) 以1 · 〇克（4 · 1毫莫耳）L-脯胺酸_ s旨鹽酸鹽及3 0 0毫克 (2.1毫莫耳）己二酸進行〆般步驟A ’閃蒸層析（EtOAc) 後，得1. 07克（10 0%)標的化合物之無色油。MS m/e (%): 521 (M + H+, 100)。 b) (S)-1 -「6-「（S)-2 -羧基二吡咯啶-1..二基」一6 -氧代-己醯 基]-吼17各咬-2 -叛酸 以1.07克（2.1毫莫耳）（S)-l-[6-[(S)-2 -节氧羰基-吡咯 啶-1-基]-6 -氧代-己醯基卜吡咯啶―2 —羧酸千酯進行一般 步驟B，得6 0 9毫克（8 7%)標的化合物之白色結晶固體。MS m/e (%) : 341 (M + H+，100)。 f例72 (SW-「「4-「2-「（S)-2-羧基-吡咯啶-卜基]-2 -氣代-： 基]-笨基]-乙醯基-1-毗咯啶-2-羧酸 · a ) (S)-l-[4-[2-[(S)-2-苄氧魏基-口比略咬-1-基2二 -乙基1-苯基]-乙酿基-1-D比17各咬-2-缓酸令5旨 以1·〇克（4.1毫莫耳）L -脯胺酸节酯鹽酸鹽及400毫克 (2 · 1毫莫耳）1，4 -伸苯基二乙酸進行一般步驟a，閃蒸層 析（EtOAc)後，得1 · 07克（91%)標的化合物之無色油。ms m/e (〇/0 : 5 8 6 (M + NV，1〇〇)，569 (M + H\ 97)。 b) (Sj二卜[[4 - [ 2 - [ (H -羧基-吡咯啶-卜基1 -2 -氯」 基]-基^ -乙酿基- 1 ~ □比略咬一 2 -敌酸 以1·07克（1.88毫莫耳—[2 —[(s)_2_;氧羰基〜 吡咯1-基]-2-氧代-乙基]_苯基]-乙醯基]—吡咯啶 羧酸罕酯進行一般步驟B，得410毫克（56%)標的化合物之
第104頁 585854 五、發明說明（98) 白色結晶固體。MS m/e (%) : 38 9 (M + H+，100)。 實例73 (S)-l-「「2-[2-「（S)-2-羧基-吡咯啶-1-基卜2 -氧代-乙氧 基]-苯氧基]-乙醯基-1-批17各咬-2 -数酸 i) (S )-l-[[2-[2-[(S)-2-卞氧羱基-Π比 口各咬-1-基]-2 -氧 代-乙氧基]-苯氧基1-乙醯基- 各咬-2-羧酸亨酯 以1.0克（4.1毫莫耳）L-脯胺酸辛酯鹽酸鹽及790毫克 (2.1毫莫耳）1,2 -伸苯基二氧基乙酸進行一般步驟a，閃 蒸層析（EtOAc)後，得1· 08克（87%)標的化合物之無色油。 MS m/e (%) : 601 (M + H+，100)。 ' U [2-[(S)-2 -羧基-吡咯啶—1—基]—2 -氧代-乙 -氧基]-苯氧基]-乙酿基-1 - D比洛咬—2 -叛酸 以 1· 08 克（1· 8 毫莫耳）（S)-1-[[2-[2-[(S)-2 -羧基-吡咯 啶-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基卜乙醯基卜吡咯啶_2_ 羧酸進行一般步驟B，得71 7毫克（9 5%)標的化合物之白色 結晶固體。MS m/e (%): 421 (M + H+，100)。 —實例74 111:1二丄[4-[2-[(1〇-2-1基—吡咯啶-1—基卜2—氣代—乙 基丄―神__ -1 -基]-乙酿基"I二π比口各喷—2 -竣酸 二t._氮-1-(4-重氮乙！基—伸萘—】—某M 將2 · 9毫升（3 0 · 6毫莫耳）氣甲酸乙酯於—1 5它下逐滴加入 3· 0克（13· 9毫莫耳）奈-1,4 -二羧酸及4.4毫升（30. 6毫莫 耳）二乙胺於200¾:升THF之授拌溶液中。攪拌Η分鐘後， 於0 °C下加入2 5 0毫升（約〇· 3M，約75毫莫耳）重氮甲烷之醚
第105頁 585854
溶液，並於室溫下連續攪拌16小時。然後反應混合 以飽和碳酸氫納溶液、飽和氯化録溶液及最錢和鹽水加 ^先條，I以乙醚反萃取水相。結合有機萃取液經硫酸鎮 乾燥並於真空中濃縮。閃蒸層析（梯度：15_5〇% Et〇Ac/己 烷），得450毫克（12%)標的化合物之黃色結晶固體。㈣ m/e (%) : 3 23 ([M + OAc]-，1〇〇)。 kL(4 -羧曱基-伸萘-1-基）一乙酸 將1· 5毫升水、86毫克（ 3 75毫莫耳）苯酸銀（〇· 22當量）及 687毫升（4.9毫莫耳）三乙胺（2.9當量）於—2〇 下g暗中陸
續加入45 0毫克（1· 7毫莫耳）2—重氮-丨—（4—重氮乙醯基—伸* 萘-1-基）-乙酮於20毫升THF之攪拌溶液中，並於室溫下持 續授拌2小時。然後以1 〇 〇毫升乙醚稀釋反應混合物，且以 飽和碳酸氩鈉溶液萃取二次。結合水相以乙醚萃取三次， 然仗以〉辰鹽酸酸化，並進一^步以乙鱗萃取三次。纟士人後者 之有機卒取物並經硫酸鎮乾餘及於真空中濃縮。得毫 克（80/〇才示的化合物之黃色結晶固體。ms m/e (%)· 244 (M+，100)，1 99 (M-C02H, 80)。
^_)(R)-l-[f4-「2-[(R)-2-辛氧羰基-吡咯啶—1—基j—2_ 氧 毯-乙基]-伸一萘-1 -基1 -乙醯基-]-吡咯啶—2 -羧酸呈^ 以200毫克（0.82毫莫耳）D -脯胺酸辛酯鹽酸鹽及iQ〇毫 克（0·41毫莫耳）（4 -羧曱基-伸萘-1-基）-乙酸進行一般步 驟A，於閃蒸層析（EtOAc )後，得1 8 8毫克（75% )標的化合物 之無色油。MS m/e (%): 6 3 6 (M + NH4+，100), 619 (M + H1, 75)。
第106頁 M5854
發明說明（100) 〜卜「「4-「2-「（R)-2-羧基-各啶-1 — 萘-1-基1-乙醯基1-吡咯味二羧酸 以130毫克（〇·21毫莫耳）（R)-卜[U-[2-[(R) —2-_氧羰 基〜吼17各咬-1-基]-2 -氧代-乙基]-伸奈-1-基]—乙醯基]-口比 哈啶-2-羧酸韦酯進行一般步驟B，得79毫克（86%)標的化 合物之白色結晶固體。MS m/e (%): 437 ([M - H]_，100)。 實例75 1£121-「「6-「2-「^)-2-羧基-吡咯1-1-基卜2-氧基-匕 基丄-吡啶-2 -基1-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 6-氰曱某-p[j；啶-2-基）-乙膳 將4.1克（26. 2毫莫耳）四乙基氰化銨於20毫升二氯甲烷 之溶液逐滴加入3. 47克（13. 1毫莫耳）2, 6-雙（溴曱基）吡 啶於5 0毫升二氣曱烷之攪拌溶液中，然後反應混合物於 4 5 °C下加熱7 2小時。然後反應混合物冷卻至室溫並過濾° 於真空中濃縮濾液，再懸浮於乙酸乙酯中，再過濾一次’ 且將第二濾液於真空中濃縮。閃蒸層析（33% EtOAc/己炫） 得1.77克（84%)標的化合物之白色結晶固體。MS m/e (%)· 157 (M\100)， 130 ([M_HCN]、95)， 90 (55)。 b) (6-羧曱基-吡啶-2-基）-乙酸 將3.0克（19.1毫莫耳）（6 -氰曱基-吡啶-2 -基）-乙腈於3〇 毫升濃鹽酸之溶液於1 〇 〇 °C下加熱2 4小時。然後將反應混 合物冷卻至室溫且於真空中濃縮。將殘留物溶於水、加入 活性炭，且於50 °C下加熱混合物30分鐘。以過濾移除炭 後，於真空中濃縮濾液，且於4 t下自水再結晶殘留物，
第107頁 585854
五、發明說明（101) 得2· 48克（100%)標的化合物之似白色結晶固體。nmr ( 2 5 0 MHz, D20 ) 8.42 ( 1 H, t, J = 8Hz), 7.80 (2H d J:8Hz)。 ’ ’ _(R) — 氫戴基-D比略咬—i—某 1 二 代-乙羞]二观啶-2 -基乙醯某1-变-2-羧酸车！ 以9·7克（40毫莫耳）D -脯胺酸辛酯鹽酸鹽及3.9克（2〇毫 莫耳）（6 -緩甲基-ti比咬-2 -基）-乙酸進行一般步驟A，閃蒸 層析（梯度：0-1〇%^^011/£1:(^〇)後，得8 9 0毫克（8%)標的 化合物之黃色油。MS m/e (%) : 5 7 0 (M + H+，100)。 「（R)-2 -鉍 I-吡咯啶-1-基卜2 - 1 乙醯基]-DfH 噹-2 -羚醅 以8 9 0毫克（1· 56毫莫耳）（R)_卜[[6 —[2_[(R) —2—车氧羰 基-批略咬-1-基]—2 -氧代-乙基]一吡啶-2 -基]-乙醯基卜吡 洛咬-2-竣酸车酯進行一般步驟b，得41 〇毫克（67%)標的化 合物之黃色結晶固體。MS m/e (%) : 3 9 0 (M + H+，100)。 實例7 6 吡咯啶-l-基]-2-氧代-乙 二乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 基一噻吩
將冰冷1 5· 3毫升濃鹽酸逐滴加入63. 4毫升37%之曱醛水 溶液:然後逐漸加入2 0毫升（〇 · 2 5毫莫耳）噻吩，且於室溫 下連=搜拌9 0分鐘。然後以乙醚萃取反應混合物，且有機 相接績以水、飽和碳酸氫鈉溶液及最後以飽和鹽水洗滌。 水相以乙_反萃取，且結合有機相經硫酸鈉乾燥並於真空
第108頁 585854 五、發明說明（102) 中濃縮’得38· 8克（86%)標的化合物r〇 — 64-4463/000之破 珀色油。MS m/e (%) : 184 (M+，8)， 182 (M+，15)， 180 (M+，24)，147 ([M-C1]、44), 1 45 ([M —Cl] +，’100)，110 (64)。 b) (5-氰曱基-噻吩-2-基）-乙腈 將28.5克（182毫莫耳）四乙基氰化銨於1〇〇毫升二氯曱烷 之溶液逐滴加入15克（82.8毫莫耳）2,5 -雙-氯曱基-噻吩 於5 0 0毫升二氯曱烷之攪拌溶液中，然後反應混合物於 4 5 °C下加熱2 4小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並以水 洗滌二次。有機相經硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮。閃蒸層 析（20 % EtOAc/己烷）得4.88克（36%)標的化合物之黃色 油。MS m/e (%): 162 (M+,44 ), 1 22 ([M-CH2CN] +，100)。 c) (5-羧甲基-噻吩-2-基）乙酸 將1.74克（31.8毫莫耳）氫氧化鉀加入1.2克（7.4毫莫耳） (5-氰甲基-噻吩-2-基）-乙腈於5毫升乙醇之攪拌溶液中， 且反應混合物於1 〇 〇 °C下加熱1小時。然後反應混合物冷卻 至室溫且於真空中濃縮。殘留物以鹽酸酸化並以乙醚萃取 三次。結合有機相經硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮，得1. 3 克（88%)標的化合物之褐色結晶固體。MS m/e (%) : 221 ([M + Na-H]'50)，199 ([M-H]-，45 ), 1 5 5 ([M-C02H]-，1〇〇) ο 生）（R)-l-「「5-[2-[(R)-2-第三-丁氣羰基-吡咯啶-1-基]-2 -氧代-乙基]-噻吩-2 -基]-乙醯基]-D比略唆-2 -轉酸 弟三•丁 5旨
第109頁 585854 五、發明說明（103) 以2.23克（13毫莫耳）d-脯胺酸韦酯鹽酸鹽及1·3克（6.5 毫莫耳）（5-羧甲基—噻吩—2-基）-乙酸進行一般步驟A，經 閃蒸層析（梯度：〇 —10% MeOH/EtOAc)後，得2· 6克（79%)標 的化合物之黃色油。MS m/e (%): 524 (M + NH4+，90)，507 (M + H+，10)，451 ([M + H-C4H8] + , 30)， 3 9 5 ([M + H-2C4H8]、100)。 _(R)-1 - [[5 -「2-「（R) - 2 -魏基-哦 p各咬- I-基]-2 -氧代-乙 基]-噻吩-2 -基1-乙醯基]—吡咯啶-2 -羧酸 以 600 毫克（1·18 毫莫耳）（R)-卜[[5-[2-[(R)-2-第三-丁
S 氧Ik基_吼略咬-1-基]-2 -氧代-乙基]-嚷吩-2-基]-乙酿 基]-吡咯啶-2-羧酸第三-丁酯進行一般步驟B，得100毫克 (21%)標的化合物之膚色結晶固體。MS m/e (%) : 395 (M + H+，100)。 實例77 —(R) — 1-[(2R, 5S) — 6 -「（R) — 2- 魏基—D 比口各唆一 1 一基]一2，5- 二甲 氧基-6 -氧代-己酿基1 - D比嘻咬- 2 -魏酸 a) (3R，6S)-3,6 -二曱氧基-環己烯
Lit. J· 〇rg. Chem. 1 98 8， 53,5 69 5。將5·95 毫升（62 毫莫耳），1，3 -環己二烯於5毫升甲醇之溶液歷4小時經注射 泵於室溫下加入0.70克（3·1毫莫耳）乙酸鈀、16.9克（156 毫莫耳）苯醌及0.4毫升（6. 2毫莫耳）甲烷磺酸於200毫升之 攪拌溶液中，且再連續攪拌1 6小時。反應混合物以乙醚萃 取三次，且結合有機萃取物接續以水、2Μ氫氧化鈉水溶液 及飽和鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。
第110頁 585854 五、發明說明（104)
Kugelrohr蒸鶴（6毫巴，烤箱溫度12〇。〇得542克（61%)標 的化合物之無色油。丨}| NMR d (250 MHz, CDC13) 5 92 (2H, s), 3.70 (2H, t, J-5Hz), 3.37 (6H s) 1·90-1·65 (4H, m)。 ’ ’ b) (2R，5S)-2,5 -二曱氧基-己烷二酸
Lit· J· Am· Chem. Soc· 1983， 105，5688 。將37·6 克 (176毫莫耳）高碘酸鈉及50毫克（〇·24毫莫耳）氣化釕（III) 加入5.0克（35.2毫莫耳）（3R，6S)-3,6 -二甲氧基—環己烯於 120毫升丙酮及120毫升水之攪拌溶液中，並於室溫下連續· 攪拌1 6小時。加入5毫升異丙醇並連續攪拌3〇分鐘，然後 f 過濾反應混合物，且於真空中濃縮濾液至一半體積。然後 將5克碳酸氫納分部份加入，且以乙酸乙酯萃取混合物三 次。結合有機相以飽和鹽水洗務，經硫酸納乾燥且於真空 中濃縮’得1 · 0克（1 4 %)標的化合物之橙色油。μ s m / e (%): 205 ([M-Η]' 100)。 __CRJ_\——L(2R，5S)-6-[(R)-2- 4 氧獄基-π比略咬—i — 基]—2_^5 - 一曱氧基-6 -氧代·乙酿基]—d比略咬—2 -錄酸（jl 以1.51克（6.2毫莫耳）D -脯胺酸节酯鹽酸鹽與M3毫克 (3.1毫莫耳）（2R，5S)-2,5 -二甲氧基-己烷二酸進行〆般步 驟A ’閃蒸層析（梯度：1 〇 — 1 〇 〇 % e 10 A c /己院然後1 〇 % MeOH/EtOAc)後，得643毫克（36%)標的化合物之黃色油。 MS m/e (%): 581 (M + H' 100) 〇 1)(8)—丄-.[..._(21^—5 8)-6-[(1〇-2-羧基-吡咯啶-1-基]—2^： 二甲氧基- 6 -氧代-己醯基]一吼略咬-2 -羧酸
第111頁 585854 五、發明說明（105) 以 640 毫克（1· 10 毫莫耳）（R)-1-[(2R，5S)-6-[(R)-2-亨 氧羰基-吡咯啶-1-基]-2, 5 -二甲氧基―6 —氧代—乙醯基]-吡 咯啶-2 -羧酸;酯進行一般步驟B，得440毫克（100%)標的 化合物之黃色固體。MS m/e (%) : 399 ([M-H]-，1〇〇)。 實例7 j (R)-1-「（2S，5S)-或-「（2R, 5R)-6-[(!〇-2-羥甲基-吡咯雙 -1-基]-2, 5 -二甲氧基-6-氧代-乙酿基]-D比嘻咬-2 -羧酸 a) 乙酸（1RS，4RS )-4-乙醯氣基-環己-2 -烯基酯 Lit· J· Org. Chem· 1 984， 49,46 1 9。將26·1 克（ 3 0 0 毫 莫耳）二氧化錳，及2 3.8毫升（250毫莫耳）1,3 -環己二烯’ 於400毫升戊烷之溶液於室溫下加入2.8克（12.5毫莫耳）乙
酸纪、27.2克（267毫莫耳）乙酸鋰、及7·64克（70.7毫莫 耳）笨艦於2 0 0毫升乙酸之攪拌溶液中，且持續攪拌1 6小 時。分離二相反應混合物並以戊烷萃取乙酸相二次。結合 有機萃取液接續以飽和鹽水、水及2Μ氫氧化鈉溶液洗滌 然後有機相經硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮。自烷結 晶 得1 6· 1克（33%)標的化合物 (%) ： 138 ( [M-AcOH]1, 8), 43 (40)。 之似白色結晶固體。MS m/e 96 ( [M-AcOH-C0CH2] + , 1 00), bj_(IRS, 4RS)-環己_2-嫌一 1 · 4Ut· j· hg· Chem· 1 984, 49,461 9。將12〇 毫升㈣氫 氧化鈉溶液加入19.8克（99.8毫莫耳）乙酸（1{^，41^)_4_乙 醯乳稀基δ旨於5QG毫升f醇之料溶液，且反 分鐘1卻至室溫後，反應混合物於真空
弟112頁 585854 五、發明說明（106) 中濃縮至1 0 0毫升，然後以氫氧化鈉粒子飽和。混合物以 乙酸乙i旨重覆卒取’且結合有機相經硫酸鎮乾燥及於真空 中濃縮，得1 0 · 2克（9 0%)標的化合物之似白色結晶固體。 MS m/e (%): 113 ([Μ-H] +，13), 96 ([M-H20]、36), 70 ([M-H2OCHOH] +，100)。 L) (3RS，6RS)-3, 6-二曱氧基-環己稀
Lit. J· Org· Chem. 1988， 53，5695。將 14·3 克（328 毫 莫耳）氰化鈉（55%分散於油）於〇 °c下逐滴加入1〇· 1克（88. 5 毫莫耳）（1RS，4RS) -環己-2 -稀-1,4 -二醇於1〇〇毫升THF之 攪拌溶液中。然後加入34毫升（546毫莫耳）甲基碘，且再$ 於室溫下連續攪拌4 8小時。反應以飽和氣化銨溶液驟冷並 以乙醚萃取。結合有機萃取物接續以飽和氣化銨溶液及飽 和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並於真空中濃縮，得Π . 5克 (91%)標的化合物之黃色油。iH NMR d (250 MHz，CDC13)， 5 9 0 ( 2 H,s), 3.82 (2H,brt), 3.37 (6H,s), 2.10 (2H，m), 1· 51 (2H,m)。 d) (2RS，5RS)-2,5 -二甲氣基-己烷二酸 將50.5克（236毫莫耳）高碘酸鈉及67毫克（0.32毫莫耳） 氯化釕（I I I )加入6· 0克（42. 2毫莫耳）（3RS，6RS) -3, 6 -二甲 氧基-環己稀於140毫升丙酮及140毫升水之攪拌溶液中， 且於室溫下連續攪拌1 6小時。加入1 0毫升異丙醇，且連續 攪拌3 0分鐘，然後過濾反應混合物，並將濾液於真空中濃 縮至一半體積。然後分批加入5克碳酸氫鈉，且以乙醚萃 取混合物三次。水相以2 5%酸化，並以乙酸乙酯重覆萃
第113頁 585854 五、發明說明（107) 取。結合有機相經硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮得1 · 3 2克 (15%)標的化合物R〇_64- 5 6 5 0/ 0 0 0之橙色油。水相經48小 時連續萃取再得6 0 8毫克（7%)產物。MS m/e (%): 161 ([M-C〇2H]、20)， 113 (58)， 101 (69)， 85 (50)， 71 (100)。
〇〇-1 二 _[(2S，5S)-或-[(2R，5R)-6-「（R)-2_ 节氣曱某-DU 变咬-1—基1 一2，5-二甲氧基一6—氧代一己醯基]一 D比略咳—2 —緩 酸_ MR)-卜[UR，5R) -或「（2S· 5S)-6-[ (R)-2 - Ϋ 氧曱基-吡咯 玄r 1 -基]--二曱氣基-6 -氧代-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸 苄S旨 以1.67克（6. 9毫莫耳）D-脯胺酸节酯鹽酸鹽及250毫克 (1· 2宅莫耳）（2RS，5RS) -2, 5-二甲氧基-己烷二酸進行一般 步驟A ’閃蒸層析（梯度：5〇 — 1〇〇% EtOAc/己烷然後10%
MeOH/EtOAc)後，得95毫克（13%)標的化合物（二非對映異 構物之混合物）之棕色油，及丨72毫克（24%)之標的化合物 (單 刀離之非對映異構物）之黃色油。MS m/e (%): 581 (M + H+, 100)。 (R) —1-[US，5S)—Ai[ (2R，5R)-6-「（R)-2 -羥曱基-PjLgg： U —基]一二甲％e —氧代—己醯基1— 口比口各啶一2 — 以 160 毫克（〇·28 毫莫耳）（R) —；[_[(2R，5R) -或 -[(2S，5S)-6-[(R)-2~节氧曱基—吡咯啶—卜基卜2, 5 一二甲 氧基-6 -氧代-乙醯基]—吡咯啶_ 2 _羧酸节酯進行一般步驟 β ’得90毫克（82%)標的化合物之白色泡沫。ms m/e (%):
第114頁 585854 五、發明說明（108) 399 ([Μ-Η]、 100)， 355 ([M-H-C02]' 61)。 實例79 [ (2R，5R) -或—[(2S，5S) —6 —「（R) —2—敍一甲基-吼哈j ~~1——基]—2，5 -二曱氧基-6-氧代-己酿基]-吼隻咬—2_護_ 以95 毫克（〇· 28 毫莫耳）（R)-1-[(2S， 5S)-或 -[(2R，5R)-6-[(R)-2 -于、氧曱基-吡咯啶_i —基]一2, 5 一二甲 氧基-6 -氧代-己醯基]-吡咯啶—2-羧酸辛酯進行一般步驟 B ’得70毫克（100%)標的化合物之白色泡沫。ms m/e (%): 3 9 9 ([Μ-H]-，100), 355 ([M-H-C02]-，20)。 實例8 0 φ 〈一良1~~1 — [2，5—二卞基一6—[(尽)一2—綠基~~^[：卜,口各哈二1一基1—6一氧 基]-吡咯啶-2-皇j|_^非對映異槿^之混合物） ^~U) -（2R，5S)-及-（2RS，5SR)~~2，5 - 二辛基一己一 3 -稀二酸 二乙酯之混合物 將1.46克（34.4毫莫耳）無水氣化鋰加入688毫克（3.44毫 莫耳）反式-2 - 丁烯-1,4 -二羧酸二乙酯於35毫升THF之攪拌 溶液中，且所得懸浮液冷卻至-78它。將3· 44毫升（6· 88毫 莫耳）之LDA於THF之2M溶液逐滴加入且連續授拌45分鐘。 然後加入0 · 8 2毫升（6 · 9毫莫耳）午基溴，且於-7 8 °C下連續 攪拌1小時及於0 °C下1 0分鐘。於此溫度下藉添加飽和氣化丨_ 銨溶液驟冷，且混合物以乙醚萃取三次。結合有機相以飽 和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮。閃蒸層析 (5% EtOAc於己炫）’得927毫克（71%)標的化合物之黃色 油。MS m/e (%): 398 ([Μ+ΝΗ4]、1〇〇)。
第115頁
585854 五、發明說明（109) ^~~LE)-(2R，5S) -及- (2RS，5SR)-2，5-二宅基一己-3 - 烯二酸 二乙5旨之混合物 將4· 3毫升（4.3毫莫耳）之1M氫氧化鈉溶液加入2〇〇毫克 (0· 53 毫莫耳）（E) -（2R，5S)-及-(2RS，5SR)-2, 5-二 f 基-己 -3-烯二酸二乙酯之混合物於5毫升THF之攪拌溶液中。於 室溫下授拌6 8小時後，反應混合物以1 Μ鹽酸酸化至ρ η 3， 且以乙酸乙酯萃取三次。結合有機相接續以水及以飽和_ 水連續洗滌’經硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。閃蒸層析 (50% EtOAc於含1% AcOH之己烷），得127毫克（74%)標的化 合物之白色結晶固體。MS m/e (%) : 342 · ([M + NH4] +，1〇〇)。 (E)-(匕）-1-[2, &二^ 苯基-6-[(R)-2-+ 氣鞲基-π卜卜 ：il-基]-6 -氧代-己-3 -醯基]-吡咯啶-2 -羧酸芊酯（三非^ 映異構物之混合物） 以1.04克（4.30毫莫耳）D -脯胺酸节酯鹽酸鹽及7〇〇毫克 (2·16 毫莫耳）（E)-(2R，5S) -及-（2RS，5SR)-2,5 -二 f 基、己 -3 -烯二酸二乙酯之混合物進行一般步驟A，於閃蒸層析 (5% MeOH於EtOAc)後，得9 2 6毫克（61%)標的化合物之黃色 油。MS m/e (%): 716 (Μ + ΝΗΛ100)，6 9 9 (M + H+，85)。、
^~(R·) — 1 — 丄2，5 二卞基二 6-f(R)-2 -羧基-D[j：略咬—1—基 1 氧代.己酿—―基]—il17各咬ilzJt酸（三非對映異槿物之混 以 926 毫克（1.33 毫莫耳）（e)-(R) — 1 — [2, 5~ 二苯基 -6-[(R)-2-节氧羰基-吡咯啶—丨―基]—6_氧代—3 -醯基卜吡
第116頁 585854 五、發明說明（110) 1 1 咯啶-2 -羧酸午酯（二非對映異構物之混合物）進行—牛 驟B，得610毫克（89%)標的化合物之白色結晶固體。Msv m/e (%) : 519 ([M-Η]-，1〇〇)。 實例8 1
(R)-l-[2，5 -二 代-己醯基]-吡咯啶-2 種） ^~(E) 二（5 S )-及-(2 RX 5SR) - 2· 5 -二丁 基-己-3 -座 酸 二乙酯之混合物 將2.54克（59.9毫莫耳）無水氣化鋰加入2〇克（9·99毫莫 耳）反式-2- 丁烯-1,4 -二羧酸二乙酯於8〇毫升THF之攪拌溶 液中，所得懸浮於冷卻至-78。(：。將1〇〇毫升（2〇〇毫莫岭 耳）之LDA於THF之2M溶液逐滴加入並持續攪拌45分鐘，然 後加入2· 2毫升（20.4毫莫耳）丁基溴，並於—78。〇下連續授 拌1 5分鐘，然後於〇 °C下3 0分鐘，然後於室溫下4小時。反 應藉添加飽和氣化敍溶液驟冷，且混合物以乙醚萃取二 次。結合有機相連續以飽和氣化銨溶液，水及飽和鹽水性 洗滌，經硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。連續閃蒸層析（丨〇 % EtOAc於己烧為第一管柱；然後梯度：丨〇〇%甲苯於環己 烷為第二管柱）’得5 0 9毫克（1 6 % )標的化合物之黃色油。 MS m/e (%): 330 ([M + NH4] + ,100)。 θ) —5S)-及-（2RS, 5SR)-2, 5-二丁 基-己-3二^二酸 之混合物 將26¾升（26¾莫耳）1M氫氧化納溶液加入435毫克
第117頁 585854 五、發明說明（111) (1· 39 毫莫耳）（E)-(2R，5S) -及-(2RS，5SR)-2, 5-二丁 基-己 稀二酸二乙酯之混合物於10毫升THF之攪拌溶液中。於 至級下攪拌7 2小時後，反應混合物以添加1 M鹽酸酸化至ρ η 3 ’且以乙酸乙酯萃取三次。結合有機相連續以水及飽和 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並於真空中濃縮得3 4 6毫克 (97%)標的化合物之日色結晶固體。ms m/e (%) ·· 255 ([M-H]-，60)，211 ([Μ-H-C02]'100)。 5 -二丁基-6-「（R)-2-芩氣羱基-吡 1二基]-6 -氧代-己-3 —酿基]—η比a各咬_ 2 —魏酸芊酯（三種 能之非對映異構物之二種混合物 及-(E) —(R) —1 二L(2, 5 -二丁基-6-「（R)-2-罕氣羰某-毗哈 $ _1一-—棊]-6 -氧jj-己-3 -醯基卜吡咯啶-2 -羧酸辛酯（三種可 能之非對映異構物之主要的一種） 以653毫克（2.70毫莫耳）D -脯胺酸+酯鹽酸鹽及346毫 克（1.35毫莫耳）（£)-(21?，58)-及-(21^，531〇-2,5-二丁基、 己-3 -稀二酸之混合物進行一般步驟a，閃蒸層析（梯度： 3 3 - 5 0 % EtOAc於己烷）後，得148毫克（17%)標的化合物 R 0 - 6 4 - 3 2 7 1 / 0 0 0 (二非對映異構物之混合物）之黃色油， 及1 1 6毫克（1 4 % )標的化合物（單一非對映異構物）之黃色 油。MS m/e (%): 648 (M + NH/，9 0 ), 6 3 1 (M + H+，100)。 d) jR ) - 1 - ί 2 , 5 基-6-「（R)-2-羧基-吡咯啶 氧代-己醯基]-吡咯啶-2-羧酸（三種可能之非對映異構电 種） 之 以140毫克（0.22毫莫耳）（£)-(1〇-卜[2,5-二丁基
第118頁 585854 五、發明說明（112) -6-[ (R)-2- _氧羰基-吡咯嘧一 1 | ] 尸 0卜〇 「[唂疋；l 一基]—6—氧代-己-3-醯基l· 毗咯咬-2-羧酸卞醋（三種可能之非對映異構物之主要的一 種）進行一般步驟B，得81毫克（81%)標的化合物 R0-64-3273/000 (單一非對咏蓉娃仏、 、平非對映異構物）之無色油。MS ffl/e (%) : 451 ( [M-H]-，1 〇〇)。 實例8 2 iR)二1—[2,5—二 丁基二1-某卜6-氧 一代二^醯基]—吡咯咬-三種:TJLAM物之二種混合 物） --—~ 以110毫克^(0· 22毫莫耳）（E)-(R) —卜[2,卜二丁基 * -6-[(R)-2-车氧羰基—吡咯啶—丨_基]—6_氧代—己_3—醯基]_ 吡咯啶-2-羧酸辛酯（三種可能之非對映異構物之二種混合 物進行一般步驟B，得69毫克（88%)標的化合物（二種非對 映異構物）之無色油。MS m/e (%): 451 ([Μ-H]-，100)。 實例8 3 〆 羞zlz[(R)-2二羧基-吡反戈―卜基卜6 — 酿基卜吼羧酸（三對映異構i之混合物） gX_X|_}-(2R，5S)- 5SR)-2,5 -二異 己—3-烯二 乙酯之混合物 將6·35克（150 t莫耳）無水氣化鐘加入5·〇克（250毫莫
耳）反式-2- 丁烯-1，4 -二羧酸二乙酯於120毫升thf之授拌 溶液中，且所得懸浮液冷卻至—78 t。將25· 〇毫升（5/〇毫 莫耳）LDA於THF之2M溶液逐滴加入，且連續攪拌45分鐘笔 然後加入4· 7毫升（50毫莫耳）異丙基溴，然後於〜78連^
585854 五、發明說明（113) 搜拌1 5分鐘，然後於〇 °C下4小時，及然後於室溫下4 8小 4。添加飽和氯化銨反應溶液驟冷，並且以乙醚萃取混合 物二次。結合有機相連續以飽和氯化銨溶液、水及飽和鹽 水洗縣：，經硫酸鎂乾燥，且於真空中濃縮。連續閃蒸層析 (2 0% EtOAc於己烷為第一管柱；5% EtOAc於己烷為第二管 柱，10% EtOAc於己烷為第三管柱），得259毫克（4%)標的 化合物之黃色油。MS m/e (%): 3 0 2 ([M + NH4] +，l〇〇)。 5S)-及-(2g—5gj)-2, 5-二異丙某-己—3-嬌二 酸之混合身知 將10毫升（10毫莫耳）1M氫氧化鈉溶液加入1〇8毫克 (0.38 毫莫耳）（e)-(2R，5S) -及-（2RS，5SR)-2,5 -二異丙基― 己-3-烯二酸二乙酯之混合物於5毫升THF之攪拌溶液中。 於室溫下攪拌9 6小時後，反應混合物以添加1 M鹽酸酸化至 p Η 3 且以乙自文乙醋萃取二次。結合有機相連續以水及飽 和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮，得7〇毫克 (81%)標的化合物之黃色油。ms m/e (%): 227 ([μ-Η]_ ，100)。 -二[丙 j - 6 - [ ( R) - 2—二苄羞^^—吼嘻 唆一 1二_基]己-3-醯基卜吡咯啶_2-羧莖(三對 映異構物之混合物） ， 以1 14毫克（〇· 47毫莫耳）D-脯胺酸辛酯鹽酸鹽及54毫克 (〇.24毫莫耳）（£) — (21?，58)-及-（21^，531〇-2,5〜二異丙基一 己-3-烯二酸之混合物進行一般步驟a，閃蒸層析（梯度^ 3 3- 5 0% EtOAc於己烷）後，得15毫克（11%)標的化合物X之無
第120頁 585854 五、發明說明（H4) 色油。MS m/e (%): 62 0 (M + NV，100)。 —1-[2，5 -二異丙基 -6 - [(R)-2-叛 卷淀一 1二 氧代-己醯基]-P比略咬-2 -幾酸（S異構物 合物」 以41毫克（〇· 07毫莫耳）（E)-(R)-l-[2，5〜二異丙基 _6-[(R) — 2-节氧戴基-D比洛咬-1-基]-6 -氧代〜己一3_醯基]-吼咯啶-2-羧酸夺酯（三對映異構物之混合物）進行一般步 驟β，得28毫克（100%)標的化合物之無色油。MS m/e (%): 423 ([Μ-H]-，100)。 實例84 （R)-2 -羧基-吡咯啶-1-羰基]-7二_甲氧基—2-(2-ΙΑ-基-乙基）-庚醯基1 - D比咯咬-2 -魏酸（三4對映異構物 之混合物） gJ_jg_I^(2R，5S) -及-（2RS，5SR)-2, 5 -雙-乙基） -己-3 -烯二酸二乙酯之混合物 將6.35克（150毫莫耳）無水氣化鋰加入5.0克（25· 0毫莫 耳）反式-2 - 丁烯-1，4 -二羧酸二乙酯於125毫升THF之授摔 溶液中，且所得懸浮液冷卻至—78。〇。將2 5· 〇毫升（5〇· 〇毫 莫耳）LDA於THF之2M溶液逐滴加入，且連續攪拌45分鐘。 然後加入7.4毫升（78·7毫莫耳）2-甲氧基乙基溴，並於 -78 °C下連續攪拌15分鐘，然後〇它下！小時，及然後於室 溫下2小h。反應藉添加飽和氯化銨溶液驟冷，且混合物 以乙醚萃取二次。結合有機相連續以飽和氣化銨溶液、水 及飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮。閃蒸
第121頁 585854 五、發明說明（115) 層析（50%曱苯於EtOAc)後，得1· 29克（16%)標的化合物之 黃色油。MS m/e (%)·· 334 ([M + NH4] +，l〇〇)。 b) (E)-(2R，5S) -及_(2RS，5SR)-2, 5 -雙-（2-曱氧基-乙基） -己-3 -稀二酸之混合物 將33毫升（33毫莫耳）1M氫氧化納溶液加入1.29克（4.08 毫莫耳）（E)-(2R, 5S) -及-（2RS，5SR)-2，5 - 雙-(2-甲氧基-
乙基）-己-3 -稀二酸二乙S旨之混合物於1〇毫升THF之授拌溶 液中。於室溫下攪拌1 8小時後，反應混合物藉添加丨M鹽酸 酸化至pH 3，且以乙酸乙酯萃取三次。結合有機相連續以 水及飽和鹽水洗滌，且於真空中濃縮，得8 94毫克（84%)標· 的化合物之黃色油。MS m/e (%): 259 ([M-H]_，100)。 Θ -il)-D-1-「5-「（R)-2-辛氧羰墓-吡咯嘧-卜耧基]—7 — 曱氧基-乙基）-庚醯基]-吡咯啶-2-羚醅车酯 L三一對·映i構物之混合物）
以1.86克（7.69毫莫耳）D -脯胺酸节酯鹽酸鹽及894毫克 (3.84毫莫耳）（£)_(21?，53)—及—（21^，531〇 — 2,5-雙一（2_甲 氧基-乙基）-己-3 -烯二酸之混合物進行一般步驟a，連續 閃蒸層析（梯度：50%-100% EtOAc於己烷然後10% MeOH於 EtOAc為第一管柱；2〇%甲苯於EtOAc為第二管柱；20%曱苯 於EtOAc為第三管柱；梯度·· 25 — 2〇%甲苯於Et〇Ac為第四管 柱）後’得146毫克（7%)標的化合物之淡黃色油。MS m/e (%): 6 5 2 (M + NH，，50)，6 3 5 (M + H+，100)。 d)-(区—)—丄二Ll - [ (R)-2 -羧基-吡咯啶-1-羰基1-7-曱氣某 -^~^---基-乙基）-庚酸基]""吼17各咬~~2 -魏酸（三非對映
第122頁 585854 五、發明說明（116) 以146毫支fn 〇 _ 基—吼咯啶-1~羱其3毫莫耳)^)~(1〇_卜[5_[(1〇 — 2_丰氧羰 基]-吡咯啶虱-2-(2_曱氧基—乙基）一庚醯 般步驟β，得92 * 卞Sa二對映異構物之混合物）進行一 (%): 455 ([M;克二8)%)標的化合物之無色油°MS m/e (Κ)-1-ί2-Γ4-Γο「， —2 二 非對映異‘ 二苯基）-乙酸芊酯 將11· 85 克（61^7替 t、~~—~ 碳化二亞胺於ov笔 （3_二甲基胺丙基）—N’ —乙基 萨n W M C下加入10. 0克（51. 5毫莫耳）苯—丨，4_二乙 酸、0.94 克（77q 古 (51 5毫莫耳）吵笔莫耳曱基胺基吡啶及5. 33毫升 n · 似 卞醇於1 5 0毫升二氣甲烷之懸浮液中，且於 〇 C持^撥拌2小肖，然後於室溫下16小時。然後反應混合 =連績以1Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液及最後以飽和溫水洗 蘇’且水相以一氣甲烷反萃取。結合有機萃取物經硫酸鈉 乾無且於真空中濃縮。閃蒸層析（50% EtOAc於己烷），然 得標的化合物之淡黃色油，將其靜置結晶。M s m / e (°/〇): 3 74 (M+,l〇), 283 ([ Μ-Bn ] + , 1 6 ), 239 ([M-Bn-C02] +，18), 91 (Bn\l〇〇)。 ^1_(!〇二^-[—4-「（5)-及（1^)-2-「4-「（1^)-1-_氧羰基-乙 基]-笨基1-丙酸_ si
第123頁 585854 五、發明說明（117) 將1.35克（32毫莫耳）無水氯化鋰加入2.0克（5·3毫莫耳 (4—节氧羰甲基-苯基卜乙酸车酯於8〇毫升THF之授掉^液 中，且所得懸浮冷卻至-78 °C。將1 〇· 7毫升（21· 4毫莫耳\ 之LDA於THF之2M溶液逐滴加入並連續授拌45分鐘。然後力 入1.33¾升（21.3毫莫耳）曱基蛾且於-78 °C連續擾掉is八 鐘，然後於0 °C下2 0分鐘。反應於此溫度下藉添加飽和& 化銨溶液驟冷，且混合物以乙趟萃取三次。結合有機相與 硫酸鈉乾燥，且於真空中濃縮。閃蒸層析（Et〇Ac)得2. i 2 (100%)標的化合物之棕色油。MS m/e (%) : 420 ([Μ + ΝΗ4] +，1〇〇)。 ‘ (R)-2-[4^L(S)_ 及（RS)-2-「4-「（RS)-l -羧基-ρ 基]-丙酸之混合物 將2 3 0 毫升（〇· 57 毫莫耳）（R)-2-[4-[(S) -及 -(RS)-2-[4-[(RS)-l-辛氧羰基—乙基]—苯基]-丙酸辛酯於 20毫升乙醇之溶液以5重量％之1〇 %鈀/炭於}氫大氣壓下室 溫下授拌1 6小時。過濾以移除催化劑後，反應混合物於真 空中濃縮’得7 0毫克（5 5 % )標的化合物之白色結晶固體。 MS m/e (%): 222 (M\23)，177([M-C02H]-，100)，131。 m 2-芊氧羰基-吡咯啶-1-基卜l 乙基卜苯基]-丙醯基]-吡咯啶-2-羧酸 以370宅克（1.53毫莫耳）D-脯胺酸辛酯鹽酸鹽及170毫 克（0.77宅莫耳）（r)—2-[4-[(S)-及（RS)-2-[4-[(RS)_卜緩 基-乙基]-笨基]-丙酸之混合物進行一般步驟A，閃蒸層折
第124頁 585854 五、發明說明（118) (Et〇Ac)後，得170毫克（38%)標的化合物之無色油。MS m/e (%): 614 (M+NH，，l〇〇)， 597 (Μ+Η+，60)。 l-「2-「4-「2-「（R) — 2-羧基-吡咯啶-：ί -基卜：i -甲基 二戈-乙基]-苯基1-丙醯基]-哦咯啶-2-羧酸（三非對映 星構物之混合物） 以 Π0 毫克（0.29 毫莫耳）（r) —卜[2-[4-[2-[(R)-2-辛氧 羰基-吡咯啶-1-基]-1-甲基-2 -氧代-乙基]-苯基]-丙醯 基]-吼洛啶-2-羧酸辛酯（三非對映異構物之混合物）進行 一般步驟B，得50毫克（42%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%) : 415 ([M-H]-，1〇〇)。 ’ 實例8 6 (j_E，4E):.(__R)：：—l-[6~(j^~2 —魏酉曼—口比略咬—1-某1一2, 5-二甲 基-6 -氧己4-—^稀醯基]—吡咯啶—2 —羧酸 a) (2Ε，411-..(JU二 1-丄§二（R)-2 -芊氧羱基—吡咯啶-1—基]-2, 5-.二L基二§二氧__代-4-二烯醯基1-崖咯啶—2-羧酸芊酯 將0· 77毫升（10· 6毫莫耳）氣化硫醯基於室溫下逐滴加入 0.91 克（5.32¾ 莫耳）2, 5 -二甲基-己-2 ,4 -二烯-1,6 -二酸 於8 0毫升二氯甲烧之含二滴吡啶之攪拌懸浮液中，然後反 應混合物於5 0 C下加熱2小時。所得溶液冷至〇它，且於 〇 °C下逐滴加入2· 57克（1〇· 6毫莫耳）〇-脯胺酸亨酯鹽酸鹽 及3.0宅升（21.5¾莫耳）三乙胺於5〇毫升二氣甲烷之溶液 中。於0 C下持續攪拌2小時且然後於室溫下2 4小時。然後 反應混合物接續以1 Μ鹽酸及水洗滌，且水相以二氯曱烷反 萃取。結合有機萃取物經硫酸納乾燥且於真空中濃縮。閃
第125頁 585854
…、巴油。 五、發明說明（119) 条層析（EtOAc)得2· 79克（96%)標的化合物之益由 m/e (%): 5 62 ([m + NH4] +，1〇〇)，545 (M + H、5)。 b ) ( 2E，4E ) - (R)-l —「6-(R)-2 -叛酸-D[:卜·哈咕二1 〜 曱基-6 -氧代-己-2, 4-二烯醯基]-吡咯啶- 以 1· 14 克（2. 09 毫莫耳）（2E，4E)-(R)-1-[6〜（r)〜 羰基-吡咯啶-1-基]-2, 5 -二曱基-6 -氧代-己〜2, 二卞氧 基]-吡咯啶-2-羧酸辛酯且以二噚烷作為溶劑下進行，酸 步驟B，得127毫克（16%)標的化合物之白色固辦χ ^ 口 艰。 MS m/p (%) : 3 6 5 (M + H+, 100)。 e 實例87 .
-羧基-吡咯啶-1-基卜2, 代-己醯基]-且比咯啶—2—羧酸（三非對映異槿彡^
將 5 9 3 毫克（1.〇9毫莫耳）（2£，4£)-(1〇-1-[6 — (1〇—°2—_氧 羰基-吡咯啶-1-基]—2, 5 -二甲基-6 -氧代-己—2, 4-二婦醯 基]-吡咯啶-2 -羧酸，酯於15毫升二噚烷之溶液以25毫克 (〇·11毫莫耳）氧化鉑（IV)於1氫大氣壓下於室溫下攪拌72 小時。過濾以移除催化劑後，反應混合物於真空中濃縮， 且以氣仿於旋轉蒸發器上共沸三次以移除最後微量的二噚 烷，然後於乙醚中碾製，得40 0毫克（100%)標的化合物之 白色泡沫。MS m/e (%) : 3 6 9 (M + H+，1〇〇)。 實例8 8 (1〇二111[(^1^1〇-及-「（35,45)-3,4-二羥基-6-「（1〇-2-羧 基一 务喔二I二基]-6-氧代-己醯基1 -吡咯啶-2-羧酸之混合
第126頁 585854 五、發明說明（120) [6-[ (Rh2-字氧羰基-吡咯啶-1 -羰基]-吡咯啶 二2 -魏基]-D比p各咬—2 -羧酸竿酷. 以5.0克（20.6毫莫耳）D -脯胺酸辛酯鹽酸鹽及1.5克 (10· 3宅莫耳）反式—3—己二酸進行一般步驟a，閃蒸層析 (EtOAc)後’得3· 1 5克（59%)標的化合物之淡黃色油。ms m/e (%): 53 6 (M + NH4+，100)，519 (M + H+，80)。 含疋~~~U- — •基-6 -氧代-己醯基]-η比p各咬—2 -藉酿 卞S旨之混合物 將9 8 0毫克（7.25毫莫耳）4-甲基嗎啉-4-氧化物及〇· 6毫 升之2.5%四氧化鐵於第三—丁醇之溶液加入3 13克（6〇4毫 莫耳）（R)-1-[6-[(R)-2~辛氧羰基—吡咯啶—1—羰基]—吡咯 啶-2-羰基]-吡咯啶-2-羧酸年酯於1〇毫升丙酮之攪拌溶液 中’且於室溫下持續攪拌72小時。然後於〇下加入5〇毫 升之38%亞硫酸氫鈉溶液並再持續攪拌丨5分鐘。然後過濾 反應混合物且以乙酸乙酯萃取三次。結合有機萃取物連續 以1 Μ鹽酸及飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且於真空中濃 縮’知3· 34克（loo%)標的化合物之無色油。ms m/e (%): 5 7 5 (M + Na'35)，5 7 0 (Μ + ΝΗΛ55)，553 (M + H+,100)。 U -(R) —4S)-3, 4-二羥基-6—「（R)-2- ^己醯基]—π比略啶—2 -羧酸之混 合物 以506 宅克（〇· 92 毫莫耳）（R)-1-[(3R，4R)—及 [(3S’4S)-6-[(R)—2-,氧羰基_吡咯啶_丨_基卜3,4—二羥 III 111 1_國 585854
五、發明說明（121) _ 基-6_氧代-己酿基]-卩比σ各淀-2-魏酸卞自曰之此合物、 般步驟B，得341毫克（1 00%)標的化合物之白色固體。 m/e (%): 395 (M + NV，55)，373 (M + H+，l〇〇)。 實例89 〇 (E)-(R)-1-「6-「（R)-2 -羧基-吡咯啶-卜基]^^ 稀醯基]-D[t略咬-2-魏酸 a) (E)-(R)-1-「6-「（R)-2-第三-丁氧羰基-吡 基）-6 -氧代-己-3-稀酿基]-fl比略唆-2-叛酸第 以1·5克（8.76毫莫耳）D-脯胺酸第三-丁酯及63 0毫克 (4.37¾莫耳）反式-3-己二酸進行^一般步驟A ’付1.59克 (7 7%)標的化合物之白色結晶固體。MS m/e (%) : 568 [M + NH4]、35), 451 (M + H+，100)，395([M + H - C3H8] +，32)’ 3 3 9 ([M + H-2C3H8]、40)。 b_)..-1-[6-「( R) 一2 -羧基-吡咯啶一 1 - 基上士 -3 -稀Si基]-D比洛咬—2 -羧酸 將4.4毫升（57.8毫莫耳）三氟乙酸於〇。〇下加入600毫克 (1· 33 宅莫耳）（E)-(R) — 1 — [6-[(r) — 2-第三-丁 氧讓基—口比口各 啶-1-基）-6 -氧代-己—3 -烯醯基]—吡咯啶-2-羧酸第三一丁 酯之攪拌溶液中，且於室溫下連續攪拌1 6小時。於真空中 濃縮，且以氣仿於旋轉蒸發器上共沸三次，得4 〇 2毫克 (90%)標的化合物之白色泡沫。MS m/e (%) : 339 (M+r, 1〇〇) 〇 實例9 0 (R)_二j_-[3-[丄^二羧基-吡咯啶氧代-丙
第128頁 585854 五、發明說明（122) " — 反產二鞍基1-丙酿基1-D比略咬—2 -魏酸 烯醯基-吡咯啶-2 -羧酸韦酯 將〇二2毫升（2.4毫莫耳）丙烯醯氯於〇。〇下加入39〇毫克 (1.6毫莫耳）D -脯胺酸节酯鹽酸鹽及0.47毫升（3.4毫莫 耳）二乙胺於2〇毫升二氯甲烷之攪拌溶液，且於室溫下持 續攪拌2 4小時。然後反應混合物連續以水、1 %鹽酸洗滌， 及再以水洗滌一次，且水相以二氯甲烷反萃取。結合有機 萃物經硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，得42〇毫克（1〇〇%)標 的化合物之無色油。MS m/e (%)·· 2 5 9 (Μ+，25)， 124 (1〇〇)， 91 (25)， 70 (21)。 ’ 岑氣羱某-Pi：卜‘咯嗦—i-基卜3-氧 ϋ二基-胺基].二醯基]-吡咯啶-2-羧酸芊酯 將400宅克（1· 5宅莫耳）（r) — 1_丙稀醯基—吼略咬—2 —叛酸 竿酯及63毫升（0.75毫莫耳）丙胺於5毫升乙腈之溶液於室 溫下攪拌16小時，然後45 t下6小時，且最後於80它下16 J、％ 於真空中，辰縮及閃蒸層析（2 0 % Η2 0於丙酮），得8 4 宅克（19%)標的化合物之淡黃色油。ms m/e (%)· 578 (M + H+，100)。 HJO-1 二Ι·β-[[：3-—基-吡咯啶—i—基]-3—氣代—丙 基丄=一兩一基二^基]- 比咯啶一2一羧酸 將84毫克（0· 15毫莫耳—[[3 —[(R)-2—辛氧羰基 -吡咯啶-1-#基]-3 -氧代-丙基]—丙基_胺基卜丙醯基]—吡咯 啶-2-羧酸布酯於3毫升乙醇之溶液以1〇毫克1〇%鈀/炭於i 氫氣壓下室溫下攪拌1 6小時，過濾後移除催化劑，於真空
第129頁 585854 五、發明說明（123) 中濃縮’得58毫克（100%)標的化合物之白色固體。MS m/e (%) ·· 3 98 (M + H、1 〇〇)。 實例9 1 [「3-Ld2一羧基—吡咯啶—i-基]—3 —氧代一丙 環丙基-丙醯基]—吡咯啶-2-羧酸
芊氧羰基-吡咯啶-1-基卜3-氧 丙基]-二胺基]—丙醢基]—吡咯啶—2 —羧酸_酯 f 444毫克（1· 71毫莫耳—丙烯醯基—吡咯啶—2—羧 酸_酿及74宅升（〇·85毫莫耳）環丙基甲胺於5毫升乙腈之 浴液於至溫下攪拌1小時，然後8 〇下丨6小時。於真空中 濃縮及閃蒸層析（梯度：〇 —1〇〇% Me〇H於趴〇^)，得22()毫 克（44%)標的化合物之黃色油。MS m/e (%): 59〇 (M + H+，100)。 ~ 1_羧基-吡略啶-1-基1-3 -氧代-丙 ^%丙-棊藍基1 -叶卜‘咯啶-2 -羧酸 其 毫莫耳）（R) +[3 —[[3 —[(R) — 21 氧幾 基-口比口各咬-1-基]-3〜盏技工甘·！ ^ Ί π, ^ ^ 0 虱代''丙基]- ％丙甲基_胺基]-丙醯 基]-D比口各咬-2-羧酸芊酯於9 ,πο/ . 7 ^ „ 下®日於20笔升異丙醇之溶液以10毫克 1 0 %鈀/厌於1氫氣壓下它、、w 丁加…
, . 至/皿下祝拌1 6小時。過淚以移除催 化劑杈，於真空中遭缩 ^ ’ 廿狀 7 細仔153宅克（100%)標的化合物之 更色固體。MS m/e (%): 4〇δ ([μ_η]_，ι〇〇)。 (R)-l-「3-「（3,4- —------ί---- ajN_92 复羞二「（ R ) _ 2 -羧基-吡略 基1 -吡咯啶-2 -羧酸 啶-1-基]-3-氧^
585854 五、發明說明（124) -- 三氟乙酸酯π .· η a) (R ) -1 -丙烯醯基一耻咯啶- 2 -羧酸—第三—丁酷 將3· 6毫升（43· 8毫莫耳）丙烯醯氣於〇它下逐滴加入5· 〇 克（29·2毫莫耳）D -脯胺酸第三-丁酯及4·5毫升（32·1毫莫 耳）三乙胺於180毫升二氯甲烷之攪拌溶液中，且於室溫下 連續授拌48小時。然後反應混合物連續以、水、飽和氯化 敍溶液洗滌，再以水然後以飽和鹽水洗滌一次，且水相以 二氯甲烧反萃取。結合有機萃取物經硫酸鈉乾燥並於真空 中浪縮’得6 · 6克（1 〇 〇 %)標的化合物之黃色油。μ s m / e (%): 243 (M + NH/，33)，22 6 (M + H+，1〇〇)、。 * 「3-丄（1〇-羰基-吡 卜 碁 L-j-氧代-丙基1^(3, 基]-吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯 將1· 0克（4· 44毫莫耳）（R)-1—丙烯醯基—吡咯啶—2-羧酸 第二-丁酯及0·33毫升（2.22毫莫耳）藜蘆胺於25毫升乙腈 之溶液於8 0 °C下攪拌1 6小時。於真空中濃縮及閃蒸層析 (梯度·0 10% MeOH於EtOAc)得150毫克（1〇%)標的化合物 之淡褐色油。MS m/e (%): 618 (M + H+，l〇〇)。 4—二甲％^基）—’（3 一「（R) — ~-~~基]~~ 3 -氧代-丙碁J二基]—丙酿基]—D比 酸三氟乙酸酯（1 : 1 ) ^ 將1. 0毫升三氟乙酸於0 °C下逐滴加入150毫克（〇. 24毫 專）（R)-l-[3-[[3-[(R)-2-第三—丁 氧截基 _[!比略咬—1—、 基]-3 -氧代-丙基]-(3,4 -二甲氧基—车基〕一胺基卜丙醯
苐131頁 585854
基]-吼洛咬-2-缓酸第三-丁醋於5毫升二氯甲烷之攪拌溶 液中，且於室溫下連續攪拌16小時。於真空中濃縮且以氣 仿於旋轉蒸發器上共沸三次，於乙醚中碾製後，得13〇毫 克（87%)標的化合物之黃色結晶固體。Ms m/e 5()6 (M + H+，.l〇〇)。 實例93
虚酯（1 ； 1
# ^1· 〇克（4· 44毫莫耳）（R)-i -丙烯醯基—吡咯啶—2—羧酸 ί 丁酯及〇·19毫升（2·22毫莫耳）2-甲氧基乙胺於2 5毫 騰之溶液於8〇t下攪拌16小時。於真空中濃縮及閃蒸 /匕入梯度：O — 10% Me0H KEt0Ac)，得3 0 0毫克（23%)標的 β 物之淡褐色油。MS m/e (%) : 526 (M + H+，1〇〇)。 [(R)-2-羧基-吡咯啶-1-篡 1 — 3-氣代—丙 乙基）-胺某1-丙醯基]-吡咯变二2 -羧酸三
(1：1) 將1 · 0毫升二氟乙酸於0下逐滴加入1 5 〇毫克（〇 . 2 9毫莫 [3-[(R)-2-第三-丁氧羰基-吡咯啶-1 — 3氣代-丙基]-(2-甲氧基-乙基）-胺基]-丙酿基]-D比 咬〜2〜羧酸第三-丁酯於5毫升二氣甲烷之攪拌溶液中，
第132頁 585854 五、發明說明（126) 且於室溫下持續攪拌1 6小時。於真空中濃縮且與氣仿於旋 轉蒸發器上共沸三次，於再懸浮於水中及接著低壓凍乾 佼’得100毫克（67%)標的化合物之黃色油。MS m/e (%): 436 (M + Na、35)，414 (M + H+, 100)。 實例94
1-「3 -「辛基-[3-[(R)-2 -叛酸-D比咬-1-基]-3-氧代-丙 i]-胺基卜丙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯（1:1) gJ-Xl)-1-「3-[韦基-[3-[(1〇-2-第三-丁氧羰基-吡咯啶 :ΐΙ二基]-3 -氣代-丙基]-胺基]-丙醯某1- π比咯咬-2-羧酸第 f 一 丁醋 將1· 0克（4·44毫莫耳）（R)-1-丙稀醯基-ci比嘻咬-2 -叛酸 第三-丁酯及0· 24毫升（2.22毫莫耳）节胺於2 5毫升乙腈之 溶液於8 0 °C下攪拌1 6小時。於真空中濃縮，及閃蒸層析 (梯度··0-10%MeOH於EtOAc)，得4 70 毫克（34%)標的化合 物之黃色油。MS m/e (%): 5 5 8 (M + H+，100)。 以丄（R)-l -「3-[韦基-「3--緣酸-d比咬-1-基1—3 -氧代
二丙基]-胺基]-丙醯基卜吡咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯（丄：】） 將1.0毫升三氟乙酸於0°(：下逐滴加入2()()毫克（0.36毫莫 耳）（1〇-1-[3-[车基-[3-[0〇-2-第三-丁氧羰基-吡咯咬 —1-基]-3 -氧代-丙基]-胺基]"丙酿基]-Π比略π定—2 -緩酸第 三-丁酯於5毫升二氣甲烷之攪拌溶液中，且於室溫下持續 攪拌1 6小時。於真空中濃縮且以氣仿於旋轉蒸發器上共沸 三次，於乙醚中碾製後，得160毫克（80%)標的化合物之黃 色結晶固體。MS m/e (%) : 46 8 (M + Na+, 30)， 446
第133頁 585854 五、發明說明（127) (M+『，1〇〇)。 實例95 —2 -羧基一吼咯啶—1一基1—3 -氧代一丙胺 二吡咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯（1 ·· 1 ) (R )-2-第三-丁氧羰基-吡咯啶—卜 基-三氟甲基-苄基）-胺基]—丙醯基]一 第三-丁酯 [ OP-2 -第三-丁氧羰基-吡味^^
將1· 0克（4.44毫莫耳）（R)-1—丙稀醯基-d比洛咬—2 —羧酸 第三-丁醋及〇· 32毫升（2· 22毫莫耳）對-三氟甲基辛胺於25^ ，升乙腈之溶液於8 0 °C下攪拌1 6小時。於真空中濃縮及閃 蒸層析（梯度：〇 — 1〇% MeOH於EtOAc)，得480毫克（31%)標 的化合物之淡褐色油。MS m/e (%): 626 (M + H+，l〇〇)。 將 290 毫克（〇·46 毫莫耳）（R)-卜[3-[[3-[(R) —2-第三— 氧羰基-吡咯啶-1—基]—3 —氧代-丙基]-(4 -三氟甲基—辛美） -胺基]-丙醯基]—吡咯啶—2_羧酸第三—丁酯於5〇毫升乙^ 之溶液以3 0毫克1 〇 %鈀/炭於1氫氣壓下室溫下授拌u小^ 時。過濾以移除催化劑後，於真空中濃縮及閃蒸層析' 度：0-100% MeOH於包含1% Et3N之EtOAc)，得36毫克弟 (17%)標的化合物（R) —^[^ — [^[(趵―2—第三— 』礼缄基〜[I比
第134頁 585854 發明說明（128) 咯啶―1—基]:3_氧代-丙胺基]-丙醯基]-吡咯啶-2-羧酸第 三-丁 酯之黃色油。MS m/e (%)·· 4 68 (M + H+，100)。將較 少之極性餾份進一步閃蒸層析（梯度：〇_2〇% Me〇H於含 Et3N2EtOAc)，得 87 毫克（38%)副產物（R) —卜[3_[[3—[(R) 一 2-第二-丁氧羰基-吡咯啶-1—基]—3—氧代—丙基卜乙基—胺 基]-丙醯基]-哦略啶-2-羧酸第三丁酯之黃色油。ms m/e (〇/〇 : 496 (M + H+，100)。 ci^C^)-l-[3-[J,r[ 耻咯啶-1 -基 1 -3-氣代-而 胺美上：丙醯基..IzJ比咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯（ι:η
將1.0毫升二氟乙酸於〇°C下逐滴加入33毫克（〇.〇7毫莫 尊）（R)-l-[3-[3-[(R)-2 -第三-丁氧羰基—吡咯啶—卜 基]-3 -氧代-丙胺基]-丙醯基]-吡咯啶—2 -羧酸第三—丁醋 於5毫升二氣曱烷之攪拌溶液中，且於室溫下持續攪拌16 小時。於真空中濃縮且與氣仿於旋轉蒸發器上共沸三次， 再懸浮於水中及接著低壓凍乾後，得19毫克（76%)標的化 合物之黃色玻璃狀固體。从3 111/6(%):354 ([^1-11]-，1 0 0 )。 實例9 6 二-1-[3-[乙基 _[3-[(R)-2 -緩基-晰洛咬-1-基1 — 3-氧代-立基]-胺基1 -丙ϋΑΙ-吡咯啶-2 -羧酸三氟乙酸酯（1 : 1 ) 將1. 0毫升三氟乙酸於0 t下逐滴加入85毫克（〇· 17毫莫 尊）（R)-l-[3-[[3 - [(R)-2-第三··丁 氧獄基-d比略咬—1 — 基]-3 -氧代-丙基]-乙基-胺基]-丙醯基]-η比略咬-2-叛酸 第三丁 S旨於5毫升一氣曱院之授拌溶液中，且於室溫下連
第135頁 585854 五、發明說明（129) '—"" " 續攪拌1 6小時。於真空中濃縮並以氯仿於旋轉蒸發器上共 /弗二次，再懸浮於水中及低壓凍乾後，得6 3毫克（9 )標 的化合物之黃色結晶 35)，3 82 ([M-H]-，100)。 ’ 實例9 7 蘇棊二吡咯啶-：[-美代—丙 二氟-甲基二)-胺基]-丙醯基]-D比略哈—2 -魏酸 兰-1^乙酸酯（1 : 1 ) 將1.〇毫升三氟乙酸於0。〇下逐滴加入200毫克（〇·32毫莫 耳）（R)-l-[3-[[3-[(R) —2-第三-丁氧羰基—吡咯啶-卜 基]—3-氧代-丙基]—(4-三氟甲基_车基）—胺基]—丙醯基]一 吡咯啶-2 -羧酸第三-丁酯於5毫升二氣曱烷之攪拌溶液 中’且於室溫下持續攪拌1 6小時。於真空中濃縮且以氣仿 於旋轉蒸發器上共沸三次，於乙醚中碾製後，得丨5 〇毫克 (75 %)標的化合物之黃色結晶固體。ms m/ e (%) : 5 3 6 (M + Na、20)，514 (M + H+, 100)。 實例9 8 及（RS)-l-[6-「（RS)-2-羧某-DH：咯嘧-1- 基lii-氧代-己醯某1-吡咯啶-2-羚酸 ^3J - D比略-2 -叛酸亨5旨
Llt· J· Org· Chem· 1 9 7 9， 44,9 75。將26 毫升（225 毫 莫耳）车基溴逐滴加入5 · 0克（4 5 · 0毫莫耳）α比咯-2 -羧酸及 31.3毫升（225毫莫耳）三乙胺於1〇〇毫升DMF之攪拌溶液 中，並於室溫下連續攪拌72小時。然後反應混合物於真空
第136頁 585854 五、發明說明（130) 中濃縮，且殘留物懸浮於二氯甲烷中，並以飽和碳酸氫鈉 溶液洗滌二次及水二次，且水相以二氯甲烷反萃取。結合 有機萃取物經硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。閃蒸層析（2 5 % EtOAc於己烷），得8· 23克（90%)標的化合物之黃色油。MS m/e (°/〇)： 201 (M+,33 ), 94 ( [ M-〇Bn ] + , 22), 91 (Bn、 100)。 b_)_Lr[6-(2-,氧幾基-D比洛-1-基）-6 -氧代-己酿基]-1H-吼咯-2-羧酸芊酯 將0.36毫升（2.49毫莫耳）己二醯氯於〇。〇下逐滴加入1〇 克（4.97毫莫耳）1H-D比略-2-經酸节酯、〇·〇6克（〇.50毫莫 耳）4 -二甲基胺基π比咬及〇·82毫升（5.47毫莫耳）1,8 -重 氮雙環[5.4.0]十一-7-烯於40毫升二氣曱烷之攪拌溶液 中，並於室溫下連續攪拌1小時。然後反應混合物接續以 1 Μ鹽酸、飽和碳酸鼠納溶液及最後以飽和鹽水加以洗條， 且水相以二氣甲烷反萃取。結合有機萃取物經硫酸鈉乾燥 並於真空中濃縮。閃蒸層析（25% EtOAc於己烷），得450毫 克（35%)標的化合物之白色結晶固體。MS m/e (%)· 530 (M + NV，100)。 ^1-[6-[(S)_ 及（RS)-l-[〇-[£RS)-2 -羧基一 π比咯啶 二 1 ~~基1 - 6 -氧代-己酸基1 - D比洛咬-2二緩酸 以8 0 0毫克（1· 56毫莫耳）1-[6-(2~千、氧羰基-吡咯—卜 基）-6 -氧代-己醯基]-1 Η -吡咯-2 -羧酸节酯進行一般步驟 β ’得470毫克（91%)標的化合物之白色結晶固體。ms m/e (0/〇) : 339 ([M-H]_，100)。
137頁 585854
(131) 五、發明說明 〜 9 9 羧基-吡._嗟：..11 -基1^6-氣代-己醯基卜1H-吡咯一 ikM ~ -- 比口各-2-叛酸第三- J^t· Tetrahedron 1 985，41，56 333。將18 毫升濃硫酸 j 〇_下逐滴加入10· 0克（9〇· 0毫莫耳）吡咯-2 -羧酸於18〇 =升二噚烷之攪拌溶液中，然後將2_曱基丙烯歷1小時使 1乾冰冷凝器冷凝至反應錐形瓶中，且於0 °c下持續措拌 16於㈣乾冰冷凝器定期再填充以維持2〜甲基^ f緩杈回流。然後反應混合物小心倒入40 0毫升乙醚及1 5 〇 ==2 Μ氫氧化鈉溶液之冰冷混合物中。相分離且水相以乙 ，萃取二次。結合有機相連續以2Μ氫氧化鈉溶液、水及最 ，以飽和鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮， 07克（60%)標的化合物之無色油，其中仍包含些許二 5燒。1Η _ d ( 2 5 0 MHz, CDC13) 9.60 (1Η，br s)， 9 〇 (1 H ’ m )，6 · 8 3 (1 H，m )，6 · 2 2 (1 H，m )，i 5 6 (9H, s) 。 · 氧羰基-吡咯-1-基）-6-氣己醯 二第三-丁酷
將〇· 57^毫升（3· 91毫莫耳）己二醯氣於〇 r下逐滴加入丨· 3 克（7.77¾莫耳）；[H—吡咯_2_羧酸第三—丁酯、95毫克 (〇· 78毫莫耳）4—二曱基胺基吡啶及1· 28毫升（8· 56毫莫 耳）1，8-重氮雙環[5· 4· 〇]十一_7_烯於4〇毫升二氣甲烷之 攪拌溶液中’並於室溫下連續攪拌丨6小時。進—步添加g 5
第138頁 585854 五、發明說明（132) 毫克（〇·78毫莫耳）4 -二甲基胺基吡啶及1.28毫升（8.56毫 莫耳）1，8-重氮雙環[5· 4. 0]十一-7-烯，並於室溫下再連 續攪拌4小時。然後反應混合物以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉 溶液及最後以飽和鹽水連續洗滌，且水相以二氯甲烷反萃 取。結合有機萃取物經硫酸納乾燥並於真空中濃縮。閃蒸 層析（梯度：1〇〜20% EtOAc於己烷），得464毫克（13%)標的 化合物之淡黃色結晶固體。MS m/e (%) : 462 (M + NV，100)。 LL.· 1-[6-(2-1基一 D比咯—1 一基）一6 一氧代-己醯基1 — iH-口比咯 -2 -緩酸 將0· 15毫升（1· 97毫莫耳）三氟乙酸於0。〇下逐滴加入5 5 毫克（0·12毫莫耳）1 — [6-(2〜第三-丁氧幾基- π比洛唆-1-基）-6 -氧代-己醯基]-1Η - π比咯-2-羧酸第三-丁酯於8毫升 二氯甲烷之攪拌溶液中，並於室溫下連續攪拌1 6小時。於 真空中派縮，並以氯仿於旋轉蒸發器上共沸三次，得3 9毫 克（9 5% )標的化合物之似白色結晶固體。ms m/ e (% ) : 3 5 0 (M + NH+，100)。 二氟-吡咯啶-二ΐΑζ 基]- 4三吡咯啶二酸 iL..(2R)-4-—氧二二羚酸2_芊酯丨—第三—工^ 將15.6*升（0.22莫耳）二曱基亞楓於5〇毫升二氯甲烷之 溶液於65 °C下歷10分鐘加入9. 6〇毫升草醯氣於15〇毫升二 氣甲烷中。於-65t下5分鐘後，添加“川克㈧^莫
第139頁 585854 五、發明說明（133) 耳）（2R，2R)-4_羥基-吡咯啶-I，2 -二羧酸2 —辛酯卜第三-丁 酯之100毫升二氣曱烷，及於15分鐘後加入24.4毫升（0.18 莫耳）三乙胺。移除冷卻浴，持續攪拌隔夜’然後將混合 物倒入冰水。以二氯曱烷萃取，接著以〇 · 〇 5N HC 1、碳酸 氫鹽及水洗滌，且經矽膠以二氯曱烷/乙酸乙酯9 8 : 2層 析，得11.1克（35%)(2R)-4-氧代-吡咯啶-1，2-二羧酸2-_ 酯1-第三-丁酯之無色液體。MS m/e (%): 263 (M-異丁 烯，7)， 219 (8)， 184 (24)， 128 (14)， 91 (58)， 84 (40), 57 (100)； [a ]D = + 1 · 1。（c二 1% 於甲醇） b) (2R) — 4，4 —二敗一D比略咬一1，2 —二魏酸2-卞酉旨1-第三一丁 蓮 將0· 64克（0· 0 0 2莫耳）（2R)-4 -氧代-吡咯啶-1，2 -二羧酸 2-韦酯卜第三-丁酯於3毫升二氣甲烷之溶液於〇 °C下以 0.79毫升（0.006莫耳）二乙基胺基三敗化硫處理，於室溫 下連續授拌3 2小時，然後將混合物倒入冰。以二氣甲烧萃 取，及經矽膠以己烷過濾及接著以二氣甲烷溶析，得0. 6 2 克（90 % )(2R)-4,4 -二氟-吡咯啶-1,2 -二羧酸2 -辛酯卜第三 -丁酯之淡黃色油。 MS m/e (%)： 285 (1), 206 (6), 106 (33), 91 (35), 57 (100); [a]D = + 43.〇。（c=l% 於甲醇）。 g) (2R)-4, 4 -二羞-吡咯啶-2 -羧酸韦酯鹽酸鹽（1 : 1 ) 將100毫升無水HC1之二乙醚加入7.51克（0.022莫 耳）（2R)-4,4 -二氟-吡咯啶-1，2 -二羧酸2-_酯1-第三—丁
第140頁 585854 五、發明說明（134) 酯於100宅升一乙醚及20¾升二氯曱烷之溶液中。攪拌2天 後，藉過濾分離出5.84克（96%)(2R)-4,4-二氟-吡咯啶-2 -羧酸韦酯鹽酸鹽（1:1)，並於減壓下乾燥。熔點：118—12〇 C ;[j]d 二+ 29.3。（c = l% 於甲醇）。 酯 11_6二[(1〇-一二氟—吡咯啶-卜 基]一 6 -氧代-己醯基]一 4，4 一二氯叶卜— 〇 將1.17¾升（0.008莫耳）三乙胺及〇·29毫升（〇〇〇2莫耳） 己一 乳之5¾升·一氣甲烧加入1.11克（〇 〇〇4莫 耳）（2R)-4,4-二氟-吡咯啶-2_羧酸辛酯鹽酸鹽（1:1)之2〇 毫升二氣曱烷中。於室溫下攪拌隔夜後，混合物以1N ‘ HC 1、水及含水碳酸氫鈉萃取。經矽膠以二氯甲烷/乙酸 i旨8:2層析，得0.79克（66%)(R) —— 车氧羰基 _4, 4-二氟比咯啶-1-基]_6_氧代—己醯基]4_二氟吼^各 啶-2-羧酸卞酯之無色油。ISP_MS: 593 (MH)+ ; [a]D = + 67.3。（c 二 1% 於甲醇）。 g.1—(R ) 1 [ 6 ^一基—4，4 -咯啶一】— ii=_ 己醯基]吡咯啶-2^^" --- 將〇· 59 克（〇· 〇〇1 莫耳）（R ^ — —4,4_f ΓΛ略咬一基].氧代—己酿基]一4 4-:ίπ比口各 啶-2 -羧酸下酯於2〇毫升乙醇於室溫下、 °·12克5%把/碳存在下氫化。反應完全後，於 濾掉浴劑，及將殘留物溶於二氣甲烷中。塞^ 二 (97%)(R) —卜卜[⑴+羧基-4,4- 氧代—己醯基]-4,4-二氟吡咯啶_2_羧酸之白色泡沫：）6- 585854 五、發明說明（135) a]D = + 54.2° (c = i% 於二甲基亞 ISP-MS: 413 (MH)+ ; 楓）。 實例1 0 1
=二亞胺鹽酸鹽加入u克（0 0 04莫耳）（210_4,4_二氟一‘ 比，啶羧酸酯鹽酸鹽（1:1)、〇.45克（〇〇〇2莫耳）工 〇 氧基一乙酉文、1,21克（〇. 012莫耳）N~曱基嗎啉及 曱 =· 004莫耳）卜羥基苯并三唑水合物於90毫升二氯 之混合物中。於室溫下攪拌18小時後，混合物以1N 、水、1 0 %含水碳酸氫鈉及再以水萃取。經矽膠以二氣 甲烷/乙酸乙酯9: i層析，得〇· 52克（39%) 一、 其 [[2 [2-[(R)-2-气氧羰基-4,4 -二氟D比洛咬—1 — —氧/戈—乙氧基卜笨氧基]乙酸基]—4, 4-二氟吡σ各啶 竣酸$ S旨之無色油。iSp —MS: 673 (ΜΗ)+ ; <» L α ]d = + 68· 4〇 (c = i% 於甲醇）。 將〇· 47 克（0· 0 0 0 7 莫耳）U)-1-[ [2-[2-[(R)-2 -节氧羰基 羧基-4, 二氟吡 基]L醯基]_4,4 —
585854 五、發明說明（136) 發得〇· 32 克（94%)(R)-：!-[[2-[2-[(R)-2-羧基-4, 4-二氟吼 各疋基）-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]乙醯基]—4,4 -二氟 口比略唆羧酸之淡黃色泡沫。ISP-MS : 493 (MH)+ ; [^^ = + 46.80 (c = l% 於二甲基亞碉）。 實例1 0 2
—4, 4〜二氟吡咯啶-1-基）-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]—乙醯 基]—4, 4 -二氟吡咯啶-2 -羧酸;酯於20毫升乙醚於室溫及 周圍壓力下於〇·〇9克5%鈀/碳存在下氫化。反應完全後， 據掉催化劑、濾掉溶劑，及將殘留物溶於二氯甲烷中。蒸
將〇·77克（0.004莫耳）1 — (3 —二甲基胺丙基）-3—乙基碳 t二亞胺鹽酸鹽加入丨· 11克（0· 0 04莫耳）（2R)-4,4-二氟一 吡=啶-2-羧酸_酯鹽酸鹽（1:1)、〇.39克（〇.〇〇2莫耳）1
= 5 ί、、h 克（〇· 〇12莫耳）N一曱基嗎啉及〇· 61克 • 士 1__羥基苯并三唑水合物於90毫升二氣甲烷3 物中。於室溫下授拌18小時後，混合物以1N Hci、 K ^ 〇 ί 3水石反酸氫鈉及水萃取。經矽膠以二氯甲烷/乙酉丨 乙層析，得 〇·72 克（56%)(R) —卜[[4 一 [2一[(1〇一2 — 匕基Λ氣吼口各咬―1—基]―2—氧代—乙基]—苯*]-乙醯 土 ， 一氟吡咯啶—2~·羧酸羊酯之無色油。ISP-MS : 65
585854 五、發明說明（137) (M + NH4)+ ’ [ a]D = + 55.5〇 (c:l% 於甲醇）。 b)_(R)—j-[ 4, 4—二氟批略咬—1一 Μ.Ί 2,- ,¾ ^ - Ι±Λ±ιΛΛ1ι^ΜΛ ] - 4, 4-二氟吡咯啶-2- # 將〇· 64 克（〇· 001 莫耳—[[4_[2_[(1〇_2-_ 氧羰基 -4,4-二氟吡咯啶-1-基]—2 —氧代—乙基卜苯基卜乙醯 基]-4, 4-二氟吡咯啶—2—羧酸节酯於2〇毫升乙醇於室溫及 周圍壓力下於0.13克5%鈀/碳存在下氫化。反應完全後， 滤掉催化劑、濾掉溶劑，及將殘留物溶於二氯甲烷中。蒸 發得 〇· 28 克（61%)(1〇-1-[[4 — [2—[(1〇 — 2_羧基—4,4—二氟吡 口各咬-1-基]-2 -氧代-乙基]—苯基]—乙醯基]—4, 4 -二氟吡咯 唆-2-魏酸之淡黃色泡沫。isp —Ms: 478 (M + NH4)+; [a ]d = + 5 0· 3。（c二0· 3 3% 於二甲基亞楓）。 實例1 0 3 (.U-[6-LLgJ-2-羧基-2, 5 -二氫吡咯-1—基 1—6 -氣代- 己 醯基]-2，5 -二氫吡咯-2 -羧酸 ^~~CjR，4R)-4-(曱苯-4 -石黃酿氧基）-π比略咬-1.2- 羧酸2- 將2. 35 克（〇· 〇〇7 莫耳）（2R，2R)-4 -羥基-吡咯啶-1，2 - 二 羧酸2 —今酯1—第三-丁酯於22毫升吡啶之溶液於5 °c下以 1· 53克（〇· 〇〇8莫耳）對—曱苯磺醯氣加以處理，並保持於冰 箱1 5天。然後於真空中濾掉吡啶，且殘留物藉於矽膠以二 氣甲烷/乙酸乙酯95: 5層析加以純化，得2. 81克（81%) (2R， 4R)-4-(曱苯—4 -石黃醯氧基）-[]比洛唆—1，2 羧酸2 酯1 -
第144頁 585854 五、發明說明（138) 第三-丁酯之無色液體。MS m/e (%): 376 (2)，340 (10)， 284 (6)， 240 (21)， 91 (48)， 68 (100)， 57 (63) ; [ α]，+ 24·5。（c = l% 於曱醇）。 b) (2R，4S)-4-苯基氧硒基—吡咯鱼一 1，2 —二羧酸1-第三—丁 酯2—乙 將7.99克（0.026莫耳）二苯基二硒化物於2 50毫升乙醇之 溶液以1· 59克（〇· 〇42莫耳）氫硼化鈉處理，且連續攪拌直 至黃色溶液變成無色。於添加20. 0克（0· 042莫耳）（2R, 4R) - 4-（甲苯-4 -項醯氧基）一 d比π各咬-1，2 -二叛酸2-节SI1-第三 -丁酯後，混合物回流2 · 5小時。濾掉白色沈澱物且於真空 ‘ 中移除溶劑。於矽膠以二氣曱烷/甲醇98 : 2層析，得8. 48 克（51%) (2R, 4S)-4 -苯基氧石西基—吡咯啶-1，2 -二羧酸卜第 三-丁酯2-乙酯之無色油。MS m/e (%) : 3 99 ( 7 )， 326 (13), 270 (18), 226 (38), 186 (35), 68 (60), 57 (100)， 41 (28) a[a]D = + 40.4。（c二 1% 於甲醇）。此外，分 離出〇· 6克（2R，4S)-4 -苯基氧石西基-D比口各咬-1，2 -二緩酸2-卞 S旨 1-第二-丁 g旨之無色油。MS m/e (%): 461 (7)， 326 (21)， 270 (37)， 248 (48)， 226 (49)， 209 (30)， 91 (100)， 68 (54)， 57 (96)。[“]0二 + 33.2。（c二 1% 於曱 _ 醇）。 L)_ (R)_2, 5 -二氫-吼咯-1, 2 -二羧酸1-第三-^酯2-乙§旨 將1.93毫升（0.024莫耳）吡啶及4. 6毫升30 %過氧化氫於 〇-5°C下加入7· 35克（0· 016莫耳）（2R，4S)-4-苯基氧砸基一 吡咯啶-1,2 -二羧酸1-第三-丁酯2-乙酯於80毫升二氯甲烷
第145頁 585854 五、發明說明（139) 之溶液中，且持續攪拌1 · 5小時。混合物以5%含水HC 1、飽 和含水碳酸納及水萃取。於石夕膠以乙酸乙醋/己烧1 : 5層 析，得2.99克（77%)(R)-2,5-二氫-吡嘻―1，2—二叛酸卜第 三-丁酯 2-乙酯之無色油。MS m/e (%): 186 (11)， 1 68 (48)， 140 (32)， 112 (100)， 68 (85)， 57 (58) ° [a]D = + 24 2° (c = l% 於氯仿）。 H ( R ) - 2，5 -二氫-1 Η -吡咯-2 -羧酸^酯三氟乙酸酯〇 ·· 1 ) 將 1.5 克（0.006 莫耳）（R)-2,5 -二氫-吡咯-I，2—二羧酸 1 -第三-丁酯2-乙酯於5。(3下溶於10毫升三氟乙酸中，並於室 溫下持續攪拌3小時。於真空中蒸發溶劑，得2 · 〇 5克（定 量）之（R)-2,5 -二氫-1H -吡咯-2-羧酸乙酯三氟乙酸酯 (工：1)之黃色油。MS m/e (%): 142 (1)， 68 ( 1 0 0 )， 45 (U)， 41 (15)。[ α ]D = + 95· 4。（c二1% 於甲醇）。 lr-L6二[(R)-2-乙氧羰基-2, 5 -二氫吡咯-卜基 1-6二 2, 5 -二氫吡咯-2 -羧酸乙酯 將1.3毫升（0.009莫耳）三乙胺及〇·22毫升（0.0015莫耳） 己二醯氣之5毫升二氣甲烷加入〇· 99克（0· 003莫耳）（R)-2, 二氫―1 H—吡咯-2-羧酸乙酯三氟乙酸酯（1 ·· 1 )於20毫升二 氣甲院之懸浮液中。於室溫下攪拌隔夜後，混合物以j N H C 1、水及含水碳酸氫鈉萃取，並以硫酸納乾燥。經石夕膠 以乙酸乙_層析，得〇 37克（32%)(1^)-1 — [6_[(R)_2-乙氧 羰基~2,5-一氫11比略—丨—基]—6_氧代—己醯基]—2,5-二氫口比 口各一2~羧酸乙酯之黃色油。iSp — MS : 3 9 3 。 f) 羧基-2, 5 -二氫吡咯-1-基1-6 -氧 ^
第146頁 项854
二氫毗咯-2- #酴 將0. 09 克（〇. 0 0 0 2 莫耳）（R) —i —[6_[(R)_2—乙氧羰美 ’ 5~二氫吡咯-1-基]-6-氧代-己醯基卜2,5_二氫"· 竣酸乙酯與含水HC1於5(TC下攪拌3小時。蒸發溶 2y 留物溶於水中及親液化，得0. 08克（97%) ":殘 (^^[6-[(1〇_2-羧基-2,5-二氫吡咯-卜基]-6-氧代_己 进基]-2, 5-二氫咄咯-2-羧酸之淡黃色泡沫。丨 (M-H)_。 or Mb· 335 實例1 0 4 ~'H[2—[(R) — 2 -羧基-2, 5 -二氫吼 卜 2 -量抑 二基]乙醯基]-2, 5-二氫吡 (R ) -1 -「「2 : [ 2 —「(R) - 2-乙 m，5 -咯—i 一 基丄了2-氧代二^—苯氧基]乙醯基]— 羧酸乙酯 將〇· 57克（〇· 〇〇3莫耳）1 -（3-二甲基胺丙基）—3一乙基炭 化二亞胺鹽酸鹽加入0.99克（0.003莫耳）（R) —2, 5 -二^ • -1H -吡咯-2 -羧酸乙酯三氟乙酸酯（！：丨）、〇· 34克（〇· 〇〇15 莫耳）1，2-苯二氧基二乙酸、1，3毫升（〇〇12莫耳）N—甲 基嗎啉、及0.46克（〇·〇〇3莫耳）}—羥基苯并三唑水合物於 8 0毫升二氣甲烷之混合物中。於室溫下攪拌丨8小時後，混 合物以1 N HC 1、水、1 〇%含水碳酸氫鈉及再以水萃取。經 石夕膠以乙酉义乙§旨層析，得0.45克（32%)(R)-1-[[2-[2-[(R) —2-乙羰基一2, 5 -二氫吡咯-1-基]—2 -氧代—乙氧基]—苯氧 基]乙酸基]-2 ’ 5 -二氫[1比嘻-2 -緩酸乙酯之無色油。 585854 五、發明說明（141) ISP-MS: 473 (MH)+。 b ) (R) - 1-[ [2_[2 - [(R) - 2 -叛基 _2，5-二氫 〇比口各-1-基]- 2-氧代—乙氧基]—苯氧基]乙酿基]—2，5 —二氩口比略—叛酸 將 0· 17 克（0.0004 莫耳）（R)-：l-[[2-[2-[(R)-2-乙羰基 -2，5 -二氫D比1:7各-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]乙酿 基]-2, 5 -二氫吡咯-2 -羧酸乙酯於50 t下與含水HC1攪拌3 小時。溶劑蒸發且將殘留物溶於水中及親液化，得0. 1 3克 (86%)(R)-l-[ [2-[2-[(R)-2 -致基-2，5 -二氫 D比洛-1-基]-2 -氧代·乙氧基]-苯氧基]乙醢基]-2，5 -二氫D比洛- 2-羧酸之白色無定形粉末。ISP-MS: 417 (MH)+。
實例A 下 列 組 成 之 錠 劑以- -般方法製 造： 毫克/錠劑 活 性 成 份 100 粉 末 乳 糖 95 白 玉 米 澱 粉 35 聚 乙 烯 吡 咯 啶 酮 8 羧 曱 基 澱 粉 鈉 10 硬 脂 酸 鎂 2 錠 劑重量 250
第148頁 585854 五、發明說明（142)
實例B 下列組成之錠劑以一般方法製造： 毫克/錠劑 活性成份 200 粉末乳糖 100 白玉米澱粉 64 聚乙烯吡咯啶酮 12 羧曱基澱粉鈉 硬脂酸鎂 20 4 錠劑重量 400 實例C 製造下列組成之膠囊： 毫克/膠囊 活性成份 50 結晶乳糖 60 微晶纖維素 34 滑石 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填料 150 具適當粒子大小之活性成份、結晶乳糖及微晶纖維素係 彼此均相混合、過篩，及於其後預混滑石及硬脂酸鎂。完 備之混合物填充入適當大小之硬明膠膠囊。
第149頁

Claims (1)

  1. 585854 _案號 87117984 六、申請專利範圍 ij年r。月" 曰 修正$
    蘿二h f i通式之化合物 I r 補充 η
    或
    X、r I-B 其中 R 為S Η、〒基或苯基，其係未經取代或經羥基或 Ci_4烷氧基取代或
    基團 ； R1 為氫或鹵素； X 為-（CH2)n- ; -CH(R2) (CH2)n-； -CH20(CH2)n-;-(：112_-;苄基；-(：（1?2)=〇1-;-(：{12(：11(01〇-;或噻唑-2,5-二 基； Y 為-S-S-; -(CH2)n-； -0-; -NH-; -N(R2)-； -CH = CH-; -NHC(0)NH-; -N(R2)C(0)N(R2) -; - N[CH2C6H3(0CH3)2]-; -N(CH2C6H5)-； -N(CH2C6H5)C(0)N(CH2C6H5)-; -N(烷氧烷基）- ；-N(環烷基-甲 基）-；2, 6 -吡啶基；2, 5 -呋喃‘基；2, 5 -噻吩基；1，2 -環己
    O:\55\55305-911011.ptc 第151頁 585854 _案號87117984_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 基；1,3 -環己基；1，4 -環己基；1，2 -萘基；1，4 -萘基；1， 5-萘基；1,6 -萘基；聯苯基；或1,2 -苯基、1,3 -苯基及1， 4 -苯基，其中苯基係未經取代或經1至4個取代基所取代， 其係選自鹵素、CV4院基、c^4烧氧基、經基、叛基、 -COO-Ch烧基、氮基、5 -四唑基、（2-羧酸-哦咯啶-1 -基）- 2 -氧代-乙氧基、N -經基carbamimidoyl、5- 氧代 - [1，2，4 ]噚二唑基、2 -氧代-[1，2，3，5 ]噚噻二唑基、5 -硫 代-[1，2，4]嗜二σ坐基、5*·第三-丁基烧硫基-[1，2，4]嗜二 唑基； X， 為-(CH2)n- ; -(CH2)nCH(R2)- ; -(CH2)nOCH2-; - NHCH2-;苄基；-CH = C(R2)- CH(0H)CH2-;或噻唑-2,5- 二 基； R2 為C1M烷基、（V4烷氧基或〒基，且 π 為 0 - 3， 及其醫藥上可接受之鹽或單-及二酯，但在式I-B 中，當R為-SH與R1為氫時，X不能為-(CH2)n-或 - CH(R2)-CH2-，而R2是（Ch) -烷基或；基且η是1至3。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其為通式I -Α之化 合物。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X為 CH(R2)(CH2)n-且R2為甲基或甲氧基及η為0或1。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其為： (R)-l-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2 -魏基-吼 °定-1-基]- 2-甲基-3-氧代丙基-二烷硫基]-2 -曱基-丙醯基]-吡咯啶-2 -
    O:\55\55305-911011.ptc 第152頁 585854 _案號87117984_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 羧酸， (R)-l - [8 - [(R) - 2-魏基-口比 σ各琳 -1-基]-2，7 - 二甲基 - 8 -氧代-辛醯基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R) - 1- [8 - [(R) - 2-羧基-吡咯啉-1-基]_2, 7-二甲氧基 -8 -氧代-辛醯基]-吡咯啶-2 -羧酸，及 (R) - 1-[6 - [(R) - 2 -魏基-π 比 ϋ各琳-1-基]_2，5_ 二甲基 - 6 -氧代-己醯基]-吡咯啶-2 -羧酸（三種非對映異構物之混 合物）。 5.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X為-(CH2)n-且η為0或1。 6 .根據申請專利範圍第5項之化合物，其為： (R)_l-[7-[(R)_2_魏基-吼σ各琳-1-基]-7-氧代-庚酿 基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R) - ：1 - [6-[(R)-2-羧基-吡咯啉-1-基]- 6 -氧代-己醯 基]-吡咯啶-2 -羧酸， (1〇-卜[5-[(R)-2_羧基-吡咯啉-卜基]-5 -氧代-戊醯 基]-吡咯啶-2 -羧酸， (1〇-卜[[4-[2-[(1〇-2-羧基-吡咯啶-1-基]-2-氧代-乙基]-苯基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R)-l - [ [3-[ 2-[ (R)-2 -羧基-吡咯啶-卜基]-2-氧代-乙氧基]-脲基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R)-l-[[〒基-[2-[(R)-2 -羧基-吡咯啶-1-基]-2 -氧 代-乙基]-胺基]-乙醯基]-吼咯啶-2 -羧酸， (R) - 1- [順-4_[(R)-2 -魏基-吼嘻σ定-炭基]-環己烧
    O:\55\55305-911011.ptc 第153頁 585854 _案號 87117984_年月日__ 六、申請專利範圍 羰基]-吡咯啶-2 -羧酸，及 (R)-1-[ [3-[2-[(R)-2 -竣基-D比洛 °定-1-基]-2_ 氧代-乙基]-苯基]-乙醯基]-吡咯啶-2 _羧酸。 7 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X為-C H20 -。 8 .根據申請專利範圍第8項之化合物，其為： (R)-l-[ [2_[2-[(R)-2 -叛基-D比洛 σ定-1-基]氧代-乙氧基]-笨氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R)-1-[ [4-[2-[(R)-2 -叛基-π比洛咬-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-苯氧基]-乙醯基]- 1:1比17各11定-2 -竣酸， (R)-l_[ [4-[2-[(R)-2 -叛基-D比洛咬-1_ 基]-2 -氧代-乙氧基]-甲氧基-苯氧基]-乙醯基]-吼咯啶-2 -羧酸， (R)-l_[ [3-[2_[(R)-2 -魏基-D比。各 σ定_1_ 基]_2 -氧代-乙氧基]_苯氧基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸， (R)-l_[ [3-[2_[(R)-2 -羧基-D比洛咬-l -基]-2 -氧代-乙氧基]-2-甲基-苯氧基]-乙醯基]-D比咯啶-2-羧酸，及 (R)-l-[ [5-[2-[(R)-2 -叛基-吼洛。定-1-基]-2 -氧代-乙氧基]-萘-1-基氧基]-乙醯基-吼洛。定-2-竣酸。 9. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X為-CH2NH-。 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其化合物為（R ) -l-[[4-[2-[(R)-2 -魏基-吼洛°定-1_基]-2-氧代-乙胺基]-苯胺基]-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸。 11. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中X為 -CH2CH(OH)-。 12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其化合物為
    O:\55\55305-911011.ptc 第154頁 585854 _案號87117984_年月日__ 六、申請專利範圍 (2£，4£)-（1〇-1-[6-[(1〇-2-羧基-吡咯啶-卜基]-2,5-二甲 基-6-氧代-己-2, 4-二烯醯基]-吡咯啶-2 -羧酸。 13. 一種用於治療或預防澱粉樣變性之醫藥品，其包含 根據申請專利範圍第1 -1 2項任一項之化合物或其醫藥上可 接受之鹽或單-及二酯及醫療上之惰性載體物質。 14. 一種製造根據申請專利範圍第1 - 1 2項中任一項之化 合物之方法，其方法包括 a)自下式化合物裂解保護基
    及 其中R、R1、X、Y及X ’如申請專利範圍第1項所述且 R3為保護基’ 以得到式I - A或I - B之化合物，及，若需要， 將通式I-A或I-B之化合物轉變成其醫藥上有用之 鹽或單-及二酯。 15. 根據申請專利範圍第1 _ 1 2項中任一項之化合物，其 係由根據申請專利範圍第1 4項所定義之方法或其明顯的化 學相當式所製得。 16. 根據申請專利範圍第1 - 1 2項中任一項之化合物及其
    O:\55\55305-911011.ptc 第155頁 585854 案號 87117984 年 月 曰 修正 六、申請專利範圍 醫藥上可接受之鹽及單-或二酯，其係用於作為醫療之活 性物質，以對抗中樞及系統型式之澱粉樣變性。 17. 根據申請專利範圍第1 - 1 2項中任一項之化合物及其 醫藥上有用之鹽及單-或二酯，其係用於治療或預防中樞 及系統型式之澱粉樣變性，及，分別用於製造對應之醫藥 品。
    O:\55\55305-911011.ptc 第156頁
TW087117984A 1997-10-31 1998-10-29 D-proline derivatives TW585854B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97119031 1997-10-31
EP98113851 1998-07-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW585854B true TW585854B (en) 2004-05-01

Family

ID=26145860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW087117984A TW585854B (en) 1997-10-31 1998-10-29 D-proline derivatives

Country Status (35)

Country Link
US (4) US6103910A (zh)
EP (1) EP0915088B1 (zh)
JP (1) JP3048558B2 (zh)
KR (2) KR100313637B1 (zh)
CN (1) CN100357270C (zh)
AR (1) AR015473A1 (zh)
AT (1) ATE224366T1 (zh)
AU (1) AU750734B2 (zh)
BR (1) BR9804378B1 (zh)
CA (1) CA2252163C (zh)
CO (1) CO5011076A1 (zh)
CZ (1) CZ296252B6 (zh)
DE (1) DE69808017T2 (zh)
DK (1) DK0915088T3 (zh)
EG (1) EG23756A (zh)
ES (1) ES2182203T3 (zh)
HK (1) HK1019875A1 (zh)
HR (1) HRP980572B1 (zh)
HU (1) HUP9802465A1 (zh)
ID (1) ID21194A (zh)
IL (1) IL126787A (zh)
MA (1) MA26559A1 (zh)
MY (1) MY142803A (zh)
NO (1) NO312064B1 (zh)
PE (1) PE123499A1 (zh)
PL (1) PL196967B1 (zh)
PT (1) PT915088E (zh)
RS (1) RS49589B (zh)
RU (1) RU2201937C2 (zh)
SA (1) SA98190749B1 (zh)
SG (1) SG74094A1 (zh)
SI (1) SI0915088T1 (zh)
TR (1) TR199802197A2 (zh)
TW (1) TW585854B (zh)
UY (1) UY25230A1 (zh)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211731A1 (en) * 1999-05-05 2006-09-21 Les Laboratories Servier New substituted pyridine or piperidine compounds
FR2793245B1 (fr) * 1999-05-05 2002-10-11 Adir Nouveaux composes pyridiniques ou piperidiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2001010836A1 (en) * 1999-08-05 2001-02-15 The Procter & Gamble Company Method of treating hair loss using multivalent ketoamides and amides
CA2413418A1 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Joseph B. Santella Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
FI20011466A0 (fi) 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä, niiden valmistusmenetelmiä ja käyttö
EP1418905B1 (en) * 2001-08-08 2007-05-02 Pentraxin Therapeutics Limited Therapeutic agent for depletion of an unwanted protein population from plasma
GB0119370D0 (en) 2001-08-08 2001-10-03 Univ London Therapeutic agent
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
WO2003090680A2 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel phenyl derivatives as inducers of apoptosis
DE10240026A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
FI20030014A0 (fi) * 2003-01-03 2003-01-03 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä
US7553819B2 (en) 2003-05-12 2009-06-30 Theracarb Inc. Multivalent inhibitors of serum amyloid P component
DE602004023080D1 (de) * 2003-05-20 2009-10-22 Novartis Ag N-acyl stickstoffheterocyclen als liganden von peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren
GB0313386D0 (en) 2003-06-10 2003-07-16 Univ London Treatment of disease
DE102004010943A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
ITMI20041567A1 (it) * 2004-07-30 2004-10-30 Maycos Italiana Di Comini Miro "derivati n-acilati di acidi bicarbossilici con amminoacidi e con idrolizzati proteici vegetali e loro applicazione in prodotti cosmetici, dermofarmaceutici e farmaceutici"
CN1834095B (zh) * 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
CA2619790A1 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Schering Corporation Novel high affinity thiophene-based and furan-based kinase ligands
WO2008014232A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations for the treatment of alzheimer's disease
GB0712503D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Therapeutics Pentraxin Ltd Use
AU2008358292B2 (en) * 2008-06-27 2015-05-07 Pentraxin Therapeutics Limited Use
GB2470187A (en) * 2009-05-11 2010-11-17 Pharmapatents Global Ltd Captopril polymers
US9434716B2 (en) 2011-03-01 2016-09-06 Glaxo Group Limited Antigen binding proteins
UA108227C2 (xx) * 2010-03-03 2015-04-10 Антигензв'язуючий білок
EP2833739B1 (en) * 2012-03-30 2020-12-02 Givaudan SA N-acyl proline derivatives as food flavouring compounds
CN103333095B (zh) * 2013-06-26 2015-06-24 中国人民解放军第二军医大学 己二酰二d-羟脯氨酸衍生物及其作为核酸疫苗佐剂的应用
DE102013012622A1 (de) * 2013-07-30 2015-02-05 Clariant lnternational Ltd Neue sterisch gehinderte cyclische Amine
GB201407506D0 (en) 2014-04-29 2014-06-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
DE102015000124A1 (de) * 2015-01-07 2016-07-07 Clariant International Ltd. Verfahren zur Stabilisierung von Polyamiden
WO2017072090A1 (en) * 2015-10-27 2017-05-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound
CN116655512A (zh) * 2023-05-31 2023-08-29 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种卡托普利的制备工艺

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2328391A1 (de) * 1972-06-19 1974-01-10 Degussa Trialkoxycinnamoylaminocarbonsaeuren
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
JPS53108922A (en) * 1977-03-04 1978-09-22 Sumitomo Chem Co Ltd Novel synthesis of opticallactive hydroxyacid
US4499102A (en) * 1979-12-13 1985-02-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4386075A (en) * 1982-02-17 1983-05-31 Smithkline Beckman Corporation Renally active tetrapeptides
CA1247086A (en) * 1982-02-17 1988-12-20 Francis R. Pfeiffer Renally active tetrapeptides
CA1333807C (en) * 1987-06-15 1995-01-03 David R. Kronenthal Process for preparing (trans)-4-phenyl-l-proline derivatives
JPH0832704B2 (ja) * 1987-11-30 1996-03-29 キッセイ薬品工業株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH01250370A (ja) * 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
JPH02157262A (ja) * 1988-12-10 1990-06-18 Meiji Seika Kaisha Ltd 生理活性を有する新規なピロリジン誘導体
US4999417A (en) * 1989-03-30 1991-03-12 Nova Pharmaceutical Corporation Biodegradable polymer compositions
GB8912303D0 (en) * 1989-05-27 1989-07-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5439930A (en) * 1992-04-14 1995-08-08 Russian-American Institute For New Drug Development Biologically active n-acylprolydipeptides having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects
JPH0661099A (ja) * 1992-08-05 1994-03-04 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 電解コンデンサ駆動用電解液
JP3274247B2 (ja) * 1993-09-20 2002-04-15 杏林製薬株式会社 光学活性なインドリン誘導体の製法と中間体
FR2712888B1 (fr) * 1993-11-23 1996-02-09 Bioeurope Utilisation de alpha-D-alkylglucopyranosides et esters de ceux-ci pour la préparation de prodrogues capables de traverser la barrière hématoencéphalique, prodrogues obtenues et précurseurs de celles-ci.
JPH0840896A (ja) * 1994-08-04 1996-02-13 Teisan Seiyaku Kk カプトプリル類似体からなる医薬製剤
US6022885A (en) * 1995-09-15 2000-02-08 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and . metallo-.beta-lactamase inhibitory properties
JPH09157251A (ja) * 1995-10-06 1997-06-17 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン及び該中間体の製造方法
AU1072897A (en) * 1995-12-12 1997-07-03 Karolinska Innovations Ab Peptide binding the klvff-sequence of amyloid beta

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802465A1 (hu) 2000-12-28
CN1217327A (zh) 1999-05-26
DK0915088T3 (da) 2003-01-27
ID21194A (id) 1999-05-06
BR9804378A (pt) 2000-06-13
KR100342284B1 (ko) 2002-06-29
TR199802197A3 (tr) 1999-05-21
NO985059D0 (no) 1998-10-30
BR9804378B1 (pt) 2010-07-13
TR199802197A2 (xx) 1999-05-21
JPH11209343A (ja) 1999-08-03
DE69808017D1 (de) 2002-10-24
ATE224366T1 (de) 2002-10-15
HRP980572B1 (en) 2004-06-30
US6103910A (en) 2000-08-15
YU47698A (sh) 2001-07-10
AU8959998A (en) 1999-05-20
SG74094A1 (en) 2000-07-18
ES2182203T3 (es) 2003-03-01
PE123499A1 (es) 1999-12-13
CO5011076A1 (es) 2001-02-28
PL196967B1 (pl) 2008-02-29
HK1019875A1 (en) 2000-03-03
US6262089B1 (en) 2001-07-17
JP3048558B2 (ja) 2000-06-05
MA26559A1 (fr) 2004-12-20
UY25230A1 (es) 2001-01-31
IL126787A (en) 2003-12-10
CZ296252B6 (cs) 2006-02-15
RS49589B (sr) 2007-06-04
CA2252163C (en) 2008-09-09
KR19990037520A (ko) 1999-05-25
CA2252163A1 (en) 1999-04-30
US20030100770A1 (en) 2003-05-29
IL126787A0 (en) 1999-08-17
SI0915088T1 (en) 2002-12-31
SA98190749B1 (ar) 2006-05-13
KR100313637B1 (ko) 2002-01-12
DE69808017T2 (de) 2003-04-30
US6740760B2 (en) 2004-05-25
AU750734B2 (en) 2002-07-25
HU9802465D0 (en) 1998-12-28
MY142803A (en) 2011-01-14
EP0915088A1 (en) 1999-05-12
AR015473A1 (es) 2001-05-02
NO312064B1 (no) 2002-03-11
HRP980572A2 (en) 1999-08-31
CZ346398A3 (cs) 1999-05-12
KR20010083247A (ko) 2001-08-31
US6512001B1 (en) 2003-01-28
PL329440A1 (en) 1999-05-10
RU2201937C2 (ru) 2003-04-10
EG23756A (en) 2007-08-08
PT915088E (pt) 2003-01-31
NO985059L (no) 1999-05-03
CN100357270C (zh) 2007-12-26
EP0915088B1 (en) 2002-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW585854B (en) D-proline derivatives
TWI647214B (zh) 雙環稠合之雜芳基或芳基化合物類
JP2656702B2 (ja) ペプチド性キヌクリジン
US20040132732A1 (en) Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
AU2016343656A1 (en) Compositions and methods for inhibiting arginase activity
DE60127595T2 (de) Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
CA3199074A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor protein
AU8177198A (en) Substituted N-((aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl) propyl amides
KR20190076030A (ko) 알파 v 인테그린 억제제로서의 아졸 아미드 및 아민
CN111433207B (zh) 作为αV整合素抑制剂的吡咯并吡嗪衍生物
RU2422439C2 (ru) Гидрохлоридная соль 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида
TW201105667A (en) Dihydronaphthyridinyl and related compounds for use in treating ophthalmological disorders
JP6916171B2 (ja) ヒト血漿カリクレイン阻害剤
JPH05506442A (ja) 芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類
TW200540152A (en) Caspase inhibitors and uses thereof
CA2227695C (en) Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
JP2018516970A (ja) ムスカリンｍ２受容体の正のアロステリックモジュレーター
DE69304573T2 (de) Aminsäurederivate mit antithrombotischer Wirkung
EP1667635A2 (en) Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US20040006065A1 (en) Bicyclic pyrimidinones as coagulation cascade inhibitors
JP7454520B2 (ja) 光学活性なアザビシクロ環誘導体からなる医薬
JP2000514427A (ja) フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ
JP2023549187A (ja) 貧血およびがんの処置のためのｖｈｌ阻害剤としての１－（２－（４－シクロプロピル－１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）－４－ヒドロキシ－ｎ－（ベンジル）ピロリジンｅ－２－カルボキサミド誘導体
JPS60132985A (ja) 環式アミジニル及び環式グアニジニルチオカルバペネム
TW202304875A (zh) 做為Kv1.3鉀SHAKER通道阻斷劑之芳基雜環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees