HUT73183A - Heterocyclic benzoylguanidine and their salts, pharmaceutical compositions containing them and use of them - Google Patents

Heterocyclic benzoylguanidine and their salts, pharmaceutical compositions containing them and use of them Download PDF

Info

Publication number
HUT73183A
HUT73183A HU9502548A HU9502548A HUT73183A HU T73183 A HUT73183 A HU T73183A HU 9502548 A HU9502548 A HU 9502548A HU 9502548 A HU9502548 A HU 9502548A HU T73183 A HUT73183 A HU T73183A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
diaminomethylene
methylsulfonylbenzamide
formula
methyl ester
imidazolyl
Prior art date
Application number
HU9502548A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502548D0 (en
Inventor
Manfred Baumgarth
Norbert Beier
Dieter Dorsch
Rolf Gericke
Klaus-Otto Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9502548D0 publication Critical patent/HU9502548D0/hu
Publication of HUT73183A publication Critical patent/HUT73183A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

HETEROCIKLIL-BENZOIL-GUANIDIN-SZÁRMAZÉKOK ÉS AZOK SÓI, ILYEN VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ÉS A VEGYÜLETEK ALKALMAZÁSA
MERCK Patent GmbH., Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság
Feltalálók:
Dr. GERICKE Rolf,
Dr. DORSCH Dieter,
Dr. BAUMGARTH Manfred,
Dr. MINCK, Klaus-Otto,
Dr. BEIER Norbert,
Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság
A bejelentés napja: 1995. 08. 30.
Elsőbbsége: 1994. 08. 31. (P 44 30 861.2)
Aktaszámunk: 82222-903-PT-tm
A találmány a (I) általános képletű orto-szubsztituált heterociklil-benzoil-guanidin-származékokra - ahol
R1 jelentése A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, N02, Hal, C^CH vagy -X-R4, r2 és r3 jelentése egymástól függetlenül H, Hal, A, -X-R4, CN, N02, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, -SOnR6, -SO2NR4R5, Ph vagy OPh,
R4 jelentése H, A, 5-7 szénatomos cikloalkil, 6-8 szénatomos cikloalkil-metil, CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph vagy -CH2-Ph,
R5 jelentése H vagy A, vagy pedig
R4 és r5 együtt 4-5 szénatomos alkilént is jelenthetnek, ahol az egyik CH2-csoportot 0, S, NH, N-A vagy N-CH2-Ph is helyettesítheti,
R6 jelentése A vagy Ph,
Hét jelentése egy- vagy kétgyűrűs telített, telítetlen vagy aromás heterociklus 1-4 N-, 0- és/vagy S-atommal, nitrogénen vagy szénen keresztül kapcsolódva, ahol a heterociklus szubsztituálatlan lehet, vagy pedig egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituálva lehet Hal, CF3, A, -X-R4, CN vagy N02 csoporttal és/vagy karboniloxigénatommal,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése 0, S vagy NR5,
Ph jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan A, OA, NR4R5, Hal vagy CF3 csoporttal szubsztituált fenilcsoport, n jelentése 1 vagy 2 és • ♦ · ·
- 3 Hal jelentése F, Cl, Br vagy I valamint azok fiziológiailag elviselhető sóira vonatkozik.
A találmány feladata volt, hogy értékes tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket találjon, különösen olyanokat, amelyek felhasználhatók gyógyszerek előállítására.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek és azok fiziológiailag elviselhető sói értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek jó elviselhetőség mellett.
Az új vegyületek esetén a celluláris Na+/H+-antiporter inhibitorairól, vagyis olyan hatóanyagokról van szó, amelyek gátolják a sejtek Na+/H+ kicserélődési mechanizmusát [Düsing és munkatársai, Med. Kiin. 87, 378-384 (1992)] és amelyek így kedvező antiaritmikumok, amelyek különösen az oxigénhiány következtében fellépő aritmiák kezelésére alkalmasak.
Az acil-guanidinek csoportjának legismertebb hatóanyaga az amilorid. Ez az anyag azonban elsősorban vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatást mutat, ami különösen szívritmuszavarok kezelésekor nem kívánatos, míg az antiaritmiás tulajdonságok csak nagyon gyengén jelentkeznek. Ezenkívül szerkezetileg hasonló vegyületeket is ismerünk, például a 04 16 449 sz. európai szabadalmi leírásból.
A találmány tárgyát (I) általános képletü vegyületek, valamint azok gyógyászatilag felhasználható sói képezik.
A találmány szerinti vegyületek jó kardioprotektív hatást mutatnak, és ezért különösen alkalmasak infarktus kezelésére, infarktus megelőzésére, valamint angina pectoris kezelésére. A vegyületek emellett hatékonyak minden kóros hi- 4 poxiás és iszkémiás károsodással szemben, úgyhogy az ilyen okok által elsődlegesen vagy másodlagosan okozott betegségek kezelhetők velük. A hatóanyagok jól felhasználhatók megelőző alkalmazásra is.
A vegyületek kóros hipoxiás vagy iszkémiás helyzetekben mutatott védőhatása következtében további alkalmazási lehetőségek is adódnak sebészeti beavatkozásoknál az időlegesen nem kellő mértékben ellátott szervek védelmére, szervátültetéseknél a kivett szervek védelmére, angioplasztikus véredény- vagy szívbetegségeknél, az idegrendszer iszkémiái esetén, sokkos állapotok gyógyításakor, valamint az eszenciális hipertónia preventív meggátlására.
A találmány szerinti vegyületek továbbá gyógyszerként is alkalmazhatók a sejtburjánzás által előidézett megbetegedéseknél, így arterioszklerózisnál, diabetikus késői bonyodalmaknál, tumoros megbetegedéseknél, fibrotikus megbetegedéseknél, különösen tüdő, máj- és nyirokmegbetegedéseknél, valamint szervi hipertrófiák és hiperpláziák esetén. Ezen túlmenően a vegyületek diagnosztikai célra is felhasználhatók olyan betegségek felismerésére, amelyeket a Na+/H+-antiporter fokozott aktivitása kísér például az eritrocitákban, a trombocitákban vagy a leukocitákban.
A vegyületek hatásait önmagukban ismert módszerekkel lehet megállapítani, amelyeket például N. Escobales és J. Figueroa [J. Membráné Bioi. 120, 41-49 (1991)] vagy L. Counillon, W. Scholz, H. J. Láng és J. Pouysségur [Mól. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993)] írt le.
Kísérleti állatokként egerek, patkányok, tengeri nyu*· · · lak, kutyák, macskák, majmok és disznók alkalmazhatók.
így a vegyületek gyógyászati hatóanyagokként használhatók fel az ember- és az állatgyógyászatban. Közbenső termékekként is felhasználhatók további gyógyszerhatóanyagok előállítására.
A megadott képletekben A elágazó vagy elágazatlan,
1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, különösen előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportot, így előnyösen metilcsoportot, továbbá különösen előnyösen etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-csoportot, továbbá előnyösen szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil (3-metil-butil)-, hexil- vagy izohexil- (4-metil-pentil-) csoportot jelent.
R1 jelentése előnyösen A, OA vagy Hal, különösen Br vagy Cl, azonban előnyös lehet a CH2F, CHF2, CF3 vagy C2F5 csoport is.
R2 és R3 jelentése előnyösen egymástól függetlenül H, A-SO2, A, CF3, Cl, Br, CN vagy OA. E két csoport közül az egyik különösen előnyösen H3C-SO2- csoportot jelenthet, míg a másiknak az előnyös jelentése hidrogénatom. R2 és R3 közül az egyik előnyösen a benzoil-guanidin-csoport 3-as vagy 5-ös helyzetében található. Amennyiben az egyik szubsztituens A-SO2-csoportot jelent, ez a csoport előnyösen meta-helyzetű. Különösen előnyös az olyan benzoil-guanidin-csoport, amely 3-as helyzetben metilszulfonil-csoporttal és 6-os helyzetben egy alkilcsoporttal, előnyösen metil- vagy etilcsoporttal van szubsztituálva.
R4, valamint R5 előnyös jelentése H vagy A.
······· ·· • · · · · ···· · • ······· • · · · · ♦ ·· · « · ·
Ha R4 és R5 együtt alkiléncsoportot jelent, úgy az alkiléncsoport előnyösen nem elágazó, célszerűen -(CH2)k_, ahol k jelentése 4 vagy 5; de előnyös jelentés lehet még a “(CH2)2-0-(CH2)2“ Csoport, a -(CH2)2-NH-(CH2)2- csoport, a -(CH2)2“NA-(CH2)2“ csoport, a -CH2~0-(CH2)2“ csoport, a -CH2-NH-(CH2)2- csoport vagy a -CH2-NA-(CH2)2 csoport, ill. a -CO(CH2)3“ csoport, a CO(CH2)4~ csoport vagy a -CH2-CO-(CH2)2- csoport.
Ph jelentése előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy pedig Cl, Br, A, OA, NH2, NHA, NA2 vagy CF3 csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport.
r6 jelentése előnyösen A, különösen metilcsoport, vagy pedig jelentése előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoport is lehet.
Az X szubsztituens jelentése előnyösen 0 vagy NH.
Hét előnyös jelentése 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-, 1-, 2- vagy 3-pirrolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-imidazolil-, 1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-, 2-, 4- vagy 5-oxazolil-,
3- , 4- vagy 5-izoxazolil-, 2-, 4- vagy 5-tiazolil-, 3-, 4vagy 5-izotiazolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-pirimidinil-, továbbá előnyösen 1,2,3-triazol-l-, -4- vagy -5-il-, 1,2,4-triazol-l-, -3- vagy -5-il-, 1- vagy 5-tetrazolil-, 1,2,3-oxadiazol-4- vagy -5-il, 1,2,4-oxadiazol-3vagy -5-il-, 1,3,4-tiadiazol-2- vagy -5-il, 1,2,4-tiadiazol-3- vagy -5-il-, 1,2,3-tiadiazol-4- vagy -5-il, 2-, 3-,
4- , 5- vagy 6-2H-tiopiranil-, 2-, 3- vagy 4-4H-tiopirazil-,
3- vagy 4-piridazinil-, pirazinil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-benzofuril-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotienil-, • · · · · · • · · · ···· · ·· · · · · ··
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-benzimidazolil-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzopirazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzoxazolil-, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-benzizoxazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benztiazolil-, 2-, 4-, 5-, 6— vagy 7-benzizotiazolil-, 4-, 5-, 6vagy 7-benz-2,1,3-oxadiazolil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolinil-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolinil-, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 9-karbazolil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7-, 8- vagy 9-akridinil-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-cinnolinil-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinazolinil-csoport. A heterociklusos csoportok részben vagy teljesen hidráltak is lehetnek.
Hét jelenthet még például 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- vagy -5-furil-, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- vagy -5-furil-, tetrahidro-2- vagy -3-furil-, 1,3-dioxolan-4-il-, tetrahidro-2 vagy -3-tienil-, 2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- vagy -5-pirrolil-, 2,5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- vagy -5-pirrolil-, 1-,
2- vagy 3-pirrolidinil, tetrahidro-1-, -2- vagy-4-imidazolil-, 2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- vagy -5-pirazolil-, tetrahidro-1-, -3- vagy -4-pirazolil-, 1,4-dihidro-l-, -2-, -3- vagy
-4-piridil-,
1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5vagy
-6-piridil-,
1,2,3,6-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5vagy
-6-piridil-,
1-, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-, 2-, 3- vagy
4-morfolinil-, tetrahidro-2-, -3- vagy -4-piranil-, 1,4-di oxanil-, 1,3-dioxán-2-, -4- vagy -5-il-, hexahidro-1-, -3 vagy -4-piridazinil-, hexahidro-1-, -2-, -4- vagy -5-pirimidinil-, 1-, 2- vagy 3-piperazinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-l-,
-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- vagy -8-kinolinil-, 1,2,3,4······· · « • ··· · · ··· · • ······· • ·· · ·· ·· ·· · ·
-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- vagy -8-izokinolinil-csoportot.
A teljes találmányra érvényes az, hogy azok a csoportok, amelyek egyidejűleg többszörösen jelen vannak, egymástól függetlenül azonosak vagy eltérők lehetnek.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát az olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben legalább egyike a felsorolt csoportoknak az előbb megadott előnyös jelentéssel bír. A vegyületek egy előnyös csoportja az (la) - (Ih) képletekkel fejezhető ki, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, és amelyekben a közelebbről meg nem jelölt csoportok az (I) általános képletnél megadott jelentésűek, ahol azonban az (la) általános képletben RÍ jelentése halogénatom, A vagy
NH2, míg R2 jelentése -SO2-CH3 vagy -SO2-NH2,· az (Ib) általános képletben R1 jelentése A vagy Cl, míg R2 jelentése SO2-CH3;
az (Ic) általános képletben R1 jelentése A, míg R2 jelentése SO2-CH3, ahol R2 R1-hez viszonyítva para- vagy ortohelyzetű;
az (Id) általános képletben Hét az amidcsoporthoz képest para-helyzetű és szubsztituálatlan, vagy pedig A-val egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-imidazolilcsoportot jelent;
az (le) általános képletben Hét az (Id) képlet kapcsán előnyösnek megadott jelentéssel bír, és R2 jelentése az amidcsoporthoz képest meta-helyzetben levő SO2“Acsoportot jelent;
♦ ·
- 9 az (If) általános képletben Hét szubsztituálatlan, vagy pedig A-val vagy OH-val egyszeresen szubsztituált 1-pirrolil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil- vagy 1-piperazinil-csoportot jelent, míg R2 jelentése az amidcsoporthoz képest meta-helyzetű -SO2-A csoport;
az (lg) általános képletben Hét jelentése piridil-, oxo-dihidropiridil- vagy benzimidazolil-csoport, amely a guanidin-karbonil-csoporthoz képest para-helyzetű, míg R2 jelentése SO2-A és R3 jelentése H;
az (Ih) általános képletben R1 jelentése Hal, míg Hét jelentése megegyezik az (Id) - (lg) képletek kapcsán előnyösnek megadott jelentésekkel.
A találmány tárgya továbbá eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű képletű vegyületek, valamint azok sóinak az előállítására, amelyre az jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben
R1, R2 és Hét jelentése a fenti és
Q jelentése Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph vagy OH vagy egy másik, reakcióképesen észterezett OH-csoport, illetve egy nukleofil módon könnyen szubsztituálható csoport guanidinnel reagáltatunk, vagy egy (III) általános képletű benzoil-guanidin-származékot - amelyben
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és
R7 jelentése F, Cl, Br vagy I egy (IV) általános képletű heterociklusos vegyülettel - amelyben
Hét a megadott jelentésű és
D jelentése Η, B(OH)2» trialkil-szilil, alkálifém kation vagy ammónium vagy egy könnyen szubsztituálható fémorganikus csoport reagáltatunk, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több további C-C-kötést és/vagy C-N-kötést tartalmaz, egy redukálószerrel kezelünk, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmaz, szolvolizálószerrel kezelünk és/vagy egy kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket egyébként önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő, ahogyan ez az irodalomban [például az alapművekben (így Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York) valamint a fentebb megadott szabadalmi bejelentésben)] le van írva, éspedig olyan reakciókörülmények mellett, amelyek a megnevezett átalakítások kapcsán ismertek és alkalmasak. Ezen eljárások során önmagukban ismert, itt közelebbről nem említett változatokat is alkalmazhatunk.
• · * · * νν « · • ··· * « ·«« · • ·····»· • ·· · · · ·« » ·
A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is kialakíthatók olyan módon, hogy a reakcióelegyből nem különítjük el, hanem azonnal átalakítjuk őket az (I) általános képletű vegyületekké.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékot - ahol Q különösen előnyösen klóratomot vagy -0-CH3 csoportot jelent - guanidinnel reagáltatunk. Különösen előnyösek az olyan reakcióváltozatok, amelyeknél a (II) általános képletű szabad karbonsavat (Q = OH) önmagában ismert módon a megfelelő aktivált származékká alakítjuk, és az utóbbit azután közvetlenül, a közbenső termék elkülönítése nélkül reagáltatjuk guanidinnel. Olyan módszerek, amelyeknél nélkülözhető a közbenső termék elkülönítése, például a karbonil-diimidazollal, a diciklohexil-karbodiimiddel végzett aktiválás vagy a Mukayama-változat [Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)].
A (II) általános képletű karbonsavakat például megfelelő benzoesavszármazékokból kiindulva nukleofil aromás szubsztitúcióval, (IV) általános képletű megfelelő heterociklusos bórsavakkal vagy észterekkel reagáltatva állíthatjuk elő. A reakció a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióival analóg módon megy végbe. Az alábbiakban ismertetjük.
Különösen alkalmas (IV) általános képletű vegyületek például a 2-, 3- vagy 4-hidroxi-piridin-származékok, amelyek adott esetben további szubsztituensekkel rendelkezhetnek, továbbá a piperidin-, piperazin-, benzimidazol-, imidazol-, ·· ** ·· ·· *· • ♦ · te · · * ν» • ··· · · ·♦· pirazin-, pirimidin- vagy piridazin-származékok.
(IV) általános képletű megfelelő reakciópartnerek különösen a trimetil-szilil-származékok, az alkálifémsók vagy a bórsav-származékok, ill. azok észterei.
A (II) általános képletű reakcióképes karbonsavszármazék reagáltatása guanidinnel önmagában ismert módon megy végbe, előnyösen protikus vagy aprotikus poláris vagy nem-poláris inért szerves oldószerben.
Megfelelő oldószereket a (III) és a (IV) általános képletű vegyületek reakciói kapcsán az alábbiakban fogunk megadni. Különösen előnyös oldószerek azonban a metanol, a tetrahidrofurán, a dimetoxi-etán, a dioxán és az ezekből előállítható elegyek, valamint a víz. Reakcióhőmérsékletként pl. 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékletek felelnek meg. A reakcióidő 5 perc és 12 óra között változhat. Célszerű a reakció során savmegkötőt alkalmazni. Erre a célra alkalmas bármilyen bázis, amely a reakciót magát nem zavarja. Különösen előnyösek azonban a szervetlen bázisok, így a kálium-karbonát, vagy a szerves bázisok, így a trietil-amin vagy a piridin vagy akár a guanidin feleslege.
Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek továbbá úgy is előállíthatok, hogy egy (III) általános képletű benzoil-guanidint egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek egyszerűen állíthatók elő olyan módon, hogy a megfelelően szubsztituált benzoesavakat vagy azokból levezethető reakcióképes savszármazékokat, így például savhalogenideket, észtereket vagy anhidrideket guanidinnel reá13 gáltatunk olyan reakciókörülmények között, amilyenek az amid-előállításhoz önmagukban ismertek és általánosan szokásosak. Különösen előnyösek az olyan reakcióváltozatok, amelyeket korábban a (II) általános képletű vegyületek reakciói kapcsán megadtunk.
A (IV) általános képletű vegyületek, valamint az előállításukra szolgáló módszerek önmagukban ismertek. Amennyiben nem lennének ismertek, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
A (II) általános képletű vegyületek előállítása, valamint a (III)) átalános képletű vegyületek reagáltatása egy (IV) általános képletű vegyülettel önmagában ismert módon megy végbe, előnyösen egy protikus vagy aprótikus poláris inért szerves oldószerben.
Egy előnyös változat abban áll, hogy a reakciópartnereket közvetlenül, oldószer hozzáadása nélkül reagáltatjuk egymással.
A (II) általános képletű vegyület előállításéikor vagy a (III) általános képletű vegyületnek a (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatásakor szintén célszerű egy bázis jelenlétében vagy a bázikus komponens feleslegével dolgozni. Bázisokként előnyösen alkalmazhatók például az alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, -alkoholátok vagy szerves bázisok, így a trietil-amin vagy a piridin, amelyeket feleslegben is lehet alkalmazni, és ilyenkor egyidejűleg oldószerként is szolgálnak.
Inért oldószerként különösen jól alkalmazhatók alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol, n-butanol vagy tere- 14 -butanol; éterek, így dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; glikol-éterek, így etilénglikol-monométil- vagy -monoetil-éter (metil-glikol vagy etil-glikol); etilénglikol-dimetil-éter (diglim); ketonok, így aceton vagy butanon; nitrilek, így acetonitril; nitrovegyületek, így nitro-metán vagy nitro-benzol; észterek, így etil-acetát; amidok, így foszforsav-hexametil-triamid; szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid (DMSO); klórozott szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform, triklór-etilén,
1,2,-diklór-etán vagy szén-tetraklorid; szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol. Továbbá e vegyületek elegyei is alkalmazhatók.
A (III) általános képletű vegyületnek a (IV) általános képletű vegyülettel való reagáItatásakor egy különösen előnyös munkamód abban áll, hogy a megfelelő benzoil-guanidint egy szerves oldószerben, így például toluolban szuszpendáljuk és így kezeljük tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium- (O) -val, majd ezt követően hozzácsepegtetjük a kívánt bórsavat vagy a megfelelő bórsavésztert (Suzuki-kapcsolás).
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy funkcionális származékaikból szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadítjuk őket.
Előnyös kiindulási anyagok a szolvolízishez, ill. a hidrogenolízishez azok, amelyek különben (I) általános képletűek, azonban egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyett megfelelő védett amino- és/vagy hidro- 15 xilcsoportot tartalmaznak. Előnyösen azok, amelyek egy hidrogénatom helyett, amely egy nitrogénatommal van kapcsolva, egy amino-védőcsoportot hordanak, különösen azok, amelyek egy HN-csoport helyett egy R·-N-csoportottal bírnak, ahol R' egy amino-védőcsoportot jelent, és/vagy az olyan vegyületek, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyett egy hidroxil-védőcsoportot tartalmaznak, például azok, amelyek (I) általános képletűek, azonban egy hidroxilcsoport helyett egy OR-csoporjuk van, ahol R egy hidroxi1-védőcsoportot jelent.
A kiindulási anyag molekulájában több - azonos vagy eltérő - védett amino- és/vagy vagy hidroxilcsoport is lehet. Ha a védőcsoportok egymástól eltérők, sok esetben szelekív módon is lehasíthatók.
Az amino-védőcsoport kifejezés általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy egy aminocsoportot védjenek (blokkoljanak) vegyi átalakulásoktól, de amelyek könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt vegyi reakció a molekula egy másik helyén lejátszódott. Az ilyen csoportok jellegzetes képviselői különösen a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil-, aril- [például 2,4dinitro-fenil- (DNP)], aralkoxi-metil- [például benzil-oximetil- (BŐM)] vagy aralkilcsoportok (például benzil-, 4-nitro-benzil-, trifenil-metil-) csoportok. Minthogy az amino-védőcsoportok a kívánt reakció (vagy reakciósorozat) után el lesznek távolítva, minőségük és nagyságuk különben nem kritikus, előnyösen azonban az 1-20 szénatomos, különösen az 1-8 szénatomos csoportokat használjuk. Az acilcso• · · • ·
-lőport” kifejezést a jelen találmány kapcsán a legtágabb értelemben használjuk. Felöleli az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, valamint különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és mindenekelőtt az aralkoxi-karbonil-csoportokat. Az ilyen acilcsoportok példáiként megemlítjük az alkanoil-csoportot, így az acetil-, a propionil- és a butirilcsoportot; az aralkanoil-csoportot, így a fenil-acetil-csoportot; az aroilcsoportot, így a benzoil- vagy a toluilcsoportot; az aril-oxi-alkanoil-csoportot, így a fenoxi-acetil-csoportot; az alkoxi-karbonil-csoportot, így a metoxi-karbonil-, az etoxi-karbonil-, a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, az izopropoxi-karbonil-, a terc-butoxi-karbonil(BOC), a 2—jód—etoxi—karbonil—csoportot; az aralkil-oxi-karbonil-csoportot, így a benzoil-oxi-karbonil- (CBZ) , a 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil- és a 9-fluorenil-metoxi-karbonil(FMOC) csoportot. Előnyös amino-védőcsoportok a BOC, a DNP és a BŐM, továbbá a CBZ, a benzil- és az acetilcsoport.
A hidroxil-védőcsoport kifejezés szintén általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy egy hidroxilcsoportot megvédjenek a vegyi átalakulásoktól, de amelyek könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt vegyi reakció a molekula egy másik helyén végbement. Jellegzetes képviselői az ilyen csoportoknak a fentebb megnevezett szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá az alkilcsoportok is. A hidroxil-védőcsoport jellege és nagysága nem kritikus, mert a kívánt vegyi reakció vagy reakciósorozat után ismét eltá• · · · • · · ·
- 17 volítjuk őket; előnyösek az 1-20 szénatomos, különösen az 1-10 szénatomos csoportok. A hidroxi1-védőcsoportok példáiként megemlítjük a terc-butil-, a benzil-, a p-nitro-benzoil~, a p-toluolszulfonil- és az acetilcsoportot, ahol különösen előnyös a benzil- és az acetilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként használható funkcionális származékai szokásos módszerekkel állíthatók elő, amelyek például a megnevezett alapmunkákban és szabadalmi bejelentésekben vannak leírva, például (II) vagy (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával, ahol azonban a vegyületek közül legalább az egyik egy védőcsoportot tartalmaz egy hidrogénatom helyett.
A (I) általános képletű vegyületek felszabadítása funkcionális származékaikból az alkalmazott védőcsoportnak megfelelően történik, például erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsawal vagy perklórsawal, de egyéb erős szervetlen savakkal is elvégezhető, így például sósavval vagy kénsawal, erős szerves karbonsavakkal, így triklór-ecetsavval vagy szulfonsavakkal, így benzol- vagy p-toluolszulfonsawal. Egy további inért oldószer jelenléte lehetséges, de nem mindig szükséges.
Inért oldószerként előnyösen felhasználhatók szerves savak, például karbonsavak, így ecetsav, éterek, így tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán, amidok, így dimetil-formamid (DMF), halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, továbbá alkoholok is, így metanol, etanol vagy izopropanol, valamint a víz. A felsorolt oldószerek elegyei is felhasználhatók. A trifluor-ecetsavat előnyösen feleslegben, egy • · • ······ ···· *· ·· ··
- 18 további oldószer hozzáadása nélkül használjuk fel, míg a perklórsavat ecetsav és 70 %-os perklórsav 9:1 térfogatarányú elegyének alakjában. A hasításhoz előnyös a mintegy 0 °C és mintegy 50 °C közötti reakcióhőmérséklet, de előnyösen 15 °C és 30 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A BOC-csoport például 40 %-os trifluor-ecetsawal diklór-metánban vagy 3-5 n sósavval dioxánban 15-60 °C hőmérsékleten hasítható le; az FMOC-csoport mintegy 5-20 %-os dimetil-amin-, dietil-amin- vagy piperidin-oldattal dimetil-formamidban 15-50 ’C hőmérsékleten hasítható le. A DNP-csoport lehasítása például mintegy 3-10 %-os 2-merkapto-etanol oldattal is sikerül dimetil-formamid és víz elegyében 15-30 °C hőmérsékleten.
A hidrogenolítikusan eltávolítható védőcsoportok (például BŐM, CBZ vagy benzil) például hidrogénnel katalizátor (például egy nemesfémkatalizátor, így palládium, előnyösen hordozón, így csontszénen) jelenlétében végzett kezeléssel hasíthatók le. Ehhez oldószerként a fentebb megnevezett vegyületek, különösen például alkoholok, így metanol vagy etanol, vagy amidok, így dimetil-formamid alkalmazhatók. A hidrogenolízist általában mintegy 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten és mintegy 105 és 2xl07 Pa közötti nyomáson, előnyösen 20-30 °C hőmérsékleten és 105-106 Pa nyomáson folytatjuk le. A CBZ-csoport hidrogenolízise jól sikerül például
5-10 %-os csontszenes palládiummal metanolban 20-30 ’C hőmérsékleten.
Egy (I) általános képletű bázis savval a megfelelő savaddiciós sóvá alakítható át. Ehhez az átalakításhoz olyan ···
- 19 savak jöhetnek szóba, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat szolgáltatnak. így szervetlen savak használhatók, például kénsav, salétromsav, halogén-hidrogénsav, így sósav vagy bróm-hidrogénsav, foszforsavak, így ortofoszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy többbázisú karbonsavak, szulfonsavak vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy
3-fenil-propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsav, laurilkénsav.
Az (I) általános képletű vegyületek és azok fiziológiailag elfogadható sói felhasználhatók gyógyászati készítmények előállítására, különösen nem-kémiai úton. Ehhez legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva megfelelő adagolási formára lehet őket vinni.
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan szerek, különösen gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
Ezek a készítmények gyógyszerként az ember- vagy állatgyógyászatban használhatók fel. Hordozóanyagként szerves • · • ·
- 20 vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazásra használhatók és az új vegyületekkel nem reagálnak, például víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, glicerin- triacetát, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, lanolin, vazelin. Orális alkalmazáshoz különösen tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek használhatók; rektális alkalmazáshoz kúpok, parenterális alkalmazáshoz oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok; a helyi alkalmazáshoz kenőcsök, krémek, paszták, arcvizek, gélek, permetek, habok, aeroszólok, oldatok (például oldatok alkoholokban, így etanolban vagy izopropanolban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, 1,2-propán-diolban vagy azok egymással és/vagy vízzel készített elegyeiben) vagy porok. Az új vegyületek liofilizálhatók is, és a kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállítására használhatók fel.
Különösen a helyi alkalmazáshoz liposzomális készítmények is számításba jönnek. Az adott készítményeket sterilizálni lehet és/vagy azok segédanyagokat, így csúsztató, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisnyomás befolyásolására szolgáló sókat, pufferanyagokat, színező anyagokat, ízesítő és/vagy aromaanyagokat is tartalmazhatnak. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, pl. egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek és azok fiziológia• · ·
- 21 ilag felhasználható sói embereknek vagy állatoknak, különösen emlősállatoknak, így majmoknak, kutyáknak, macsáknak, patkányoknak vagy egereknek adhatók, és az emberi vagy állati test gyógyászati kezelésére, valamint betegségek leküzdésére használhatók, különösen a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak gyógyítására és/vagy megelőzésére. így felhasználhatók aritmiák kezelésére, különösen akkor, ha ezeket oxigénhiány idézi elő; angina pectoris, infarktusok, az idegrendszer iszkémiái, így például hűdés vagy agyödéma, sokkállapotok kezelésére, valamint megelőző kezelésére.
A vegyületeket továbbá gyógyszerként lehet alkalmazni olyan megbetegedéseknél, amelyek esetében a sejtszaporodás játszik szerepet, így ártérioszklerózis, diabetikus késői bonyodalmak, tumormegbetegedések, fibrózisok, valamint szervhipertrófiák és -hiperpláziák esetében.
Ezekhez a találmány szerinti vegyületeket általában az ismert antiaritmikumokhoz, például az aprindinhez analóg módon lehet alkalmazni, előnyösen mintegy 0,01 és 5 mg közötti, különösen 0,02 és 0,5 mg közötti dózisokban dózisegységenként. A napi dózis előnyösen mintegy 0,0001 és 0,1 mg/kg testsúly, különösen 0,0003 és 0,01 mg/kg testsúly között változik. Minden egyes páciens esetében azonban a sajátos dózis a legkülönbözőbb tényezőktől függ, például a felhasznált adott vegyület hatékonyságától, a kortól, a testsúlytól, az általános egészségi állapottól, a nemtől, az étkezéstől, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól és a mindenkori megbetegedés súlyosságától, amelyre a terápiát alkalmazzák.
• a
- 22 Előnyös az orális alkalmazás.
Az alábbi példákban a '‘szokásos feldolgozás” kifejezés az alábbiakat jelenti:
Szükség esetén vizet adunk hozzá, egy szerves oldószerrel, így etil-acetáttal extraháljuk, elkülönítjük, a szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiával és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
1. példa
2,54 g guanidin és 2,41 g 2-metil-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoeasav-metil-észter (előállítható 2-metil-4-klór-5-metilszulfonil-benzoesavnak nátrium-hidrid jelenlétében N-metil-pirrolidonban imidazollal végzett reagáltatása és ezt követő észterezés útján) 20 ml metanollal készített oldatát 3 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez. Az ekkor kicsapódó nyers terméket leszivatjuk és metanolból átkristályosítjuk. így Ndiamino-metilén-2-metil-4- (1-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzamidot kapunk 236 ’C olvadásponttal.
Analóg módon kapjuk, ha guanidint reagáltatunk
2-klór-4- (1-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-klór-4- (1-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzamidot 220 ’C olvadásponttal;
2-etil-4- (1-piperidinil) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil• · · ·
- 23 -észterrel, az N-diamino-metilén-2-etil-4-(1-piperidinil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-metil-4-(1-piperidinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-metil-4-(1-piperidinil)-5-metilszulfonil-benzamidot 224 °C olvadásponttal;
2-metil-4-(4-amino-piperidino) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-amino-piperidino)-5-metilszulfonil-benzamidot 305-310 °C olvadásponttal;
2-klór-4-(4-amino-piperidino)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-klór-4-(4-amino-piperidino)-5-metilszulfonil-benzamidot 302-305 °C olvadásponttal;
2-klór-4-(5-pirimidinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-klór-4-(5-pirimidinil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-klór-4-(2-piridazinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-klór-4-(2-piridazinil)-5-metilszulf onil-benzamidot ;
« ·
- 24 2-klór-4-(3-piridazinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-klór-4-(3-piridazinil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-klór-4- (4-piridazinil) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-klór-4-(4-piridazinil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-metil-4-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-metil-4-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2- klór-4- (1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-klór-4-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
3- etil-4-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil)-5-metilszulfo- nil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-etil-4-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-amino-4-(1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-amino-4-(1,6-dihidro-6-oxo• ·
-25-3-piridazinil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-fluor-4- (1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-fluor-4-(1,4-dihidro-4-oxo-1-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-klór-4-(2-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-klór-4-(2-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-klór-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-klór-4-(3-piridil) -5-metilszulfonil-benzamidot ;
2-klór-4-(4-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-klór-4-(4-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-metil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-metil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-1-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-klór-4- (1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil) -5-metilszulf o* · · ···« ··
- 26 nil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-klór-4-(l,4-dihidro-4-oxo-1-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-etil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-etil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-1-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-amino-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-amino-4-(1,4-dihidro-4-oxo-1-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-propil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel, az N-diamino-metilén-2-propil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-1-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot.
2. példa g N-diamino-metilén-2-metil-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot (előállítható az 1. példa szerint) egy órán át kezelünk 1 mólos vizes sósavoldattal, majd fagyasztva szárítjuk. így N-diamino-metilén-2-metil-4-(1-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzamid dihidrokloridot kaptunk.
Analóg módon kapjuk vizes sósavoldattal végzett kezelés és ezt követő fagyasztva szárítás útján • · · · ♦ · ···· 9 9·9 · _ · · ·· ·· · •· ·♦ 4· ·· az N-diamino-metilén-2-klór-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidból a dihidrokloridot;
az N-diamino-metilén-2-metil-4-(1-piperidinil)-5-metilszulfonil-benzamidből a hidrokloridot 247 °C olvadásponttal;
az N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidból a dihidrokloridot 236 °C olvadásponttal .
3. példa
4,2 g 2-metil-4-(3-hidroxi-l-piperidinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észter (előállítható 3-hidroxi-piperidinnek 2-metil-4-klór-5-metilszulfonil-benzoesawal végzett reagáltatása és ezt követő észterezés útján) és 3,89 g guanidin 20 ml metanollal készített oldatát 3 órán át keverjük 50 °C hőmérsékleten. Lehűlés után vizet adunk hozzá, egy órán át utókeverjük, és a képződött csapadékot elkülönítjük. Aceton és metanol elegyével végzett átkristályosítás után az N-diamino-metilén-2-metil-4-(3-hidroxi-l-piperidinil)-5-metilszulfonil-benzamidot kapjuk 194-196 °C olvadásponttal.
Hasonló módon kapjuk guanidinnek
2-klór-4-(3-hidroxi-l-piperidinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-klór-4-(3-hidroxi-l-piperidinil) -5-metilszulfonil-benzamidot 170 °C olvadásponttal;
2-amino-4-(3-hidroxi-l-piperidinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-amino-4-(3-hidroxi-l-piperidinil)-5-metilszulfonil-benzamidot 232-233 °C olvadásponttal ;
2-etil-4-(3-hidroxi-l-piperidinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-hidroxi-l-piperidinil) -5-metilszulfonil-benzamidot 222-225 °C olvadásponttal .
4. példa g N-diamino-metilén-2-etil-4-klór-5-metilszulfonil-benzamidot (előállítható 2-metil-4-klór-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észternek guanidinnel való reagáltatása útján) 30 ml 4-trimetil-szilil-oxi-piridinnel együtt hevítünk 3 g kálium-karbonát jelenlétében 5 órán át egy zárt csőben 135 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a fölös szilil-piridint dekantáljuk és a maradékot éterrel elkeverjük vagy leszívatjuk. Ezután a szilárd maradékot metanolban feloldjuk és kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol elegyét használva. Izopropanolból és etanolból végzett átkristályosítás után N-diamino-metilén-2-etil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot kapunk 261-263 °C olvadásponttal.
5. példa
2,1 g N-diamino-metilén-2-etil-4-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot (előállítható a 4. példa szerint) 1 órán át kezelünk 1 mólos vizes sósavoldattal, majd fagyasztva szárítjuk. így N-diamino-metilén-2-etil-4-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzamid hidrokloridot kapunk 270 °C fölötti olvadásponttal.
6. példa
Az 1. példa szerinti módon guanidinnek 2,3-dimetil-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel (előállítható 2-metil-4-klór-5-metilszulfonil-benzoesavnak
1- trimetil-szilil-2-metil-imidazollal való reagáltatása és ezt követő észterezés útján) való reagáltatásával az N-diamino-metilén-2,3-dimetil-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot kapjuk 249 °C olvadásponttal.
Analóg módon kapjuk guanidinnek
2- metil-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2,3,4-trimetil-5-(1-pirrolil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2,3,4-trimetil-5-(1-pirrolil)-benzamidot, 218 °C olvadásponttal, metán-szulfonát • · ·* • · · ·· ·· · · ♦ ··· < · ··* » ···· ·«· *·»* *··* *,·*
- 30 205-206 °C olvadásponttal;
2-metil-4-(2-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-metil-l-imidazolil)-5-metil-szulfonil-benzamidot 251 °C olvadásponttal;
2-etil-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-4-(1-imidazolil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-(1-pirrolil)-5-metil-szulfonil-benzamidot 210-211 °C olvadásponttal;
2-metil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-(1-benzimidazolil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etíl-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoe• · ·
- 31 ~ sav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-amino-4-(1-piperidinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-amino-4-(1-piperidinil)-5-metilszulfonil-benzamidot 240-241 °C olvadásponttal, hidroklorid 305-310 °C oldadásponttal;
2-metil-4-(1-pirrolidinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-(1-pirrolidinil)-5-metil-szulfonil-benzamidot 222-224 °C olvadásponttal;
2-metil-5-(l-metil-2-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-5-(l-metil-2-benzimidazolil)-5-metil-szulfonil-benzamidot 210 ’C olvadásponttal;
2-metil-4-(2-furanil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-furanil)-5-metil-szulfonil-benzamidot 185-186 °C olvadásponttal;
2-amino-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-amino-4-(2,4-dimetil-l-imidazo• · ·
- 32 lil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-(1-pirazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-(1-pirazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot 225-226 °C olvadásponttal;
2-metil-3-(l-pirrolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-3-(1-pirrolil)-5-metil-szulfonil-benzamidot 216 °C olvadásponttal;
2-amino-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-amino-4-(1-benzimidazolil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-(1-imidazolil)-5-nitro-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-(1-imidazolil) -5-nitro-benzamidot 244 °C oldavásponttal;
2-metil-3-(1-pirrolil)-4-klór-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-3-(1-pirrolil)-4-klór-5-metilszulfonil-benzamidot 250 °C oldavásponttal;
2-nitro-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzo- 33 esav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-nitro-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-nitro-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-nitro-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-nitro-4-(1-pirrolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-nitro-4-(1-pirrolil)-5-metilszulf onil-benzamidot;
2-nitro-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-nitro-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulf onil-benzamidot ;
2-fluor-metil-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-metil-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-fluor-metil-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-metil-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
-342-fluor-metil-4-(1-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-metil-4-(1-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzamidot;
2-f luor-metil-4- (1-pirrolil) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-fluor-metil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-metil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-difluor-metil-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-difluor-metil-4-(4-metil-l-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzamidot;
2-difluor-metil-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-difluor-metil-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-difluor-metil-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-difluor-metil-4-(1-imidazolil) ······* ·· • »··· · · · · · • ······· ···· ·« · · ·· ··
- 35 -5-metilszulfonil-benzamidot;
2-difluor-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-difluor-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-difluor-metil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-difluor-metil-4-(1-benzimidazolil) -5-metilszulfonil-benzamidot;
2-trifluor-metil-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-trifluor-metil-4-(4-metil-l-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzamidot;
2-trifluor-metil-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-trifluor-metil-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-trifluor-metil-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-trifluor-metil-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-trifluor-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilszulfonil-benzoesav- 36 -metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-trifluor-metil-4-(1-pirrolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-trifluor-metil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-trifluor-metil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-cián-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesavmetil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-cián-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-cián-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-cián-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzamidot;
2-cián-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-cián-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot ;
2-cián-4-(1-pirrolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-cián-4-(1-pirrolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
- 37 2-cián-4- (1-benzimidazolil) -5-metilszulf onil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-cián-4-(1-benzimidazolil) -5-metilszulfonil-benzamidot;
2-metoxi-4-(4-metil-l-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metoxi-4-(4-metil-l-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzamidot;
2-metoxi-4- (2,4-dimetil-l-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metoxi-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil) -5-metilszulf onil-benzamidot;
2-metoxi-4- (1-imidazolil) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metoxi-4- (1-imidazolil) -5-metilszulf onil-benzamidot;
2-metoxi-4- (1-pirrolil) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metoxi-4-(1-pirrolil)-5-metilszulf onil-benzamidot;
2-metoxi-4- (1-benzimidazolil) -5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metoxi-4-(1-benzimidazolil)-5···
-38-metilszulfonil-benzamidot;
2-etinil-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etinil-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-etinil-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etinil-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-etinil-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etinil-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-etinil-4-(1-pirrolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etinil-4-(1-pirrolil) -5-metilszulfonil-benzamidot;
2-etinil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etinil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
··· · • »······ ···· <· «· ·· * *
- 39 7. példa
1,0 g 2-amino-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észtert (előállítható 2-amino-4-bróm-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észter és píridin-3-bórsav reagáltatásával) feloldunk 15 ml 1-metil-pirrolidonban, és az oldatot 15 percen át keverjük. Ezután 0,9 g guanidinium-kloridot és 2,6 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után N-diamino-metilén-2-amino-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot kapunk.
Hasonló módon kapjuk guanidinium-kloridnak
2-amino-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-amino-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-cián-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-cián-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-metoxi-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metoxi-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
• » · » «··· e ··· ·
- 40 2-etinil-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etinil-4-(3-piridil)-5-metilszulf onil-benzamidot ;
2-fluor-metil-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-metil-4-(3-piridil) -5-metilszulfonil-benzamidot;
2-difluor-metil-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-difluor-metil-4-(3-piridi1)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-trifluor-metil-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-trifluor-metil-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-amino-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-amino-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-metoxi-4-(4-amino-piperidino)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metoxi-4-(4-amino-piperidino)-5• ···
- 41 ~
-metilszulfonil-benzamidot 270°C olvadásponttal (dihidroklorid);
2-cián-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-cián-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil) -5-inetilszulfonil-benzamidot;
2-metoxi-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metoxi-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-etinil-4-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etinil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-fluor-metil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-metil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-difluor-metil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-difluor-meti1-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
« 9
-422-trifluor-metil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-trifluor-metil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-amino-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-amino-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-cián-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-cián-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-metoxi-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metoxi-4-(1-benzimidazolil) -5-metilszulfonil-benzamidot;
2-etinil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etinil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-fluor-metil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-metil-4-(1-benzimidazo43 • · ·· ·· *· ·· ··»·»·« · * « ··· · « »·· · * 9 · · · * · · ···· ·· 99 *· ··
Ül)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-difluor-metil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-difluor-metil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-trifluor-metil-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-trifluor-metil-4-(1-benzimidazolil) -5-metilszulfonil-benzamidot;
2-metil-4-piperidino-5-nitro-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-2-metil-4-piperidino-5-nitro-benzamidot
174 °C olvadásponttal.
8. példa
Az 1. példához hasonló módon kapjuk guanidinnek 2-fluor-4-(2-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel (előállítható 2-fluor-4-klór-5-metilszulfonil-benzoesavnak 2-metil-imidazollal való reagáltatása és ezt követő észterezés útján) való reagáltatásával az N-diamino-metilén-2-fluor-4-(2-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamid.
Hasonló módon kapjuk meg guanidinnek
- 44 2-fluor-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-4-(4-metil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-fluor-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-fluor-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-4-(1-imidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-fluor-4-(1-pirrolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-4-(1-pirrolil)-5-metilszulfonil-benzamidot ;
2-fluor-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-4-(1-benzimidazolil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-fluor-4-(1-piperidinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-4-(1-piperidinil)-5-metil45 szulfonil-benzamidot;
2-fluor-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-fluor-4-(2-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-4-(2-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-fluor-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-fluor-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-metil-3-metilszulfonil-4-(4-metil-l-imidazolil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-metil-l-imidazolil)-3-metilszulfonil-benzamidot;
2-metil-3-metilszulfonil-4-(2-metil-l-imidazolil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-metil-l-imidazolil)-3-metilszulfonil-benzamidot;
2-metil-3-metilszulfonil-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-benzo46 esav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-3-metilszulfonil-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil)-benzamidot;
2-metil-3-metilszulfonil-4-(1-imidazolil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-3-metilszulfonil-4-(1-imidazolil)-benzamidot;
2-metil-3-metilszulfonil-4-(1-benzimidazolil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-3-metilszulfonil-4-(1-benzimidazolil)-benzamidot;
2-metil-3-metilszulfonil-4-(1-piperidinil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-3-metilszulfonil-4-(1-piperidinil) -benzamidot;
2-metil-3-metilszulfonil-4-(3-hidroxi-l-piperidinil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-3-metilszulfonil-4-(3-hidroxi-l-piperidinil)-benzamidot;
2-metil-3-metilszulfonil-4-(3-piridil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-3-metilszulfonil-4-(3-piridil) -benzamidot;
2-metil-3-metilszulfonil-4- (2-piridil) -benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-3-inetilszulfonil-4-(2-piridil) -benzamidot;
2-metil-3-metilszulfonil-4-(l, 4-dihidro-4-oxo-l-piridil) -benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-metil-3-metilszulfonil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil) -benzamidot;
2-etil-3-metilszulfonil-4- (4-metil-l-imidazolil) -benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-metil-l-imidazolil)-3metilszulf onil-benzamidot;
2-etil-3-metilszulf onil-4- (2-metil-l-imidazolil) -benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-metil-l-imidazolil)-3metilszulf onil-benzamidot;
2-etil-3-metilszulf onil-4-(2,4-dimetil-l-imidazolil) -benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-3-metilszulfonil-4-(2,4-dimeti 1 -1 -imidazolil) -benzamidot;
2-etil-3-metilszulfonil-4-(1-imidazolil) -benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-3-metilszulfonil-4-(1-imi- 48 dazolil)-benzamidot;
2-etil-3-metilszulfonil-4-(1-pirrolil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-3-metilszulfonil-4-(1-pirrolil) -benzamidot;
2-etil-3-metilszulfonil-4-(1-benzimidazolil) -benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-3-metilszulfonil-4-(1-benzimidazolil) -benzamidot;
2-etil-3-metilszulfonil-4-(1-piperidinil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-3-metilszulfonil-4-(1-piperidinil)-benzamidot;
2-etil-3-metilszulfonil-4-(3-hidroxi-l-piperidinil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-3-metilszulfonil-4-(3-hidroxi-l-piperidinil) -benzamidot;
2-etil-3-metilszulfonil-4-(3-piridil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-3-metilszulfonil-4-(3-piridil) -benzamidot;
2-etil-3-metilszulfonil-4-(2-piridil)-benzoesav-metil-ész• ·
- 49 terrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-3-metilszulfonil-4-(2-piridil)-benzamidot;
2-etil-3-metilszulfonil-4-(l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-benzoesav-metil-észterrel való reagáltatása útján az N-diamino-metilén-2-etil-3-metilszulfonil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-benzamidot.
Az alábbi példák gyógyászati készítményekre vonatkoznak:
A példa: Injekciós fiolák
Egy (1) általános képletú hatóanyag 100 grammjának és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfátnak 3 1 kétszer desztillált vízzel készített oldatát 2 n sósavval 6,5-es pH-ra állítjuk, sterilen szűrjük, injekciós fiolákba töltjük, liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden egyes injekciós fiola 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
B példa: Szuppozitóriumok g (I) általános képletú hatóanyag, 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj keverékét megolvasztjuk, formákba öntjük és lehűlni hagyjuk. Minden egyes szuppozitórium 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
C példa: Oldat
Oldatot készítünk lg (I) általános képletú hatóanyagból, 9,38 g nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátból, 28,48 g dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrátból és 0,1 g benzal• ····*·* ···· ·· ·· «· ··
- 50 kónium-kloridból 940 ml kétszer desztillált vízben. Az oldat pH-ját 6,8-ra állítjuk, 1 literre feltöltjük és besugárzással sterilizáljuk. Ezt az oldatot szemcsep alakjában lehet felhasználni.
D példa; Kenőcs
500 mg (I) általános képletű hatóanyagot 99,5 g vazelinnel összekeverünk aszeptikus körülmények között.
E példa: Tabletták kg (I) általános képletű hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukoricakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnéziumsztearát keverékét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk olyan módon, hogy minden egyes tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
F példa: Drazsék
Az E példához hasonló módon sajtolunk tablettákat, amelyeket azután a szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragakantból és színezékből álló bevonattal látunk el.
G példa: Kapszulák kg (I) általános képletű hatóanyagot a szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
··· ·
- 51 H példa: Ampullák kg (I) általános képletű hatóanyag 60 1 kétszer desztillált vízzel készített oldatát ampullákba töltjük, aszeptikus körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden egyes ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
• ··· · · · V · ·

Claims (8)

1. (I) általános képletü heterociklil-benzoil-guanidin származékok és azok fiziológiailag elviselhető sói - a képletben
R1 jelentése A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, N02, Hal, C=CH vagy -X-R4,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül H, Hal, A, -X-R4, CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, -SOnR6, -SO2NR4R5, Ph vagy OPh,
R4 jelentése H, A, 5-7 szénatomos cikloalkil, 6-8 szénatomos cikloalkil-metil, CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph vagy -CH2-Ph,
R5 jelentése H vagy A, vagy pedig
R4 és R5 együtt 4-5 szénatomos alkilént is jelenthetnek, ahol az egyik CH2-csoportot 0, S, NH, N-A vagy N-CH2-Ph is helyettesítheti,
R6 jelentése A vagy Ph,
Hét jelentése egy- vagy kétgyűrűs telített, telítetlen vagy aromás heterociklus 1-4 N-, 0- és/vagy S-atommal, nitro génen vagy szénen keresztül kapcsolódva, ahol a heterociklus szubsztituálatlan lehet, vagy pedig egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituálva lehet Hal CF3, A, -X-R4, CN vagy N02 csoporttal és/vagy karboniloxigénatommal,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése 0, S vagy NR5,
Ph jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy egyszere··· ·
- 53 sen, kétszeresen vagy háromszorosan A, OA, NR4r5, Hal vagy CF3 csoporttal szubsztituált fenilcsoport, n jelentése 1 vagy 2 és Hal jelentése F, Cl, Br vagy I.
2. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek:
(a) N-diamino-metilén-2-etil-4-(1-imidazolil)-5-metil-szulfonil-benzamid;
(b) N-diamino-metilén-2-metil~4-(1-imidazolil)-5-metil-szulfonil-benzamid;
(c) N-diamino-metilén-2-metil-4-(3-hidroxi-piperidino)-5-metil-szulfonil-benzamid;
(d) N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-piridil)-5-metilszulfonil-benzamid;
(e) N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-piridil)-5-metil-szulfonil-benzamid;
(f) N-diamino-metilén-2-etil-4-(1,4-dihidro-4-oxo-l-piridil)-5-metil-szulfonil-benzamid;
(g) N-diamino-metilén-2-etil-3-metilszulfonil-4-(3-piridil)-benzamid, valamint e vegyületek fiziológiai elviselhető sói.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű heterociklil-benzoil-guanidin-származékok, valamint azok sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1, R2 és Hét jelentése a fenti és
Q jelentése Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph vagy OH vagy egy másik, reakcióképesen észterezett OH-csoport, illetve egy • ·9 9 ···· 9’9 99 ·· Μ
- 54 nukleofil módon könnyen szubsztituálható csoport guanidinnel reagáltatunk, t vagy egy (III) általános képletű benzoil-guanidin-származél kot - amelyben
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és
R7 jelentése F, Cl, Br vagy I egy (IV) általános képletű heterociklusos vegyülettel - amelyben
Hét a megadott jelentésű és
D jelentése Η, B(0H)2» trialkil-szilil, alkálifém kation vagy ammónium vagy egy könnyen szubsztituálható fémorganikus csoport reagáltatunk, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több további C-C-kötést és/vagy C-N-kötést tartalmaz, egy redukálószerrel kezelünk, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmaz, szolvolizálószerrel kezelünk és/vagy egy kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve sóvá alakítunk.
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag elviselhető sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hodozó- vagy segédanyaggal együtt megfelelő adagolási formájúra alakítjuk.
5. Gyógyászati készítmény, azzal j ellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag elviselhető sóját tartalmazza.
6. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek vagy azok fiziológiailag elfogadható sóinak alkal mazása gyógyszer előállítására.
7. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek vagy azok fiziológiailag elviselhető sóinak alkalmazása betegségek leküzdésére.
8. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek alkalmazása aritmiák, angina pectoris és infarktus kezelésére és a felsorolt betegségek megelőző kezelésére al kalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
HU9502548A 1994-08-31 1995-08-30 Heterocyclic benzoylguanidine and their salts, pharmaceutical compositions containing them and use of them HUT73183A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430861A DE4430861A1 (de) 1994-08-31 1994-08-31 Heterocyclyl-benzoylguanidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502548D0 HU9502548D0 (en) 1995-10-30
HUT73183A true HUT73183A (en) 1996-06-28

Family

ID=6526985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502548A HUT73183A (en) 1994-08-31 1995-08-30 Heterocyclic benzoylguanidine and their salts, pharmaceutical compositions containing them and use of them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5753680A (hu)
EP (1) EP0699666B1 (hu)
JP (1) JP4023841B2 (hu)
KR (1) KR100375788B1 (hu)
CN (1) CN1058004C (hu)
AT (1) ATE175406T1 (hu)
AU (1) AU702258B2 (hu)
BR (1) BR9503881A (hu)
CA (1) CA2157146C (hu)
CZ (1) CZ286400B6 (hu)
DE (2) DE4430861A1 (hu)
DK (1) DK0699666T3 (hu)
ES (1) ES2129716T3 (hu)
GR (1) GR3029894T3 (hu)
HU (1) HUT73183A (hu)
NO (1) NO305798B1 (hu)
PL (1) PL183393B1 (hu)
RU (1) RU2152390C1 (hu)
SK (1) SK281446B6 (hu)
TW (1) TW354783B (hu)
UA (1) UA35609C2 (hu)
ZA (1) ZA957284B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ZA967800B (en) * 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
NZ314105A (en) * 1996-02-02 1997-12-19 Sumitomo Pharma Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19624178A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0972767A4 (en) * 1997-03-06 2000-05-24 Toa Eiyo Ltd CYCLOALCA [b] PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION PROCESS AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
DE19833118C2 (de) * 1998-07-23 2000-07-27 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten
KR20010080597A (ko) * 1998-11-26 2001-08-22 플레믹 크리스티안 인슐린 비의존성 당뇨병 치료를 위한 벤조일구아니딘의 용도
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
DE19903275A1 (de) * 1999-01-28 2000-08-03 Merck Patent Gmbh Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit
DE19919349A1 (de) * 1999-04-28 2000-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Benzoylguanidinderivates
DE19929857A1 (de) * 1999-06-29 2001-01-04 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines 4-(Pyrrol-1-yl)-benzoylguanidinderivates
DE19950898A1 (de) 1999-10-22 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10001879A1 (de) 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
WO2004080975A1 (ja) * 2003-03-13 2004-09-23 Idemitsu Kosan Co., Ltd. 新規含窒素複素環誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
BRPI0410022A (pt) * 2003-05-06 2006-04-25 Merck Patent Gmbh processo para a cristalização de sais de guanidìnio
KR100658698B1 (ko) * 2004-12-27 2006-12-19 한국화학연구원 벤조싸이오펜-2-카르보닐구아니딘 유도체, 이의 제조방법및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN101119971B (zh) * 2005-02-16 2010-09-08 东亚荣养株式会社 环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品
CN100371328C (zh) * 2006-01-19 2008-02-27 中国药科大学 取代苯甲酰基胍衍生物、其制备方法及其医药用途
CA2730116A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DE59302959D1 (de) * 1992-02-15 1996-07-25 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
DE59307360D1 (de) * 1992-02-15 1997-10-23 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine

Also Published As

Publication number Publication date
NO953404D0 (no) 1995-08-30
AU702258B2 (en) 1999-02-18
EP0699666B1 (de) 1999-01-07
AU3025095A (en) 1996-03-14
PL310224A1 (en) 1996-03-04
EP0699666A1 (de) 1996-03-06
CA2157146C (en) 2007-05-22
TW354783B (en) 1999-03-21
DE59504721D1 (de) 1999-02-18
ATE175406T1 (de) 1999-01-15
CZ220295A3 (en) 1996-08-14
CA2157146A1 (en) 1996-03-01
BR9503881A (pt) 1996-09-17
SK102995A3 (en) 1996-06-05
CZ286400B6 (en) 2000-04-12
ES2129716T3 (es) 1999-06-16
KR960007564A (ko) 1996-03-22
US5753680A (en) 1998-05-19
PL183393B1 (pl) 2002-06-28
GR3029894T3 (en) 1999-07-30
CN1126720A (zh) 1996-07-17
RU2152390C1 (ru) 2000-07-10
UA35609C2 (uk) 2001-04-16
KR100375788B1 (ko) 2003-07-18
SK281446B6 (sk) 2001-03-12
JPH0873427A (ja) 1996-03-19
ZA957284B (en) 1996-04-02
CN1058004C (zh) 2000-11-01
NO953404L (no) 1996-03-01
DE4430861A1 (de) 1996-03-07
NO305798B1 (no) 1999-07-26
HU9502548D0 (en) 1995-10-30
JP4023841B2 (ja) 2007-12-19
DK0699666T3 (da) 1999-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73183A (en) Heterocyclic benzoylguanidine and their salts, pharmaceutical compositions containing them and use of them
HUT74946A (en) Orto-substituted benzoic acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds.
JP3732873B2 (ja) アルキルベンゾイルグアニジン誘導体
RU2159230C2 (ru) Фторсодержащие бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
HU216833B (hu) Aril-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása
RU2160728C2 (ru) 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера
RU2162079C2 (ru) Производные 4-меркапто-бензоилгуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция
PL180174B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
HUT74872A (en) Benzoylguanidine derivatives, substituted with heterocyclic groups bonded through oxygene

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees