MXPA00009252A

MXPA00009252A - Derivados de piperidinilo y n-amidopiperidinilo

Info

Publication number: MXPA00009252A
Application number: MXPA/A/2000/009252A
Authority: MX
Inventors: I Klein Scott; R Guertin Kevin
Original assignee: R Guertin Kevin; I Klein Scott; Rhonepoulenc Rorer Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-03-23
Filing date: 2000-09-21
Publication date: 2002-03-05

Abstract

Esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula Iútil para inhibir la actividad de factor Xa, mediante la combinación de dicho compuesto con una composición que contiene el factor Xa. La presente invención se refiere también a composiciones que contienen compuestos de la fórmula I, a métodos para su preparación, a su uso como, por ejemplo, para inhibir la formación de trombina o para el tratamiento de un paciente que padece de una enfermedad asociada con un exceso fisiológicamente perjudicial de trombina o sujeto a dicha enfermedad.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINILO Y N-AMIDOPIPERIDINILO CAMPO DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula I son útiles para inhibir la actividad de factor Xa, y también presentan una actividad farmacológica útil. Por consiguiente los compuestos son incorporados en composiciones farmacéuticas y empleados para el tratamiento de pacientes que padecen de ciertos trastornos médicos. Más especialmente, son inhibidores del factor Xa. La presente invención se enfoca a compuestos de fórmula I, a productos intermedios de los mismos, a composiciones que contienen compuestos de la fórmula I, y a su uso, incluyendo la inhibición del factor Xa y al tratamiento de paciente que padece de condiciones fisiológicas o bien sujeto a condiciones fisiológicas que pueden mejorarse mediante la administración a dicho paciente de una cantidad farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de factor Xa. El factor Xa es la penúltima enzima en la cascada de la coagulación. Tanto el factor Xa libre como el factor Xa ensamblado en el complejo de protrombinasa (factor Xa, factor Va, calcio y fosfolípidos) son inhibidos por compuestos de la fórmula I. La inhibición del factor Xa se obtienen mediante la formación directa de complejos entre el inhibidor y la enzima y por consiguiente es independiente del cofactor plasmático antitrombina III. Una inhibición efectiva del factor Xa se logra mediante la administración de los compuestos ya sea a través de administración oral, infusión intravenosa continua, administración intravenosa de bolos o bien cualquier otra vía parenteral de tal manera que se logre el efecto deseado de prevención de la formación inducida por el factor Xa de trombina a partir de la protrombina. Una terapia anticoagulante es indicada para el tratamiento y la profilaxis de varias condiciones trombóticas tanto de los vasos venosos como arteriales. En el sistema arterial, la formación anormal de trombos se asocia primariamente con las asterias de los vasos coronarios, cerebrales y periféricos. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica de estos vasos incluyen principalmente infarto agudo del miocardio (AMI), angina inestable, tromboembolia, cierre agudo de vaso asociado con una terapia trombolítica y angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA) , ataques isquémicos transientes, apoplejía, claudicación intermitentes así como injertos de desvío coronario (CAGB) o de arterias periféricas. Una terapia anticoagulante crónica puede también ser benéfica para prevenir el estrechamiento luminal de los vasos (restenosis) que ocurre frecuentemente después de PTCA y CABG y para mantener la abertura del acceso vascular en pacientes sometidos a hemodiálisis de largo plazo. Con relación a los vasos venosos, la formación patológica de trombos ocurre frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores después de una intervención quirúrgica abdominal, de la rodilla y de la cadera (trombosis de venas profundas, DVT) . La DVT predispone además al paciente a un mayor riesgo de tromboembolia pulmonar. Una coagulopatía intravascular diseminada, sistémica (DIC) ocurre comúnmente en ambos sistemas vasculares durante un choque séptico, ciertas infecciones virales y cáncer. Esta condición se caracteriza por un consumo rápido de factores de coagulación y sus inhibidores plasmáticos lo que resulta en la formación de coágulos que amenazan la vida en toda la microvasculatura de varios sistemas de órganos. Las indicaciones comentadas arriba incluyen 'algunas de las situaciones clínicas posibles, pero no la totalidad de ellas, en donde se justifica una terapia anticoagulante. Las personas con experiencia en este campo conocen las circunstancias que requieren de una terapia anticoagulante profiláctica ya sea crónica o aguda. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se enfoca a un compuesto de la fórmula I que es útil para inhibir la actividad de factor Xa, mediante la combinación de dicho compuesto con una composición que -contiene el factor Xa donde dichos compuesto es el siguiente: (1) donde R1 es un grupo de la fórmula R2 es hidrógeno, -C02R5, -C ( 0) R5, -CONR5R5, -CH20R6 O -CH2SR6; R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, Z1-alquilo o un grupo de la fórmula R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclenilo, opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, heteroaralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, o bien -heteroaralquinilo opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno, o bien alquilo inferior; R6 es hidrógeno, alquilo inferior, Z2- (alquilo inferior), acilo inferior, aroilo o heteroaroilo; R7 es hidrógeno, o bien alquilo inferior; A y B son hidrógeno o bien conjuntamente son un enlace; C y D son hidrógeno o bien conjuntamente son un enlace; Z1 es R60- o bien R6S- o bien YXY2N-; Z2 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heterociclenilo, opcionalmente sustituido; Z3 es arilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclenilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo fusionado sustituido, arilcicloalquenilo fusionado sustituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente sustituido, donde al menos uno de los sustituyentes de sistema de anillo contiene al menos 1 átomo de nitrógeno básico, o bien al menos 1 átomo de nitrógeno es incorporado en el sistema de anillo de la porción heteroarilo, heterociclilo o bien heterociclenilo.; Y1 y Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, acilo o aroilo; y m y o son independientemente 1 o bien 2; n y p son independientemente 0, l o bien 3; o bien una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un óxido de N de los mismos, un solvato de los mismos, un bioisóstero ácido de los mismos o bien un profármaco de los mismos, a condición que Z3 sea otro que fenilo cuando es sustituido por una porción de la fórmula donde R8 y R9 son hidrógeno o bien conjuntamente son =NR1:L, donde R10 y R11 son hidrógeno. La presente invención se enfoca también a composiciones que contienen compuestos de la fórmula I, métodos para su preparación, su uso como, por ejemplo, en la inhibición de la formación de trombina o bien para el tratamiento de un paciente que padece de un estado de enfermedad o bien sujeto a un estado de enfermedad asociada con una cantidad excesiva fisiológicamente perjudicial de trombina. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se empleó arriba, y en toda la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tendrán los siguientes significados: Definiciones "Bioisóstero de ácido" se refiere a un grupo que tienen similaridades químicas y físicas que producen en términos generales propiedades biológicas similares a un grupo carboxi (ver Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p.283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p.576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, p34-38 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, pl05-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres") . Ejemplos de bioisósteros de ácido adecuados incluyen: -C(=0)-NHOH, -C (=0) -CH2OH, -C (=0) -CH2SH,-C(=0) -NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo, heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo, 3-hidroxi-3-ciclobutano-l, 2-diona, 3, 5-dioxo-l, 2, 4-oxadiazolidinilo o bien fenoles heterocíclicos tales como 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hidroxi-l-metilpirazolilo. "Acilamina" es un grupo acilo-NH donde el acilo es de conformidad con lo definido aquí. "Alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburos alifáticos que contienen un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilos preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. El término ramificado indica que uno o varios grupos alquilo inferior como, por ejemplo, metilo, etilo o propilo se fijan sobre una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" se refiere a aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido por uno o varios grupos halo o bien cicloalquilo. Grupos alquenilos ejemplares incluyen, etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo- n- pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo. donde A y B forman un enlace directo y o es 1 o bien 2; o bien un grupo donde C y D forman un enlace directo y m es 1 o bien 2. "Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo-O- donde el grupo alquilo es de conformidad con lo descrito aquí. Grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi. "Alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo-O-alquilo-donde los grupos alquilo son independientes de conformidad con lo descrito aquí. Grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxietilo, etoximetilo, n-butoximetilo y ciclopentilmetiloxietilo. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquilo-0-CO-, donde el grupo alquilo es de conformidad con lo definido aquí. Grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, o bien t-butiloxicarbonilo. "Alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado el cual tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilos preferidos tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o varios grupos alquilo inferior como, por ejemplo, metilo, etilo o propilo son unidos sobre una cadena de alquilo lineal. El término "alquilo inferior" indica de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o varios "sustituyentes de grupos alquilo" que pueden ser iguales o diferentes, e incluyen halo, cicloalquilo, carboxi, aralquiloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, o bien Y1Y2NCO-, donde Y1 o Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o bien heteroaralquilo opcionalmente sustituido o bien Y1 y Y2 conjuntamente con N a través del cual Y1 y Y2 son unidos forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros. Grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo. "Alquilsulfinilo" se refiere a un grupo alquilo-SO- donde el grupo alquilo es de conformidad con lo definido arriba. Grupos preferidos son los grupos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquilo-S02-donde el grupo alquilo es de conformidad con lo definido arriba. Grupos preferidos son los grupos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquiltio" se refiere a un grupo alquilo-S-donde el grupo alquilo es de conformidad con lo definido arriba. Grupos alquiltio ejemplares incluyen metalito, etiltio, i-propiltio y heptiltio. "Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado teniendo de aproximadamente 2 aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 a tomos de carbono en la cadena. El ramificado significa que uno o varios grupos alquilo inferior como por ejemplo, metilo, etilo o propilo son unidos sobre una cadena de alquinilo lineal. La expresión "alquilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o varios "sustituyentes de grupos alquilo" que pueden ser iguales o diferentes, e incluyen halo. Grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo. "Amidin" o "amidina" se refiere a un grupo de la fórmula NHR10 donde R8 y R9 juntos son =NRn donde R11 se selecciona entre hidrógeno, R1202C-, R120-, HO-, R12C(0)-, HCO, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido, nitro o bien Yla Y2aN-;R10 se selecciona entre hidrógeno, HO-, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, y R1202C-; donde R12 es independientemente alquilo, aralquilo opcionalmente sustituido, o bien heteroaralquilo opcionalmente sustituido; y Yla Y2a son independientemente hidrógeno o alquilo. Grupos amidino preferidos son los grupos en los cuales R8 y R9 juntos son =NR" , donde R11 se selecciona entre hidrógeno, HO-,R120, o bien alquilo inferior opcionalmente sustituido y R10 es de conformidad con lo definido arriba. Grupos amidino mas preferidos son los grupos en los cuales R8 y R9 son =NRn y R10 y R11 son independientemente hidrógeno, HO-, y R102C- . El término "aminoácidos" se refiere a un aminoácido seleccionado dentro del grupo que consiste de aminoácidos naturales y no naturales de conformidad con lo definido aquí. Los aminoácidos preferidos son los aminoácidos que poseen un grupo alfa-amino. Los aminoácidos pueden ser neutrales, positivos o negativos dependiendo de los sustituyentes en la cadena lateral. El término "aminoácido neutral" se refiere a un aminoácido que contiene sustituyentes de cadena lateral no cargados. Aminoácidos neutrales ejemplares incluyen alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptofan, metionina, glicina, serina, treonina y cisteina. "aminoácido positivo" se refiere a un aminoácido en el cual los sustituyentes de cadena lateral son cargados positivamente en un pH fisiológico. Aminoácidos positivos ejemplares incluyen lisina, arginina y histidina. "Aminoácidos negativos" se refiere a un aminoácido en el cual los sustituyentes de cadena lateral llevan una carga negativa neta en un pH fisiológico. Aminoácidos negativos ejemplares incluyen ácido aspártico y ácido glutámico. Los aminoácidos preferidos son alfa-amino ácidos. Los aminoácidos mas preferidos son alfa-aminoácidos que tienen una estereoquímica L en el alfa-carbono. Aminoácidos naturales ejemplares incluyen isoleucina, prolina, fenilalanina, triptofan, metionina, glicina, serina, treonina y cisteina, tirosina, asparagina, glutamina, lisina, arginina, histidina, ácido aspártico y ácido glutámico. La expresión "grupo de protección aminas" se refiere a un grupo fácilmente removible el cual se conoce en la técnica por proteger un grupo amino contra una reacción indeseable durante procedimientos sintéticos y por ser selectivamente removible. El uso de grupos de protección de amina es bien conocido en la técnica para proteger grupos contra reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y muchos grupos de protección de este tipo son conocidos, ver , por ejemplo, T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis, 2nd. Edition, John Wiley & Sons, New York (1991), que se incorpora aquí por referencia. Grupos de protección de amina preferidos son acilo, incluyendo formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilo, o-nitrocinnamoilo, picolinoilo, acilisotiocianato, aminocaproilo, benzoilo y similares, y aciloxi incluyendo metoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2, 2, 2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (BOC), 1,1-dimetilpropiniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , p-nitrobenciloxicarbonilo, 2, 4-diclorobenciloxicarbonilo y similares.

"Grupo de protección de amina lábil a los ácidos" se refiere aun grupo de protección de aminas de conformidad con lo definido arriba que es fácilmente removido mediante el tratamiento con un ácido mientras permanece relativamente estable a otros reactivos. Un grupo de protección de aminas lábil a los ácidos preferidos es tert-butoxicarbonilo (BOC) . "Grupos de protección de amina lábil a la hidrogenación" se refiere a un grupo de protección de aminas de conformidad con lo definido arriba que es fácilmente removido mediante hidrogenación mientras permanece relativamente estable a otros reactivos. Un grupo de protección de aminas lábil a la hidrogenación preferido es benciloxicarbonilo (CBZ) . "Grupos de protección de ácido lábil a la hidrogenación" se refiere a un grupo de protección de ácido de conformidad con lo definido arriba que es fácilmente removido mediante hidrogenación mientras permanece relativamente estable a otros reactivos. Un grupo de protección de ácido lábil a la hidrogenación preferido es el bencilo. "Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralquil-O-CO donde los grupos aralquilos son de conformidad con lo descrito aquí. Un grupo aralcoxicarbonilo ejemplar es benciloxicarbonilo . "Aralquilo" se refiere a un grupo aril-alquilo- donde arilo y alquilo son de conformidad con lo descrito aquí. Los aralquilos preferidos por tener una porción alquilo inferior.

Grupos aralquilo ejemplares incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftilenmetilo . "Aralquilamino" se refiere a un grupo arilo-alquilo-NH- donde arilo y alquilo son de conformidad con lo definido aquí. "Aralquiltio" se refiere a un grupo aralquil-S- donde el grupo aralquilo es de conformidad con lo descrito aquí. Un grupo aralquiltio ejemplar es benziltio. "Aromáticos" se refiere a arilo o heteroarilo de conformidad con lo definido arriba. Grupos aromáticos preferidos incluyen fenilo, fenilo sustituido por halo y azaheteroarilo. "Aroilo" se refiere a un grupo aril-CO- donde el grupo arilo es de conformidad con lo descrito aquí. Grupos ejemplares incluyen benzoilo y 1-y 2-naftoilo. "Aroilamino" es grupo aroil-NH- donde aroilo es de conformidad con lo definido aquí. "Arilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El arilo es opcionalmente sustituido por uno o varios "sustituyentes de sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son de conformidad con lo definido aquí. Grupos arilo representativos incluyen fenilo o naftilo, o fenilo sustituido o naftilo sustituido. "Arildiazo" se refiere a un grupo aril-azo- donde los grupos arilo y azo son de conformidad con lo definido aquí. "Arilcicloalquenilo" se refiere a un arilo y cicloalquenilo fusionados de conformidad con lo definido aquí. Los arilcicloalquenilos fusionados preferidos son los arilcicloalquenilos donde el arilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un arilcicloalquenilo fusionado como una variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillo capaz de lo mismo. El arilcicloalquenilo fusionado puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo donde el "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. Arilcicloalquenilos fusionados representativos incluyen 1, 2-dihidronaftileno, indeno, y similares. "arilcicloalquilo fusionado" se refiere a un arilo y cicloalquilo fusionados de conformidad con lo definido aquí. Arilcicloalquilos fusionados preferidos son los arilcicloalquilos en donde el arilo es fenilo y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un arilcicloalquilo fusionado como un variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillo capaz de dicha unión. El arilcicloalquilo fusionado puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios o sustituyentes de sistema de anillo, donde el "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo defino aquí. Arilcicloalquilos fusionados representativos incluyen 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftileno, y similares. "Arilheterociclenilo fusionado" se refiere a un arilo y heterociclenilo fusionados de conformidad con lo definido aquí. Los arilheterociclenilos fusionados preferidos son los arilheterociclenilos en donde el arilo es fenilo y el heterociclenilo consiste de aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. Un arilheterociclenilo fusionado como una variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillo capaz de dicha unión. La designación de aza, oxa o tia como prefijo antes de la porción heterociclenilo del aril heterociclenilo fusionado definen que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre se encuentra presente, respectivamente, en un átomo de anillo. El arilheterociclenilo fusionado puede opcionalmente estar sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, donde el "sustituyente de sistema de anillos" es de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno de un arilheterociclenilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o de azufre de la porción heterociclenilo del arilheterociclenilo fusionado puede estar opcionalmente oxidada sobre el óxido de N, óxido de S o bien dióxido de S,S, correspondiente. Arilheterociclenilos fusionados representativos incluyen 3H-indolinilo, 1H-2-oxoquinolilo, 2H-l-oxoisoquinolilo, 1, 2-dihidroquinolinilo, 3, 4-dihidroquinolinilo, 1, 2-dihidroisoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo y similares. "Arilheterociclilo fusionado" se refiere a un arilo y heterociclilo fisionados de conformidad con lo defino aquí. Los arilheterociclilos fusionado preferidos son los arilheterociclilos donde el arilo es fenilo y el heterociclilo consiste de aproximadamente 5 a 6 átomos de anillo. Un arilheterociclilo fusionado como una variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillo capaz de dicha unión. La designación de aza, oxa o tia como prefijo antes de la porción heterociclilo del aril heterociclilo fusionado definen que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre se encuentra presente, respectivamente, en un átomo de anillo. El arilheterociclilo fusionado puede opcionalmente estar sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, donde el "sustituyente de sistema de anillos" es de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno de un arilheteroarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o de azufre de la porción heterociclilo del arilheterociclilo fusionado puede estar opcionalmente oxidada en el N-oxido, S-oxido o S,S-dióxido. Sistemas de anillos de arilheteroclilo fusionados preferidos representativos incluyen indolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1H-2, 3-dihidroisoindol-2-ilo, 2,3-dihidrobenz [f] isoindol-2-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidrobenz [g] isoquinolin-2-ilo, y similares. "Ariloxi" se refiere a un grupo arilo-O- en donde el grupo arilo es de conformidad con lo definido aquí. Grupos ejemplares incluyen fenoxi y 2-naftiloxi. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo arilo -0-C0- donde el grupo arilo es de conformidad con lo definido aquí. Grupos ariloxicarbonilo ejemplares incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. "Ariisulfonilo" se refiere a un grupo arilo-S02- donde el grupo arilo es de conformidad con lo definido aquí. "Ariisulfinilo" se refiere a un grupo arilo-SO- donde el grupo arilo es de conformidad con lo definido aquí. "Ariltio" se refiere a un grupo arilo-S- donde el grupo arilo es de conformidad con lo definido aquí. Grupos ariltio ejemplares incluyen feniltio y naftiltio. "Átomo de nitrógeno básico" se refiere a un átomo de nitrógeno hibridado sp2 o sp3 que tiene un par no unido de electrones que es capaz de ser protonado. Ejemplos de átomos de nitrógeno básicos incluyen imino opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido y grupos amidino opcionalmente sustituidos. "Carboxi" significa un grupo HO (0) C- (ácido carboxílico). La expresión "compuestos de la invención", y expresiones equivalentes, abarcan compuestos de la fórmula general (I) como arriba descrito, dicha expresión incluye los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo, hidratos, cuando el contexto lo permite. De manera similar, referencia a productos intermedios, reclamados o no per se, abarca sus sales, y solvatos, donde el contexto lo permite. Para mayor claridad, se indican a veces en el texto casos particulares cuando el contexto lo permite, pero esos casos son ilustrativos y no tienen el propósito de excluir otros casos cuando el contexto lo permite. "Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Tamaños de anillo preferidos de los anillos del sistema de anillos incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El cicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno o varios "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son de conformidad con lo definido aquí. Cicloalquilos monocíclicos representativos incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Cicloalquilos multicíclicos representativos incluyen 1-decalina, norbornilo, adamant-(l- o bien 2-) ilo, y similares. Sustituyentes preferidos de sistema de anillo para un cicloalquilo son amidino o bien Y1Y2N- de conformidad con lo definido aquí. "Cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Tamaños de anillo preferidos de anillos del sistema de anillos incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El cicloalquenilo es opcionalmente sustituido con uno o varios "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, de conformidad con lo definido aquí. Cicloalquenilos monocíclicos representativos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un cicloalquenilo multicíclico representativo es norbornilenilo. Sustituyentes preferidos de sistema de anillo para un cicloalquilo son amidino o bien Y1Y2N- de conformidad con lo definido aquí. "Derivados" se refiere a un compuesto modificado químicamente donde la modificación se considera de rutina por parte de un químico con conocimientos habituales en la técnica, como por ejemplo un éster o una amida de un ácido, grupos de protección, como por ejemplo un grupo bencilo para un alcohol o tiol, y grupo tert-butoxicarbonilo para una amina. "Di-alquilamino" se refiere a un grupo (alquil) (alquil) -amino donde los grupos alquilo son independientes de conformidad con lo definido aquí. "Diazo" se refiere a un radical -N=N- bivalente. La "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto/composición de conformidad con la presente invención que es efectiva para provocar el efecto terapéutico deseado. "Halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. De preferencia son fluoro, cloro o bromo, y especialmente fluoro o cloro. "Heteroalquenilo" se refiere a un grupo heteroarilo-alquenilo donde el heteroarilo y el alquenilo son de conformidad con lo descrito aquí. Los heteroaralquenilos preferidos contienen una función alquenilo inferior. Un grupo aralquenilo ejemplar es 4-piridilvinilo, tieniletenilo, piridiletenilo, imidazoliletenilo y piraziniletenilo. "Heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo-alquilo donde el heteroarilo y el alquilo son de conformidad con lo descrito aquí. Heteroaralquilos preferidos contienen una porción alquilo inferior. Grupos heteroaralquilo ejemplares pueden contener tienilmetilo, piridilmetilo, imidazolilmetilo y pirazinilmetilo . "Heteroaralquinilo" se refiere a un grupo heteroarilo-alquinilo donde el heteroarilo y el alquinilo son de conformidad con lo descrito aquí. Heteroaralquinilos preferidos contienen una porción alquinilo inferior. Grupos heteroaralquinilo ejemplares son pirid-3-ilacetilenilo y quinolin-3-ilacetilenilo y 4-piridiletinilo . "Heteroaroilo" se refiere a un grupo heteroarilo-CO-donde el grupo heteroarilo es de conformidad con lo descrito aquí. Grupos ejemplares incluyen tiofenoilo, nicotinoilo, pirrol-2-ilcarbonilo y 1- y 2-naftoilo y piridinoilo. "Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en donde uno o varios de los átomos de carbono en el sistema de anillo es/son elemento (s) hetero otros que carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los tamaños preferidos de anillo de los anillos del sistema de anillos incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede también estar sustituido por uno o varios "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son de conformidad con lo definido aquí. La designación de aza, oxa o tia como prefijo antes de heteroarilo definen que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre se encuentra presente, respectivamente, como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico, y puede también opcionalmente estar oxidado en el óxido de N correspondiente. Grupos heteroarilo y heteroarilo sustituidos representativos incluyen pirazinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo [1, 2-a]piridina, imidazo [2, 1-b] tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindol, 1, 2, 4-triazinilo y similares. Grupos heteroarilo preferidos incluyen pirazinilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo e isotiazolilo. "Heteroarilalquenilo" se refiere a un grupo heteroarilo-alquenilo donde las porciones heteroarilo y alquenilo son de conformidad con descrito aquí. Grupos heteroarilalquenilo preferidos contienen una porción alquenilo C2_?2. Grupos heteroarilalquenilo ejemplares incluyen piridilpentenilo, piridilhexenilo y piridilheptenilo. "Heteroarilalquinilo" se refiere a un grupo arilo-alquinilo donde las porciones heteroarilo y alquinilo son de conformidad con descrito aquí. Grupos heteroarilalquinilo preferidos contienen una porción alquinilo C2-?2. Grupos heteroarilalquinilo ejemplares incluyen 3-piridil-but-2-inilo y piridilpropinilo. "Heteroarildiazo" se refiere a un grupo heteroarilo-azo-donde los grupos heteroarilo y azo son de conformidad con lo definido aquí. "Heteroarilcicloalquenilo fusionado" se refiere a heteroarilo y cicloalquenilo fusionados de conformidad con lo definido aquí. Heteroarilcicloalquenilos fusionados preferidos son los heteroarilcicloalquenilos en donde el heteroarilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un heteroarilcicloalquenilo fusionado como variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillo capaz de dicha unión. La designación aza, oxa o tia como prefijo antes de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo fusionado definen que al menos uno de los átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente, respectivamente, como un átomo de anillo. El heteroarilcicloalquenilo fusionado puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, donde el "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno del heteroarilcicloalquenilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo fusionado puede también opcionalmente estar oxidado en el óxido de N correspondiente. Los heteroarilcicloalquenilos fusionados representativos incluyen 5, 6-dihidroquinolilo, 5, 6-dihidroisoquinolilo, 5, 6-dihidroquinoxalinilo, 5, 6-dihidroquinazolinilo, 4, 5-dihidro-lH-bencimidazolilo, 4,5-dihidrobenzoxazolilo, y similares. "Heteroarilcicloalquilo fusionado" se refiere a heteroarilo y cicloalquilo fusionados de conformidad con lo definido aquí. Los heteroarilcicloalquilos fusionados preferidos son los heteroarilos en donde el heteroarilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo y el ciclo alquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un heteroarilcicloalquilo fusionado como variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillo del mismo capaz de dicha unión. La designación aza, oxa o tia como prefijo antes de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo fusionado indica que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre se encuentra presente, respectivamente, como un átomo de anillo. El heteroarilcicloalquilo fusionado puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, donde el "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno de un heteroarilcicloalquilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo fusionado puede también opcionalmente estar oxidado en el óxido de N correspondiente. Heteroarilcicloalquilos fusionados representativos incluyen 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolinilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolil, 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinoxalinil, 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinazolil, 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-bencimidazolil, 4,5,6, 7-tetrahidrobenzoxazolil, lH-4-oxa-l, 5-diazanaftalen-2-onilo, 1, 3-dihidroimidizol- [4, 5] -piridin-2-onilo, y similares. "Heteroarilheterociclenilo fusionado" se refiere a un heteroarilo y heterociclenilo fusionados de conformidad con lo definido aquí. Los heteroarilheterociclenilos fusionados preferidos son los heteroarilheterociclenilos en donde el heteroarilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo y el heterociclenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un heteroarilheterociclenilo como variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillo del mismo capaz de dicha unión. La designación aza, oxa o tia como prefijo antes de la porción heteroarilo o heterociclenilo del heteroarilheterociclenilo fusionado indica que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre se encuentra presente, respectivamente, como un átomo de anillo. El heteroarilheterociclenilo fusionado puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, donde el "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno de un heteroarilazaheterociclenilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclilo fusionado puede también opcionalmente estar oxidada en el óxido de N correspondiente. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado puede también estar opcionalmente oxidada en el óxido de N, óxido de S o bien dióxido de S,S correspondiente. Heteroarilheterociclenilos fusionados representativos incluyen 7, 8-dihidro [1, 7] naftiridinilo, 1,2-dihidro [2, 7] naftiridinilo, 6, 7-dihidro-3H-imidazo [4, 5-c]piridilo, 1, 2-dihidro-l, 5-naftiridinilo, 1, 2-dihidro-l, 6-naftiridinilo, 1, 2-dihidro-l, 7-naftiridinilo, 1,2-dihidro-naftiridinilo, 1, 2-dihidro-2, 6-naftiridinilo, y similares. "Heteroarilheterociclilo fusionado" se refiere a un heteroarilo y heterociclilo fusionados de conformidad con lo definido aquí. Los heteroarilheterociclilos fusionados preferidos son los heteroarilheterociclilos en donde el heteroarilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo y el heterociclilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un heteroarilheterociclilo fusionado como variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillo capaz de dicha unión. La designación aza, oxa o tia como prefijo antes de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado indica que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre se encuentra presente, respectivamente, como un átomo de anillo. El heteroarilheterociclilo fusionado puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, donde el "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno de un heteroarilheterociclilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclilo fusionado puede también opcionalmente estar oxidada en el óxido de N correspondiente. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado puede también estar opcionalmente oxidada en el óxido de N, óxido de S o bien dióxido de S,S correspondiente. Heteroarilheterociclilos fusionados representativos incluyen 2, 3-dihidro-lHpirrol[3,4-b]quinolin-2-ilo, - 1,2,3,4-tetrahidrobenz [b] [1, 7] naftiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenz [b] [1, 6]naftiridin-2-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-9H-pirido [3, 4-b] indol-2-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-9H-pirido [4, 3-b] indol-2-ilo, 2, 3-dihidro-lH-pirrolo [3, 4-b] indol-2-ilo, 1H-2, 3, 4, 5-tetrahidroazepino [3, 4-b] indol-2-ilo, 1H-2,3,4, 5-tetrahidroazepino [4, 3-b] indol-3-ilo, 1H-2, 3,4,5-tetrahidroazepino [4, 5-b] indol-2-ilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro [1,7] naftiridinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro [2, 7] naftiridilo, 2,3-dihidro[l,4]dioxino[2, 3-b]piridilo, 2,3- dihidro [1, 4] dioxino [2, 3-b] piridilo, 3, 4-dihidro-2H-l-oxa [4,6] diazanaftalenilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-3H-imidazo [4,5- c]piridilo, 6, 7-dihidro [5, 8] diazanaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidro [1, 5] naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro [1, 6] naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro [1,7] naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro [1,8] naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro [2, 6] naftiridinilo, y similares. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo de hidrocarburo monicíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en donde uno o varios de los átomos de carbono en el sistema de anillo es/son heteroelemento (s) otro(s) que carbono, por ejemplo átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. Tamaños preferidos de anillo de anillos del sistema de anillos incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de carbono. La designación aza, oxa o tia como prefijo antes de heterociclenilo indica que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre se encuentra presente, respectivamente, como un átomo de anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes de sistema de anillo, donde el "sustituyente de sistema de anillo" es de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno de un heterociclenilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede también opcionalmente estar oxidado en el óxido de N, óxido de S o bien dióxido de S,S correspondiente. Grupos heterociclenilo monocíclicos representativos incluyen 1, 2, 3, 4-tetrahidrohidropiridina, 1, 2-dihidropiridilo, 1, 4-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidina, 3,4-dihidro-2i?-piran, 2,pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. Sustituyentes de grupo heterociclenilo preferidos incluyen amidino, halógeno, hidroxi, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo o bien Y1Y2N-de conformidad con lo definido aquí. "Heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en donde uno o varios de los átomos de carbono del sistema de anillo es/son heteroelemento (s) otro (s) que carbono, por ejemplo átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Tamaños de anillo preferidos de anillos del sistema de anillos incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. La designación aza, oxa o tia como prefijo antes de heterociclilo indica que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre se encuentra presente, respectivamente, como un átomo de anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios "sustituyentes de sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y son de conformidad con lo definido aquí. El átomo de nitrógeno de un heterociclilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede también opcionalmente estar oxidado en el óxido de N, óxido de S o bien dióxido de S,S correspondiente. Los anillos de heterociclilo monocíclicos representativos incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1, 3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. Sustituyentes de grupo heterociclilo preferidos incluyen amidino, halógeno, hidroxi, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo o bien Y1Y2N- de conformidad con lo definido aquí. "Hidrato" se refiere a un solvato en donde la (s) molécula (s) de solvente es/son H20. "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo HO-alquilo- donde el alquilo es de conformidad con lo definido aquí. Hidroxialquilos preferidos contienen un alquilo inferior. Grupos hidroxialquilo ejemplares incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo . "Modula" se refiere a la capacidad de un compuesto de inducir ya sea directamente (por enlace con el receptor como ligando) o bien indirectamente (como precursor para un ligando o un inductor que promueve la producción de un ligando a partir de un precursor) la expresión de gen (es) mantenido (s) bajo control hormonal o bien para reprimir la expresión de gen (es) mantenido (s) bajo dicho control, "óxido de N" se refiere a una porción de la siguiente O" estructura =:=N'r— "Paciente" incluye tanto un ser humano como otro mamífero.

"Catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de base que, dentro del alcance del juicio médico sano, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad exagerada ni irritación, respuesta alérgica y similares, y proporcionan una relación beneficio/riesgo razonable. Los cationes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, S.M Berge, et al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalles en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: p.1-19. Cationes farmacéuticamente aceptables representativos incluyen cationes de metales alcalinos y metales alcalinos térreos tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina, incluyendo, sin limitarse a ellos, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. "Éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a un éster que se hidroliza in vivo e incluye los que se degradan rápidamente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o una sal del mismo. Grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, especialmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcandioico, en donde cada porción alquilo o alquenilo de preferencia no tiene más que 6 átomos de carbono. Ejemplo de esteres particulares incluyen formatos, acetatos, propianatos, butilatos, acrilatos y etilsuccionatos . "Profármacos farmacéuticamente aceptables" como se emplea aquí se refieren a los profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance del juicio médico sano, son adecuados para su uso en contacto con lo tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad exagerada ni irritación, respuesta alérgica y similares, de manera correspondiente a una relación beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso previsto, así como a las formas switeriónicas, en caso posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos trasformados rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto de origen de la fórmula anterior como por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Grupos funcionales que pueden ser rápidamente transformados por disociación metabólica in vivo forman una clase de grupos que reaccionan con el grupo carboxilo de los compuestos de la invención. Incluyen, sin limitarse a ellos, alcanoilo (como por ejemplo acetilo, propionilo, butirilo, y similares), aroilo insustituido y sustituido (como por ejemplo benzoilo y benzoilo sustituido), alcoxicarbonilo , (como por ejemplo etoxicarbonilo), trialquilsililo (como por ejemplo trimetilsililo y trietisililo) , monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tales como succinilo) , y similares. Debido a la facilidad con la cual los grupos metabólicamente disociables de los compuestos de esta invención son disociados in vivo, los compuestos que llevan tales grupos actúan como profármacos. Los compuestos que llevan los grupos metabólicamente disociables tienen la ventaja de poder presentar una biodisponibilidad mejorada como resultado de una solubilidad incrementada y/o de una velocidad de absorción incrementada proporcionada al compuesto de origen en virtud de la presencia del grupo metabólicamente disociable. Un comentario completo de los profármacos se ofrecen en los textos: Design of Prodrugs, H.Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p. 309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard ed., Capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" p. 113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p . 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, que incorporan aquí por referencia. "Tetrazolilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo de la fórmula donde el átomo de hidrógeno del mismo puede estar sustituido por alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo. "Sustituyentes de sistema de anillo" se refieren a sustituyentes unidos sobre sistemas de anillo aromáticos o no aromáticos, incluyendo hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ariisulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclenilo, arildiazo, heteroarildiazo, amidino, YXY2N-, Y^N-alquilo-, Y1Y2NCO- o bien Y1YN S02-, donde Y1 y Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o bien heteroalquilo opcionalmente sustituido, o bien cuando el sustituyente es YXY2N-, YxY2N-alquilo-, entonces uno de Y1 e Y2 pueden ser acilo o aroilo de conformidad con lo definido aquí y el otro Y1 e Y2 es de conformidad con lo previamente definido, o bien donde el sustituyente es Y1Y2NCO- o bien Y^NSO?:, Y1 e Y2 pueden también, conjuntamente con el átomo N a través del cual están unidos a Y1 Y2 forman un heterociclilo o heterociclenilo de 4 a 7 miembros. Cuando un sistema de anillo es saturado o parcialmente saturado, los "sustituyentes de sistema de anillo" incluyen además, metileno (H2C=) , oxo (0=) , tioxo (S=) . Sustituyentes de sistema de anillo que abarca un átomo de nitrógeno básico incluyen amidino opcionalmente sustituido, imino opcionalmente sustituido, y grupos amina opcionalmente sustituidos. Sustituyentes de sistema de anillo preferidos incluyen halo, alcoxi, Y^N-alquilo, Y1Y2NC0-, y oxo (0=) . "Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o varias moléculas de solvente. Esta asociación física incluye varios grados de unión iónica y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En algunos casos, el solvato podrá ser aislado, por ejemplo, cuando una o varias moléculas de solvente se incorporan en el reticulado de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los solvatos representativos incluyen atenolatos, metanolatos, y similares. «yi?2N_„ se refiere a un grupo amino sustituido o insustituido, donde Y1 e Y2 son de conformidad con lo descrito aquí. Grupos ejemplares incluyen amino (H2N-), metilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidina, piperidina bencilamino, o fenetilamino. "Y1Y2NCO-" se refiere a un grupo carbamoilo sustituido o insustituido, donde Y1 e Y2 son de conformidad con lo descrito aquí. Grupos ejemplares son carbamoilo (H2NCO-) y dimetilaminocarbamoilo (Me2NCO-) . "Y1Y2NS02-" se refiere a un grupo sulfamoilo sustituido o insustituido, donde Y1 y Y2 son de conformidad con lo descrito aquí. Grupos ejemplares son aminosulfamoilo (H2NS02-)y dimetilaminosulfamoilo (Me2NS02-) . En una modalidad específica, el término "aproximadamente" se refiere dentro de 20%, de preferencia dentro de 10%, y con mayor preferencia dentro de 5% de un valor o rango dado. MODALIDADES PREFERIDAS Una modalidad preferida de la presente invención es un método para el tratamiento de un estado enfermizo en un paciente, asociado con un exceso perjudicial de actividad de Factor Xa, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto preferido de la presente invención es el compuesto de la fórmula I donde R1 es un grupo de la fórmula W .z3 n Otro aspecto preferido de la presente invención es el compuesto de la fórmula I donde R2 es hidrógeno, -C02R5, -C(0)R5, -CH2OR6 O -CH2SR6. Otro aspecto preferido de la presente invención es el compuesto de la fórmula I donde R2 es hidrógeno, -C02R5, -CH20R6 o bien -CH2SR6, con mayor preferencia es el compuesto de la fórmula I donde R2 es hidrógeno -C02R5, o bien -CH2SR6. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde R2 es -C02R5, R5 es alquilo inferior. Otro aspecto preferido de la presente invención es el compuesto de la fórmula I donde R2 es -CH2OR6, o bien -CH2SR6 R6 es hidrógeno o alquilo inferior. Otro aspecto preferido de la presente invención es el compuesto de la fórmula I donde R3 es alquilo inferior, hidrógeno, R60 (alquilo inferior)-, o bien un grupo de la fórmula Otro aspecto preferido de la presente invención es el compuesto de la fórmula I donde R3 es hidrógeno, alquilo, Z1- alquilo o bien un grupo de la fórmula Otro aspecto preferido de la presente invención es el compuesto de la fórmula I donde R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, arilcicloalquenilo fusionado opcionalmente sustituido, arilheteroarilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilarilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente sustituido.

Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, o bien aralquinilo opcionalmente sustituido. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, o bien heteroarilo opcionalmente sustituido. Otro aspecto preferido de la presente invención es el compuesto de la fórmula I donde R4 es fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo, o bien heterobifenilo. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde R4 es (fenilo sustituido por fenilo) opcionalmente sustituido, (fenilo sustituido por heteroarilo) opcionalmente sustituido, (heteroarilo sustituido por fenilo) opcionalmente sustituido, o bien (heteroarilo sustituido por heteroarilo) opcionalmente sustituido, (donde el término "opcionalmente sustituido" después del término entre paréntesis indica que las porciones fenilo o heteroarilo pueden estar adicionalmente sustituidas de conformidad con lo indicado en sus definiciones) . Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde R5 es el alquilo inferior. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde R6 es hidrógeno o alquilo inferior. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde R6 es hidrógeno o alquilo inferior. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde R7 es hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde A y B juntos son un enlace directo. Otro aspecto preferido de la presente invención es el compuesto de la fórmula I donde C y D conjuntamente son un enlace directo. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde A y B son hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde C y D son hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z1 es R60-. Otro aspecto preferido de la presente invención es el compuesto de la fórmula I donde z3 es azaheteroarilo opcionalmente sustituido, azaheterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclenilo opcionalmente sustituido, azaheteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, azaheteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente sustituido, azaheteroarilazaheterociclilo fusionado opcionalmente sustituido, azaheteroarilazaheterociclenilo fusionado opcionalmente sustituido, azaheteroarilazaheterociclilo fusionado opcionalmente sustituido, azaheteroarilazaheterociclenilo fusionado opcionalmente sustituido. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z3 es dihidropiridina opcionalmente sustituida, tetrahidropiridina opcionalmente sustituida, o bien piperidina opcionalmente sustituida. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z3 se encuentra sustituido por, al menos, YX,Y2N- o bien Y1, Y2N-alquilo- . Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z3 se encuentra sustituido por, una porción de la fórmula donde R10 es hidrógeno, HO- o bien R1202C-, y R8 y R9 son hidrógeno o bien conjuntamente son =NRn, y R11 se seleccionan entre hidrógeno, R1202C-, R120-, HO-, R12C(0)-, HCO-, ciano, alquilo inferior opcionalmente sustituido, nitro o bien YlaY2aN-; donde R12 es alquilo, aralquilo opcionalmente sustituido o bien heteroaralquilo, y Yla y Y2a son, independientemente, hidrógeno o alquilo. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z3 se encuentra sustituido por, al menos, un grupo amidino. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z3 se encuentra sustituido por al menos, un grupo amidino de la fórmula donde R8 y R9 conjuntamente son =NR11 y R11 es hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z3 es azaheterociclilo sustituido o bien azaheterociclenilo sustituido; y al menos uno de los sustituyentes de sistema de anillo del azaheterociclilo sustituido o azaheterociclenilo sustituido es un grupo amidino. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z3 se encuentra sustituido por, al menos, un grupo amidino en la posición meta o para del sistema de anillo Z3 con relación a la posición de fijación Z3 sobre el resto de la molécula. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z3 se encuentra sustituido por una porción de la fórmula donde R8 y R9 conjuntamente son hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z3 se encuentra sustituido por una porción de la fórmula donde R8 y R9 son =NRn, y Ru es HO- . Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z3 se encuentra sustituido por una porción de la fórmula donde R10 es hidrógeno. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z3 se encuentra sustituido por una porción de la fórmula donde R10 es HO- . Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z3 se encuentra sustituido por una porción de la fórmula donde R10 es R1202C-. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde Z3 se encuentra sustituido por una porción de la fórmula donde R8 y R9 son =NRU, y R11 se selecciona entre hidrógeno, R1202C-, R120-, HO-, R12C(0)-, donde R12 es alquilo inferior. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde m es 1. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde o es 1. Otro aspecto preferido de la invención es el compuesto de la fórmula I donde n es 1 o 3. Otro aspecto preferido de la presente invención es el componente de la fórmula I donde p es 1 o bien 3. Otro aspecto preferido de la presente invención es el componente de la fórmula I donde p es 1. Otro aspecto preferido de la presente invención es el componente de la fórmula I A y B son hidrógeno, y o es 1. Otro aspecto preferido de la presente invención es el componente de la fórmula I donde A, B, C, D, R Y R" son hidrógeno. Especies de conformidad con la presente invención se seleccionan entre las siguientes: ; Especies preferidas se seleccionan entre las siguientes ,.

Esta invención abarca también todas las composiciones de aspectos preferidos de la invención indicados aquí. Compuestos de la fórmula I pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo que se refiere a métodos empleados a la fecha o descritos en la literatura, o bien a métodos de conformidad con la presente invención. Compuestos de la fórmula (III) donde R2 y R3 son como antes definido y R13 es un grupo protector amina apropiado, pueden prepararse mediante la conversión de los compuestos a-amino protegidos con amina correspondiente de la fórmula (II) donde R3 y R13 son de conformidad con lo antes definido, R2 es COOR5, y R" es hidrógeno, a través de un método conocido como la síntesis Arndt-Eistert (ver J March, Advanced Organic Chemistry, tercera edición, Wiley Intersciences; Meier et al., Angrew. Chem. Int. Ed. Engl. 14, páginas 32-43, 1975). Por ejemplo, mediante la conversión R2 en el haluro de acilo, y después mediante su reacción con diazometano, o similar, en un solvente apropiado para formar el derivado de diazoquetona. El tratamiento del derivado de diazoquetona con agua (o bien alcohol) y óxido de plata o similar, proporciona el compuesto de la fórmula (III) . El compuesto de la fórmula (IV) donde R1, R3 y R13 son de conformidad con lo definido arriba, R2 es C02R5, donde R5 es un alquilo inferior, puede prepararse mediante la alquilación del compuesto (III) en la posición a mediante la desprotonación en la posición a con una base apropiada, seguido por alquilación con un haluro de alquilo apropiado Rx-X donde R1 es de conformidad con lo definido arriba. El compuesto de la fórmula (V) donde R1, R2, R3 son de conformidad con lo definido arriba, puede sintetizarse mediante la remoción selectiva del grupo de protección amino R13 del compuesto de la fórmula (IV) empleando procedimientos conocidos para la desprotección de grupos amino. Por ejemplo, cuando R13 es un grupo protector amino lábil ácido (por ejemplo, tert-butoxicarbonilo (BOC) ) , el grupo de protección amino puede ser removido por tratamiento con ácido. El compuesto amida de la fórmula (VII) donde R1, R2, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba, puede sintetizarse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) R4-COOH . (VI) donde R4 es de conformidad con lo definido arriba, bajo procedimientos de acoplamiento de péptido estándares tales como tratamiento con una carbolimida, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, o bien tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un solvente inerte como por ejemplo diclorometano o tetrahidrofurano y a una temperatura que es aproximadamente la temperatura ambiente. El compuesto de la fórmula (VII) donde R2, R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba; R1 es un grupo de la fórmula Z3 es arilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclenilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo fusionado sustituido, arilcicloalquenilo fusionado sustituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente sustituido, donde al menos uno de los sustituyentes de sistema de anillo contiene al menos un átomo de nitrógeno no protegido, o bien un átomo de nitrógeno no protegido se incorpora en el sistema de anillo de la porción heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo, puede sintetizarse por la remoción selectiva del grupo de protección amino a partir de un compuesto de la fórmula (VII) donde R1, R2, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba y donde alómenos uno de los sustituyentes de sistema de anillo Z3 contienen al menos un átomo de nitrógeno protegido con amina, o bien un átomo de nitrógeno protegido con amina se incorpora en el sistema de anillo de la porción de heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo, empleando procedimientos conocidos para la desprotección de grupos amino. Por ejemplo, donde el grupo de protección amino es un grupo de protección amina lábil a la hidrogenación, el grupo de protección amino puede ser removido por hidrogenación. Un grupo de protección amina lábil para la hidrogenación preferido es benciloxicarbonilo (CBZ) . El compuesto de la fórmula (VIII) donde R2, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba; R1, es un grupo de la fórmula Z3 es azaheteroarilo sustituido, azaheterociclilo sustituido, azaheterociclenilo sustituido, azaheteroarilcicloalquilo fusionado sustituido, azaheteroarilcicloalquenilo fusionado sustituido, azaheteroarilheterociclilo fusionado sustituido, azaheteroarilheterociclenilo fusionado sustituido, azaheteroarilazaheterociclilo fusionado sustituido, azaheteroarilazaheterociclenilo fusionado sustituido, donde al menos un átomo de nitrógeno incorporado en el sistema de anillo es sustituido por donde R8, R9 son =NRU, y R10 y R11 son de conformidad con lo antes definido, puede sintetizarse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (VII) donde Z3 es arilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclenilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo fusionado sustituido, arilcicloalquenilo fusionado sustituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente sustituido, donde al menos uno de los átomos de nitrógeno del sistema de anillo es un átomo de nitrógeno básico, con un compuesto de la fórmula (IX) NR11 CH3S-C-NHR10 (i?) donde R10 y R11 son de conformidad con lo definido arriba, en presencia de cloruro mercúrico, una base de amina, y un solvente apropiado, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0°C y la temperatura ambiente. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando son deseadas en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Grupos protectores convencionales pueden emplearse de conformidad con la práctica estándar, ver, por ejemplo T.W. Green y P.G.Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Será aparente a los expertos en la materia que ciertos compuestos de la fórmula I pueden presentar isomerismo , por ejemplo, isomerismo geométrico, por ejemplo, isomerismo E o Z, e isomerismo óptico, por ejemplo, configuraciones R o S. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los compuestos de la invención que tienen porciones alquenilo. Isómeros geométricos y esteroisómeros dentro de la fórmula I, y sus mezclas , se encuentran dentro del alcance de la invención. Tales isómeros pueden separarse de sus mezclas, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o bien se preparan separadamente a partir de los isómeros apropiados o sus productos intermedios, por ejemplo mediante la aplicación o adaptación de métodos descritos aquí. Un compuesto de la fórmula I incluyendo un grupo heteroarilo que contiene uno o varios átomos de anillo de nitrógeno, de preferencia imina (=N-) , puede ser convertido en el compuesto correspondiente donde uno o varios átomos de anillos de nitrógeno de la porción heteroarilo es (son) oxidado (s) en un N-óxido, de preferencia mediante la reacción con un perácido, por ejemplo, ácido peracético en ácido acético o ácido m-cloroperoxibenzoico en un solvente inerte como por ejemplo diclorometano, a una temperatura dentro de un rango de aproximadamente la temperatura ambiente hasta reflujo, de preferencia a temperatura elevada. Los compuestos de la presente invención son útiles en forma de la base o ácido libre o bien en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todas las formas se encuentran dentro del alcance de la invención. Cuando el compuesto de la presente invención es sustituido con una porción básica, se forman sales de adición de ácido y son simplemente una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal corresponde inherentemente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que pueden emplearse para preparar las sales de adición de ácido incluyen de preferencia los ácidos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de tal manera que los efectos benéficos de inhibición del factor Xa inherentes en la base libre no son viciados por efectos colaterales atribuibles a los aniones. Aún cuando se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre aún si la sal particular, per se, se desea solamente como un producto intermedio como, por ejemplo, cuando la sal se forma solamente para propósitos de purificación, e identificación, o bien cuando se emplea como producto intermedio en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por procedimientos de intercambio de iones. Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención son las sales derivadas de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico, y similares. Las sales de adición de ácido correspondientes comprenden los siguientes: hidrohaluros, por ejemplo, hidrocloruro e hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, metilen-bis-B-hidroxinaftoatos, gentisatos, mesilatos, isetionatos y di-p-toluoiltartratosmetansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato, respectivamente. De conformidad con una característica adicional de la invención, sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se preparan mediante la reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de adición de ácido de los compuestos de esta invención se preparan ya sea mediante la disolución de la base libre en solución acuosa o bien acuosa-alcohólica o bien otros solventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal por evaporación de la solución o bien mediante la reacción de la base libre y ácido en un solvente orgánico, en dicho caso la sal separa directamente o puede obtenerse por concentración de la solución. Las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención pueden ser regenerados a partir de las sales por medio de la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, compuestos de origen de la invención pueden ser regenerados a partir de sus sales de adición de ácido mediante tratamiento con una solución alcalina, por ejemplo una solución acuosa de bicarbonato de sodio o bien una solución acuosa de amoniaco. Cuando el compuesto de la presente invención es sustituido por una porción acida, se pueden formar sales de adición de base y son simplemente una forma más conveniente de uso; en la práctica, el uso de la forma de sal corresponde inherentemente al uso de la forma de ácido libre. Las bases que pueden emplearse para preparar las sales de adición de base incluyen de preferencia las que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables es decir, sales cuyos cationes no son tóxicos para el organismo animal en las dosis farmacéuticas de las sales, de tal manera que los efectos de inhibición del factor Xa benéficos inherentes en el ácido libre no se vicien por los efectos colaterales atribuibles a los cationes. Sales farmacéuticamente aceptables, incluyen por ejemplo sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinos tórreos, dentro del alcance de la presente invención son las sales derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperacina, tris (hidroximetil) -aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, y similares. Sales de metales de compuestos de la presente invención pueden obtenerse mediante la puesta en contacto de un hidruro, hidróxido, carbonato, o compuesto reactivo similar del metal seleccionado en un solvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. El solvente acuoso empleado puede ser agua o bien puede ser una mezcla de agua con un solvente orgánico, de preferencia un alcohol, por ejemplo metanol o etanol, una cetona, por ejemplo acetona, un éter alifático como por ejemplo tetrahidrofurano, o un éster, por ejemplo acetato de etilo. Tales reacciones se llevan a cabo normalmente a temperatura ambiente pero pueden llevarse a cabo, si se desea, con calentamiento. Sales de amina de compuesto de la presente invención pueden obtenerse mediante la puesta en contacto de una amina en un solvente acuoso y orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. Solventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes como por ejemplo metanol o etanol, éteres como por ejemplo tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilos, o cetonas como por ejemplo acetona. Sales de aminoácidos pueden prepararse de manera similar. Las sales de adición de base de los compuestos de esta invención pueden ser regeneradas a partir de las sales mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, compuestos de origen de la presente invención pueden ser regenerados a partir de las sales de adición de base mediante tratamiento con un ácido, como por ejemplo ácido clorhídrico. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen también sales cuaternarias de alquilamonio inferior. Las sales cuaternarias se preparan mediante la alquilación exhaustiva de átomos de nitrógeno básico en compuestos, incluyendo átomos de nitrógeno básicos no aromáticos y aromáticos, de conformidad con la invención, es decir, la alquilación del par no unido de electrones de las porciones de nitrógeno con un agente de alquilación como por ejemplo haluro de metilo, particularmente yoduro de metilo, o bien sulfato de dimetilo. La cuaternización resulta en que la porción de nitrógeno se vuelve cargada positivamente y tiene un contraión negativo asociado. Como será evidente a los expertos en la materia, algunos de los compuestos de esta invención no forman sales estables, sin embargo, es más probable que las sales de adición de ácidos se formen por compuestos de esta invención que tienen un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno y/o donde los compuestos contienen un grupo amino como sustituyente. Las sales de adición de ácido preferidas de los compuestos de la invención son las sales de adición de ácido en donde no hay ningún grupo lábil ácido. Además de ser útiles en sí mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la presente invención son útiles para los propósitos de purificación de los compuestos, por ejemplo, mediante la explotación de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos de origen, productos colaterales y/o materiales iniciales por técnicas bien conocidas por parte de los expertos en la materia. Los materiales iniciales y los productos intermedios se preparan mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, métodos descritos en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos evidentes o bien mediante métodos de conformidad con esta invención. La presente invención se ejemplifica además pero no se limita a través de los siguientes ejemplos ilustrativos que muestran la preparación de los compuestos de conformidad con la invención. En los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) , los cambios químicos se expresan en ppm con relación al tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen el siguiente significado: s=singleto; d=dobleto; t=tripleto; m=multipleto; dd=doblete de dobletes; ddd=doblete de dobletes de dobletes; dt=doblete de tripletes, b= amplio. EXPERIMENTAL La expresión "tratado" en los experimentos se refiere al secado en sulfato de magnesio, filtración y concentración en vacío. Ejemplo Intermedio 1 Éster ß-alaninmetílico de N-tert-butoxicarbonilamino-3- (R) - metilo A una solución de N-a-Boc-D-alanina (38 mmol) en 80 mL de tetrahidrofurano seco se agrega N-metilmorfolina (38 mmol) en una porción única, seguido por cloroformato de isobutilo (38 mmol) de manera similar, a una temperatura de -20°C. La mezcla de la reacción es agitado durante 10 minutos a una temperatura de -20°C y filtrada en una solución etérea preformada de diazometano (aproximadamente 70 mmol) a una temperatura de 0°C, La solución resultante se deja reposar a una temperatura de 0°C durante 20 minutos. Se descompone el exceso de diazometano mediante la adición gota a gota de acido acético glacial y los solventes son removidos en vacío. El aceite resultante es disuelto en 150 mL de metanol seco. Una solución de benzoato de plata (8mmol) en 17 mL de • trietilamina se agrega lentamente con agitación, a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción negra resultante es agitada durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se remueve el metanol en vacío y el residuo es absorbido en 700 mL de acetato de etilo. Se filtra la mezcla a través de Celite y se lava secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado (3X150 mL) , agua (1X150 mL) , bisulfato de potasio ÍN (3X150 mL) y salmuera (1X150 ml) . La capa orgánica es secada en sulfato de magnesio, filtrada y concentrada en vacío, y purificada por cromatografía instantánea (3:1 hexanos: acetato de etilo). Ejemplo Intermedio 2 Éster ß-alaninmetílico de N-tert-butoxicarbonilamino-3- (R) -etilo El compuesto del Ejemplo Intermedio 2 se prepara de la misma manera que el compuesto del Ejemplo Intermedio 1 sustituyendo ácido 2- (R) -aminobutanoico por N-a-Boc-D-alanina. Ejemplo Intermedio 3 N-benciloxicarbonil-3-yodometil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridina (A) A una solución de 3-piridilcarbinol (100 mmol) en 30 mL de etanol se agrega bromuro de bencilo (110 mmol) gota a gota a través de un embudo de adición a temperatura ambiente. La agitación prosigue durante 2 horas a temperatura ambiente y los solventes son removidos en vacío. El residuo es absorbido en acetonitrilo (100 mL) y lavado con hexano (3x100 mL) . La capa de acetonitrilo es concentrada en vacío y secada en vacío para proporcionar bromuro de N-bencil-3-piridilcarbinol . (B) A este mezcla (54 mmol) en 250 mL de etanol se agrega borohidruro de sodio (161 mmol) en porciones a una temperatura de 0°C durante 10 minutos. La agitación prosigue durante 90 minutos a 0°C. Se evapora el etanol en vació y el residuo es dividido entre cloruro de metileno (600mL) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (150mL) . La capa orgánica es lavada adicionalmente con bicarbonato de sodio saturado (3x100 mL) y salmuera. La capa orgánica es tratada y purificada mediante cromatografía de preparación empleando acetato de etilo: hexanos 1:1 para proporcionar N-bencil-3-hidroximetil-1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina. 1H NMR (CDCL3) , delta 7.40-7.25(m, 5H) , 5.67(s, ÍH) , 3.96(s, 2H) , 3.63(s, 2H) , 2.99(s, 2H) , 2,54(t, J=9.6Hz, 2H) , 2.22-2.12(m, 2H) . (C) A una solución de este material (27 mmol) en 100 mL de cloruro de metileno se agrega trietilamina (51 mmol) en una porción única a una temperatura de 0°C seguido por anhídrido acético (51 mmol) paso a paso a través de un embudo de adición a una temperatura de 0°C. La mezcla de la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas adicionales. Se remueven los solventes en vacío y el residuo es secado en vacío.

(D) Este material es disuelto en 200 mL de cloruro de metileno. Se agrega una esponja de protones (2.5 mmol) en una porción única y la mezcla de la reacción es enfriada a 0°C. Se agrega gota a gota cloroformato de bencilo (53 mmol) a través del embudo de adición y la muestra de la reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La agitación prosigue durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción es diluida con acetato de etilo (200 L) y lavada con ácido clorhídrico ÍN (3x100 mL) , agua y salmuera. La capa orgánica es tratada para proporcionar N-benciloxicarbonil-3-acetoximetil-1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina. 1H NMR (CDCL3) , delta 7.40-7.25(m, 5H) , 5.90(s, ÍH) , 5.14(s, 2H) , 4.47(s, 2H) , 3.95(s, 2H) , 3.54(t, J=9.6Hz, 2H) , 2.23-2.13 ( , 2H) , 2.04 (s, 3H) . (E) A una solución del acetato (20 mmol) en 75mL de metanol se agrega metóxido de sodio (20 mmol) en porciones a una temperatura 0°C. La agitación prosigue durante 30 minutos a una temperatura de 0°C. La mezcla de la reacción es diluida con ácido clorhídrico ÍN (10 mL) y se remueve el metanol en vacío. El residuo es absorbido en acetato de etilo (200 L) y lavada con agua (3x50 mL) . La fase orgánica es tratada para proporcionar el alcohol. A una solución de este alcohol en 100 mL de tetrahidrofurano se agrega trifonilfosfina (22 mmol) en una cuestión única a una temperatura de 0°C, seguido por tetrabromuro de carbono (22 mmol) de manera similar. La mezcla de la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se remueven los solventes al vacío y el residuo es filtrado a través de una columna de gel de sílice empleando cloruro de etileno, como eluyente. El bromuro obtenido de esta forma es disuelto en 200 mL de acetona junto con yoduro de sodio y la mezcla de la reacción es calentada a reflujo durante 90 minutos. Después de enfriamiento, se remueve la acetona en vacío y el residuo es absorbido en acetato de etilo (300 mL) y lavado con agua (2x100 mL) . La capa orgánica es tratada y se emplea la N-benciloxicarbonil-3-yodometil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridina sin purificación adicional. 1H NMR (CDCL3) , delta 7.40-7.25(m, 5H) , 6.04(s, ÍH) , 5.13(s, 2H) , 5.13(s, 2H) , 4.12(s, 2H) , 3.86(s, 2H) , 3.53(t, J=9.6Hz, 2H) , 2.13-1.98(m, 2H) . Ej emplo Intermedio 4 Éster beta-alanin metílico de N-tert-butoxicarbonilamino-2- (R) - ( (N-benciloxicarbonil ) -3- ( 1 , 2 5, 6^ tetrahidropiridilmetil ) ) -3- (R) -metilo .

BocHN ,COOCH 3 "O Cbz Una solución del compuesto de Ejemplo Intermedio (11 mmol) en 70 mL de tetrahidrofurano seco es enfriada a una temperatura de -78°C y se agrega una solución de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (33 mmol) a través de una jeringa a un regimental que la temperatura no se eleva arriba de -60°C. La mezcla de la reacción es calentada a una temperatura de -25°C en un periodo de 40 minutos y enfriada de nuevo a una temperatura de -78 °C. Se agrega una solución del compuesto Ejemplo Intermedio 3 (27 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano a través de una jeringa a un regimental que la temperatura no se eleva arriba de -60°C. Se permite que la mezcla de la reacción llegue temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregan 125 mL de bicarbonato de sodio saturado y se remueve tetrahidrofurano en vacío. El material restante es dividido entre 500 mL de acetato de etilo y 150 ml de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica es lavada adicionalmente con bicarbonato de sodio saturado (2x100 mL) y salmuera. La capa orgánica es secada en sulfato de magnesio, filtrada, concentrada en vacío. El residuo es triturado con 40 mL de 4:1 hexano: acetato de etilo. El material sólido es removido por filtración y desechado. El filtrado que contiene el producto deseado, es concentrado en vacío. Ejemplo Intermedio 5 Éster beta-alanin metílico de N-tert-butoxicarbonilamino-2- (R) - ( (N-benciloxicarbonil) -3- (1, 2, 5, 6-_ tetrahidropiridilmetil) ) -3- (R) -etilo.

Bo El compuesto del Ejemplo Intermedio 5 se prepara de la misma manera que el compuesto del Ejemplo Intermedio 4 sustituyendo el compuesto del Ejemplo Intermedio 2 por el compuesto del Ejemplo Intermedio 1. Ejemplo Intermedio 6 Ester beta-alaninmetílico de 2- (R) -( (N-benciloxicarbonil) -3- (1, 2, 5, 6-tetrahidropiridilmetil) ) -3- (R) -metilo A una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 4 (5 mmol9 en 60 L de cloruro de metileno se agregan 20 Ml de •ácido trifluoroacético, gota a gota a una temperatura de 0°C. la solución resultada es agita durante 2 horas a una temperatura de 0°C. Se remueven los solventes en vacío y el residuo es purificado por HPLC de fase reversa empleando un gradiente de 30% a 70% de acetonitrilo en agua que contienen ácido trifluoroacético al 0.1%. Se remueve el acetonitrilo en vacío y el material restante es dividido entre bicarbonato de sodio saturada y acetato de etilo. La capa es extraída 2 veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas son secadas en sulfato de magnesio, filtradas y concentradas en vacío. Ejemplo Intermedio 7 Éster beta-alanin metílico de 2- (R) -( (N-benciloxicarbonil) -3- (1, 2, 5, 6-tetrahidropiridilmetil) ) -3- (R) -etilo.

El compuesto del Ejemplo Intermedio 7 se prepara de la misma manera que el compuesto del Ejemplo Intermedio 6 sustituyendo el compuesto del Ejemplo intermedio 5 por el compuesto del Ejemplo intermedio 4. Ejemplo Intermedio 8 Éster beta-alaninmetílico de N- (4-fenil) -benzoil-2- (R) - ( (N-benciloxicarbonil) -3- (1, 2, 5, 6-tetrahidropiridilmetil) ) -3-(R) -metilo.

/"\„ "X NH .COOCH A una solución de ácido 4-fenil-benzoico (2 mmol) en 10 Ml de DMF se agrega diisolpropiletilalanina (2 mmol) en una porción única a temperatura ambiente seguido por tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1.1, 3, 3-tetrametiluronio (2 mmol) de manera similar. La mezcla de la reacción es agitada durante 2 minutos temperatura ambiente y se agrega una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 6 (2 mmol) en 15 L de dimetilformamida, en una porción única. La agitación prosigue durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción es diluida con 300 mL de acetato de etilo y lavada secuencialmente con ácido clorhídrico ÍN (3x75 mL) , agua, bicarbonato de sodio saturado (3x75 mL) y salmuera. La fase orgánica es tratada. Ejemplo Intermedio 9 Ácido 4- ( (3-N- (tert-butoxicarbonil) -aminometil) -fenil) -benzoico (A) A una solución de 11.8 ml de n-butillitio en hexanos (19 mmol) en 13 mL de tetrahidrofurano se agrega una solución de l-bromo-3-ciano-benceno (19 mmol) en 2 mL de tetrahidrofurano, gota a gota a través de una jeringa a una temperatura de -78°C. La agitación prosigue durante 1 hora a una temperatura de -78 °C. Se agrega durante 2 minutos a una temperatura de -78°C una solución de cloruro de zinc (19 mmol) en 38 mL de tetrahidrofurano. Se permite que la solución resultante alcance la temperatura ambiente en un lapso de 40 minutos. (B) A una solución de bis (trifenilfosfin) paladio (1 mmol) en 11 L de tetrahidrofurano se agrega hidruro de diisobutilalumnio (1 mmol) como una solución en hexanos, a temperatura ambiente, seguido por yodobenzoato de metilo (16 mmol) en una porción única a temperatura ambiente. La solución (A) se agrega a la solución (B) y se permite que la mezcla de la reacción prosiga a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción es diluida con 300 mL de éter dietílico y lavado con ácido clorhídrico ÍN (3x75 mL) y salmuera. La capa orgánica es tratada para proporcionar 4- (3-cianofenil) -benzoato de metilo.

Se burbujea gas amoniaco en una suspensión del nitrilo (24 mmol) en 200 mL de metanol durante un periodo de 5 minutos. A la solución resultante se le agrega rodio en alúmina (5 g) y la suspensión es agitada bajo un a presión positiva de hidrógeno durante 36 horas. El catalizador es removido por filtración y el metanol es removido en vacío para proporcionar un aceite triturado con éter y filtrado. Se agita una solución de la amina (15.4 mmol), trietilamina (17 mmol), dicarbonato de di-tertbutilo (15.4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1.5 mmol) en 60 mL de dimetilformamida a temperatura ambiente durante la noche. La solución es diluida con 800 mL de acetato de etilo y lavada con ácido clorhídrico ÍN (3x150 mL) y salmuera. La capa orgánica es tratada y purificada por cromatografía instantánea (3:3 hexanos: acetato de etilo). A una suspensión de este material (1.6 mmol) en 10 mL de metanol y 20 mL de tetrahidrofurano se agregan 10 mL de hidróxido de sodio 2N, gota agota a temperatura ambiente. Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se remueven solventes orgánicos en vacío y el residuo es diluido con 20 mL de agua y llevado a un pH 2 con ácido clorhídrico ÍN. Se remueve por filtración el material sólido y se seca en vacío para proporcionar ácido 4-((3-N-(tert-butoxicarbonil) -aminometil) -fenil) -benzoico. Ejemplo Intermedio 10 Éster beta-alanin metílico de N-4- (3-N(tert-butoxicarbonil) -aminometil) -fenil) -benzoil-2- (R) - ( (N-benciloxicarbonil) -3- (1, 2,5, 6-tetrahidropiridilmetil) ) -3- (R) -metilo.

El compuesto del Ejemplo Intermedio 10 se prepara de manera idéntica al compuesto del Compuesto del Ejemplo Intermedio 8, sustituyendo el compuesto del Ejemplo Intermedio 9 por ácido 4-fenil-benzoico. Ejemplo Intermedio 11 Ester beta-alaninmetilico de 4- (5-imidazolil) -benzoil-2- (R) -( (N-benciloxicarbonil) -3- (1, 2, 5, 6-tetrahidropiridilmetil) ) -3- (R) -metilo El compuesto del Ejemplo Intermedio 11 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo Intermedio 8, sustituyendo ácido 4- (5-imidazolil) -benzoico por ácido 4-fenil-benzoico.

Ejemplo Intermedio 12 Éster ß-alaninmetílico de N-4- ( (3-N- (tert-butoxicarbonil) -aminometil) -fenil) -benzoil-2- (R) - ( (N-benziloxicarbonil) -3- (1, 2, 5, 6-tetrahidropiridilmetil) ) -3- (R) -etilo El compuesto del Ejemplo Intermedio 12 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo Intermedio 10, sustituyendo el compuesto del Ejemplo Intermedio 7 por el compuesto del Ejemplo Intermedio 6. Ejemplo Intermedio 13 N-tert-butoxicarbonil-3-yodometil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridina A una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 3(C) en 200 mL de cloruro de metileno se agrega una esponja de protones (2.5 mmol) en una porción única a una temperatura de 0°C. Se agrega gota a gota cloroformato de 1-cloroetilo (53 mmol) a través de un embudo de adición y se permite el calentamiento de la mezcla de la reacción a temperatura ambiente. La agitación prosigue durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción es diluida con acetato de etilo (200 mL) y lavada con ácido clorhídrico ÍN (3x100 mL) , agua y salmuera. La capa orgánica es tratada para proporcionar N-2-cloroetoxicarbonil-3-acetoximetil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridina. Este material es disuelto en 150 mL de metanol y calentado a reflujo durante 1 hora para proporcionar, después de la remoción de los solventes en vacío, 3-acetoximetil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridina . Una solución de este material (15.4 mmol), trietilamina (17 mmol), dicarbonato de di-tertbutilo (15.4 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (1.5 mmol) en 60 mL de dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución es diluida 'con 800 mL de acetato de etilo y lavada con ácido clorhídrico ÍN (3x150 mL) y salmuera. La capa orgánica es tratada y purificada por cromatografía instantánea (3:2 hexanos: acetato de etilo) para proporcionar N-tert-butoxicarbonil-3-acetoximetil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridina. Este material es convertido en N-tert-butoxicarbonil-3-yodometil-1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina empleando los procedimientos descritos en el Ejemplo 3 (E) . Ejemplo Intermedio 14 Éster ß-alaninmetílico de N- (4-fenil) -benzoil-2- (R) - ( (N-butoxicarbonil) -3- (1,2,5, 6-tetrahidropiridilmetil) ) -3- (R) -metilo 3 El compuesto del Ejemplo Intermedio 14 es preparado de manera sustancialmente similar al compuesto del Ejemplo Intermedio 8 sustituyendo el compuesto del Ejemplo Intermedio 13 por el compuesto del Ejemplo Intermedio 3 en la secuencia. Ejemplo Intermedio 15 Éster ß-alaninmetílico de N-4- ( (3-N- (tert-butoxicarbonil) -aminometil) -fenil) -benzoil-2- (R) -3- (piperidinilmetil) -3- (R) -metilo BocHN El compuesto del Ejemplo Intermedio 15 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo 3, sustituyendo el compuesto del Ejemplo Intermedio 10 por el compuesto del Ejemplo Intermedio 8. Ejemplo Intermedio 16 Éster ß-alaninmetílico de N-4- ( (3-N- (tert-butoxicarbonil) -aminometil) -fenil) -benzoil-2- (R) -3- (piperidiniletil) ) -3- (R) -metilo BocHN El compuesto del Ejemplo Intermedio 16 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo 3, sustituyendo el compuesto del Ejemplo Intermedio 12 por el compuesto del Ejemplo Intermedio 8. Ejemplo Intermedio 17 N-Bencilocarbonil-4-yodometil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridina Cbz El compuesto del Ejemplo Intermedio 17 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo Intermedio 3 empezando a partir de 4-piridilcarbinol. Ejemplo Intermedio 18 N-tert-butoxicarbonil-4-yodometil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridina El compuesto del Ejemplo Intermedio 17 se prepara de manera idéntica al compuesto del Ejemplo Intermedio 13 empezando a partir de 4-piridilcarbinol. Ejemplo Intermedio 19 Cbz A una solución de 3-piperidona (12 mmol) en 200 mL de cloruro de metileno, se agrega trietilamina (18 mmol) en una porción única a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción es enfriada a 0°C. Se agrega gota a gota cloroformato de bencilo (12 mmol) a través de un embudo de adición y la mezcla de la reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Prosigue la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción es diluida con acetato de etilo (200 mL) y lavado con ácido clorhídrico ÍN (3x100 mL) , agua y salmuera. La capa orgánica es tratada para proporcionar N-Benciloxicarbonil-3-piperidona . Una solución de este material (12 mmol) y acetato de metil trifenilfosforanilideno (12 mmol) en tolueno se calienta a reflujo durante 16 horas. Se remueve el tolueno en vacío y el residuo es sometido a cromatografía instantánea (1:9 acetato de etilo: hexanos) para proporcionar acetato de metil (N-benciloxicarbonil) -3-piperidinilideno. A una solución del éster metílico (3 mmol) en 30 mL de tetrahidrofurano se agrega hidruro de diisobutilaluminio (6 mmol) en forma de una solución ÍM en tetrahidrofurano, gota a gota a través de una jeringa a una temperatura de 20°C. La mezcla de la reacción es calentada a 0°C y agitada durante 2 horas. Se enfría la mezcla de la reacción a una temperatura de 78°C y se enfría rápidamente el hidruro de diisobutilaluminio en exceso mediante la adición gota a gota de metanol. Se remueven solventes en vacío y el residuo es tratado en acetato de etilo (200 L) y lavado con una solución saturada de tartrato de sodio (3x100 mL) y agua (2x100 mL) . La capa orgánica es tratada para proporcionar (N-benciloxicarbonil) -3-piperidinilidenetanol . A una solución de este alcohol en 100 mL de tetrahidrofurano se agrega trifenilfosfina (3 mmol) en una porción única a una temperatura de 0°C, seguido por tetrabromuro de carbonato de manera similar. Se permite que la mezcla de la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se remueven los solventes en vacío y el residuo es filtrado a través de una columna de gel de sílice empleando cloruro de metileno como eluyente. El bromuro obtenido de esta forma es disuelto en 200 mL de acetona junto con yoduro de sodio (30 mmol) y la mezcla de la reacción es calentada a reflujo durante 90 minutos. Después de enfriamiento, se remueve la acetona en vacío y el residuo es absorbido en acetato de etilo (300 mL) y lavado con agua (2x100 mL) . La capa orgánica es tratada y se emplea el 2- ( (N-benciloxicarbonil) -3-piperidiniliden) -1-yodo-etano sin purificación adicional. Ejemplo 1 Éster ß-alanin metílico de N- (4-fenil) -benzoil-2- (R) - (3- (1,2,5, 6-tetrahidropiridilmetil) ) -3- (R) -metilo A una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 14 (5 mmol) en 60 mL de cloruro de metileno se agrega 20 mL de ácido trifluoroacético, gota a gota, a una temperatura de 0°C. La solución restante es agitada durante dos horas a una temperatura de 0°C. Los solventes son removidos en vacío y el residuo purificado por HPLC de fase reversa empleando un gradiente de 10% a 60% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1%. XH NMR (CD3OD)d 7.9 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.7 (d, J=9.0Hz,2H) , 7.6 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.4-7.6 (m, 3H) , 5.7(s,lH), 4.5-4.6(m, ÍH) , 3.6-3.7 (m, ÍH) , 3.7(s,3H), 3.5-3.6(m,2H), 3.2-3.3 (m, 2H) , 2.8-2.9 (m, ÍH) , 2.3-2.6 (m, 4H) , 1.30(d, J=8.0Hz,3Hz) . MS (FAB) (M+H) +394. Ejemplo 2 Éster ß-alaninmetílico de N- (4-fenil) -benzoil-2- (R) - (3- (N-aminoiminometil) -(1,2,5, 6-tetrahidropiridilmetil) ) -3- (R) -metilo H2N^NH Parte 1: A una solución del compuesto del ejemplo 1 (0.3 mmol) en 2 mL de cloruro de metileno se agrega trietilamina (1.2 mmol) en una porción única a una temperatura de 0°C. (Se agrega tioéter de (N-Boc-amino-N-Boc-imino-metil) -metilo (0.33 mmol), en porciones, a una temperatura de 0°C, seguido por cloruro de mercurio (ii) (0.33 mmol) de manera similar. Se permite que la mezcle de la reacción alcance la temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. La mezcla de la reacción es filtrada y el filtrado es diluido con cloruro de metileno (25 mL) y lavado con ácido clorhídrico al 5% (1x10 mL) y salmuera (1x25 mL) . La fase orgánica es tratada. Parte 2: A una solución de este material en 6 mL de cloruro de metileno se agrega 2 mL de ácido trifluoroacético, gota a gota a una temperatura de 0°C. La solución resultante es agitada durante 2 horas a una temperatura de 0°C. Los solventes son removidos en vacío y el residuo es purificado por HPLC de fase reversa empleando un gradiente de 10% a 60% de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1%. ?E NMR(CD3OD)d 8.2 (d, J=10Hz, ÍH) , 7.9 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.8 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.7 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.3-7.5 (m, 3H) , 5.6(s, ÍH) , 4.5-4.6 (m, ÍH) , 3.8-3.9(m, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 3.5-3.7(m, ÍH) , 3.2-3.3(m, 2H) , 2.9-3.0(m, ÍH) , 2.2-2.6 ( , 4H) , 1.30 (d, J=8.0Hz, 3Hz) . MS (FAB) (M+H) + 432. Ejemplo 3 Éster ß-alaninmetílico de N- (4-fenil) -benzoil-2- (R) -3-(piperidinilmetil) -3- (R) metilo A una solución del compuesto del Ejemplo Intermedio 8 (5 mmol) en lOOmL de metanol y 10 ml de ácido acético se agrega paladio al 10% en carbón (50% en peso) . Se agita la mezcla de la reacción bajo una presión positiva de hidrógeno (45 psi) durante 16 horas. La mezcla de la reacción es filtrada a través de Celite y el filtrado es concentrado en vacío. El residuo es recogido en acetato de etilo (200 mL) y lavado con bicarbonato de sodio saturado (3x100 mL) . La capa orgánica es tratada para proporcionar éster ß-alaninmetílico de N-(4-fenil) -benzoil-2- (R) -3- (piperidinilmetil) -3- (R) -metilo. 1H NMR (CD3OD) (mezcla 1:1 de diastereómeros) d 8.2 (d, J=9.0Hz, ÍH) , 7.9(d, J=9.0Hz, 2H) , 7.8 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.75 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.3-7.5 (m, 3H) , 4.5-4.6(m, ÍH) , 3.8-3.9(m, 2H) , 3.9 (s, 1.5H), 3.7 (s, 1.5H), 3.2-3.3(m, 2H) , 2.7-3.0(m, 3H) , 1.8-2.0 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 7H) , 1.30 (d, J=8.0Hz, 1.5Hz), 1.0-1.2 (m, ÍH) . MS (FAB) (M+H) + 396. Ejemplo 4 Éster ß-alaninmetílico de 4- (5-imidazolil) -benzoil-2- (R) -3- (piperidinilmetil) -3- (R) metilo El compuesto del ej emplo 4 se prepara de manera idéntica al compuesto de ej emplo 3, sustituyendo el compuesto del Ej emplo Intermedio 11 por el compuesto del Ej emplo Intermedio 8 . Ej emplo 5 Éster beta-alaninmetílico de N- (4-fenil) -benzoil-2- (R) -3- (aminoiminometil) -piperidinilmetil) -3- (R) metilo El compuesto del ejemplo 5 se prepara de manera idéntica al compuesto del ejemplo 2, sustituyendo el compuesto del ejemplo 3 por el compuesto del ejemplo 1. XH NMR(CD3OD) (mezcla 1:1 de diastereómeros) d 8.3 (d, J=10.0Hz, ÍH) , 7.9 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.8 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.7 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.4-7.6(m, 3H) , 4.5-4.6(m, ÍH) , 3.7-3.8(m, 2H) , 3.7 (s, 1.5H), 3.6 (s, 1.5H), 2.8-3. l(m, 3H) , 1.4-2.0(m, 8H) , 1.30 (d, J=8.0Hz, 3Hz) . MS(FAB) (M+H)+ 434. Ejemplo 6 Éster ß-alaninmetílico de N-4- ( (3-aminometil) -fenil) -benzoil-2- (R) -3-N- (aminoinino etil) -piperidinilmetil) -3- (R) -metilo El compuesto del ejemplo 6 se prepara de manera idéntica al compuesto del ejemplo 2, sustituyendo el compuesto del Ejemplo Intermedio 15 por el compuesto del ejemplo 1. 1H NMR (CD3OD) (mezcla 1:1 de diastereómeros) d 8.3 (dd, J=4.0, 10.0Hz, ÍH) , 7.95(d, J=9.0Hz, 2H) , 7.8-7.9 (m, 4H) , 7.4-7.6 (m 2H), 4.4-4.6(m, ÍH) , 4.2 (s, 2H) , 3.7-3.8 (m, ÍH) , 3.7-3.8(m, 2H), 3.7 (s, 1.5H), 3.6(s, 1.5H), 3.2-3.0(m, ÍH) , 2.8-3.1 (ia, 2H) , 1.4-2.0(m, 8H) , 1.30 (d, J=4. OHz, 1.5Hz), 1.27 (d, J=6. OHz, 1.5Hz) . MS(FAB) (M+H)+ 581. Ejemplo 7 Éster beta-alaninmetílico de 4- (5-imidazolil) -benzoil-2- (R) -3-N- (aminoiminimetil) -piperidinilmetil) -3- (R) metilo H H2N^ NH El compuesto del ejemplo 7 se prepara de manera idéntica al compuesto del ejemplo 2, sustituyendo el compuesto del ejemplo 4 por el compuesto del ejemplo 1. H NMR(CD3OD) (mezcla 1:1 de diastereómeros) d 9.0 (s, ÍH) , 8.4 (dd,J=4.0, 10. OHz, ÍH) , 8.1 (S ÍH) , 8.0(d, J=9.0Hz, 2H) , 7.9(d, J=9.0Hz, 2H) 4.5-4.6(m, ÍH) , 3.8-3.9(m, 2H) , 3.9 (s, 1.5H), 3.7(s, 1.5H), 3.1-3.2(m, ÍH) , 2.8-3.0(m, 2H) , 1.4-2.0(m, 8H) , 1.30 (d,J=4. OHz, 1.5Hz), 1.25 (d, J=6. OHz, 1.5Hz), l.l-1.3(m, ÍH) . MS(FAB) (M+H)+ 542. Ejemplo 8 Éster ß-alaninmetílico de N-4- ( (3-aminometil) -fenil) -benzoil-2- (R) -3-N- (aminoininometil) -piperidinilmetil) -3- (R) -etilo El compuesto del ejemplo 8 se prepara de manera idéntica al compuesto del ejemplo 2, sustituyendo el compuesto del Ejemplo Intermedio 16 por el compuesto del ejemplo 1. 1H NMR (CD3OD) (mezcla 1:1 de diastereómeros) d 7.95-7.86(m, 2H) , 7.83-7.70(m, 4H) , 7.60-7.45(m, 2H) , 4.32-4.22 (m, ÍH) , 4.21(s, 2H) , 3.82-3.72(m, 2H) , 3.71(s, 3H) , 3.10-2.95(m, 1H) , 2.70-3.1(m, 3H) , 2.07-1.83(m, ÍH) , 1.82-1.38(m, 7H) , 1.35-1.12 (m, ÍH), 0.98(t, J=8.4Hz, 3Hz) . Ejemplo 9 Éster ß-alaninmetílico de N- (4-fenil) -benzoil-2- (R) - (4-(1, 2, 5, 6-tetrahidropiridilmetil) ) -3- (R) -metilo El compuesto del ejemplo 9 se prepara de manera idéntica al compuesto del ejemplo 1, sustituyendo el compuesto del Ejemplo Intermedio 18 por el compuesto del Ejemplo Intermedio 13 en la secuencia. XH NMR(CD30D) d 7.9 (d, J=9. OHz, 2H) , 7.8 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.7 (d, J=9. OHz, 2H) , 7.4-7.6(m, 3H) , 5.8(s, ÍH) , 4.5-4.6(m, 1), 3.6-3.9(m, 3H) , 3.8(s, 3H) , 3.2-3.4 (m, 2H) , 2.8-2.9 (m, ÍH) , 2.3-2.5 (m, 4H) , 1.30 (d, J=8. OHz, 3Hz) . MS(FAB) (M+H)+ 394. Ejemplo 10 Éster ß-alaninmetílico de N- (4-fenil) -benzoil-2- (R) - (4- (N-aminoiminometil) -(1,2,5, 6-tetrahidropiridilmetil) ) -3- (R) -metilo El compuesto del ejemplo 10 se prepara de manera idéntica al compuesto del ejemplo 2, sustituyendo el compuesto del Ejemplo Intermedio 18 por el compuesto del Ejemplo Intermedio 13 en la secuencia. XH NMR(CD3OD) d 8.3 (d, J=10. OHz, ÍH) , 7.9(d, J=9.0Hz, 2H) , 7.8 (d, J=9. OHz, 2H) , 7.7 (d, J=9. OHz, 2H) , 7.4-7.5(m, 3H) , 5.8(s, ÍH) , 4.4-4.5(m, ÍH) , 3.8-4.0 (m, 2H) , 3.7(s, 3H) , 3.4-3.5(m, 2H) , 3.2-3.3 (m, ÍH) , 2.9-3.1(m, ÍH) , 2.4-2.5(m, 2H), 2.2-2.3(m, 2H) , 1.30 (d, J=8. OHz, 3Hz) . MS(FAB) (M+H)+ 436. Ejemplo 11 Éster beta-alanin metílico de N- (4-fenil) -benzoil-2- (R) -4- (piperidinilmetil) -3- (R)metilo El compuesto del ejemplo 11 se prepara empleando procedimientos sustancialmente similares a los procedimientos empleados para preparar el compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el compuesto del Ejemplo Intermedio 18 por el compuesto del Ejemplo Intermedio 3 en la secuencia. 1E NMR (CD3OD) (mezcla 1:1 de diastereómeros) delta 8.3 (d, J=10Hz, ÍH) , 7.9(d, J=9.0Hz, 2H), 7.7(d, J=9.0Hz, 2H) , 7.6(d, J=9.0Hz, 2H) , 7.4-7.5(m, 3H) , 4.4-4.5 (m, ÍH) , 3.7-3.8(m, ÍH) , 3.7(s, 3H) , 2.8-3.0 ( , 4H) , 1.3-2.1(m, 8H) , 1.30(d, J=8.0Hz, 3Hz) . MS (FAB) (M+H)+396. Ejemplo 12 Éster beta-alaninmetílico de N- ( 4-fenil ) -benzoil-2- (R) -4- (N-(aminoiminometil ) -piperidinilmetil ) -3- (R) -metilo El compuesto del ejemplo 12 se prepara empleando procedimientos sustancialmente similares a los procedimientos empleados para preparar el compuesto del ejemplo 5, sustituyendo el compuesto del Ejemplo Intermedio 18 por el compuesto del Ejemplo Intermedio 3 en la secuencia. H NMR (CD3OD) (mezcla 1:1 de diastereómeros) delta 8.3 (d, J=10Hz, ÍH) , 7.9(d, J=9.0Hz, 2H), 7.7(d, J=9.0Hz, 2H) , 7.6(d, J=9.0Hz, 2H) , 7.3-7.5(m, 3H) , 4.4-4.5(m, ÍH) , 3.7-3.8 (m, 2H) , 3.8(s, 3H), 2.8-3. l(m, 3H) , 1.4-2. Km, 7H) , 1.2-1.3(m, ÍH) , 1.30(d, J=8.0Hz, 3Hz) . MS (FAB) (M+H) +438. Ejemplo 13 El compuesto del ejemplo 13 se prepara de manera idéntica al compuesto del ejemplo 3, sustituyendo el compuesto del Ejemplo Intermedio 19 en la secuencia sintética. Ejemplo 14 Ditrifluroacetato de éster metílico de ácido 3-(R)-[3-aminometilbifenil-4-carbonil) mino] -2- [1- (N-hidroxicarbamimidoil) -piperidin-3-ilmetil] -butírico El compuesto del ejemplo intermedio 15 (2.5 mmol) es tratado con metanol (20 L) , acetato de sodio (12.5 mmol) y bromuro de cianógeno (5 mmol) . Después de 1 hora a temperatura ambiente la reacción es tratada con agua y acetato de etilo. La capa orgánica es separada, lavada con agua, secada en sulfato de sodio y concentrada. El residuo (aproximadamente 1.82 mmol) es tratado con una solución de hidroxilamina, es decir, el filtrado de la reacción de hidrocloruro de hidroxilamina (1.82 mmol) carbonato de sodio (0.91 mmol) y metanol durante 0.5 horas. Después de 3 horas la reacción es diluida con bicarbonato saturado y acetato de etilo. La capa orgánica. La capa orgánica es lavada con agua, secada en sulfato de sodio y evaporada en vacío para proporcionar un g de residuo. Este material fue tratado con ácido trifluroacético (15 mL) y cloruro de metileno (45 mL) a una temperatura de 0°C durante 3 horas. Las sustancias volátiles son removidas en vacío y el residuo es sometido a HPLC, después liofilizado para proporcionar el compuesto del titulo. 1H NMR (CD3OD) (mezcla 1:1 de diastereómeros); MS (M+H=482), delta 8.35, 8.2(2d, ÍH) , 7.9-8.0(m, 2H) , 7.7- 7.8(m, 2H) , 7.55(t, ÍH) , 7.45(d, ÍH) , 4.35-4.5(m, ÍH) , 4.2(s, 2H) , 3.7-3.9(m, 5H) , 3.0-3.1 (m, ÍH) , 2.7-3.0 (m# 2H) , 1.9-2. l(m, ÍH) , 1.4-1.8(m, 8H) , 1.2-1.3(m, 4H) . Ejemplo 15 Ditrifluoroacetato de éster metílico de ácido 3-(R)-[3-Aminometilbifenil-4-carbonil) amino] -2- [1- (N-etoxicarbonilamino-imino-metil) -piperidin-3-ilmetil] -butírico El compuesto del ejemplo 15 es tratado de conformidad con lo descrito en ejemplo 2, Parte 1 para proporcionar 0.18 mmol de éster beta-alanin metílico de N-4- ( (3-tert-butoxicarbonilaminometil) -fenil) -benzoil-2- (R) -3-n- (aminoininometil) -piperidinilmetil) -3- (R) -metilo. Este material es tratado con N-metilpiperidina (87 micro L, 0.18 mM) y cloroformato de etilo (18 micro L, 0.72mM) en DMF (1M1) y cloruro de metileno (9 mL) . La solución es agitada durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega N-metilpiperidina fresca (20 micro L) y cloroformato de etilo (18 micro L) y la reacción ocurre durante 2 horas adicionales. La solución es diluida con acetato de etilo, lavado con agua, bicarbonato al %, secada en sulfato de sodio para proporcionar aproximadamente 110 mg (0.17mM) de residuo. Los productos de varios experimentos son combinados (0.83 mmol) y tratados con ácido trifluroacético y cloruro de metileno de conformidad con lo descrito en el ejemplo 14. El residuo obtenido es purificado por HPLC para proporcionar el compuesto del titulo (0.64 mmol). 1H NMR (CD3OD) (mezcla 1:1 de diastereómeros); delta 8.5, 8.4(2d, ÍH) , 8.0-8.1 (m, 2H) , 7.8-7.9 (m, 2H) , 7.7(t, lH),7.55(d, ÍH), 4.5-4.6 (m, ÍH) , 4.4(q, 2H) , 4.3(s, 2H) , 3.9-4. l(m, 2H) , 3.8(d, 3H) , 3.2-3.3(m, ÍH) , 2.9-3.1(m, 2H) , 1.9-2. l(m, ÍH) , 1.6-1.9(m, 8H) , 1.3-1.5(m, 7H) MS (M+H=538) . De manera similar a los métodos descritos arriba se prepararon los siguientes compuestos: Las moléculas descritas aquí inhiben la coagulación sanguínea en virtud de su capacidad de inhibir la actividad de factor Xa. Tanto el factor Xa libre como el factor Xa ensamblado en complejo de protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípidos) son inhibidos. La inhibición del Factor Xa se obtiene mediante la formación directa de complejos entre el inhibidor y la enzima y por consiguiente es independiente del cofactor plasmático antitrombina III. Una inhibición efectiva del Factor Xa se logra mediante la administración de los compuestos ya sea por administración oral, infusión, intravenosa continua, administración intravenosa de bolo, o bien cualquier otra vía parenteral de tal manera que se logre el efecto deseado de prevención de formación de trombina inducido por el Factor Xa a partir de la protrombina. Una terapia anticoagulante es indicada para el tratamiento y la profilaxis de varias condiciones trombóticas tanto del sistema venoso como del sistema arterial. En el sistema arterial, la formación de trombos anormales se relaciona primariamente con las arterias del sistema coronario, cerebral y periférico. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica de estos vasos incluye principalmente el infarto agudo del miocardio (AMI), angina inestable, tromboembolia, cierre agudo de vasos, asociados con una terapia trombolítica así como angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA), ataques isquémicos pasajeros, apoplejía, claudicación intermitente así como intervención quirúrgica de desvío coronario (CABG) o de arterias periféricas. Una terapia anticoagulante crónica puede también ser benéfica para evitar el estrechamiento luminal de los vasos (restenesis) que ocurre frecuentemente después de PTCA y CABG, y para mantener la abertura de acceso vascular en pacientes sometidos a hemodiálisis de largo plazo. Con relación al sistema venoso, la formación patológica de trombos ocurre frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores después de intervención quirúrgica abdominal, de la rodilla y de la cadera (trombosis de vena profunda, DVT) . La DVT predispone además al paciente a un riesgo mayor de tromboembolia pulmonar. Una coagulopatía intravascular diseminada (DIC) ocurre comúnmente en ambos sistemas vasculares durante choque séptico ciertas infecciones virales y cáncer. Esta condición se caracteriza por un consumo rápido de factores de coagulación y sus inhibidores plasmáticos lo que resulta en la formación de trombina que amenaza la vida en toda la microvasculatura de varios sistemas de órganos. Las indicaciones comentadas arriba incluyen algunas de las posibles situaciones clínicas, pero no todas, en donde se justifica una terapia anticoagulante. Las personas con experiencia en este ámbito tienen conciencia de las circunstancias que requieren ya sea de una terapia anticoagulante profiláctica aguda o bien de una terapia anticoagulante profiláctica crónica. Estos compuestos pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes de diagnóstico, anticoagulantes, antiplaquetarios o fibrinolíticos . Por ejemplo la administración adjuntiva de inhibidores de factor Xa con heparina estándar, heparina de bajo peso molecular, inhibidores directos de la trombina (es decir, hirudina) , aspirina, antagonistas de receptor de fibrinógeno, estreptoquinasa, uroquinasa y/o activador de plasminógeno tisular puede resultar en una eficacia o eficiencia antitrombótica o trombolítica mayor. Los compuestos descritos aquí pueden ser administrados para tratar complicaciones trombóticas en varios animales como por ejemplo primates incluyendo a los seres humanos, ovejas, caballos, cerdos, ganado, perros, ratas y ratones. La inhibición del factor Xa es útil no solamente en la terapia anticoagulante de individuos que tienen condiciones trombóticas sino que es también útil cuando se requiere de la inhibición de la coagulación sanguínea como por ejemplo para prevenir la coagulación de sangre entera almacenada y para prevenir la coagulación de otras muestras biológicas para almacenamiento o prueba. Así, cualquier inhibidor de factor Xa puede ser agregado o bien puesto en contacto con cualquier medio que contiene o del cual se sospecha que contenga factor Xa y en donde se desea inhibir la coagulación de la sangre. • Además de su uso en terapia anticoagulante, los inhibidores del factor Xa pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de otras enfermedades en donde la generación de trombina ha sido implicada como desempeñando una función patológica. Por ejemplo, se ha propuesto que la trombina contribuya a la morbilidad y mortalidad de enfermedades crónicas y degenerativas tales como artritis, cáncer, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer en virtud de su capacidad de regular muchos tipos de células diferentes a través de disociación y activación específica de un receptor de trombina en la superficie de la célula. La inhibición del factor Xa bloqueará efectivamente la generación de trombina y por consiguiente neutralizará cualquier efecto patológico de la trombina sobre varios tipos de células. De conformidad con una característica adicional de la invención se ofrece un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece de condiciones que pueden ser mejoradas o bien sujetos a condiciones que pueden ser mejoradas por la administración de un inhibidor de factor Xa como por ejemplo, condiciones descritas arriba, que comprende la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I o una composición que contiene un compuesto de la fórmula I. La presente invención incluye también, dentro de su alcance, formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la fórmula I en asociación con un vehículo o revestimiento farmacéuticamente aceptable. En la práctica, compuestos de la presente invención pueden generalmente ser administrados parenteralmente, de manera intravenosa, subcutánea, intramuscular, por el colon, de manera nasal, intraperitoneal, rectal o bien oral. Los productos de conformidad con la presente invención pueden presentarse en forma que permiten la administración por la vía más adecuada y la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un producto de conformidad con la invención que son adecuados para su uso en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden prepararse de conformidad con los métodos habituales, empleando uno o varios adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otras cosas, diluyentes, medios acuosos estériles y varios solventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones pueden estar presentes en forma de tabletas, pildoras, granulos, polvos, soluciones acuosas o suspensiones, soluciones inyectables, elixires o jarabes y pueden contener uno o varios agentes seleccionados dentro del grupo que consiste de endulzantes, saborizantes, colorantes o bien estabilizadores con el objeto de obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección del vehículo y el contenido de la sustancia activa en el vehículo son determinados, generalmente, de conformidad con la solubilidad y las propiedades químicas del producto, el modo particular de administración y las estipulaciones que deben de observarse en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y agentes de desintegración tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, sulfato de sodio laurilo y talco pueden emplearse para la preparación de tabletas. Para preparar una cápsula, es provechoso emplear lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se emplean suspensiones acuosas, pueden contener agentes emulsificantes o bien agentes que facilitan la suspensión. Diluyentes tales como sucrosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o mezclas de los mismos pueden también emplearse. Para administración parenteral, se emplean emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos de conformidad con la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de ajonjolí, aceite de cacahuate o aceite de oliva, o bien soluciones orgánicas acuosas como por ejemplo agua y propilenglicol, esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos de conformidad con la invención son especialmente útiles para su administración por inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que comprenden también soluciones de las sales en agua destilada pura, pueden emplearse para la administración intravenosa a condición que su pH se ajuste de manera adecuada, a condición que estén amortiguadas de manera adecuada y a condición que se vuelvan isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio y que se esterilizan mediante calentamiento, irradiación o microfiltración. Composiciones adecuadas que contienen los compuestos de la invención pueden prepararse por medios convencionales. Por ejemplo, compuestos de la invención pueden ser disueltos o suspendidos en un vehículo adecuado para su uso en un atomizador o un aerosol de suspensión o solución, o bien pueden encontrarse absorbido o bien adsorbido en un vehículo sólido adecuado para su uso en un inhalador de polvo seco.

Composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de conformidad con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la fórmula I . El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variar, es necesario que constituya una proporción tal que se pueda obtener una dosificación adecuada. Evidentemente, se pueden administrar varias formas de dosificación unitaria al mismo tiempo. La dosis empleada será determinada por el médico, y depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento así como de la condición del paciente. En el adulto, las dosis son generalmente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100, de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día por inhalación, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100, de preferencia de 0.1 a 70, más especialmente de 0.5 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración oral, y de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50, de preferencia de 0.01 a 10 mg/ kg de peso corporal por día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis serán determinadas de conformidad con los factores distintivos para el sujeto a tratar como por ejemplo la edad, peso, estado general de salud y otras características que pueden influenciar la eficacia del producto médico. Los productos de conformidad con la presente invención pueden ser administrados tan frecuentemente como sea necesario con el objeto de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden encontrar dosis de mantenimiento mucho más débiles adecuadas. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos de larga duración a un régimen de 1 a 4 dosis por día, de conformidad con requerimientos fisiológicos de cada paciente particular. En general, el producto activo puede ser administrado oralmente de 1 a 4 veces al día. Es evidente que, para otros pacientes, será necesario prescribir más que una o dos dosis al día. Los compuestos de la presente invención pueden también formularse para su uso en combinación con otros agentes terapéuticos tales como agentes o bien en relación con la aplicación de técnicas terapéuticas para enfrentarse a condiciones farmacológicas que pueden ser mejoradas a través de la aplicación de un compuesto de la fórmula I, de conformidad con lo descrito aquí. Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con cualquier agente anticoagulante, antiplaquetario, antitrombótico o profibrinolítico. Frecuentemente los pacientes son tratados concurrentemente antes, durante y después de los procedimientos de intervención con agentes de estas clases ya sea para llevar a cabo con seguridad el procedimiento de intervención o bien para evitar los efectos negativos de la formación. de trombos. Algunos ejemplos de clases de agentes conocidos por ser agentes anticoagulantes, antiplaquetarios, antitrombóticos o profibrinolíticos incluyen cualquier formulación de heparina, heparinas de bajo peso molecular, pentasacáridos, antagonistas de receptores de fibrinógeno, inhibidores de trombina, inhibidores de factor Xa, o inhibidores de factor Vlla. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con cualquier agente antihipertensivo o agente de regulación de colesterol o lípido, o bien concurrentemente en el tratamiento de la restenosis, aterosclerosis o bien presión sanguínea alta. Algunos ejemplos de agentes que son útiles en combinación con un compuesto de conformidad con la presente invención en el tratamiento de la presión sanguínea alta incluyen los compuestos de las siguientes clases: betabloqueadores, inhibidores de ECA, antagonistas de los canales del calcio y antagonistas de receptor alfa. Algunos ejemplos de agentes que son útiles en combinación con un compuesto de conformidad con la presente invención en el tratamiento de niveles elevados de colesterol o bien niveles de regulados de lípidos incluyen compuestos conocidos como inhibidores de HMGCoA reductasa, compuestos de la clase de los fibratos. Se entenderá que la presente invención incluye combinaciones de compuestos de la presente invención con uno o varios de los agentes de clases terapéuticas antes mencionados. Compuestos dentro del alcance de la presente invención presentan actividades farmacológicas notables de conformidad con pruebas descritas en la literatura y debajo de las cuales los resultados de pruebas se consideran que se correlacionan con la actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos . Ensayos de enzima: La capacidad de los compuestos de la presente invención en el sentido que actúan como inhibidores de factor Xa, trombina, tripsina, activador de plasminógeno tisular (t-PA) , activador de plasminógeno de uroquinasa (u-PA) , plasmina y proteína activada C se evalúa mediante la determinación de la concentración de inhibidor que resulta en una pérdida del 50% de la actividad enzimática (IC50) empleando enzimas purificadas . Todos los ensayos de enzima se llevan a cabo a temperatura ambiente en placas de microtitulación de 96 pozos empleando una concentración de enzima final de 1 nM. Las concentraciones de factor Xa y trombina se determinan a través de titulación de sitio activo y las concentraciones de todas las demás enzimas se basan en la concentración de proteína suministrada por el fabricante. Compuestos de conformidad con la invención están disueltos en DMSO, diluidos con sus amortiguadores respectivos y ensayados en una concentración en DMSO final máxima de 1.25%. Se agregan diluciones de compuesto a pozos que contienen amortiguador y enzima y se pre-equilibra durante 5 a 30 minutos. Las reacciones enzimáticas son iniciadas mediante la adición de sustrato y el color revelado a partir de la hidrólisis de los sustratos de péptido-p-nitroanilida es monitoreado continuamente durante 5 minutos a 405 nm en un lector de microplacas Vmax (Molecular Devices) . En estas condiciones, menos que el 10% del sustrato se emplea en todos los estudios. Las velocidades iniciales medidas se emplean para calcular la cantidad de inhibidor que resultó en una reducción del 50% de la velocidad de control (IC50) . Los valores Ki aparentes son después determinados de conformidad con la ecuación de Cheng-Prusoff (IC50=Ki [1+ [S] /Km] ) considerando características cinéticas de inhibición competitivas . Un ensayo adicional in vitro puede emplearse para evaluar la potencia de los compuestos de conformidad con la invención en plasma humano normal. El tiempo de tromboplastina parcial activada es un ensayo de coagulación basado en plasma que se basa en la generación in situ de factor Xa, su ensamblaje en el complejo de protrombinasa y la generación subsecuente de trombina y fibrina que proporciona en última instancia la formación de un coágulo como el punto final del ensayo. Este ensayo es empleado actualmente clínicamente para monitorear los efectos ex vivo del fármaco anticoagulante comúnmente empleado heparina, así como agentes antitrombina de acción directa sometidos a evaluación clínica. Por consiguiente, la actividad en este ensayo in vitro se considera como un marcador sustituto para la actividad anticoagulante in vivo. Ensayo de coagulación basado en plasma humano: Se determinaron tiempos de coagulación de tromboplastina parcial activada por duplicado en un instrumento MLA Electra 800. Se agregó un volumen de 100 µl de plasma humano normal combinado citrado (George King Biomedical) a una cubeta que contenía 100 µl de compuesto de conformidad con la invención en amortiguador tris/NaCl (pH 7.5) y se colocó en el instrumento. Después de un tiempo de calentamiento de 3 minutos, el instrumento agrega automáticamente 100 µ 1 de reactivo de cefaloplastina activada (Actin, Dade) seguido por 100 µl de CaCl2 0.035 M para iniciar la reacción de formación de coágulos. La formación de coágulos es determinada espectrofotométricamente y medida en segundos. La potencia del compuesto es cuantificada como la concentración requerida para duplicar un tiempo de coagulación de control medido con plasma humano en ausencia del compuesto de conformidad con la invención. Compuestos de conformidad con la invención pueden también ser evaluados por su eficacia antitrombótica in vivo en dos modelos experimentales de animales bien establecidos de trombosis vascular aguda. Un modelo de conejo de trombosis de vena yugular y un modelo de rata de trombosis de arteria carótida se emplearon para demostrar la actividad antitrombótica de estos compuestos en distintos paradigmas de modelo animal de trombosis venosa humana y trombosis arterial humana, respectivamente. Modelo de trombosis venosa en conejo in vivo experimental: Es un modelo bien caracterizado de trombosis venosa rica en fibrina validado en la literatura y que se muestra sensible a varios fármacos anticoagulantes incluyendo la heparina (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Patway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Trombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen y U. Hender. Trombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994) . El propósito de emplear este modelo es evaluar la capacidad de los compuestos para evitar la formación de trombosis venosos (coágulos) in vivo generados en un sitio de lesión y estasis parcial en la vena yugular. Conejos blancos New Zeland de sexo masculino y femenino con un peso de 1. 5-2 kg son anestesiados con 35 mg/kg de quetamina y 5 mg/kg de xilazina en un volumen de 1 ml/kg (i.m.). La vena yugular derecha es canulada para la infusión de un anestésico (quetamina/xilaxina 17/2.5 mg/kg/hr a un régimen de aproximadamente 0.5 mL/hora) y administración de sustancias de prueba. La arteria carótida derecha es canulada para registrar la presión sanguínea arterial y recoger muestra de sangre. La temperatura corporal se mantiene a 39°C con un GAYMAR T-PUMP. La vena yugular externa izquierda es aislada y todas las ramificaciones laterales a lo largo de un segmento expuesto de 2-3 cm de vaso son amarradas. La vena yugular interna es canulada, justo arriba de la bifurcación de la yugular común, y la punta de la cánula es adelantado justo al lado de la vena yugular común. Un segmento de 1 cm de la vena es aislado con grapas vasculares no traumáticas y se forma una estenosis relativa mediante el apretamiento de una ligadura alrededor de la vena con una aguja 18G justo debajo de la grapa más distante. Esto crea una región de flujo reducido y estasis parcial en el sitio de la lesión. El segmento aislado es enjuagado suavemente con una solución salina 2-3 veces a través de la cánula en la yugular interna. Después el segmento aislado es llenado con 0.5 mL de éter de polioxietileno al 0.5% (W-l) durante 5 minutos. W-l es un detergente que trastornó el forro de células endoteliales del segmento, proporcionando así una superficie trombogénica para la iniciación de la formación de coágulo. Después de 5 minutos, se retira W-l del segmento, y el segmento es enjuagado otra vez suavemente con una solución salina 2-3 veces. Las grapas vasculares son después removidas, restaurando el flujo de sangre a través de esta porción del vaso. Se permite la formación de coágulos para formar y crecer durante 30 minutos después de lo cual se corta la vena justo debajo de la ligadura estenótica y se revisa para determinar la presencia o ausencia de flujo de sangre (la ausencia de flujo de sangre se registra como oclusión completa) . El segmento de vena aislado total es después ligado y el coágulo formado es removido y pesado (peso húmedo) . El efecto de agentes de prueba sobre los pesos finales del coágulo se emplea como el punto final primario. Se mantienen los animales durante 30 minutos adicionales para obtener una medición farmacodinámica final de la anticoagulación. La administración de fármaco es iniciada 15 minutos antes de la lesión vascular con W-l y prosigue durante el período de formación del coágulo y maduración. Tres muestras de sangre (3 mL cada una) se obtienen para evaluación de parámetros hemostáticos: una muestra se toma justo antes de la administración de W-l; una segunda muestra se toma 30 minutos después de la remoción de las grapas vasculares y una tercera muestra se toma al término del experimento. La eficacia antitrombótica se expresa como una reducción del peso de coágulo final en preparaciones tratadas con un compuesto de conformidad con la invención con relación a animales de control tratados con vehículo. Modelo de trombosis arterial de rata in vivo experimental: La eficacia antitrombótica de inhibidores de factor Xa contra la trombosis arterial rica en plaquetas puede evaluarse empleando un modelo de trombosis inducida por FeCl2 de arteria carótida de rata bien caracterizado (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Trombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef y M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Trombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main, y G.E. Sandusky. Thrombosis Research 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model. R.J. Broersma, L.W. Kutcher y E.F. Heminger. Thrombosis Research 64, 405-412 (1991) . Este modelo es ampliamente usado para evaluar el potencial antitrombótico de varios agentes incluyendo heparina y los inhibidores de trombina de acción directa. Ratas Sprague Dawley con un peso de 375-450 g son anestesiadas con pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p.). Al alcanzar un nivel aceptable de anestesia, la superficie ventral del cuello es afeitada y preparada para intervención quirúrgica aséptica. Se conectan electrodos de electrocardiograma y se monitorea el registro II durante todo el experimento. La vena y la arteria femorales derechas son canuladas con tubo PE-50 para administración de un compuesto de conformidad con la invención y para obtener muestras de sangre y para monitorear la presión sanguínea, respectivamente. Se efectúa una incisión en la línea media en la superficie ventral del cuello. Se expone la tráquea la cual es intubada con un tubo PE-240 para asegurar la abertura de las vías respiratorias. La arteria carótida derecha es aislada y se colocan dos suturas de seda 4-0 alrededor del vaso para facilitar la instrumentación. Se coloca una sonda de flujo electromagnético (0.95-1.0 mm de lumen) alrededor del vaso con el objeto de medir el flujo de sangre. A distancia de la sonda se coloca una tira de 4 x 4 mm de parapelícula debajo del vaso para aislarlo de la cama muscular aledaña. Después de efectuar mediciones de flujo de línea basal, se coloca una tira de papel filtro de 2 x 5 mm previamente saturada en FeCl2 al 35% en la parte superior del vaso corriente debajo de la sonda durante 10 minutos y después se remueve. Se considera que el FeCl2 se difunde en el segmento subyacente de la arteria y provoca una desendotelialización que resulta en una formación aguda de trombos. Después de la aplicación del papel filtro empapado con FeCl2, la presión sanguínea, flujo de sangre de arteria carótida y ritmo cardiaco se monitorean durante un período de observación de 60 minutos. Después de la oclusión del vaso (que se define como el hecho de alcanzar un flujo de sangre cero) , o bien 60 minutos después de la aplicación de papel filtro si se mantiene la abertura, la arteria es ligada cerca y lejos del área de la lesión y se remueve el vaso. Se remueve el trombo y se pesa inmediatamente lo cual se registra como el punto final primario del estudio. Después de instrumentación quirúrgica, se toma una muestra de sangre de control (Bl) . Todas las muestras de sangre se recogen del catéter arterial y se mezclan con citrato de sodio para evitar la formación de coágulos. Después de cada muestra de sangre, el catéter es enjuagado con 0.5 mL de una solución salina al 0.9%. Un compuesto de conformidad con la presente invención es administrado de manera intravenosa (i.v.) empezando 5 minutos antes de la aplicación de FeCl2.

El tiempo entre la aplicación de FeCl2 y el tiempo en el cual el flujo de sangre de carótida alcanza cero se registra como el tiempo de oclusión (TTO) . En el caso de vasos que no se cierran dentro de los 60 minutos, a TTO se le asigna un valor de 60 minutos. Cinco minutos después de la aplicación de FeCl2, se toma una segunda muestra de sangre (B2) . Después de 10 minutos de exposición a FeCl2, se remueve el papel filtro del vaso y el animal es monitoreado durante el resto del experimento. Al alcanzar un flujo de sangre de cero, se extrae una tercera muestra de sangre (B3) y se remueve y pesa el coágulo. Se llevan a cabo mediciones de tiempo de sangrado en los cojinetes de los dedos de las patas delanteras al mismo tiempo que se obtienen muestras de sangre. Se llevan a cabo perfiles de coagulación que consisten de tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y tiempo de protrombina (PT) en todas las muestras de sangre. En algunos casos, se puede administrar oralmente un compuesto de conformidad con la invención. Las ratas son controladas manualmente empleando técnicas estándares y se administran compuestos con alimentación forzosa intragástrica empleando una aguja de dosificación curva de tamaño 18 (volumen de 5 mL/kg) . Quince minutos después de la administración intragástrica, el animal es anestesiado y se le somete al experimento descrito previamente. Los experimentos se efectúan de conformidad con el protocolo descrito arriba. La presente invención puede tener modalidades específicas diferentes sin salirse del espíritu o atributos esenciales de dicha invención.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula donde R1 es un grupo de la fórmula R2 es hidrógeno, -C02R5, -C (0)R5, -CONR5R5, -CH2OR6 O -CH2SR6; R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, Z1-alquilo o un grupo de la fórmula R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclenilo, opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, heteroaralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, o bien heteroaralquinilo opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno, o bien alquilo inferior; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, Z2- (alquilo inferior), acilo inferior, aroilo o heteroaroilo; R7 es hidrógeno, o bien alquilo inferior; A y B son hidrógeno o bien conjuntamente son un enlace; C y D son hidrógeno o bien conjuntamente son un enlace; Z1 es R60- o bien R6S- o bien YXY2N-; Z2 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y heterociclenilo, opcionalmente sustituido; Z3 es arilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclenilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo fusionado sustituido, arilcicloalquenilo fusionado sustituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente sustituido, donde al menos uno de los sustituyentes de sistema de anillo contiene al menos 1 átomo de nitrógeno básico, o bien al menos 1 átomo de nitrógeno es incorporado en el sistema de anillo de la porción heteroarilo, heterociclilo o bien heterociclenilo.; Y1 y Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, acilo o aroilo; y m y o son independientemente 1 o bien 2; n y p son independientemente 0, 1 o bien 3; o bien una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un óxido de N de los mismos, un solvato de los mismos, un bioisóstero ácido de los mismos o bien un profármaco de los mismos, a condición que Z3 sea otro que fenilo cuando es sustituido por una porción de la fórmula donde R y R son hidrógeno o bien conjuntamente son =NR , donde R10 y R11 son hidrógeno.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a condición que Z3 sea otro que fenilo cuando es sustituido por una porción de la fórmula donde R8 y R9 j untos son =NRn , donde R10 y R11 son, independientemente, alquilo inferior opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R8 y R9 juntos son =NRU; R10 y R11 son, independientemente, hidrógeno, HO-, o bien R102C-.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R2 es hidrógeno, -C02R5, -CH2OR6 o bien -CH2SR6.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R2 es hidrógeno, -C02R5 o bien -CH2OR6.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R2 es -C02R5 y R5 es alquilo inferior.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R2 es -CH2OR6 o bien -CH2SR6 y R6 es hidrógeno o alquilo inferior.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R3 es alquilo inferior, R60 (alquilo inferior)-, o un grupo de la fórmula donde A y B son hidrógeno y n es 1. .
El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o bien aralquinilo opcionalmente sustituido.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, o bien heteroarilo opcionalmente sustituido.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R4 como fenilo opcionalmente sustituido o bien heteroarilo opcionalmente sustituido es (fenilo sustituido por fenilo) opcionalmente sustituido, (fenilo sustituido por heteroarilo) opcionalmente sustituido, (heteroarilo sustituido por fenilo) opcionalmente sustituido o bien (heteroarilo sustituido por heteroarilo) opcionalmente sustituido.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R5 es alquilo inferior.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R6 es hidrógeno o alquilo inferior.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde Y R7 es hidrógeno.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R8 y R9 son hidrógeno.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R12 es alquilo inferior.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde n es 1.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde donde Z3 se encuentra sustituido por al menos, un grupo amidino en la posición meta o en la posición para del sistema de anillo de Z3, con relación a la posición de fijación de Z3 sobre el resto de la molécula.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde Z1 es arilo opcionalmente sustituido.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde Z1 es fenilo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R1 es un grupo de la fórmula o bien m y n son 1; C y D son hidrógeno; y Z3 es azaheteroarilo opcionalmente sustituido, azaheterociclilo opcionalmente sustituido, azaheterociclenilo opcionalmente sustituido, arilazaheteroarilo fusionado opcionalmente sustituido, azaheteroarilarilo fusionado opcionalmente sustituido, azaheteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, azaheteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente sustituido, azaheteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente sustituido, azaheteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente sustituido, azaheteroarilazaheterociclilo fusionado opcionalmente sustituido, grupo azaheteroarilazaheterociclenilo fusionado opcionalmente sustituido. .
El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde R8 y R9 juntos son = NR11; R11 es hidrógeno; R10 son hidrógeno; R2 es hidrógeno, -C02R5, -C(0)R5, -CH20R6 o bien -CH2SR6; R3 es hidrógeno, alquilo o bien Z1-alquilo, ó un grupo de la fórmula R4 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, arilcicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, arilcicloalquenilo fusionado opcionalmente sustituido, arilheteroarilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilarilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilcicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilcicloalquenilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilheterociclenilo fusionado opcionalmente sustituido; R6 es hidrógeno o bien alquilo inferior; A, B, C y D, R7 son hidrógeno; R8 y R9 juntos son =NR1X; R11 es hidrógeno; Q es R60-; o y m son 1 ; n es 1 o 3; o bien una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un óxido de N del mismo o un profármaco del mismo.
Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que H2N ,A" , NH 25 3
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es:
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es : 26.
Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es :
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es:
28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es:
29. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Un método para inhibir la actividad de factor Xa, que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I con una composición que contiene el factor Xa.
31. Un método para inhibir la formación de trombina que comprende la combinación de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I con una composición que contiene el factor Xa.
32. Un método para el tratamiento de un paciente que padece de un estado de enfermedad o sujeto a un estado de enfermedad asociado con un exceso fisiológicamente perjudicial de actividad de factor Xa que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
33. Un método para el tratamiento de un paciente que padece de un estado de enfermedad o sujeto a un estado de enfermedad asociado con un exceso fisiológicamente perjudicial de trombina, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.