JP4418157B2 - ビグアニド誘導体 - Google Patents
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Description
− 心臓血管の疾患(高血圧症、アテローム性動脈硬化症)
− 腎障害
− 神経障害
− 網膜症
− 歯科疾患
− ミクロ−及びマクロ−脈管障害
− 死を招く可能性のある、特に高度の昏睡状態。
これは若年型糖尿病、ケトン症傾向の糖尿病又は不安定型糖尿病とも呼ばれている。それは30才以前に現われる。その原因は遺伝的である:大抵の場合それは、生まれてから以降に肝臓のランゲルハンス島のβ細胞の選択的破壊をもたらす自家免疫疾病である。それでインスリンはもはや合成されず、また血糖濃度の制御もされない。
II型糖尿病は、80%の場合肥満症を伴っているので脂肪性糖尿病としても知られている。この糖尿病は成人(40才から)の個体に影響を与える。遺伝的素質が証明されているが、原因となる要因が明確に確認されている:すなわち過度に潤沢な食事、運動不足、坐りがちな生活。
・アカルボース(acarbose)又はミグリトール(miglitol)などのα−グルコシダーゼ抑制剤;
・ロシグリタゾン(rosiglitazone)又はピオグリタゾン(pioglitazone)などのインスリン増感化合物;
・グリクラジド(gliclazide)又はナテグリニド(nateglinide)などのインスリン分泌剤;
・メトホルミン(metformin)などのビグアニド。
フランス特許FR2085665、FR2132396、J.Org.Chem.,1959,81,4635〜4639、FR2696740、EP34002。
R1とR2が一緒になって、これらが結合する窒素原子を含む3‐〜8‐員環を形成し、
R3とR4は一緒になって、これらが結合する窒素原子を含むアジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びピペリジルの群から選ばれる環を形成する]
及びさらにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びエピマー体;それらの溶媒和物及び薬学的に許容できる塩である。
直腸使用には、ココア油又はステアリン酸ポリエチレングリコールが好ましい賦形剤である。
非経口使用用には、水、水溶液、生理食塩水及び等張溶液が使用に最も好適な基礎剤である。
R1及びR2が一緒になって、これらが結合する窒素原子を含む3‐〜8‐員環を形成し、
R3及びR4は一緒になって、これらが結合する窒素原子を含むアジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びピペリジルの群から選ばれる環を形成する]。
R1及びR2は、同じでも異っていてもよく、分岐又は分岐していない(C1〜C6)アルキル鎖を表すか、あるいは
R1及びR2が一緒になって、これらが結合する窒素原子を含む3‐〜8‐員環を形成し、
R3及びR4が一緒になって、これらが結合する窒素原子を含むアジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びピペリジルの群から選ばれる環を形成する]。
実施例2は式(I)化合物の抗糖尿病活性をラットで証明する。
実施例3は、インスリンが存在しない場合のN5STZラットの脚によるグルコース収着に対する式(I)化合物の効果を証明する。
(式(I)中、R1及びR2がメチルラジカルを表し、R3及びR4が窒素と一緒にピロリジン環を形成する)
ピロリジン(30g;0.422モル)を50mlのブタノール中に稀釈してこの媒体を冷却する。濃塩酸(35.2ml;0.422モル)を徐々に加え、10分間攪拌後溶媒を真空下に除去する。固体残渣をブタノール(40ml)中に取り、ジメチルシアノグアニジン(47.3g;0.422モル)を加える。この混合物を24時間還流させ、次いで濃縮乾涸させる。残留固体をアセトン(300ml)とともに摩砕して51.9g(56%)を得る。
m.p.=205〜207℃(Kofler block)
1H NMR(DMSO,200MHz):1.90,m,4H;2.98,s,6H;3.37,m,4H;7.12,m,4H
13C NMR(DMSO,50MHz):25.22,2CH2;37.85,2CH3;47.30,2CH2,156.37及び158.11,C=N
式(I)化合物の経口による抗糖尿病活性が、ステプトゾトシンを使用してラットに導入した非インスリン依存性糖尿病の実験モデルについて測定された。
非インスリン依存性糖尿病のモデルはラットで生後5日目にステプトゾトシンを注射することによって得られる。
メトホルミン −13 −22 −21
化合物(1) −6 −23 −36
この検討はN5STZラットで実施した。このモデルは高血糖症、グルコース不耐性及びインスリン耐性を特徴とする。非インスリン依存性糖尿病のモデルは、ラットで生後5日にステプトゾトシンの注射によって得られた。
使用した糖尿病ラットは8〜14週令であった。
供試動物は、生れた日から実験の日まで、21〜22℃の制御温度でアニマルハウスに容れられ、明(午前7時から午後7時まで)と暗(午後7時から午前7時まで)の固定サイクルにさらされた。彼らの食物は保全食からなり、テスト前の断食の18時間を除いて水と食物が制約なしに与えられた。
ラットはペントバルビタールで麻酔をかけられ、左後脚が8ミリモル/Lグルコース及び0.5%BSAを含むクレブス−リンゲル溶液で、栓をして、灌流された(ルーデルマンの方法;Biochem.J.,639−651,1951)。
グルコースの収着 μモル/g/l
コントロールN5STZ 19.23±9.95(n=4)
メトホルミン 32.09±7.25(n=4)
化合物1 116.08±20.63(n=4)
意外にも、式(I)の化合物が、インスリン不存在で、筋肉によるグルコースの収着を誘導した。
式Iの活性化合物100gとりん酸水素二ナトリウム5gを含む溶液を3lの2回蒸留水中で2N塩酸を使用してpH6.5に調節し、無菌濾過後注射瓶に入れて、無菌状態で凍結乾燥後無菌シールした。各注射瓶は5mg活性化合物を含む。
式Iの活性化合物20gの混合物を100gの大豆レシチン及び1400gのココアバターと一緒に溶融し、型に注入して放置冷却した。各坐薬は20mgの活性化合物を含む。
940mlの2回蒸留水中、1gの式Iの活性化合物;9.38gのNaH2PO4・2H2O;28.48gのNa2HPO4・12H2O;及び0.1gの塩化ベンズアルコニウム(benzalkonium Chloride)を含む溶液を調製した。この溶液をpH6.8に調節し、1lに調整後照射により殺菌した。この溶液は目薬の形で使用できる。
式Iの活性化合物の500mgをワセリン99.5gと無菌状態で混合する。
1kgの式Iの活性化合物、4kgのラクトース、1.2kgのポテト澱粉、0.2kgのタルク及び0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が10mgの活性化合物を含むように慣用法で圧縮して錠剤とする。
実施例Eと同様に圧縮して錠剤となし、次いで慣用法により蔗糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカントゴム及び着色剤のコーティングで被覆する。
各カプセルが20mgの活性化合物を含むように式Iの活性化合物2kgを固いゼラチンカプセル中に入れる。
2回蒸留水60l中式Iの活性化合物1kgの溶液を無菌濾過し、アンプルに入れて無菌状態で凍結乾燥して無菌シールした。各アンプルは10mgの活性化合物を含んでいる。
Claims (17)
- R1及びR2が、メチル基である請求項1に記載の化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体またはエピマー体、あるいは、その溶媒和物または薬学的に許容できる塩。
- 一般式(I’)の化合物が、ジメチルアミノイミノメチルピロリジンカルボキシイミダミド塩酸塩である請求項1に記載の化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体またはエピマー体、あるいは、その溶媒和物または薬学的に許容できる塩。
- 一般式(I):
の化合物、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体またはエピマー体、あるいは、その溶媒和物または薬学的に許容できる塩の1つ以上の化合物を有効成分として含む高血糖に関係ある症状を治療するための組成物。 - R1及びR2が、同じでも異ってもよく、(C1〜C6)アルキル鎖を表す、請求項4または5記載の組成物。
- R1及びR2が、同じでも異ってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基からなる群から選ばれる基を表す、請求項6に記載の組成物。
- R1及びR2がメチル基を表す、請求項7に記載の組成物。
- R3及びR4が一緒になってピロリジニル環を形成する、請求項4ないし8のいずれか1項に記載の組成物。
- 一般式(I)の化合物が、ジメチルアミノイミノメチルピロリジンカルボキシイミダミド塩酸塩である請求項4または5に記載の組成物。
- R1及びR2が、同じでも異ってもよく、(C1〜C6)アルキル鎖を表す、請求項11に記載の使用。
- R1及びR2が、同じでも異ってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基からなる群から選ばれる基を表す、請求項12記載の使用。
- R1及びR2がメチル基を表す、請求項13に記載の使用。
- R3及びR4が一緒になってピロリジニル環を形成する、請求項11ないし14のいずれか1項に記載の使用。
- 一般式(I)の化合物が、ジメチルアミノイミノメチルピロリジンカルボキシイミダミド塩酸塩である請求項11に記載の使用。
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