KR20010080597A - 인슐린 비의존성 당뇨병 치료를 위한 벤조일구아니딘의 용도 - Google Patents

인슐린 비의존성 당뇨병 치료를 위한 벤조일구아니딘의 용도 Download PDF

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도아르릴리안느
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Abstract

인슐린 비의존성 당뇨병 치료용 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 벤조일구아니딘 및/또는 생리학적으로 허용되는 그의 염 및 용매화물의 용도
[화학식 I]
[식 중,
R1는 A이며,
R2는 Het, CnFmH2n+1-mOp, R4, OR4, OH, 벤질, CN, Hal, SOq-R5, Ph, O-Ph, O-Het, NH-Het, NH2, NHA, NA2또는 NH-Ph이며,
R3은 SO2A'
R4는 탄소수 1 내지 8개의 직쇄 또는 분지 알킬라디칼이며, 비치환되거나 또는 A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8 개의 시클로알킬이며,
R5는 A 또는 Ph이며,
A, A'는 각각 서로 독립적으로, 탄소수 1 내지 6개의 알킬이며,
Het는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 보유하는 모노 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로환으로서, Hal, CF3, A, CN, NO2, NH2및/또는 카르보닐 산소에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환될 수 있으며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이며,
Ph는 비치환 페닐이거나, A, OA, Hal, CF3, NH2, NHA 또는 NA2에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되며,
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이지만, 2n+1 이하이며,
n은 1, 2 또는 3이며,
p는 0 또는 1이며,
q는 0, 1 또는 2이다].

Description

인슐린 비의존성 당뇨병 치료를 위한 벤조일구아니딘의 용도{USE OF BENZOYLGUANIDINES FOR THE TREATMENT OF NON-INSULIN-DEPENDENT DIABETES MELLITUS}
화학식 I의 화합물은, EP 0 699 666, EP 0 699 663, EP 0 743 301, EP 0 704 431, EP 0 758 644, EP 0 699 660, EP 0 725 062, EP 0 708 088, EP 0 694 537 및 EP 0 723 963 에서 공지된다. 상기 화합물은 세포성나트륨-양성자-안티포터(Na+/H+교환자)의 강력한 저해제이다.
다른 치환 패턴을 보유한 벤조일구아니딘은, 예를 들어 EP 0 589 336에서, 당뇨병에서 증가된 수준을 보이는 세포성 나트륨-양성자-안티포터의 저해제로서 기재되었다.
당뇨병의 치료를 위한 피라지노일구아니딘의 용도는 WO 97/21438에 기재되었다.
본 발명은, 인슐린 비의존성 당뇨병 치료용 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 벤조일구아니딘 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
[식 중,
R1는 A이며,
R2는 Het, CnFmH2n+1-mOp, R4, OR4, OH, 벤질, CN, Hal, SOq-R5, Ph, O-Ph, O-Het, NH-Het, NH2, NHA, NA2또는 NH-Ph이며,
R3은 SO2A'이고,
R4는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지 알킬라디칼 또는 비치환되거나 또는 A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬이며,
R5는 A 또는 Ph이며,
A, A'는 각각 서로 독립적으로, 탄소수 1 내지 6의 알킬이며,
Het는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 보유하는 모노 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로환으로서, Hal, CF3, A, CN, NO2, NH2및/또는 카르보닐 산소에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환될 수 있으며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이며,
Ph는 비치환 페닐이거나, A, OA, Hal, CF3, NH2, NHA 또는 NA2에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되며,
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이지만, 2n+1 이하이며,
n은 1, 2 또는 3이며,
p는 0 또는 1이며,
q는 0, 1 또는 2이다].
본 발명은, 유용한 성질, 특히 의약의 생성을 위해 사용될 수 있는 화합물을 찾고자 하는 목적에 기인한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염이, 특히, 인슐린 비의존성 당뇨병(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있어, 우수한 내성과 조합된, 특별히 유용한 약물학적 성질을 가진 것이 발견되었다.
더우기, 화학식 I의 화합물 및 그의 염은, NIDDM 환자의 혈당량을 저하 및/또는 조절하기 위한 의약의 생성에 사용될 수 있다.
추가적으로, 화학식 I의 화합물 및 그의 염은, NIDDM 환자의 인슐린, 자유 지방산 및 트리글리세라이드의 수준을 저하 및/또는 조절하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
인슐린 비의존성 당뇨병의 치료를 위한 약물의 제조에 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 활성은, 화학식 I의 몇몇 대표적 화합물에 대해 실험적으로 확인되었다. 약물학적 시험 결과는 표 1에 정리하였다.
그러므로 본 발명은, 화합물이 하기의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 인슐린 비의존성 당뇨병 치료용 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 벤조일구아니딘 및/또는 그들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다:
a)N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(1-피롤릴)-5-메틸술포닐벤즈아미드,
b)N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-트리플루오로메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 및
c)N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드.
용매화물은 예를 들어, 물 또는 알콜과 같은 첨가 화합물을 의미한다.
예를 들어, A와 같이 여러 번 존재하는 모든 라디칼에 있어서, 그들 의미는 서로 독립적이다.
알킬은, 탄소수가 1 내지 6, 바람직하게는, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 그러므로 알킬은 특히, 예를 들어, 메틸, 더우기 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸 또는 3차 부틸, 더우기 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이다.
바람직하게는, R1은 탄소수가 1 내지 6인 알킬이며, 바람직하게는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이며, 가장 바람직하게는 메틸이다.
R3는 SO2A'[식 중, A'는 바람직하게는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이다]이며, 가장 바람직하게는 R3는 SO2CH3이다.
Het은 바람직하게는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게는, 1,2,3-티아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1-또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-또는-5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2-H-티오피라닐, 2-,3- 또는 4-4-H-티오피라닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- ,6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7 벤조이소옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐이다. 헤테로고리 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 그러므로, Het는 또한, 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥소란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-,-2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-,-2-,-3-,-4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-,-3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-,-2-,-3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로 -1-,-2-,-3-,-4-,-5- 또는 -6-피리딜, 1-,2-,3- 또는 4-피페리디닐, 2-,3-또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-,-3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-,-4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-,-3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-,-2-,-4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7- 또는 -8-이소퀴놀릴일 수 있다.
가장 바람직하게는, Het는 1-이미다졸릴, 1-피페라지닐, 1-피페리딜, 1-피롤리디닐, 1-피롤릴, 피리딜, 옥소디히드로피리딜 또는 벤즈이미다졸릴을 의미하지만, 가장 바람직한 의미는 1-피롤릴이다.
CnFmH2n+1-mOp는 바람직하게는, OCF3, OCH2F, OCHF2, CF3C2F5또는 부분적으로 플루오르화된 탄소수 1 내지 4의 알킬, CH2F, CHF2, C2HF4, C2H2F3또는 C2H4F이다.
R4는 바람직하게는, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지 알킬 라디칼, 또는, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬이다. R4가 비고리이면, 라디칼은 바람직하게는, A에게도 또한 바람직한 알킬 라디칼의 한 종이다. R4일 수 있는 특히 바람직한 시클로알킬 라디칼은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또는 A, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필로 1회 치환된 그들의 유도체이다.
R2는 바람직하게는, 예를 들어, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 2-부틸, -(CH2)4-CH3, 시클로부틸, 시클로헥실, p-톨릴, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디클로로페닐, 페닐, 2-푸릴, SMe, SEt, SPr, S-이소-프로필, S-ter-부틸, S-(3-클로로페닐), S-(2-클로로페닐), S-(4-클로로페닐), S-페닐, S-(4-피리딜), 벤질옥시, OH, 메톡시, 에톡시, 이소-프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, tert-부틸옥시, 페녹시, 2-클로로페녹시, 3-클로로페녹시, 4-클로로페녹시, 3-피리딜옥시, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 3-히드록시-1-피페리디닐, 4-아미노-1-피페리디닐, 1-이미다졸릴, 1-벤즈이미다졸릴, 2-메틸-1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-피롤릴, 아미노, 아닐리노, 2-피리딜아미노 또는 2-피리미딜아미노이다.
본 발명 전체에서, 여러 번 존재하는 모든 라디칼이 상동 또는 상이할 수 있다는 점, 즉 서로 독립적이라는 점은 유지된다.
따라서, 본 발명은 특히, 언급된 라디칼들 중 한 종 이상이 상기의 바람직한 의미를 가진 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 화합물의 특정 바람직한 군은, 하기의 부속식 1a 내지 1i 의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물로 표현될 수 있는데, 각 부속식은 화학식 I에 상응하며, 거기에서 더 자세하게 기재되지 않은 라디칼은 화학식 I의 정의에 따르나, 단,
식 중,
1a에서, R1은 메틸 또는 에틸이며,
1b에서, R3는 SO2CH3이며,
1c에서, R1은 메틸 또는 에틸이며,
R3는 SO2CH3이며,
1d에서, Het는 1-이미다졸릴, 1-피페라지닐, 1-피페리딜, 1-피롤리디닐, 1-피롤릴, 피리딜, 옥소디히드로피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이며,
1e에서, R1은 메틸 또는 에틸이며,
R3는 SO2CH3이며,
R2는 1-이미다졸릴, 1-피페라지닐, 1-피페리딜, 1-피롤리디닐, 1-피롤릴, 피리딜, 옥소디히드로피리딜 또는 벤즈이미다졸릴이며,
1f에서, R1는 메틸 또는 에틸이며,
R3은 SO2A′이며,
R2는 Het, CnFmH2n+1-mOp, R4, OR4, OH, 벤질, CN, F, Cl, SOqR5, Ph, O-Ph, O-Het, NH-Het, NH2, NHA, NA2또는 NH-Ph이며,
R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 사슬 또는 분지형 알킬 라디칼 또는, A에 의해 비치환되거나 또는 일치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이며,
R5는 A 또는 Ph이며,
A, A'는 탄소수가 1 내지 6이며,
Het는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭인데, 이는 Hal, CF3, A, CN, NO2, NH2및/또는 카르보닐 산소에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환될 수 있으며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이며,
Ph는 비치환 페닐이거나 또는 A, OA, Hal, CF3, NH2, NHA 또는 NA2에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐이고,
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이지만 2n+1이하이며,
n은 1,2 또는 3이며,
p는 0 또는 1이며,
q는 0 또는 2이며,
1g에서, R1은 메틸 또는 에틸이며,
R3는 SO2CH3이며,
R2는 1-이미다졸릴, 1-피페라지닐, 1-피페리딜, 1-피롤리디닐, 1-피롤릴, 피리딜, 옥소디히드로피리딜 또는 벤즈이미다졸릴, CnFmH2n+1-mOp또는 R4이며,
R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 사슬 또는 분지 알킬 라디칼 또는, 비치환되거나 A에 의해 일치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이며,
A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며,
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 이지만 2n+1이하이며,
n은 1, 2 또는 3이며,
p는 0 또는 1이며,
1h에서, R1은 메틸 또는 에틸이며,
R3는 SO2CH3이고,
R2는 1-이미다졸릴, 1-피페라지닐, 1-피페리딜, 1-피롤리디닐, 1-피롤릴, 피리딜, 옥소디히드로피리딜 또는 벤즈이미다졸릴, CF3, OCF3또는 탄소수 1내지 6개의 알킬이며,
1i에서, R1은 메틸 또는 에틸이며,
R3는 SO2CH3이며,
R2는 1-피롤릴, CF3, OCF3또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
1j에서, R1은 메틸 또는 에틸이며,
R3는 SO2A이며,
R2는 Het, CnFmH2n+1-mOp, R4, OR4, OH, 벤질, CN, F, Cl, SOqR5, Ph, O-Ph, O-Het, NH-Het, NH2, NHA, NA2또는 NH-Ph이며,
R4는 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 사슬 또는 분지 알킬 라디칼 또는, 비치환되거나 또는 A에 의해 일치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이며,
R5는 A 또는 Ph이며,
A, A'는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이며,
Het는 1-이미다졸릴, 1-피페라지닐, 1-피페리딜, 1-피롤리디닐, 1-피롤릴, 피리딜, 옥소디히드로피리딜, 벤즈이미다졸릴이며, 이는 Hal, CF3, A, CN, NO2, NH2및/또는 카르보닐 산소에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환될 수 있으며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이며,
Ph는 비치환 페닐이거나 또는 A, OA, Hal, CF3, NH2, NHA 또는 NA2에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐이며,
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이지만 2n+1이하이며,
n은 1,2 또는 3이며,
p는 0 또는 1이며,
q는 0 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은, 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다.
화학식 I의 염기는, 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매에서의 동량의 산과 염기의 반응 및 후속 증발에 의해, 산을 이용한 관련 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 상기 반응을 위해서, 가능한 산은 특히 생리학적으로 허용되는 염을 생성하는 것들이다. 그러므로, 무기산, 예를 들어, 황산, 질산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 히드로할산, 오르토인산과 같은 인산, 술팜산, 더우기 유기산, 특히, 지방족산, 지환족산, 아르지방족산, 방향족 또는 헤테로시클릭 일 또는 다염기 카르복시산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄 또는 에탄 술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄-술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산, 및 라우릴황산을 사용할 수 있다. 생리학적으로 허용되지 않는 산과의 염, 예를 들어, 피크레이트는 화학식 I의 화합물을 분리 및 또는 정제하는데 사용될 수 있다.
다른 한편, 화학식 I의 화합물은 염기(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨의 수산화물 또는 탄산화물)를 사용하여, 상응하는 금속 염, 특히 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 염, 또는 상응하는 암모늄염으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 일부 대표적 화합물의 항당뇨 활성의 시험 결과가 하기의 표 1에 정리되었다. 화합물은, 적합한 당뇨 상태를 보이는 동물 모델(NOSTZ 래트)에 경구투여하였다.
표준 조건 하에서, 5개의 군으로 키운 300 내지 500 g의 수컷 래트 성체에서 실험을 행하였다.
출생일에 스트렙토조토신을 주사하여(100 mg/체중(kg)의 양으로 정맥 내 주사) 당뇨병을 유도하였다. 성체에서, NOSTZ 래트는 하기의 특성을 가진 NIDDM을 보유한다(참고문헌 : Portha-Diabetologia 17, 313 - 377, 1979) :
- 굶은 상태에서의 과혈당량이 180 - 200 mg/dl이며,
- 글루코스에 대한 불내성,
- 글루코스에 대한 응답에서 인슐린 분비부전.
시험용 약물은 모두 아라비아 고무 용액에 현탁하였으며, 4일 동안 하루에 한 번 경구 투여하였다.
화합물은 하기와 같은 공정을 사용하여 연구하였다 : 처리 전 0, 화합물 20mg/kg로 급성 처리(첫째 날) 2시간 후, 만성 처리(4일 동안 하루에 한 번)의 마지막 투여 2시간 후, 각각 기초 과혈당량, 과젖산량, 과인슐린량의 결정.
당뇨 래트 NOSTZ에 대한, 화학식 I의 대표 화합물의 항당뇨 활성(20 mg/체중(kg) p.o., 효과[%])
R1 R2 R3 과혈당량D1 D4 과인슐린량D1 D4 과젖산량D1 D4
CH3 CF3 -SO2CH3 -19 -21 -39 -22 -26 -20
CH3 1-피롤릴 -SO2CH3 -16 -29 -17 -43 -15 -22
CH3 이소프로필 -SO2CH3 -14 -25 19 -14 7 5
약물학적인 자료는, 시험된 화합물 20 mg/kg이, 급성 및 만성 처리 후, 기아 상태의 혈장 글루코스를 현저히 감소시킴을 확인해준다.
본 발명은, 또한, 인슐린 비의존성 당뇨병 치료용 의약의 생성을 위한, 특히 비-화학적으로 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다. 문맥 상, 그들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 적절한 투여량으로 함께 혼합되거나, 적합하다면, 하나 이상의 또다른 활성있는 화합물과 조합될 수 있다.
본 발명은, 또한 특히, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 함유하는, 인슐린 비의존성 당뇨병 치료를 위한 약물학 제제에 관한 것이다.
더우기 본 발명은, 하기 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는, 인슐린 비의존성 당뇨병 치료를 위한 약학적 제제에 관한 것이다 :
a)N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(1-피롤릴)-5-메틸술포닐벤즈아미드,
b)N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-트리플루오로메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 및
c)N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드.
상기 제제는 사람 또는 동물 의약에서 약제로 사용될 수 있다. 가능한 부형제는, 장내(예를 들어, 경구용) 또는 비경구 투여 또는 국소 적용에 적절하며, 예를 들어, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스나 전분같은 탄수화물, 마그네슘 스테아르에이트, 탈크 및 바셀린과 같은, 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 정제, 환제, 코팅된 정제, 캅셀제, 분말, 과립, 시럽, 쥬스 또는 드롭이 특히 경구 투여에 사용되며, 좌약제가 직장 내 투여에 사용되며, 용액, 바람직하게는 유용액 또는 수용액, 및 현탁액, 유화액 또는 임플란트가 비경구 투여에 사용되며, 연고, 크림 또는 분말이 국소 적용에 사용된다. 화학식 I의 화합물은 또한 동결 건조될 수 있으며, 수득된 동결 건조체는 예를 들어, 주사 제제의 생성에 사용될 수 있다. 언급한 제제는, 멸균이 가능하며 및/또는 보조제, 예를 들어, 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충 물질, 착색제, 향미제 및/또는 하나 이상의 더욱 활성있는 화합물, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 함유하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 청구된 목적에 적합한 다른 알려진 상품(예를 들어, 메트포르민 또는 아밀로라이드)과 비슷하게 투여되는데, 각 투여량 단위 당, 바람직하게는, 0.1 내지 500 mg, 특히 5 내지 300 mg이다. 매일 투여량은 바람직하게는, 약 0.01 내지 250 mg/체중(kg), 특히, 0.02 내지 100 mg/체중(kg)이다.
당 경우에는, 일반적으로, 투여량 단위 당, 바람직하게는, 화학식 I에 따른 물질을 약 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg으로 투여한다. 1일 투여량은 바람직하게는, 약 0.02 내지 10 mg/체중(kg)이다. 그러나, 각 환자에 따른 특정 투여량은 모든 요인, 예를 들어, 이용되는 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 건강의 일반적 상태, 성별, 식이, 시간 및 투여 경로, 분비 속도, 약물학적 조성, 치료법과 관련된 특정 장애의 심각성에 의존한다.
하기의 실시예는 약물학적 제조에 관한 것이다 :
실시예 A : 주사 바이알
2차 증류수 3ℓ에 용해한, 화학식 I의 활성 화합물 100 g 및 디소듐 히드로젠 포스페이트 5 g의 용액을 2N 염산을 사용해 pH 6.5 로 맞춘 후, 멸균-여과하여, 주사 바이알에 채우고, 멸균 조건에서 동결 건조하고, 상기의 용기를 멸균 포장한다. 각 주사 바이알은 활성 화합물 5 mg을 함유한다.
실시예 B : 좌약제
화학식 I의 활성 화합물 20 g의 혼합물을 소야 레시틴 100 g 및 코코아 버터1400 g과 함께 융합하여, 성형기에 붓고 냉각시킨다. 각 좌약제는 활성 화합물 20 mg을 함유한다.
실시예 C : 용액
2차 증류수 940 ml에 용해한 1 g의 화학식 I의 활성 화합물, 9.38 g의 NaH2PO4·2H2O , 28.48g의 Na2HPO4·12H2O, 0.1 g의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액이 제조된다. pH를 6.8로 맞추고, 용액을 1ℓ로 맞추고, 조사하여 멸균한다.
실시예 D : 연고
화학식 I의 활성 화합물 500 mg을 멸균 조건에서 페트롤륨 젤리 99.5 g과 함께 혼합한다.
실시예 E : 정제
활성 화합물 1 kg 및 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg, 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을, 각 정제가 활성 화합물 10 mg을 함유하도록 통상적인 방법으로 정제를 생성하도록 압착한다.
실시예 F : 코팅된 정제
실시예 E와 같이 정제를 압착한 다음, 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 콜로란트로써 통상적인 방법으로 코팅한다.
실시예 G : 캅셀
화학식 I의 화합물 2 kg을 통상적인 방법으로, 각 캅셀이 활성 화합물을 20 mg 함유하도록, 경질 캅셀에 채운다.
실시예 H : 앰플
2차 증류수 60 ℓ에 용해한 화학식 I의 활성 화합물 1 kg 용액을 멸균-여과하고, 앰플을 채운 뒤 멸균 조건에서 동결 건조하고, 각 앰플을 멸균하여 포장한다. 각 앰플은 활성 화합물 10 mg을 함유한다.

Claims (4)

  1. 인슐린 비의존성 당뇨병 치료용 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 벤조일구아니딘 및/또는 생리학적으로 허용되는 그의 염 및 용매화물의 용도:
    [화학식 I]
    [식 중,
    R1는 A이며,
    R2는 Het, CnFmH2n+1-mOp, R4, OR4, OH, 벤질, CN, Hal, SOq-R5, Ph, O-Ph, O-Het, NH-Het, NH2, NHA, NA2또는 NH-Ph이며,
    R3은 SO2A'
    R4는 탄소수 1 내지 8개의 직쇄 또는 분지 알킬라디칼이며, 비치환되거나 또는 A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 탄소수 3 내지 8 개의 시클로알킬이며,
    R5는 A 또는 Ph이며,
    A, A'는 각각 서로 독립적으로, 탄소수 1 내지 6개의 알킬이며,
    Het는 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 보유하는 모노 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로환으로서, Hal, CF3, A, CN, NO2, NH2및/또는 카르보닐 산소에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환될 수 있으며,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이며,
    Ph는 비치환 페닐이거나, A, OA, Hal, CF3, NH2, NHA 또는 NA2에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되며,
    m은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이지만, 2n+1 이하이며,
    n은 1, 2 또는 3이며,
    p는 0 또는 1이며,
    q는 0, 1 또는 2이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 인슐린 비의존성 당뇨병 치료용 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 벤조일구아니딘 및/또는 생리학적으로 허용되는 그의 염 및 용매화물의 용도:
    a)N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(1-피롤릴)-5-메틸술포닐벤즈아미드,
    b)N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-트리플루오로메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 및
    c)N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드.
  3. 하나 이상의 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 함유하는 것을 특징으로 하는 인슐린 비의존성 당뇨병 치료용 약물학제 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 하나 이상의 하기의 화합물 군으로부터 선택되는 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 함유함을 특징으로 하는, 인슐린 비의존성 당뇨병 치료용 약물학 제제:
    a)N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(1-피롤릴)-5-메틸술포닐벤즈아미드,
    b)N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-트리플루오로메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 및
    c)N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드.
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