CZ20032766A3 - Derivát biguanidu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát biguanidu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032766A3 CZ20032766A3 CZ20032766A CZ20032766A CZ20032766A3 CZ 20032766 A3 CZ20032766 A3 CZ 20032766A3 CZ 20032766 A CZ20032766 A CZ 20032766A CZ 20032766 A CZ20032766 A CZ 20032766A CZ 20032766 A3 CZ20032766 A3 CZ 20032766A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- nitrogen atom
- derivative
- diabetes
- composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 20
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 16
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 16
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 claims 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 bactericidal Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 2
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYAIZHPVZJKIN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-1,1-dimethylguanidine Chemical compound CN(C)C(N)=NC#N TUYAIZHPVZJKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010043417 Therapeutic response unexpected Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000019259 carbohydrate homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 230000003820 β-cell dysfunction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Derivát biguanidu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techn i ky
Vynález se týká derivátu biguanidu, které jsou vhodné k léčení pathologií souvisejících s hyperg1ykemií, jako je diabetes .
Dosavadn i__stav techniky
Světová zdravotní organizace podala následující definici diabetů’ cukrovka (diabetes mellitus) je stav chronické hyperglykemie, který muže být výsledkem mnoha faktorů, přičemž často spoluzpůsobí některé faktory vnější a některé genetické.
Diabetes je komplexní metabolické onemocnění, které je charakter izováno dysfunkcí regulace hladiny glukózy v krvi (glykemie). Zatímco normální hladina glukózy v krvi je v rozmezí 0.8 až 1 g/1, může být v případě diabetů tato hladina v rozmezí 3 až 4 g/1. Výrazu diabetes se používá pro glykemii přesahující 1,26 g/1. Tato hyperg1ykemie mění osmotický tlak a obecněji výměnu iontů v těle, čímž narušuje jeho celkovou funkci. Tato hyperglykemie může být příčinou řady vážných poruch:
- kardiovaskulárních poruch (hypertense, aterosk1eróza),
- nefropathie,
- neuropathíe,
- ret inopathie,
- dentálních poruch,
- mikroangiopathie a makroangiopathie,
- komatu při obzvlášť vysokých hladí nich, vedoucích případně až k smrt i.
Uhlohydrátová homeostáza je udržována v těle působením řady hormonů, z nichž dva nejvýznamnější jsou glukagon a inzulín. První 2 nich umožňuje regulaci uvolňování glukózy do krve, když je glykemie nízká (při fyzické námaze), hlavně hepatickou glukoneogenezí, zatímco druhý umožňuje absorpci glukózy všemi per iferálními buňkami (jako jsou svaly) a také játry, která ji ukládají ve formě glykogenu. Jsou to tedy tyto dva hormony, které řídí stupeň glykemie.
U zdravého jedince vede zažívání potravy po mnoha stupních biologického odbourání (trávení) a absorpce k nárůstu hladiny glukózy v krvi (postprandiálni hyperglykemie). Tato hyperglykemie je pouze dočasná: dává signál p-buňkám v Langerhansových ostrůvcích v pankreasu k syntetizaci inzulínu. Jelikož všechny buňky v těle obsahují receptory inzulínu, je výsledkem řada stupňů, z nichž posledním je zvýšení počtu nositelů glukózy na povrchu buněk, což přináší pokles glykemie.
Diabetes je ve skutečnosti kombinace nemocí, jejichž společným syndromem je hyperglykemie. Rozlišují se dva typy diabetů :
a) Diabetes typu I, neboli na inzulínu závislý diabetes (IDD)
Ten se nazývá také juvenilně nastupující diabetes, diabetes se sklonem ke ketóze nebo křehký diabetes. Vyvíjí se před dosažením věku 30 let. Jeho původ je genetický: Ve většině případů je to autoimunitní onemocnění vedoucí k selektivní destrukci p-buněk v Langerhansových ostrůvcích pankreatu po rodové onemocnění. Inzulín pak už není syntetizován a k regulaci hladiny glukózy v krvi již nedochází.
Diabetem typu I trpí přibližně 10 až 15 % diabetických pacientů. Jedinou léčbou diabetů tohoto typu je pravidelné injektování exogenního inzulínu.
• * ·
b) Diabetes typu II neboli na inzulínu nezávislý diabetes < NIDD)
Diabetes typu II je také znám pod označením lipogenozní diabetes, jelikož v 80 % případů je spojen s obezitou. Tento druh diabetů postihuje starší jedince (od stáří 40 roků). Genetické predisposice byly doloženy, ale příčinné faktory jsou zřetelně identifikovány'· nadměrně bohatá strava, nedostatek fyzické Činnosti, sedavý způsob života.
NIDD je charakterizován dvěma hlavními anomáliemi, kterými je předně nedostek sekrece inzulínu v odezvě na glukózu a za druhé oslabení citlivosti tkáně na inzulín. Resistance k inzulínu je charakteristickým znakem nemoci ať jsou diabetičtí pacienti obézní nebo ne. Projevuje se jak v periferních tkáních (svalech, adiposních tkáních) tak v játrech.
Příčina této resistance k inzulínu není úplně definována. Zdá se, že pochází z dysfunkce receptorů inzulínu cílových buněk nebo jako postreceptorová hladina. Pozoruje se také, že v játrech je produkce glukózy glukogenezí vyšší než normální, zatímco absorpce glukózy periferálníai tkáněmi je nižší než normální. Je obtížné určit, zda nedostatečnost sekrece inzulínu vyvolává necitlivost periferních tkání nebo zda inzulínová resistence způsobuje dysfunkci v /3-buňkách.
Tento typ diabetů je nejrozšířenější: týká se 85 až 90 % diabetiků. V prvním stádiu se doporučuje řízená dieta a fyzická aktivita k obnovení normální funkce ovládání glykemie, obzvláště u obézních pacientů. V případě selhání se věnuje pozornost orální léčbě.
Běžně jsou na trhu čtyři hlavní rodiny protidiabetických činí de1 :
inhibitory a-g1 úkos idázy, jako je akarbóza nebo mignitol,
- sloučeniny citlivé na inzulín insulin sensitiser, jako je rosiglitazon nebo pioglitazon,
- skretor inzulínu jako gliclazid nebo nateglínid,
- bíguanidy, jako je metformin.
Historie biguanidu začala na počátku 19. století, avšak až teprve v letech 1940 bylo nalezeno jejich terapeutické použití (například protiaalarijní, dísinfekční, baktericidní, antidiabetická činidla). Pokud jde o antidiabetické působení, obchodního využití dosáhly tří biguanidy, jmenovitě buformin, phenforain a aetfornin. Buformin byl z trhu stažen vzhledem k silné laktické acidóze a na trhu zůstal pouze metformin, který je dosud celosvětově nejprodávanějším antidiabetikea.
Metformin má však řadu nedostatků, jako je například mírná laktická acidóza a enormní velikost tablet ve srovnání s jinými antidiabetickými činidly a opatrnost pro použití v případě starš í ch lidí.
Mnohé dokumenty popisují použití biguanidů jako hypoglykemiantů nebo antihyperg1ykemiantů (například francouzský patentový spis číslo FR 2 085665; FR 2 132 396; J. Org. Chem. 81, str. 4635 až 4639, 1959; francouzský patentový spis číslo FR
696 740; evropský patentový spis číslo EP 34002.
Přes bohatou literaturu, týkající se syntézy biguanidu, dosáhly pouze tři zpósoby komerčního stadia a obchodním produktem zůstal pouze metformin.
Nyní byla však objevena nová rodina biguanidů obecného vzorce I
R3
NH NH jejichž působení je porovnatelné, nebo dokonce větší něž působení netforainu avšak bez nežádoucích vedlejších účinků.
Bylo také doloženo, že tato nová rodina biguanidů má neočekávané terapeutické účinky, mepozorované u Betforainu.
Sloučeniny obecného vzorce I mají s překvapením vlastnosti, které umožňují vyvolat nebo zvýšit sorpci (adsorpci a/nebo absorpci) glukózy svaly i v nepřítomnosti inzulínu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
R2 R4 ! H ' R1 Y Y R3
NH NH ( I) kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle stejnou nebo odlišnou rozvětvenou nebo nerozvětvenopu alkylovou skupinu s 1 až β atomy uhl i ku, nebo
R1 a R2 spolu dohromady tříčlennou až osmičlennou cyklickou skupinu zahrnující atom dusíku, na který jsou vázány,
R3 a R4 spolu dohromady s atom dusíku, na který jsou vázány, cyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu az iridinovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylo vou, indolylovou, indo1 iny1ovou, pyrrolidiny1ovou, pi peraziny1ovou a piper idylovou, a jejich tautomerní, enantiomerní , diastereoisomerní a epimerní formy, solváty a farmaceuticky přijatelné soli.
Jako rozvětvené a nerozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku se zvláště uvádění skupina methylová, ethylová, propylová, isopropy1ová, butylová, sek-butylová, terc-butylová, pentylová a hexylová.
Jako tříčlenné až osmičlenné cyklické skupiny zahrnující atom dusíku, na který jsou vázány, se uvádějí zvláště skupina aziridinová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, indolylová, indolinylová, pyrro1 idiny1ová, piperazinylová a piperidylová skupina.
S výhodou R1 a R2 , které mohou být stejné nebo různé, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Ještě výhodněji znamenají R1 a R2 skupinu methylovou.
Skupiny R3 a R4 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány tvoří s výhodou pyrro1 idinový kruh.
Obzvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezui je dimethyl am i no i m i nomethy1pyrroli di nkarboxi m i dam i d.
Vynález se týká také tautomerních forem a enantiomerů, diastereoisomerů a epimerů sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují zásadité dusíkové atomy a mohou se proto převádět na monosoli nebo disoli s organickými nebo minerálními kyselinami.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina oríofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklícké, ara1 ifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1 octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čistění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují jednoduchými standardními reakcemi známými pracovníkům v oboru. Způsoby přípravy jsou popsány v literatuře (například francouzský patentový spis číslo FR 1 537 604; Ber. 1929 (62b), 1398; J. Org. Chem. 81, str. 3725 až 3728, 1959).
Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy vhodné k léčení pathologií spojených s hyperglykemií. Sloučeniny podle vynálezu vykazují obzvlášť silné hypog1ykemické působení.
Vynález se tedy týká také farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku sloučeninu podle vynálezu. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat ve formě určené k parenterálηímu, orálnímu, rektálnímu, permukoznímu nebo perkutannímu podávání.
Jsou proto ve formě injektovate1ných roztoků nebo suspenzí nebo vícedávkových lékovek, ve formě popřípadě povlečených tablet, cukrem povlečených tablet, oplatkových kapslí, gelových kapslí, pilulek, sáčků, prášků, čípků nebo rektálních • ·
kapslí, roztoků nebo suspenzí, pro perkutánní použití v polárním rozpouštěle nebo pro permukózní použití.
Excipienty, vhodnými pro taková podání jsou deriváty celulózy, deriváty mikrokrystalické celulózy, uhličitany kovů alkalických zemin, magnesiumfosfát, škroby, modifikované škroby a laktóza pro pevné formy.
Pro rektální použití jsou výhodnými excipienty kakové máslo nebo po 1yethy1eng1ykolstearáty . Pro orální použití jsou nejvhodnější voda, vodné roztoky, fyziologická solanka a isotonický roztok.
Dávkování je v širokých mezích (v rozmezí 0,5 mg až 1000 mg) v závislosti na terapeutické indikaci a cestě podání a také na věku a hmotnosti jedince.
Vynález se týká také způsobu léčby diabetů podáváním prostředku obsahujícího terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I
( I) kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle stejnou nebo odlišnou rozvětvenou nebo nerozvětvenopu alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uh1 í ku, nebo
R1 a R2 spolu dohromady tříčlennou až osmičlennou cyklickou skupinu zahrnující atom dusíku, na který jsou vázány,
R3 a R4 spolu dohromady s atom dusíku, na který jsou vázány, cyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu azíridinovou, pyrrolylovou, iBidazolylovou, pyra2olylovou, indolylovou, indolinylovou, pyrrolidinylovou, piperaziny1ovou a piperidylovou.
Vynález se týká také použiti sloučenin obecného vzorce I k výrobě farmaceutického prostředku k léčení diabetů.
vyvo1án i i nzuli nu množstv i
Vynález se týká také způsobu glukózy svalem i v nepřítomnosti obsahujícího terapeuticky účinné čeniny obecného vzorce I
R1
R2 i H
R4
I
Ťk
R3 nebo zvýšení sorpce podáváním prostředku alespoň jedné slouNH NH ( I) kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle stejnou nebo odlišnou rozvětvenou nebo nerozvětvenopu alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhli ku, nebo
R1 a R2 spolu dohromady tříčlennou až osmičlennou cyklickou skupinu zahrnující atom dusíku, na který jsou vázány,
R3 a R4 spolu dohromady s atom dusíku, na který jsou vázány cyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu azí ridinovou, pyrro1y1ovou, iBidazolylovou, pyrazolylo vou, indolylovou, indo1 iny1ovou, pyrro1 idiny1ovou, pi peraziny1ovou a pi per idy1ovou.
Vynález se týká také použití sloučenin obecného vzorce I
R2 R4
I Η I
N
NH NH
kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle stejnou nebo odlišnou rozvětvenou nebo nerozvětvenopu alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku, nebo
R1 a R2 spolu dohromady tříčlennou až osmičlennou cyklickou skupinu zahrnující atom dusíku, na který jsou vázány,
R3 a R4 spolu dohromady s atom dusíku, na který jsou vázány, cyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu aziridinovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, indolylovou, indoliny1ovou, pyrrolidiny1ovou, piperazinylovou a piper idy1ovou, pro výrobu farmaceutického prostředku k navození nebo zvýšení sorpce glukózy svalem, také v nepřítomnosti inzulínu.
Farmaceutické prostředky (léky) se obzvlášť dobře hodí u pacientů majícících diabetes typu II nebo DNID, ale také u všech pacientu potřebujících zlepšit sorpci glukózy ve svalových tkáních.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
vzorce I obecného obecného tomnost i
Příklad 1 objasňuje způsob přípravu sloučenin obecného Příklad 2 dokládá antidiabetické působení sloučenin vzorce I u krys. Příklad 3 dokládá účinek sloučenin vzorce I na sorpci glukózy v noze krys N5STZ v nepřii nzuli nu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid dimethy1ami noiminomethy1pyrrolidinkarboximid• · · · amidu (obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 skupinu methylovou a R3 a R4 tvoří spolu s atomem dusíku pyrrolidi nový kruh) vyjme do (47,3 g,
Pyrrolidin (30 g, 0,422 mol) se rozpustí v 50 ml butanolu a prostředí se ochladí. Pomalu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (35,2 ml, 0,422 mol), směs se míchá 10 minut, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pevný zbytek se butanolu (40 ml) a přidá se dimethy1kyanoguanidin
0,422 mol). Směs se udržuje 24 hodin na teplotě zpětného toku a odpaří se k suchu. Zbylá pevná látka se trituruje s acetonem (300 ml), čímž se získá 51,9 g produktu (56 % teorie). Teplota tání 205 až 207 *C (Koflerúv blok) *H NMR(DMSO,200 MHz) ’· 1,90 (m,4H), 2,98 (s, 6H) , 3,37 ( m, 4H) , 7,12 ( m, 4H) .
13C NMR(DMS0,50 MHz) 25,22, 2CH2: 37,85, 2CH3; 47,30, 2 CH2: 156,37 a 158,11 C=N.
Př í k1ad 2
Studie antidiabetického působení u krys N5STZ
Orální antidiabetické působení sloučenin obecného vzorce I se zjišťuje na experimetál ηím modelu diabetů nezávislého na inzulínu vyvolaného u krys podáním steptozotoci nu. Model diabetů nezávislého na inzulínu u krys se získá injekcí steptozotoc i nu 5. dne po narození.
Použité krysy jsou staré osm týdnů. Krysy se přechovávají od narození až do dne pokusu v kleci při regulované teplotě o
v rozmezí 21 až 22 C a podrobují se stálému režimu osvětlení (od 7 hodin dopoledne do 7 hodin odpoledne) a tmy (od 7 hodin odpoledne do 7 hodin dopoledne). Potravou je udržovací dieta a voda ad libitum s výjimkou půstu dvě hodiny před testem, kdy je potrava odstraněna ( postabsorptivní stav).
Krysám se podává orálně testovaný produkt po dobu čtyř dnů ( D4) . Dvě hodiny po posledním podání produktu a 30 minut poté se krysy usmrtí pentobarbitalem sodným (NebbutalR) a z konce ocasu se odebere 300 μΐ vzorek krve.
Pro srovnání jsou výsledky získané se sloučeninou připravenou podle příkladu v následující tabulce.
připravenou porovnány s metforminem Tyto výsledky dokládají účinnost sloučeniny obecného vzorce I na snížení glykemie u diabetických krys. Tyto výsledky jsou vyjádřeny jako procento změny glykemie dne D4 (počet dní léčby) ve srovnání DO (před léčbou).
| 25 mg/kg | 50 mg/kg | 100 mg/kg | |
| Met form i n | - 13 | -22 | -21 |
| Sloučenina 1 | - 6 | -23 | -36 |
Příklad 3
Studie sorpce glukózy na perfundované noze krys N5STZ v nepřítomnosti inzulínu sloučeninami obecného vzorce I
Studie se provádí s krysami N5STZ. Model je charakterizován hyperglykeraii, netolerancí glukózy a resi staneí k inzulínu. Model na inzulínu nezávislého diabetů se získá u krys injekcí steptozotoci nu pátého dne po narození. Použité diabetické krysy jsou staré 8 až 14 týdnů.
Krysy se přechovávají od narození až do dne pokusu v kleβ cí při regulované teplotě v rozmezí 21 až 22 C a podrobují se stálému režimu osvětlení (od 7 hodin dopoledne do 7 hodin odpoledne) a tmy (od 7 hodin odpoledne do 7 hodin dopoledne). Potravou je udržovací dieta a voda ad libitum s výjimkou půstu 18 hodin před testem.
Krysy se uspí pentobarbitalem a levá zadní noha se perfunduje (způsob popsal Rudérman, Biohem J. str. 639 až 651, 1951) za použití zátky (čapky) Krebs-Ringerem obsahujícím S mmol/1 glukózy a 0,5 % BSA.
Po 20 minutách perfuze při 5 ml/min prostředím obsahujícím 3 mmol glukózy, se noha perfunduje prostředím obshujícím sloučeninu obecného vzorce I (10 yg/ml) v nepřítomnosti inzulínu.
Sorpce glukózy je vypočtena z rozdílu vstupní a výstupní koncentrace. Výsledky studie jsou v následující tabulce, sorpce glukózy pmol/g/l kontrola N5STZ met f orm i n sloučenina 1
19,23 ±9,95 (n = 4) 32,09 ±7,25 (n = 4) 116,08 ±20,63 (n=4)
Neočekávaně vyvolává sloučenina obecného vzorce I sorpci glukózy ve svalech v nepřítomnosti inzulínu, zatímco metformin nemá žádný účinek.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulί, za sterilních podmínek se lyofi lizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad Β
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1átky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dibydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se muže používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vašelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I .
• · · ·
Př í k1 ad F
Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kaps1e
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želat i nových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampul i , za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje IO mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát biguanidu a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování patologií spojených s hyperglykemií, jako je diabetes.
Claims (12)
- Derivát, biguanidu obecného vzorce IR1R2 R4 l Η I ,N^ /N.R3NH NH kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle stejnou nebo odlišnou rozvětvenou nebo nerozvětvenopu alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku. neboR1 a R2 spolu dohromady tříčlennou až osmičlennou cyklickou skupinu zahrnující atom dusíku, na který jsou vázány,R3 a R4 spolu dohromady s atom dusíku, na který jsou vázány, cyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu aziridinovou, pyrroly1ovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, indolylovou, indolinylovou, pyrrolidinylovou, piperaz i nyl ovou a pi per idy1ovou, a jejich tautomerní, enantiomerní, diastereoisomerní a epimerní formy, solváty a farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Derivát biguanidu obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 a R2 znamená stejnou nebo odlišnou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 3. Derivát biguanidu obecného vzorce I podle nároku 2, kde R1 a R2 znamená stejnou nebo odlišnou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropy1ovou, butylovou, sek-butylovou, terč-buty1ovou, pentylovou a hexylovou.Derivát biguanidu obecného vzorce I podle nároku 3, kdeR1 a R2 znamená skupinu methylovou.
- 5 Derivát, biguanídu obecného vzorce I podle nároku 1 až 4, kde R3 a R4 znamená spolu dohromady skupinu pyrrolidinylovou.
- 6 Derivát biguanidu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je dimethy1ami no iminomethy1pyrro1 idinkarboximidam idhydrochlor i d.
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 až 6.
- 8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, je k léčeni pathologií spojených s hyperg1ykemií.
- 9. Prostředek podle nároku 7, vyznačuj ící se t i m, že je k léčení diabetů.
- 10. Způsob léčeni diabetů, vyznačující se t i m, že se podává prostředek obsahující účinné množství alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 až 6.
- 1 1 .až 6 kPoužití sloučeniny obecného vzorce 1, podle přípravě léku k léčení diabetů.nároku 1
- 12 Způsob vyvolání v nepřítomnosti inzulínu, že se podává prostředek obecného vzorce I nebo zvýšení sorpce vyznačuj íc obsahující alespoň glukózy svalem i í se tím, jednu sloučeninuR1R2I .NR4R3NH NH ( I) kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle stejnou nebo odlišnou rozvětvenou nebo nerozvětvenopu alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku, neboR1 a R2 spolu dohromady tříčlennou až osmičlennou cyklickou skupinu zahrnující atom dusíku, na který jsou vázány,R3 a R4 spolu dohromady s atom dusíku, na který jsou vázány, cyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu aziridinovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, indolylovou, indo1 iny1ovou, pyrrolidinylovou, piperaz iny1ovou a piper idy1ovou.
- 13. Použití sloučenin obecného vzorce IR1R3 kde znamenáR1 a R2 na sobě nezávisle stejnou nebo odlišnou rozvětvenou nebo nerozvětvenopu alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhli ku, neboR1 a R2 spolu dohromady tříčlennou až osmičlennou cyklickou skupinu zahrnující atom dusíku, na který jsou vázány,R3 a R4 spolu dohromady s atom dusíku, na který jsou vázány, cyklickou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu az iridinovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, indolylovou, indoliny1ovou, pyrrolidinylovou, piperazinylovou a piper idy1ovou.k výrobě farmaceutického prostředku k vyvolání nebo ke zvýšení sorpce glukózy svalem i v nepřítomnosti inzulínu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0103846A FR2822464B1 (fr) | 2001-03-21 | 2001-03-21 | Derives biguanides et leurs applications en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032766A3 true CZ20032766A3 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=8861407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032766A CZ20032766A3 (cs) | 2001-03-21 | 2002-03-20 | Derivát biguanidu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7285681B2 (cs) |
| EP (1) | EP1370525B1 (cs) |
| JP (1) | JP4418157B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030085558A (cs) |
| CN (1) | CN1228325C (cs) |
| AT (1) | ATE449066T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002308178B2 (cs) |
| BR (1) | BR0208131A (cs) |
| CA (1) | CA2441309C (cs) |
| CZ (1) | CZ20032766A3 (cs) |
| DE (1) | DE60234424D1 (cs) |
| ES (1) | ES2336771T3 (cs) |
| FR (1) | FR2822464B1 (cs) |
| HK (1) | HK1062172A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0303593A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA03008404A (cs) |
| NO (1) | NO20034171L (cs) |
| PL (1) | PL362528A1 (cs) |
| RU (1) | RU2276136C2 (cs) |
| SK (1) | SK12802003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002074740A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200308146B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101417988B (zh) * | 2007-10-24 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 双胍哌嗪类二肽酰肽酶ⅳ抑制剂 |
| KR101041428B1 (ko) * | 2008-10-13 | 2011-06-14 | 한국화학연구원 | Ｎ1-2-티오펜-2-일에틸-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 |
| WO2010103040A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (ampk) activators for treating pulmonary hypertension |
| KR101136045B1 (ko) * | 2009-11-16 | 2012-04-18 | 한국화학연구원 | Ｎ1-(펜에틸)-ｎ2-치환된 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 |
| NL1037643C2 (en) * | 2010-01-22 | 2011-07-25 | Karel Paul Bouter | Nutritional product comprising a biguanide. |
| KR101324283B1 (ko) * | 2010-04-27 | 2013-11-01 | 한올바이오파마주식회사 | 바이구아나이드 화합물의 신규 염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| CA2913736A1 (en) * | 2012-06-11 | 2013-12-19 | The Regents Of The University Of California | Compounds and methods of treating cancer |
| KR102216701B1 (ko) | 2014-11-20 | 2021-02-18 | 이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드 | 바이구아나이드 화합물 및 이의 용도 |
| JP6884108B2 (ja) * | 2015-04-30 | 2021-06-09 | イミュノメット テラピューティクス インコーポレーテッドＩｍｍｕｎｏｍｅｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | グアニジン化合物及びその使用 |
| CN105125689B (zh) * | 2015-09-21 | 2018-01-19 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种含有妇科千金片药渣的足浴粉及其制备方法 |
| WO2018058109A1 (en) * | 2016-09-26 | 2018-03-29 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| CN113354561B (zh) * | 2021-04-17 | 2023-03-28 | 中山大学 | 双胍衍生物及其应用与制剂 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB852584A (en) * | 1956-05-31 | 1960-10-26 | Us Vitamin Corp | Biguanide compositions |
| US2937173A (en) * | 1959-05-06 | 1960-05-17 | Us Vitamin Pharm Corp | Indolino and tetrahydroquinolino triazines |
| US3879541A (en) * | 1970-03-03 | 1975-04-22 | Bayer Ag | Antihyperglycemic methods and compositions |
| DE2009743A1 (de) * | 1970-03-03 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte Biguanide mit antihyperglykämischer Wirkung |
| US3960949A (en) * | 1971-04-02 | 1976-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | 1,2-Biguanides |
| EP0034002A3 (en) * | 1980-01-22 | 1981-09-23 | Beecham Group Plc | Carboxamidine derivatives |
| JPS6141367A (ja) * | 1984-08-02 | 1986-02-27 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 繊維または繊維製品の過酸化水素による漂白法 |
| FR2696740B1 (fr) * | 1992-10-13 | 1994-12-30 | Dospharma Sa | Dérivés prodrogués de la diméthylbiguanide et applications comme médicaments. |
-
2001
- 2001-03-21 FR FR0103846A patent/FR2822464B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-20 ES ES02753575T patent/ES2336771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-20 CA CA2441309A patent/CA2441309C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-20 DE DE60234424T patent/DE60234424D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-20 MX MXPA03008404A patent/MXPA03008404A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-20 JP JP2002573749A patent/JP4418157B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-20 EP EP02753575A patent/EP1370525B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-20 KR KR10-2003-7012150A patent/KR20030085558A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-20 US US10/472,229 patent/US7285681B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-20 RU RU2003130070/04A patent/RU2276136C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-20 PL PL02362528A patent/PL362528A1/xx unknown
- 2002-03-20 CN CNB02806254XA patent/CN1228325C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-20 AT AT02753575T patent/ATE449066T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-20 CZ CZ20032766A patent/CZ20032766A3/cs unknown
- 2002-03-20 HU HU0303593A patent/HUP0303593A3/hu unknown
- 2002-03-20 BR BR0208131-8A patent/BR0208131A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-20 AU AU2002308178A patent/AU2002308178B2/en not_active Ceased
- 2002-03-20 WO PCT/EP2002/003119 patent/WO2002074740A1/en active IP Right Grant
- 2002-03-20 SK SK1280-2003A patent/SK12802003A3/sk unknown
-
2003
- 2003-09-19 NO NO20034171A patent/NO20034171L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-20 ZA ZA200308146A patent/ZA200308146B/en unknown
-
2004
- 2004-06-11 HK HK04104234A patent/HK1062172A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0208131A (pt) | 2004-03-02 |
| CA2441309C (en) | 2010-06-15 |
| RU2003130070A (ru) | 2005-04-10 |
| CA2441309A1 (en) | 2002-09-26 |
| WO2002074740A1 (en) | 2002-09-26 |
| AU2002308178B2 (en) | 2007-03-01 |
| MXPA03008404A (es) | 2004-01-29 |
| NO20034171D0 (no) | 2003-09-19 |
| EP1370525B1 (en) | 2009-11-18 |
| NO20034171L (no) | 2003-09-19 |
| HK1062172A1 (en) | 2004-10-21 |
| PL362528A1 (en) | 2004-11-02 |
| ZA200308146B (en) | 2005-01-20 |
| CN1228325C (zh) | 2005-11-23 |
| SK12802003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| KR20030085558A (ko) | 2003-11-05 |
| FR2822464A1 (fr) | 2002-09-27 |
| RU2276136C2 (ru) | 2006-05-10 |
| US7285681B2 (en) | 2007-10-23 |
| FR2822464B1 (fr) | 2004-08-06 |
| ATE449066T1 (de) | 2009-12-15 |
| JP2004523580A (ja) | 2004-08-05 |
| HUP0303593A3 (en) | 2007-03-28 |
| EP1370525A1 (en) | 2003-12-17 |
| ES2336771T3 (es) | 2010-04-16 |
| JP4418157B2 (ja) | 2010-02-17 |
| US20040092495A1 (en) | 2004-05-13 |
| DE60234424D1 (en) | 2009-12-31 |
| HUP0303593A2 (hu) | 2004-03-01 |
| CN1496347A (zh) | 2004-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6737436B1 (en) | Pyrrole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors | |
| CZ20032766A3 (cs) | Derivát biguanidu, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| DE10163992A1 (de) | 4-Aryl-chinazoline | |
| US8329710B2 (en) | Metformin folate and preparation of the same | |
| CZ289449B6 (cs) | 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| KR20030070045A (ko) | 치환된 2-아닐리노-벤즈이미다졸 및 ｎｈｅ 억제제로서의이의 용도 | |
| EP0699666A1 (de) | Heterocyclyl-benzoylguanidine | |
| CZ304489B6 (cs) | Nový amlodipinkamsylát a způsob jeho přípravy | |
| AU2002308178A1 (en) | Biguanide derivatives | |
| WO2004002477A1 (de) | 2-(phenyl)-2h-pyrazol-3-carbonsäure-n-4-(thioxo-heterocyclyl)-phenyl-amid derivate und entsprechende imino-heterocyclyl derivate sowie verwandte verbindungen als inhibitoren der koagulationsfaktoren xa und/oder viia zur behandlung bon thrombosen | |
| WO2003051866A1 (de) | 2-guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline | |
| HU211269A9 (en) | Piperazinecarboxylic acid its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP1513834A1 (de) | Substituierte thiophene, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament | |
| CZ279559B6 (cs) | Deriváty amidů kyseliny thiazolidinkarboxylové mající antialergickou aktivitu,jejich příprava a použití | |
| EP1664058B1 (de) | Substituierte thienoimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltende medikamente | |
| US3928341A (en) | N-Aminoalkyl-4-anilino pyridines | |
| BG66330B1 (bg) | Бензоилгуанидинова сол | |
| JP2010513258A (ja) | メラノコルチン受容体リガンドとしての新規アミノグアニジン | |
| CZ20011785A3 (cs) | Pouľití benzoylguanidinů pro oąetřování diabetes mellitus nezávislého na inzulínu | |
| AU2004288641A1 (en) | Use of selective opiate receptor modulators in the treatment of neuropathy | |
| CN101070319B (zh) | 一种抗乙肝病毒化合物的结晶形态以及它的制备方法和用途 | |
| PL165125B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych azot i siarke PL PL | |
| US20030229128A1 (en) | Glucagon receptor antagonists/inverse agonists | |
| KR20080003600A (ko) | 피롤로피리미디논 유도체의 말리에이트 염 및 이의제조방법 | |
| CZ20001102A3 (cs) | Tabletová formulace pro trvalé uvolňování látky k léčbě Parkinsouovy nemoci |