ES2206534T3 - Derivados de sulfonil-o sulfinil-benzoil-guanidina. - Google Patents

Derivados de sulfonil-o sulfinil-benzoil-guanidina.

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ES2206534T3 ES96112498T ES96112498T ES2206534T3 ES 2206534 T3 ES2206534 T3 ES 2206534T3 ES 96112498 T ES96112498 T ES 96112498T ES 96112498 T ES96112498 T ES 96112498T ES 2206534 T3 ES2206534 T3 ES 2206534T3
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Manfred Dr. Baumgarth
Klaus-Otto Dr. Minck
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Abstract

4-SULFONIL- O 4-SULFINIL-BEOZOIL-GUANIDINAS DE FORMULA I EN DONDE R{SUP,1}, R{SUP,2}, R{SUP,3}, R{SUP,6} Y N TIENEN LOS SIGNIFICADOS INDICADOS Y SUS SALES FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLES; POSEEN PROPIEDADES ANTIARRITMICAS Y ACTUAN COMO INHIBIDORES DEL INTERCAMBIO CELULAR NA+/H+.

Description

Derivados de sulfonil- o sulfinil-benzoil-guanidina.
La invención se refiere a derivados de 4-sulfonil- o 4-sulfinil-benzoilguanidina orto-substituidos de la fórmula I
1
en la que
R^{1} significa A, CF_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, C_{2}F_{5}, CN, NO_{2} o Hal,
R^{2} - significa SO_{n}-R^{6}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, NO_{2} o CF_{3},
R^{3} significa H, Hal, A, OH, OA, CN, NO_{2}, CF_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, C_{2}F_{5} o CH_{2}CF_{3},
R^{4} y R^{5} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí H, A, cicloalquilo con 5 hasta 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo con 4 hasta 8 átomos de carbono, Ph o -CH_{2}-Ph,
o bien
R^{4} y R^{5} significan conjuntamente también alquileno con 4 hasta 5 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado también uno de los grupos CH_{2}- por CO, O, S, NH, N-A o N-CH_{2}-Ph,
R^{6} significa A, Ph, Het o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono,
Het significa un heterociclo aromático, saturado o insaturado, mononuclear o binuclear con 1 hasta 4 átomos de N-, de O-, y/o de S, enlazados a través de N o de C, que puede estar insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, SH, SA, NH_{2}, NHA, NA_{2}, CF_{3}, A, OH, OA, CN, NO_{2}, NHA, NA_{2} y/o oxígeno de carbonilo,
A significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
Hal significa F, Cl, Br o I,
Ph significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por A, OA, NR^{4}R^{5}, F, Cl, Br, I o CF_{3} y
n significa 1 ó 2,
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
La tarea tenía como cometido encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudiesen utilizarse para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas con una buena compatibilidad.
Los nuevos compuestos están constituidos por inhibidores del antiportador celular Na^{+}/H^{+}, es decir que son productos activos que inhiben el mecanismo celular de intercambio Na^{+}/H^{+} (Düsing et al., Med. Klin. 87, 378-384 (1992)) y que representan, por lo tanto, buenos antiarrítmicos, que son adecuados especialmente para el tratamiento de arritmias, que se presentan como consecuencia de carencias de oxígeno.
El producto activo más conocido del grupo de las acilguanidinas es el Amilorid. Esta substancia presenta, sin embargo, en primer lugar un efecto reductor de la presión sanguínea y salurético, lo que es indeseable especialmente en el caso del tratamiento de los trastornos del ritmo cardíaco, mientras que las propiedades antiarrítmicas están marcadas solo de manera muy débil.
Además se conocen compuestos estructuralmente similares por ejemplo por la EP 04 16 499.
La EP-A- 0 604 852 describe, igualmente, benzoilguanidinas, que sin embargo se diferencian de los compuestos de la fórmula I por la posición del grupo guanidino.
La EP-A- 0 589 336 divulga benzoilguanidinas similares que, en contra de lo que ocurre en el caso de los compuestos de la fórmula I, no portan grupos guanidino orto-substituidos.
El objeto de la invención está constituido por compuestos de la fórmula I así como por sus sales fisiológicamente aceptables.
Las substancias según la invención de la presente solicitud muestran un buen efecto cardio-protector y son adecuadas, por lo tanto, especialmente para el tratamiento del infarto, para la profilaxis del infarto y para el tratamiento de Angina pectoris. Además las substancias tienen una acción contra todos los deterioros patológicos hipóxicos e isquémicos, de manera que pueden tratarse las enfermedades provocadas por este motivo de manera primaria o secundaria. Del mismo modo los productos activos son perfectamente adecuados para aplicaciones preventivas.
Debido a los efectos protectores de estas substancias en situaciones patológicas hipóxicas o isquémicas, resultan otras posibilidades de aplicación en intervenciones quirúrgicas para la protección de órganos que quedan temporalmente sometidos a una asistencia reducida, en el caso de transplantes de órganos para la protección de órganos extraídos, en intervenciones vasculares o cardíacas angioplásticas, en el caso de las isquemias del sistema nervioso, en la terapia de los estados de schok y para impedir de manera preventiva la hipertonia esencial.
Además los compuestos pueden emplearse también como terapéuticos para las enfermedades debidas a la proliferación celular tales como arteriosclerosis, complicaciones tardías diabéticas, enfermedades tumorales, enfermedades fibróticas, especialmente del pulmón, del hígado y de los riñones así como hipertrofias e hiperplasias orgánicas. Además las substancias son adecuadas para aplicación en diagnosis para el reconocimiento de enfermedades que vayan acompañadas de una actividad acrecentada del antiportador Na^{+}/H^{+}, por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos.
Los efectos de los compuestos pueden determinarse con ayuda de métodos en sí conocidos, tales como los que han sido indicados por ejemplo por N. Escobales and J. Figueroa en J. Membrane Biol.. 120, 41-49 (1991) o por L.Counillon, W. Scholz, H.J. Lang y J. Pouysségur en Mol. Pharmacol, 44, 1041-1045 (1993).
Como animales de ensayo sirven, por ejemplo, ratones, ratas, conejillos de Indias, perros, gatos, monos o cerdos.
Los compuestos pueden emplearse, por lo tanto, a modo de productos activos para medicamentos de la medicina humana y veterinaria. Además pueden encontrar aplicación como productos intermedios para la fabricación de otros productos activos para medicamentos.
En las fórmulas indicadas, A significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado con 1-6, preferentemente con 1-4, especialmente con 1, 2 ó 3 átomos de carbono, en particular, preferentemente, metilo, además preferentemente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, además preferentemente sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), hexilo o isohexilo (4-metilpentilo).
Preferentemente, R^{1} significa A, especialmente metilo o etilo, CF_{3} o Hal, especialmente F o Cl. Además sin embargo, también, preferentemente CH_{2}F, CHF_{2} o C_{2}F_{5}. De forma especialmente preferente R^{1} es metilo o etilo.
Preferentemente R_{2} significa A-SO_{2}, NO_{2} o CF_{3}. De forma especialmente preferente R^{2} significa H_{3}C-SO_{2}-.
Preferentemente R^{3} significa H, así como, también, A, CF_{3}, Cl, Br, F, CN, OA y NO_{2}. Uno de los dos restos R^{2} y R^{3} se encuentra, preferentemente, en la posición 3- o 5- del grupo benzoilo. En tanto en cuanto uno de los restos A signifique -SO_{2}-, este se encontrará preferentemente in la posición meta-respecto al grupo benzoilguanidina.
Preferentemente R^{4} significa, igual que R^{5}, H o A.
Cuando R^{4} y R^{5} signifiquen, conjuntamente, alquileno, el grupo alquileno estará, preferentemente, sin ramificar, en particular significan, preferentemente, -(CH_{2})k-, donde k significa 4 ó 5; así como, también, preferentemente -(CH_{2})_{2}-
O-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{2}-NA-(CH_{2})_{2}-, -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-, -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{2}-, o -CH_{2}-NA-(CH_{2})_{2}- o bien -CO-(CH_{2})_{3}-, -CO-(CH_{2})_{4}- o -CH_{2}-CO-(CH_{2})_{2}.
Preferentemente F significa fenilo insubstituido o monosubstituido por Cl, F, A, OA, NH_{2}, NHA, NA_{2} o CF_{3}.
Preferentemente R^{6} significa A, o bien preferentemente, también, significa fenilo insubstituido, o monosubstituido por A, Hal o CF_{3}, además también, preferentemente, significa cicloalquilo con 5-7 átomos de carbono. R^{6} significa, preferentemente, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono. En tanto en cuanto R^{6} no sea cíclico, el resto significa preferentemente uno de los restos alquilo, que también son preferentes para A. De forma especialmente preferente los restos cicloalquilo, que pueden significar R^{6}, son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o sus precursores monosubstituidos por A, especialmente metilo, etilo o isopropilo,.
La variable n significa 1 ó 2.
Preferentemente Hal significa F, Cl o Br.
Preferentemente Het es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además, preferentemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o-5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-,4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6- 7- o 8-quinazolinilo. Los restos heterocíclicos pueden estar también parcial o totalmente hidrogenados. Het puede significan, por lo tanto, también por ejemplo 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1,2,3,6-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o 8-isoquinolinilo.
En general se cumple que todos los restos, tal como por ejemplo Het o Ph, que se presentan varias veces, pueden ser iguales o diferentes, es decir independientes entre sí.
Por lo tanto, constituyen el objeto de la invención especialmente aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los restos citados tiene uno de los significados citados anteriormente de manera preferente. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de las fórmulas siguientes Ia hasta Ih, que corresponden a la fórmula I y en las que los restos no designados con mayor detalle, tienen el significado indicado en el caso de la fórmula I, en las que, sin embargo
en la R^{1} significa A y R^{2}-SO_{2}-A o NO_{2};
en lb R^{1} A y R^{6} significan alquilo ramificado a no ramificado con 1 hasta 6 átomos de carbono;
en lc R^{1} A y R^{6} significan cicloalquilo con 5 hasta 7 átomos de carbono;
en Id R^{6} significa alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, R^{2}-SO_{2}-A, CF_{3} o NO_{2} y R^{1} significa metilo o etilo;
en le R^{6} significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, o fenilo, que está insubstituido o monosubstituido por Cl, Br, metilo o CF_{3} y R^{2} se encuentra la posición meta- con relación al grupo amido y significa -SO_{2}-A;
en If R^{1} y R^{2} se encuentran en posición para- entre sí y R^{1} significa A y R^{2} significa -SO_{2}-A;
en lg R^{6} significa fenilo o metilo, n = 2, R^{1} significa metilo o etilo y R^{2} se encuentra en posición meta- con relación al grupo amido y significa -SO_{2}-A;
en Ih R^{1} significa metilo o etilo, R^{2} significa SO_{2}-CH_{3} y R^{6} significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Además son especialmente preferentes todos los compuestos citados en Ia-Ih, en los que, simultáneamente, n = 2.
El objeto de la invención es, además, un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
2
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6} y n tienen los significados anteriormente indicados
y
Q significa Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH u otro grupo OH- esterificado, reactivo o bien grupos disociables substituidos, ligeramente nucleófilos,
con guanidina,
o porque
se hace reaccionar una benzoilguanidina de la fórmula III
3
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados anteriormente indicados, y
R^{8} significa F, Cl, Br, I o H,
con un compuesto de la fórmula IV
IVR^{6}-SO_{n}-X
en la que
R^{6} tiene el significado anteriormente indicado y
X significa H, Cl, Br o I,
en presencia de un catalizador, tras metalizado o bien transmetalizado previo,
o porque
se hace reaccionar una benzoilguanidina de la fórmula V,
4
con un agente de oxidación adecuado,
o porque
se trata con un agente reductor un compuesto, que corresponde por lo demás a la fórmula I, pero que, sin embargo, contiene en lugar de uno o varios átomos de hidrógeno uno o varios grupos reducibles y/o uno o varios enlaces adicionales C-C y/o C-N,
o porque
se trata con un agente solvolizante un compuesto, que corresponde por lo demás a la fórmula I, pero que contiene, sin embargo, en lugar de uno o varios átomos de hidrógeno uno o varios grupos solvolizables
y/o
porque se transforma una base obtenida, de la fórmula I, en una de sus sales por tratamiento con un ácido.
Los compuestos de la fórmula I se preparan por lo demás según métodos en sí conocidos, como los que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; así como en la solicitud de patente anteriormente indicada), y concretamente bajo condiciones de reacción que sean conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden utilizarse también variantes en sí conocidas, que no han sido descritas aquí con mayor detalle.
Los productos de partida pueden formarse, en caso deseado, también in situ, de tal manera que no se aíslen a partir de la mezcla de la reacción, sino que se hagan reaccionar a continuación inmediatamente para dar los compuestos de la fórmula I.
Preferentemente se prepararán compuestos de la fórmula I, por reacción de un derivado activado de ácido carboxílico de la fórmula II, en la que Q significa de forma especialmente preferente Cl o -O-CH_{3}, con guanidina. Son también especialmente preferentes las variantes de reacción en las cuales se hagan reaccionar los ácidos carboxílicos libres II (Q = OH) en forma en sí conocida para dar los correspondientes derivados activados y a continuación éstos se hacen reaccionar directamente, sin aislamiento intermedio, con guanidina. Los métodos, en los cuales es innecesario un aislamiento intermedio, están constituidos, por ejemplo, por una activación con carbonildiimidazol, diciclohexil-carbodiimida o la variante de Mukayama (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979).
Los ácidos carboxílicos y los derivados de los ácidos carboxílicos de la fórmula II son conocidos por regla general. Estos se preparan, especialmente, a partir de los compuestos halogenados correspondientes mediante substitución aromática nucleófila. El intercambio Hal \rightarrow SR^{6} se lleva a cabo, preferentemente, en la etapa de ácido. A continuación se hace reaccionar con un agente oxidante tal como H_{2}O_{2}, ácido peracético, ácido perbenzoico o perborato de sodio.
Los ácidos carboxílicos de la fórmula II o bien sus derivados se preparan, además, si se metalizan derivados adecuados del ácido benzoico de la fórmula VI
5
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} tienen los significados indicados y R significa hidrógeno o A,
y, a continuación, se hacen reaccionar con un derivado de alquilsulfonilo de la fórmula IV. Una base adecuada para el metalizado es, por ejemplo, diisopropilamida de litio.
En el caso de las copulaciones cruzadas, anteriormente citadas, se hace reaccionar un ácido carboxílico o un derivado éster de la fórmula VI, en la que R^{8} significa Cl, Br o I, con un alquilcompuesto organometálico, que se prepara in situ por metalizado con un reactivo para el metalizado en sí conocido, a partir de un compuesto de la fórmula IV, en presencia de un catalizador metálico adecuado, especialmente uno de los que se han citado anteriormente.
La reacción se lleva a cabo de manera análoga a la reacción de los compuestos III y IV. Esta se describirá a continuación.
La reacción de un derivado reactivo de ácido carboxílico de la fórmula II con guanidina se lleva a cabo en forma en sí conocida, preferentemente en un disolvente orgánico inerte prótico o aprótico, polar o apolar.
Los difluentes adecuados se citarán a continuación para la reacción de los compuestos III y IV. Los disolventes especialmente preferentes son, sin embargo, metanol, THF, dimetoxietano, dioxano o las mezclas preparadas a partir de los mismos así como agua. Las temperaturas de la reacción adecuadas son, por ejemplo, temperaturas comprendidas entre 20ºC y el punto de ebullición del disolvente. Los tiempos de la reacción están comprendidos entre 5 minutos y 12 horas. Es conveniente emplear un aceptor de ácido durante la reacción. Para ello son adecuados aquellos tipos de bases que no perturben en sí mismas la reacción. Sin embargo es especialmente adecuado el empleo de bases inorgánicas tal como el carbonato de potasio o de bases orgánicas tal como la trietilamina o la piridina o incluso un exceso de la guanidina.
Los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, pueden prepararse además por reacción de una benzoilguanidina de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV. Los productos de partida de la fórmula III pueden prepararse de manera sencilla mediante reacción de los ácidos benzoicos substituidos, correspondientes, o de los derivados de ácido reactivos derivados de los mismos, tales como por ejemplo halogenuros de acilo, ésteres o anhídridos, con guanidina, bajo condiciones de reacción como las que son en sí conocidas y usuales en general para la obtención de las amidas. A su vez son especialmente adecuadas aquellas variantes de reacción como las que se han indicado previamente para la reacción de los compuestos II con guanidina.
Los compuestos de la fórmula IV son en sí conocidos del mismo modo que los métodos para su obtención. En tanto en cuanto no sean conocidos, podrán prepararse según los métodos en sí conocidos.
La obtención del compuesto II así como la reacción del compuesto III con un compuesto de la fórmula IV se lleva a cabo en forma en sí conocida, preferentemente en un disolvente orgánico inerte polar prótico o aprótico.
En la obtención de II o en las reacciones de III con IV es conveniente, igualmente, trabajar en presencia de una base o con un exceso del componente básico. Como bases son adecuadas, por ejemplo, los hidróxidos, carbonatos, alcoholatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos o las bases orgánicas tales como trietilamina o piridina, que pueden emplearse también en exceso y pueden servir entonces al mismo tiempo como disolventes.
Como disolventes inertes son especialmente adecuados los alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol o terc.-butanol; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglimo); cetonas tales como acetona o butanona; nitrilos tal como acetonitrilo; nitrocompuestos tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tal como acetato de etilo; amidas tal como hexametiltriamida del ácido fosfórico; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido (DMSO); hidrocarburos clorados tales como diclorometano, cloroformo, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; hidrocarburos tales como benceno, tolueno o xileno. Además son adecuadas mezclas de estos disolventes entre sí.
Una forma de trabajo, especialmente preferente, en la reacción de III con IV consiste en suspender la benzoilguanidina correspondiente en un disolvente inerte, tal como por ejemplo tolueno, su tratamiento con un catalizador de Pd-(II) y, a continuación, adición, gota a gota, del compuesto deseado, previamente transmetilado, por ejemplo un compuesto de alquilsulfonilo de Zn, de la fórmula IV.
Otra variante preferente para la obtención de los compuestos de la fórmula I consiste en oxidar un compuesto de la fórmula V con un agente oxidante para dar un compuesto de sulfonilo. Los agentes oxidantes adecuados son, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, ácido peracético, ácido perbenzoico, o perborato de sodio. Los compuestos de la fórmula V pueden prepararse, por ejemplo, mediante substitución nucleófila aromática a partir de los compuestos halogenados correspondientes, llevándose a cabo el intercambio halógeno/SR^{6} preferentemente en la etapa del ácido y, a continuación, se lleva a cabo una transformación en la benzoilguanidina.
Las sulfinil-benzoilguanidinas de la fórmula I (n = 1) se presentan en forma racémica y pueden disociarse en los enantiómeros. Estos compuestos están abarcados por la invención tanto a modo de racematos como también en forma enantiómeramente pura.
Además los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por liberación de los mismos a partir de sus derivados funcionales mediante solvolisis, especialmente hidrólisis, o por hidrogenolisis.
Los productos de partida preferentes para la solvolisis o bien para la hidrogenolisis son aquellos que corresponden por lo demás a la fórmula I, pero que contienen, en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, grupos amino y/o hidroxi correspondientemente protegidos, preferentemente aquellos que porten en lugar de un átomo de H, que esté enlazado con un átomo de N, un grupo protector de amino, especialmente aquellos que porten, en lugar de un grupo HN, un grupo R'-N, donde R' significa un grupo protector de amino, y/o aquellos que porten en lugar del átomo de H, de un grupo hidroxi, un grupo protector de hidroxi, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I pero que porten en lugar de un grupo OH- un grupo OR''-, donde R'' significa un grupo protector de hidroxi.
También pueden estar presentes varios grupos amino y/o hidroxi protegidos -de manera igual o de manera diferente- en la molécula del producto de partida. Cuando los grupos protectores presentes sean diferentes entre sí, podrán disociarse selectivamente en muchos casos.
La expresión "grupo protector de amino" es conocida generalmente, y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino ante reacciones químicas, pero son fácilmente eliminables después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otro punto de la molécula. De tales grupos son típicos en especial grupos acilo, arilo (por ejemplo 2,4-dinitrofenilo (DNP)), aralcoximetilo (por ejemplo benciloximetilo (BOM)), o aralquilo (por ejemplo bencilo, 4-nitrobencilo, trifenilmetilo), no substituidos o substituidos. Ya que los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de reacción), por lo demás no es crítico su tipo y tamaño; no obstante son preferentes aquellos con 1-20, en especial 1-8 átomos de carbono. En relación con el presente procedimiento, la expresión "grupo acilo" se debe entender en el más amplio sentido. Este comprende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como, en especial, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, y sobre todo aralcoxicarbonilo. Son ejemplos de tales grupos acilo alcanoilo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, como fenilacetilo; aroilo, como benzoilo o toluilo; ariloxicarbonilo, como fenoxiacetilo; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, como benciloxicarbonilo (CBZ), 4-metoxibenciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC). Grupos protectores de amino preferentes son BOC, DNP y BOM, además de CBZ, bencilo y acetilo.
Del mismo modo, la expresión "grupo protector de hidroxi" es conocida generalmente, y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi ante reacciones químicas, pero son fácilmente eliminables después de que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otro punto de la molécula. De tales grupos son típicos los ya citados grupos arilo, aralquilo o acilo no substituidos o substituidos, además de también grupos alquilo. La naturaleza y tamaño de los grupos protectores de hidroxi no son críticos, ya que éstos se eliminan de nuevo tras la reacción o secuencia de reacción química deseada; son preferentes grupos con 1-20, en especial 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxi son, entre otros, terc-butilo, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo y acetilo, siendo especialmente preferentes bencilo y acetilo.
Los derivados funcionales de los compuestos de la fórmula I, a emplear como productos de partida, se pueden obtener según métodos usuales, como se describen, por ejemplo, en los manuales y en las solicitudes de patente citados, por ejemplo mediante reacción de compuestos que corresponden a las fórmulas II y III, conteniendo, no obstante, al menos uno de estos compuestos un grupo protector en lugar de un átomo de H.
La liberación de los compuestos de la fórmula I a partir de sus derivados funcionales se consigue - según el grupo protector utilizado - por ejemplo con ácidos fuertes, convenientemente con ácido trifluoroacético o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos, como ácido benceno- o p-toluenosulfónico. La presencia de un disolvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria.
Como disolventes inertes son apropiados preferentemente ácidos orgánicos, a modo de ejemplo ácidos carboxílicos, como ácido acético, éteres, como tetrahidrofurano (THF) o dioxano, amidas, como dimetilformamida (DMF), hidrocarburos halogenados, como diclorometano, además de también alcoholes, como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. Además entran en consideración mezclas de los citados disolventes. El ácido trifluoroacético se emplea preferentemente en exceso, sin adición de un disolvente ulterior, el ácido perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70%, en proporción 9 : 1. De modo conveniente, las temperaturas de reacción para la disociación se sitúan entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50º; preferentemente se trabaja entre 15 y 30º (temperatura ambiente).
El grupo BOC se puede eliminar preferentemente, por ejemplo, con ácido trifluoroacético al 40% en diclorometano, o con HCl aproximadamente 3 a 5 n en dioxano, a 15-60º, el grupo FMOC con una disolución aproximadamente al 5-20% en peso de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-50º. Una eliminación del grupo DNP se consigue también, por ejemplo, con una disolución aproximadamente al 3-10% de 2-mercaptoetanol en DMF/agua a 15-30º.
Grupos protectores eliminables mediante hidrógenolisis (por ejemplo BOM, CBZ o bencilo) se pueden disociar, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrógeno, en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble, como paladio conveniente sobre un substrato, como carbón). En este caso son apropiados como disolventes los indicados anteriormente, en especial, por ejemplo, alcoholes, como metanol o etanol, o amidas, como DMF. La hidrógenolisis se lleva a cabo por regla general a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100º, y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferentemente a 20-30º, y 1-10 bar. Una hidrogenolisis del grupo CBZ se consigue convenientemente, por ejemplo, en Pd-C al 5-10% en metanol, a 20-30º.
Además, puede transformarse una base de la fórmula I con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido. Para esta reacción entran en consideración ácidos que proporcionan sales inofensivas desde el punto de vista fisiológico. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos, además de ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2- o 3-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalinmono y disulfónico, ácido laurilsulfúrico.
Los compuestos de la fórmula I, y sus sales fisiológicamente aceptables pueden emplearse para la obtención de preparaciones farmacéuticas, en especial por vía no química. En este caso, estos se pueden llevar a una forma apropiada de dosificación junto con al menos un substrato o substancia auxiliar sólida, líquida y/o semilíquida, y, en caso dado, en combinación con un o varios principios activos ulteriores.
El objeto de la invención está constituido, además, preparaciones farmacéuticas, que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
Estas preparaciones pueden emplearse como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como substratos entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral, o tópica, y que no reaccionan con los nuevos compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono, como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina. Para la aplicación oral sirven en especial comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, zumos o gotas, para la aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral disoluciones, preferentemente disoluciones oleaginosas o acuosas, además de suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, sprays, espumas, aerosoles, disoluciones (por ejemplo soluciones en alcoholes, tales como etanol o isopropanol, acetonitrilo, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol, o sus mezclas entre sí y/o con agua) o polvos. También pueden liofilizarse los nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos pueden emplearse, por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección.
En especial para la aplicación tópica, también entran en consideración preparaciones liposomiales. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizados y/o contener substancias auxiliares, como agentes lubrificantes, conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales para la influencia sobre la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, mejoradores del sabor y/o aromatizantes. En caso deseado, estas pueden contener también uno o varios principios activos ulteriores, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I, y sus sales inofensivas desde el punto de vista fisiológico, se pueden administrar a los seres humanos o a los animales, en especial mamíferos, como monos, perros, gatos, ratas o ratones, y emplear en el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o de los animales, así como para combatir enfermedades, en especial en la terapia y/o profilaxis de alteraciones del sistema cardiovascular. Por lo tanto, son apropiados para el tratamiento de arritmias, en especial cuando éstas son provocadas por falta de oxígeno, de Angina pectoris, infartos, isquemias del sistema nervioso, como por ejemplo apoplejía o edemas cerebrales, de estados de choque, y para el tratamiento preventivo.
Las substancias se pueden emplear también como productos terapéuticos en el caso de enfermedades en las que juegan un papel proliferaciones celulares, como arteriosclerosis, complicaciones diabéticas tardías, enfermedades tumorales, fibrosis, así como hipertrofias e hiperplastias de órganos, en especial en el caso de afecciones de la próstata.
En este caso, las substancias según la invención se administran por regla general de manera análoga a la de los antiarrítmicos conocidos, por ejemplo aprindina, preferentemente en dosificaciones entre aproximadamente 0,01 y 5 mg, en especial entre 0,02 y 0,5 mg por unidad de dosificación. La dosificación diaria se sitúa de modo preferente entre aproximadamente 0,0001 y 0,1, en especial entre 0,0003 y 0,01 mg/kg de peso corporal. No obstante, la dosis especial para cada paciente depende de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a la cual va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación oral.
En los ejemplos siguientes, "elaboración habitual" significa:
se añade agua, en caso necesario, se acidifica, se extrae o se lava con un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía y/o por cristalización.
Ejemplo 1
Se disuelven 900 mg de Na en 30 ml de metanol, se añaden 3 g de cloruro de guanidinium, se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se filtra. Tras la eliminación del disolvente y lavado con tolueno se recoge el residuo en 30 ml de etilenglicolmonometiléter y se añade a una solución de 1 g de cloruro de 2-metil-4,5-di-(metifsulfonil)-benzoilo [obtenible por reacción de ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonilbenzoico con metiltiolato de sodio, a continuación oxidación con perborato de sodio, transformación en el cloruro de acilo, por ejemplo con SOCl_{2}] en 40 ml de etilenglicolmonometiléter. Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluye con 100 ml de agua helada y se añaden 10 ml de solución 1n de HCl. A continuación se lava dos veces con 50 ml, cada vez, de acetato de etilo y se ajusta a un valor del pH de 9. Tras la elaboración usual y eliminación del disolvente se obtiene, tras recristalización en dietiléter, la N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida, F. 238-240º.
De forma análoga se obtienen, mediante reacción de guanidina
con cloruro de 2-metil-4-fenilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-fenilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida, F. 235-237º;
con cloruro de 2-metil-4-etilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-etilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-propilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-propilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-butilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-butilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(2-butilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-butilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-pentilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-pentilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(2-pentilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-pentilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(3-pentilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-pentilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-terc.-.-butilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-terc.-butilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-isopropilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-isopropilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-hexilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-hexilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclopropilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclopropilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclopentilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclopentilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclohexilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclohexilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(2-metilciclopentilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-metilciclopentilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclobutilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclobutilsulionil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-cicloheptilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-cicloheptilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-fenilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la diaminometilen-2-etil-4-fenilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-etilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N -diaminometilen-2-etil-4-etilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-propilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-propilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-butilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-butilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(2-butilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-butilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-pentilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-pentilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(2-pentilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-pentilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(3-pentilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-pentilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-terc.-butilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-terc.-butilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-isopropilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-isopropilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-hexilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-hexilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclopropilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclopropilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclopentilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclopentilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclohexilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclohexilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(2-metilciclopentilsulfonil)-5-metilsulfonilbenzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-metilciclopentilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclobutilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclobutilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-cicloheptilsulfonil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-cicloheptilsulfonit-5-metilsulfonilbenzamid.
Ejemplo 2
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtienen, mediante reacción de 1,8 g de 2-metil-4-metilsulfonil-5-nitro-benzoilo [obtenible por reacción de 2-metil-4-bromo-5-nitro-benzoato de metilo con cloruro de metiltio-cinc en presencia de cloruro de Pd-(ll)-[1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno] y de Cul, subsiguiente oxidación con H_{2}O_{2}, saponificado y transformación en el cloruro de acilo por ejemplo con SOCl_{2}] con 1,5 g de guanidina en metanol, la N-diaminometilen-2-metil-4-(metilsulfonil)-5-nitro-benzamida.
De manera análoga se obtienen, por reacción de guanidina
con cloruro de 2-metil-4-fenilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-fenilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-etilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-etilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-propilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N -diaminometilen-2-metil-4-propilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-butilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-butilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(2-butilsulfonil)-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-butilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-pentilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-pentilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(2-pentilsulfonil)-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-pentilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(3-pentilsulfonil)-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-pentilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-terc.-butilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-terc.-butilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-isopropilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-isopropilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-hexilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2 -metil-4-hexilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclopropilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclopropilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclopentilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclopentilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclohexilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclohexilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(2-metilciclopentilsulfonil)-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-metilciclopentilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclobutilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclobutilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-cicioheptilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-cicloheptilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-fenilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-fenilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-metilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-etilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-etilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-propilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-propilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-Etil-4-butilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-butilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(2-butilsulfonil)-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-butilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-pentilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-pentilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(2-pentilsulfonil)-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-pentilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(3-pentilsulfonil)-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-pentilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-terc.-butilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-terc.-butilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-isopropilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-isopropilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-hexilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-hexilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclopropilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclopropilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclopentilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclopentilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclohexilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclohexilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(2-metilciclopentilsulfonil)-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-metil-ciclopentilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclobutilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclobutilsulfonil-5-nitro-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-cicloheptilsulfonil-5-nitro-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-cicloheptilsulfonil-5-nitro-benzamida.
Ejemplo 3
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtienen por reacción de 1,8 g de 2-metil-4-metilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo [obtenible por reacción de 2-metil-4-bromo-5-triflúormetil-benzoato de metilo con cloruro de metiltio-cinc en presencia de cloruro de Pd-(ll)-[1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno] y de Cul, subsiguiente oxidación con H_{2}O_{2}, saponificado y transformación en el cloruro de acilo por ejemplo con SOCl_{2}] con 1,5 g de guanidina en metanol, la N-diaminometilen-2-metil-4-(metilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida.
De manera análoga se obtienen por reacción de guanidina
con cloruro de 2-metil-4-fenilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-fenilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-etilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-etilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-propilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-propilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-butilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-butilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(2-butilsulfonil)-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-butilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-pentilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-pentilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(2-pentilsulfonil)-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-pentilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(3-pentilsulfonil)-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-pentilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-terc.-.-butilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-terc.-butilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-isopropilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-isopropilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-hexilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-hexilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclopropilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclopropilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclopentilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclopentilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil 2-Metil-4-ciclohexilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclohexilsulfonit-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(2-metilciclopentilsulfonil)-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-metilciclopentilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclobutilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclobutilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-cicloheptilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-cicloheptilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-fenilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-fenilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-metilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-etilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-etilsulfonit-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-propilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-propilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-butilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-butilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(2-butilsulfonil)-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-butilsulfonil)-5-triflúormetitbenzamida;
con cloruro de 2-etil-4-pentilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-pentilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(2-pentilsulfonil)-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-pentilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(3-pentilsulfonil)-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-pentilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-terc.-butilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-terc.-butilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-isopropilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-isopropilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-hexilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-hexilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclopropilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclopropilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclopentilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclopentilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclohexilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etit-4-ciclohexilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(2-metilciclopentilsulfonil)-5-triflúormetilbenzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-metilciclopentilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclobutilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclobutilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4 -cicloheptilsulfonil-5-triflúormetil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-cicloheptilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida.
Ejemplo 4
Se suspenden 700 mg de N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida [obtenible según el ejemplo 1] en 50 ml de agua y se combinan, bajo agitación con 1,8 ml de HCI 1 n. Tras filtración y liofilizado se obtiene la N-diaminometilen-2-metil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida; hidrocloruro, F. > 240º.
De maneras análoga se obtienen, a partir de las bases libres, los hidrocloruros siguientes:
N-diaminometilen-2-metil-4-fenilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida, hidrocloruro, F. > 260º;
N-diaminometilen-2-metil-4-ciclopropilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida, hidrocloruro;
N-diaminometilen-2-metil-4-etilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida, hidrocloruro;
N-diaminometilen-2-metil-4-propilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida, hidrocloruro;
N-diaminometilen-2-metil-4-ciclopentilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida, hidrocloruro;
N-diaminometilen-2-metil-4-isopropilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida, hidrocloruro;
N-diaminometilen-2-metil-4-isopropilsulfonil-5-nitro-benzamida, hidrocloruro;
N-diaminometilen-2-metil-4-metilsulfonil-5-nitro-benzamida, hidrocloruro;
N-diaminometilen-2-metil-4-metilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida, hidrocloruro;
N-iaminometilen-2-metil-4-Isopropilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida, hidrocloruro;
N-diaminometilen-2-etil-4,5-di-(metilsulfonil)-benzamida, hidrocloruro;
N-diaminometilen-2-etil-4-metilsulfonil-5-nitro-benzamida, hidrocloruro;
N-diaminometilen-2-etil-4-metilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida, hidrocloruro;
N-diaminometilen-2-etil-4-ciclopropilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida, hidrocloruro;
N-diaminometilen-2-etil-4-ciclopentilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida, hidrocloruro;
N-diaminometilen-2-etil-4-butil-5-metilsulfonil-benzamida, hidrocloruro.
Ejemplo 5
Se calienta una suspensión de 1 g de N-diaminometilen-2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzamida [obtenible por reacción de cloruro de 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoilo con guanidina en presencia de trietilamina], 7 ml de tiofenol y 6g de K_{2}CO_{3} durante 90 minutos a 180º. Se disuelve en agua, se extrae con acetato de etilo y se concentra por evaporación. Se obtiene la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-metilfeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida, después de lo cual se obtiene, tras tratamiento con 1,5 g de perborato de sodio en 30 ml de ácido acético glacial durante un lapso de tiempo de 2 horas a 60º en el baño de agua según elaboración usual, la N-diamino-metilen-2-metil-4-(2-metilfenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida.
Ejemplo 6
De manera análoga a la del ejemplo 5 se obtiene por oxidación de los tiocompuestos correspondientes, que pueden prepararse también por reacción de N-diaminometilen-2-alquil-4-ariltio (o bien 4-alquiltio)-5-metilsulfonil-benzoilo con guanidina en presencia de bases, las N-diaminometilen-2-alkil-4-fenilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamidas fenil-substituidas siguientes:
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-metilfeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-metilfenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-metilfeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-metilfenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(2,4-dimetilfeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2,4-dimetilfenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-clorofeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-clorofenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-clorofeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-clorofenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-clorofeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-clorofenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-bromofeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-bromofenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-bromofeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-bromofenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-triflúormetil-feniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-triflúormetil-feniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-triflúormetil-feniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-metilfeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-metilfenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-metilfeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-metilfenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-metilfeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-metilfenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-Diaminometilen-2-etil-4-(2,4-dimetilfeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2,4-dimetilfenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-clorofeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-clorofenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-clorofeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-clorofenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-clorofeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-clorofenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-bromofeniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-bromofenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-bromofeniltio)-5-metilsulfonilbenzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-bromofenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-triflúormetil-feniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-triflúormetil-feniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-triflúormetil-feniltio)-5-metilsulfonil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-metilsulfonil-benzamida.
Ejemplo 7
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtienen, por reacción de 1,3 g de cloruro de 2-metil-4-metilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo [obtenible mediante reacción de ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzoico-con metanotiolato de sodio, a continuación oxidación parcial con peróxido de hidrógeno y transformación en el cloruro de tionilo por ejemplo con SOCl_{2}] con guanidina tras elaboración usual y recristalización en dietiléter, la N-diaminometilen-2-metil-4-metilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida.
De manera análoga se obtienen, mediante reacción de guanidina
con cloruro de 2-metil-4-fenilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-fenilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida, F. 235-237º;
con cloruro de 2-metil-4-etilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-etilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-propilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-propilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4 -butilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-butilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4- (2-butilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-butilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-pentilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-pentilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(2-pentilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-'(2-pentilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(3-pentilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-pentilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-terc.-butilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-terc.-butilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-isopropilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2 -metil-4-isopropilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-hexilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-hexilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclopropilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclopropilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamid:
con cloruro de 2-metil-4-ciclopentilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclopentilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclohexilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclohexilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-(2-metilciclopentilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-metilciclopentilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-ciclobutilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-ciclobutilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-metil-4-cicloheptilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-metil-4-cicloheptilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-fenilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-fenilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4,5-di-(metilsulfinil)-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4,5-di-(metilsulfinil)-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-etilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-etilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-propilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-propilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-butilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-butilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(2-butilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-butilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-pentilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-pentilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(2-pentilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-pentilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(3-pentilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-pentilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-terc.-.-butilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-terc.-butilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-isopropilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-isopropilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-hexilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-hexilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclopropilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclopropilsulfinil-5-mefhilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclopentilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclopentilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclohexilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-ciclohexilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-(2-metilciclopentilsulfinil)-5-metilsulfonilbenzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-metilciclopentilsulfinil)-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-ciclobutilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminornetilen-2-etil-4-ciclobutilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida;
con cloruro de 2-etil-4-cicloheptilsulfinil-5-metilsulfonil-benzoilo
la N-diaminometilen-2-etil-4-cicloheptilsulfinil-5-metilsulfonil-benzamida.
Ejemplo 8
Se añaden a una suspensión de 1 g de N-diaminometilen-2-metil-4-bromo-5-nitro-benzamida [obtenible por reacción de cloruro de 2-metil-4-bromo-5-metilsulfonilo con guanidina en presencia de trietilamina] en 70 ml de TF, sucesivamente, 20 mg de cloruro de Pd-(ll)-[1,1'-bis-(difenil-fosfin)-ferroceno], 10 mg de Cul así como 2 equivalentes de cloruro de fenilsulfinil-cinc, disueltos en 10 ml de TF y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación se obtiene, tras filtración, eliminación del disolvente y elaboración usual, la N-diaminometilen-2-metil-4-fenilsulfinil-5-nitro-benzamida, después de lo cual, tras tratamiento con solución acuosa diluida de HCI y secado por liofilizado, el hidrocloruro correspondiente.
Ejemplo 9
De manera análoga a la del ejemplo 6 se obtienen por oxidación de los tiocompuestos correspondientes, que se pueden obtener, como se ha descrito precedentemente, por reacción de cloruro de 2-alquil-4-ariltio-5-nitro-benzoilo con guanidina en presencia de bases, las N-diaminometilen-2-alquil-4-arilsulfonil-5-nitro-benzamidas aril-substituidas siguientes:
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-metilfeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-metilfenilsulfonil)-5-nitrobenzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-metilfeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-metilfenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(2,4-dimetilfeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2,4-dimetilfenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-clorofeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-clorofenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-clorofeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-clorofenilsulfonil)-5-nitro-benzamida:
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-clorofeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-clorofenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-bromofeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-bromofenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-bromofeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-bromofenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-triflúormetil-feniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-triflúormetil-feniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-triflúormetil-feniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-metilfeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-metilfenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-metilfeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-metilfenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-metilfeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-metilfenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2,4-dimetilfeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2,4-dimetilfenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-clorofeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-clorofenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-clorofeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-clorofenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-clorofeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-clorofenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-bromofeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-bromofenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-bromofeniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-bromofenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-triflúormetil-feniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-triflúormetil-feniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-nitro-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-triflúormetil-feniltio)-5-nitro-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-nitro-benzamida.
Ejemplo 10
De manera análoga a la del ejemplo 6 se obtienen, por oxidación de los tiocompuestos correspondientes, que pueden obtenerse, como se ha descrito precedentemente, por reacción de 2-alquil-4-ariltio-5-triflúormetilbenzoilo con guanidina en presencia de bases, las N-diaminometilen-2-alquil-4-fenilsulfonil-5-triflúormetil-benzamida s fenil-substituidas siguientes:
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-metilfeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-metilfenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-metilfeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-metilfenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(2,4-dimetilfeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2,4-dimetilfenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-Diaminometilen-2-metil-4-(2-clorofeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-clorofenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-clorofeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-clorofenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-clorofeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-clorofenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-bromofeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-bromofenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-bromofeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-bromofenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-triflúormetil-feniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(2-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-triflúormetil-feniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(3-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-triflúormetil-feniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-metil-4-(4-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-metilfeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-metilfenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-metilfeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-metilfenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-metilfeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-metilfenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2,4-dimetilfeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2,4-dimetilfenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-clorofeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-clorofenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-clorofeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-clorofenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-clorofeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-clorofenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-bromofeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-bromofenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-bromofeniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-bromofenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-triflúormetil-feniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(2-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-triflúormetil-feniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(3-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida;
a partir de la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-triflúormetil-feniltio)-5-triflúormetil-benzamida
la N-diaminometilen-2-etil-4-(4-triflúormetil-fenilsulfonil)-5-triflúormetil-benzamida.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas.
Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra en medio estéril, se envasa en viales para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierra en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C Disolución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un producto activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} . 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} . 12H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D Ungüentos
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se cargan 2 kg de producto activo de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envase en ampolla, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.

Claims (8)

1. 4-Sulfonil- o 4-sulfinil-benzoilguanidina orto-substituidos de la fórmula I
1
en la que
R^{1} significa A, CF_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, C_{2}F_{5}, CN, NO_{2} o Hal,
R^{2} - significa SO_{n}-R^{6}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, NO_{2} o CF_{3},
R^{3} significa H, Hal, A, OH, OA, CN, NO_{2}, CF_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, C_{2}F_{5} o CH_{2}CF_{3},
R^{4} y R^{5} significan, respectivamente, de manera independiente entre sí H, A, cicloalquilo con 5 hasta 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo con 4 hasta 8 átomos de carbono, Ph o -CH_{2}-Ph,
o bien
R^{4} y R^{5} significan conjuntamente también alquileno con 4 hasta 5 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado también uno de los grupos CH_{2}- por CO, O, S, NH, N-A o N-CH_{2}-Ph,
R^{6} significa A, Ph, Het o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono,
Het significa un heterociclo aromático, saturado o insaturado, mononuclear o binuclear con 1 hasta 4 átomos de N-, de O-, y/o de S, enlazados a través de N o de C, que puede estar insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, SH, SA, NH_{2}, NHA, NA_{2}, CF_{3}, A, OH, OA, CN, NO_{2}, NHA, NA_{2} y/o oxígeno de carbonilo,
A significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
Hal significa F, Cl, Br o I,
Ph significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por A, OA, NR^{4}R^{5}, F, Cl, Br, I o CF_{3} y
n significa 1 ó 2,
así como sus sales fisiológicamente aceptables.
2. (a) N-diaminometilen-2-metil-4,5-di(metilsulfonil)-benzamida;
(b) N-diaminometilen-2-metil-4-fenilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
(c) N-diaminometilen-2-metil-4-terc.-butilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
(d) N-diaminometilen-2-etil-4,5-di(metilsulfonil)-benzamida;
(e) N-diaminometilen-2-etil-4-ciclopentilsulfonil-benzamida;
(f) N-diaminometilen-2-metil-4-ciclohexilsulfonil-5-metilsulfonil-benzamida;
(g) N-diaminometilen-2-metil-4-metilsulfonil-5-p-clorofenilsulfonil-benzamida
según la reivindicación 1, así como sus sales fisiológicamente aceptables.
3. Procedimiento para la obtención de derivados de alquilbenzoilguanidina de la fórmula I según la reivindicación 1, así como sus sales, caracterizado porque,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
2
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6} y n tienen los significados anteriormente indicados
y
Q significa Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH u otro grupo OH- esterificado, reactivo o bien grupos disociables substituidos, ligeramente nucleófilos,
con guanidina,
o porque
se hace reaccionar una benzoilguanidina de la fórmula III
3
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados anteriormente indicados, y
R^{8} significa F, Cl, Br, I o H,
con un compuesto de la fórmula IV
IVR^{6}-SO_{n}-X
en la que
R^{6} tiene el significado anteriormente indicado y
X significa H, Cl, Br o I,
en presencia de un catalizador, tras metalizado o bien transmetalizado previo,
o porque
se hace reaccionar una benzoilguanidina de la fórmula V,
4
con un agente de oxidación adecuado,
o porque
\newpage
se trata con un agente reductor un compuesto, que corresponde por lo demás a la fórmula I, pero que, sin embargo, contiene en lugar de uno o varios átomos de hidrógeno uno o varios grupos reducibles y/o uno o varios enlaces adicionales C-C y/o C-N,
o porque
se trata con un agente solvolizante un compuesto, que corresponde por lo demás a la fórmula I, pero que contiene, sin embargo, en lugar de uno o varios átomos de hidrógeno uno o varios grupos solvolizables
y/o
porque se transforma una base obtenida, de la fórmula I, en una de sus sales por tratamiento con un ácido.
4. Procedimiento para la obtención de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se lleva a una forma de dosificación adecuada un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido.
5. Preparación farmacéutica, caracterizada por un contenido en al menos un compuesto de la fórmula 1 según la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles.
6. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento.
7. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 según la reivindicación 1 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de arritmias. Angina pectoris, infartos así como para el tratamiento preventivo de las indicaciones citadas.
8. Empleo de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, que están relacionadas con el antiportador Na^{+}/H^{+} y que pueden tratarse mediante su inhibición.
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