JP2004523580A - ビグアニド誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が請求項１に挙げた意味を有する式（Ｉ）のビグアニド誘導体に関する。これら化合物は、糖尿病などの高血糖と関係がある症状の治療に有効である。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病のような高血糖に伴う症状の治療に役立つビグアニド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界保健機構は糖尿病について次の定義を挙げている：「糖類糖尿病（真性糖尿病）とは、あるものは環境的、他は遺伝的な、しばしば一緒になって作用する、多くの要因から生ずる慢性的な高血糖症状態である」。
【０００３】
糖尿病は血液のグルコース濃度（血糖濃度）制御の機能不全が特徴である複雑な代謝疾病である。通常の血糖濃度が０．８〜１ｇ／ｌの間にあるのに対し、糖尿病の場合にはこの濃度は３〜４ｇ／ｌまで上昇する。糖尿病と云う用語は１．２６ｇ／ｌを超える血糖症に使用される。この高血糖症は、体全体の浸透圧、より包括的にはイオン交換を変化させ、その総合的な機能をそこなう。この高血糖が多くの重い疾患の原因となり得る：
− 心臓血管の疾患（高血圧症、アテローム性動脈硬化症）
− 腎障害
− 神経障害
− 網膜症
− 歯科疾患
− ミクロ−及びマクロ−脈管障害
− 死を招く可能性のある、特に高度の昏睡状態。
【０００４】
炭水化物ホメオスタシス（恒常性）が、一セットのホルモン（最重要な２つのホルモンはグルカゴンとインスリンである）の作用によって体内で維持されている。第１のホルモンは、血糖が低いとき、主として肝臓の糖新生によって血液中へのグルコース放出のコントロールを可能となし（物理的効果）、一方第２のホルモンは周辺すべての細胞（筋肉などの）及びさらに肝臓によるグルコースの吸収を行わせ、グリコーゲンの形で貯蔵する。したがって血糖の濃度をコントロールするのはこれらのホルモンである。
【０００５】
健康な個体では、食物の摂取は、生物分解（消化）や吸収の多くの段階後、血糖濃度の増加（食後の高血糖）をもたらす。この高血糖は一時的なものでしかない：それは肝臓のランゲルハンス島のβ細胞にインスリンを合成させるシグナルを与える。体内の全細胞がインスリンリセプターを含んでいるので、これは一連の段階を引起し、その最後は細胞表面におけるグルコーストランスポーターの数の増加であり、これにより血糖の減少をもたらす。
【０００６】
糖尿病は、実際のところ、高血糖が共通の症候群である病気の組合わせである。２つのタイプの糖尿病が区別されている。
【０００７】
ａ） Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤ）
これは若年型糖尿病、ケトン症傾向の糖尿病又は不安定型糖尿病とも呼ばれている。それは３０才以前に現われる。その原因は遺伝的である：大抵の場合それは、生まれてから以降に肝臓のランゲルハンス島のβ細胞の選択的破壊をもたらす自家免疫疾病である。それでインスリンはもはや合成されず、また血糖濃度の制御もされない。
【０００８】
Ｉ型糖尿病は糖尿病患者の約１０〜１５％に当る。このタイプの糖尿病の現行唯一の治療法は外因性のインスリンの規則的な注射から成立っている。
【０００９】
ｂ） II型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）
II型糖尿病は、８０％の場合肥満症を伴っているので脂肪性糖尿病としても知られている。この糖尿病は成人（４０才から）の個体に影響を与える。遺伝的素質が証明されているが、原因となる要因が明確に確認されている：すなわち過度に潤沢な食事、運動不足、坐りがちな生活。
【００１０】
ＮＩＤＤは、第１にグルコースに応じるインスリン分泌の欠陥、第２にインスリンに対する組織の感度障害の２つの主要な異常が特徴である。このインスリン耐性が、糖尿病患者が肥満であれそうでないにしろ、この病気の特徴的な特色である。それは周辺組織（筋肉、脂肪組織）及び肝臓中のいずれにもみられる。
【００１１】
このインスリン耐性の原因は完全には明確にされていない。それは標的細胞のインスリンリセプター又はリセプター後レベルでの機能不全から起るように見える。また肝臓では糖新生によるグルコースの生産が通常より高く、一方周辺組織によるグルコースの吸収は通常より低いことが観測されている。インスリン分泌不足が周辺組織の脱感作（感受性減少）を引き起すのかどうか又はインスリン耐性がβ細胞の機能不全を起すのかどうかを決定することは困難である。
【００１２】
このタイプの糖尿病が最も普通である：糖尿病患者の８５〜９０％がこれに関係する。第１段階では、特に肥満患者に血糖コントロールの通常機能を再構築させるため食事のコントロールと運動が勧められる。これが失敗の場合には経口治療に頼ることになる。
【００１３】
現在市場には４つの主要グループの抗糖尿病剤がある：
・アカルボース（acarbose）又はミグリトール（miglitol）などのα−グルコシダーゼ抑制剤；
・ロシグリタゾン（rosiglitazone）又はピオグリタゾン（pioglitazone）などのインスリン増感化合物；
・グリクラジド（gliclazide）又はナテグリニド(nateglinide）などのインスリン分泌剤；
・メトホルミン（metformin）などのビグアニド。
【００１４】
ビグアニドの歴史は１９世紀初頭に始まったが、１９４０年代になってはじめてその治療への使用が発見された（抗マラリア性、消毒性、殺菌性、抗糖尿病性などの薬剤)。この後者（抗糖尿病剤）の活性に関して、３つのビグアニドが市場に送り出された。すなわち、ブホルミン（buformin）、フェンホルミン（phenformin）、及びメトホルミンである。最初の２つの薬剤は重い乳酸性症のため市場から引込められ、メトホルミンだけが市場に維持されており、現時点では世界的に最も売れている経口抗糖尿病剤である。
【００１５】
これらのすべてに拘らず、メトホルミンは、例えば軽い乳酸性症、他の経口抗糖尿病剤にくらべて錠剤サイズが非常に大きいこと、年輩者の場合使用に対する用心などの多くの弱点を有する。
【００１６】
多くの資料が低血糖症又は抗高血糖症の薬剤としてビグアニドの使用について説明している。この点に関して次の文献が参照される：
フランス特許ＦＲ２０８５６６５、ＦＲ２１３２３９６、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５９，８１，４６３５〜４６３９、ＦＲ２６９６７４０、ＥＰ３４００２。
【００１７】
ビグアニド合成に関する文献が沢山あるにも拘らず、そのうち３つのみが大量生産段階に達し、メトホルミンだけが市場に維持されている。
【００１８】
このようにして出願人は次の一般式（Ｉ）の新規なビグアニド族を発見した。
【００１９】
【化１】

【００２０】
これらのものの活性は、不快な副作用を有することなく、メトホルミンの活性と匹敵するかあるいは凌駕さえする。
【００２１】
またこの新規なビグアニド族は、メトホルミンでみられなかった思いがけない治療効果があることが証明された。
【００２２】
意外なことに、式（Ｉ）の化合物は、インスリンがなくても筋肉によってグルコースの収着（sorption；吸着及び／又は吸収）を引起すか又は増加させる性質がある。
【００２３】
本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）の化合物である：
【００２４】
【化２】

【００２５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異っていてもよく、分岐又は非分岐の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル鎖を表し、または
Ｒ１とＲ２が一緒になって、これらが結合する窒素原子を含む３‐〜８‐員環を形成し、
Ｒ３とＲ４は一緒になって、これらが結合する窒素原子を含むアジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びピペリジルの群から選ばれる環を形成する］
及びさらにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びエピマー体；それらの溶媒和物及び薬学的に許容できる塩である。
【００２６】
分岐又は非分岐のＣ₁〜Ｃ₆アルキルラジカルのうちで特に挙げることができるものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルラジカルである。
【００２７】
特に挙げることができる窒素原子を含む３‐〜８‐員環は、アジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びピペリジル環である。
【００２８】
好ましくは、同じでも異っていてもよいＲ１及びＲ２は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル鎖を表す。
【００２９】
より好ましくは、Ｒ１及びＲ２はメチルラジカルを表す。
【００３０】
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、好ましくはピロリジン環を形成する。
【００３１】
したがってより詳しくは、ジメチルアミノイミノメチルピロリジンカルボキシイミドアミドを挙げることができる。
【００３２】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びエピ異性体にも関する。
【００３３】
一般式（Ｉ）の化合物は、有機酸又は鉱酸で一塩化又は二塩化できる塩基性の窒素原子を含む。
【００３４】
式（Ｉ）の塩基は、例えばエタノールなどの不活性溶媒中で当量の塩基と酸の反応及びその後の蒸発により、酸で関連した酸付加塩に転化できる。この反応に好適な酸は特に薬学的に許容できる塩を生成するものである。したがって、例えば硫酸、硝酸、塩化水素酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトりん酸などのりん酸、スルファミン酸などの無機酸；さらに、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族又は複素環式モノ−又はポリ−塩基性カルボン酸、スルホン酸又は硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−又はエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−及び−ジスルホン酸及びラウリル硫酸などの有機酸が使用できる。生理学的に受け容れられない酸との塩、例えばピクリン酸塩は式（Ｉ）化合物の単離及び／又は精製用に使用できる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は当業者にとって容易に利用できる簡単で標準的な反応によって製造される。例として次の参考文献がこれらの合成を説明している： フランス特許ＦＲ１５３７６０４、Ｂｅｒ．，１９２９（６２ｂ），１３９８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５９，８１，３７２５〜３７２８。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は例えば高血糖に関係する症状の治療に有用である。
【００３７】
本発明化合物は特に強力な低血糖性活性を示す。
【００３８】
本発明はしたがって、有効成分として、本発明の化合物を含む薬剤組成物にも関する。
【００３９】
本発明の薬剤組成物は、非経口用、経口用、直腸用、経粘膜用又は経皮用の投与を意図した形態で提供できる。
【００４０】
それ故これらのものは、注射可能溶液又は注射可能懸濁液又は多回服用ボトルの形、非被覆又は被覆した錠剤、砂糖被覆錠剤、ウエハーカプセル、ゲルカプセル、ピル、服用カプセル、粉、坐薬又は直腸カプセル、極性溶媒中で経皮用に使用する溶液又は懸濁液の形で提供される。
【００４１】
上述の投与（服用）用に好適な賦形剤は固体形態としてのセルロース誘導体、ミクロ結晶性セルロース誘導体、アルカリ土類金属炭酸塩、りん酸マグネシウム、澱粉、変性澱粉及びラクトーズである。
直腸使用には、ココア油又はステアリン酸ポリエチレングリコールが好ましい賦形剤である。
非経口使用用には、水、水溶液、生理食塩水及び等張溶液が使用に最も好適な基礎剤である。
【００４２】
服用量は治療の適応症と服用の経路、さらにまた年令と個人の体重によって広範囲（０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ）に変化し得る。
【００４３】
本発明はまた治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）化合物を含む組成物を投与（服用）することによる糖尿病の治療方法にも関する：
【００４４】
【化３】

【００４５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同じでも異っていてもよく、分岐又は分岐していない（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル鎖を表すか、またはＲ１及びＲ２が一緒になって、これらが結合する窒素原子を含む３‐〜８‐員環を形成し、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、これらが結合する窒素原子を含むアジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びピペリジルの群から選ばれる環を形成する］。
【００４６】
本発明はさらに糖尿病を治療するための薬剤組成物製造用に式（Ｉ）の化合物を使用することに関する。
【００４７】
本発明はまた、式（Ｉ）の１つ以上の化合物の治療有効量を含む組成物を投与することによる、インスリンが存在しなくても、筋肉によってグルコースの収着を引起すか又は増加させる方法に関する：
【００４８】
【化４】

【００４９】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同じでも異っていてもよく、分岐又は分岐していない（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル鎖を表すか、または
Ｒ１及びＲ２が一緒になって、これらが結合する窒素原子を含む３‐〜８‐員環を形成し、
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、これらが結合する窒素原子を含むアジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びピペリジルの群から選ばれる環を形成する］。
【００５０】
本発明はまた、インスリンが存在しなくても筋肉によってグルコースの収着を引起すか又は増加させる薬剤組成物の製造用に式（Ｉ）の化合物を使用することに関する：
【００５１】
【化５】

【００５２】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同じでも異っていてもよく、分岐又は分岐していない（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル鎖を表すか、あるいは
Ｒ１及びＲ２が一緒になって、これらが結合する窒素原子を含む３‐〜８‐員環を形成し、
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、これらが結合する窒素原子を含むアジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びピペリジルの群から選ばれる環を形成する］。
【００５３】
薬剤組成物（薬剤）は、II型の糖尿病又はＤＮＩＤを有する患者に特に有効であるが、筋肉組織によるグルコースの収着を向上させる必要があるすべての患者にも有効である。
【００５４】
次の実施例１は式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
実施例２は式（Ｉ）化合物の抗糖尿病活性をラットで証明する。
実施例３は、インスリンが存在しない場合のＮ５ＳＴＺラットの脚によるグルコース収着に対する式（Ｉ）化合物の効果を証明する。
【００５５】
実施例１ ジメチルアミノイミノメチルピロリジンカルボキシイミドアミド塩酸塩
（式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２がメチルラジカルを表し、Ｒ３及びＲ４が窒素と一緒にピロリジン環を形成する）
ピロリジン（３０ｇ；０．４２２モル）を５０ｍｌのブタノール中に稀釈してこの媒体を冷却する。濃塩酸（３５．２ｍｌ；０．４２２モル）を徐々に加え、１０分間攪拌後溶媒を真空下に除去する。固体残渣をブタノール（４０ｍｌ）中に取り、ジメチルシアノグアニジン（４７．３ｇ；０．４２２モル）を加える。この混合物を２４時間還流させ、次いで濃縮乾涸させる。残留固体をアセトン（３００ｍｌ）とともに摩砕して５１．９ｇ（５６％）を得る。
ｍ．ｐ．＝２０５〜２０７℃（Ｋｏｆｌｅｒ ｂｌｏｃｋ）
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：１．９０，ｍ，４Ｈ；２．９８，ｓ，６Ｈ；３．３７，ｍ，４Ｈ；７．１２，ｍ，４Ｈ
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５０ＭＨｚ）：２５．２２，２ＣＨ₂；３７．８５，２ＣＨ₃；４７．３０，２ＣＨ₂，１５６．３７及び１５８．１１，Ｃ＝Ｎ
【００５６】
実施例２ Ｎ５ＳＴＺラットにおける抗糖尿病活性の検討
式（Ｉ）化合物の経口による抗糖尿病活性が、ステプトゾトシンを使用してラットに導入した非インスリン依存性糖尿病の実験モデルについて測定された。
非インスリン依存性糖尿病のモデルはラットで生後５日目にステプトゾトシンを注射することによって得られる。
【００５７】
使用した糖尿病のラットは８週令である。アニマルは誕生日から実験日まで２１〜２２℃の温度に制御したアニマルハウスに収容し、明（朝７時から午後７時まで）と暗（午後７時から朝７時まで）の一定サイクルにさらした。ラットの食物は保全食からなり、水と食物はテスト前２時間の断食（この間は食物は取除かれる；ポスト−アドソープティブ状態）以外は制約なしで与えられた。
【００５８】
ラットはテスト製品で経口により４日間（Ｄ４）治療される。製品の最終投与２時間後及びアニマルがペントバルビタールソーダ（Ｎｅｍｂｕｔａｌ；登録商標）で麻酔後３０分に３００μｌの血液サンプルを尾の端から採取した。
【００５９】
例として、上述のようにして化合物（Ｉ）で得られた結果を次表のメトホルミンと比較対照した。この結果は糖尿病アニマルの血糖を減らすのに式（Ｉ）化合物の効能を示している。これらの結果はＤ０（治療前）に対するＤ４（４日間の治療）についての血糖の％変化として表わされている。
【００６０】

【００６１】
実施例３ インスリン不存在で、式（Ｉ）化合物によるＮ５ＳＴＺラットの灌流した脚のグルコース収着の検討
この検討はＮ５ＳＴＺラットで実施した。このモデルは高血糖症、グルコース不耐性及びインスリン耐性を特徴とする。非インスリン依存性糖尿病のモデルは、ラットで生後５日にステプトゾトシンの注射によって得られた。
使用した糖尿病ラットは８〜１４週令であった。
供試動物は、生れた日から実験の日まで、２１〜２２℃の制御温度でアニマルハウスに容れられ、明（午前７時から午後７時まで）と暗（午後７時から午前７時まで）の固定サイクルにさらされた。彼らの食物は保全食からなり、テスト前の断食の１８時間を除いて水と食物が制約なしに与えられた。
ラットはペントバルビタールで麻酔をかけられ、左後脚が８ミリモル／Ｌグルコース及び０．５％ＢＳＡを含むクレブス−リンゲル溶液で、栓をして、灌流された（ルーデルマンの方法；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，６３９−６５１，１９５１）。
【００６２】
８ミリモル／グルコースを含む媒体で５ｍｌ／分速度での２０分間の灌流後、式（Ｉ）の化合物（１０μｇ／ｍＬ）を含む媒体で、インスリン不存在下で、後脚が灌流された。グルコースの収着は入出濃度の差を計算することにより算出される。この検討結果を次表に表す：

意外にも、式（Ｉ）の化合物が、インスリン不存在で、筋肉によるグルコースの収着を誘導した。
【００６３】
以下の実施例は薬剤調製品に関する：
【００６４】
実施例Ａ 注射瓶
式Ｉの活性化合物１００ｇとりん酸水素二ナトリウム５ｇを含む溶液を３ｌの２回蒸留水中で２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、無菌濾過後注射瓶に入れて、無菌状態で凍結乾燥後無菌シールした。各注射瓶は５ｍｇ活性化合物を含む。
【００６５】
実施例Ｂ 坐薬
式Ｉの活性化合物２０ｇの混合物を１００ｇの大豆レシチン及び１４００ｇのココアバターと一緒に溶融し、型に注入して放置冷却した。各坐薬は２０ｍｇの活性化合物を含む。
【００６６】
実施例Ｃ 溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中、１ｇの式Ｉの活性化合物；９．３８ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ；２８．４８ｇのＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ；及び０．１ｇの塩化ベンズアルコニウム（benzalkonium Chloride）を含む溶液を調製した。この溶液をｐＨ６．８に調節し、１ｌに調整後照射により殺菌した。この溶液は目薬の形で使用できる。
【００６７】
実施例Ｄ 軟膏
式Ｉの活性化合物の５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと無菌状態で混合する。
【００６８】
実施例Ｅ 錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのポテト澱粉、０．２ｋｇのタルク及び０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むように慣用法で圧縮して錠剤とする。
【００６９】
実施例Ｆ 被覆錠剤
実施例Ｅと同様に圧縮して錠剤となし、次いで慣用法により蔗糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカントゴム及び着色剤のコーティングで被覆する。
【００７０】
実施例Ｇ カプセル
各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むように式Ｉの活性化合物２ｋｇを固いゼラチンカプセル中に入れる。
【００７１】
実施例Ｈ アンプル
２回蒸留水６０ｌ中式Ｉの活性化合物１ｋｇの溶液を無菌濾過し、アンプルに入れて無菌状態で凍結乾燥して無菌シールした。各アンプルは１０ｍｇの活性化合物を含んでいる。

Claims (13)

1. 一般式（Ｉ）の化合物：
   

   

   ［式中、Ｒ１とＲ２は、同じであっても異っていてもよく、分岐又は非分岐の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル鎖を表し、またはＲ１とＲ２が一緒になって、これらが結合する窒素原子を含む３‐〜８‐員環を形成し、Ｒ３とＲ４は一緒になって、これらが結合する窒素原子を含むアジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びピペリジルの群から選ばれる環を形成する。］
   及びさらに、その互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びエピマー体、その溶媒和物及び薬学的に許容できる塩。
2. Ｒ１及びＲ２が、同じでも異ってもよく、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル鎖を表す、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ１及びＲ２が、同じでも異ってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルラジカルからなる群から選ばれるラジカルを表す、請求項２記載の化合物。
4. Ｒ１及びＲ３がメチルラジカルを表す、請求項３記載の化合物。
5. Ｒ３及びＲ４が一緒になってピロリジニル環を形成する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 式（Ｉ）の化合物が、ジメチルアミノイミノメチルピロリジンカルボキシイミダミド塩酸塩である請求項１記載の化合物。
7. 有効成分として請求項１ないし６のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物を含む、薬剤組成物。
8. 高血糖に関係ある症状を治療するための請求項７記載の組成物。
9. 糖尿病を治療するための請求項７記載の組成物。
10. 請求項１ないし６のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物の治療有効量を含む薬剤を服用することによる糖尿病の治療方法。
11. 請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物の糖尿病治療用薬剤を製造するための使用。
12. 式（Ｉ）：
    

    

    ［式中、Ｒ１及びＲ２は、同じでも異っていてもよく、分岐又は非分岐の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル鎖を表し、またはＲ１及びＲ２は一緒になって、これらが結合する窒素原子を含む３‐〜８‐員環を形成し、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、これらが結合する窒素原子を含むアジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びピペリジルの群から選ばれる環を形成する。］
    の１つ以上の化合物の治療有効量を含む組成物を投与することにより、インスリンが存在しなくても、筋肉によるグルコースの収着を誘導するか又は増加させる方法。
13. 式（Ｉ）：
    

    

    ［式中、Ｒ１及びＲ２は、同じでも異っていてもよく、分岐又は非分岐の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル鎖を表し、またはＲ１及びＲ２が一緒になって、これらが結合する窒素原子を含む３‐〜８‐員環を形成し、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、これらが結合する窒素原子を含むアジリジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インドリニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びピペリジルの群から選ばれる環を形成する。］
    の化合物の、インスリンが存在しなくても、筋肉によるグルコースの収着を誘導するか又は増加させる薬剤組成物の製造のための使用。