CN101500993A - 作为凝血因子Ⅶa抑制剂用作抗凝血药的2-氨基羰基苯基氨基-2-苯基乙酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的新的苯甲酰胺衍生物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中变量A、W、Y、Z、R8和R9如本文中所定义。这些化合物是凝血因子VIIa的选择性抑制剂，它们可用作药物。

Description

作为凝血因子Ⅶa抑制剂用作抗凝血药的2-氨基羰基苯基氨基-2-苯基乙酰胺
对相关申请的交叉引用
本申请要求2006年6月8日提交的美国临时申请第60/811,995号的优先权，在此将其引入作为参考。
技术领域
本发明提供新的苯甲酰胺衍生物及其类似物，其为丝氨酸蛋白酶血液凝固因子VIIa的选择性抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们的方法。
背景技术
凝血因子VII为引发凝血级联所涉及的血浆丝氨酸蛋白酶。其在人类血液中以约500ng/mL的浓度存在，其中总量的约1％为蛋白水解活性形式即凝血因子VIIa(Morrissey，J.H.et al.Blood 1993，81，734-744)。在钙离子的存在下，凝血因子VIIa以高亲和性与其辅因子即组织因子结合以形成蛋白水解活性显著提高的复合物(Carson，S.D.and Brozna，J.P.Blood Coag.Fibrinol.1993，4，281-292)。组织因子通常表达在脉管系统周围的细胞中和血管壁内的细胞中，且因血管损伤或动脉粥样硬化性斑破裂而与血液中的凝血因子VIIa接触。组织因子/凝血因子VIIa复合物一旦形成就通过以下过程来引发血液凝聚：使凝血因子X蛋白水解裂解为凝血因子Xa，使凝血因子IX蛋白水解裂解为凝血因子IXa，且使额外的凝血因子VII自活化为VIIa。直接通过组织因子/凝血因子VIIa所产生或间接通过凝血因子IXa的作用所产生的凝血因子Xa催化凝血酶原转化成凝血酶。凝血酶将血纤维蛋白原转化成血纤维蛋白，后者聚合以形成血凝块的结构框架，且凝血酶使血小板活化，而血小板为凝血的关键细胞组份(Hoffman，M.Blood Reviews 2003，17，S1-S5)。另外，有迹象表明组织因子存在于血液中，其可能呈加密形式，在凝块形成期间对这种加密形式进行解密(Giesen，P.L.A.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96，2311-2315和Himber，J.et al.J.Thromb.Haemost.2003，1，889-895)。衍生自血源性组织因子的组织因子/凝血因子VIIa复合物可在凝血级联的扩散(propagation)(凝块生长)中及在无血管壁损伤情况下的血栓形成(即淤滞诱发的深静脉血栓形成(deep vein thrombosis)或败血症)中起关键作用。血源性组织因子的来源是活跃的研究领域(Morrissey，J.H.J.Thromb.Haemost.2003，1，878-880)。
尽管血液凝聚对于调节生物体的止血是必要的，但在多种病理状况中也涉及血液凝聚。在血栓形成中，血凝块或血栓可局部形成且阻塞循环，这导致缺血及器官损伤。或者，在被称为栓塞的过程中，凝块可移动且随后被截留在末梢血管中，在此凝块再次引起缺血及器官损伤。由病理性血栓形成所引起的疾病总称为血栓性或血栓栓塞性病症，且包括急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome)、不稳定型心绞痛(unstable angina)、心肌梗塞、缺血性中风、深静脉血栓形成、外周闭塞性动脉病(peripheral occlusivearterial disease)、短暂性缺血发作(transient ischemic attack)及肺栓塞(pulmonary embolism)。另外，血栓可形成在与血液接触的人造表面(包括导管及人造心脏瓣膜)上。因此，抑制血液凝聚的药物或抗凝血药为“预防及治疗血栓栓塞性病症的关键物质”(Hirsh，J.et al.Blood 2005，105，453-463)。
由于凝血因子VIIa在凝血级联中的关键作用，研究人员已假设对凝血因子VIIa的抑制可用于治疗或预防血栓性或血栓栓塞性疾病(Girard，T.J.；Nicholson，N.S.Curr.Opin.Pharmacol.2001，1，159-163；Lazarus，R.A.，et al.Curr.Med.Chem.2004，11，2275-2290；Frederick，R.et al.Curr.Med.Chem.2005，12，397-417)。若干研究已证实凝血因子VIIa的各种生物及小分子抑制剂具有体内抗血栓的功效而出血倾向不高。例如，已证明包含凝血因子X轻链与组织因子路径抑制剂第一孔尼兹域(kunitz domain)的杂交体的生物凝血因子VIIa抑制剂XK1可在动脉血栓形成的大鼠模型中预防血栓的形成，而出血时间或总失血没有任何变化(Szalony，J.A.et al.J.Thrombosis andThrombolysis 2002，14，113-121)。另外，小分子活性位点靶向凝血因子VIIa抑制剂在动脉血栓形成的动物模型(Suleymanov，O.，et al.J Pharmacology andExperimental Therapeutics 2003，306，1115-1121；Young，W.B.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，2037-2041)及静脉血栓形成(vein thrombosis)的动物模型(Szalony，J.A.，et al.Thrombosis Research 2003，112，167-174；Arnold，C.S.，et al.Thrombosis Research 2006，117，343-349)中具有证实的抗血栓功效，而对出血时间或失血没有大的影响。此外，生物凝血因子VIIa抑制剂重组线虫抗凝血蛋白c2(rNAPc2)目前处于治疗急性冠状动脉综合征的临床研究中。最初临床试验的结果证明rNAPc2可减少经历冠状动脉血管成形术的患者的全身性凝血酶产生(Moons，A.H.M.J.Am.Coll.Cardiol.2003，41，2147-2153)并且防止经历全膝置换术的患者的深静脉血栓形成(Lee，A.，et al.Circulation 2001，104，74-78)。
因此，已进行工作以鉴别且优化凝血因子VIIa抑制剂。例如，US5,866,542描述了抑制凝血因子VIIa的重组线虫抗凝血蛋白。US 5,843,442披露了具有凝血因子VIIa抑制活性的单克隆抗体或抗体片段，且US5,023,236提供了抑制凝血因子VIIa的三肽及三肽衍生物。
尽管本领域已披露了多种凝血因子VIIa抑制剂，但始终需要用于治疗血栓栓塞性病症的改进的抑制剂，尤其是非肽的抑制剂。本发明披露了作为凝血因子VIIa抑制剂的苯甲酰胺类化合物及其类似物，且同样披露了这些化合物在治疗血栓栓塞性病症中的用途。
另外，人们也期望发现与已知凝血因子VIIa抑制剂相比具有改进药理学特征的新化合物。例如，优选的是发现具有改进的凝血因子VIIa抑制活性及与其它丝氨酸蛋白酶相比对凝血因子VIIa具有提高的选择性的新化合物。另外，优选的是发现在体外凝血测定(诸如凝血酶原时间(PT)测定)中具有改进的活性的新化合物(对PT测定的描述请参见Goodnight，S.H.；Hathaway，W.E.Screening Tests of Hemostasis.Disorders of Thrombosis andHemostasis：a clinical guide，2nd edition，McGraw-Hill：New York，2001 pp.41-51)。也期望且优选的是发现具有以下一类或多类有利及改进的特征的化合物：(a)药物动力学特性，包括口服生物利用度；(b)药物特性；(c)剂量需求；(d)降低血液浓度峰谷特征的因素；(e)增加受体位置活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向性的因素；(g)降低不利副作用可能性的因素；及(h)改进制备成本或可行性的因素。
发明内容
本发明提供苯甲酰胺衍生物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，它们可用作凝血因子VIIa的选择性抑制剂。
本发明还提供用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，所述组合物包含可药用载体以及本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供调整凝血级联的方法，其包括给药于需要这种治疗的患者以治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供治疗血栓形成或血栓栓塞性病症的方法，其包括给药于需要这种治疗的患者以治疗有效量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药中的至少一种。
本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗。
本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗血栓形成或血栓栓塞性病症的药物中的应用。
当继续披露时，以展开的形式描述本发明的这些特征及其它特征。
具体实施方式
第一方面，本发明尤其提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药：
Figure A200780029485D00211
其中
环A为4至8员杂环基团，所述杂环基团包含环中所示的氮原子，碳原子及0-1个选自N、NRc、O和S(O)p的额外杂原子，0-1个羰基，以及0-2个双键，其中所述杂环基团被0-2个R7所取代；
Z为
Figure A200780029485D00221
或者
Figure A200780029485D00222
环B为被0-3个R6取代的苯基或者被0-3个R6取代的吡啶基；W为NH或者O；
Y为
Figure A200780029485D00223
或
Figure A200780029485D00225
R1在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，被0-1个OH取代的C1-5烷基，C1-5卤代烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-O-C1-5烷基，-O-C1-5卤代烷基，-S-C1-5烷基，或者C3-6环烷基；
R2和R3在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，OCF3，OCHF2，  OCH2F，CN，NO2，  -NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-NRcC(O)ORa，-NRcC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rf取代的C3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
R4在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，OCF3，CN，NO2，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-NRcC(O)ORa，-NRcC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rf取代的C3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
或者，R2和R3可以结合形成5至7员碳环基团或包含碳原子及0、1、2、3或4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至7员杂环基团，其中所述碳环基团和杂环基团被0-3个Rf取代；
或者，R3和R4可以结合形成5至7员碳环基团或包含碳原子及0、1、2、3或4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至7员杂环基团，其中所述碳环基团和杂环基团被0-3个Rf取代；
R6在每次出现时独立地为F，Cl，Br，I，CN，OH，CF3，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，或者C1-4烷氧基；
R7在每次出现时独立地为ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-OCF3，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-SO2NHC(O)Ra，-C(O)NHSO2Ra，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，四唑基，苯基-(CH2)r-，所述苯基-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
R8为H，CN，-CO2Ra，-C(O)NRcRd，四唑基，或者C1-4烷基，所述四唑基或C1-4烷基被0-2个R8a取代；
R8a在每次出现时独立地为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-OCF3，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-OC(O)Ra，-OC(O)NRcRd，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-NRcC(O)NRcRd，-NRcC(O)ORa，-SO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2NRcRd，-SO2NHC(O)Ra，-C(O)NHSO2Ra，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，四唑基，被0-3个Rf取代的C3-6环烷基，被0-3个Rf取代的苯基，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
R9为苯基或吡啶基，所述基团被1-3个R10取代；
R10在每次出现时独立地为F，Cl，Br，I，-(CH2)r-ORa，-(CH2)r-SRa，OCF3，  SCF3，CN，NO2，-(CH2)r-NRbRc，-C(O)Ra，-(CH2)r-CO2Ra，-(CH2)r-NRcCO2Ra，-NRdC(O)Ra，-(CH2)r-C(O)NRcRd，-NRcC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-OSO2NRcRd，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，C3-10碳环基团-(CH2)r-，所述C3-10碳环基团-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Ra在每次出现时独立地为H，被0-4个Rh取代的C1-6烷基，C3-7碳环基团-(CH2)r-，所述C3-7碳环基团-(CH2)r-被0-4个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-4个Rf取代；
Rb在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，苯基-(CH2)n-，(C1-6烷基)C(O)-，(C3-6环烷基)-C0-4烷基-C(O)-，(C6-10芳基)-(C0-4烷基)-C(O)-，(5至10员杂芳基)-C0-4烷基-C(O)-，(C1-6烷基)-NHC(O)-，(C1-6烷基)2-NHC(O)-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(5至10员杂芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(C1-6烷基)-SO2-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-SO2-，或者(5至10员杂芳基)-C0-4烷基-SO2-，其中所述苯基、芳基和杂芳基被0-2个Rf取代；
Rc在每次出现时独立地为H，被0-3个Rh取代的C1-6烷基，C3-7环烷基-(CH2)n-，所述C3-7环烷基-(CH2)n-被0-3个Rh取代，或者苯基-(CH2)n-，所述苯基-(CH2)n-被0-3个Rh取代；
或者，Rb和Rc连接在同一氮原子上时可与所述氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的4至10员杂环基团，其中杂环基团被0-3个Rf取代；
Rd在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，C3-10碳环基团-(CH2)r-，所述C3-10碳环基团-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至12员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
或者，Rc和Rd连接在同一氮原子上时可与所述氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的4至10员杂环基团，其中杂环基团被0-3个Rf取代；
Re在每次出现时独立地为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-SRa，-OCF3，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-OC(O)Ra，-NRdC(O)ORa，-NRdC(O)NRcRd，-OC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NHC(O)ORa，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-3个Rf取代的C3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至12员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Rf在每次出现时独立地为＝O，ORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-SRg，-OCF3，-NRcRc，-C(O)Rg，-CO2Rg，-NRcC(O)Rg，-C(O)NRcRc，-OC(O)Rg，-NRcC(O)ORg，  -NRcC(O)NRcRc，-OC(O)NRcRc，-SO2NRcRc，-NRcSO2NRcRc，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，被0-3个Rh取代的C3-10碳环基团，或者5至12员杂环基团，所述杂环基团包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个Rh所取代；
Rg在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，或者苯基-(CH2)n-；
Rh在每次出现时独立地为＝O，-(CH2)rORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-OCF3，-NRgRg，-C(O)Rg，-CO2Rg，-NRgC(O)Rg，-C(O)NRgRg，-SO2NRgRg，-NRgSO2NRgRg，C1-4烷基-SO2NRg-，-NRgSO2CF3，苯基-SO2NRg-，-SO2CF3，C1-4烷基-S(O)p-，苯基-S(O)p-，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，(C1-6烷基)C(O)-，(C3-6环烷基)-C0-4烷基-C(O)-，(C6-10芳基)-(C0-4烷基)-C(O)-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-C(O)-，(C1-6烷基)-NHC(O)-，(C1-6烷基)2-NHC(O)-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(C1-6烷基)-SO2-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-SO2-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-SO2-，-(CH2)r-C3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至12员杂环基团-(CH2)r-；
Ri在每次出现时独立地为H，被0-3个Rh取代的C1-6烷基，被0-3个Rh取代的C3-6环烷基，苯基-(CH2)n-，所述苯基-(CH2)n-被0-3个Rh取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rh所取代；
n在每次出现时选自0，1，2，3，及4；
p在每次出现时选自0，1，及2；以及
r在每次出现时选自0，1，2，3，及4。
第二方面，本发明包括式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中
环A为5或6员杂环基团，所述杂环基团包含环中所示的氮原子，碳原子，及0-1个选自N、NRc、O和S(O)p的额外杂原子，其中所述杂环基团被0-2个R7所取代；
Z为
Figure A200780029485D00261
或者
Figure A200780029485D00263
为
Figure A200780029485D00264
Figure A200780029485D00265
或
其中苯基和吡啶基各自被0-1个R6所取代；以及
R1在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，被0-1个OH取代的C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，-O-C1-3烷基，或者C3-5环烷基。
第三方面，本发明包括式(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药：
其中
Figure A200780029485D00272
为
Figure A200780029485D00273
Figure A200780029485D00274
或
Figure A200780029485D00275
其中苯基和吡啶基各自被0-1个R6所取代；
R1为H，F，Cl，Br，被0-1个OH取代的C1-2烷基，C1-2卤代烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，-O-C1-2烷基，或者C3-5环烷基；
R2和R3在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，OCF3，OCHF2，OCH2F，CN，NO2，-NRbRc，-C(O)Ra，  -CO2Ra，  -NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-NRcC(O)ORa，-NRcC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rf取代的C3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
R4在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，OCF3，CN，NO2，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-NRcC(O)ORa，-NRcC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rf取代的C3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
或者，R2和R3可以结合形成5至7员碳环基团或包含碳原子及0、1、2、3或4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至7员杂环基团，其中所述碳环基团和杂环基团被0-3个Rf取代；
或者，R3和R4可以结合形成5至7员碳环基团或包含碳原子及0、1、2、3或4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至7员杂环基团，其中所述碳环基团和杂环基团被0-3个Rf取代；
R6在每次出现时独立地为F，Cl，OH，CF3，C1-2烷基，或者C1-2烷氧基；
R7在每次出现时独立地为ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-OCF3，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-SO2NHC(O)Ra，-C(O)NHSO2Ra，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，四唑基，苯基-(CH2)r-，所述苯基-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
R9选自
Figure A200780029485D00281
和
R10a和R10b在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，-(CH2)r-ORa，-(CH2)r-SRa，OCF3，SCF3，CN，NO2，-(CH2)r-NRbRc，-C(O)Ra，-(CH2)r-CO2Ra，-(CH2)r-NRcCO2Ra，-NRdC(O)Ra，-(CH2)r-C(O)NRcRd，-NRcC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-OSO2NRcRd，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，C3-10碳环基团-(CH2)r-，所述C3-10碳环基团-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Ra在每次出现时独立地为H，被0-4个Rh取代的C1-6烷基，C3-7碳环基团-(CH2)r-，所述C3-7碳环基团-(CH2)r-被0-4个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-4个Rf取代；
Rb在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，苯基-(CH2)n-，(C1-6烷基)C(O)-，(C3-6环烷基)-C0-4烷基-C(O)-，(C6-10芳基)-(C0-4烷基)-C(O)-，(5至10员杂芳基)-C0-4烷基-C(O)-，(C1-6烷基)-NHC(O)-，(C1-6烷基)2-NHC(O)-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(5至10员杂芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(C1-6烷基)-SO2-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-SO2-，或者(5至10员杂芳基)-C0-4烷基-SO2-，其中所述苯基、芳基和杂芳基被0-2个Rf取代；
Rc在每次出现时独立地为H，被0-3个Rh取代的C1-6烷基，C3-7环烷基-(CH2)n-，所述C3-7环烷基-(CH2)n-被0-3个Rh取代，或者苯基-(CH2)n-，所述苯基-(CH2)n-被0-3个Rh取代；
或者，Rb和Rc连接在同一氮原子上时可与所述氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的4至10员杂环基团，其中杂环基团被0-3个Rf取代；
Rd在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，C3-10碳环基团-(CH2)r-，所述C3-10碳环基团-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至12员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
或者，Rc和Rd连接在同一氮原子上时可与所述氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的4至10员杂环基团，其中杂环基团被0-3个Rf取代；
Re在每次出现时独立地为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-SRa，-OCF3，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-OC(O)Ra，-NRdC(O)ORa，-NRdC(O)NRcRd，-OC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NHC(O)ORa，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-3个Rf取代的C3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至12员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Rf在每次出现时独立地为＝O，ORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-SRg，-OCF3，-NRcRc，-C(O)Rg，-CO2Rg，-NRcC(O)Rg，-C(O)NRcRc，-OC(O)Rg，-NRcC(O)ORg，-NRcC(O)NRcRc，-OC(O)NRcRc，-SO2NRcRc，-NRcSO2NRcRc，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，被0-3个Rh取代的C3-10碳环基团，或者5至12员杂环基团，所述杂环基团包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个Rh所取代；
Rg在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，或者苯基-(CH2)n-；
Rh在每次出现时独立地为＝O，-(CH2)rORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-OCF3，-NRgRg，-C(O)Rg，-CO2Rg，-NRgC(O)Rg，-C(O)NRgRg，-SO2NRgRg，-NRgSO2NRgRg，C1-4烷基-SO2NRg-，-NRgSO2CF3，苯基-SO2NRg-，-SO2CF3，C1-4烷基-S(O)p-，苯基-S(O)p-，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，(C1-6烷基)C(O)-，(C3-6环烷基)-C0-4烷基-C(O)-，(C6-10芳基)-(C0-4烷基)-C(O)-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-C(O)-，(C1-6烷基)-NHC(O)-，(C1-6烷基)2-NHC(O)-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(C1-6烷基)-SO2-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-SO2-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-SO2-，C3-10碳环基团-(CH2)r-，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至12员杂环基团-(CH2)r-；
Ri在每次出现时独立地为H，被0-3个Rh取代的C1-6烷基，被0-3个Rh取代的C3-6环烷基，苯基-(CH2)n-，所述苯基-(CH2)n-被0-3个Rh取代，包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rh取代；
n在每次出现时选自0，1，2，3，及4；
p在每次出现时选自0，1，及2；
r在每次出现时选自0，1，2，3，及4；以及
t选自1或2。
在第四个实施方案中，本发明包括式(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中
Figure A200780029485D00301
为
Figure A200780029485D00302
或
Figure A200780029485D00303
R1为Cl，Br，甲基(Me)，乙基(Et)，乙烯基，2-丙烯基，乙炔基，-CH(OH)CH3，甲氧基，  乙氧基，环丙基，-OCHF2，或者-OCF2CHF2；
R2和R3在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，OCF3，CN，NO2，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rf取代的C3-6环烷基，被0-3个Rf取代的苯基，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
R4在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，OCF3，CN，NO2，  -NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，  -C(O)NRcRd，  -SO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rf取代的C3-6环烷基，被0-3个Rf取代的苯基，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Ra在每次出现时独立地为H，被0-2个Rh取代的C1-6烷基，C3-6环烷基-(CH2)r-，所述C3-6环烷基-(CH2)r-被0-2个Rf取代，苯基-(CH2)r-，所述苯基-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Rb在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，苯基-(CH2)n-，(C1-6烷基)C(O)-，(C3-6环烷基)-C0-4烷基-C(O)-，苯基-(C0-4烷基)-C(O)-，(5至6员杂芳基)-C0-4烷基-C(O)-，(C1-6烷基)-NHC(O)-，(C1-6烷基)2-NHC(O)-，苯基-C0-4烷基-NHC(O)-，(5至6员杂芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(C1-6烷基)-SO2-，苯基-C0-4烷基-SO2-，或者(5至6员杂芳基)-C0-4烷基-SO2-，其中所述苯基和杂芳基被0-2个Rf取代；
Rc在每次出现时独立地为H，被0-3个Rh取代的C1-6烷基，C3-6环烷基-(CH2)n-，所述C3-6环烷基-(CH2)n-被0-2个Rh取代，或者苯基-(CH2)n-，所述苯基-(CH2)n-被0-3个Rh取代；
Rd在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，C3-6环烷基-(CH2)n-，所述C3-6环烷基-(CH2)n-被0-2个Rf取代，苯基-(CH2)r-，所述苯基-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Re在每次出现时独立地为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-SRa，-OCF3，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，  -C(O)NRcRd，-OC(O)Ra，-NRdC(O)ORa，-NRdC(O)NRcRd，-OC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NHC(O)ORa，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，  -SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Rf取代的C3-6环烷基，被0-3个Rf取代的苯基，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Rf在每次出现时独立地为＝O，ORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-SRg，-OCF3，-NRcRc，-C(O)Rg，-CO2Rg，-NRcC(O)Rg，-C(O)NRcRc，-OC(O)Rg，-NRcC(O)ORg，-NRcC(O)NRcRc，-OC(O)NRcRc，-SO2NRcRc，-NRcSO2NRcRc，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，被0-2个Rf取代的C3-6环烷基，被0-3个Rf取代的苯基，或者5至10员杂环基团，所述杂环基团包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个Rh所取代；
Rh在每次出现时独立地为＝O，-(CH2)rORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-OCF3，-NRgRg，-C(O)Rg，-CO2Rg，-NRgC(O)Rg，-C(O)NRgRg，-SO2NRgRg，-NRgSO2NRgRg，C1-4烷基-SO2NRg-，-NRgSO2CF3，苯基-SO2NRg-，-SO2CF3，C1-4烷基-S(O)p-，苯基-S(O)p-，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，(C1-6烷基)C(O)-，(C3-6环烷基)-C0-4烷基-C(O)-，(C6-10芳基)-(C0-4烷基)-C(O)-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-C(O)-，(C1-6烷基)-NHC(O)-，(C1-6烷基)2-NHC(O)-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(C1-6烷基)-SO2-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-SO2-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-SO2-，C3-6环烷基，苯基，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-；以及
Ri在每次出现时独立地为H，被0-3个Rh取代的C1-6烷基，被0-3个Rh取代的C3-6环烷基，苯基-(CH2)n-，所述苯基-(CH2)n-被0-3个Rh取代，包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rh所取代。
在第五个实施方案中，本发明包括式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药：
Figure A200780029485D00331
其中
Figure A200780029485D00332
为
Figure A200780029485D00333
或
Figure A200780029485D00334
R1为Cl，Br，甲基，乙基，乙烯基，2-丙烯基，乙炔基，-CH(OH)CH3，甲氧基，乙氧基，环丙基，-OCHF2，或者-OCF2CHF2；
R2为H，F，Cl，C1-4烷基，C1-4烷氧基，或者-OCHF2；
R3为H，C1-4烷基，或者C1-4烷氧基；
R4为H或F；
R7为H，CO2H，CO2Me，CO2Et，或者CONMe2；
R9为或
Figure A200780029485D00336
R10a在每次出现时独立地为H，-SO2Me，-SO2Et，-SO2Pr，-SO2(i-Pr)，-SO2(i-Bu)，环丙基-SO2-，环丁基-SO2-，环戊基-SO2-，-SO2Ph，(1-吡咯烷基)-SO2-，(1-哌啶基)-SO2-，(1-氮杂环庚基)-SO2-，(4-吗啉基)-SO2-，(4-硫吗啉基)-SO2-，(4-Me-1-哌嗪基)-SO2-，-SO2NH2，-SO2NHMe，-SO2NHEt，-SO2NH(i-Pr)，环丙基-NH-SO2-，环己基-NH-SO2-，-SO2NH(t-Bu)，-SO2N(Me)Bn，-SO2NMe2，-OSO2NH2，-NHSO2NH2，-NHSO2Me，Ph，4-F-Ph，1-哌啶基，4-吗啉基，3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基，NO2，或者-B(OH)2；以及
R10b在每次出现时独立地为H，CONH2，NH2，NHMe，NHEt，NMe2，-NHCOH，-NHCOMe，-NHCOEt，-NHCOPr，-NHCO(i-Pr)，-NHCO(i-Bu)，-NHCO-环丙基，-N(Me)COMe，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCONH2，-NHCONHMe，-NHCONMe2，-NHCON(Me)Et，-NHCON(Me)(i-Pr)，(1-氮杂环丁基)-CO-NH-，(1-吡咯烷基)-CO-NH-，或者(3-噻唑烷基)-CO-NH-。
在第六个实施方案中，本发明包括式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中
R1为Cl，甲基，乙基，OMe，或者OEt；
R2为F，Cl，OMe，或者O(i-Pr)；
R3为H；
R4为H或F；
R7为H，CO2H，CO2Me，或者CO2Et；
R9为
Figure A200780029485D00341
R10a在每次出现时独立地为H，C1-4烷基-SO2-，环丙基-SO2-，环丁基-SO2-，环戊基-SO2-，-SO2Ph，(1-吡咯烷基)-SO2-，(1-哌啶基)-SO2-，(1-氮杂环庚基)-SO2-，C1-4烷基-NH-SO2-，环丙基-NH-SO2-，-SO2NMe2，CONMe2，(1-吡咯烷基)CO-，(1-哌啶基)CO-，1-哌啶基，4-吗啉基，或者3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基；以及
R10b在每次出现时独立地为H，OH，NH2，-NHCOH，-NHCOMe，-NHCOEt，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCONHMe，-NHCONH2，-NHCONMe2，-NHCON(Me)Et，-NHCON(Me)(i-Pr)，(1-氮杂环丁基)-CO-NH-，(1-吡咯烷基)-CO-NH-，(3-噻唑烷基)-CO-NH-，-OSO2NH2，-NHSO2NH2，-NHSO2Me，-SO2NH2，或者NO2。
在第七个实施方案中，本发明包括式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中
R7为H；
R10a在每次出现时独立地为C1-4烷基-SO2-，环丙基-SO2-，环丁基-SO2-，环戊基-SO2-，-SO2Ph，(1-吡咯烷基)-SO2-，(1-哌啶基)-SO2-，(1-氮杂环庚基)-SO2-，C1-4烷基-NH-SO2-，环丙基-NH-SO2-，-SO2NMe2，CONMe2，(1-吡咯烷基)CO-，(1-哌啶基)CO-，1-哌啶基，4-吗啉基，或者3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基；以及
R10b在每次出现时独立地为OH，NH2，-NHCOH，-NHCOMe，-NHCOEt，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCONHMe，-NHCONMe2，-NHCON(Me)Et，-NHCON(Me)(i-Pr)，(1-氮杂环丁基)-CO-NH-，(1-吡咯烷基)-CO-NH-，(3-噻唑烷基)-CO-NH-，-NHCONH2，-OSO2NH2，-NHSO2NH2，-NHSO2Me，或者-SO2NH2。
在第八个实施方案中，本发明包括式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中
R7为CO2H，CO2Me，或者CO2Et；
R10a在每次出现时独立地为C1-4烷基-SO2-，环丙基-SO2-，环丁基-SO2-，环戊基-SO2-，-SO2Ph，(1-吡咯烷基)-SO2-，(1-哌啶基)-SO2-，(1-氮杂环庚基)-SO2-，C1-4烷基-NH-SO2-，环丙基-NH-SO2-，-SO2NMe2，CONMe2，(1-吡咯烷基)CO-，(1-哌啶基)CO-，1-哌啶基，4-吗啉基，或者3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基；以及
R10b为H。
在第九个实施方案中，本发明包括式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中
R7为CO2H，CO2Me，或者CO2Et；
R10a在每次出现时独立地为C1-4烷基-SO2-，环丙基-SO2-，环丁基-SO2-，环戊基-SO2-，-SO2Ph，(1-吡咯烷基)-SO2-，(1-哌啶基)-SO2-，(1-氮杂环庚基)-SO2-，C1-4烷基-NH-SO2-，环丙基-NH-SO2-，-SO2NMe2，CONMe2，(1-吡咯烷基)CO-，(1-哌啶基)CO-，1-哌啶基，4-吗啉基，或者3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基；以及
R10b在每次出现时独立地为OH，NH2，-NHCOH，-NHCOMe，-NHCOEt，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCONHMe，-NHCONMe2，-NHCON(Me)Et，-NHCON(Me)(i-Pr)，(1-氮杂环丁基)-CO-NH-，(1-吡咯烷基)-CO-NH-，(3-噻唑烷基)-CO-NH-，-NHCONH2，-OSO2NH2，-NHSO2NH2，-NHSO2Me，或者-SO2NH2。
在第十个实施方案中，本发明包括式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中
R7为CO2H，CO2Me，或者CO2Et；
R10a为H；
R10b在每次出现时独立地为OH，NH2，-NHCOH，-NHCOMe，-NHCOEt，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCONHMe，-NHCONMe2，-NHCON(Me)Et，-NHCON(Me)(i-Pr)，(1-氮杂环丁基)-CO-NH-，(1-吡咯烷基)-CO-NH-，(3-噻唑烷基)-CO-NH-，-NHCONH2，-OSO2NH2，-NHSO2NH2，-NHSO2Me，或者-SO2NH2。
在第十一个实施方案中，本发明包括式(IIIa)的化合物：
Figure A200780029485D00361
其中环B、R1、R2、R3、R4、R7和R9的定义同第五个实施方案。
在第十二个方面，本发明提供选自举例说明的实施例的化合物及其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供这样的化合物，其中
Figure A200780029485D00362
为
Figure A200780029485D00364
或
Figure A200780029485D00365
在另一个实施方案中，本发明提供这样的化合物，其中
Figure A200780029485D00371
为
Figure A200780029485D00372
  或
Figure A200780029485D00373
在另一个实施方案中，本发明提供这样的化合物，其中
R9为
Figure A200780029485D00374
或
Figure A200780029485D00375
在另一个实施方案中，本发明提供包含可药用载体及本发明的至少一种化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供包含可药用载体及治疗有效量的本发明的至少一种化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的新颖方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的新颖中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供用于调节凝血级联的方法，其包括将治疗有效量的本发明的至少一种化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药给予需要所述治疗的宿主。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗血栓性或血栓栓塞性病症的方法，其包括将治疗有效量的本发明的至少一种化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药给予需要所述治疗的宿主。
在另一个实施方案中，血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症(arterial cardiovascular thromboembolic disorder)、静脉心血管血栓栓塞性病症(venous cardiovascular thromboembolic disorder)、动脉脑血管血栓栓塞性病症及静脉脑血管血栓栓塞性病症。
在另一个实施方案中，血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动(atrial fibrillation)、原发性心肌梗塞(firstmyocardial infarction)、复发性心肌梗塞(recurrent myocardial infarction)、缺血性猝死(ischemic sudden death)、短暂性缺血发作、中风(stroke)、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎(thrombophlebitis)、动脉栓塞(arterial embolism)、冠状动脉血栓形成(coronary arterial thrombosis)、脑动脉血栓形成(cerebral arterial thrombosis)、脑栓塞(cerebral embolism)、肾栓塞(kidney embolism)、肺栓塞及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成(thrombosis resulting from medical implants，devices，or procedures in whichblood is exposed to an artificial surface that promotes thrombosis)。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗需要血栓栓塞性病症治疗的患者的方法，其包括以有效治疗血栓栓塞性病症的量给予本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供一种方法，其包括以有效治疗血栓性或血栓栓塞性病症的量给予本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含至少一种额外的治疗剂，所述治疗剂选自以下一种或多种物质：钾通道开放药、钾通道阻断药、钙通道阻断药、钠氢交换抑制药、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗凝血药、抗血栓药、促溶栓药(prothrombolytic agent)、血纤维蛋白原拮抗药、利尿药、抗高血压药、ATP酶抑制药、盐皮质激素受体拮抗药、磷酸二酯酶抑制药、抗糖尿病药、抗炎药、抗氧化药、血管生成调节药、抗骨质疏松药、激素代替治疗药、激素受体调节药、口服避孕药、抗肥胖药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、抗增殖药、抗肿瘤药、抗溃疡及胃食道反流病药、生长激素药及/或生长激素促分泌药、甲状腺模拟药、抗感染药、抗病毒药、抗细菌药、抗真菌药、胆固醇/脂质降低药和脂质分布治疗药及模拟缺血预处理及/或心肌顿抑的药物或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为选自以下的抗高血压药：ACE抑制药、AT-1受体拮抗药、β-肾上腺素受体拮抗药、ETA受体拮抗药、双重ETA/AT-1受体拮抗药及血管肽酶抑制药；选自IKur抑制药的抗心律不齐药；选自以下的抗凝血药：凝血酶抑制药、抗凝血酶-III活化药、肝素辅因子II活化药、其它凝血因子VIIa抑制药、血纤维蛋白溶酶原活化因子抑制物(PAI-1)拮抗药、凝血酶可活化血纤维蛋白溶解抑制物(TAFI)抑制药、血浆激肽释放酶抑制药、凝血因子IXa抑制药、凝血因子Xa抑制药及凝血因子XIa抑制药；或选自以下的抗血小板药：GPIIb/IIIa阻断药、蛋白酶活化受体(PAR-1)拮抗药、磷酸二酯酶-III抑制药、P2Y1受体拮抗药、P2Y12受体拮抗药、血栓素受体拮抗药、环加氧酶-1抑制药及阿司匹林或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含选自以下的额外治疗剂：抗心律不齐药、抗高血压药、抗凝血药、抗血小板药、凝血酶抑制药、血栓溶解药、血纤维蛋白溶解药、钙通道阻断药、钾通道阻断药、胆固醇/脂质降低药或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含选自以下的额外治疗剂：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸盐(mefenamate)、双嘧达莫、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群(ximelagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、改性组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶或它们的组合。
在优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为抗血小板药或其组合。
在优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为选自氯吡格雷及阿司匹林或其组合的抗血小板药。
在优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为抗血小板药氯吡格雷。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，其用于治疗治疗血栓性或血栓栓塞性病症。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗血栓性或血栓栓塞性病症的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供用于在治疗中同时、单独或相继使用的本发明化合物与额外治疗剂的组合制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供用于在治疗血栓性或血栓栓塞性病症中同时、单独或相继使用的本发明化合物与额外治疗剂的组合制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供一种新颖的制品，其包含(a)第一容器；(b)位于所述第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本发明的化合物；及(c)说明所述药物组合物可用于治疗血栓性或血栓栓塞性病症的包装说明书。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供一种新颖的制品，其还包含(d)第二容器，其中组件(a)及(b)位于所述第二容器内且组件(c)位于所述第二容器内部或外部。
在另一个实施方案中，本发明提供一种新颖的制品，其包含(a)第一容器；(b)位于所述第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本发明的化合物；及(c)说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用以治疗血栓性或血栓栓塞性病症的包装说明书。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供一种新颖的制品，其还包含(d)第二容器，其中组件(a)及(b)位于所述第二容器内且组件(c)位于所述第二容器内部或外部。
本发明在不脱离本发明的主旨和基本属性的情况下可按其它特定形式来具体化。本发明包括本申请所记载的本发明优选方面的所有组合。应该理解的是，本发明的任一和所有实施方案均可与任一其它实施方案或多个实施方案结合以描述额外更优选的实施方案。还应该理解的是，优选实施方案的每个单独要素本身就是独立的优选实施方案。而且，实施方案的任一要素可与任一实施方案的任一和所有其它要素结合以描述额外的实施方案。
定义
本申请所述的化合物可具有不对称中心。可将包含不对称取代原子的本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。本领域中众所周知如何制备光学活性形式，例如通过对外消旋形式进行拆分或利用光学活性原料或光学活性催化剂来合成。本申请所述的化合物中也可存在双键(如链烯烃和C＝N双键)的几何异构体，且所有这类稳定的异构体均包括在本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体得以说明并且可被分离成异构体的混合物或分离成分开的异构体形式。本发明包括结构的所有手性形式、对映异构体形式、非对映异构体形式、外消旋形式和所有几何异构体形式，除非具体指出特定的立体化学或异构形式。当没有具体提及化合物(或不对称碳)的构型(顺式、反式或R、S)时，则包括异构体中的任一构型或多于一种异构体的混合物。制备过程可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为原料。将制备本申请所制备的本发明化合物和中间体的所有方法视为本发明的一部分。当制备对映异构体产物或非对映异构体产物时，它们可通过常规方法来分离，例如通过色谱或分级结晶。本发明的化合物及其盐可存在有多种互变异构形式，其中氢原子换位到分子的其它部分，因此分子中原子之间的化学键发生重排。应该理解的是，所有互变异构形式只要它们存在就均包括在本发明的范围内。本发明的化合物可以是游离形式或水合物形式。
优选地，本发明化合物的分子量小于约500、550、600、650、700、750或800克/摩尔。优选地，所述分子量小于约800克/摩尔。更优选地，所述分子量小于约750克/摩尔。甚至更优选地，所述分子量小于约700克/摩尔。
本申请所用术语“取代的”的意思是，指定原子上的任意一个或多个氢用从指定的组中选择的基团代替，条件是不超出指定原子的正常价且所述取代得到稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被代替。当提到环系(例如碳环或杂环)用羰基或双键取代时，其意思是羰基的碳原子或双键的一个碳原子为环的一部分(即包括在环内)。本申请所用的“环双键”是形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
当本发明的化合物中存在氮原子(如胺)时，这些氮原子可通过用氧化剂(如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，以得到本发明的其它化合物。因而，所显示和列出的氮原子被视为包括所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。当本发明的化合物中存在季碳原子时，这些季碳原子可被硅原子代替，条件是它们不形成Si-N或Si-O键。
当任一变量在化合物的任一组成或结构式中出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因而，例如如果显示基团取代有0-3个Rf，则所述基团可任选取代有至多三个Rf基团，且Rf在每次出现时独立地选自Rf的定义。另外，允许对取代基和/或变量进行组合，只要这样的组合可得到稳定的化合物。
当显示连接取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，上述取代基可与环上任一原子连接。当列出取代基而没有指明上述取代基通过哪个原子连接到给定结构式的化合物的其它部分时，上述取代基可通过上述取代基中的任一原子来连接。取代基和/或变量的组合是允许的，只要上述组合可得到稳定的化合物。
本申请所用的“烷基”或“亚烷基”意在包括具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。
“烯基”或“亚烯基”意在包括直链或支链构型的烃链，其具有规定的碳原子数及一个或可存在于链中任一稳定点的不饱和碳-碳双键。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”意在包括直链或支链构型的烃链，其具有规定的碳原数及一个或多个可存在于链中任一稳定点的碳-碳叁键。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、二环或多环环系。C3-7环烷基意在包括C3、C4、C5、C6及C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰烷基等。支链环烷基(诸如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。
“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的烷基。例如，“C1-6烷氧基”(烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及仲戊氧基。类似地，“烷硫基”或“烷基硫基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数烷基，例如甲基-S-、乙基-S-等。
本申请所用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴及碘。用“抗衡离子”表示小的带负电的物质，如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子、硫酸根离子等。
“卤代烷基”意在包括取代有一个或多个卤素的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其意在包括取代有一个或多个氟原子的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基，例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等。
本申请所用的“碳环”意指由碳原子组成的任一稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环，其中任一环可以是饱和、部分饱和或芳香性的。上述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(萘烷)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢萘基(萘满)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及茚满基。当使用术语“碳环”时，其意在包括“芳基”。
本申请所用的术语“二环碳环”或“二环碳环基”意指稳定的9或10元碳环环系，其包含两个稠环并由碳原子构成。在两个稠环中，一个环为与第二环稠合的苯并环，及第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。二环碳环基可在任一可形成稳定结构的碳原子处连接到其侧基上。本申请所描述的二环碳环基可在任一碳上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。二环碳环基的实例包括但不限于萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基及茚满基。
本申请所使用的术语“芳基”、“C6-10芳基”或“芳族残基”的意思是指芳族基团，在规定时是指含有规定数目碳原子的芳族基团，例如苯基或萘基。除非另有说明，“芳基”、“C6-10芳基”或“芳族残基”可以是未取代的，也可以被0-3个选自下列的基团所取代：H，OH，OCH3，Cl，F，Br，I，CN，NO2，NH2，N(CH3)H，N(CH3)2，CF3，OCF3，C(＝O)CH3，SCH3，S(＝O)CH3，S(＝O)2CH3，CH3，CH2CH3，CO2H，及CO2CH3。
本申请所用的术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的3、4、5、6或7元单环杂环或多环杂环或7、8、9、10、11、12、13或14元多环杂环，其是饱和、部分不饱和或完全不饱和的，并且其由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成，并且术语“杂环”或“杂环基”包括其中任一上述杂环与苯环稠合的任一多环基团。氮杂原子和硫杂原子可任选氧化成-NO-、-SO-或-SO2-。杂环可在可形成稳定结构的任一杂原子或碳原子处连接到其侧基上。本申请所描述的杂环可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。如果具体指明，杂环中的氮可任选是季铵化的。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意在包括“杂芳基”。
杂环的实例包括但不限于2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚满基、吲嗪基、吲哚基、二氢吲哚二酮基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻唑并吡啶基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫吨基。
优选的5-10元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
优选的5-6元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。
本申请所用的术语“二环杂环”或“二环杂环基”意指稳定的9或10元杂环环系，其包含两个稠环并由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成。在两个稠环中，一个环为5或6元单环芳环，包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，其各自与第二环稠合。第二环为5或6元单环，其是饱和、部分不饱和或不饱和的，并且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件为当第二环为碳环时第一环不是苯并环)。
二环杂环基可在可形成稳定结构的任一杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的二环杂环基可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不大于1。
二环杂环基的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚满基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉、2，3-二氢苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢喹喔啉及1，2，3，4-四氢喹唑啉。
本申请所用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意指包括至少一个环杂原子(诸如硫、氧或氮)的稳定单环及多环芳烃。优选的杂芳基为由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、NH、O及S的杂原子构成的稳定的5、6或7元单环杂环芳环或7、8、9或10元二环杂环芳环。应该注意的是，芳族杂环中S及O原子的总数不大于1。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、S-氧化-2，3-二氢苯并噻吩基、S-二氧化-2，3-二氢苯并噻吩基、2-氧化-苯并噁唑啉基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基、苯并二噁烷基等。杂芳基可以是取代或未取代的。
本发明还包括含有例如上述碳环或杂环的稠环和螺环化合物。
桥环也包括在碳环或杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，针对环而提及的取代基也可存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示小的带负电的物质，诸如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子、硫酸根离子等。
当在环结构中使用虚线的环时，其表示所述环结构可以是饱和、部分饱和或不饱和的。
本申请所用的短语“可药用的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。
本申请所用的“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸加成盐或碱加成盐来改性。可药用盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机酸盐或有机酸盐及酸性基团如羧酸的碱金属盐或有机盐。可药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其例如从无毒的无机酸或有机酸来制备。举例来说，上述常规的无毒盐包括源于无机酸的盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸及硝酸等；及从有机酸制备的盐，所述有机酸例如为乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙磺酸等。
本发明的可药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性或酸性基团的母体化合物来合成。通常，上述盐可如此制备，即在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量的适宜的碱或酸反应；非水介质通常是优选的，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列举请参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，MackPublishing Company，Easton，PA，1990，在此将其所披露的内容引入作为参考。
本申请还提供同位素标记的本发明化合物，即其中所述原子中的一个或多个被相应原子的同位素代替(例如C被13C或14C代替，及氢的同位素包括氚和氘)。上述化合物具有多种潜在的用途，例如在确定潜在药物与靶标蛋白质或受体结合的能力中作为标准品或试剂，或用于在体内或体外对结合到生物受体上的本发明化合物进行成像。
本发明的化合物优选在其制备后进行分离和纯化，以得到包含以重量计等于或大于98％优选为99％的本发明化合物的组合物(“基本上单纯的”)，然后其如本申请所描述的那样来使用或配制。在本申请中，上述“基本上单纯的”化合物也视为本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指这样的化合物，其足够稳固，从而经受得住从反应混合物到可用纯度的分离及经受得住有效治疗剂的配制。优选的是，本发明的化合物不含有N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
另外，式I化合物可具有前药形成。可在体内转化成生物活性剂(即式I化合物)的任一化合物都是本发明范围和主旨内的前药。各种形式的前药在本领域中是众所周知的。上述前药衍生物的实例请参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，Vol.42，at pp.309-396，edited by K.Widder，et.al.(AcademicPress，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5，“Design and Application ofProdrugs，”by H.Bundgaard，at pp.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，Vol.8，p.1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.77，p.285(1988)；和
e)N.Kakeya，et.al.，Chem Phar Bull.，Vol.32，p.692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其作为在体内水解以产生式I化合物本身的前药。上述前药优选口服给药，因为在多数情况下水解主要在消化酶的影响下发生。如果酯本身是活性的，或在水解发生于血液中的情况下，可利用胃肠外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、萘基酯、甲氧基甲酯、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基酯(如乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯或丙酰氧基甲酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲酯或乙氧基羰基氧基甲酯)、甘氨酰氧基甲酯、苯基甘氨酰氧基甲酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲酯及其它如青霉素和头孢菌素领域所使用的众所周知的生理上可水解的酯。上述酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。
前药的制备在本领域中是众所周知的且记载在例如MedicinalChemistry：Principles and Practice，ed.F.D.King，The Royal Society ofChemistry，Cambridge，UK，1994中，在此将其完整引入作为参考。
术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个有机或无机溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括氢键结合。在某些情况下能分离到溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子进入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相的溶剂化物和可分离的溶剂化物。溶剂化物的实例包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、异丙醇合物等。溶剂化的方法在本领域中是众所周知的。
本申请所用的术语“患者”包括所有哺乳动物物种。
本申请所用的“治疗”涵盖对哺乳动物特别是人类中的疾病状态进行治疗，并且包括(a)预防所述疾病状态在哺乳动物中的发生，特别是当上述哺乳动物易患所述疾病状态但尚未确诊患有所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解所述疾病状态，即令所述疾病状态消退。
“治疗有效量”意在包括单独给药或与其它活性成分联合给药时有效抑制凝血因子VIIa或有效治疗本申请所列病症的本发明化合物的量。当联合给药时，所述术语指产生疗效的活性成分的组合量(combined amount)，无论是依次联合给药还是同时联合给药。化合物的组合优选为协同组合。如在Chou and Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22，27-55中所描述的那样，如果化合物在组合给药时的作用(在本发明中例如为预防血栓形成)大于化合物在作为单一药物单独给药时的累加作用，那么出现协同作用。通常，协同作用在化合物处于亚适浓度(suboptimal concentration)时得以最清楚的证实。与单一组分相比，协同作用可体现为所述组合具有增加的抗血栓作用、较低的毒性或某些其它有益的作用。
术语“药物组合物”意指包含本发明的化合物及至少一种其它可药用载体的组合物。“可药用载体”指本领域通常所接受的用于将生物活性剂递送给动物特别是哺乳动物的介质，包括辅料、赋形剂或载体，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、香味剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的特性。根据本领域技术人员所能考虑到的多种因素来配制可药用载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和特性、含有所述药物的组合物所要给药的对象、所述组合物的预定给药途径及所靶向的治疗指征。可药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。除活性剂外，上述载体还可包括多种不同的成分和添加剂，出于本领域技术人员众所周知的各种原因(例如活性剂、粘合剂等的稳定性)而将上述其它成分包括在制剂中。适宜的可药用载体及选择它们时所涉及的因素记载在各种容易得到的资料中，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18thed.，1990，在此将其完整引入作为参考。
本申请所用的缩写如下定义：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“RT”表示保留时间，“sat”或“sat’d”表示饱和，“MW”表示摩尔质量，“MS”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“1H”表示质子，“δ”表示德耳塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，“tlc”或“TLC”表示薄层色谱，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。
AcOH或HOAc为乙酸，
AIBN为2，2’-偶氮基-二异丁腈，
BH3·SMe2为硼烷-二甲基硫醚络合物，
BH3·THF为硼烷-四氢呋喃络合物，
BINAP为2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘，
Bn为苄基，
Boc为叔丁氧羰基，
BOP为苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，
Bu为丁基，
iBu或i-Bu为异丁基，
t-Bu为叔丁基，
Cbz为苄氧羰基，
CbzSerOtBu为(S)-2-叔丁氧羰基氨基3-羟基-丙酸叔丁酯，
CDI为1，1’-羰基二咪唑，
CH2Cl2为二氯甲烷，
CH3CN为乙腈，
Davis氧氮杂环丙烷(oxaziridine)为2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮杂环丙烷，
DABCO为1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，
DBU为1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，
DCE为1，2-二氯乙烷，
DEAD为偶氮二羧酸二乙酯，
DIBAL为二异丁基铝，
DIBAH为氢化二异丁基铝，
DIC为1，3-二异丙基碳二亚胺，
DIEA或DIPEA为N，N-二异丙基乙胺，
DMA为N，N-二甲基乙酰胺，
DMAP为二甲氨基吡啶，
DME为二甲醚，
DMF为二甲基甲酰胺，
DMPU为1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，
DMSO为二甲基亚砜，
DPPA为二苯基膦酰基叠氮化物，
EDCI或EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，
Et为乙基，
EtOH为乙醇，
EtOAc为乙酸乙酯，
Et2O为乙醚，
HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铁，
HBTU为O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐，
HCl为盐酸，
HOAt或HOAT为1-羟基-7-氮杂苯并三唑，
HOBt或HOBT为1-羟基苯并三唑，
H3PO4为磷酸，
K2CO3为碳酸钾，
LAH为氢化铝锂，
LDA为二异丙基氨基锂，
LiHMDS为二(三甲基硅基)氨化物，
LiOH为氢氧化锂，
mCPBA或MCPBA为间氯过苯甲酸，
Me为甲基，
MeOH为甲醇，
MgSO4为硫酸镁，
MnO2为二氧化锰，
MoOPH为氧代二过氧基钼(吡啶)(六甲基磷酸三酰胺)
(oxodiperoxymolybdenum(pyridine)(hexamethylphosphoric triamide))，
MsCl为甲磺酰氯，
Na为钠，
NaH为氢化钠，
NaHCO3为碳酸氢钠，
NaHSO3为亚硫酸氢钠，
NaOAc为乙酸钠，
NaOH为氢氧化钠，
Na2SO4为硫酸钠
NBS为N-溴琥珀酰亚胺，
NCS为N-氯琥珀酰亚胺，
Ni为镍，
OAc为乙酸酯或乙酸盐，
Pd/C为钯/碳，
Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯，
Ph为苯基，
Pr为丙基，
iPr或i-Pr为异丙基，
i-PrOH或IPA为异丙醇，
PyBroP或Py-BroP为溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，
SelectfluorTM为[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓杂二环[2，2，2]辛烷二(四氟硼酸盐)]
([1-(chloromethy)-4-fluoro-1，4-diazoniabicyclo[2，2，2]octanebis(tetrafluoroborate)])，
TBAF为氟化四丁基铵，
TBAI为碘化四丁基铵，
tBME为叔丁基甲基醚，
TEA为三乙胺，
TFA为三氟乙酸，
TFAA为三氟乙酸酐，
THF为四氢呋喃。
合成
本发明的化合物可按有机合成领域技术人员所已知的多种方法来制备。本发明的化合物可利用下述方法连同合成有机化学领域所已知的合成方法或通过本领域技术人员所明了的这些方法的变化形式来合成。优选的方法包括但不限于以下所描述的方法。反应在适于所用试剂和原料并且适于所进行转化的溶剂中进行。有机合成领域技术人员应该理解的是，存在于分子上的官能性应当与所提出的转化相一致。这有时需要作出判断来改变合成步骤的顺序或选择一个优于另一个方案的特定流程方案，以得到所期望的本发明化合物。
可用于制备本发明化合物的特别有用的合成方法的概要可参见Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations，VCH：New York，1989。优选的方法包括但不限于以下所描述的方法。在此将本申请所引用的所有文献都完整引入作为参考。
也应该理解的是，在本领域中筹划任何合成途径时另一项主要的考虑在于明智地选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基。对于本领域技术人员，描述各种替换形式的权威说明为Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley-Interscience，3nd Edition，1999)。在此将本申请所引用的所有文献都完整引入作为参考。
具有通式(I)的化合物(其中A，W，Y，Z，R8，及R9各自定义如上)可通过以下方法来制备：在适于在酸和胺之间形成酰胺键的条件下偶联式(Ia)的酸与式(Ib)的胺：
Figure A200780029485D00531
偶联条件可参见Bodanszky，“Principles ofPeptide Synthesis，SecondEdition”Springer Verlag Ed，Berlin(1993)。偶联试剂包括CDI、DIC和EDCI。任选地，可以通过加入1当量的1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑来制备中间体即活化的酯。其它偶联试剂包括HATU、HBTU和Py-Brop，它们通常在1当量的叔胺碱如DIEA或TEA的存在下反应。为了得到式(I)的化合物，在酰胺形成步骤之前或之后可能需要对官能团进行保护和脱保护。
式(Ia)的中间体酸可按几种不同的方法来制备。例如，其可按照反应流程1中所述的步骤来制备。因而，胺1(按照后面的反应流程和实施例中所示的方法来制备)与苯基乙酸酯或吡啶基乙酸酯衍生物2(Y为取代的苯基或吡啶基)在碱性条件下反应，得到3。X为离去基团如Cl、Br、-OSO2Me或-OSO2CF3，并且P为保护基如甲基或苄基。3中的P通过水解或氢化来脱保护，得到酸中间体Ia。
反应流程1
Figure A200780029485D00541
其中Y为取代苯基并且W为NH的酸Ia可通过反应流程2中所示的硼酸曼尼奇反应(Petasis Boronic Acid Mannich reaction)(J.Am.Chem.Soc.1997，119，445-446)来制备。胺1与苯基硼酸衍生物4和乙醛酸5在适宜溶剂如1，2-二氯乙烷和甲苯或者乙腈和DMF中反应，直接得到酸6。多种苯基硼酸衍生物可以从商业上得到。它们也可以通过现有技术中已知的方法来制备。
反应流程2
Figure A200780029485D00542
酸6也可以通过用胺1对α-酮基酸7进行还原性胺化(Tetrahedron，1996，52，9777-9784)来制备，如反应流程3中所示。
反应流程3
Figure A200780029485D00551
作为反应流程2和3的可供选择的替换，如反应流程4中所举例说明的那样，酸6可由氨基酯9来制备。氨基酯9可通过以下方法来得到：施特雷克尔(Strecker)合成即醛8和三甲基硅基氰化物在氨存在下的缩合和之后用盐酸/MeOH进行的处理。化合物9可根据本领域已知的方法通过与芳基卤化物或磺酸芳基酯10偶联而转化成11(Huang，X.et al.J.Am.Chem.Soc.2003，125，6653-6655)。例如，氨基酯9可在钯催化剂、适宜配体(如BINAP)和碱(如碳酸铯)的存在下与芳基卤化物10偶联，得到酯11。11在受控条件下水解，得到6。
反应流程4
式(Ib)的胺可依环大小和取代基而以不同的方法来制备。制备式Ib中N-杂环的一般方法可以是内酰胺衍生的烯酮缩醛胺与芳基硼酸在钯催化下的偶联，如反应流程5所示。这样，在低温用碱如LDA处理适当保护的内酰胺12，并用二苯基膦酰氯捕获烯醇，得到烯酮缩醛胺即磷酸二苯酯13。磷酸二苯酯13在钯的催化下与芳基硼酸14偶联，得到偶联的中间体15。氢化15中的双键并除去16中的保护基，可得到α-芳基取代的N-杂环17。反应流程5中所述的顺序特别适用于5、6、7和8员N-杂环的制备。
反应流程5
Figure A200780029485D00561
反应流程6图示了制备式(Ib)的N-杂环特别是制备α-芳基取代的吡咯烷和哌啶的另一通用方法。苄胺18与二苯基甲酮缩合，得到Shiff碱19。Schiff碱19用1.0当量的碱如LDA处理，用二亲电试剂20进行单烷基化，并在酸水解后得到中间体胺21。21在碱(如K2CO3)的存在下进行分子内环化，可得到α-芳基取代的N-杂环22。
反应流程6
官能化的苯基吡咯烷可根据反应流程7-11中所述的方法来制备。在反应流程7中，Boc保护的2-吡咯硼酸23与取代的苯基卤化物24(X＝Br或I)在钯的催化下发生偶联，得到α-芳基吡咯25。芳基吡咯25可用催化剂如Pt/C、PtO2/C和Pd(OH)2/C在溶剂如MeOH中氢化成Boc保护的芳基吡咯烷26。在此阶段，R10a和R10b基团可被巧妙地处理成所需要的官能团。Boc保护的2-芳基吡咯烷26用酸如HCl在二氧六环或TFA中进行处理，得到吡咯烷27。
反应流程7
Figure A200780029485D00571
在反应流程8中，对氯酮28进行还原，得到羟基氯化物29。羟基氯化物29可例如在DPPA/DBU的作用下转化成叠氮化物30。所述叠氮化物用PPh3还原成胺31，接着进行碱促进的分子内环化，得到官能化的苯基吡咯烷27。已知的是，对芳基酮例如28进行的还原可用手性硼烷如B-氯二(3-蒎基)硼烷(B-chlorodiisopinocamphenyl borane)(Dip-Cl，Brown，H.C.et al，Tetrahedron Lett.1994，35，2141-2144)来对映异构体选择性地实现。可能的是，27的两种对映异构体都可以用适当选择的手性硼烷试剂来制备。
反应流程8
Figure A200780029485D00572
反应流程9图示了芳基吡咯烷羧酸酯的制备。芳基醛32与γ-氨基丁酸酯33(R＝Me或Et)缩合，得到亚胺34。34在催化剂如TiCl4和碱如Et3N的存在下进行分子内环化，得到芳基吡咯烷羧酸酯35。
反应流程9
Figure A200780029485D00581
反应流程10图示了到官能化的苯基吡咯烷衍生物43的闭环易位(ringclosing metathesis，RCM)途径。醛32与亚磺酰胺36(外消旋或手性的且R为叔丁基或对甲苯基)在四乙醇钛的存在下缩合，得到活化的亚胺37。然后用乙烯基格氏(Grignard)试剂处理亚磺酰亚胺37，得到中间体38。到38的高非对映异构体选择性可通过手性的亚磺酰胺36并通过适当选择的反应条件来实现。38用取代的烯丙基溴39进行N-烯丙基化，得到二烯中间体40，所述二烯中间体经历闭环易位(RCM)，得到二氢吡咯41。41中的亚磺酰胺基团可在酸性条件下除去，且所述二氢吡咯可以用较常见的保护基如Boc再保护成中间体42。对42进行氢化和脱保护，产生官能化的苯基吡咯烷43。
反应流程10
Figure A200780029485D00591
反应流程11图示了反应流程10的变体，其利用RCM由Baylis-Hillman加成物46来合成苯基吡咯烷衍生物50。这样，三种组分即醛32、磺酰胺44(R为叔丁基或对甲苯基)和丙烯酸酯或乙烯基酮45在碱(如DABCO)的存在下进行缩合，得到Baylis-Hillman加成物46。用烯丙基溴对46进行N-烯丙基化，得到二烯中间体47，所述二烯中间体可经历闭环易位(RCM)，得到二氢吡咯48。可以除去48中的磺酰胺基团，并用较常见的保护基(如Boc)将所述二氢吡咯再保护成中间体49。对中间体49进行氢化和脱保护，得到官能化的苯基吡咯烷50。
反应流程11
Figure A200780029485D00601
本申请公开的本发明化合物可具有不对称中心。例如，下面式(I)中所示的手性碳原子或者以S构型存在或者以R构型存在。
Figure A200780029485D00602
因而，本发明各种化合物的所有立体异构构型均视为本发明的一部分。例如但不限于此，在式(III)的化合物中，以下四种立体异构构型是可能的：
Figure A200780029485D00603
异构体-1
Figure A200780029485D00611
异构体-2
Figure A200780029485D00612
异构体-3
Figure A200780029485D00613
异构体-4
它们被总体及个别地视为本发明的一部分。在优选的立体异构体实施方案中，本发明就式(I)、(II)或(III)的所有实施方案或其互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药形式而言提供了异构体-1的立体异构体构型。
在以下实验过程中，溶液比例表示体积关系，除非另有说明。NMR化学位移(δ)以百万分之几(ppm)来表示。
产物通过反相分析性HPLC进行分析，所述HPLC在ShimadzuAnalytical HPLC系统上进行，所述系统运行DiscoveryVP软件，并且使用方法A：Phenomenex Luna C18色谱柱(4.6×50mm或4.6×75mm)，以4mL/min的流速用4或8min的自100％A至100％B(A为10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B为10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA；UV为220nm)的梯度液洗脱，或者使用方法B：Phenomenex Luna C18色谱柱(4.6×50mm)，以4mL/min用4min的自100％A至100％B(A为10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B为10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA；UV为220nm)的梯度液洗脱。中间体和最终产物的纯化通过正相或反相色谱来进行。正相色谱在ISCO CombiFlashTM系统上进行，所述系统使用预填充的SiO2筒，并以己烷和乙酸乙酯的梯度液洗脱。使用Shimadzu Preparative HPLC系统来进行反相制备性HPLC，所述系统运行DiscoveryVP软件，并且使用方法A：YMC Sunfire 5μm C1830×100mm色谱柱，以40mL/min的流速使用10min的自100％A至100％B(A为10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B为10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA；UV为220nm)的梯度液，或使用方法B：Phenomenex AXIA Luna 5μm C1830×75mm色谱柱，以40mL/min的流速使用10min的自100％A至100％B(A为10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B为10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA；UV为220nm)的梯度液，或使用方法C：Phenomenex Luna 5μm C1830×100mm色谱柱，以40mL/min的流速使用10min的自100％A至100％B(A为10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B为10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA；UV为220nm)的梯度液；或使用方法D：Phenomenex Luna 5μm C1830×100mm色谱柱，以40mL/min的流速使用10min的自100％A至100％B(A为10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B为10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA；UV为220nm)的梯度液。在运行DiscoveryVP软件的Shimadzu HPLC系统及与其偶联的运行MassLynx 3.5版软件的Waters ZQ质谱仪上得到LCMS色谱，其使用与上述分析所用相同的色谱柱和条件。
实施例
已经用本文所述的方法制备、分离和表征了以下实施例。以下实施例说明了本发明的部分范围，而不意味着对本发明的范围进行限制。
通用偶联方法
实施例中描述的大多数最终化合物是按照以下通用偶联反应方案来制备的：
中间体酸(1当量，在实施例中制备)、胺(1.2-1.75当量，在实施例中制备)、EDCI(1.5-2.5当量)、HOAT(0.4-1.0当量)、DIEA(0-5当量)在CH2Cl2(0.01M)或者CH2Cl2/DMF(0.03M，10:1)中的混合物在室温搅拌4h至搅拌过夜。将反应产物浓缩并通过制备性HPLC(MeOH/H2O/TFA或者CH3CN/H2O/TFA)进行纯化，得到所需要的酰胺。当所使用的胺就对映异构体而言是纯的时，所述偶联得到两种非对映异构体的混合物，其通过制备性HPLC分离到手性纯的馏分中。在实施例得到非对映异构体的各种情况下，首先给出更有效的FVIIa(凝血因子VIIa)抑制剂。在某些情况下，活性较小的非对映异构体实际上对FVIIa是无活性的，但其也包括在内，以能够通过比较光谱数据来准确地鉴定活性较大的非对映异构体。
实施例1：3-((R)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00631
1A：2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D00632
将3-氨基苯甲酰胺(204mg，1.5mmol)，3，4-二甲氧基苯基硼酸(273mg，1.5mmol)和乙醛酸一水合物(138mg，1.5mmol)在乙腈(8.0mL)和DMF(0.8mL)中的混合物在55℃加热4.0h，然后在室温搅拌18h。过滤收集所形成的沉淀物，并用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到1A(390mg，78％得率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 7.03-7.19(m，5H)6.91(d，J＝9.0Hz，1H)6.81(d，J＝8.00Hz，1H)5.05(s，1H)3.83(s，3H)3.72(s，3H)。LC-MS 331(M+H)。
1B：(2-溴-4-硝基苯基)(异丙基)硫烷
Figure A200780029485D00641
向3-溴-4-氟硝基苯(5.0g，22.7mmol)和2-硫代丙烷(2.3mL，24.9mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入碳酸钾(3.44g，24.9mmol)。使反应混合物在50℃加热过夜。冷却后，粗反应混合物通过Celite(硅藻土)进行过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩。将残余物重新溶解于乙酸乙酯中，并用水(3×)洗涤，然后用硫酸钠干燥。沉淀出一些黄色固体(2.53g)。浓缩滤液，并通过快速柱色谱纯化，得到3.65g的1B(98％总收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.41(d，J＝6.60Hz，6H)3.69(m，1H)7.50(d，J＝8.80Hz，1H)8.15(dd，J＝8.80，2.45Hz，1H)8.35(d，J＝2.45Hz，1H)。
1C：2-溴-1-(异丙基磺酰基)-4-硝基苯
Figure A200780029485D00642
向1B(1.6g，5.8mmol)在甲醇(7mL)中的溶液中加入Oxone(过硫酸氢钾制剂)(10.7g，17.4mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用5％的NaHSO3淬灭，然后用1M NaOH中和。蒸发有机溶剂，然后水层用二氯甲烷(3×)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，粗残余物通过快速柱色谱纯化，得到1.35g的1C(76％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.25(d，J＝6.85Hz，6H)3.92(m，1H)8.30(d，J＝8.56Hz，1H)8.39(m，1H)8.64(d，J＝1.96Hz，1H)。
1D：2-(2-(异丙基磺酰基)-5-硝基苯基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
Figure A200780029485D00643
在氮气下向1C(3.0g，9.7mmol)，1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基硼酸(2.5g，11.7mmol，根据Synthesis，1991，613-615中所述的方法来制备)和碳酸钠(19.5mL，2M，38.9mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(100mL，用氮气冲洗并脱气(3×))中的混合物中加入Pd(PPh3)4(2.2g，1.9mmol)。将反应混合物在95℃加热3h。催化剂通过Celite进行过滤并用乙酸乙酯洗涤。有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后粗残余物通过快速柱色谱纯化，得到3.68g的1D(96％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.01(d，J＝6.85Hz，3H)1.15(d，J＝6.85Hz，3H)1.20(d，J＝7.83Hz，9H)3.00(m，1H)6.29(m，2H)7.41(dd，J＝3.18，1.71Hz，1H)8.20(d，J＝2.20Hz，1H)8.25(d，J＝8.56Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.68Hz，2.32Hz，1H)。
1E：2-(5-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下向氧化铂(0.5g)中加入1D在乙醇和氯化氢(0.45mL)中的溶液。将反应混合物置于氢气(40psi)下。1.5h后，反应进行一半，加入额外的氧化铂(200mg)，并将反应混合物在氢气(40psi)下搅拌2h。催化剂用Celite过滤并用乙醇洗涤。滤液用二乙胺中和。蒸发溶剂，然后将粗残余物再次溶解于二氯甲烷中。有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后粗产物通过快速柱色谱纯化，得到白色固体1E(1.6g，88％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.24(m，15H)1.84(m，3H)2.37(m，1H)3.15(m，1H)3.62(m，2H)5.28(s，1H)6.53(d，J＝19.56Hz，2H)7.50(d，J＝8.56Hz，1H)。
1F：(R)-2-(5-氨基2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure A200780029485D00652
使用配备有ChiralpakAD色谱柱(5cm×5cm，20μ)的制备性HPLC来分离外消旋体1E。所述分离使用等度洗脱法(含有0.1％二乙胺的15％异丙醇/庚烷)来进行100min，流速为50mL/min。第一个峰为1F，其表征如下：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.20(m，15H)1.83(s，3H)2.44(s，1H)3.26(m，1H)3.64(m，2H)5.29(s，1H)6.57(m，2H)7.52(s，1H)。
1G：(R)-(4-(异丙基磺酰基)-3-(吡咯烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯盐酸盐
Figure A200780029485D00661
在0C向在吡啶(1mL)中的1F(0.1g，0.27mmol)中加入氯甲酸甲酯(57(μL，0.54mmol)。在室温搅拌2.0h后，反应混合物用1M HCl酸化至pH为3-4。产物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗产物重新溶解于乙酸乙酯(1.5mL)中并加入氯化氢(2mL，4M在二氧六环中)。将反应混合物在室温搅拌3h。除去溶剂并置于冷冻干燥机上，得到0.15g的白色固体1G。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.25(t，J＝7.09Hz，3H)1.37(d，J＝6.85Hz，3H)2.13-2.31(m，1H)2.31-2.47(m，2H)2.47-2.63(m，1H)3.36-3.56(m，3H)3.73-3.91(m，3H)5.43(t，J＝7.70Hz，1H)7.66(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)7.97(d，J＝8.80Hz，1H)8.11(d，J＝1.96Hz，1H)。
1H：实施例1
实施例1按照通用偶联条件使用1A和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.16(d，J＝6.59Hz，3H)1.41(d，J＝7.03Hz，3H)1.69(dd，J＝12.30，5.71Hz，1H)1.97-2.09(m，2H)2.46(dd，J＝12.96，7.69Hz，1H)3.63(s，3H)3.69(s，3H)3.82(s，3H)3.92-3.99(m，1H)4.01-4.07(m，1H)5.41(s，1H)5.66(dd，J＝8.13，5.05Hz，1H)6.82(s，1H)6.86(d，J＝8.79Hz，2H)6.98(d，J＝8.79Hz，1H)7.08(s，1H)7.20-7.30(m，2H)7.34-7.41(m，2H)7.74(d，J＝8.79Hz，1H)；LC-MS639(M+H)。
实施例2：实施例1的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00662
在实施例1的HPLC纯化过程中得到实施例2，为实施例1的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.00-1.25(m，3H)1.28-1.60(m，3H)1.58-2.50(m，4H)3.66-3.90(m，9H)4.03-4.38(m，1H)5.42(s，1H)5.59(dd，J＝8.35，4.39Hz，1H)6.17-6.64(m，1H)6.60-8.09(m，9H)；LC-MS 639(M+H)。
实施例3：3-((R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氯苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00671
3A：2-(5-氨甲酰基-2-氯苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D00672
将3-氨基4-氯苯甲酰胺(170mg，1.0mmol)，3，4-二甲氧基苯基硼酸(182mg，1.0mmol)和乙醛酸一水合物(92mg，1.0mmol)在二氯甲烷(4.0mL)和DMF(0.3mL)中的混合物在65℃加热3.0h，然后在室温搅拌18h。过滤收集所形成的沉淀物，并用二氯甲烷洗涤，干燥后得到3A(200mg，57％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.80(s，3H)3.81(s，3H)5.17(s，1H)6.92(d，J＝8.35Hz，1H)7.04(s，1H)7.04-7.11(m，3H)7.33(d，J＝7.91Hz，1H)；LC-MS 365(M+H)。
3B：实施例3
实施例3按照通用偶联条件使用3A和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.13-1.19(d，J＝8.0Hz，3H)1.40(d，J＝7.03Hz，3H)1.61(dt，J＝12.74，6.37Hz，1H)1.94-2.01(m，2H)2.36-2.46(m，1H)3.56(dt，J＝10.11，7.03Hz，1H)3.66(s，3H)3.68-3.72(s，3H)3.76-3.79(s，3H)3.79-3.87(m，1H)4.02(dt，J＝10.11，6.59Hz，1H)5.35(s，1H)5.59(dd，J＝7.91，5.71Hz，1H)6.54(d，J＝2.20Hz，1H)6.78-6.87(m，2H)6.93-7.00(m，2H)7.24-7.29(m，2H)7.49(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.56(s，1H)7.75(d，J＝8.79Hz，1H)；LC-MS673(M+H)。
实施例4：实施例3的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氯苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
在实施例3的HPLC纯化过程中得到实施例4，为实施例3的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 1.05(d，J＝6.81Hz，3H)1.34(d，J＝6.59Hz，3H)1.63-1.71(m，1H)1.73-1.82(m，1H)2.20-2.29(m，1H)3.50(ddd，J＝10.33，7.47，7.25Hz，1H)3.63-3.71(m，4H)3.76-3.79(m，4H)5.41(s，1H)5.49(dd，J＝8.35，4.39Hz，1H)6.25(s，1H)6.92-7.04(m，4H)7.07(d，J＝2.20Hz，1H)7.17(d，J＝2.20Hz，1H)7.27(d，J＝7.91Hz，2H)7.75(d，J＝8.79Hz，1H)7.86(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)8.77(s，1H)；LC-MS 673(M+H)。
实施例5：3-((R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-甲基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00682
5A：2-(5-氨甲酰基-2-甲基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D00683
将3-氨基4-甲基苯甲酰胺(75mg，0.5mmol)，3，4-二甲氧基苯基硼酸(91mg，0.5mmol)和乙醛酸一水合物(46mg，0.5mmol)在乙腈(2.0mL)和DMF(0.2mL)中的混合物在微波反应器中在100℃加热20min。除去溶剂后，粗产物用二氯甲烷研磨。过滤收集所形成的沉淀物并用二氯甲烷洗涤，干燥后得到5A。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.79(s，3H)3.81(s，3H)5.15(s，1H)6.91(d，J＝8.35Hz，1H)6.95(s，1H)7.05-7.14(m，4H)；LC-MS 345(M+H)。
5B：实施例5
实施例5按照通用偶联条件使用5A和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.17(d，J＝6.59Hz，3H)1.39(d，J＝7.03Hz，3H)1.61(dd，J＝12.74，5.71Hz，1H)1.95-2.02(m，2H)2.41(dd，J＝13.18，7.47Hz，1H)3.53-3.60(m，1H)3.67(d，J＝5.27Hz，6H)3.77-3.80(m，3H)4.02(dd，J＝6.59，3.52Hz，1H)5.35(s，1H)5.61(dd，J＝7.91，5.27Hz，1H)6.59(d，J＝2.20Hz，1H)6.81-6.88(m，2H)6.95(s，1H)7.00-7.10(m，2H)7.18(s，1H)7.50(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)7.60(s，1H)7.76(d，J＝8.79Hz，  1H)；LC-MS 653(M+H)。
实施例6：实施例5的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-甲基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00691
在实施例5的HPLC纯化过程中得到实施例6，为实施例5的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.04(d，J＝6.59Hz，3H)1.34(d，J＝7.03Hz，3H)1.62-1.73(m，1H)1.73-1.83(m，1H)1.99-2.08(m，4H)2.21-2.31(m，1H)3.50-3.58(m，1H)3.63-3.70(m，2H)3.71-3.73(m，3H)3.79(s，6H)4.11(s，1H)5.39(s，1H)5.51(dd，J＝8.35，4.39Hz，1H)6.22(s，1H)6.90-6.97(m，1H)6.97-7.08(m，5H)7.18(d，J＝2.20Hz，2H)7.74(d，J＝8.79Hz，1H)7.93(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)9.04(s，1H)；LC-MS 653(M+H)。
实施例7：3-((R)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
7A：5-溴-2-氟苯酚
Figure A200780029485D00702
在-20℃向2，2，6，6-四甲基哌啶(5.6mL，33.2mmol)在THF中的溶液中加入n-BuLi(正丁基锂)(1.6M在己烷中，18.8mL，30mmol)。将混合物在-20℃搅拌10min，然后冷却至-78℃。历时10min加入1-溴-4-氟苯(2.95mL，27mmol)，并将混合物在-78℃搅拌2.0h，然后加入硼酸三甲酯(6.0mL，54mmol)。将混合物在-78℃搅拌30min，然后在室温搅拌2.0h。将其冷却回0℃后，加入冰乙酸(4.86mL，81mmol)并搅拌30min，接着加入30％H2O2(4.86mL，81mmol)。将混合物在室温搅拌24h，并通过加入MNO2(40mg)而淬灭。在室温搅拌30min后，混浊的溶液通过湿的Celite垫过滤，并用EtOAc萃取。EtOAc层用NaHHSO3水溶液和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。粗残余物通过快速柱色谱(EtOAc:己烷＝1:5)纯化，得到4.4g(85％)的7A，为液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 5.39(s，1H)6.90-6.98(m，2H)7.14(dd，J＝8.13，1.98Hz，1H)。
7B：4-溴-2-甲氧基-1-氟苯
Figure A200780029485D00703
在室温向7A(3.3g，17.3mmol)和K2CO3(4.78g，34.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入碘甲烷(1.46mL，23.4mmol)。将混合物在40℃加热2.0h。冷却至室温后，其用乙醚稀释，用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。粗残余物通过快速柱色谱(EtOAc:己烷＝1:6)纯化，得到2.74g(77％)的7B，为粘性油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 3.89(s，3H)，6.95-7.00(m，3H)。
7C：3-甲氧基-4-氟苯基硼酸
Figure A200780029485D00711
在-78℃向7B(2.7g，13.1mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.6M在己烷中，11.0mL，17.7mmol)。将混合物在-78℃搅拌40min，然后加入硼酸三甲酯(2.7mL，24.3mmol)。将反应混合物搅拌18h，由-78℃变为室温。其用1.0N HCl(40mL)淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，粗固体产物用EtOAc/己烷(1:4)研磨。过滤后，收集7C(0.75g，35％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm3.86(s，3H)7.03-7.45(m，3H)。
7D：2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D00712
将3-氨基苯甲酰胺(136mg，1.0mmol)、7C(170mg，1.0mmol)和乙醛酸一水合物(92mg，1.0mmol)在乙腈(5.0mL)和DMF(1.2mL)中的混合物在55℃加热2.0h，然后在室温搅拌18h。除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱(以甲醇在二氯甲烷中的梯度液洗脱)进行纯化，得到7D，为固体(190mg，60％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.85(s，3H)5.11(s，1H)6.79(d，J＝7.03Hz，1H)7.04-7.15(m，5H)7.27(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)；LC-MS319(M+H)。
7E：实施例7
实施例7按照通用偶联条件使用7D和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.15(d，J＝6.59Hz，3H)1.41(d，J＝6.59Hz，3H)1.69(d，J＝7.47Hz，1H)2.05(ddd，J＝12.19，6.04，5.93Hz，2H)2.43-2.53(m，1H)3.62(dd，J＝7.03，3.08Hz，1H)3.66(s，3H)3.70(s，3H)3.91-3.97(m，2H)4.09(d，J＝10.11Hz，1H)5.44(s，1H)5.65(dd，J＝7.91，5.27Hz，1H)6.95(td，J＝4.50，2.42Hz，3H)7.01-7.09(m，1H)7.12-7.18(m，2H)7.24(t，J＝8.13Hz，1H)7.27-7.32(m，2H)7.73(d，J＝8.79Hz，1H)9.50(s，1H)；LC-MS 627(M+H)。
实施例8：实施例7的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00721
在实施例7的HPLC纯化过程中得到实施例8，为实施例7的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.08(d，J＝7.03Hz，3H)1.39(d，J＝7.03Hz，3H)1.71-2.3(m，4H)3.54-3.65(m，1H)3.67-3.91(m，8H)4.13-4.22(m，1H)5.43-5.51(s，1H)5.59(dd，J＝8.35，3.95Hz，1H)6.87(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)7.04-7.08(m，1H)7.10-7.16(m，2H)7.18-7.27(m，2H)7.29-7.33(m，1H)7.50(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.63(d，J＝1.76Hz，1H)7.71-7.82(m，1H)；LC-MS 627(M+H)。
实施例9：3-((R)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00722
9A：4-溴-2-乙氧基-1-氟苯
Figure A200780029485D00723
在室温向7A(4.4g，23mmol)和K2CO3(6.4g，46mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入碘乙烷(2.49mL，31mmol)。将混合物在50℃加热2.0h。冷却至室温后，其用乙醚稀释，用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。粗残余物通过快速柱色谱(EtOAc:己烷＝1:5)纯化，得到3.86g(77％)的9A，为粘性油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.47(m，3H)4.00(m，2H)6.96-7.08(m，3H)。
9B：3-乙氧基-4-氟苯基硼酸
Figure A200780029485D00731
在-78℃向9A(3.86g，17.6mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.6M在己烷中，14.3mL，22.8mmol)。将混合物在-78℃搅拌40min，然后加入硼酸三甲酯(3.63mL，33mmol)。将反应混合物搅拌4h，由-78℃变为室温。其用1.0N HCl(40mL)淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，粗固体产物用EtOAc/己烷(1:4)研磨。过滤后，收集9B(2.2g，69％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.42(t，J＝7.03Hz，3H)4.11(q，J＝7.03Hz，2H)7.03(dd，J＝11.42，8.35Hz，1H)7.18-7.29(m，2H)7.35(d，J＝7.91Hz，1H)。
9C：2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙酸
Figure A200780029485D00732
将3-氨基苯甲酰胺(68mg，0.5mmol)、9B(92mg，0.5mmol)和乙醛酸一水合物(46mg，0.5mmol)在乙腈(3.0mL)和DMF(0.8mL)中的混合物在55℃加热18h。除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱(用甲醇在二氯甲烷中的梯度液洗脱)进行纯化，得到9C，为固体(100mg，60％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.25(t，J＝6.81Hz，3H)3.96(m，2H)5.03(s，1H)6.70(d，J＝7.91Hz，1H)6.96-7.08(m，5H)7.15(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)；LC-MS 333(M+H)。
9D：实施例9
实施例9按照通用偶联条件使用9C和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.13(d，J＝7.03Hz，3H)1.32(t，J＝7.03Hz，3H)1.41(d，J＝7.03Hz，3H)1.69(dd，J＝12.74，5.27Hz，1H)1.99-2.10(m，2H)2.48(dd，J＝13.18，7.91Hz，1H)3.62(dd，J＝7.03，3.08Hz，1H)3.71(s，3H)3.74-3.81(m，1H)3.87-3.98(m，2H)4.09(dd，J＝6.59，3.52Hz，1H)5.42(s，1H)5.65(dd，J＝7.91，5.27Hz，1H)6.89-6.98(m，3H)7.01-7.08(m，1H)7.13-7.18(m，2H)7.23(t，J＝7.91Hz，1H)7.26-7.30(m，2H)7.73(d，J＝9.23Hz，1H)9.51(s，1H)；LC-MS 641(M+H)。
实施例10：实施例9的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
在实施例9的HPLC纯化过程中得到实施例10，为实施例9的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.10(d，J＝7.03Hz，3H)1.36-1.41(m，6H)1.76(m，1H)1.90(m，1H)2.12(m，1H)2.36(m，1H)3.57-3.67(m，1H)3.79(s，3H)4.05-4.14(m，2H)4.18(s，1H)5.40-5.46(s，1H)5.58(dd，J＝8.13，4.17Hz，1H)6.82(d，J＝7.91Hz，1H)7.03-7.07(m，1H)7.09-7.19(m，3H)7.21-7.29(m，2H)7.52(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.63(d，J＝1.76Hz，1H)7.73-7.79(m，1H)9.62(s，1H)；LC-MS 641(M+H)。
实施例11：3-((R)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-异丙氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
11A：2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-异丙氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D00751
11A以类似于1A的方法使用3-氨基苯甲酰胺、3-乙氧基-4-异丙氧基苯基硼酸和乙醛酸一水合物来制备。收率为80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.16(d，J＝6.15Hz，6H)1.25(t，J＝7.03Hz，3H)3.88-3.97(m，2H)4.32-4.45(m，1H)4.93(s，1H)6.64-6.69(m，1H)6.80(d，J＝8.35Hz，1H)6.92(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)6.95-7.07(m，4H)；LCMS：373(M+1)。
11B：实施例11
实施例11按照通用偶联条件使用11A和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.04(d，J＝6.59Hz，3H)1.16-1.22(m，9H)1.29(d，J＝7.03Hz，3H)1.53-1.65(m，1H)1.84-2.05(m，2H)2.27-2.43(m，1H)3.49-3.56(m，1H)3.61(s，3H)3.63-3.89(m，3H)3.91-4.00(m，1H)4.37-4.48(m，1H)5.25(s，1H)5.55(dd，J＝8.13，5.05Hz，1H)6.68-6.78(m，3H)6.81(d，J＝9.23Hz，1H)7.05-7.21(m，5H)7.63(d，J＝8.35Hz，1H)。LCMS：681(M+1)。
实施例12：实施例11的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-异丙氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
在实施例11的HPLC纯化过程中得到实施例12，为实施例11的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.01(d，J＝6.59Hz，3H)1.19(d，J＝6.15Hz，6H)1.25-1.31(m，6H)1.59-1.71(m，1H)1.70-1.84(m，1H)1.98-2.11(m，1H)2.18-2.31(m，1H)3.44-3.53(m，1H)3.63-3.68(m，1H)3.69(s，3H)3.90-3.99(m，2H)4.04-4.10(m，1H)4.38-4.49(m，1H)5.27(s，1H)5.47(dd，J＝8.35，3.95Hz，1H)6.73(d，J＝7.91Hz，1H)6.85-6.94(m，2H)6.99(d，J＝1.76Hz，1H)7.00-7.10(m，2H)7.14(s，1H)7.43(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.52(d，J＝2.20Hz，1H)7.65(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：681(M+1)。
实施例13：3-((R)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基-4-氟苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00761
13A：2-(3-氨甲酰基-4-氟苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D00762
将3-氨基6-氟苯甲酰胺(85mg，0.5mmol)、3，4-二甲氧基苯基硼酸(91mg，0.5mmol)和乙醛酸一水合物(46mg，0.5mmol)在乙腈(2.0mL)和DMF(0.2mL)中的混合物在微波反应器中在100℃加热20min。除去溶剂后，粗产物用二氯甲烷研磨。过滤收集所形成的沉淀物并用二氯甲烷洗涤，干燥后得到13A，收率为46％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.81(s，3H)3.82(s，3H)4.92(s，1H)6.83-6.89(m，1H)6.93(d，J＝8.35Hz，1H)6.96-7.02(m，1H)7.03-7.07(m，1H)7.10(d，J＝1.76Hz，1H)7.15(dd，J＝5.93，2.86Hz，1H)，LCMS：349(M+1)。
13B：实施例13
实施例13按照通用偶联条件使用13A和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.16(d，J＝6.59Hz，3H)1.42(d，J＝6.59Hz，3H)1.64-1.76(m，1H)1.97-2.15(m，2H)2.37-2.58(m，1H)3.62-3.66(m，1H)3.66(s，3H)3.69(s，3H)3.83(s，3H)3.91-3.99(m，1H)4.04-4.12(m，1H)5.33(s，1H)5.66(dd，J＝8.13，5.05Hz，1H)6.84(s，1H)6.88-6.95(m，3H)6.98-7.07(m，2H)7.19-7.25(m，2H)7.74(d，J＝8.35Hz，1H)，LCMS：657(M+1)。
实施例14：实施例13的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基-4-氟苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00771
在实施例13的HPLC纯化过程中得到实施例14，为实施例13的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.12(d，J＝6.59Hz，3H)1.39(d，J＝7.03Hz，3H)1.69-1.80(m，1H)1.81-1.93(m，1H)2.07-2.21(m，1H)2.27-2.45(m，1H)3.57-3.65(m，1H)3.75-3.79(m，1H)3.80(s，3H)3.83(s，3H)3.84(s，3H)4.13-4.23(m，1H)5.35(s，1H)5.57(dd，J＝8.35，4.39Hz，1H)6.79(dd，J＝7.91，4.39Hz，1H)6.85-6.92(m，1H)6.99(d，1H)7.05(dd，J＝8.13，1.98Hz，1H)7.11(s，1H)7.18(dd，J＝5.71，3.08Hz，1H)7.56-7.62(m，2H)7.77(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS 657(M+1)。
实施例15：3-((R)-1-((R)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢酞嗪-6-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
15A：2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢酞嗪-6-基氨基)乙酸
Figure A200780029485D00773
15A以类似于13A的方法使用6-氨基2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮、3，4-二甲氧基苯基硼酸和乙醛酸一水合物来制备。收率为95％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.73(s，3H)3.74(s，3H)5.15(d，J＝7.03Hz，1H)6.95(d，1H)7.01-7.06(m，1H)7.13(d，J＝2.20Hz，1H)7.25(d，J＝7.03Hz，2H)7.74(s，1H)，LCMS：344(M+1)。
15B：实施例15
实施例15按照通用偶联条件使用15A和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.13(d，J＝6.59Hz，3H)1.39(d，J＝7.03Hz，3H)1.65-1.79(m，1H)2.02-2.17(m，2H)2.43-2.58(m，1H)3.69(s，3H)3.70(s，3H)3.71-3.80(m，1H)3.84(s，3H)3.89-3.99(m，1H)4.15-4.25(m，1H)5.43(s，1H)5.68(dd，J＝8.35，4.83Hz，1H)6.89-6.94(m，2H)6.98-7.04(m，2H)7.13(d，J＝2.20Hz，1H)7.17(dd，J＝8.79，2.64Hz，1H)7.22(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.73(d，J＝8.35Hz，1H)7.89(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：680(M+1)。
实施例16：实施例15的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢酞嗪-6-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00781
在实施例15的HPLC纯化过程中得到实施例16，为实施例15的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.06(d，J＝6.59Hz，3H)1.36(d，J＝7.03Hz，3H)1.72-1.83(m，1H)1.83-1.97(m，1H)2.10-2.23(m，1H)2.31-2.46(m，1H)3.62-3.78(m，2H)3.81(s，3H)3.85(s，3H)3.85-3.85(m，3H)4.24-4.35(m，1H)5.46(s，1H)5.58(dd，J＝8.13，4.61Hz，1H)7.02(d，J＝8.35Hz，1H)7.12(dd，J＝8.13，1.98Hz，2H)7.17(d，J＝2.20Hz，1H)7.22(d，J＝2.20Hz，1H)7.60(s，1H)7.69(d，J＝7.91Hz，2H)7.75-7.78(m，1H)，LCMS：680(M+1)。
实施例17：3-((R)-1-((R)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-5-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00791
17A：2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-5-基氨基)乙酸
Figure A200780029485D00792
17A以类似于13A的方法使用5-氨基异二氢吲哚-1，3-二酮、3，4-二甲氧基苯基硼酸和乙醛酸一水合物来制备。收率为88％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.82(s，3H)3.83(s，3H)5.17(s，1H)6.90(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)6.95(d，J＝7.91Hz，1H)6.99(d，J＝2.20Hz，1H)7.07-7.10(m，1H)7.13(d，J＝2.20Hz，  1H)7.50(d，J＝8.35Hz，  1H)，LCMS：366(M+1)。
17B：实施例17
实施例17按照通用偶联条件使用17A和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.12(d，J＝6.59Hz，3H)1.39(d，J＝7.03Hz，3H)1.65-1.76(m，1H)2.01-2.16(m，2H)2.44-2.57(m，1H)3.66-3.76(m，1H)3.67(s，3H)3.70(s，3H)3.84(s，3H)3.89-3.97(m，1H)4.10-4.21(m，1H)5.42(s，1H)5.67(dd，J＝7.91，4.83Hz，1H)6.86-6.92(m，3H)6.96-7.03(m，3H)7.21(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.48(d，J＝8.35Hz，1H)7.72(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：665(M+1)。
实施例18：实施例17的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-5-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00801
在实施例17的HPLC纯化过程中得到实施例18，为实施例17的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.10(d，J＝6.59Hz，3H)1.39(d，J＝7.03Hz，3H)1.72-1.82(m，1H)1.83-1.96(m，1H)2.10-2.23(m，1H)2.28-2.43(m，1H)3.53-3.63(m，1H)3.66-3.79(m，1H)3.84(s，9H)4.14-4.24(m，1H)5.48(s，1H)5.60(dd，J＝8.35，3.95Hz，1H)6.77(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.02(d，J＝3.52Hz，2H)7.06-7.11(m，1H)7.13(d，J＝2.20Hz，1H)7.37(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.42(d，J＝8.35Hz，1H)7.75(d，J＝8.79Hz，1H)7.89(d，J＝1.76Hz，1H)，LCMS：665(M+1)。
实施例19：3-((R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
19A：3-氨基4-氟苯甲酸
将4-氟-3-硝基苯甲酸(270mg，2mmol)和10％Pd/C(80mg)在MeOH(10mL)中的混合物用氢气气囊氢化6.0h。LC-MS指示反应完成。将混合物过滤并浓缩滤液，得到19A。1H NMR(400MHz，CDOD3)δ ppm 7.00(dd，J＝10.99，8.79Hz，1H)7.27-7.36(m，1H)7.49(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)。
19B：3-氨基-4-氟苯甲酰胺
Figure A200780029485D00811
将如上得到的19A、碳酸铵(340mg，3.0当量)、EDC(767mg，2.0当量)、HOAt(15mg)和DIEA(1.4mL，4.0当量)混合于DMF(5.0mL)中，并在室温搅拌过夜。LC-MS指示反应完成。其用EtOAc稀释和萃取，然后用NaHCO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到19B(400mg，含少量DMF)。1H NMR(400MHz，CDOD3)δ ppm 6.99(dd，J＝10.99，8.35Hz，1H)7.09-7.16(m，1H)7.32(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)。
19C：2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D00812
19C以类似于1A的方法使用19B、3，4-二甲氧基苯基硼酸和乙醛酸一水合物来制备。收率为55％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.78(s，3H)3.81(s，3H)5.15(s，1H)6.90(d，J＝7.91Hz，1H)7.01-7.08(m，2H)7.12(d，J＝1.76Hz，  1H)7.13-7.17(m，2H)，LCMS：349(M+1)。
19D：实施例19
实施例19按照通用偶联条件使用19C和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.19(d，J＝6.59Hz，3H)1.44(d，J＝6.59Hz，3H)1.64-1.77(m，1H)1.99-2.16(m，2H)2.43-2.55(m，1H)3.68(s，3H)3.70(s，3H)3.70-3.75(m，1H)3.82(s，3H)3.91-4.02(m，1H)4.10-4.19(m，1H)5.40(s，1H)5.66(dd，J＝8.13，5.05Hz，1H)6.86-6.91(m，2H)6.94-7.02(m，3H)7.09-7.15(m，1H)7.20(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.33(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.74(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：657(M+1)。
实施例20：实施例19的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00821
在实施例19的HPLC纯化过程中得到实施例20，为实施例19的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.16(d，J＝6.59Hz，3H)1.42(d，J＝7.03Hz，3H)1.70-1.81(m，1H)1.80-1.92(m，1H)2.08-2.20(m，1H)2.29-2.42(m，1H)3.58-3.71(m，1H)3.73-3.80(m，1H)3.75(s，3H)3.83(s，3H)3.84(s，3H)4.18-4.28(m，1H)5.47(s，1H)5.57(dd，J＝8.35，3.95Hz，1H)6.96-7.02(m，2H)7.06-7.10(m，1H)7.13(d，J＝1.76Hz，1H)7.14-7.18(m，1H)7.39(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)7.46(d，J＝2.20Hz，1H)7.70-7.73(m，1H)7.79(d，1H)，LCMS：657(M+1)。
实施例21：3-((R)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基-4-氟苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-异丙氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
21A：2-(3-氨甲酰基-4-氟苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-异丙氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D00823
21A以类似于13A的方法使用3-氨基6-氟苯甲酰胺、3-乙氧基-4-异丙氧基苯基硼酸和乙醛酸一水合物来制备。收率为55％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.28(s，3H)1.29(s，3H)1.37(t，J＝7.03Hz，3H)4.05(q，J＝7.03Hz，2H)4.46-4.55(m，1H)5.00(s，1H)6.78-6.84(m，1H)6.90-6.99(m，2H)7.02(dd，J＝8.35，2.20Hz，  1H)7.07-7.12(m，2H)，LCMS：391(M+1)。
21B：实施例21
实施例21按照通用偶联条件使用21A和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.16(d，J＝6.59Hz，3H)1.26-1.35(m，9H)1.42(d，J＝6.59Hz，3H)1.65-1.76(m，1H)1.97-2.15(m，2H)2.41-2.56(m，1H)3.58-3.69(m，1H)3.73(s，3H)3.75-3.84(m，1H)3.84-4.00(m，2H)4.01-4.14(m，1H)4.49-4.61(m，1H)5.33(s，1H)5.66(dd，J＝8.13，5.05Hz，1H)6.81(s，1H)6.85-6.96(m，3H)7.01-7.07(m，1H)7.17-7.28(m，3H)7.75(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：699(M+1)。
实施例22：实施例21的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基-4-氟苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-异丙氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00831
在实施例21的HPLC纯化过程中得到实施例22，为实施例21的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.12(d，J＝6.59Hz，3H)1.31(d，J＝6.15Hz，6H)1.39(t，J＝6.81Hz，6H)1.69-1.80(m，1H)1.81-1.95(m，1H)2.07-2.19(m，1H)2.29-2.45(m，1H)3.57-3.65(m，1H)3.74-3.80(m，1H)3.80(s，3H)4.01-4.11(m，2H)4.13-4.24(m，1H)4.51-4.60(m，1H)5.33(s，1H)5.57(dd，J＝8.13，4.17Hz，1H)6.76-6.82(m，1H)6.86-6.92(m，1H)6.97-7.04(m，2H)7.11(d，J＝1.76Hz，1H)7.18(dd，J＝5.93，2.86Hz，1H)7.55-7.60(m，1H)7.61(d，J＝2.20Hz，1H)7.77(d，1H)，LCMS：699(M+1)。
实施例23：3-((R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2，4-二氟苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
23A：2-(5-氨甲酰基-2，4-二氟苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D00842
23A以类似于13A的方法使用3-氨基-4，6-二氟苯甲酰胺、3，4-二甲氧基苯基硼酸和乙醛酸一水合物来制备。收率为80％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.73-3.87(m，6H)5.07(s，1H)6.92(t，J＝7.69Hz，1H)6.96-7.13(m，4H)，LCMS：367(M+1)。
23B：实施例23
实施例23按照通用偶联条件使用23A和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.19(d，J＝6.59Hz，3H)1.44(d，J＝6.59Hz，3H)1.64-1.76(m，1H)1.99-2.16(m，2H)2.42-2.56(m，1H)3.63-3.74(m，7H)3.82(s，3H)3.91-4.01(m，1H)4.09-4.18(m，1H)5.35(s，1H)5.65(dd，J＝8.13，5.05Hz，1H)6.88(d，J＝8.35Hz，2H)6.91-7.00(m，3H)7.21(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)7.26(dd，J＝9.67，7.47Hz，1H)7.73(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：675(M+1)。
实施例24：实施例23的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2，4-二氟苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00843
在实施例23的HPLC纯化过程中得到实施例24，为实施例23的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.16(d，J＝6.59Hz，3H)1.42(d，J＝7.03Hz，3H)1.70-1.80(m，1H)1.82-1.91(m，1H)2.07-2.14(m，1H)2.28-2.40(m，1H)3.55-3.64(m，1H)3.76(s，3H)3.77-3.81(m，1H)3.83(s，3H)3.84(s，3H)4.14-4.27(m，1H)5.43(s，1H)5.56(dd，J＝8.13，4.17Hz，1H)6.95-7.00(m，2H)7.04-7.08(m，1H)7.13(d，J＝1.76Hz，1H)7.30(dd，J＝9.23，7.03Hz，1H)7.41(d，J＝1.76Hz，1H)7.72-7.77(m，1H)7.80(d，1H)，LCMS：675(M+1)。
实施例25：3-((R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00851
25A：4-氯-3-甲氧基苯基硼酸
Figure A200780029485D00852
在-78℃向在甲苯/THF(16/6mL)中的4-溴-1-氯-2-甲氧基苯(2.2g，9.9mmol)中滴加正丁基锂(8.7mL，1.6M在己烷中，14mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后加入硼酸三甲酯(2.2mL，19.8mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜，然后用1M HCl(15mL)淬灭。分离有机层，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后粗产物通过快速柱色谱纯化，得到25A(1.2g，65％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDOD3)δ ppm 3.87(m，3H)7.11(d，J＝7.83Hz，1H)7.20(s，1H)7.29(d，J＝7.83Hz，1H)。
25B：2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D00861
25B以类似于1A的方法使用25A、19B和乙醛酸一水合物来制备。收率为37％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.88(s，3H)5.21(s，1H)7.03-7.12(m，3H)7.13-7.19(m，1H)7.25(d，J＝1.76Hz，1H)7.33(d，J＝7.91Hz，1H)，LCMS：353(M+1)。
25C：实施例25
实施例25按照通用偶联条件使用25B和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.19(d，J＝6.59Hz，3H)1.45(d，J＝7.03Hz，3H)1.65-1.79(m，1H)2.00-2.18(m，2H)2.44-2.57(m，1H)3.67-3.77(m，7H)3.94-4.06(m，1H)4.13-4.24(m，1H)5.47(s，1H)5.66(dd，J＝8.13，5.49Hz，1H)6.97-7.05(m，3H)7.10-7.19(m，3H)7.29-7.35(m，2H)7.74(d，J＝8.35Hz，1H)，LCMS：661(M+1)。
实施例26：实施例25的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00862
在实施例25的HPLC纯化过程中得到实施例26，为实施例25的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.15(d，J＝6.59Hz，3H)1.42(d，J＝6.59Hz，3H)1.71-1.83(m，1H)1.85-1.96(m，1H)2.10-2.22(m，1H)2.32-2.43(m，1H)3.59-3.68(m，1H)3.75(s，3H)3.75-3.80(m，1H)3.90(s，3H)4.19-4.28(m，1H)5.55(s，1H)5.58(dd，J＝8.35，3.95Hz，1H)6.97-7.03(m，1H)7.07(dd，J＝8.13，1.98Hz，1H)7.14-7.19(m，1H)7.26(d，J＝1.76Hz，1H)7.39(d，J＝7.91Hz，2H)7.49(d，J＝2.20Hz，1H)7.67(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.79(d，1H)，LCMS：661(M+1)。
实施例27：3-((R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00871
27A：2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D00872
27A以类似于1A的方法使用19B、7C和乙醛酸一水合物来制备。收率为72％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.87(s，3H)5.18(s，1H)7.02-7.12(m，4H)7.13-7.18(m，1H)7.27(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：337(M+1)。
27B：实施例27
实施例27按照通用偶联条件使用27A和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.19(d，J＝6.59Hz，3H)1.45(d，J＝7.03Hz，3H)1.64-1.77(m，1H)2.00-2.17(m，2H)2.44-2.58(m，1H)3.65-3.76(m，7H)3.92-4.03(m，1H)4.11-4.22(m，1H)5.44(s，1H)5.65(dd，J＝7.91，5.27Hz，1H)6.96-7.06(m，4H)7.07-7.10(m，1H)7.11-7.17(m，2H)7.32(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.73(d，J＝8.35Hz，1H)，LCMS：645(M+1)。
实施例28：实施例27的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00881
在实施例27的HPLC纯化过程中得到实施例28，为实施例27的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.15(d，J＝6.59Hz，3H)1.42(d，J＝7.03Hz，3H)1.73-1.82(m，1H)1.86-1.95(m，1H)2.10-2.21(m，1H)2.31-2.43(m，1H)3.59-3.67(m，1H)3.74-3.79(m，4H)3.88(s，3H)4.20-4.28(m，1H)5.52(s，1H)5.58(dd，J＝8.35，3.95Hz，1H)6.99-7.10(m，2H)7.11-7.15(m，1H)7.15-7.19(m，1H)7.27-7.31(m，1H)7.38(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.47(d，J＝2.20Hz，1H)7.66-7.71(m，1H)7.79(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：645(M+1)。
实施例29：3-((R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00882
29A：2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙酸
Figure A200780029485D00883
29A以类似于1A的方法使用19B、9B和乙醛酸一水合物来制备。收率为50％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.40(t，J＝7.03Hz，3H)4.10(q，J＝7.03Hz，2H)5.17(s，1H)7.03-7.11(m，3H)7.13-7.17(m，1H)7.24(d，J＝8.79Hz，1H)7.28(d，J＝9.23Hz，1H)，LCMS：351(M+1)。
29B：实施例29
实施例29按照通用偶联条件使用29A和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.19(d，J＝6.59Hz，3H)1.33(t，J＝7.03Hz，3H)1.44(d，J＝7.03Hz，3H)1.64-1.77(m，1H)1.98-2.16(m，2H)2.42-2.57(m，1H)3.64-3.71(m，1H)3.72(s，3H)3.77-3.86(m，1H)3.88-4.03(m，2H)4.10-4.20(m，1H)5.43(s，1H)5.65(dd，J＝8.13，5.49Hz，1H)6.93(d，J＝8.79Hz，1H)6.96-7.06(m，3H)7.09-7.17(m，3H)7.31(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.73(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：659(M+1)。
实施例30：实施例29的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D00891
在实施例29的HPLC纯化过程中得到实施例30，为实施例29的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.15(d，J＝6.59Hz，3H)1.38-1.43(m，6H)1.71-1.82(m，1H)1.85-1.95(m，1H)2.09-2.22(m，1H)2.30-2.43(m，1H)3.59-3.67(m，1H)3.75(s，3H)3.82-3.90(m，1H)4.12(q，J＝7.03Hz，2H)4.18-4.28(m，1H)5.51(s，1H)5.57(dd，J＝8.35，3.95Hz，1H)7.00(dd，J＝11.43，8.35Hz，1H)7.08(dd，J＝4.61，1.98Hz，1H)7.11(d，J＝10.55Hz，1H)7.14-7.17(m，1H)7.26(dd，J＝7.91，2.20Hz，1H)7.37(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.47(d，J＝1.76Hz，1H)7.66-7.71(m，1H)7.79(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：659(M+1)。
实施例31：3-((R)-2-((R)-2-(5-(3，3-二甲基脲基)-2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基氨基)-4-氟苯甲酰胺
Figure A200780029485D00901
31A：(R)-3-(4-(异丙基磺酰基)-3-(吡咯烷-2-基)苯基)-1，1-二甲基脲盐酸盐
在0℃向在二氯甲烷(5mL)中的1F(0.25g，0.68mmol)中加入碳酸氢钠(0.57g，6.8mmol)，然后加入碳酰氯(0.71mL，1.36mmol，20％在甲苯中)。将反应混合物在0℃搅拌30min。将粗产物混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。向滤液中加入三乙胺(0.27mL，2.04mmol)，然后加入二甲胺盐酸盐(0.083g，1.02mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2h。溶液用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后将残余物重新溶解于乙酸乙酯(2mL)中。加入HCl(4mL，4M在二氧六环中)，然后将反应混合物在室温搅拌4h。除去溶剂，并在高真空下干燥，得到31A。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.23(d，J＝6.59Hz，3H)1.31-1.40(m，3H)2.14-2.27(m，1H)2.29-2.43(m，2H)2.44-2.60(m，1H)3.02-3.11(m，6H)3.37-3.53(m，3H)5.42(t，J＝7.69Hz，1H)7.64(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)7.91(d，J＝8.79Hz，1H)8.08(d，J＝2.20Hz，1H)。
31B：实施例31
实施例31按照通用偶联条件使用27A和31A来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.07(d，J＝6.59Hz，3H)1.32(d，J＝6.59Hz，3H)1.56-1.66(m，1H)1.86-1.95(m，1H)1.95-2.07(m，1H)2.31-2.43(m，1H)2.87(s，6H)3.53-3.64(m，4H)3.75-3.87(m，1H)3.97-4.08(m，1H)5.33(s，1H)5.52(dd，J＝7.91，5.27Hz，1H)6.69(d，J＝2.20Hz，1H)6.84-6.91(m，2H)6.91(s，1H)6.93(s，1H)6.98-7.04(m，1H)7.14(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.19(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.59(d，J＝8.35Hz，1H)，LCMS：658(M+1)。
实施例32：实施例31的非对映异构体即3-((S)-2-((R)-2-(5-(3，3-二甲基脲基)-2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基氨基)-4-氟苯甲酰胺
Figure A200780029485D00911
在实施例31的HPLC纯化过程中得到实施例32，为实施例31的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.17(d，J＝6.59Hz，3H)1.43(d，J＝7.03Hz，3H)1.72-1.82(m，1H)1.83-1.95(m，1H)2.11-2.23(m，1H)2.28-2.40(m，1H)3.02(s，6H)3.56-3.66(m，1H)3.76-3.85(m，1H)3.88(s，3H)4.15-4.25(m，1H)5.51(s，1H)5.59(dd，J＝8.35，3.52Hz，1H)6.99(dd，J＝11.42，8.35Hz，1H)7.06-7.15(m，3H)7.26-7.30(m，1H)7.35(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.52(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.57(d，J＝2.20Hz，1H)7.76(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：658(M+1)。
实施例33：3-((R)-2-((R)-2-(5-(3，3-二甲基脲基)-2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-基)-1-(3-乙氧基-4-氟苯基)-2-氧代乙基氨基)-4-氟苯甲酰胺
Figure A200780029485D00912
实施例33按照通用偶联条件使用29A和31A来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.19(d，J＝6.59Hz，3H)1.31(t，J＝7.03Hz，3H)1.44(d，J＝6.59Hz，3H)1.68-1.81(m，1H)1.99-2.09(m，1H)2.08-2.19(m，1H)2.40-2.57(m，1H)3.00(s，6H)3.69-3.78(m，1H)3.79-3.89(m，1H)3.90-4.02(m，2H)4.11-4.20(m，1H)5.44(s，1H)5.65(dd，J＝8.35，5.27Hz，1H)6.80(d，J＝2.20Hz，1H)6.96-7.05(m，4H)7.10-7.19(m，1H)7.30(d，J＝8.79Hz，2H)7.71(d，J＝8.35Hz，1H)，LCMS：672(M+1)。
实施例34：实施例33的非对映异构体即3-((S)-2-((R)-2-(5-(3，3-二甲基脲基)-2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-基)-1-(3-乙氧基-4-氟苯基)-2-氧代乙基氨基)-4-氟苯甲酰胺
Figure A200780029485D00921
在实施例33的HPLC纯化过程中得到实施例34，为实施例33的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.17(d，J＝6.59Hz，3H)1.37-1.44(m，6H)1.72-1.82(m，1H)1.83-1.94(m，1H)2.10-2.25(m，1H)2.26-2.40(m，1H)3.03(s，6H)3.56-3.65(m，1H)3.76-3.85(m，1H)4.08-4.15(m，2H)4.16-4.25(m，1H)5.50(s，1H)5.58(dd，J＝8.13，3.74Hz，1H)6.98(dd，J＝11.42，8.35Hz，1H)7.06-7.16(m，3H)7.24-7.28(m，1H)7.34(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)7.52(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.56(d，J＝2.20Hz，1H)7.76(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：672(M+1)。
实施例35：(2R，3S)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D00931
35A：2-(乙基硫基)-5-硝基苯甲醛
Figure A200780029485D00932
向在DMF(100mL)中的2-氟-5-硝基苯甲醛(25g，148mmol)和乙硫醇(15.1mL，203mmol)中加入碳酸钾(35.8g，260mmol)。将反应混合物在60℃搅拌8.0h。使其冷却至室温后，加入冷水(200mL)，并在室温搅拌15min。过滤收集沉淀物，并用水洗涤。干燥后，得到35A(25g)，为黄色固体。滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，粗产物用EtOAc/己烷(1:3)研磨，得到第二批的35A(3g，总收率为90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.44(t，J＝7.47Hz，3H)3.08(q，J＝7.47Hz，2H)7.46(d，J＝8.79Hz，1H)8.30(dd，J＝8.79，2.64Hz，1H)8.62(d，J＝2.20Hz，1H)10.25(s，1H)。
35B：(E)-4-(2-(乙基硫基)-5-硝基苯亚甲基氨基)丁酸乙酯
Figure A200780029485D00933
向在二氯甲烷(100mL)中的4-氨基丁酸乙酯(3.92g，23.4mmol)中加入三乙胺(4.5mL，32.2mmol)，然后加入35A(4.94g，23.4mmol)和4分子筛(3.0g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后过滤，除去分子筛。蒸发溶剂，得到固体35B以及三乙胺HCl盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.10(t，J＝7.03Hz，3H)1.86-1.95(m，2H)2.29(t，J＝7.47Hz，2H)2.92(q，J＝7.47Hz，2H)3.56(t，J＝6.15Hz，2H)3.98(q，J＝7.32Hz，2H)7.99(dd，J＝8.79，2.64Hz，1H)8.47(d，J＝2.64Hz，1H)8.51(s，1H)。
35C：反式-2-(2-(乙基硫基)-5-硝基苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯和35D：顺式-2-(2-(乙基硫基)-5-硝基苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D00941
在-15℃向在CH2Cl2(200mL)中的35B(23.4mmol)中加入Et3N(5.7mL，41mmol)，接着加入TiCl4(1.0M在CH2Cl2中，41mL，41mmol)。将混合物搅拌3.0h，由-15℃变为室温，然后用0℃的饱和K2CO3(200mL)淬灭，并在室温搅拌1.0h。混合物用湿的Celite垫过滤，并用CH2Cl2(3×60mL)萃取。有机层用水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将一小份干燥的有机层浓缩，得到粗2-(2-(乙基硫基)-5-硝基苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯，其表征如下：1H NMR显示比例为大约1:1的顺式和反式异构体的混合物，LC-MS 325(M+H)。向在THF(100mL)中的上述2-(2-(乙基硫基)-5-硝基苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯中加入Et3N(3.3mL)和一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.0M在THF中，24mL，24mmol)。将混合物在室温搅拌3.0h，然后用0.5N HCl(50mL)淬灭。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物先用EtOAc研磨，过滤收集沉淀物，然后用EtOAc洗涤，得到反式35C(1.7g)。浓缩滤液，并通过快速硅胶柱色谱(使用EtOAc在己烷中的梯度液)进一步纯化，得到主要为顺式的异构体35D(1H NMR显示存在30％的反式异构体)。向此顺式异构体中加入EtOAc/己烷(1:3)的混合物，收集沉淀物，并用相同的EtOAc/己烷(1:3)混合物洗涤，得到第二批的反式35C(0.8g，总计2.5g，25％收率)。浓缩滤液，得到富集的顺式异构体35D(3.0g，>92％纯度，30％收率)。35C表征如下：1H NMR(500MHz，DMSO-d6，90℃)δ ppm 1.20和1.23(m，12H)1.33(t，J＝7.42Hz，3H)2.08-2.19(m，2H)2.90(br s，1H)3.15(q，J＝7.15Hz，2H)3.48-3.58(m，1H)3.70(m，1H)4.10-4.19(m，2H)5.31(br s，1H)7.58(d，J＝8.79Hz，1H)7.84(s，1H)8.02-8.09(m，1H)；LC-MS 425(M+H)。35D表征如下：1H NMR(500MHz，DMSO-d6，90℃)δ ppm 0.86(t，J＝6.87Hz，3H)1.18(s，9H)1.34(t，J＝7.15Hz，3H)2.12-2.22(m，2H)3.09-3.17(m，2H)3.56-3.67(m，3H)3.69-3.83(m，2H)5.43(d，J＝8.79Hz，1H)7.50-7.58(m，1H)7.81(s，1H)8.03(d，J＝8.79Hz，1H)；LC-MS 425(M+H)。
35E：反式-2-(2-(乙基磺酰基)-5-硝基苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D00951
向在CH2Cl2(100mL)中的35C(2.15g，5.06mmol)中加入NaHCO3(1.28g，15.2mmol)和MCPBA(75％纯度，2.9g，12.6mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。其用饱和的NaHCO3淬灭，并用CH2Cl2萃取。有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物用快速硅胶柱色谱(以EtOAc在CH2Cl2中的梯度液洗脱)纯化，得到35E(2.1g，95％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm1.16-1.25(m，6H)1.30(s，9H)2.07(m，1H)2.27(m，1H)2.97(br s，2H)3.45(m，3H)3.74-3.82(m，1H)4.14(q，J＝7.15Hz，2H)5.80(s，1H)8.09(s，1H)8.19(d，J＝8.79Hz，1H)8.32(d，J＝8.80Hz，1H)；LC-MS 401(M-叔丁基)。
35F：顺式-2-(2-(乙基磺酰基)-5-硝基苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
向在CH2Cl2(100mL)中的35D(2.74g，6.45mmol)中加入NaHCO3(1.63g，19.2mmol)和MCPBA(75％纯度，3.7g，16.1mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。其用饱和的NaHCO3淬灭，并用CH2Cl2萃取。有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物用硅胶柱色谱(以EtOAc在CH2Cl2中的梯度液洗脱)纯化，得到35F(2.1g，95％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm0.82(t，J＝7.15Hz，3H)1.19-1.27(m，12H)2.13-2.23(m，2H)3.39-3.49(m，2H)3.62-3.73(m，4H)3.79-3.87(m，1H)5.86(d，J＝9.34Hz，1H)8.07(s，1H)8.15(d，J＝8.79Hz，1H)8.29(d，J＝8.79Hz，1H)；LC-MS 401(M-叔丁基)。
35G：反式-2-(5-氨基2-(乙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
向在甲醇(50mL)和THF(30mL)中的35E(2.2g)中加入10％Pd/C(700mg)。混合物用氢气气囊氢化6.0h。过滤除去Pd/C并浓缩滤液，得到35G(2.1g，95％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm 1.13(t，J＝7.42Hz，3H)1.16-1.23(t，J＝7.42Hz，3H)1.31(s，9H)1.93-2.01(m，1H)2.17(m，1H)2.78(br s，1H)3.14(br s，2H)3.38-3.47(m，1H)3.66(t，J＝8.52Hz，1H)4.10(q，J＝7.42Hz，2H)5.60(s，1H)5.83(br s，1H)6.51-6.58(m，2H)7.49(d，J＝9.34Hz，1H)；LC-MS427(M+H)。
35H：顺式-2-(5-氨基2-(乙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D00962
向在甲醇(50mL)和THF(30mL)中的35F(2.2g)中加入10％Pd/C(580mg)。混合物用氢气气囊氢化6.0h。过滤除去Pd/C并浓缩滤液，得到35H(2.1g，95％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm 0.88(t，J＝6.87Hz，3H)1.16(t，J＝7.42Hz，3H)1.26(s，9H)2.07-2.13(m，2H)3.13-3.21(m，2H)3.49(brs，1H)3.63-3.75(m，4H)5.69(d，J＝8.25Hz，1H)6.50-6.55(m，2H)7.44(d，J＝8.79Hz，  1H)；LC-MS 427(M+H)。
35I：(2R，3R)-2-(5-氨基-2-(乙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯和35J：(2S，3S)-2-(5-氨基-2-(乙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D00963
使用配备有
Figure A200780029485D00964
色谱柱(5cm×50cm，20μ)的制备性HPLC由35G分离35I和35J。使用含有0.1％二乙胺的5％MeOH-EtOH/庚烷的等度洗脱法以50mL/min的流速进行分离。或者，通过配备有
Figure A200780029485D00971
色谱柱(25cm×3cm，10μ)的Berger SFC对异构体进行分离。所述分离使用CO2/MeOH/DEA为90/10/0.1的等度洗脱法在35℃以65mL/min的流速进行。第一个峰为35I，其表征如下：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm1.15-1.34(m，12H)1.46(s，3H)1.96-2.11(m，1H)2.18-2.43(m，1H)2.80-3.00(m，1H)3.07-3.23(m，1H)3.24-3.34(m，1H)3.40-3.59(m，1H)3.77(t，J＝9.73Hz，1H)4.06-4.26(m，2H)5.61(d，J＝20.97Hz，1H)6.52-6.69(m，2H)7.53-7.66(m，1H)；LC-MS 327(M-Boc)。第二个峰为35J，其表征如下：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.14-1.33(m，12H)1.45(s，3H)1.97-2.08(m，1H)2.15-2.41(m，1H)2.78-3.00(m，1H)3.08-3.22(m，1H)3.22-3.29(m，1H)3.38-3.58(m，1H)3.70-3.83(m，1H)4.18(q，J＝6.74Hz，2H)5.60(d，J＝21.22Hz，1H)6.51-6.68(m，2H)7.58(dd，J＝8.46，5.43Hz，1H)；LC-MS 327(M-Boc)。
35K：(2R，3S)-2-(5-氨基-2-(乙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯和35L：(2S，3R)-2-(5-氨基-2-(乙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D00972
使用配备有
Figure A200780029485D00973
色谱柱(5cm×50cm，20μ)的制备性HPLC由35H分离35K和35L。使用含有0.1％二乙胺的10％MeOH-EtOH/庚烷的等度洗脱法以50mL/min的流速进行分离。第一个峰为35K，其表征如下：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.89(t，J＝7.07Hz，3H)1.04-1.58(m，12H)2.04-2.13(m，1H)2.15-2.31(m，1H)3.13-3.29(m，2H)3.57-3.69(m，2H)3.69-3.80(m，2H)3.82-3.98(m，1H)5.70(d，J＝8.08Hz，1H)6.48-6.70(m，2H)7.55(d，J＝8.59Hz，1H)；LC-MS 327(M-Boc)。第二个峰为35L，其表征如下：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.89(t，J＝7.20Hz，3H)1.07-1.56(m，12H)1.96-2.14(m，1H)2.22(d，J＝11.12Hz，1H)3.17-3.28(m，2H)3.58-3.70(m，2H)3.69-3.81(m，2H)3.81-3.94(m，1H)5.70(d，J＝8.34Hz，1H)6.48-6.68(m，2H)7.55(d，J＝8.59Hz，1H)。LC-MS 327(M-Boc)。
35M：(2R，3R)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐
Figure A200780029485D00981
35M以类似于1G的方法使用35I和氯甲酸甲酯来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.17-1.33(m，6H)2.33-2.50(m，1H)2.63-2.79(m，1H)3.35-3.45(m，2H)3.46-3.61(m，2H)3.75-3.89(m，4H)4.10-4.27(m，2H)5.74(dd，J＝8.84，1.52Hz，1H)7.64-7.74(m，1H)7.95-8.04(m，1H)8.09(d，J＝1.77Hz，1H)，LC-MS 385(M+H)。
35N：(2S，3S)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐
Figure A200780029485D00982
35N以类似于1G的方法使用35J和氯甲酸甲酯来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.18-1.38(m，6H)2.35-2.50(m，1H)2.65-2.80(m，1H)3.37-3.46(m，2H)3.46-3.60(m，2H)3.62-3.91(m，4H)4.08-4.28(m，2H)5.68-5.83(m，1H)7.63-7.76(m，1H)7.97-8.05(m，1H)8.10(d，J＝2.02Hz，1H)，LC-MS 385(M+H)。
350：(2R，3S)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐
350以类似于1G的方法使用35K和氯甲酸甲酯来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.89(t，J＝7.20Hz，3H)1.25-1.33(m，3H)2.45-2.60(m，1H)2.63-2.79(m，1H)3.31-3.41(m，2H)3.50-3.62(m，1H)3.67-3.75(m，1H)3.79(s，3H)3.83-3.96(m，3H)5.89(d，J＝8.59Hz，1H)7.57(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)7.89(d，J＝2.02Hz，1H)7.96-8.02(m，1H)，LC-MS 385(M+H)。
35P：(2S，3R)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐
Figure A200780029485D00991
35P以类似于1G的方法使用35L和氯甲酸甲酯来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.89(t，J＝7.07Hz，3H)1.29(t，J＝7.33Hz，3H)2.45-2.61(m，1H)2.64-2.79(m，1H)3.32-3.40(m，2H)3.51-3.62(m，1H)3.66-3.76(m，1H)3.79(s，3H)3.83-3.97(m，3H)5.90(d，J＝8.59Hz，1H)7.56(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)7.90(d，J＝2.02Hz，1H)7.99(d，J＝8.59Hz，1H)，LC-MS 385(M+H)。
35Q：实施例35
实施例35按照通用偶联条件使用35O和27A来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.83(t，J＝7.03Hz，3H)1.28(t，J＝7.25Hz，3H)2.21-2.33(m，1H)2.34-2.46(m，1H)3.40-3.51(m，1H)3.53-3.62(m，3H)3.65-3.70(m，4H)3.71(s，3H)3.84-3.97(m，1H)4.16-4.29(m，1H)5.46(s，1H)6.08(d，J＝8.79Hz，1H)6.92-6.98(m，1H)6.96-7.08(m，4H)7.11-7.17(m，1H)7.21(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.31(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.76(d，J＝8.35Hz，1H)，LCMS：703(M+1)。
实施例36：实施例35的非对映异构体即(2R，3S)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01001
在实施例35的HPLC纯化过程中得到实施例36，为实施例35的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.88(t，J＝7.25Hz，3H)1.25(t，J＝7.25Hz，3H)1.99-2.13(m，1H)2.35-2.50(m，1H)3.34-3.44(m，1H)3.44-3.53(m，2H)3.57-3.65(m，1H)3.70-3.75(m，2H)3.75(s，3H)3.88(s，3H)4.34-4.48(m，1H)5.53(s，1H)5.99(d，J＝8.79Hz，1H)6.99(dd，J＝11.42，8.35Hz，1H)7.07(dd，J＝4.39，2.20Hz，1H)7.11-7.19(m，2H)7.29(dd，J＝8.13，1.98Hz，1H)7.37(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.44(d，J＝2.20Hz，1H)7.70(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)7.78-7.82(m，1H)，LCMS：703(M+1)。
实施例37：(2R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01002
实施例37如此制备：用NaOH在MeOH/H2O中的溶液在室温水解实施例36中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.25和1.34(t，J＝7.25Hz，3H)2.13-2.61(m，2H)2.82-2.91(m，1H)3.36-3.51(m，3H)3.78和3.73(s，3H)3.91和3.75(s，3H)4.36(t，J＝9.01Hz，1H)5.58和5.50(s，1H)5.99和6.03(s，1H)6.97-7.26(m，5H)7.38-7.49(m，2H)7.73-7.91(m，2H)，LCMS：675(M+1)。
实施例38：(2R，3S)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01011
实施例38如此制备：用NaOH在MeOH/H2O中的溶液在室温水解实施例35中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.29(t，J＝7.25Hz，3H)2.28(dd，J＝13.84，7.25Hz，1H)2.37-2.54(m，1H)2.86(d，J＝7.91Hz，1H)3.40-3.51(m，1H)3.51-3.63(m，1H)3.71(s，6H)3.86-3.96(m，1H)4.00-4.12(m，1H)5.42(s，1H)6.03(s，1H)6.97-7.07(m，4H)7.13-7.20(m，3H)7.29(dd，J＝8.13，1.98Hz，1H)7.80(d，J＝8.79Hz，  1H)，LCMS：675(M+1)。
实施例39：(2R，3S)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基-4-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01012
39A：2-(3-氨甲酰基-4-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D01013
39A以类似于1A的方法使用3-氨基-6-氟苯甲酰胺、7C和乙醛酸一水合物来制备。收率为43％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.85(s，3H)5.05(s，1H)6.75-6.82(m，1H)6.92-6.97(m，1H)7.03-7.08(m，3H)7.24-7.29(m，1H)，LCMS：337(M+1)。
39B：实施例39
实施例39按照通用偶联条件使用39A和35O来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.84(t，J＝7.03Hz，3H)1.23(t，J＝7.25Hz，3H)2.22-2.33(m，1H)2.34-2.47(m，1H)3.36-3.48(m，1H)3.49-3.64(m，3H)3.66(s，3H)3.68-3.73(m，4H)3.84-3.95(m，1H)4.14-4.26(m，1H)5.36(s，1H)6.07(d，J＝8.79Hz，1H)6.82-6.90(m，1H)6.91-7.01(m，3H)7.01-7.09(m，2H)7.13(dd，J＝6.15，3.08Hz，1H)7.22(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)7.75(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：703(M+1)。
实施例40：实施例39的非对映异构体即(2R，3S)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基-4-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01021
在实施例39的HPLC纯化过程中得到实施例40，为实施例39的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.88(t，J＝7.25Hz，3H)1.23(t，J＝7.25Hz，3H)2.06(dd，J＝12.74，7.47Hz，1H)2.34-2.51(m，1H)3.36-3.53(m，3H)3.57-3.65(m，1H)3.71-3.76(m，2H)3.81(s，3H)3.87(s，3H)4.31-4.42(m，1H)5.40(s，1H)5.98(d，J＝8.35Hz，1H)6.77-6.86(m，1H)6.87-6.96(m，1H)7.00-7.06(m，1H)7.08-7.15(m，1H)7.17(dd，J＝6.15，3.08Hz，1H)7.25(dd，J＝8.13，1.98Hz，1H)7.55-7.60(m，2H)7.78(d，J＝8.35Hz，1H)，LCMS：703(M+1)。
实施例41：(2R，3S)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2，4-二氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
41A：2-(5-氨甲酰基-2，4-二氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D01032
41A以类似于1A的方法使用3-氨基-4，6-二氟苯甲酰胺、7C和乙醛酸一水合物来制备。收率为87％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.87(s，3H)5.11(s，1H)6.97-7.11(m，4H)7.26(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：355(M+1)。
41B：实施例41
实施例41按照通用偶联条件使用41A和35O来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.83(t，J＝7.25Hz，3H)1.27(t，J＝7.25Hz，3H)2.21-2.33(m，1H)2.33-2.47(m，1H)3.39-3.51(m，1H)3.52-3.64(m，3H)3.67-3.69(m，4H)3.71(s，3H)3.83-3.94(m，1H)4.15-4.29(m，1H)5.41(s，1H)6.07(d，J＝8.79Hz，1H)6.91-7.08(m，5H)7.19-7.27(m，2H)7.76(d，J＝8.35Hz，1H)，LCMS：721(M+1)。
实施例42：实施例41的非对映异构体即(2R，3S)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2，4-二氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
在实施例41的HPLC纯化过程中得到实施例42，为实施例41的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.89(t，J＝7.25Hz，3H)1.25(t，J＝7.47Hz，3H)2.04(dd，J＝12.74，7.03Hz，1H)2.34-2.46(m，1H)3.35-3.53(m，3H)3.55-3.65(m，1H)3.69-3.80(m，5H)3.88(s，3H)4.33-4.44(m，1H)5.48(s，1H)5.98(d，J＝8.35Hz，1H)6.95(t，J＝10.77Hz，1H)7.02-7.08(m，1H)7.09-7.15(m，1H)7.26-7.33(m，2H)7.39(d，J＝2.20Hz，1H)7.71-7.75(m，1H)7.78-7.82(m，1H)，LCMS：721(M+1)。
实施例43：(2R，3S)-1-((R)-2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-5-基氨基)-2-(4-氟-3--甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01041
43A：2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-5-基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D01042
43A以类似于1A的方法使用5-氨基异二氢吲哚-1，3-二酮、7C和乙醛酸一水合物来制备。收率为17％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.87(s，3H)5.21(s，1H)6.90(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)6.99(d，J＝1.76Hz，1H)7.06-7.12(m，2H)7.28(d，J＝8.79Hz，1H)7.51(d，J＝8.35Hz，1H)，LCMS：345(M+1)。
43B：实施例43
实施例43按照通用偶联条件使用43A和35O来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.84(t，J＝7.25Hz，3H)1.22(t，J＝7.47Hz，3H)2.22-2.35(m，1H)2.35-2.47(m，1H)3.38-3.54(m，2H)3.54-3.64(m，2H)3.67(s，3H)3.68-3.71(m，1H)3.72(s，3H)3.86-3.96(m，1H)4.19-4.28(m，1H)5.49(s，1H)6.09(d，J＝8.35Hz，1H)6.90(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)6.95(d，J＝8.35Hz，1H)6.98(d，J＝1.76Hz，1H)7.02-7.10(m，3H)7.22(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.49(d，J＝8.35Hz，1H)7.75(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：711(M+1)。
实施例44：实施例43的非对映异构体即(2R，3S)-1-((S)-2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-5-基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01051
在实施例43的HPLC纯化过程中得到实施例44，为实施例43的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.89(t，J＝7.03Hz，3H)1.22(t，J＝7.25Hz，3H)2.05-2.15(m，1H)2.38-2.51(m，1H)3.35-3.52(m，3H)3.58-3.67(m，1H)3.71-3.77(m，2H)3.84(s，3H)3.88(s，3H)4.30-4.42(m，1H)5.55(s，1H)6.02(d，J＝8.79Hz，1H)6.81(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.04-7.10(m，2H)7.11-7.19(m，1H)7.26(dd，J＝8.13，1.98Hz，1H)7.39(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.45(d，J＝8.35Hz，1H)7.77(d，J＝8.35Hz，1H)7.83(d，J＝2.20Hz，1H)，LCMS：711(M+1)。
实施例45：(2R，3S)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基-4-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01052
实施例45如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例39中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.25(t，J＝7.25Hz，3H)2.22-2.33(m，1H)2.36-2.50(m，1H)2.85(d，J＝7.91Hz，1H)3.36-3.48(m，J＝14.61，14.61，7.69Hz，1H)3.47-3.58(m，1H)3.69(s，3H)3.70(s，3H)3.85-3.94(m，1H)4.00-4.10(m，1H)5.31(s，1H)6.02(s，1H)6.78-6.85(m，1H)6.95-7.09(m，4H)7.13(dd，J＝6.15，3.08Hz，1H)7.15-7.22(m，2H)7.80(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：675(M+1)。
实施例46：(2R，3S)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2，4-二氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01061
实施例46如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例41中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.29(t，J＝7.47Hz，3H)2.20-2.34(m，1H)2.36-2.50(m，1H)2.84(d，J＝7.91Hz，1H)3.41-3.52(m，1H)3.52-3.63(m，1H)3.71(s，6H)3.84-3.95(m，1H)3.97-4.12(m，1H)5.38(s，1H)6.02(s，1H)6.96(t，J＝10.99Hz，1H)6.99-7.08(m，3H)7.12-7.18(m，2H)7.27(dd，J＝9.67，7.47Hz，1H)7.80(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：693(M+1)。
实施例47：(2R，3S)-1-((R)-2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-5-基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01062
实施例47如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例43中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.25(t，J＝7.25Hz，3H)2.24-2.37(m，J＝6.59Hz，1H)2.36-2.54(m，1H)3.10-3.22(m，1H)3.42(dd，J＝14.28，7.25Hz，1H)3.46-3.59(m，1H)3.71(s，6H)3.80-3.91(m，1H)4.02-4.16(m，1H)5.45(s，1H)6.04(s，1H)6.87(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.02-7.12(m，4H)7.17(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.22(s，1H)7.54(d，J＝8.35Hz，1H)7.80(d，J＝8.79Hz，1H)，LCMS：683(M+1)。
实施例48：(2R，3S)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01071
48A：顺式-2-(2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐
Figure A200780029485D01072
48A按照35A-35F的方法以2-氟苯甲醛和异丙硫醇为原料来制备。
48B：(2R，3S)-2-(2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯和48C：(2S，3R)-2-(2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01073
使用配备有
Figure A200780029485D01074
色谱柱(5cm×50cm，20μ)的制备性HPLC来分离48A的对映异构体。使用含有0.1％二乙胺的10％异丙醇/庚烷的等度洗脱法以50mL/min的流速进行所述分离。第一个峰为48B，其表征如下：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.13(t，J＝7.07Hz，3H)1.25(dd，J＝6.82，4.04Hz，6H)2.11-2.39(m，2H)3.05-3.28(m，3H)3.48-3.63(m，1H)3.98-4.15(m，2H)5.12(d，J＝7.83Hz，1H)7.47-7.58(m，1H)7.71-7.77(m，1H)7.77-7.84(m，1H)7.95(dd，J＝8.08，1.26Hz，1H)。第二个峰为48C，其表征如下：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.08-1.17(m，3H)1.20-1.30(m，6H)2.10-2.39(m，2H)3.01-3.27(m，3H)3.46-3.66(m，1H)3.97-4.14(m，2H)5.13(d，J＝7.83Hz，1H)7.45-7.61(m，1H)7.69-7.79(m，1H)7.76-7.83(m，1H)7.95(dd，J＝8.08，1.26Hz，1H)。
48D：实施例48
实施例48按照通用偶联条件使用48B和1A来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.09(t，J＝7.20Hz，6H)1.38(d，J＝7.07Hz，3H)2.09(dd，J＝13.39，6.82Hz，1H)2.37-2.55(m，1H)2.85(d，J＝7.83Hz，1H)3.31-3.43(m，1H)3.67-3.80(m，1H)3.82(s，3H)3.85(s，3H)4.03(q，J＝7.07Hz，2H)4.34(t，J＝9.22Hz，1H)5.46(s，1H)5.98(s，1H)6.81-6.91(m，1H)6.93-7.01(m，1H)7.03-7.10(m，2H)7.10-7.21(m，3H)7.41-7.49(m，1H)7.52-7.57(m，1H)7.59-7.70(m，1H)7.87(dd，J＝7.96，1.14Hz，1H)，LC-MS 638(M+H)。
实施例49：实施例48的非对映异构体即(2R，3S)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01081
在实施例48的HPLC纯化过程中得到实施例49，为实施例48的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.07-1.17(m，3H)1.17-1.28(m，3H)1.39(d，J＝6.82Hz，3H)2.09-2.36(m，2H)2.78-2.90(m，1H)3.68(s，3H)3.75-3.91(m，6H)3.95-4.09(m，1H)4.19(q，J＝7.07Hz，2H)5.34(s，1H)6.00(d，J＝1.77Hz，1H)6.66(d，J＝7.07Hz，1H)6.83-6.93(m，2H)6.95-7.06(m，2H)7.16-7.26(m，3H)7.36-7.43(m，1H)7.44-7.52(m，1H)7.90(dd，J＝7.83，1.26Hz，1H)，LC-MS 638(M+H)。
实施例50：(2R，3S)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(异丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure A200780029485D01091
50A：2-(异丙基硫基)-5-硝基苯甲醛
Figure A200780029485D01092
向在DMF(20mL)中的2-氟-5-硝基苯甲醛(5.8g，34.2mmol)和2-硫代丙烷(3.5mL，37.7mmol)中加入碳酸钾(5.2g，37.7mmol)。将反应混合物在70℃搅拌过夜。将粗反应混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩。将残余物重新溶解于乙酸乙酯中并用水(3×)洗涤，然后用硫酸钠干燥。通过快速柱色谱进行纯化，得到6.7g的50A，为黄色油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.36(d，J＝6.60Hz，6H)3.73-3.93(m，1H)7.77(d，J＝9.05Hz，1H)8.36(dd，J＝9.05，2.69Hz，1H)8.71(d，J＝2.69Hz，1H)10.20(s，1H)。
50B：(E)-4-(2-(异丙基硫基)-5-硝基苯亚甲基氨基)丁酸甲酯
Figure A200780029485D01093
向在二氯甲烷(200mL)中的4-氨基丁酸甲酯(3.95g，25.7mmol)中加入三乙胺(5.4mL，38.5mmol)，然后加入50A(5.8g，25.7mmol)和4
Figure A200780029485D0109142606QIETU
分子筛(5.0g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，除去分子筛，并蒸发溶剂，得到12.0g的固体50B连同三乙胺HCl盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.37(t，J＝6.24Hz，6H)1.93-2.11(m，2H)2.45(t，J＝7.21Hz，2H)7.68(d，J＝8.80Hz，1H)8.21(dd，J＝8.80，2.69Hz，1H)8.61(d，J＝2.69Hz，1H)8.79(d，J＝1.47Hz，1H)。
50C：2-(2-(异丙基硫基)-5-硝基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure A200780029485D01101
在-10℃和氩气下向二氯甲烷中的50B(12.0g，28.2mmol)和三乙胺(7.86mL，56.4mmol)中滴加氯化钛(113mL，1M在二氯甲烷中)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后用饱和的碳酸钾淬灭。混合物用Celite
Figure A200780029485D0110142627QIETU
过滤，然后水层用二氯甲烷(2×)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到7.3g的粗吡咯烷50C。
50D：反式-2-(2-(异丙基硫基)-5-硝基苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯和50E：顺式-2-(2-(异丙基硫基)-5-硝基苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
Figure A200780029485D01102
向在甲醇(100mL)中的粗产物50C(7.3g，22.5mmol)中加入三乙胺(6.3mL，45mmol)，然后加入一缩二碳酸二叔丁酯(5.9g，27mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。除去溶剂，并将粗残余物重新溶解于乙酸乙酯中。溶液用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，然后粗残余物通过快速柱色谱纯化，得到4.3g的黄色半固体50D和50E。1H NMR分析显示顺式：反式的比例为大约2:1。通过用EtOAc/己烷(1:3)反复研磨(3×)，分离到95％纯的50D和50E。确认所收集的固体为50D而滤液为50E。50D的表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm 1.24(s，9H)1.33(d，J＝6.60Hz，3H)1.36(d，J＝6.60Hz，3H)2.08-2.19(m，2H)2.92(ddd，J＝7.28，3.85，3.71Hz，1H)3.50-3.61(m，1H)3.67-3.73(m，4H)3.73-3.82(m，1H)5.35(d，J＝3.30Hz，1H)7.65(d，J＝8.79Hz，1H)7.85(d，J＝2.20Hz，1H)8.07(dd，J＝8.52，2.47Hz，1H)。50E的表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm1.19(s，9H)1.34(d，J＝6.60Hz，3H)1.39(d，J＝6.60Hz，3H)2.17(q，J＝6.96Hz，2H)3.17-3.24(s，3H)3.56-3.67(m，2H)3.69-3.77(m，1H)3.77-3.83(m，1H)5.45(d，J＝8.25Hz，1H)7.60(d，J＝8.79Hz，1H)7.81(d，J＝2.20Hz，1H)7.98-8.05(m，1H)。
50F：顺式-2-(2-(异丙基磺酰基)-5-硝基苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
Figure A200780029485D01111
向在CH2Cl2(100mL)中的50E(5.5g，13mmol)中加入NaHCO3(3.28g，39mmol)和MCPBA(75％纯度，7.4g，32mmol)。将混合物在室温搅拌4.0h。其用饱和的NaHCO3淬灭并用CH2Cl2萃取。有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱(用CH2Cl2在己烷中的梯度液洗脱)进行纯化，得到50F(5.7g，95％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm 1.18(d，J＝6.60Hz，3H)1.27(s，9H)1.35(d，J＝6.60Hz，3H)2.18(dd，J＝17.86，6.87Hz，2H)3.17(s，3H)3.61-3.72(m，3H)3.83(m，1H)5.82(d，J＝8.25Hz，1H)8.06(s，1H)8.13(d，J＝8.79Hz，1H)8.23-8.31(m，1H)。
50G：顺式-2-(5-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
Figure A200780029485D01112
在氮气气流下向10％的钯/碳(1.3g)中加入在甲醇(150mL)和THF(50mL)中的50F(5.7g)。将反应容器用氮气吹洗并脱气(3×)，然后引入装有氢气的气囊。将反应混合物在室温搅拌4.0h。催化剂用Celite过滤并用甲醇洗涤几次。蒸发合并的滤液和洗涤液并进行干燥，得到5.5g的50G。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm 1.10(d，J＝6.60Hz，3H)1.21-1.30(m，12H)2.01-2.13(m，2H)3.20(s，3H)3.29-3.40(m，1H)3.44-3.53(m，1H)3.65(ddd，J＝10.17，7.97，5.50Hz，1H)3.70-3.78(m，1H)5.64(d，J＝8.25Hz，1H)6.46-6.55(m，2H)7.41(d，J＝7.70Hz，1H)。
50H：(2R，3S)-2-(5-氨基-2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
Figure A200780029485D01121
使用配备有
Figure A200780029485D01122
色谱柱的半制备性HPLC来分离顺式异构体50G的对映异构体。使用含有0.1％二乙胺的15％异丙醇/庚烷的等度洗脱法以15mL/min的流速历时30min进行所述分离。第一个峰为50H，其表征如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.06-1.53(m，15H)1.96-2.26(m，3H)3.19-3.31(m，3H)3.52-4.01(m，3H)5.69(d，J＝8.07Hz，1H)6.41-6.67(m，2H)7.66(d，J＝8.31Hz，1H)。
50I：(2R，3S)-2-(2-(异丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯HCl盐。
Figure A200780029485D01123
在0℃向在吡啶(1mL)中的50H(0.09g，0.21mmol)中加入氯甲酸甲酯(32μL，0.42mmol)。在室温搅拌2.0h后，反应混合物用1M HCl酸化至pH为3-4。产物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗产物重新溶解于乙酸乙酯(1.5mL)中并加入氯化氢(2mL，4M在二氧六环中)。将反应混合物在室温搅拌3h。除去溶剂并置于冷冻干燥机上，得到0.11g的固体50I。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.22-1.40(m，6H)2.43-2.60(m，1H)2.62-2.80(m，1H)3.42(s，3H)3.45-3.65(m，2H)3.67-3.77(m，1H)3.78(s，3H)3.83-3.96(m，1H)5.84(d，J＝8.56Hz，1H)7.55-7.67(m，1H)7.81-7.90(m，1H)7.94(d，J＝8.80Hz，1H)。
50J：实施例50
实施例50按照通用偶联条件使用1A和50I来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.13(d，J＝6.57Hz，3H)1.39(d，J＝7.07Hz，3H)2.17-2.43(m，2H)3.21(s，3H)3.54(q，J＝7.41Hz，1H)3.62(s，3H)3.67(s，3H)3.79-3.83(m，3H)3.84-3.96(m，2H)4.05-4.19(m，1H)5.36(s，1H)6.02(d，J＝8.34Hz，1H)6.81(s，1H)6.85-6.92(m，3H)6.95(d，J＝1.77Hz，1H)7.09-7.41(m，4H)7.71(d，J＝8.59Hz，1H)9.23(s，1H)，LC-MS 697(M+H)。
实施例51：实施例50的非对映异构体即(2R，3S)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(异丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure A200780029485D01131
在实施例50的HPLC纯化过程中得到实施例51，为实施例50的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.10(d，J＝6.82Hz，3H)1.38(d，J＝6.82Hz，3H)2.03(dd，J＝12.51，7.20Hz，1H)2.31-2.41(m，1H)3.23(s，3H)3.40-3.51(m，1H)3.68-3.76(m，2H)3.77-.82(m，9H)4.29-4.37(m，1H)5.93(d，J＝8.59Hz，1H)6.80-6.85(m，1H)6.93-6.99(m，1H)7.00-7.05(m，1H)7.07-7.17(m，3H)7.23(d，J＝1.77Hz，1H)7.55(td，J＝9.22，2.02Hz，2H)7.73(d，J＝8.59Hz，1H)9.54(s，1H)。LC-MS 697(M+H)。
实施例52：(2R，3S)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01132
实施例52如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例48中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.16(d，J＝6.82Hz，3H)1.42(d，J＝6.82Hz，3H)2.16-2.38(m，2H)2.87(d，J＝7.33Hz，1H)3.70(s，3H)3.81-3.92(m，5H)3.95-4.07(m，1H)5.35(s，1H)6.08(s，1H)6.65-6.72(m，1H)6.86-6.93(m，1H)6.95(d，J＝1.77Hz，1H)6.98-7.09(m，2H)7.17-7.27(m，3H)7.38-7.46(m，1H)7.46-7.54(m，1H)7.93(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)，LC-MS 610(M+H)。
实施例53：(2R)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(异丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01141
实施例53如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例50中的甲酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.06-1.19(m，3H)1.39(d，J＝6.82Hz，3H)2.13-2.48(m，2H)2.75-2.90(m，1H)3.59-3.69(m，6H)3.81(s，3H)3.83-4.19(m，3H)5.24-5.41(m，1H)5.97-6.13(m，1H)6.77-7.02(m，5H)7.09-7.30(m，4H)7.60-7.81(m，1H)9.26(d，1H)，LC-MS 683(M+H)。
实施例54：(2R，3S)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(异丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01142
在实施例53的HPLC纯化过程中分离实施例54，为单一的异构体。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.14(d，J＝6.57Hz，3H)1.39(d，J＝7.07Hz，3H)2.12-2.53(m，2H)2.77-2.90(m，1H)3.66(d，J＝2.53Hz，6H)3.76-3.94(m，5H)3.95-4.18(m，1H)5.28(s，1H)6.01(s，1H)6.73-7.01(m，4H)7.02-7.30(m，5H)7.75(d，J＝8.59Hz，1H)9.37(s，1H)。LC-MS 683(M+H)。
实施例55：(2R，3S)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(异丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
实施例55如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例51中的甲酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.06-1.24(m，3H)1.40(t，J＝7.58Hz，3H)2.06-2.59(m，2H)2.79-2.91(m，1H)3.31-3.52(m，2H)3.62-3.89(m，9H)4.28(t，J＝9.35Hz，1H)5.26-5.49(m，1H)5.98(s，1H)6.78-7.16(m，5H)7.17-7.37(m，2H)7.52-7.67(m，2H)7.68-7.85(m，1H)9.30-9.72(m，1H)，LC-MS 683(M+H)。
实施例56：3-((R)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-((R)-2-(5-(3，3-二甲基脲基)-2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)苯甲酰胺
Figure A200780029485D01152
实施例56按照通用偶联条件使用1A和31A来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.17(d，J＝6.60Hz，3H)1.42(d，J＝7.15Hz，3H)1.73(dd，J＝12.64，5.50Hz，1H)1.91-2.21(m，2H)2.47(dd，J＝13.19，7.70Hz，1H)2.97(s，6H)3.61(s，3H)3.63-3.74(m，1H)3.80-3.85(m，3H)3.87-3.99(m，1H)4.03-4.16(m，1H)5.37(s，1H)5.66(dd，J＝8.25，4.95Hz，1H)6.79(s，1H)6.83-6.96(m，3H)7.02(d，J＝8.25Hz，1H)7.17-7.28(m，3H)7.39(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.72(d，J＝8.79Hz，1H)，LC-MS 652(M+H)。
实施例57：实施例56的非对映异构体即3-((S)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-((R)-2-(5-(3，3-二甲基脲基)-2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)苯甲酰胺
Figure A200780029485D01161
在实施例56的HPLC纯化过程中得到实施例57，为实施例56的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.15(d，J＝6.60Hz，3H)1.36-1.53(m，3H)1.67-2.43(m，4H)2.93-3.11(m，6H)3.52(d，J＝9.89Hz，1H)3.64-3.93(m，7H)4.05-4.19(m，1H)5.38-5.47(m，1H)5.60(dd，J＝8.24，4.40Hz，1H)6.90-7.09(m，4H)7.09-7.21(m，1H)7.21-7.47(m，3H)7.65-7.79(m，2H)，LC-MS 652(M+H)。
实施例58：(2R，3S)-1-(2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01162
58A：2-(环丙基硫基)苯甲腈
Figure A200780029485D01163
在-78℃向0.5M溴化环丙基镁在THF(150mL，75mmol)中的溶液中加入2，2’-二硫基-二(苯甲腈)(Sumitomo Seika Chemical Co.，6.4g，23.4mmol)。将混合物在-70至-65℃搅拌15min，然后用饱和的NH4Cl(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯在己烷中)进行纯化，得到呈油状物的58A(4.0g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.74(ddd，J＝6.70，4.83，4.72Hz，2H)1.10-1.16(m，2H)2.20-2.26(m，1H)7.16-7.21(m，1H)7.48-7.52(m，1H)7.55(d，J＝7.91Hz，1H)7.62(d，J＝7.91Hz，1H)。
58B：2-(环丙基硫基)苯甲醛
Figure A200780029485D01171
在-78℃向在甲苯(30mL)中的58A(3.4g，19.4mmol)中缓慢地加入1.5MDIBAL在甲苯中的溶液(18.1mL，27.2mmol)。搅拌1.5h后，加入另一份DIBAL(3.8mL，5.7mmol)并再搅拌50min。TLC表明58A完全转化。反应混合物在-78℃用乙酸(28mL)和水(15mL)淬灭。在室温搅拌1.0h后，其用乙醚萃取。有机层用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈油状物的58B(3.4g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.69-0.76(m，2H)1.10-1.17(m，2H)2.07-2.15(m，1H)7.27(t，J＝7.47Hz，1H)7.49-7.56(m，1H)7.77(d，J＝7.47Hz，2H)10.14(s，1H)。
58C：(E)-4-(2-(环丙基硫基)苯亚甲基氨基)丁酸乙酯
Figure A200780029485D01172
向在CH2Cl2(50mL)中的4-氨基丁酸乙酯HCl盐(2.56g，15.3mmol)中加入4
Figure A200780029485D0117151139QIETU
分子筛(1.3g)、Et3N(3.2mL，23mmol)和58B(2.72g，15.3mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤除去固体后，浓缩滤液，得到含亚胺58C和三乙胺HCl盐的白色固体。三乙胺HCl盐可通过用无水乙醚研磨然后过滤而完全除去。然而，所述盐的存在不影响下一步的转化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.65(ddd，J＝6.37，4.83，4.61Hz，2H)0.99-1.06(m，2H)1.18(t，J＝7.25Hz，3H)1.94-2.02(m，J＝7.14，7.14，7.03，6.81Hz，2H)2.02-2.10(m，1H)2.36(t，J＝7.47Hz，2H)3.60(t，J＝6.15Hz，2H)4.06(q，J＝7.18Hz，2H)7.13(t，J＝7.47Hz，1H)7.27-7.34(m，1H)7.59(d，J＝8.35Hz，1H)7.73(d，J＝7.47Hz，1H)8.53(s，1H)。
58D：2-(2-(环丙基硫基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D01181
在-15℃向在CH2Cl2(100mL)中的58C(15mmol)中加入Et3N(2.1mL，15mmol)，接着加入TiCl4(1.0M在CH2Cl2中，30mL，30mmol)。将混合物搅拌3.0h，由-15℃变为室温，然后在用0℃的饱和K2CO3(100mL)淬灭，并在室温搅拌1.0h。混合物用湿的Celite
Figure A200780029485D0110142627QIETU
垫过滤，并用CH2Cl2萃取(3×40mL)。有机层用水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将一小份干燥的有机层浓缩，得到粗的2-(2-(环丙基硫基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯，其表征如下：1H NMR显示混合物中顺式和反式异构体的比例为大约1:1，LC-MS292(M+H)。向在CH2Cl2中的上述2-(2-(环丙基硫基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯中加入Et3N(2.1mL，15mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(1.0M在THF中，15mL，15mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用0.5N HCl(50mL)淬灭。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到呈油状物的58D(3.3g，56％)。1H NMR显示混合物中顺式和反式异构体的比例为大约1:1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.66-0.75(m，2H)0.87(t，J＝7.03Hz，3H)1.05-1.08(m，2H)1.14-1.16(s，9H)2.02-2.18(m，3H)3.43-4.19(m，5H)7.06-7.13(m，2H)7.16-7.25(m，1H)7.51-7.60(m，1H)；LC-MS 292(M+H)。
58E：2-(2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D01182
在0℃向在EtOH(25mL)中的58D(3.3g，8.43mmol)中加入(11.4g，18.6mmol)在水(60mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。过滤沉淀物。滤液用饱和的NaHCO3中和，并在减压下除去EtOH。残余物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到纯度>90％的粗58E。粗产物58E的1H NMR显示混合物中顺式和反式异构体的比例为大约1:1，并由于旋转异构体的存在而复杂化。LC-MS 424(M+H)。
58F：顺式-2-(2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯和58G：反式-2-(2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸乙酯
Figure A200780029485D01191
58E的顺式和反式非对映异构体通过配备有C18 Luna色谱柱(30×100mm，5μ)的制备性HPLC进行分离。使用线性梯度液(流动相A为10％乙腈-90％水-0.1％TFA；流动相B为90％乙腈-10％水-0.1％TFA；历时10min从40％B变为65％B，然后以65％B保持2min)以40mL/min的流速进行所述分离。用4.0N HCl在二氧六环中的溶液(50当量)处理顺式异构体，得到58F的HCl盐，LC-MS 324(M+H)；用4.0N HCl在二氧六环中的溶液(50当量)处理反式异构体，得到58G的HCl盐，LC-MS 324(M+H)。
58H：(2R，3S)-2-(2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯和58I：(2S，3R)-2-(2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01192
使用配备有
Figure A200780029485D01193
色谱柱(250mm×20mm，5μ)的半制备性HPLC来分离外消旋的顺式58F的对映异构体。使用含有0.1％二乙胺的10％异丙醇/庚烷的等度洗脱法以15mL/min的流速进行所述分离。第一个峰为58H，其表征如下：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.73(t，J＝7.20Hz，3H)0.99-1.37(m，4H)2.09-2.23(m，1H)2.28-2.44(m，1H)2.80-2.94(m，1H)2.95-3.09(m，1H)3.37-3.75(m，4H)5.32(d，J＝8.34Hz，1H)7.46-7.56(m，1H)7.59-7.72(m，2H)7.90-7.98(m，1H)。第二个峰为58I，其表征如下：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.73(t，J＝7.07Hz，3H)0.99-1.37(m，4H)2.11-2.25(m，1H)2.30-2.45(m，1H)2.81-2.93(m，1H)2.97-3.15(m，1H)3.39-3.75(m，4H)5.38(d，J＝8.34Hz，1H)7.44-7.58(m，1H)7.64(d，J＝3.79Hz，2H)7.96(t，1H)。
58J：(2R，3R)-2-(2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯和58K：(2S，3S)-2-(2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01201
使用配备有
Figure A200780029485D01202
色谱柱(5cm×50cm，20μ)的制备性HPLC来分离外消旋的反式58G的对映异构体。使用含有0.1％二乙胺的10％异丙醇/庚烷的等度洗脱法以50mL/min的流速进行所述分离。第一个峰为58J，其表征如下：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.02-1.37(m，7H)2.18-2.31(m，1H)2.31-2.50(m，1H)2.89-3.09(m，2H)3.15-3.29(m，2H)3.98-4.16(m，2H)5.38(d，J＝7.83Hz，1H)7.48-7.60(m，1H)7.68-7.78(m，1H)7.78-7.86(m，1H)7.93(dd，J＝7.83，1.26Hz，1H)。第二个峰为58K，其表征如下：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.01-1.33(m，7H)2.15-2.29(m，1H)2.30-2.43(m，1H)2.88-3.27(m，4H)4.00-4.14(m，2H)5.35(d，J＝7.83Hz，1H)7.50-7.58(m，1H)7.70-7.78(m，1H)7.79-7.85(m，1H)7.92(dd，J＝7.96，1.39Hz，1H)。
58L：实施例58
实施例58按照通用偶联条件使用1A和58H来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.55-0.87(m，3H)0.85-1.16(m，3H)1.27-1.48(m，1H)2.12-2.39(m，2H)3.04-3.21(m，1H)3.40-3.72(m，5H)3.74-3.91(m，5H)4.17-4.44(m，1H)5.32-5.47(m，1H)6.11-6.27(m，1H)6.42(d，J＝7.83Hz，1H)6.75-7.06(m，3H)7.06-7.30(m，4H)7.31-7.55(m，2H)7.70-7.91(m，1H)，LC-MS 636(M+H)。
实施例59：3-((R)-2-((R)-2-(5-(3，3-二甲基脲基)-2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基氨基)苯甲酰胺
Figure A200780029485D01203
实施例59按照通用偶联条件使用7D和31A来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.15(d，J＝6.57Hz，3H)1.40(d，J＝6.82Hz，3H)1.64-1.80(m，1H)1.92-2.20(m，2H)2.39-2.57(m，1H)2.97(s，6H)3.62-3.76(m，4H)3.81-3.95(m，1H)4.06-4.18(m，1H)5.38(s，1H)5.63(dd，J＝8.08，5.05Hz，1H)6.78-6.89(m，2H)6.93-7.08(m，3H)7.09-7.22(m，3H)7.25(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)7.69(d，J＝8.84Hz，1H)，LC-MS 640(M+H)。
实施例60：实施例59的非对映异构体即3-((S)-2-((R)-2-(5-(3，3-二甲基脲基)-2-(异丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基氨基)苯甲酰胺
Figure A200780029485D01211
在实施例59的HPLC纯化过程中得到实施例60，为实施例59的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.08-1.19(m，3H)1.32-1.51(m，3H)1.66-1.96(m，2H)2.08-2.23(m，1H)2.26-2.43(m，1H)2.93-3.10(m，6H)3.60-3.72(m，1H)3.70-3.81(m，J＝6.82，6.82Hz，1H)3.81-3.89(m，3H)4.08-4.24(m，1H)5.42(s，1H)5.50-5.62(m，1H)6.78-6.92(m，1H)6.98-7.14(m，3H)7.15-7.26(m，3H)7.38(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)7.64-7.77(m，2H)，LC-MS640(M+H)。
实施例61：(2R，3S)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01212
实施例61如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例58中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.89-1.57(m，4H)2.07-2.59(m，2H)2.85(d，J＝2.53Hz，1H)2.96-3.13(m，1H)3.62-3.75(m，1H)3.78-3.92(m，6H)4.33-4.46(m，1H)5.48(s，1H)6.23(s，1H)6.78-6.88(m，J＝7.83Hz，1H)6.92-7.01(m，1H)7.02-7.20(m，5H)7.39-7.48(m，1H)7.53-7.67(m，2H)7.81-7.87(m，1H)。LC-MS 608(M+H)。
实施例62：实施例61的非对映异构体即(2R，3S)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01221
在实施例61的HPLC纯化过程中得到实施例62，为实施例61的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.92-1.19(m，2H)1.24-1.36(m，1H)1.37-1.52(m，1H)2.17-2.38(m，2H)2.87(d，J＝10.36Hz，1H)3.03-3.18(m，1H)3.68-3.82(m，3H)3.82-3.94(m，4H)3.96-4.14(m，J＝7.07Hz，1H)5.32(s，1H)6.25(s，1H)6.67(d，J＝7.83Hz，1H)6.79-6.87(m，1H)6.94-7.03(m，2H)7.04-7.26(m，4H)7.31-7.44(m，1H)7.43-7.55(m，1H)7.88(dd，J＝7.83，1.26Hz，1H)。LC-MS 608(M+H)。
实施例63：(2R，3S)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
实施例63按照通用偶联条件使用7D和58H来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.70-0.87(m，3H)0.90-1.18(m，3H)1.35-1.48(m，1H)2.06(dd，J＝12.76，7.20Hz，1H)2.34-2.48(m，1H)3.04-3.19(m，1H)3.44-3.59(m，2H)3.62-3.82(m，3H)3.88(s，3H)4.37-4.50(m，1H)5.44-5.52(m，1H)6.22(d，J＝8.59Hz，1H)6.78-6.90(m，1H)7.01-7.11(m，1H)7.08-7.21(m，4H)7.27(dd，J＝8.08，2.02Hz，1H)7.33-7.42(m，1H)7.41-7.47(m，1H)7.47-7.56(m，1H)。LC-MS 624(M+H)。
实施例64：实施例63的非对映异构体即(2R，3S)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01231
在实施例63的HPLC纯化过程中得到实施例64，为实施例63的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.71(t，J＝7.20Hz，3H)0.89-1.17(m，3H)1.34-1.46(m，1H)2.19-2.36(m，2H)3.10-3.23(m，1H)3.30-3.40(m，1H)3.50-3.69(m，2H)3.75(s，3H)3.86(dd，J＝10.23，7.20Hz，1H)4.20-4.36(m，1H)5.45(s，1H)6.22(d，J＝8.59Hz，1H)6.43(d，J＝7.07Hz，1H)6.79-6.87(m，1H)6.98-7.19(m，6H)7.20-7.27(m，1H)7.33-7.44(m，1H)7.80(dd，J＝7.83，1.26Hz，1H)。LC-MS 624(M+H)。
实施例65：(2R，3R)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(3-(异丙基磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01232
65A：3-氟吡啶-2-甲醛(2-fluoropicolinaldehyde)
Figure A200780029485D01233
在-25℃向DABCO(8.8g，78.2mmol)在无水乙醚(250mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.6M在己烷中，49mL，78.2mmol)。将混合物在-25至-10℃搅拌45min，然后冷却至-70℃。向上述溶液中滴加3-氟吡啶(5.9mL，71mmol)。将反应混合物在-70至-60℃搅拌1.5h，然后加入DMF(11.0mL，2.0当量)。在-70℃搅拌1.0h后，加入水(150mL)并升温至室温。分离各层，然后水层用二氯甲烷(5×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱(使用EtOAc在己烷中的梯度液)进行纯化，得到5.4g(55-60％收率)的65A。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.54-7.57(m，2H)8.61(d，J＝2.20Hz，1H)10.20(s，1H)。
65B：3-(异丙基硫基)吡啶-2-甲醛
Figure A200780029485D01241
向在DMF(50mL)中的65A(5.4g，43mmol)和2-硫代丙烷(6.0mL，65mmol)中加入碳酸钾(10.4g，75mmol)。将反应混合物在60℃搅拌4.0h。粗反应混合物用乙酸乙酯稀释和萃取，用水(3×)洗涤，然后用硫酸钠干燥。通过快速柱色谱(使用EtOAc在己烷中的梯度液)进行纯化，得到5.7g(73％收率)的黄色固体65B。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.42(d，J＝6.59Hz，6H)3.49-3.59(m，1H)7.41(dd，J＝8.35，4.39Hz，1H)7.76(d，J＝8.35Hz，1H)8.54(d，J＝3.08Hz，1H)10.21(s，1H)。
65C：(E)-4-((3-(异丙基硫基)吡啶-2-基)亚甲基氨基)丁酸乙酯
Figure A200780029485D01242
向在二氯甲烷(30mL)中的4-氨基丁酸乙酯(1.68g，10mmol)中加入三乙胺(2.1mL，15mmol)，然后加入65B(1.82g，10mmol)和4
Figure A200780029485D0124143436QIETU
分子筛(0.8g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，除去分子筛，然后蒸发溶剂，得到固体65C连同三乙胺HCl盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.18-1.24(t，J＝7.32Hz，3H)1.28(d，J＝6.59Hz，6H)2.04-2.13(m，2H)2.41(t，J＝7.47Hz，2H)3.27-3.37(m，1H)3.73(t，J＝5.93Hz，2H)4.09(q，J＝7.32Hz，2H)7.21-7.27(m，1H)7.71-7.76(m，1H)8.53(d，J＝3.08Hz，1H)8.83(s，1H)。
65D：反式-2-(3-(异丙基硫基)吡啶-2-基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯和65E：顺式-2-(3-(异丙基硫基)吡啶-2-基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D01243
在-15℃向在CH2Cl2(100mL)中的65C(10mmol)中加入Et3N(1.4mL，10mmol)，然后加入TiCl4(1.0M在CH2Cl2中，20mL，20mmol)。将混合物在搅拌3.0h，由-15℃变为室温，然后其用0℃的饱和K2CO3(100mL)淬灭，并在室温搅拌1.0h。在真空下除去二氯甲烷，然后粗产物用EtOAc稀释。混合物用湿的Celite
Figure A200780029485D0125143758QIETU
垫过滤，并用EtOAc(3×40mL)萃取。有机层用水洗涤，并用Na2SO4干燥。将一小份干燥的有机层浓缩，得到粗产物2-(3-(异丙基硫基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯，其表征如下：1H NMR显示混合物中顺式和反式异构体的比例为大约1:3，LC-MS 295(M+H)。向在THF(10mL)中的上述2-(3-(异丙基硫基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯中加入Et3N(1.4mL)和一缩二碳酸二叔丁酯(1.0M在THF中，10mL，10mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用0.5N HCl(50mL)淬灭。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯在己烷中的梯度液)进行纯化，得到主要产物即反式65D(1.8g，45％收率)和次要产物即顺式65E(900mg，其仍污染有65D，20％收率)。65D表征如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm(两种旋转异构体)1.07-1.16(m，6H)1.25(t，J＝6.81Hz，3H)1.30和1.39(s，9H)2.12-2.20(m，1H)2.22-2.32(m，1H)2.93-3.04(m，1H)3.32-3.44(m，1H)3.60-3.70(m，1H)3.73-3.83(m，1H)4.17(q，J＝7.18Hz，2H)5.61和5.75(d，J＝3.95Hz，1H)7.11(dd，J＝7.47，4.83Hz，1H)7.62(d，J＝7.91Hz，1H)8.38(d，J＝3.52Hz，1H)；LC-MS 395(M+H)。65E表征如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm(两种旋转异构体)0.93(t，J＝6.81Hz，3H)1.12-1.33(m，15H)2.48-2.58(m，1H)3.35-4.12(m，6H)5.67和5.88(d，J＝7.91Hz，1H)7.08(dd，J＝7.47，4.39Hz，1H)7.53-7.65(m，1H)8.36(d，J＝3.08Hz，1H)；LC-MS 395(M+H)。
65F：反式-2-(3-(异丙基磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D01251
在0℃向在EtOH(25mL)中的65D(1.51g，3.83mmol)中加入在水(25mL)中的Oxone
Figure A200780029485D0125143758QIETU
(3.53g，1.5当量)。将混合物搅拌18h，由0℃变为室温。其用饱和的NaHCO3和Na2S2O3淬灭。过滤除去沉淀物，浓缩滤液，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱(使用EtOAc在己烷中的梯度液)进行纯化，得到65F(1.51g，90％收率)。1H NMR(400MHz，90℃，DMSO-d6)δ ppm 1.19和1.32(br s，18H)2.10(brs 1H)2.34(br s，1H)2.95(br s，1H)3.49和3.70(br s 3H)4.12(br s，2H)5.79(br s，1H)7.57(br s，1H)8.20(br s，1H)8.81(br s，1H)。LS-MS 427(M+H)。
65G：反式-2-(3-(异丙基磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01261
在室温向在EtOAc(15mL)中的65F(1.51g，3.53mmol)中加入4.0N HCl的二氧六环溶液(15mL，60mmol)。将混合物在室温搅拌8.0h。除去溶剂后，将粗产物稀释于二氯甲烷中，并用饱和的NaHCO3萃取。水相用二氯甲烷(3×80mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂后，得到65G(1.1g，95％收率)，为粘性油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.15(t，J＝7.03Hz，3H)1.25(d，J＝7.03Hz，3H)1.30(d，J＝7.03Hz，3H)2.11-2.38(m，2H)3.00-3.12(m，1H)3.24-3.29(m，1H)3.36-3.47(m，1H)3.53-3.64(m，1H)4.02-4.14(m，2H)7.58(dd，J＝7.91，4.83Hz，1H)8.32(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)8.83-8.93(m，1H)；LC-MS 327(M+H)。
65H：(2R，3R)-2-(3-(异丙基磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯和65I：(2S，3S)-2-(3-(异丙基磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01262
使用配备有Chiralpak
Figure A200780029485D0125143758QIETU
AD色谱柱的制备性HPLC(5cm×50cm，20μ)来分离65G。使用含有0.1％二乙胺的15％异丙醇/庚烷的等度洗脱法以50mL/min的流速进行所述分离。65H表征如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.80(t，J＝7.20Hz，3H)1.24(d，J＝6.82Hz，3H)1.32(d，J＝6.82Hz，3H)2.04-2.19(m，1H)2.32-2.48(m，1H)2.91-3.06(m，1H)3.36-3.58(m，4H)3.66-3.80(m，1H)5.12(d，J＝7.58Hz，1H)7.56(dd，J＝7.96，4.67Hz，1H)8.31(dd，J＝7.96，1.64Hz，1H)8.76(dd，J＝4.67，1.64Hz，1H)；65I表征如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.81(t，J＝7.07Hz，3H)1.18-1.30(m，3H)1.29-1.41(m，3H)2.05-2.20(m，1H)2.29-2.49(m，1H)2.90-3.07(m，1H)3.38-3.61(m，4H)3.65-3.86(m，1H)5.13(d，J＝7.58Hz，1H)7.57(dd，J＝8.08，4.80Hz，1H)8.32(dd，J＝8.08，1.77Hz，1H)8.77(dd，J＝4.80，1.77Hz，1H)。
65J：顺式-2-(3-(异丙基磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D01271
在0℃向在EtOH(8mL)中的65E(0.45g，1.15mmol)中加入在水(8mL)中的Oxone
Figure A200780029485D0125143758QIETU
(0.99g，1.6mmol，1.4当量)。将混合物搅拌18h，由0℃变为室温。其用饱和的NaHCO3和Na2S2O3淬灭。过滤除去沉淀物，浓缩滤液，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱(使用EtOAc在己烷中的梯度液)进行纯化，得到65J(0.44g，81％收率)。1H NMR(400MHz，90℃，DMSO-d6)δ ppm 0.88(t，J＝7.15Hz，3H)1.13-1.17(m，3H)1.19-1.27(m，9H)1.34(d，J＝7.15Hz，3H)2.10(dd，J＝7.42，4.67Hz，1H)2.39(br s，1H)3.45-3.56(m，2H)3.59-3.69(m，1H)3.70-3.80(m，3H)5.86(d，J＝8.25Hz，1H)7.50(dd，J＝7.97，4.67Hz，1H)8.15(d，J＝7.70Hz，1H)8.76(d，J＝4.40Hz，1H)，LC-MS 427(M+H)。
65K：顺式-2-(3-(异丙基磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐
Figure A200780029485D01272
在室温向在EtOAc(5mL)中的65J(0.38g，0.89mmol)中加入4.0N HCl的二氧六环溶液(5mL，20mmol)。将混合物在室温搅拌8.0h。除去溶剂后，将粗产物稀释于二氯甲烷中并用饱和的NaHCO3洗涤。水相用二氯甲烷(3×80mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂后，得到65K(0.28g，95％收率)，为粘性油状物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.15(t，J＝7.03Hz，3H)1.23-1.27(d，J＝7.03Hz，3H)1.30(d，J＝7.03Hz，3H)2.21-2.27(m，2H)3.07(ddd，J＝11.10，7.47，7.36Hz，1H)3.41(ddd，J＝9.34，7.25，7.14Hz，1H)3.54-3.63(m，1H)4.03-4.12(m，2H)5.14(d，J＝7.03Hz，1H)7.58(dd，J＝7.91，4.83Hz，1H)8.32(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)8.86-8.91(m，1H)，LC-MS 327(M+H)。
65L：(2R，3S)-2-(3-(异丙基磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯和65M：(2S，3R)-2-(3-(异丙基磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01281
使用配备有Chiralpak
Figure A200780029485D0125143758QIETU
AS色谱柱(5cm×50cm，20μ)的制备性HPLC来分离65K。使用含有0.1％二乙胺的10％异丙醇/庚烷的等度洗脱法以50mL/min的流速进行所述分离。65L表征如下：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.15(t，J＝7.20Hz，3H)1.27(dd，J＝15.66，6.82Hz，6H)2.10-2.36(m，2H)3.02-3.13(m，1H)3.25-3.35(m，1H)3.37-3.47(m，1H)3.53-3.64(m，1H)4.01-4.13(m，2H)5.16(d，J＝7.07Hz，1H)7.57(dd，J＝8.08，4.55Hz，1H)8.27-8.36(m，1H)8.87(dd，J＝4.80，1.77Hz，1H)。65M表征如下：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.15(t，J＝7.07Hz，3H)1.27(dd，J＝15.66，6.82Hz，6H)2.11-2.41(m，2H)2.98-3.13(m，1H)3.24-3.35(m，1H)3.35-3.48(m，1H)3.52-3.66(m，1H)3.97-4.17(m，2H)5.16(d，J＝7.07Hz，1H)7.57(dd，J＝7.96，4.67Hz，1H)8.31(dd，J＝7.96，1.64Hz，1H)8.87(dd，J＝4.80，1.52Hz，1H)。
65N：(2R，3R)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(3-(异丙基磺酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01282
65N按照通用偶联条件使用7D和65H来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.89(t，J＝7.20Hz，3H)1.12(d，J＝6.57Hz，3H)1.41(d，J＝7.07Hz，3H)2.12-2.33(m，1H)2.37-2.62(m，J＝8.59Hz，1H)3.43-3.67(m，2H)3.70(s，3H)3.72-3.88(m，2H)3.91-4.11(m，2H)5.37(s，1H)6.03-6.14(m，1H)6.80-6.94(m，2H)6.94-7.08(m，2H)7.11-7.23(m，3H)7.42(dd，J＝7.96，4.67Hz，1H)8.15(dd，J＝7.96，1.64Hz，1H)8.43(dd，J＝4.80，1.52Hz，1H)。LC-MS 627(M+H)。
650：实施例65
实施例65如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解65N中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.16(d，J＝6.57Hz，3H)1.42(d，J＝6.82Hz，3H)2.19-2.34(m，J＝7.58Hz，1H)2.52(dd，J＝13.14，8.34Hz，1H)2.90-3.00(m，1H)3.73(s，3H)3.75-3.84(m，1H)3.94-4.12(m，2H)5.35(s，1H)6.06(d，J＝2.02Hz，1H)6.79-6.87(m，1H)6.89-6.99(m，1H)6.99-7.25(m，5H)7.47(dd，J＝8.08，4.80Hz，1H)8.21(dd，J＝7.96，1.64Hz，1H)8.50(dd，J＝4.80，1.52Hz，1H)。LC-MS 599(M+H)。
实施例66：(2R，3S)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01291
实施例66如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例63中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.97-1.07(m，1H)1.08-1.20(m，1H)1.24-1.36(m，1H)1.38-1.52(m，1H)2.19-2.38(m，2H)2.85-2.93(m，1H)3.06-3.16(m，1H)3.34-3.38(m，1H)3.78(s，3H)4.00-4.14(m，1H)5.38(s，1H)6.26(s，1H)6.70(d，J＝7.07Hz，1H)6.79-6.87(m，1H)7.02-7.26(m，6H)7.31-7.55(m，2H)7.88(dd，J＝7.83，1.26Hz，1H)。LC-MS596(M+H)。
实施例67：(2R，3S)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(5-(3，3-二甲基脲基)-2-(乙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01301
67A：(2R，3S)-2-(5-(3，3-二甲基脲基)-2-(乙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐
67A以类似于31A的方法使用35K、碳酰氯和二甲胺来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.84-0.93(m，3H)1.24-1.39(m，3H)2.45-2.59(m，1H)2.64-2.78(m，1H)3.01-3.11(m，6H)3.32-3.41(m，2H)3.47-3.61(m，1H)3.67-3.81(m，1H)3.81-3.96(m，3H)5.89(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)7.46-7.57(m，1H)7.89(t，J＝2.27Hz，1H)7.92-8.01(m，1H)。LC-MS 398(M+H)。
67B：实施例67
实施例67按照通用偶联条件使用27A和67A来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.84(t，J＝7.07Hz，3H)1.20-1.36(m，6H)2.19-2.34(m，1H)2.35-2.51(m，1H)2.93-3.03(m，6H)3.15-3.26(m，1H)3.38-3.49(m，1H)3.49-3.63(m，2H)3.64-3.79(m，4H)3.81-3.97(m，1H)4.11-4.27(m，1H)5.40-5.49(m，1H)6.04-6.12(m，1H)6.68(d，J＝2.02Hz，1H)6.91-7.09(m，4H)7.08-7.20(m，1H)7.23-7.36(m，1H)7.44(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)7.75(d，1H)。LC-MS 716(M+H)。
实施例68：实施例67的非对映异构体即(2R，3S)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(5-(3，3-二甲基脲基)-2-(乙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
在实施例67的HPLC纯化过程中得到实施例68，为实施例67的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.88(t，J＝7.07Hz，3H)1.24(t，J＝7.45Hz，3H)1.98-2.11(m，1H)2.33-2.51(m，1H)2.99-3.03(m，6H)3.36-3.51(m，3H)3.60(dd，J＝10.74，7.20Hz，1H)3.65-3.79(m，2H)3.85(s，3H)4.27-4.39(m，1H)5.49(s，1H)5.99(d，J＝8.59Hz，1H)6.96(dd，J＝11.24，8.46Hz，1H)7.02-7.15(m，3H)7.22-7.29(m，1H)7.32(dd，J＝8.46，1.89Hz，1H)7.48-7.60(m，2H)7.74(d，J＝8.84Hz，1H)，LC-MS 716(M+H)。
实施例69：(2R，3R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01312
实施例69按照通用偶联条件使用35M和27A来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.17-1.31(m，6H)2.17-2.32(m，1H)2.31-2.48(m，1H)2.79-2.93(m，1H)3.36-3.62(m，2H)3.69(d，J＝3.03Hz，6H)3.84(t，J＝9.09Hz，1H)4.02-4.14(m，1H)4.17(q，J＝7.07Hz，2H)5.42(s，1H)5.97(d，J＝2.02Hz，1H)6.93-7.07(m，4H)7.10-7.20(m，3H)7.27(dd，J＝8.21，1.89Hz，1H)7.72-7.83(m，1H)9.48(s，1H)，LC-MS 703(M+H)。
实施例70：实施例69的非对映异构体即(2R，3R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01321
在实施例69的HPLC纯化过程中得到实施例70，为实施例69的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.05-1.14(m，3H)1.19-1.28(m，3H)2.04-2.18(m，1H)2.45-2.58(m，1H)2.84(d，J＝7.83Hz，1H)3.33-3.50(m，2H)3.70-3.79(m，4H)3.88-3.93(m，3H)3.97-4.08(m，2H)4.33(t，J＝9.73Hz，1H)5.54(d，J＝2.02Hz，1H)5.94(s，1H)6.93-7.03(m，1H)7.07-7.12(m，2H)7.13-7.19(m，1H)7.25(d，J＝1.77Hz，1H)7.38(dd，J＝8.34，2.27Hz，1H)7.43(d，J＝2.27Hz，1H)7.69-7.77(m，1H)7.80-7.86(m，1H)9.46(s，1H)，LC-MS703(M+H)。
实施例71：(2R，3S)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(5-(3，3-二甲基脲基)-2-(乙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01322
实施例71如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例67中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.28(t，J＝7.33Hz，3H)2.19-2.32(m，1H)2.38-2.56(m，1H)2.82-2.93(m，1H)2.93-3.04(m，6H)3.38-3.59(m，2H)3.67-3.74(m，3H)3.91(d，J＝6.06Hz，1H)3.96-4.10(m，1H)5.41(s，1H)6.02(s，1H)6.88(d，J＝2.02Hz，1H)6.93-7.10(m，4H)7.11-7.21(m，1H)7.28(d，J＝8.84Hz，2H)7.78(d，J＝8.84Hz，1H)，LC-MS688(M+)。
实施例72：(2R，3S)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(5-(3，3-二甲基脲基)-2-(乙基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01331
实施例72如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例68中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.18-1.38(m，3H)2.15(dd，J＝13.52，6.69Hz，1H)2.48-2.65(m，1H)2.77-2.90(m，1H)2.96-3.09(m，6H)3.35-3.54(m，2H)3.72(s，1H)3.89(s，3H)4.28(t，J＝9.47Hz，1H)5.53(s，1H)5.98(s，1H)6.91-7.19(m，4H)7.18-7.27(m，1H)7.29-7.43(m，1H)7.48-7.62(m，2H)7.80(d，J＝8.59Hz，1H)，LC-MS 688(M+)。
实施例73：(2R，3R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01332
实施例73如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例69中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.19-1.37(m，3H)2.19-2.51(m，2H)2.85(s，1H)3.37-3.63(m，3H)3.66-3.74(m，6H)3.82-3.95(m，1H)3.97-4.14(m，1H)5.41(s，1H)6.03(s，1H)6.94-7.09(m，4H)7.10-7.21(m，3H)7.27(dd，J＝8.21，2.15Hz，1H)7.79(d，J＝9.09Hz，1H)9.47(s，1H)，LC-MS 675(M+H)。
实施例74：(2R，3R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01341
实施例74如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例70中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.16-1.37(m，3H)2.05-2.60(m，2H)2.84(s，1H)3.34-3.50(m，2H)3.65-3.79(m，5H)3.89(s，3H)4.33(t，J＝8.97Hz，1H)5.55(s，1H)5.97(s，1H)6.93-7.17(m，4H)7.19-7.28(m，1H)7.34-7.48(m，2H)7.66-7.90(m，2H)9.46(s，1H)，LC-MS 675(M+H)。
实施例75：(2S，3S)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01342
75A：(2S，3S)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(乙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01343
75A按照通用偶联条件使用27A和35N来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.16-1.33(m，6H)2.19-2.34(m，1H)2.33-2.50(m，1H)2.87(dd，J＝4.80，2.78Hz，1H)3.38-3.62(m，2H)3.65-3.77(m，6H)3.78-3.92(m，1H)4.10(d，J＝8.34Hz，1H)4.19(q，J＝7.07Hz，2H)5.44(s，1H)5.99(d，J＝2.02Hz，1H)6.92-7.10(m，4H)7.11-7.22(m，3H)7.28(dd，J＝8.21，1.89Hz，1H)7.69-7.91(m，1H)9.49(s，1H)，LC-MS 703(M+H)。
75B：实施例75
实施例75如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解75A中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.17-1.34(m，3H)2.16-2.32(m，1H)2.32-2.53(m，1H)2.78-2.92(m，1H)3.35-3.58(m，2H)3.68(s，6H)3.80-3.97(m，1H)3.95-4.11(m，1H)5.39(s，1H)6.01(s，1H)6.92-7.07(m，4H)7.09-7.18(m，3H)7.26(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)7.77(d，J＝9.09Hz，1H)9.46(s，1H)。LC-MS 675(M+H)。
实施例76：(2R，3S)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01351
76A：2-(环丙基硫基)-5-硝基苯甲醛
Figure A200780029485D01352
将在THF/乙醚中的新制备的环丙硫醇(J.Am.Chem.Soc.1992，114(9)，3497)加到在DMF(20mL)中的2-氟-5-硝基苯甲醛(3.4g，20mmol，1.0当量)和K2CO3(4.83g，35mmol)中。将混合物在45℃搅拌1.0h然后在室温搅拌过夜。其用EtOAc稀释，并用水洗涤。水相用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，粗产物用EtOAc/己烷(70/120)研磨。收集固体，得到76A(3.2g)。浓缩滤液，并再次研磨，得到第二批的76A(0.5g，总收率85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.74-0.83(m，2H)1.20-1.28(m，2H)2.13-2.19(m，1H)7.95(d，J＝9.23Hz，1H)8.33(dd，J＝8.79，2.64Hz，1H)8.62(d，J＝2.64Hz，1H)10.15(s，1H)。
76B：(E)-4-(2-(环丙基硫基)-5-硝基苯亚甲基氨基)丁酸乙酯
Figure A200780029485D01361
向在二氯甲烷(120mL)中的4-氨基丁酸乙酯(5.26g，31.3mmol)中加入三乙胺(6.0mL，43mmol)，然后加入76A(7.0g，23.4mmol)和4
Figure A200780029485D0136144408QIETU
分子筛(5.0g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，除去分子筛并蒸发溶剂，得到固体76B连同三乙胺HCl盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.18(m，5H)1.94-2.04(m，2H)2.07-2.16(m，1H)2.38(t，J＝7.25Hz，2H)3.64(t，J＝6.59Hz，2H)4.07(q，J＝7.32Hz，2H)7.76(d，J＝8.79Hz，1H)8.11(dd，J＝9.01，2.42Hz，1H)8.45(s，1H)8.49(d，J＝2.64Hz，1H)。
76C：2-(2-(环丙基硫基)-5-硝基苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01362
在-15℃向在CH2Cl2(150mL)中的76B(约31mmol)中加入Et3N(5.94mL，43mmol)，接着加入TiCl4(1.0M在CH2Cl2中，37.2mL，37.2mmol)。将混合物搅拌3.0h，由-15℃变为室温，然后用0℃的饱和K2CO3(200mL)淬灭，并在室温搅拌1.0h。在真空下除去CH2Cl2，并向粗产物中加入EtOAc(为了更好地过滤)。混合物通过湿的Celite
Figure A200780029485D0136144440QIETU
垫过滤，并用EtOAc(3×100mL)萃取。有机层用水洗涤，然后用Na2SO4干燥。粗产物通过硅胶快速柱色谱(使用CH2Cl2在己烷中的梯度液)进行纯化，得到76C(3.77g，56％收率)并收回76A(2.8g)。LC-MS表明混合物中顺式和反式异构体的比例为约1:1。LC-MS337(M+H)。
76D：反式-2-(2-(环丙基硫基)-5-硝基苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯和76E：顺式-2-(2-(环丙基硫基)-5-硝基苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D01371
向在THF(10mL)中的76C(3.77g，11.2mmol)中加入Et3N(1.95mL，14mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(1.0M在THF中，14mL，14mmol)。将混合物在室温搅拌3.0h，然后用0.5N HCl(50mL)淬灭。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物先用EtOAc/己烷(50/125)研磨，过滤收集沉淀物，并用EtOAc/己烷(50/125)洗涤，得到反式76D(1.35g)。浓缩滤液，并通过快速硅胶柱色谱(使用EtOAc在己烷中的梯度液)进一步纯化，得到主要为顺式的异构体76E。向此顺式异构体中加入EtOAc/己烷(1:3)的混合物，收集沉淀物并用相同的EtOAc/己烷(1:3)混合物洗涤，得到第二批的反式76D(0.4g)。浓缩滤液，得到富集的顺式异构体76E(2.95g，>92％纯度)。76D表征如下：1H NMR(500MHz，DMSO-d6，25℃)δ ppm 0.55-0.68(br，m，2H)1.06(s，5H)1.14-1.25(m，6H)1.38(s，4H)2.05-2.17(m，2H)2.38(br，s，1H)3.45(br，s，1H)3.67(br，s，1H)4.11(d，J＝6.05Hz，2H)5.10(d，J＝13.19Hz，1H)7.76-7.88(m，2H)8.16(d，J＝8.79Hz，1H)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm 0.62-0.69(m，2H)1.17-1.28(m，13H)2.08-2.19(m，2H)2.38(d，J＝4.40Hz，1H)2.91(s，1H)3.49-3.58(m，1H)3.63-3.72(m，1H)4.15(q，J＝6.78Hz，2H)5.17(d，J＝2.75Hz，1H)7.84(s，1H)7.87(d，J＝8.79Hz，1H)8.06-8.14(m，1H)，LC-MS 337(M-Boc)。76E表征如下：  1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δppm 0.64(s，1H)0.67(d，J＝2.75Hz，1H)0.86(t，J＝6.87Hz，3H)1.14-1.24(m，11H)2.18(td，J＝13.33，6.87Hz，2H)2.37(d，J＝3.30Hz，1H)3.53-3.64(m，3H)3.67-3.73(m，1H)3.75-3.79(m，1H)5.26(d，J＝8.79Hz，1H)7.76-7.85(m，2H)8.08(d，J＝8.79Hz，1H)，LC-MS 337(M-Boc)。
76F：反式-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-硝基苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D01372
向在CH2Cl2(60mL)中的76D(1.64g，3.76mmol)中加入NaHCO3(0.95g，11.3mmol)和MCPBA(75％纯度，2.14g，9.28mmol)。将混合物在室温搅拌5.0h。其用饱和的NaHCO3淬灭，并用CH2Cl2萃取。有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物用硅胶柱色谱(用CH2Cl2在己烷中的梯度液洗脱)纯化，得到76F(1.65g，95％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm1.09-1.13(m，1H)1.16-1.24(m，5H)1.25-1.35(m，8H)2.06(d，J＝7.15Hz，1H)2.20-2.31(m，1H)3.42-3.51(m，1H)3.74-3.81(m，1H)4.14(q，J＝6.96Hz，2H)5.92(s，1H)8.08(d，J＝2.20Hz，1H)8.19(d，J＝8.79Hz，1H)8.24-8.31(m，1H)，LC-MS 413(M-叔丁基)。
76G：顺式-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-硝基苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D01381
向在CH2Cl2(40mL)中的76E(2.9g，6.65mmol)中加入NaHCO3(1.68g，20mmol)和MCPBA(75％纯度，3.83g，16.6mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。其用饱和的NaHCO3淬灭并用CH2Cl2萃取。有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物用硅胶柱色谱(用CH2Cl2在己烷中的梯度液洗脱)纯化，得到76G(2.87g，95％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm0.83(t，J＝6.87Hz，3H)1.14-1.22(m，11H)1.28-1.37(m，2H)2.13-2.24(m，2H)2.99-3.06(m，1H)3.60-3.69(m，3H)3.71-3.74(m，1H)3.79-3.87(m，1H)5.95(d，J＝8.25Hz，1H)8.07(d，J＝2.20Hz，1H)8.15(d，J＝8.79Hz，1H)8.27(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)。LC-MS 413(M-叔丁基)。
76H：反式-2-(5-氨基-2-(环丙基磺酰基).苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
向在甲醇(40mL)和THF(20mL)中的76F(1.6g)中加入10％Pd/C(500mg)。混合物用氢气气囊氢化2.0h。过滤除去Pd/C，并浓缩滤液，得到76H(1.54g，95％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm 0.86-0.97(m，2H)0.98-1.06(m，3H)1.13-1.24(m，4H)1.30(s，9H)1.98(dd，J＝12.09，8.24Hz，1H)2.16(d，J＝11.54Hz，1H)2.68(s，1H)2.83(d，J＝7.15Hz，1H)3.42(d，J＝7.15Hz，1H)3.61-3.71(m，1H)4.11(q，J＝7.15Hz，2H)5.74(s，1H)6.50-6.57(m，2H)7.47(d，J＝9.34Hz，  1H)，LC-MS 439(M+H)。
76I：顺式-2-(5-氨基-2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D01391
向在甲醇(60mL)中的76G(2.9g)中加入10％Pd/C(990mg)。混合物用氢气气囊氢化2.0h。过滤除去Pd/C，并浓缩滤液，得到76I(2.54g，95％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm 0.83-0.93(m，5H)0.95-1.04(m，2H)1.13-1.24(m，11H)2.02-2.07(m，1H)2.09-2.16(m，1H)2.73-2.79(m，1H)3.48-3.56(m，1H)3.63-3.74(m，4H)5.79(d，J＝7.70Hz，1H)6.48-6.54(m，2H)7.40(d，J＝8.79Hz，1H)，LC-MS 439(M+H)。
76J：(2R，3R)-2-(5-氨基-2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯和76K：(2S，3S)-2-(5-氨基-2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D01392
使用配备有Chiralpak
Figure A200780029485D0136144440QIETU
AD色谱柱(25cm×3cm，10μ)的Berger SFC来分离76H的对映异构体。使用CO2/MeOH/DEA为90/10/0.1的等度洗脱法在35℃以65mL/min的流速进行所述分离。76J表征如下：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.77-1.13(m，4H)1.17-1.34(m，9H)1.42(s，3H)1.90-2.10(m，1H)2.09-2.38(m，1H)2.47-2.73(m，1H)2.74-3.07(m，1H)3.35-3.58(m，1H)3.73(d，J＝8.08Hz，1H)4.02-4.26(m，2H)5.73(d，J＝35.87Hz，1H)6.39-6.70(m，2H)7.36-7.65(m，1H)；76K表征如下：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm0.72-1.11(m，3H)1.11-1.36(m，10H)1.41(d，J＝3.28Hz，3H)1.86-2.09(m，1H)2.22(d，J＝11.62Hz，1H)2.50-3.02(m，2H)3.34-3.53(m，1H)3.73(s，1H)4.13(d，J＝6.57Hz，2H)5.72(d，J＝36.38Hz，1H)6.43-6.71(m，2H)7.41-7.58(m，1H)。
76L：(2R，3S)-2-(5-氨基-2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯和76M：(2S，3R)-2-(5-氨基-2-(环丙基磺酰基)苯基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure A200780029485D01401
使用配备有Chiralpak
Figure A200780029485D0136144440QIETU
AD色谱柱的制备性HPLC(5cm×50cm，20μ)来分离76I的对映异构体。使用含有0.1％二乙胺的10％MeOH-EtOH/庚烷的等度洗脱法以50mL/min的流速进行所述分离。76L表征如下：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.79-0.99(m，4H)1.00-1.56(m，12H)1.96-2.33(m，2H)2.60-2.85(m，1H)3.54-3.83(m，4H)3.82-4.00(m，1H)5.83(s，1H)6.45-6.68(m，2H)7.51(d，J＝8.59Hz，1H)；76M表征如下：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.79-1.01(m，4H)1.00-1.57(m，12H)2.03-2.36(m，2H)2.61-2.88(m，1H)3.50-3.82(m，4H)3.82-3.96(m，1H)5.83(s，1H)6.45-6.67(m，2H)7.50(d，J＝8.34Hz，1H)。
76N：(2R，3S)-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐
Figure A200780029485D01402
76N以类似于1G的方法使用76L和氯甲酸甲酯来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.84(t，J＝7.20Hz，3H)1.05-1.37(m，4H)2.46-2.61(m，1H)2.65-2.78(m，1H)2.84-2.96(m，1H)3.50-3.61(m，1H)3.66-3.76(m，1H)3.79(s，3H)3.81-3.98(m，3H)5.99(d，J＝8.59Hz，1H)7.53(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)7.89(d，J＝2.27Hz，1H)7.95(d，J＝8.59Hz，1H)。LC-MS397(M+H)。
76O：(2R，3S)-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-(3，3-二甲基脲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐
76O以类似于31A的方法使用76L、碳酰氯和二甲胺来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.84(t，J＝7.07Hz，3H)1.07-1.17(m，2H)1.21-1.28(m，2H)2.43-2.56(m，1H)2.63-2.75(m，1H)2.91-3.02(m，1H)3.02-3.08(m，6H)3.50-3.63(m，1H)3.68-3.81(m，1H)3.80-3.94(m，3H)5.96(d，J＝8.59Hz，1H)7.55(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)7.83(d，J＝2.02Hz，1H)7.89(d，J＝8.84Hz，1H)，LC-MS 410(M+H)。
76P：(2R，3R)-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐
Figure A200780029485D01412
76P以类似于1G的方法使用76J和氯甲酸甲酯来制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.96-1.19(m，3H)1.17-1.28(m，3H)1.36-1.53(m，1H)2.34-2.55(m，1H)2.64-2.83(m，1H)2.87-3.06(m，1H)3.40-3.64(m，3H)3.74-3.90(m，3H)4.08-4.30(m，2H)5.86(d，J＝8.34Hz，1H)7.62(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)7.95(d，J＝8.84Hz，1H)8.09(d，J＝2.02Hz，1H)。
76Q：实施例76
实施例76按照通用偶联条件使用27A和76N来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.84(t，3H)0.98-1.09(m，2H)1.07-1.18(m，1H)1.35-1.47(m，1H)2.20-2.48(m，2H)3.18-3.27(m，1H)3.51-3.64(m，2H)3.64-3.79(m，7H)3.81-3.99(m，1H)4.15-4.31(m，1H)5.46(s，1H)6.27(d，J＝8.59Hz，1H)6.93-7.08(m，5H)7.08-7.16(m，1H)7.19(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)7.30(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)7.67(d，J＝8.84Hz，1H)9.29(s，1H)；LC-MS 715(M+H)。
实施例77：实施例76的非对映异构体即(2R，3S)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01421
在实施例76的HPLC纯化过程中得到实施例77，为实施例76的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.81-0.95(m，3H)0.94-1.16(m，2H)1.18-1.52(m，2H)1.98-2.14(m，1H)2.36-2.49(m，1H)3.05-3.19(m，1H)3.43-3.66(m，2H)3.66-3.84(m，5H)3.87(s，3H)4.30-4.49(m，1H)5.38-5.60(m，1H)6.18(d，J＝8.84Hz，1H)6.91-7.21(m，4H)7.27(dd，J＝8.34，1.77Hz，1H)7.32-7.48(m，2H)7.59-7.82(m，2H)9.29-9.47(m，1H)。LC-MS 715(M+H)。
实施例78：(2R，3S)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01422
实施例78如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例76中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.99-1.09(m，1H)1.10-1.22(m，1H)1.21-1.32(m，1H)1.36-1.48(m，1H)2.19-2.35(m，1H)2.36-2.55(m，1H)2.82-2.98(m，1H)3.01-3.21(m，1H)3.66-3.77(m，6H)3.83-3.98(m，1H)4.06(t，J＝10.23Hz，1H)5.43(s，1H)6.22(s，1H)6.97-7.10(m，4H)7.09-7.21(m，3H)7.28(dd，J＝8.21，2.15Hz，1H)7.67-7.80(m，1H)9.46(s，1H)。LC-MS 687(M+H)。
实施例79：(2R，3S)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01431
实施例79如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例77中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.98-1.10(m，1H)1.1-1.22(m，1H)1.23-1.39(m，1H)1.36-1.51(m，1H)2.20-2.38(m，1H)2.36-2.50(m，1H)2.82-2.96(m，1H)3.07-3.23(m，1H)3.67-3.79(m，6H)3.85-3.99(m，1H)4.00-4.17(m，1H)5.37-5.50(m，1H)6.23(s，1H)6.94-7.10(m，4H)7.09-7.22(m，3H)7.24-7.38(m，1H)7.62-7.83(m，1H)9.47(s，1H)。LC-MS 687(M+H)。
实施例80：(2R，3S)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-(3，3-二甲基脲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01432
实施例80按照通用偶联条件使用27A和76O来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.84(t，J＝7.20Hz，3H)0.95-1.17(m，3H)1.33-1.47(m，1H)2.20-2.35(m，1H)2.41(d，J＝6.82Hz，1H)2.91-3.06(m，6H)3.16-3.27(m，1H)3.50-3.64(m，2H)3.69(s，3H)3.71-3.79(m，1H)3.81-3.97(m，1H)4.13-4.28(m，1H)5.46(s，1H)6.26(d，J＝8.34Hz，1H)6.66(d，J＝2.27Hz，1H)6.90-7.09(m，4H)7.10-7.17(m，1H)7.30(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)7.38-7.45(m，1H)7.66(d，J＝8.84Hz，1H)。LC-MS 728(M+H)。
实施例81：(2R，3R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01441
实施例81按照通用偶联条件使用27A和76P来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.92-1.09(m，2H)1.08-1.19(m，1H)1.19-1.28(m，3H)1.33-1.48(m，1H)2.18-2.51(m，2H)2.89(dd，J＝5.31，2.27Hz，1H)3.03-3.19(m，1H)3.64-3.76(m，6H)3.79-3.96(m，1H)4.00-4.27(m，3H)5.44(s，1H)6.18(d，J＝2.02Hz，1H)6.93-7.22(m，7H)7.27(dd，J＝8.21，2.15Hz，1H)7.66-7.75(m，1H)9.48(s，1H)。LC-MS 715(M+H)。
实施例82：实施例81的非对映异构体即(2R，3R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure A200780029485D01442
在实施例81的HPLC纯化过程中得到实施例82，为实施例81的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.93-1.06(m，2H)1.07-1.28(m，3H)1.31-1.50(m，2H)2.19(d，J＝36.88Hz，1H)2.39-2.57(m，1H)2.88(d，J＝6.82Hz，1H)2.92-3.06(m，1H)3.65-3.99(m，6H)3.98-4.10(m，2H)4.12-4.29(m，1H)4.27-4.41(m，1H)5.34-5.63(m，1H)6.15(s，1H)6.47-6.82(m，1H)6.93-7.20(m，4H)7.22-7.36(m，1H)7.35-7.47(m，1H)7.63-7.92(m，2H)9.47(d，J＝2.27Hz，1H)。LC-MS 715(M+H)。
实施例83：(2R，3S)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-(3，3-二甲基脲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01451
实施例83如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例80中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.95-1.10(m，2H)1.10-1.21(m，1H)1.36-1.51(m，1H)2.16-2.32(m，1H)2.36-2.54(m，1H)2.91(d，J＝8.24Hz，1H)2.96-3.02(m，6H)3.05-3.18(m，1H)3.67-3.76(m，3H)3.84-3.97(m，1H)3.97-4.11(m，1H)5.42(s，1H)6.20(s，1H)6.86(d，J＝2.20Hz，1H)6.94-7.11(m，4H)7.16(dd，J＝5.50，3.30Hz，1H)7.22-7.32(m，2H)7.72(d，J＝8.79Hz，1H)。LC-MS 700(M+H)。
实施例84：(2R，3R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure A200780029485D01452
实施例84如此制备：用在MeOH/H2O中的NaOH在室温水解实施例81中的乙酯基团，并通过制备性HPLC进行纯化。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.96-1.09(m，2H)1.09-1.21(m，1H)1.35-1.49(m，1H)2.28(dd，J＝13.74，7.15Hz，1H)2.34-2.51(m，1H)2.89(d，J＝7.70Hz，1H)3.06-3.20(m，1H)3.72(t，J＝9.89Hz，6H)3.83-3.95(m，1H)3.98-4.13(m，1H)5.43(s，1H)6.22(s，1H)6.94-7.21(m，7H)7.23-7.44(m，1H)7.68-7.79(m，1H)9.50(s，1H)。LC-MS687(M+H)。
实施例85：3-((R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(环丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
85A：(S，E)-N-(2-(环丙基硫基)-5-硝基苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure A200780029485D01462
向在CH2Cl2(40mL)中的76A(2.02g，9.0mmol)和(S)-叔丁亚磺酰胺(1.21g，10mmol)中加入Ti(OEt)4(10mL，45mmol)。将混合物在73℃加热6.0h。在真空下除去CH2Cl2，并将残余物悬浮于EtOAc中。向此悬浮液中加入盐水。将混合物在室温搅拌15min，之后通过湿的Celite
Figure A200780029485D0136144440QIETU
垫进行过滤。滤液用EtOAc(3×50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂后，得到呈固体的85A(3.0g，100％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.72-0.81(m，2H)1.21(m，2H)1.28(s，9H)2.14-2.21(m，1H)7.89(d，J＝8.79Hz，1H)8.24(dd，J＝8.79，2.64Hz，1H)8.60(d，J＝2.64Hz，1H)8.77(s，1H)。
85B：(S)-N-(1-(2-(环丙基硫基)-5-硝基苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure A200780029485D01463
在-78℃向在THF(30mL)和甲基叔丁基醚(50mL)中的85A(3.0g，9.2mmol)中滴加溴化乙烯基镁(1.0M在THF中，20mL，20mmol)。将混合物在-78℃搅拌1.0h，之后在-78℃用饱和的NH4Cl(50mL)淬灭。混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱(使用EtOAc在己烷中的梯度液)进行纯化，得到85B(2.45g，78％收率)。HPLC和1H NMR显示85B是比例为5:1的两种非对映异构体的混合物。主要的异构体表征如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.70-0.81(m，2H)1.17-1.24(m，2H)1.26(s，9H)2.17(m，1H)3.53(d，J＝2.64Hz，1H)5.21-5.32(m，3H)5.91(m，1H)7.72(d，J＝8.79Hz，1H)8.09(dd，J＝8.79，2.64Hz，1H)8.26(d，J＝2.64Hz，1H)，LC-MS 355(M+H)。
85C：(S)-N-烯丙基-N-(1-(2-(环丙基硫基)-5-硝基苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure A200780029485D01471
在-20℃向在DMF(20mL)中的85B(2.46g，6.95mmol)中滴加二(三甲基硅基)氨基锂(1.0M在THF中，12.2mL，12.2mmol)。将混合物在-20℃搅拌20min，接着加入烯丙基溴(3.0mL，34.8mmol)。在-20℃搅拌1.0h后，反应混合物用饱和的NH4Cl淬灭并升温至室温。其用EtOAc(3×50mL)萃取，有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱(使用EtOAc在己烷中的梯度液)进行纯化，得到85C(2.2g，80％收率)。HPLC和1H NMR显示85C是比例为5:1的两种非对映异构体的混合物。主要的异构体表征如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.67-0.76(m，2H)1.15-1.20(m，2H)1.25(s，9H)2.12-2.20(m，1H)3.02(dd，J＝17.14，6.59Hz，1H)4.05(dd，J＝17.14，4.83Hz，1H)5.06-5.26(m，5H)6.00(ddd，J＝17.03，10.22，7.03Hz，1H)7.70(t，J＝8.13Hz，1H)8.10(dd，J＝8.79，2.64Hz，1H)8.49(d，J＝2.64Hz，1H)，LC-MS 395(M+H)。
85D：(R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2-(环丙基硫基)-5-硝基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯和85E：(S)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2-(环丙基硫基)-5-硝基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯
Figure A200780029485D01481
85C(2.2g，5.5mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液通过氩气鼓泡8min来脱气。向此溶液中加入格鲁布(Grubb)催化剂(第二代，380mg，0.45mmol)。将混合物在72℃加热5.0h。除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱(使用EtOAc在己烷中的梯度液)进行纯化，得到作为主要产物的85D(1.66g，82％收率)，其表征如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.71-0.80(m，2H)1.15-1.19(s，9H)1.19-1.25(m，2H)2.14-2.22(m，1H)3.78(dt，J＝14.50，2.64Hz，1H)4.69(dd，J＝14.50，2.64Hz，1H)5.73(dd，J＝6.15，2.20Hz，1H)5.85(dd，J＝5.05，2.42Hz，1H)5.88(ddd，J＝4.06，2.20，2.09Hz，1H)7.69(d，J＝8.79Hz，1H)8.06(dd，J＝8.57，2.42Hz，1H)8.19(d，J＝2.20Hz，1H)，LC-MS 367(M+H)。得到作为次要产物的85E(0.31g，14％收率)，其表征如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm0.65-0.73(m，1H)0.73-0.82(m，1H)1.01(s，9H)1.17-1.26(m，2H)2.15-2.24(m，J＝7.96，3.90，3.74，3.74Hz，1H)4.36-4.43(m，1H)4.51-4.58(m，1H)5.82(dd，J＝6.15，2.20Hz，1H)5.87(d，J＝1.76Hz，1H)5.90(dd，J＝5.05，2.86Hz，2H)7.66(d，J＝8.79Hz，1H)8.06(dd，J＝8.57，2.42Hz，1H)8.13(d，J＝2.20Hz，1H)，LC-MS367(M+H)。
85F：(R)-2-(2-(环丙基硫基)-5-硝基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
Figure A200780029485D01482
在室温向在MeOH(20mL)中的85D(1.6g，4.37mmol)中加入4.0N HCl的二氧六环溶液(4.37mL，17.5mmol)。将混合物在室温搅拌20min。蒸发溶剂，然后粗产物(R)-2-(2-(环丙基硫基)-5-硝基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯HCl盐(LC-MS 263)在高真空下干燥1.0h。向在THF(20mL)和MeOH(5.0mL)中的所述粗产物HCl盐中加入一缩二碳酸二叔丁酯(1.0M在THF中，6.0mL，6.0mmol)和三乙胺(1.28mL，9.18mmol)。将混合物在室温搅拌1.0h。其用EtOAc稀释和萃取。有机层用0.5N HCl、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱(用EtOAc在己烷中的梯度液洗脱)进行纯化，得到呈固体的85F(1.52g，95％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.73-0.80(m，2H)1.15(s，9H)1.18-1.27(m，2H)2.13-2.20(m，1H)4.33-4.42(m，2H)5.68-5.90(m，3H)7.68(d，J＝8.79Hz，1H)7.93(dd，J＝8.13，2.42Hz，1H)8.05(td，J＝8.90，2.42Hz，1H)，LC-MS307(M-叔丁基)。
85G：(R)-2-(5-氨基-2-(环丙基硫基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure A200780029485D01491
将85F(1.52g，4.19mmol)和10％Pd/C(560mg)在MeOH(100mL)中的混合物在45psi的压力下氢化3.5h。TLC和LC-MS表明完全转化成产物。通过Celite
Figure A200780029485D0136144440QIETU
垫过滤除去Pd/C。浓缩滤液，得到呈固体的85G(1.37g，97％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.52-0.64(m，2H)0.85-0.95(m，2H)1.16-1.24(s，7H)1.45(s，2H)1.71(m，1H)1.82-1.94(m，2H)2.09-2.19(m，1H)2.32(m，1H)3.47-3.57(m，1H)3.59-3.69(m，1H)5.18-5.25(m，1H)6.48(d，J＝2.20Hz，1H)6.58(dd，J＝8.13，2.42Hz，1H)7.30(t，J＝8.35Hz，1H)。LC-MS235(M-Boc)。
85H：(R)-2-(2-(环丙基硫基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure A200780029485D01492
在0℃向在吡啶(8.0mL)中的85G(1.25g，3.74mmol)中加入氯甲酸甲酯(0.4mL，5.23mmol)。30min后，反应混合物用MeOH(2.0mL)淬灭。在高真空下除去吡啶。将粗产物悬浮于EtOAc中，并用1.0N HCl(2×20mL)、饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，得到呈固体的85H(1.6g，95％收率)，其不经纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm 0.52-0.64(m，2H)0.94-1.05(m，2H)1.17-1.28(s，9H)1.54-1.63(m，1H)1.77-1.86(m，2H)2.18-2.29(m，2H)3.46-3.57(m，2H)3.62-3.68(s，3H)5.05(dd，J＝7.70，3.85Hz，1H)7.23(s，1H)7.32-7.40(m，1H)7.40-7.47(m，1H)9.26(s，1H)，LC-MS 293(M-Boc)。
85I：(R)-2-(2-(环丙基磺酰基)-5-(甲氧基羰基氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向在CH2Cl2(50mL)中的85H(1.60g，4.0mmol)中加入NaHCO3(1.0g，11.9mmol)和MCPBA(75％纯度，2.15g，9.4mmol)。将混合物在室温搅拌5.0h。其用饱和的NaHCO3淬灭，并用CH2Cl2萃取。有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物用硅胶柱色谱(用EtOAc在己烷中的梯度液洗脱)进行纯化，得到85I(1.64g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ ppm0.95-1.00(m，1H)1.03-1.11(m，2H)1.20(s，9H)1.17-1.28(m，1H)1.72(m，1H)1.81-1.92(m，2H)2.83(m，1H)3.52-3.64(m，2H)3.74(s，3H)5.56(dd，J＝8.24，4.40Hz，1H)7.52(d，J＝2.20Hz，1H)7.59(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.74(d，J＝8.79Hz，1H)9.80(s，1H)；LC-MS 425(M+H)。
85J：(R)-4-(环丙基磺酰基)-3-(吡咯烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯盐酸盐
Figure A200780029485D01502
在室温向在EtOAc(15.0mL)中的85I(1.63g，3.84mmol)中加入4.0N HCl的二氧六环溶液(30mL，120mmol)。将混合物在室温搅拌4.0h。TLC和LC-MS表明完全生成产物。蒸发溶剂后，得到85J(1.31g，95％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.98-1.10(m，3H)1.21-1.33(m，1H)2.10-2.20(m，1H)2.24-2.34(m，2H)2.41-2.50(m，1H)2.80-2.89(m，1H)3.31-3.41(m，2H)3.70(s，3H)5.45(t，J＝7.69Hz，1H)7.54(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.85(d，J＝8.79Hz，1H)7.99(d，J＝2.20Hz，1H)。LC-MS 325(M+H)。
85K：实施例85
实施例85按照通用偶联条件使用29A和85J来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.99-1.08(m，2H)1.09-1.18(m，1H)1.30-1.36(t，J＝7.04Hz，3H)1.36-1.44(m，1H)1.71(m，1H)2.01-2.12(m，2H)2.51(m，1H)3.22-3.28(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)3.74(s，3H)3.78-3.87(m，1H)3.88-3.98(m，1H)4.09-4.19(m，1H)5.43(s，1H)5.87(dd，J＝7.91，5.27Hz，1H)6.92-7.01(m，2H)7.04(d，J＝7.91Hz，2H)7.08-7.15(m，3H)7.31(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.68(d，J＝8.79Hz，1H)9.45(s，1H)。LC-MS 657(M+H)。
实施例86：实施例85的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(环丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D01511
在实施例85的HPLC纯化过程中得到实施例86，为实施例85的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.95-1.15(m，4H)，1.33和1.38(t，J＝6.95Hz，3H)，1.98-3.11(m，5H)，3.72和3.75(s，3H)，4.12(q，J＝6.95Hz，2H)5.2和5.4(s，1H)5.78-5.82(m，1H)6.40-7.78(m，9H)9.4(s，1H)；LC-MS 657(M+H)。
实施例87：3-((R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(环丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D01512
实施例87按照通用偶联条件使用27A和85J来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.00-1.08(m，2H)1.13(m，1H)1.36-1.43(m，1H)1.73(m，1H)2.02-2.14(m，2H)2.52(m，1H)3.22-3.29(m，1H)3.71(s，6H)4.16(ddd，J＝10.22，6.81，6.70Hz，1H)5.46(s，1H)5.88(dd，J＝7.91，5.27Hz，1H)6.98-7.06(m，4H)7.08-7.15(m，3H)7.32(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)7.68(d，J＝9.23Hz，1H)9.44(s，1H)。LC-MS 643(M+H)。
实施例88：实施例87的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(环丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D01521
在实施例87的HPLC纯化过程中得到实施例88，为实施例87的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 0.99-1.20(m，4H)，1.98-3.71(m，5H)，3.72和3.75(s，6H)5.4和5.5(s，1H)5.78-5.82(m，1H)6.40-7.78(m，9H)9.4(s，1H)；LC-MS 643(M+H)。
实施例89：3-((R)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基-5-甲基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D01522
89A：3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
Figure A200780029485D01523
按照Applied Organometallic Chemistry 2004，18，602-604中的通用方法，在氮气气氛下将3-(甲氧基羰基)-5-硝基苯基硼酸(900mg，4.0mmol)在四氢呋喃(16mL)中的溶液加到圆底烧瓶中，所述圆底烧瓶装有乙酸钯(27mg，0.12mmol)、三(1-萘基)膦(112mg，0.27mmol)、磷酸钾(1.70g，8.00mmol)及碘甲烷(0.370mL，5.9mmol)。加入水(0.14mL，7.8mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(0-40％乙酸乙酯在己烷中的梯度液)进行纯化，得到89A(0.36g，46％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 2.54(s，3H)3.98(s，3H)8.19(s，1H)8.23(s，1H)8.67(s，1H)。
89B：3-甲基-5-硝基苯甲酸
将89A(0.36g，1.8mmol)和氢氧化钠水溶液(1N，3mL，3mmol)在甲醇(1.5mL)和四氢呋喃(3mL)混合物中的溶液在80℃加热1h，然后在室温保持2h。加入另一份氢氧化钠溶液(1mL)，并将混合物在80℃加热5min。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用盐酸(1N)酸化。水层用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到89B(0.314g，94％)，为白色固体。LCMS：182(M+1)。
89C：3-氨基-5-甲基苯甲酰胺
Figure A200780029485D01532
将草酰氯(0.30mL，3.4mmol)滴加到89B(0.300g，1.66mmol)和DMF(1滴)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3h，然后真空浓缩。残余物与甲苯(2×)共蒸发，然后悬浮在THF(5mL)中。缓慢地滴加冷的浓氨水(2mL)。15min后，将反应混合物真空浓缩，得到硝基苯甲酰胺，为粗白色固体(0.519g)。将此物质悬浮在甲醇(20mL)中，并用10％Pd/C(56mg)氢化(30psi)过夜。将反应混合物过滤并真空浓缩，得到89C，为白色固体(0.306g，100％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 2.26(s，3H)6.71(s，1H)6.98(s，2H)。
89D：2-(3-氨甲酰基-5-甲基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D01541
将89C(75mg，0.5mmol)、3，4-二甲氧基苯基硼酸(91mg，0.5mmol)和乙醛酸一水合物(46mg，0.5mmol)在乙腈(1.0mL)和DMF(0.1mL)中的混合物在微波反应器中在100℃加热10min。过滤收集所形成的沉淀物。浓缩滤液，然后残余物用乙酸乙酯和乙醚研磨。将此固体与初始沉淀物合并，得到89D(76mg，44％)，为橙色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 2.26(s，3H)3.81(s，3H)3.82(s，3H)5.09(s，1H)6.70(s，1H)6.92(d，J＝8.4Hz，1H)7.00(s，1H)7.02(s，1H)7.07(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)7.11(d，J＝1.8Hz，1H)。
89E：实施例89
实施例89按照通用偶联条件使用89D和1G来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.18(d，J＝6.59Hz，3H)1.43(d，J＝6.59Hz，3H)1.70(td，J＝12.41，6.81Hz，1H)1.99-2.14(m，2H)2.29(s，3H)2.43-2.54(m，1H)3.59-3.64(m，1H)3.66(s，3H)3.70(s，3H)3.84(s，3H)3.97(ddd，J＝13.51，6.70，6.59Hz，1H)4.03-4.12(m，1H)5.39(s，1H)5.67(dd，J＝8.13，5.05Hz，1H)6.81(s，1H)6.83(s，1H)6.90(s，2H)7.09(s，1H)7.12(s，1H)7.19(s，1H)7.23(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)7.75(d，J＝8.79Hz，1H)9.43(s，1H)；LC/MS 654(M+H)。
实施例90：实施例89的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基-5-甲基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D01542
在实施例89的HPLC纯化过程中得到实施例90，为实施例89的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm1.15(d，J＝6.59Hz，3H)1.42(d，J＝7.03Hz，2H)1.50(d，J＝6.59Hz，1H)1.69-1.79(m，1H)1.80-1.91(m，1H)2.07-2.18(m，1H)2.23(s，3H)2.26-2.38(m，3H)3.51-3.59(m，1H)3.65(s，1H)3.71(s，1H)3.73(s，1H)3.78(s，2H)3.83(s，3H)3.84(s，3H)4.09-4.17(m，1H)5.41(s，1H)5.61(dd，J＝8.35，3.95Hz，1H)6.44-6.55(m，1H)6.76(s，1H)6.94-7.03(m，1H)7.03-7.33(m，5H)7.55(s，1H)7.71-7.81(m，1H)9.44-9.58(m，1H)；LC-MS 654(M+H)。
实施例91：3-((R)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基-5-氟苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D01551
91A：3-氨基5-氟苯甲酰胺
Figure A200780029485D01552
利用与89C的制备中所述类似的方法，将3-氟-5-硝基苯甲酸转化成酰氯，与氨水反应，然后进行氢化，得到91A。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm6.55(dt，J＝10.99，2.20Hz，1H)6.79(m，1H)6.95(t，J＝1.54Hz，1H)；LC/MS155(M+H)。
91B：2-(3-氨甲酰基-5-氟苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸
利用与89D的制备中所述类似的方法，使91A与3，4-二甲氧基苯基硼酸和乙醛酸一水合物反应，得到91B。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm3.81(s，3H)3.82(s，3H)5.06(s，1H)6.49(d，J＝11.43Hz，1H)6.79(d，J＝9.23Hz，1H)6.93(d，J＝8.35Hz，1H)6.97(s，1H)7.04-7.10(m，1H)7.12(s，1H)；LC/MS349(M+H)。
91C：实施例91
实施例91按照通用偶联条件使用91B和1G来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.16(d，J＝6.59Hz，3H)1.42(d，J＝7.03Hz，3H)1.64-1.76(m，1H)2.00-2.15(m，2H)2.43-2.55(m，1H)3.67(s，3H)3.70(s，3H)3.71-3.77(m，1H)3.84(s，3H)3.90-4.00(m，1H)4.08-4.19(m，1H)5.32(s，1H)5.66(dd，J＝8.35，4.83Hz，2H)6.56(dt，J＝11.42，2.20Hz，1H)6.80(d，J＝8.79Hz，1H)6.84-6.99(m，4H)7.01(s，1H)7.07-7.19(m，1H)7.21(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)7.73(d，J＝8.79Hz，1H)9.35(s，1H)；LC/MS 658(M+H)。
实施例92：实施例91的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基-5-氟苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
在实施例91的HPLC纯化过程中得到实施例92，为实施例91的非对映异构体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.09-1.19(m，3H)1.38-1.52(m，3H)1.71-1.80(m，1H)1.82-1.92(m，1H)2.08-2.20(m，1H)2.29-2.40(m，1H)3.56-3.66(m，1H)3.66-3.74(m，3H)3.78(s，3H)3.83(s，3H)3.84(s，3H)4.15-4.24(m，1H)5.36(s，1H)5.59(dd，J＝8.13，3.73Hz，1H)6.39-6.60(m，2H)6.75-7.24(m，7H)7.53(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.70-7.73(m，1H)7.77(d，J＝8.79Hz，1H)9.44(s，1H)9.58(s，1H)；LC-MS 658(M+H)。
实施例93：3-((R)-1-((R)-2-(3-氨甲酰基-5-甲氧基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D01571
93A：3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯
Figure A200780029485D01572
将3-硝基-5-甲氧基羰基苯基硼酸(225mg，1.0mmol)加到剧烈搅拌的氢氧化钠(59mg，1.5mmol)在水(15mL)中的溶液中，接着加入碳酸氢钠(681mg，8.1mmol)和丙酮(1mL)。缓慢地加入Oxone
Figure A200780029485D0136144440QIETU
(543mg，0.88mmol)，同时保持温度低于8℃。将反应混合物搅拌5min，并用亚硫酸氢钠(600mg)淬灭。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用浓盐酸小心地酸化。反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤并真空浓缩，得到93A(258mg，100％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 3.95(s，3H)7.74-7.78(m，1H)7.78-7.83(m，1H)8.23-8.28(m，1H)；LC/MS 198(M+H)。
93B：3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯
将碘甲烷(0.200mL，3.2mmol)、93A(328mg，1.66mmol)及碳酸钾(250mg，1.80mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机层用水洗涤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(0-50％乙酸乙酯在己烷中的梯度液)进行纯化，得到93B(0.22g，63％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 3.95(s，3H)3.98(s，3H)7.87-7.90(m，1H)7.90-7.93(m，1H)8.44-8.48(m，1H)；LC/MS 212(M+H)。
93C：3-甲氧基-5-硝基苯甲酸
Figure A200780029485D01581
利用与89B的制备中所述类似的方法，使93B与氢氧化钠反应，得到93C。LC/MS 198(M+H)。
93D：3-氨基5-甲氧基苯甲酰胺
Figure A200780029485D01582
利用与89C的制备中所述类似的方法，使93C转化成酰氯，与氨水反应，然后进行氢化，得到93D。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 3.76(s，3H)6.45(t，J＝2.20Hz，1H)6.71-6.74(m，1H)6.77(t，J＝1.54Hz，1H)；LC/MS167(M+H)。
93E：2-(3-氨甲酰基-5-甲氧基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D01583
利用与89D的制备中所述类似的方法，使93D与3，4-二甲氧基苯基硼酸和乙醛酸一水合物反应，得到93E。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm3.73(s，3H)3.80(s，3H)3.81(s，3H)5.07(s，1H)6.39(t，J＝1.98Hz，1H)6.75(s，1H)6.81(s，1H)6.92(d，J＝8.35Hz，1H)7.07(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)7.11(d，J＝1.76Hz，1H)。
93F：实施例93
实施例93按照通用偶联条件使用93E和1G来制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.17(d，J＝6.59Hz，3H)1.42(d，J＝6.96Hz，3H)1.70(td，J＝12.36，6.41Hz，1H)1.99-2.14(m，2H)2.48(dt，J＝20.78，7.55Hz，1H)3.66(s，3H)3.70(s，3H)3.75(s，3H)3.84(s，3H)3.92-4.01(m，1H)4.04-4.13(m，1H)5.37(s，1H)5.67(dd，J＝8.24，4.94Hz，1H)6.48(t，J＝2.01Hz，1H)6.81-6.93(m，5H)7.07(s，1H)7.23(dd，J＝8.60，2.01Hz，1H)7.74(d，J＝8.79Hz，1H)9.38(s，1H)；LC/MS669(M+H)。
实施例94：实施例93的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(3-氨甲酰基-5-甲氧基苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
在实施例93的HPLC纯化过程中得到实施例94，为实施例93的非对映异构体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 1.15(d，J＝6.59Hz，3H)1.39-1.52(m，3H)1.68-1.80(m，1H)1.80-1.92(m，1H)1.96-2.21(m，1H)2.27-2.42(m，1H)3.48-3.61(m，1H)3.62-3.90(m，12H)3.84-3.86(m，3H)4.07-4.24(m，1H)5.36-5.45(m，1H)5.61(dd，J＝8.42，4.03Hz，1H)6.42-6.56(m，2H)6.81-7.14(m，4H)7.48-7.63(m，2H)7.71-7.80(m，1H)9.42-9.58(m，1H)；LC-MS 669(M+H)。
实施例95：3-((R)-1-((R)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(3-乙基-4-氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D01592
95A：4-溴-2-乙基-1-氟苯
Figure A200780029485D01593
将4-溴-1-氟-2-乙烯基苯(470mg)在EtOAc中用10％Pd/C(100mg)和氢气气囊氢化2.0h。过滤除去Pd/C。浓缩滤液，得到95A(290mg，62％收率)，为橙色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.22(t，J＝6.81Hz，3H)2.63(d，J＝7.03Hz，2H)6.88(t，J＝8.57Hz，1H)7.25(s，1H)7.32(d，J＝4.39Hz，1H)。
95B：3-乙基-4-氟苯基硼酸
Figure A200780029485D01601
在-78℃向95A(290mg，1.43mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M在己烷中，0.86mL，2.15mmol)。将混合物在-78℃搅拌30min，然后加入硼酸三甲酯(0.32mL，2.86mmol)。将反应混合物搅拌3h，由78℃变为室温。其用1.0N HCl(2mL)淬灭，用EtOAc萃取，用Na2S2O3和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，粗固体产物通过硅胶柱色谱(用CH2Cl2在己烷中的梯度液(0-15％)洗脱)进行纯化，得到95B(170mg，71％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.09(t，J＝7.47Hz，3H)2.54(q，J＝7.47Hz，2H)6.81-6.88(m，1H)7.42-7.47(m，1H)7.51(d，J＝9.23Hz，1H)。
95C：2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(3-乙基-4-氟苯基)乙酸
95C以类似于1A的方法使用19B、95B和乙醛酸一水合物来制备。收率为48％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.19(t，J＝7.69Hz，3H)2.65(q，J＝7.47Hz，2H)5.18(s，1H)6.98-7.11(m，3H)7.12-7.18(m，1H)7.31-7.38(m，1H)7.40-7.45(m，1H)；LCMS：335(M+1)。
95D：实施例95
实施例95按照通用偶联条件使用95C和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.11(t，J＝7.69Hz，3H)1.19(d，J＝6.59Hz，3H)1.44(d，J＝7.03Hz，3H)1.65-1.76(m，1H)2.00-2.16(m，2H)2.44-2.55(m，1H)2.55-2.68(m，2H)3.65-3.76(m，1H)3.70(s，3H)3.92-4.04(m，1H)4.12-4.21(m，1H)5.45(s，1H)5.66(dd，J＝8.13，5.05Hz，1H)6.95-7.04(m，3H)7.10-7.17(m，2H)7.21-7.26(m，2H)7.29(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)7.73(d，J＝8.79Hz，1H)；LCMS：643(M+1)。
实施例96：实施例95的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-(5-氨甲酰基-2-氟苯基氨基)-2-(3-乙基-4-氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D01611
在实施例95的HPLC纯化过程中得到实施例96，为实施例95的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.15(d，J＝6.59Hz，3H)1.22(t，J＝7.47Hz，3H)1.42(d，J＝7.03Hz，3H)1.69-1.81(m，1H)1.82-1.97(m，1H)2.09-2.23(m，1H)2.29-2.44(m，1H)2.69(q，J＝7.47Hz，2H)3.53-3.65(m，1H)3.75(s，3H)3.76-3.87(m，1H)4.18-4.29(m，1H)5.52(s，1H)5.57(dd，J＝8.35，3.95Hz，1H)6.96-7.11(m，2H)7.13-7.18(m，1H)7.36(d，J＝7.47Hz，2H)7.44-7.48(m，2H)7.67-7.71(m，1H)7.79(d，J＝8.79Hz，1H)；LCMS：643(M+1)。
实施例97：3-((R)-1-((R)-2-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D01612
97A：5-叠氮基吡啶-2-甲酰胺
将5-溴吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.5mmol)、叠氮化钠(65mg，1.0mmol)、CuI(19.5mg，0.05mmol)、(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(11mg，0.08mmol)和抗坏血酸钠(5.0mg，0.03mmol)在EtOH(0.7mL)和H2O(0.3mL)中的溶液脱气5min，然后加热回流1.0h。冷却至室温后，混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，粗产物通过硅胶柱色谱(以EtOAc在己烷中的梯度液(0-100％)洗脱)进行纯化，得到97A。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.96-8.05(m，1H)8.44(d，J＝2.64Hz，1H)8.79(d，J＝1.76Hz，1H)。
97B：5-氨基吡啶-2-甲酰胺
Figure A200780029485D01621
将97A在MeOH中用10％Pd/C(20mg)和氢气气囊氢化0.5h。过滤除去Pd/C。浓缩滤液，得到97B(25mg，两步收率为36％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.43-7.49(m，1H)8.07(d，J＝2.64Hz，1H)8.22(d，J＝1.76Hz，1H)。
97C：2-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D01622
97C以类似于13A的方法使用97B、3，4-二甲氧基苯基硼酸和乙醛酸一水合物来制备。收率为63％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.82(s，3H)3.84(s，3H)5.28(s，1H)6.97(d，J＝8.35Hz，1H)7.08(s，1H)7.13(d，J＝2.20Hz，1H)8.14(s，2H)8.38(s，1H)；LCMS：331(M+1)。
97D：实施例97
实施例97按照通用偶联条件使用97C和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.16(d，J＝6.59Hz，3H)1.41(d，J＝7.03Hz，3H)1.66-1.76(m，1H)2.00-2.18(m，2H)2.45-2.56(m，1H)3.68(s，3H)3.71(s，3H)3.81-3.84(m，1H)3.84(s，3H)3.90-3.99(m，1H)4.10-4.18(m，1H)5.47(s，1H)5.68(dd，J＝7.91，5.27Hz，1H)6.87(d，J＝1.76Hz，1H)6.91-6.97(m，1H)7.00-7.07(m，2H)7.20(dd，J＝8.57，1.98Hz，1H)7.74(d，J＝8.79Hz，1H)8.01(s，1H)8.17(d，J＝2.64Hz，1H)8.32(s，1H)；LCMS：639(M+1)。
实施例98：实施例97的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-((5-氨甲酰基吡啶-3-基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D01631
在实施例97的HPLC纯化过程中得到实施例98，为实施例97的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.14和1.17(d，J＝6.59Hz，3H)1.42和1.53(d，J＝6.59Hz，3H)1.68-2.57(m，4H)3.53-3.62(m，1H)3.74和3.78(s，3H)3.84和3.69(d，6H)3.88(m，1H)4.17(m，1H)5.56 and 5.52(s，1H)5.62(dd，J＝8.13，3.30Hz，1H)6.49和6.58(s，1H)6.99-7.14(m，2H)7.43和7.30(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.70-7.82(m，2H)8.00和8.07(s，1H)8.13-8.20(m，1H)8.31和8.31(s，1H)；LCMS：639(M+1)。
实施例99：3-((R)-1-((R)-2-((2-氨甲酰基吡啶-4-基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D01632
99A：4-硝基吡啶-2-甲酰胺
Figure A200780029485D01633
将4-硝基吡啶-2-甲腈(100mg，0.67mmol)、三甲基氯硅烷(0.17mL，1.4mmol)和H2O(0.024mL，1.4mmol)在超声波反应器中在室温超声处理1.0h。其用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，得到呈固体的99A(134mg，100％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm8.29(dd，J＝5.27，2.20Hz，1H)8.74(d，J＝2.20Hz，1H)8.98(d，J＝5.27Hz，1H)。
99B：4-氨基吡啶-2-甲酰胺
Figure A200780029485D01641
将99A在MeOH中用10％Pd/C(40mg)和氢气气囊氢化8h。过滤除去Pd/C。浓缩滤液，得到99B(80mg，87％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 6.65(dd，J＝5.71，2.64Hz，1H)7.27(d，J＝2.20Hz，1H)8.03(d，J＝5.71Hz，1H)。
99C：2-((2-氨甲酰基吡啶-4-基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸
Figure A200780029485D01642
99C以类似于13A的方法使用99B、3，4-二甲氧基苯基硼酸和乙醛酸一水合物来制备。收率为63％。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 3.83(s，3H)3.84(s，3H)5.45(s，1H)6.95-7.01(m，2H)7.05-7.11(m，3H)8.11(d，J＝6.59Hz，1H)；LCMS：331(M+1)。
99D：实施例99
实施例99按照通用偶联条件使用99C和1G来制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.17(d，J＝6.59Hz，3H)1.42(d，J＝7.03Hz，3H)1.65-1.79(m，1H)2.00-2.21(m，2H)2.42-2.60(m，1H)3.59-3.66(m，1H)3.67(s，3H)3.71(s，3H)3.86(s，3H)3.89-4.02(m，1H)4.08-4.16(m，1H)5.65(s，1H)5.70(dd，J＝8.13，5.05Hz，1H)6.85(s，1H)6.95-6.99(m，2H)7.04-7.14(m，3H)7.20(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.45(s，1H)7.75(d，J＝8.35Hz，1H)；LCMS：639(M+1)。
实施例100：实施例99的非对映异构体即3-((R)-1-((S)-2-((2-氨甲酰基吡啶-4-基)氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-4-(异丙基磺酰基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure A200780029485D01651
在实施例99的HPLC纯化过程中得到实施例100，为实施例99的非对映异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.15(d，J＝6.59Hz，3H)1.42(d，J＝7.03Hz，3H)1.69-1.95(m，2H)1.98-2.21(m，1H)2.29-2.44(m，1H)3.43-3.58(m，1H)3.67-3.77(m，3H)3.78-3.84(m，1H)3.83-3.89(m，6H)4.11-4.22(m，1H)5.64(dd，J＝8.35，3.52Hz，1H)5.77(s，1H)6.39-6.55(m，1H)6.56(s，1H)7.02-7.18(m，3H)7.27(s，2H)7.79(d，J＝8.35Hz，1H)8.00(d，J＝7.03Hz，1H)；LCMS：639(M+1)。
用途
本发明的化合物为凝血因子VIIa的抑制剂且可用作用于预防或治疗哺乳动物中血栓栓塞性病症的抗凝血药。一般而言，血栓栓塞性病症为由血凝块引起的循环系统疾病(即涉及血纤维蛋白形成、血小板活化及/或血小板聚集的疾病)。本申请所使用的术语“血栓栓塞性病症(或症状)”包括动脉或静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症及心脏腔室(chambers of the heart)中的血栓栓塞性病症。本申请所使用的术语“血栓栓塞性病症”也包括选自(但不限于)以下的具体病症：不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初发性或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉及脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。医疗植入物或装置包括但不限于修复性瓣膜、人工瓣膜、留置导管、支架、血液充氧器、分流器(shunt)、血管通路端口及血管移植物。所述过程包括但不限于心肺分流术、经皮冠脉介入术及血液透析。
应该注意的是，血栓形成包括血管闭塞(例如在分流后)及再闭塞(例如在经皮经腔冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty)期间或之后)。血栓栓塞性病症可由包括(但不限于)以下的疾病所引起：动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不活动、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素的作用及妊娠并发症。相信本发明化合物的抗凝血或抗血栓作用归结于对凝血因子VIIa的抑制。
本申请所使用的术语“血栓形成”指血栓(即血液在血管中的凝固)的形成或存在，其可导致由所述血管供给的组织发生缺血或梗塞。本申请所使用的术语“栓塞”指由血凝块或异物引起的动脉突然堵塞，所述血凝块或异物被血流带到其沉积位点。本申请所使用的术语“血栓栓塞”指由血栓物质引起的血管阻塞，所述血栓物质被血流从初始位置携带起来而堵塞另一血管。本申请所使用的术语“中风”指由颈总动脉、颈内动脉或脑内动脉中的闭塞性血栓形成引起的栓塞性中风或动脉粥样化血栓性中风。
可分别使用相关的纯化丝氨酸蛋白酶及适当的合成底物来确定本发明的化合物作为凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa或凝血酶抑制剂的有效性。在不存在及存在本发明化合物的情况下测量相关丝氨酸蛋白酶水解发色底物的速率。底物的水解导致对硝基苯胺(pNA)的释放，其以分光光度法通过测量405nM处吸光度的增加来监测；或底物的水解导致氨基甲基香豆素(AMC)的释放，其以分光光度法通过在380nM处激发然后测量460nM处发射的增加来监测。在抑制剂的存在下405nM处吸光度变化率的降低说明对酶的抑制。上述方法是本领域技术人员所已知的。将此测定的结果表示为抑制常数Ki。
在pH为7.5的含有0.1％PEG 8000的0.005M氯化钙、0.15M氯化钠和0.05M HEPES缓冲液中测定凝血因子VIIa。使用最终测定浓度为1-5nM的纯化人凝血因子VIIa(Haematologic Technologies)或重组人凝血因子VIIa(Novo Nordisk)、浓度为10-40nM的重组可溶性组织因子及浓度为0.001-0.0075M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec)来进行测定。
一般而言，已在凝血因子VIIa测定中确定本发明的优选化合物具有活性且显示出等于或小于15μM的Ki，由此证明本发明的化合物作为凝血因子VIIa的尤其有效抑制剂的效力。更优选的化合物具有等于或小于5μM优选等于或小于1μM更优选等于或小于0.5μM甚至更优选等于或小于0.1μM的Ki。
在pH为7.4的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中确定凝血因子Xa。使用最终测定浓度为150-1000pM的纯化人凝血因子Xa(Haematologic Technologies)及浓度为0.0002-0.0003M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe)，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogeni×)来确定。一般而言，认为在凝血因子Xa测定中所测试的化合物若显示出等于或小于15μM的Ki则具有活性。
在pH为7.4的0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.0001M Refludan(重组水蛭素)(Berle×)、0.05M TRIS碱及0.5％PEG 8000中测定凝血因子IXa。添加Refludan来抑制人凝血因子IXa的市售制品中的少量凝血酶。使用最终测定浓度为20-100nM的纯化人凝血因子IXa(Haematologic Technologies)及浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或PefafluorIXa 3688(H-D-Leu-Phe-Gly-Arg-AMC；CenterChem)来进行测定。一般而言，认为所测试的化合物在凝血因子IXa测定中若显示出等于或小于15μM的Ki则具有活性。
在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血因子Xa。使用最终测定浓度为150-1000pM的纯化人凝血因子Xa(Haematologic Technologies)及浓度为0.0002-0.00035M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogeni×)来进行测定。一般而言，认为所测试的化合物在凝血因子Xa测定中若显示出等于或小于15μM的Ki则具有活性。
在pH为7.4的含有145mM NaCl、5mM KCl及0.1％PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific)的50mM HEPES缓冲液中测定凝血因子XIa。使用最终浓度为75-200pM的纯化人凝血因子XIa(HaematologicTechnologies)及浓度为0.0002-0.001M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix或AnaSpec)来进行测定。一般而言，认为所测试的化合物在凝血因子XIa测定中若显示出等于或小于15μM的Ki则具有活性。
在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血酶。使用最终测定浓度为200-250pM的纯化人α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme Research Laboratories)及浓度为0.0002-0.00026M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogeni×)来进行测定。一般而言，认为所测试的化合物在凝血酶测定中若显示出等于或小于15μM的Ki则具有活性。
化合物的选择性可通过对给定蛋白酶的Ki值与对所关注蛋白酶的Ki值的比值来评估(即相对于蛋白酶P对FVIIa的选择性＝对蛋白酶P的Ki/对FVIIa的Ki)。认为选择性比值大于20的化合物具有选择性。选择性比值大于100的化合物是优选的，且选择性比值大于500的化合物是更优选的。
使用利-伯二氏(Lineweaver and Burk)的方法在25℃确定每种蛋白酶水解底物的米氏常数(Michaelis constant)即Km。Ki值通过在抑制剂的存在下使蛋白酶与底物反应来确定。使反应进行20-180分钟(视蛋白酶而定)，然后测量速度(吸光度变化率对时间)。使用以下关系式来计算Ki值：
(Vo-Vs)/Vs＝I/(Ki(1+S/Km))，其用于具有一个结合位点的竞争性抑制剂；或
Vs/Vo＝A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；及
Ki＝IC50/(1+S/Km)，其用于竞争性抑制剂；
其中
Vo为在不存在抑制剂的情况下对照的速度；
Vs为在存在抑制剂情况下的速度；
I为抑制剂的浓度；
A为保留的最小活性(通常锁定为零)；
B为保留的最大活性(通常锁定为1.0)；
n为希尔系数(Hill coefficient)，即对潜在抑制剂结合位点的数目及协同性的度量；
IC50为在测定条件下产生50％抑制作用的抑制剂浓度；
Ki为酶-抑制剂复合物的解离常数；
S为底物的浓度；且
Km为对底物的米氏常数。
本发明的化合物作为抗血栓药的有效性可利用相关的体内血栓形成模型来确定，所述血栓形成模型包括体内电诱导的颈动脉血栓形成模型和体内兔动静脉分流血栓形成模型。
体内电诱导的颈动脉血栓形成(ECAT)模型
Wong等人(J Pharmacol Exp Ther 2000，295，212-218)所描述的兔ECAT模型可用于本研究。雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。将电磁流量探针置于分离的颈动脉区段以监测血流量。在血栓形成开始前给予(静脉注射、腹腔注射、皮下给药或口服给药)试验药物或载体。使用外部不锈钢双极电极以4mA对颈动脉进行电刺激，历时3分钟，由此诱发血栓形成。连续测量颈动脉血流量，历时90分钟，以监测血栓所引起的阻塞。通过梯形规则来计算历时90分钟的总颈动脉血流量。然后，通过将历时90分钟的总颈动脉血流量换算成占总对照颈动脉血流量的百分数来确定历时90分钟的平均颈动脉流量，所述总对照颈动脉血流量为对照血流已连续保持90分钟的结果。通过非线性最小二乘法回归程序利用Hill的S形Emax方程(DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago，IL)来估计化合物的ED50(历时90分钟将平均颈动脉血流量提高至对照的50％的剂量)。
体内兔动静脉(AV)分流血栓形成模型
Wong等人(Wong，P.C.et al.J Pharmacol Exp Ther 2000，292，351-357)所描述的兔AV分流模型可用于本研究。将雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。将股动脉、颈静脉和股静脉分离并插入导管。将装有盐水的AV分流装置连接在股动脉和股静脉插管之间。AV分流装置由外段聚乙烯管(长度＝8cm；内径＝7.9mm)和内段导管(长度＝2.5cm；内径＝4.8mm)构成。AV分流器还包含8cm长的2-0丝线(Ethicon，Somerville，NJ)。血液从股动脉经AV分流器流到股静脉中。流动的血液与丝线接触，这诱发了明显的血栓形成。40分钟后，将分流器切断并称重被血栓包覆的丝线。在打开AV分流器前给予(静脉注射、腹腔注射、皮下给药或口服给药)试验药物或载体。确定每个治疗组的血栓形成抑制百分数。通过非线性最小二乘法回归程序利用Hill的S形Emax方程(DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago，IL)来估计ID50值(对血栓形成产生50％抑制的剂量)。
本发明的化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药。这些其它治疗剂包括但不限于其它抗凝血剂或凝血抑制剂、抗血小板剂或血小板抑制剂或血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂。
“联合给药”或“联合治疗”的意思是将本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂同时给予所治疗的哺乳动物。当联合给药时，各组分可同时给药或在不同时间点以任意顺序先后给药。因而，各组分可分开给药但时间上足够接近，以提供所期望的疗效。
可与本发明化合物联用的其它抗凝血药(或凝血抑制剂)包括华法林、肝素(未分级肝素或任意市售的低分子量肝素例如LOVANOXTM)、合成戊多糖、直接发挥作用的凝血酶抑制剂(包括水蛭素及阿加曲班)及其它凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子IXa抑制剂、凝血因子Xa抑制剂(例如ArixtraTM、阿匹西班(apixaban)、瑞瓦若西班(rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a及WO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919和WO 00/076970中所披露的抑制剂)、凝血因子XIa抑制剂及本领域已知的活化TAFI和PAI-1的抑制剂。
本申请所用的术语“抗血小板药”(或血小板抑制剂)表示抑制血小板功能(例如通过抑制血小板的聚集、血小板的附着或血小板颗粒内容物的分泌)的药物。这些药物包括但不限于各种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)，诸如乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、双氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸、甲灭酸盐、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、舒芬太尼、磺吡酮、舒林酸及它们的可药用盐或前药。在NSAIDS中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)及吡罗昔康是优选的。其它合适的血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗及引替瑞林)、血栓素A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)、血栓素A合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫及西洛他唑)及PDE-V抑制剂(诸如西地那非)、蛋白酶活化受体1(PAR1)拮抗剂(例如SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153及SCH-205831)及它们的可药用盐或前药。
适于与本发明化合物联用的抗血小板药的其它实例包括与阿斯匹林在一起或不在一起的ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选为嘌呤型受体P2Y1及P2Y12的拮抗剂，而P2Y12是甚至更优选的。优选的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)和AZD-6140及它们的可药用盐或前药。噻氯匹定及氯吡格雷也是优选的化合物，因为已知它们在使用时对胃肠道较阿斯匹林温和。氯吡格雷是甚至更优选的药物。
本申请所用的术语“凝血酶抑制剂(或抗凝血酶药)”指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶来中断各种凝血酶所介导的过程，如凝血酶所介导的血小板活化(即例如血小板的聚集和/或血小板颗粒内容物(包括血清素)的分泌)和/或纤维蛋白形成。多种凝血酶抑制剂是本领域技术人员所已知的，并且意图将这些抑制剂与本发明的化合物联用。上述抑制剂包括但不限于硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽(boropeptide)、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群、AZD-0837和WO 98/37075和WO 02/044145中所公开的那些物质及它们的可药用盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基衍生物和肽衍生物，如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫
Figure A200780029485D0171152009QIETU
类似物的C末端氨基硼酸衍生物。本申请所用的术语“水蛭素”包括水蛭素的适宜衍生物或类似物，这里所指的是二价水蛭素如二硫酸水蛭素。
本申请所用的术语“血栓溶解剂(或纤维蛋白溶解剂)(或溶栓剂或纤溶剂)”指溶解血凝块(血栓)的药物。上述药物包括组织纤维蛋白溶酶原激活剂(天然或重组的TPA)及其改良形式、复合纤溶酶链激酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、凝血因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、凝血因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂的灭活剂)、活化TAFI的抑制剂、α-2-抗血纤维蛋白酶抑制剂及茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括它们的可药用盐或前药。本申请所用的术语“复合纤溶酶链激酶”指茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如在欧洲专利申请028,489中所描述，在此将其所公开的内容引入本申请作为参考。本申请所用的术语“尿激酶”指双链和单链尿激酶，后者在本申请中也称为尿激酶原。
适于与本发明化合物联用的抗心律不齐药的实例包括：I类药物(诸如普罗帕酮)；II类药物(诸如卡维地洛(carvadiol)及普萘洛尔)；III类药物(诸如索他洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特及伊布利特)；IV类药物(诸如地尔硫
Figure A200780029485D0171150326QIETU
及维拉帕米)；K+通道开放剂，诸如IAch抑制剂及IKur抑制剂(例如在WO 01/40231中所披露的化合物)。
适于与本发明化合物联用的抗高血压药的实例包括：α-肾上腺素能阻断剂；β-肾上腺素能阻断剂；钙通道阻断剂(如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和咪拉地尔(mybefradil))；利尿剂(如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、氯噻苯氧酸(tricrynafen)、氯噻酮、呋噻米、莫唑胺(musolimine)、布美他尼、氨苯喋啶(triamtrenene)、阿米洛利、螺内酯)；肾素抑制剂；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(如卡托普利、赖诺普利、福辛普利、依那普利、西纳普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)；血管紧张素AT-1受体拮抗剂(如依贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦)；ET-A受体拮抗剂(如司他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及在美国专利5,612,359和6,043,265中所公开的化合物)；双重ET-A/AT-1拮抗剂(如在WO 00/01389中所公开的化合物)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重ACE/NEP抑制剂)(如奥马曲拉、gemopatrilat及硝酸酯)；和β阻断剂(如心得安、纳多洛尔或卡维地洛)。
适于与本发明化合物联用的钙通道阻滞剂(L型或T型)包括地尔硫
Figure A200780029485D0172152032QIETU
、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil。
适于与本发明化合物联用的强心苷的实例包括洋地黄及哇巴因。
适于与本发明化合物联用的利尿剂的实例包括：氯噻嗪，氢氯噻嗪，氟甲噻嗪，氢氟噻嗪，苄氟噻嗪，甲基氯噻嗪，三氯噻嗪，泊利噻嗪，苄噻嗪，依他尼酸，氯噻苯氧酸，氯噻酮，呋塞米，莫唑胺，布美他尼，氨苯蝶啶，阿米洛利，及螺内酯。
适于与本发明化合物联用的盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括螺内酯及依普利酮(eplirinone)。
适于与本发明化合物联用的抗糖尿病药的实例包括：双胍类(如二甲双胍)；葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)；胰岛素类(包括胰岛素促分泌剂或胰岛素敏化剂)；氯茴苯酸类(如瑞格列奈)；磺脲类(如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)；双胍/格列本脲组合(如glucovance)；噻唑烷二酮类(如曲格列酮、罗格列酮及吡格列酮)；PPAR-α激动剂；PPAR-γ激动剂；PPAR-α/γ双重激动剂；SGLT2抑制剂；脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂(如在WO 00/59506中所所公开的那些物质)；高血糖素样肽-1(GLP-1)；及二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂。
适于与本发明化合物联用的抗抑郁药的实例包括奈法唑酮及舍曲林。
适于与本发明化合物联用的抗炎药的实例包括：泼尼松；地塞米松；依那西普(enbrel)；蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂；环氧化酶抑制剂(包括NSAIDS及COX-1和/或COX-2抑制剂)；阿斯匹林；吲哚美辛；布洛芬；吡罗昔康(prioxicam)；萘普生；塞来考昔；和/或罗非考昔。
适于与本发明化合物联用的抗骨质疏松药的实例包括阿伦膦酸盐和雷洛昔芬。
适于与本发明化合物联用的激素代替疗法的实例包括雌激素(如结合雌激素(congugated estrogens))和雌二醇。
适于与本发明化合物联用的抗肥胖药的实例包括奥利斯特、aP2抑制剂(如在WO 00/59506中所公开的那些物质)及大麻素受体CB 1拮抗剂(如利莫那班、AVE-1625、SR-147778和CP-945598)。
适于与本发明化合物联用的抗焦虑药的实例包括地西泮、劳拉西泮、丁螺环酮及双羟萘酸羟嗪。
适于与本发明化合物联用的抗增殖药的实例包括环孢霉素A、紫杉醇、多柔比星、环硫酰胺(epithilone)、顺铂及卡铂。
用于与本发明化合物联用的降胆固醇/脂质药和脂质分布疗法包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀及其它他汀类)；多价螯合剂(例如消胆胺和考来替泊)；烟酸；非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)；普罗布考；胆固醇吸收抑制剂；及胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414)。
适于与本发明化合物联用的抗溃疡和胃食管反流疾病的药物的实例包括法莫替丁、雷尼替丁及奥美拉唑。
本发明的化合物(即第一治疗剂)与至少一种其它治疗剂(即第二治疗剂)的联用优选提供比单用所述化合物和治疗剂更有利的功效，优选同时允许使用各自更低的剂量。更低的剂量使副作用的可能性最小化，从而使安全范围变大。优选的是，至少一种治疗剂以亚治疗剂量(sub-therapeutic dose)给药。甚至更优选的是，所有治疗剂都以亚治疗剂量给药。“亚治疗剂量”指治疗剂本身对所治疗的症状或疾病不产生期望疗效的量。“协同性联用(synergistic combination)”指联用时所观察到的效果大于各药物单用时的效果之和。
本发明的化合物还可用作标准化合物或参考化合物，例如在涉及抑制凝血因子VIIa的试验或测定中用作质量标准品或对照品。上述化合物可按商用试剂盒的形式来提供，例如用于在涉及凝血因子VIIa的药物研究中使用。举例来说，本发明的化合物可用作测定中的参考，以将其已知的活性与活性未知的化合物比较。这可使实验人员确保测定正确地进行并为比较提供依据，特别是当试验化合物为参考化合物的衍生物时。当开发新的测定或方案时，可使用本发明的化合物来测试所述测定或方案的有效性。
本发明的化合物也可用于涉及凝血因子VIIa的诊断性测定中。例如，凝血因子VIIa在未知样品中的存在可通过以下方法来确定：将相关发色底物(例如S2288)添加至一系列含有试验样品及任选含有一种本发明化合物的溶液中。若在含有试验样品的溶液中观察到pNA的产生，但在本发明化合物的存在下没有观察到pNA的产生，则可断定存在凝血因子VIIa。
本发明还包括制品。本申请所用的“制品”意在包括但不限于试剂盒和包装(package)。本发明的制品包括：(a)第一容器；(b)放置在第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本发明的化合物或其可药用盐形式；及(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗血栓栓塞性病症(如前面所定义)。在另一个实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用(如前面所定义)来治疗血栓栓塞性病症。所述制品可进一步包括：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)放置在第二容器内，而组分(c)放置在第二容器内或第二容器外。放置在第一和第二容器内是指各容器容纳所述组分于其边界内。
第一容器是用于容纳药物组合物的容器。所述容器可用于制造、贮存、运输和/或零售/批发。第一容器包括瓶、罐、小瓶、细颈瓶、注射器、管(如用于乳膏制剂的管)或用于制造、容纳、贮存或分配药品的任何其它容器。
第二容器是用于容纳第一容器及任选容纳包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(如厚纸板盒或塑料盒)、板条箱、硬纸盒、袋(如纸袋或塑料袋)、小药袋及大药袋(sack)。包装说明书可通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着在第一容器的外侧，或包装说明书可置于第二容器内而不使用任何物理手段来附着在第一容器上。或者，包装说明书可置于第二容器的外侧。当置于第二容器的外侧时，优选的是包装说明书通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着。或者，其可与第二容器的外侧相邻或接触而不物理地附着。
包装说明书是记载与置于第一容器内的药物组合物有关的信息的标签、签条、标识等。所记载的信息通常由管理所述制品销售区域的管理机构(如美国食品与药品监督管理局)来确定。优选地，包装说明书明确地记载所述药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可由人们能够读取其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，包装说明书是其上已形成所需信息(如印刷或涂布的信息)的可印刷的材料(如纸张、塑料、纸板、箔、背面涂胶的纸张或塑料等)。
剂量和制剂
本发明的化合物可按口服剂型来给药，如片剂、胶囊剂(每种剂型包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们也可按静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式来给药，所有给药形式都使用药学领域技术人员所熟知的剂型。它们可以单独给药，但通常与药物载体一起给药，所述药物载体根据所选择的给药途径和标准的药学实践来选择。
当然，本发明化合物的给药方案基于已知的因素而变化，如特定药物的药物动力学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药的途径；患者的肾功能和肝功能；及所期望的效果。医生或兽医可确定预防、逆转或阻止血栓栓塞性病症发展所需要的药物有效量并开具处方。
根据一般指导，当将各活性成分用于所指定的作用时，各活性成分的每日口服剂量的范围为约0.001-1000mg/kg体重，优选为每天约0.01-100mg/kg体重，并且最优选为约0.1-20mg/kg/天。对于静脉内给药，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围为约0.1-10mg/kg/分钟。本发明的化合物可按单次的每日剂量来给药，或将总的每日剂量以每日两次、三次或四次的分份剂量来给药。
本发明的化合物可通过局部使用适宜的鼻内载体以鼻内形式来给药，或通过经皮途径使用经皮皮肤贴剂来给药。当以经皮给药系统的形式来给药时，药物给予在整个给药方案中当然是连续而非间歇的。
本发明的化合物通常与适宜的药物稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药物载体)混合而给药，所述药物载体根据预定的给药形式(即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)来适当地选择并与常规的药学实践相一致。
例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与口服的无毒的可药用惰性载体组合，所述载体诸如为乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等；对于液体形式的口服给药，口服的药物组分可与任何口服的无毒的可药用惰性载体组合，所述惰性载体诸如为乙醇、甘油、水等。而且，当期望或需要时，还可将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂引入到混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明的化合物也可按脂质体递送系统的形式来给药，如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯来形成。
本发明的化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。上述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬氨酸酰胺-苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。而且，本发明的化合物可与用于实现药物受控释放的生物可降解的聚合物结合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)在每个剂量单位中可包含约1-1000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分按组合物的总重量计通常以约0.1-95％重量的量存在。
明胶胶囊剂可包含活性成分和粉末载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂来制造压制片。片剂和胶囊剂均可制成缓释产品，以在数小时内提供连续释放的药物。压制片可以是糖衣或覆膜的，以掩饰任何不愉快的味道并使片剂与空气隔离，或压制片可以是肠溶衣的，以在胃肠道中选择性地崩解。
口服给药的液体剂型可包含着色剂和调味剂，以提高患者的接受性。
通常，水、适宜的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇是注射液的适宜载体。注射给药的溶液优选包含活性成分的水溶性盐、适宜的稳定剂及需要时的缓冲物质。抗氧化剂如单独的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸或它们的组合是适宜的稳定剂。也可使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，注射液可包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及三氯叔丁醇。
适宜的药物载体参见本领域的标准参考文献即Mack出版公司的Remington’s Pharmaceutical Sciences。
如果本发明的化合物与其它抗凝血药联用，那么每日剂量可例如为每公斤患者体重约0.1-100毫克的本发明化合物和约0.1-7.5毫克的第二抗凝血剂。对于片剂剂型，本发明的化合物通常可按约5-100毫克/剂量单位的量存在，并且第二抗凝血剂可按约1-50毫克/剂量单位的量存在。
如果本发明的化合物与抗血小板药联用，那么根据一般指导，每日剂量可通常为每公斤患者体重约0.01-25毫克的本发明的化合物和约50-150毫克的抗血小板药，优选为约0.1-1毫克的本发明的化合物和约1-3毫克的抗血小板药。
如果本发明的化合物与血栓溶解剂联用，那么每日剂量可通常为每公斤患者体重约0.1-1毫克的本发明化合物，并且就血栓溶解剂而言，当与本发明的化合物联用时，可使血栓溶解剂单独给药时的通常剂量降低约50-80％。
当两种或多种前述第二治疗剂与本发明的化合物联用时，通常鉴于联用时各治疗剂的累加或协同作用，各组分在典型每日剂量和典型剂型中的量相对于其单用时的通常剂量可降低。
特别当以单一剂量单位提供时，在所组合的活性成分之间潜在地存在化学相互作用。为此，当本发明的化合物和第二治疗剂在单一剂量单位中组合时，对它们进行配制，使得尽管活性成分在单一剂量单位中组合，但活性成分之间的物理接触是最小化的(亦即降低)。例如，一种活性成分可包覆有肠溶衣。通过用肠溶衣包覆活性成分之一，不仅可使所组合的活性成分之间的接触最小化，而且可控制这些组分之一在胃肠道中的释放，使得这些组分之一不在胃中释放而在肠中释放。活性成分之一也可包覆有这样的材料，所述材料影响在整个胃肠道中的持续释放并且还可使所组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，缓释组分可另外包覆有肠溶衣，使得所述组分的释放仅发生在肠中。另一种方法涉及组合产品的配制，其中一种组分包覆有缓释和/或肠释聚合物，而另一种组分也包覆有聚合物如低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它适宜材料，以进一步使各活性组分分开。聚合物包衣形成额外的屏障，以阻隔与其它组分的相互作用。
根据本发明所公开的内容，本领域技术人员容易明了这些及其它减小本发明组合产品中各组分之间接触的方法，无论是以单个剂型给药还是以分开的形式但以同样的方式同时给药。

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物：
Figure A200780029485C00021
其中
环A为4至8员杂环基团，所述杂环基团包含环中所示的氮原子，碳原子及0-1个选自N、NRc、O和S(O)p的额外杂原子，0-1个羰基，以及0-2个双键，其中所述杂环基团被0-2个R7所取代；
Z为
Figure A200780029485C00022
或者
环B为被0-3个R6取代的苯基或者被0-3个R6取代的吡啶基；
W为NH或者O；
Y为
Figure A200780029485C00025
或
Figure A200780029485C00026
R1在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，被0-1个OH取代的C1-5烷基，C1-5卤代烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，-O-C1-5烷基，-O-C1-5卤代烷基，-S-C1-5烷基，或者C3-6环烷基；
R2和R3在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，OCF3，OCHF2，OCH2F，CN，NO2，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-NRcC(O)ORa，-NRcC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rf取代的C3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
R4在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，OCF3，CN，NO2，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-NRcC(O)ORa，-NRcC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rf取代的C3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
或者，R2和R3任选地结合形成5至7员碳环基团或包含碳原子及0-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至7员杂环基团，其中所述碳环基团和杂环基团被0-3个Rf取代；
或者，R3和R4任选地结合形成5至7员碳环基团或包含碳原子及0-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至7员杂环基团，其中所述碳环基团和杂环基团被0-3个Rf取代；
R6在每次出现时独立地为F，Cl，Br，I，CN，OH，CF3，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，或者C1-4烷氧基；
R7在每次出现时独立地为ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-OCF3，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-SO2NHC(O)Ra，-C(O)NHSO2Ra，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，四唑基，苯基-(CH2)r-，所述苯基-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
R8为H，CN，-CO2Ra，-C(O)NRcRd，四唑基，或者C1-4烷基，所述四唑基或C1-4烷基被0-2个R8a取代；
R8a在每次出现时独立地为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-OCF3，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-OC(O)Ra，-OC(O)NRcRd，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-NRcC(O)NRcRd，-NRcC(O)ORa，-SO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2NRcRd，-SO2NHC(O)Ra，-C(O)NHSO2Ra，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，四唑基，被0-3个Rf取代的C3-6环烷基，被0-3个Rf取代的苯基，或者包含碳原子以及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
R9为苯基或吡啶基，所述基团被1-3个R10取代；
R10在每次出现时独立地为F，Cl，Br，I，-(CH2)r-ORa，-(CH2)r-SRa，OCF3，SCF3，CN，NO2，-(CH2)r-NRbRc，-C(O)Ra，-(CH2)r-CO2Ra，-(CH2)r-NRcCO2Ra，-NRdC(O)Ra，-(CH2)r-C(O)NRcRd，-NRcC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-OSO2NRcRd，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，C3-10碳环基团-(CH2)r-，所述C3-10碳环基团-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Ra在每次出现时独立地为H，被0-4个Rh取代的C1-6烷基，C3-7碳环基团-(CH2)r-，所述C3-7碳环基团-(CH2)r-被0-4个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-4个Rf取代；
Rb在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，苯基-(CH2)n-，(C1-6烷基)C(O)-，(C3-6环烷基)-C0-4烷基-C(O)-，(C6-10芳基)-(C0-4烷基)-C(O)-，(5至10员杂芳基)-C0-4烷基-C(O)-，(C1-6烷基)-NHC(O)-，(C1-6烷基)2-NHC(O)-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(5至10员杂芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(C1-6烷基)-SO2-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-SO2-，或者(5至10员杂芳基)-C0-4烷基-SO2-，其中所述苯基、芳基和杂芳基被0-2个Rf取代；
Rc在每次出现时独立地为H，被0-3个Rh取代的C1-6烷基，C3-7环烷基-(CH2)n-，所述C3-7环烷基-(CH2)n-被0-3个Rh取代，或者苯基-(CH2)n-，所述苯基-(CH2)n-被0-3个Rh取代；
或者，Rb和Rc连接在同一氮原子上时任选地与所述氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的4至10员杂环基团，其中杂环基团被0-3个Rf取代；
Rd在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，C3-10碳环基团-(CH2)r-，所述C3-10碳环基团-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至12员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
或者，Rc和Rd连接在同一氮原子上时任选地与所述氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的4至10员杂环基团，其中杂环基团被0-3个Rf取代；
Re在每次出现时独立地为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-SRa，-OCF3，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-OC(O)Ra，-NRdC(O)ORa，-NRdC(O)NRcRd，-OC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NHC(O)ORa，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-3个Rf取代的C3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至12员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Rf在每次出现时独立地为＝O，ORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-SRg，-OCF3，-NRcRc，-C(O)Rg，-CO2Rg，-NRcC(O)Rg，-C(O)NRcRc，-OC(O)Rg，-NRcC(O)ORg，-NRcC(O)NRcRc，-OC(O)NRcRc，-SO2NRcRc，-NRcSO2NRcRc，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，被0-3个Rh取代的C3-10碳环基团，或者5至12员杂环基团，所述杂环基团包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个Rh所取代；
Rg在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，或者苯基-(CH2)n-；
Rh在每次出现时独立地为＝O，-(CH2)rORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-OCF3，-NRgRg，-C(O)Rg，-CO2Rg，-NRgC(O)Rg，-C(O)NRgRg，-SO2NRgRg，-NRgSO2NRgRg，C1-4烷基-SO2NRg-，-NRgSO2CF3，苯基-SO2NRg-，-SO2CF3，C1-4烷基-S(O)p-，苯基-S(O)p-，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，(C1-6烷基)C(O)-，(C3-6环烷基)-C0-4烷基-C(O)-，(C6-10芳基)-(C0-4烷基)-C(O)-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-C(O)-，(C1-6烷基)-NHC(O)-，(C1-6烷基)2-NHC(O)-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(C1-6烷基)-SO2-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-SO2-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-SO2-，C3-10碳环基团-(CH2)r-，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至12员杂环基团-(CH2)r-；
Ri在每次出现时独立地为H，被0-3个Rh取代的C1-6烷基，被0-3个Rh取代的C3-6环烷基，苯基-(CH2)n-，所述苯基-(CH2)n-被0-3个Rh取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rh取代；
n在每次出现时选自0，1，2，3，及4；
p在每次出现时选自0，1，及2；以及
r在每次出现时选自0，1，2，3，及4。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中
环A为5或6员杂环基团，所述杂环基团包含环中所示的氮原子，碳原子，及0-1个选自N、NRc、O和S(O)p的额外杂原子，其中所述杂环基团被0-2个R7所取代；
Z为
Figure A200780029485C00061
或者
Figure A200780029485C00062
Figure A200780029485C00063
为
Figure A200780029485C00071
Figure A200780029485C00072
或
Figure A200780029485C00073
其中苯基和吡啶基各自被0-1个R6所取代；以及
R1在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，被0-1个OH取代的C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，-O-C1-3烷基，或者C3-5环烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物为式(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物：
Figure A200780029485C00074
其中
Figure A200780029485C00075
为
Figure A200780029485C00076
其中苯基和吡啶基各自被0-1个R6所取代；
R1为H，F，Cl，Br，被0-1个OH取代的C1-2烷基，C1-2卤代烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，-O-C1-2烷基，或者C3-5环烷基；
R2和R3在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，OCF3，OCHF2，OCH2F，CN，NO2，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-NRcC(O)ORa，-NRcC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rf取代的C3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
R4在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，OCF3，CN，NO2，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-NRcC(O)ORa，-NRcC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rf取代的C3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
或者，R2和R3任选地结合形成5至7员碳环基团或包含碳原子及0-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至7员杂环基团，其中所述碳环基团和杂环基团被0-3个Rf取代；
或者，R3和R4任选地结合形成5至7员碳环基团或包含碳原子及0-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至7员杂环基团，其中所述碳环基团和杂环基团被0-3个Rf取代；
R6在每次出现时独立地为F，Cl，OH，CF3，C1-2烷基，或者C1-2烷氧基；
R7在每次出现时独立地为ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-OCF3，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-SO2NHC(O)Ra，-C(O)NHSO2Ra，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，四唑基，苯基-(CH2)r-，所述苯基-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
R9选自
Figure A200780029485C00091
和
Figure A200780029485C00092
R10a和R10b在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，-(CH2)r-ORa，-(CH2)r-SRa，OCF3，SCF3，CN，NO2，-(CH2)r-NRbRc，-C(O)Ra，-(CH2)r-CO2Ra，-(CH2)r-NRcCO2Ra，-NRdC(O)Ra，-(CH2)r-C(O)NRcRd，-NRcC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-OSO2NRcRd，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，C3-10碳环基团-(CH2)r-，所述C3-10碳环基团-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Ra在每次出现时独立地为H，被0-4个Rh取代的C1-6烷基，C3-7碳环基团-(CH2)r-，所述C3-7碳环基团-(CH2)r-被0-4个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-4个Rf取代；
Rb在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，苯基-(CH2)n-，(C1-6烷基)C(O)-，(C3-6环烷基)-C0-4烷基-C(O)-，(C6-10芳基)-(C0-4烷基)-C(O)-，(5至10员杂芳基)-C0-4烷基-C(O)-，(C1-6烷基)-NHC(O)-，(C1-6烷基)2-NHC(O)-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(5至10员杂芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(C1-6烷基)-SO2-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-SO2-，或者(5至10员杂芳基)-C0-4烷基-SO2-，其中所述苯基、芳基和杂芳基被0-2个Rf取代；
Rc在每次出现时独立地为H，被0-3个Rh取代的C1-6烷基，C3-7环烷基-(CH2)n-，所述C3-7环烷基-(CH2)n-被0-3个Rh取代，或者苯基-(CH2)n-，所述苯基-(CH2)n-被0-3个Rh取代；
或者，Rb和Rc连接在同一氮原子上时任选地与所述氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的4至10员杂环基团，其中杂环基团被0-3个Rf取代；
Rd在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，C3-10碳环基团-(CH2)r-，所述C3-10碳环基团-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至12员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
或者，Rc和Rd连接在同一氮原子上时任选地与所述氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的4至10员杂环基团，其中杂环基团被0-3个Rf取代；
Re在每次出现时独立地为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-SRa，-OCF3，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-OC(O)Ra，-NRdC(O)ORa，-NRdC(O)NRcRd，-OC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NHC(O)ORa，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-3个Rf取代的C3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至12员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Rf在每次出现时独立地为＝O，ORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-SRg，-OCF3，-NRcRc，-C(O)Rg，-CO2Rg，-NRcC(O)Rg，-C(O)NRcRc，-OC(O)Rg，-NRcC(O)ORg，-NRcC(O)NRcRc，-OC(O)NRcRc，-SO2NRcRc，-NRcSO2NRcRc，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，被0-3个Rh取代的C3-10碳环基团，或者5至12员杂环基团，所述杂环基团包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个Rh所取代；
Rg在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，或者苯基-(CH2)n-；
Rh在每次出现时独立地为＝O，-(CH2)rORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-OCF3，-NRgRg，-C(O)Rg，-CO2Rg，-NRgC(O)Rg，-C(O)NRgRg，-SO2NRgRg，-NRgSO2NRgRg，C1-4烷基-SO2NRg-，-NRgSO2CF3，苯基-SO2NRg-，-SO2CF3，C1-4烷基-S(O)p-，苯基-S(O)p-，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，(C1-6烷基)C(O)-，(C3-6环烷基)-C0-4烷基-C(O)-，(C6-10芳基)-(C0-4烷基)-C(O)-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-C(O)-，(C1-6烷基)-NHC(O)-，(C1-6烷基)2-NHC(O)-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(C1-6烷基)-SO2-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-SO2-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-SO2-，C3-10碳环基团-(CH2)r-，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至12员杂环基团-(CH2)r-；
Ri在每次出现时独立地为H，被0-3个Rh取代的C1-6烷基，被0-3个Rh取代的C3-6环烷基，苯基-(CH2)n-，所述苯基-(CH2)n-被0-3个Rh取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rh所取代；
n在每次出现时选自0，1，2，3，及4；
p在每次出现时选自0，1，及2；
r在每次出现时选自0，1，2，3，及4；以及
t选自1或2。
4.权利要求3的化合物，其中所述化合物为式(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中
Figure A200780029485C00111
为
或
Figure A200780029485C00113
R1为Cl，Br，甲基，乙基，乙烯基，2-丙烯基，乙炔基，-CH(OH)CH3，甲氧基，乙氧基，环丙基，-OCHF2，或者-OCF2CHF2；
R2和R3在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，OCF3，CN，NO2，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rf取代的C3-6环烷基，被0-3个Rf取代的苯基，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
R4在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，OCF3，CN，NO2，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rf取代的C3-6环烷基，被0-3个Rf取代的苯基，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRc、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Ra在每次出现时独立地为H，被0-2个Rh取代的C1-6烷基，C3-6环烷基-(CH2)r-，所述C3-6环烷基-(CH2)r-被0-2个Rf取代，苯基-(CH2)r-，所述苯基-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Rb在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，苯基-(CH2)n-，(C1-6烷基)C(O)-，(C3-6环烷基)-C0-4烷基-C(O)-，苯基-(C0-4烷基)-C(O)-，(5至6员杂芳基)-C0-4烷基-C(O)-，(C1-6烷基)-NHC(O)-，(C1-6烷基)2-NHC(O)-，苯基-C0-4烷基-NHC(O)-，(5至6员杂芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(C1-6烷基)-SO2-，苯基-C0-4烷基-SO2-，或者(5至6员杂芳基)-C0-4烷基-SO2-，其中所述苯基和杂芳基被0-2个Rf取代；
Rc在每次出现时独立地为H，被0-3个Rh取代的C1-6烷基，C3-6环烷基-(CH2)n-，所述C3-6环烷基-(CH2)n-被0-2个Rh取代，或者苯基-(CH2)n-，所述苯基-(CH2)n-被0-3个Rh取代；
Rd在每次出现时独立地为H，C1-6烷基，C3-6环烷基-(CH2)n-，所述C3-6环烷基-(CH2)n-被0-2个Rf取代，苯基-(CH2)r-，所述苯基-(CH2)r-被0-3个Rf取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Re在每次出现时独立地为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-SRa，-OCF3，-NRbRc，-C(O)Ra，-CO2Ra，-NRdC(O)Ra，-C(O)NRcRd，-OC(O)Ra，-NRdC(O)ORa，-NRdC(O)NRcRd，-OC(O)NRcRd，-SO2NRcRd，-NHC(O)ORa，-NRcSO2NRcRd，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，被0-2个Rf取代的C3-6环烷基，被0-3个Rf取代的苯基，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个Rf取代；
Rf在每次出现时独立地为＝O，ORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-SRg，-OCF3，-NRcRc，-C(O)Rg，-CO2Rg，-NRcC(O)Rg，-C(O)NRcRc，-OC(O)Rg，-NRcC(O)ORg，-NRcC(O)NRcRc，-OC(O)NRcRc，-SO2NRcRc，-NRcSO2NRcRc，-NRcSO2Ri，-NRcSO2CF3，-SO2CF3，-S(O)pRi，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，被0-2个Rf取代的C3-6环烷基，被0-3个Rf取代的苯基，或者5至10员杂环基团，所述杂环基团包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子，并且被0-3个Rh所取代；
Rh在每次出现时独立地为＝O，-(CH2)rORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-OCF3，-NRgRg，-C(O)Rg，-CO2Rg，-NRgC(O)Rg，-C(O)NRgRg，-SO2NRgRg，-NRgSO2NRgRg，C1-4烷基-SO2NRg-，-NRgSO2CF3，苯基-SO2NRg-，-SO2CF3，C1-4烷基-S(O)p-，苯基-S(O)p-，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，(C1-6烷基)C(O)-，(C3-6环烷基)-C0-4烷基-C(O)-，(C6-10芳基)-(C0-4烷基)-C(O)-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-C(O)-，(C1-6烷基)-NHC(O)-，(C1-6烷基)2-NHC(O)-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-NHC(O)-，(C1-6烷基)-SO2-，(C6-10芳基)-C0-4烷基-SO2-，(5-10员杂芳基)-C0-4烷基-SO2-，C3-6环烷基，苯基，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH2)r-；以及
Ri在每次出现时独立地为H，被0-3个Rh取代的C1-6烷基，被0-3个Rh取代的C3-6环烷基，苯基-(CH2)n-，所述苯基-(CH2)n-被0-3个Rh取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NRg、O和S(O)p的杂原子的5至6员杂环基团-(CH2)r-，其中所述杂环基团被0-3个Rh所取代。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物为式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物：
Figure A200780029485C00131
其中
Figure A200780029485C00132
为
Figure A200780029485C00133
或
Figure A200780029485C00134
R1为Cl，Br，甲基，乙基，乙烯基，2-丙烯基，乙炔基，-CH(OH)CH3，甲氧基，乙氧基，环丙基，-OCHF2，或者-OCF2CHF2；
R2为H，F，Cl，C1-4烷基，C1-4烷氧基，或者-OCHF2；
R3为H，C1-4烷基，或者C1-4烷氧基；
R4为H或F；
R7为H，CO2H，CO2Me，CO2Et，或者CONMe2；
R9为或
Figure A200780029485C00142
R10a在每次出现时独立地为H，-SO2Me，-SO2Et，-SO2Pr，-SO2(i-Pr)，-SO2(i-Bu)，环丙基-SO2-，环丁基-SO2-，环戊基-SO2-，-SO2Ph，(1-吡咯烷基)-SO2-，(1-哌啶基)-SO2-，(1-氮杂环庚基)-SO2-，(4-吗啉基)-SO2-，(4-硫吗啉基)-SO2-，(4-Me-1-哌嗪基)-SO2-，-SO2NH2，-SO2NHMe，-SO2NHEt，-SO2NH(i-Pr)，环丙基-NH-SO2-，环己基-NH-SO2-，-SO2NH(t-Bu)，-SO2N(Me)Bn，-SO2NMe2，-OSO2NH2，-NHSO2NH2，-NHSO2Me，Ph，4-F-Ph，1-哌啶基，4-吗啉基，3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基，NO2，或者-B(OH)2；以及
R10b在每次出现时独立地为H，CONH2，NH2，NHMe，NHEt，NMe2，-NHCOH，-NHCOMe，-NHCOEt，-NHCOPr，-NHCO(i-Pr)，-NHCO(i-Bu)，-NHCO-环丙基，-N(Me)COMe，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCONH2，-NHCONHMe，-NHCONMe2，-NHCON(Me)Et，-NHCON(Me)(i-Pr)，(1-氮杂环丁基)-CO-NH-，(1-吡咯烷基)-CO-NH-，或者(3-噻唑烷基)-CO-NH-。
6.权利要求5的化合物，其中所述化合物为式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中
R1为Cl，甲基，乙基，OMe，或者OEt；
R2为F，Cl，OMe，或者O(i-Pr)；
R3为H；
R4为H或F；
R7为H，CO2H，CO2Me，或者CO2Et；
R9为
Figure A200780029485C00143
R10a在每次出现时独立地为H，C1-4烷基-SO2-，环丙基-SO2-，环丁基-SO2-，环戊基-SO2-，-SO2Ph，(1-吡咯烷基)-SO2-，(1-哌啶基)-SO2-，(1-氮杂环庚基)-SO2-，C1-4烷基-NH-SO2-，环丙基-NH-SO2-，-SO2NMe2，CONMe2，(1-吡咯烷基)CO-，(1-哌啶基)CO-，1-哌啶基，4-吗啉基，或者3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基；以及
R10b在每次出现时独立地为H，OH，NH2，-NHCOH，-NHCOMe，-NHCOEt，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCONHMe，-NHCONH2，-NHCONMe2，-NHCON(Me)Et，-NHCON(Me)(i-Pr)，(1-氮杂环丁基)-CO-NH-，(1-吡咯烷基)-CO-NH-，(3-噻唑烷基)-CO-NH-，-OSO2NH2，-NHSO2NH2，-NHSO2Me，-SO2NH2，或者NO2。
7.权利要求5的化合物，其中所述化合物为式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中
R7为H；
R10a在每次出现时独立地为C1-4烷基-SO2-，环丙基-SO2-，环丁基-SO2-，环戊基-SO2-，-SO2Ph，(1-吡咯烷基)-SO2-，(1-哌啶基)-SO2-，(1-氮杂环庚基)-SO2-，C1-4烷基-NH-SO2-，环丙基-NH-SO2-，-SO2NMe2，CONMe2，(1-吡咯烷基)CO-，(1-哌啶基)CO-，1-哌啶基，4-吗啉基，或者3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基；以及
R10b在每次出现时独立地为OH，NH2，-NHCOH，-NHCOMe，-NHCOEt，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCONHMe，-NHCONMe2，-NHCON(Me)Et，-NHCON(Me)(i-Pr)，(1-氮杂环丁基)-CO-NH-，(1-吡咯烷基)-CO-NH-，(3-噻唑烷基)-CO-NH-，-NHCONH2，-OSO2NH2，-NHSO2NH2，-NHSO2Me，或者-SO2NH2。
8.权利要求5的化合物，其中所述化合物为式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中
R7为CO2H，CO2Me，或者CO2Et；
R10a在每次出现时独立地为C1-4烷基-SO2-，环丙基-SO2-，环丁基-SO2-，环戊基-SO2-，-SO2Ph，(1-吡咯烷基)-SO2-，(1-哌啶基)-SO2-，(1-氮杂环庚基)-SO2-，C1-4烷基-NH-SO2-，环丙基-NH-SO2-，-SO2NMe2，CONMe2，(1-吡咯烷基)CO-，(1-哌啶基)CO-，1-哌啶基，4-吗啉基，或者3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基；以及
R10b为H。
9.权利要求5的化合物，其中所述化合物为式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中
R7为CO2H，CO2Me，或者CO2Et；
R10a在每次出现时独立地为C1-4烷基-SO2-，环丙基-SO2-，环丁基-SO2-，环戊基-SO2-，-SO2Ph，(1-吡咯烷基)-SO2-，(1-哌啶基)-SO2-，(1-氮杂环庚基)-SO2-，C1-4烷基-NH-SO2-，环丙基-NH-SO2-，-SO2NMe2，CONMe2，(1-吡咯烷基)CO-，(1-哌啶基)CO-，1-哌啶基，4-吗啉基，或者3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基；以及
R10b在每次出现时独立地为OH，NH2，-NHCOH，-NHCOMe，-NHCOEt，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCONHMe，-NHCONMe2，-NHCON(Me)Et，-NHCON(Me)(i-Pr)，(1-氮杂环丁基)-CO-NH-，(1-吡咯烷基)-CO-NH-，(3-噻唑烷基)-CO-NH-，-NHCONH2，-OSO2NH2，-NHSO2NH2，-NHSO2Me，或者-SO2NH2。
10.权利要求5的化合物，其中所述化合物为式(III)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其中
R7为CO2H，CO2Me，或者CO2Et；
R10a为H；
R10b在每次出现时独立地为OH，NH2，-NHCOH，-NHCOMe，-NHCOEt，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCONHMe，-NHCONMe2，-NHCON(Me)Et，-NHCON(Me)(i-Pr)，(1-氮杂环丁基)-CO-NH-，(1-吡咯烷基)-CO-NH-，(3-噻唑烷基)-CO-NH-，-NHCONH2，-OSO2NH2，-NHSO2NH2，-NHSO2Me，或者-SO2NH2。
11.权利要求5的化合物，其中所述化合物为式(IIIa)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物：
Figure A200780029485C00161
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自举例说明的实施例或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物。
13.一种药物组合物，其包含可药用载体以及权利要求1-12中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物。
14.权利要求1-12中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物，其用于治疗中。
15.权利要求1-12中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗血栓栓塞性病症的药物中的用途。
16.权利要求15的化合物用途，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
17.权利要求15的化合物用途，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、原发性心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。
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