DE10129508A1

DE10129508A1 - Verwendung von Inhibitoren des Na+/H+-Antiporters zur Krebsbekämpfung

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Publication number: DE10129508A1
Application number: DE2001129508
Authority: DE
Inventors: Claus Fittschen; Wolfgang Scholz; Norbert Beier; Klaus Minck; Manfred Baumgarth; Rolf Gericke
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2001-06-19
Filing date: 2001-06-19
Publication date: 2003-01-09

Abstract

Verwendung von Inhibitoren des Na·+·/H·+·-Antiporters sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, einschließlich deren Mischungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums von Tumoren und Tumormetastasen, deren Entstehung durch genomische Veränderungen von p53 und pRb bedingt ist.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Inhibitoren des Na⁺/H⁺- Antiporters sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, einschließlich deren Mischungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums von Tumoren und Tumormetastasen, deren Entstehung durch genomische Veränderungen von p53 und pRb bedingt ist.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Verwendung von Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters, wobei die Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters ausgewählt sind aus der Gruppe der Benzoylguanidine der Formel I

worin
R¹ H oder A,
R² Het, C_nF_mH_2n+1-mO_p, R⁴, OR⁴, OH, Benzyl, CN, Hal, SO_q-R⁵, Ph, O-Ph, O-Het, NH-Het, NH₂, NHA, NA₂ oder NH-Ph,
R³ SO₂A',
R⁴ verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, das unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A substituiert ist,
R⁵ A oder Ph,
A, A' unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Het unsubstituierter oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, CF₃, A, CN, NO₂, NH₂ und/oder Carbonylsauerstoff substituierter mono- oder bicyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, Hal, CF₃, NH₂, NHA oder NA₂ substituiertes Phenyl,
m 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, vorzugsweise 2n + 1,
n 2 oder 3,
p 0 oder 1,
q 0, 1 oder 2
bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, einschließlich deren Mischungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums von Tumoren und Tumormetastasen, deren Entstehung durch genomische Veränderungen von p53 und pRb bedingt ist.
Die Verbindungen der Formel I sind z. B. bekannt aus EP 0 699 666, EP 0 699 663, EP 0 699 660, EP 0 743 301, EP 0 589 336, EP 0 708 088, EP 0 694 537, EP 0 723 963, EP 0 725 062, EP 0 758 644, US 5,292,755 oder WO 00/38661. Die Verbindungen sind wirksame Inhibitoren des zellulären Na⁺/H⁺-Antiporters.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Inhibitoren des Na⁺/H⁺- Antiporters zur Behandlung von Krebs geeignet sind, wobei die Entstehung der Tumoren und Tumormetastasen durch genomische Veränderungen von p53 und pRb bedingt ist.
Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen ist beschrieben in der WO 00/38661.
Transgene Mäuse (Stammesbezeichnung: WAP-T), modifiziert durch Insertion der "SV40 early genome region" in den "whey acidic protein promoter" der terminalen Milchgänge, entwickeln nach dem ersten Trächtigkeitszyklus spontane Mammatumore, die dem menschlichen "ductal carcinoma in situ" (DCIS) gleichen. Es ist bekannt, daß das in der "SV40 early genome region" enthaltene T-Antigen die Tumor-Suppressor-Proteine p53 und pRb inaktiviert und so die Entstehung spontaner Tumore ermöglicht.
Behandlung dieser WAP-T-Mäuse mit Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters im Futter zeigten eine signifikant geringere Inzidenz und ein geringeres Wachstum spontaner Tumore im Brustdrüsenbereich. Die getesteten Substanzen tragen die Bezeichnung EMD 87 580 und Cariporide.
Inhibitoren dieses Antiporters hemmen die Entstehung von Brusttumoren in vivo. Da die Mehrzahl aller menschlichen Tumore Defekte in p53 und pRb- Proteinen enthält, eignen sich diese Inhibitoren zur Prävention aller Tumore, die unter Beteiligung defekter p53 und/oder pRb Proteine entstehen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, einschließlich deren Mischungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums neoplastischer Zellen, deren Entstehung durch genomische Veränderungen von p53 und pRb bedingt ist.
Unter neoplastischen Zellen werden Krebszellen verstanden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung von Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, einschließlich deren Mischungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebserkrankungen, deren Entstehung durch genomische Veränderungen von p53 und pRb bedingt ist.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung von Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, einschließlich deren Mischungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung neoplastischer Schädigungen, die auf genomische Veränderungen von p53 und pRb zurückzuführen sind.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise die Verwendung von Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, einschließlich deren Mischungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Mammatumoren in Säugern, einschließlich des Menschen.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Solvate der entsprechenden Verbindungen oder deren Salze. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
In die pharmazeutisch verwendbaren Derivate sind auch sogenannte Prodrug-Derivate eingeschlossen, d. h. mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Die Aktivität der Verbindungen zur Behandlung von Krebserkrankungen, deren Entstehung durch genomische Veränderungen von p53 und pRb bedingt ist, wurde für zwei repräsentative Verbindungen experimentell nachgewiesen. Die pharmakologischen Daten sind in Tabelle I zusammen gefaßt.
In den angegebenen Formeln bedeutet A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, bevorzugt 1, 2, 3 oder 4, insbesondere 1, 2 oder 3 C-Atomen, im einzelnen vorzugsweise Methyl, ferner bevorzugt Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, weiterhin bevorzugt sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl (3-Methylbutyl), Hexyl oder Isohexyl (4-Methylpentyl).
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
R¹ bedeutet vorzugsweise H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl. R¹ bedeutet besonders bevorzugt H oder Methyl.
Het bedeutet z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet vorzugsweise 1-Imidazolyl, 1-Piperazinyl, 1-Piperidyl, 1- Pyrrolidinyl, 1-Pyrrolyl, Pyridyl, Oxodihydropyridyl oder Benzimidazolyl.
R² bedeutet vorzugsweise z. B. F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2- Butyl, -(CH₂)₄-CH₃, Cyclobutyl, Cyclohexyl, p-Tolyl, 4-Chlorophenyl, 2,4- Dichlorophenyl, 4-Fluorophenyl, 3,5-bis(Trifluoromethyl)phenyl, 3,5- Dichlorophenyl, Phenyl, 2-Furyl, SMe, SEt, SPr, S-iso-Propyl, S-tert.-Butyl, S-(3-Chlorophenyl), S-(2-Chlorophenyl), S-(4-Chlorophenyl), S-Phenyl, S- (4-Pyridyl), Benzyloxy, OH, Methoxy, Ethoxy, iso-Propyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, tert.-Butyloxy, Phenoxy, 2-Chlorphenoxy, 3- Chlorphenoxy, 4-Chlorphenoxy, 3-Pyridyloxy, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 3-Hydroxy-1-Piperidinyl, 4-Amino-1-piperidinyl, 1-Imidazolyl, 1- Benzimidazolyl, 2-Methyl-1-imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 1-Pyrrolyl, 2- Pyrimidylamino oder Methylsulfonyl.
R² bedeutet ganz besonders bevorzugt Methylsulfonyl, Isopropyl, 1- Pyrrolyl oder Trifluormethoxy.
R⁴ bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl.
R⁵ bedeutet vorzugsweise A, ganz besonders bevorzugt Methyl.
Dementsprechend ist Gegenstand der Erfindung insbesondere die Verwendung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R¹ H, Methyl oder Ethyl bedeutet;
in Ib Het 1-Imidazolyl, 1-Piperazinyl, 1-Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrrolyl, Pyridyl, Oxodihydropyridyl oder Benzimidazolyl bedeutet;
in Ic R³ SO₂CH₃ bedeutet;
in Id R² R⁴ oder SO_q-R⁵ bedeutet;
in Ie R² Het, CF₃, OCF₃, R⁴, OR₄, OH, Benzyl, CN, Hal, SO_q-R⁵, Ph, O-Ph, O-Het, NH-Het, NH₂, NHA, NA₂ oder NH-Ph bedeutet;
in If R² R⁴ oder SO₂CH₃ bedeutet;
in Ig R² OCF₃ bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe

a) N-Diaminomethylen-2-methyl-4-(1-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzamid (Eniporide),
b) N-Diaminomethylen-2-methyl-4-trifluormethyl-5-methylsulfonylbenzamid,
c) N-Diaminomethylen-2-methyl-4-isopropyl-5-methylsulfonylbenzamid,
d) N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid, Hydrochlorid Hydrat (EMD 87580),
e) N-Diaminomethylen-4-isopropyl-5-methylsulfonylbenzamid (Cariporide),
f) N-Diaminomethylen-2-methyl-4-trifluormethoxy-5-methylsulfonylbenzamid.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Für die erfindungsgemäßen Verwendungen werden die Substanzen der Formel I in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Pharmakologischer Teil

Wirkung von NHE-Inhibitoren auf das Wachstum von Mammatumoren in transgenen WAP-T1-Mäusen

Hintergrund

Transgene WAP-T1-Mäuse haben einen Defekt des Retinoblastomproteins (pRb), das die S-Phase des Zellzyklus kontrolliert, sowie des p53 Proteins, das die Stabilität des Genoms überwacht (Schulze-Garg et al., 2000). Genetische Veränderungen von p53 und pRb gibt es auch beim Menschen als spontane Aberrationen und diese werden ursächlich mit diversen Tumorerkrankungen in Verbindung gebracht (siehe Literatur).
WAP-T1-Mäuse entwickeln Milchgangtumore nach der ersten Trächtigkeit und Laktation. Der Tumor ist also, wie ein großer Teil humaner Brusttumore, hormonabhängig.
Auf Grund der Rolle von p53 und pRb in der Genese einer Vielzahl humaner Tumore, einschließlich Brustkrebs, wurde dieses Mausmodell zur Testung von zwei Hemmern des Na/H Austausches ausgewählt. Die Hemmung dieses Ionentransports wirkt krebshemmend.

Versuchsaufbau

45 weibliche Mäuse wurden nach der Paarung in 3 Gruppen von je 15 Tieren randomisiert. Anschließend erhielt jede Gruppe über 9 Monate ein von der Firma Altromin formuliertes Mäusefutter, das sich jeweils nur in der Beimengung des Zusatzes von zwei Wirkstoffen unterschied:
Gruppe 1 (Kontrollgruppe) erhielt Futter ohne Wirkstoffzusatz.
Gruppe 2 erhielt Futter mit Zusatz der Substanz EMD 87580.
Gruppe 3 erhielt Futter mit Zusatz der Substanz Cariporide.
EMD 87580 = N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)- benzamid, Hydrochlorid Hydrat.

Ergebnis

Nach 9 Monaten hatten alle Tiere der Kontrollgruppe multiple palpierbare Tumore im Milchleistenbereich entwickelt, während die Tumore in beiden Behandlungsgruppen deutlich reduziert waren. Die Ergebnisse sind aus der Tabelle I zu entnehmen:

Interpretation

Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, daß die Hemmung von Na/H Austausch zu einer Verringerung der Tumore in einem Tiermodell führt, in dem die Tumorentstehung durch genomische Veränderungen von p53 und pRb bedingt ist. Dies besagt, daß das Wachstum nicht nur von Mammatumoren, sondern auch von anderen - p53 und pRb-bedingte Krebsarten - durch Hemmung von Na/H Austausch behandelbar sind. Literatur Moller MB, Kania PW, Ino Y, Gerdes AM, Nielsen O, Louis DN, Skjodt K, Pedersen NT. Frequent disruption of the RB1 pathway in diffuse large B cell lymphoma: prognostic significance of E2F-1 and p16INK4A. Leukemia 14: 898-904, 2000.
Ito Y, Takeda T, Sakon M, Monden M, Tsujimoto M, Matsuura N. Expression and clinical significance of the G1-S modulators in carcinoma of the extrahepatic duct. Anticancer Res 20: 337-344, 2000.
Singh A, Jones RF, Friedman H, Hathir S, Soos G, Zabo A, Haas GP. Expression of p53 and pRB in bladder and prostate cancers of patients having both cancers. Anticancer Res 19: 5415-5417, 1999.
Schulze-Garg C, Löhler J, Gocht A, Deppert W. A transgenic mouse model for the ductal carcinoma in situ (DCIS) of the mammary gland. Oncogene 19: 1028-1037, 2000.
P53 homepage (international collection of data): http: / /perso.curie.fr/Thierry.Soussi/p53_mutation.html
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A

Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B

Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C

Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄.2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12 H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D

Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E

Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F

Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel 6

Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H

Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Beispiel I

Inhalations-Spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

1. Verwendung von Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, einschließlich deren Mischungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung des Wachstums von Tumoren und Tumormetastasen, deren Entstehung durch genomische Veränderungen von p53 und pRb bedingt ist.

2. Verwendung von Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, einschließlich deren Mischungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebserkrankungen, deren Entstehung durch genomische Veränderungen von p53 und pRb bedingt ist.

3. Verwendung von Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, einschließlich deren Mischungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Mammatumoren in Säugern, einschließlich des Menschen.

4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters ausgewählt sind aus der Gruppe der Benzoylguanidine der Formel I

worin
R¹ H oder A,
R² Het, C_nF_mH_2n+1-mO_p, R⁴, OR⁴, OH, Benzyl, CN, Hal, SO_q-R⁵, Ph, O-Ph, O-Het, NH-Het, NH₂, NHA, NA₂ oder NH-Ph,
R³ SO₂A',
R⁴ verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C- Atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, das unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A substituiert ist,
R⁵ A oder Ph,
A, A' unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Het unsubstituierter oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, CF₃, A, CN, NO₂, NH₂ und/oder Carbonylsauerstoff substituierter mono- oder bicyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, Hal, CF₃, NH₂, NHA oder NA₂ substituiertes Phenyl,
m 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, vorzugsweise 2n + 1,
n 2 oder 3,
p 0 oder 1,
q 0, 1 oder 2
bedeuten.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Inhibitoren des Na⁺/H⁺- Antiporters ausgewählt sind aus der Gruppe der Benzoylguanidine der Formel I, worin R¹ H, Methyl oder Ethyl bedeutet.

6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, wobei die Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters ausgewählt sind aus der Gruppe der Benzoylguanidine der Formel I, worin R³ SO₂CH₃ bedeutet.

7. Verwendung nach Anspruch 4, 5 oder 6, wobei die Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters ausgewählt sind aus der Gruppe der Benzoylguanidine der Formel I, worin Het 1-Imidazolyl, 1-Piperazinyl, 1-Piperidyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrrolyl, Pyridyl, Oxodihydropyridyl oder Benzimidazolyl bedeutet.

8. Verwendung nach Anspruch 4, 5, 6 oder 7, wobei die Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters ausgewählt sind aus der Gruppe der Benzoylguanidine der Formel I, worin R² R⁴ oder SO_q-R⁵ bedeutet.

9. Verwendung nach Anspruch 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei die Inhibitoren des Na⁺/H⁺-Antiporters ausgewählt sind aus der Gruppe der Benzoylguanidine der Formel I, worin R² R⁴ oder SO₂CH₃ bedeutet.

10. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Inhibitoren des Na⁺/H⁺- Antiporters ausgewählt sind aus der Gruppe

a) N-Diaminomethylen-2-methyl-4-(1-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzamid,

b) N-Diaminomethylen-2-methyl-4-trifluormethyl-5-methylsulfonylbenzamid,

c) N-Diaminomethylen-2-methyl-4-isopropyl-5-methylsulfonylbenzamid,

d) N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid Hydrochlorid Hydrat,

e) N-Diaminomethylen-4-isopropyl-5-methylsulfonyl-benzamid,

f) N-Diaminomethylen-2-methyl-4-trifluormethoxy-5- methylsulfonylbenzamid.