CN1082948C - 4－氨基－1－哌啶基苯甲酰基胍 - Google Patents

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Abstract

式I的4-氨基-1-哌啶基苯甲酰基胍及其生理无害盐，其中R1、R2、R3、R4的含义与说明书中相同，该化合物具有抗心率不齐的性质并且用作细胞Na+/H+antiporter抑制剂。

Description

4-氨基-1-哌啶基苯甲酰基胍
本发明涉及式I的4-氨基-1-哌啶基苯甲酰基胍及其生理无害盐
Figure C9510191000031
其中R1和R2是彼此独立的，为H、A、Ph、Ph-alk、CO-A、CO-ph、CO-Het或肽化学中已知的氨基保护基，或者R1和R2还可以一起为具有4-5个碳原子的链烯基，其中1或2个CH2基团可以被-O-、-S-、-CO-、-NH、-NA-和/或-N-CH2-Ph取代，以及如果合适，它们可以以表现为二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或二氢苯并咪唑基的方式与苯环稠合，R3和R4是彼此独立的，为H、A、Hal、-X-R5、CN、NO2、CF3、CH2-CF3、SOn-R7或SO2-NR5R6R5是H、A、CF3、CH2-CF3、Ph、Ph-alk、C5-C7-环烷基或C5-C7-环烷基-alk，R6是H或A、或者R5和R6还可以一起为具有4-5个碳原子的链烯基，其中1或2个CH2基团可以被-O-、-S-、-NH-、-NA-或-N-CH2-Ph取代，R7是A或Ph，X是O、S或N-R6，A是具有1-6个碳原子的烷基，alk是具有1-4个碳原子的亚烷基，Hal是F、Cl、Br或I，Ph是未取代的或者被A、OA、Hal、CF3、NH2、NHA或NA2一次、两次或三次取代，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的饱和或不饱和5-或6-元杂环基以及n是1或2。
本发明的目的是发现具有有价值性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。
已经发现式I化合物及其生理无害盐具有有价值的药学性质，而且具有极好的耐受性。
该新化合物是细胞Na+/H+antiporter抑制剂，即抑制细胞Na+/H+交换机制(Dusing等人，Med.Klin.87，378-384(1982))的活性化合物，因此代表了良好的抗心率不齐药，它们特别适用于治疗因缺氧所致的心率不齐。
最为公众所熟知的酰基胍类活性化合物是氨氯吡脒。然而该物质首先和最重要的是具有降低血压和利尿作用，当治疗心率紊乱时这是不希望的，特别是其抗心率不齐的性质反而表现得非常弱。
此外，例如EP0416499公开了结构相似的化合物。
本申请的新物质具有良好的心保护作用，因此特别适用于治疗梗塞、适用于梗塞预防和治疗和治疗心绞痛。此外，该物质对抗各种类型病理缺氧和局部缺血损伤，因而可以治疗由这种损伤原发和继发引起的疾病。该活性化合物还适合预防性使用。
由于这些物质对病理缺氧和局部缺血状况的保护作用，还可以在以下方面例如这些化合物：用于外科手术(以保护有时不能良好供给的器官)，用于器官移植(以保护被移植的器官)，用于血管成形术或心外科，用于神经系统局部缺血，用于治疗休克症状，以及预防特发性高血压。
此外，该化合物还可用作由细胞增殖引起的疾病的治疗剂，这类疾病是使用动脉硬化，糖尿病晚期综合症，肿瘤疾病，纤维变性疾病，特别是肺、肝和肾以及器官肥大和增生。除此之外，这些化合物还适用于诊断例如与红细胞、血小板或白细胞中Na+/H+antiporter活性增加有关的疾病。
该化合物的作用可以采用本身已知的方法，例如按照N.Es-cobales和J.Figueroa在Membrane Biol.120，41-49(1991)中所述方法，或按照L.Counillon，W.Scholz，H.L.Land和J.Pouyssegur在Mol.Pharmacol.44，1041-1045(1993)中所述方法得到确定。
合适的试验动物是小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、猴或猪。
因此该化合物可用作人用药或兽用药的活性化合物。此外，它们还可以用作制备药物活性化合物的中间体。
在所给出的结构式中，A优选1-6个碳原子(优选1-4个碳原子、特别是1、2或3个碳原子)的非支链烷基，特别优选甲基，还优选乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，此外优选仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、己基或异己基(4-甲基戊基)。
如果R1和R2一起为亚烷基，则优选该亚烷基是非支链的，特别是-(CH2)n-，其中n是4或5；还优选-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NA-(CH2)2、-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-或CH2-NA-(CH-2)2或-CO-(CH2)3-、-CO-(CH2)4-或-CH2-CO-(CH2)2-。
此外，其两端与同一个N原子结合的R1与R2的亚烷基链可以与苯环相连成为二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或二氢苯并咪唑基。
如果R1与R2基团彼此独立，则其优选各自为氢、A、COA、CO-Ph、CO-2-吡啶基、CO-3-吡啶基或CO-4-吡啶基。再者，还优选其中R1和R2基团之一为氢、而另一个为本身已知的氨基保护基的式I化合物。
术语“氨基保护基”是众所周知的，它涉及这样的基团，即它们适于保护(或阻断)氨基进行化学反应，但是一旦在该分子的其他位置所进行的化学反应完成则易于除去。未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基是特别典型的此类基团。其性质和大小不是关键的，但是优选其具有1-20个、特别是1-8个碳原子。与本发明方法有关的术语“酰基”解释为广义的含义。它包括由脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，以及特别是烷氧羰基、芳氧羰基和尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例是链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基或丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基或甲苯酰基；芳氧烷酰基，例如POA(苯氧乙酰基)；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)或2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，例如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧羰基或FMOC(9-芴基甲氧羰基)；芳基磺酰基，例如Mtr(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)。优选的氨基保护基是BOC，还优选CBZ、FMOC、苄基和乙酰基。
R3和R4各自独立地优选为H、A、-SO2-A、-SO2-NH2、-SO2-Ph、Hal，特别是Cl或Br、-O-Ph或邻-或一对一氯苯氧基，还有CN或CF3，特别优选的是-SO2CH3和甲基。
基团“-alk”优选为-CH2-或-CH2-CH2-。
Hal是Cl或Br，而ph优选为未取代的苯基，或者是被Hal、A、OA、NH2、NHA、NA2或CF3一次取代的苯基。
Het优选为2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-味唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-恶唑基，3-、4-或5-异恶唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，1，2，3-三噻-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-恶二唑-4-或-5-基，1，2，4-恶二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基，3-或4-吡嗪基，吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并恶唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异恶唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-恶二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、或9-吖啶基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。杂环基还可以是部分或完全氢化的。因此，Het还可以是例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1，2，3，6-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二氧戊环基，1，3-二氧戊环-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基或1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基。
因此，本发明尤其涉及那些其中至少一个所述基团具有一个上述优选含义的式I化合物。各组优选的化合物可以以下式Ia至Ih表示，它们与式I一致，并且其中未更明确描述的基团具有式I中所给出的含义，但是其中：在Ia中R1和R2是H，并且R3是-SO2-CH3、-SO2-NH2或未取代或取代的苯氧基；在IbR1是H，R2是BOC，并且R3或R4是-SO2-CH3、-SO2-NH2或取代或未取代的苯氧基；在Ic中R1或R2中的一个是H，另一个是-CO-ph、-CO-Het或A；在Id中R1和R2一起为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CO(CH2)3-、-CO-(CH2)4-、-CH2-CO-(CH2)2-、-CH2-CO-(CH2)3-、-(CH2)2-CO-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2NA-(CH2)2-、(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-CH2-NA-(CH2)2-或-CH2-O-(CH2)2-；在Ie中取代的哌啶基位于胍羰基的对位；在If中取代的哌啶基位于胍羰基的间位；在Ig中取代的哌啶基位于胍羰基的邻位；在Ih中R4是CH3，并且位于胍羰基的邻位。
本发明还涉及权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征在于将式II化合物与胍反应
Figure C9510191000111
其中R1、R2和R4的含义如前，并且X是Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph或OH，或者是另一个活性、酯化的OH或离去基，它可以容易地被亲核取代；
或者其特征在于将式III的苯甲酰胍与式IV的哌啶衍生物反应
Figure C9510191000112
其中R3和R4的含义如前，并且R8是F、Cl或NO2，或者R8是另一个可以被亲核置换的基团，
Figure C9510191000121
其中R1和R2的含义如前。
或者其特征在于，用还原剂处理这样的化合物，该化合物含有一个或多个可还原基团和/或一个或多个替代一个或多个氢原子的附加C-C和/或C-N键，但其他与式I一致；
或者其特征在于，用溶剂分解试剂处理这样的化合物，该化合物含有一个或多个替代一个或多个氢原子的可溶剂分解基团，但其他方面与式I一致；
和/或其特征在于，通过用酸处理，使所得到的式I的碱转化为其盐。
另外，可通过本身已知的方法，按下列文献所述制备式I化合物(例如采用标准方法，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley&Sons，Inc.，New York；以及上述专利申请)，特别是在下述反应条件下进行，所述反应条件对于所述反应是已知的并且适合于这些反应。在本文中，还可以使用一些本身已知、但在本文中未详细描述的方法。
如果需要，还可以就地制备原料，即不将其从反应混合物中分离，而是立即进行下一步反应，生成式I化合物。
优选的是，通过式II的活性羧酸衍生物(其中X特别优选Cl或-O-CH3)与胍反应制备式I化合物。变化的反应是特别适用的，其中按本身已知的方法将游离羧酸II(X＝OH)转化为特定活性的衍生物，然后不经中间体分离即将后者直接与胍反应。进行中间体分离的方法的实例是用羰基二咪唑或二环己基碳二亚胺或Mukayama变体(Angew.Chem.91，788-812(1979))活化，后者是特别适用的。
通过与相应的对位取代的式IV哌啶反应，由合适的苯甲酸衍生物经亲核芳族取代制备式II化合物。采用式III化合物与哌啶衍生物IV反应类似的方法进行该反应，该反应在下文中描述。
按照本身已知的方法，优选在质子或非质子、极性或非极性惰性有机溶剂中，将活性式II羧酸衍生物与胍反应。
化合物III和IV反应适用的溶剂如下所述。但是，特别优选的溶剂是甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二恶烷或其混合物，以及水。合适的反应温度是20℃至溶剂的沸点。反应时间是5分钟至12小时。在该反应中包括酸俘获试剂是有利的。任何类型不干扰该反应的碱都适用于此目的。但是，使用无机碱例如碳酸钾、或有机碱如三乙胺或吡啶，或者使用过量胍是特别适合的。
还可以通过式III的苯甲酰胍与式IV的哌啶反应，制备权利要求1的式I化合物。可以采用简单的方法，通过适当取代的苯甲酸或由其产生的活性酸衍生物(例如酰卤、酯或酸酐)与胍在本身已知的用于制备酰胺的反应条件下进行反应，可以制备式III的原料化合物，所述反应条件一般是常规的。
式IV的哌啶是已知的，其制备方法也是已知的。如果它们是未知的，则其可以按本身已知的方法制备。因此例如，可以将4-氨基吡啶氢化，得到相应的4-氨基哌啶，然后，如果需要，可使其进行反应，得到不同N-取代的4-氨基哌啶。
在本文中，优选的反应是烷基化或酰基化反应，尤其是还引入保护基。
此外，还可以用-NR1R2-(其中R1和R2如前所定义)取代4-氨基哌啶上的卤原子。特别优选与环胺反应。所述环胺是例如吡咯烷或伯芳胺或仲芳胺，例如苯胺或其衍生物。
按本身已知的方法，优选在质子或非质子、极性、惰性有机溶剂中，进行化合物II的制备以及化合物III与式IV哌啶衍生物的反应。
在制备化合物II中，在化合物II与胍反应中，或者在III与IV反应中，在碱或过量碱成分存在下进行该反应是有利的。优选的适合的碱的实例是碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或醇盐，或有机碱如三乙胺或吡啶，它们还可以过量使用，并且可以同时用作溶剂。
合适的惰性溶剂尤其是醇如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚，异丙醚，四氢呋喃(THF)或二恶烷；甘醇醚如乙二醇-甲基醚或乙二醇-乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；腈如乙腈；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯或六甲基磷酰胺；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；氯化烃如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；烃如苯、甲苯或二甲苯。此外，这些溶剂相互的混合物也是适合的。
特别优选的方法是，不加溶剂，在100-400℃，特别优选100-200℃，将各物质一起直接熔融。
具有伯氨基或仲氨基(R1和/或R2＝H)的衍生物最好以被保护的形式反应，它对于反应在溶剂存在下或以熔融方式进行不会产生感应。
肽化学中常用的氨基保护基适于用于保护基。这些特征化基团的实例是2-烷氧基-乙氧基甲基，如2-甲氧基-乙氧基甲基(“MEM”；可以例如用在二氯甲烷中的ZnBr2或TiCl4消除)或2-三烷基甲硅烷基-乙氧基甲基，如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(“SEM”；可以例如用氟离子消除)。此外，叔丁氧羰基(“BOC”；可以用H+消除)是特别优选的。
再者，可以将式I化合物中的一个或多个R1、R2、R3和/或R4基团转化为不同的R1、R2、R3和/或R4基团。
例如可以通过卤化用卤原子替代氢原子，或通过硝化用硝基替代氢原子；和/或将硝基还原成氨基，和/或将氨基或羟基烷基化或酰基化，和/或将苄基氢解消除(例如，采用在催化剂如Pd上的H2，或采用在甲醇中的甲酸铵)。
在常规条件下，例如在0-30℃，用浓HNO3和浓H2SO4的混合物进行硝化。
也可以按照相似的方法进行卤化，例如可以在0-30℃、在一种常规的惰性溶剂中、用氯或溴进行。
伯氨基或仲氨基和/或OH可以转化成相应的仲氨基或叔氨基和/或通过用烷基化试剂处理转化为烷氧基。合适的烷基化试剂的实例是式A-Cl、A-Br或A-I化合物，或相应的硫酸酯或磺酸酯，如氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯和对甲苯磺酸甲酯。例如，还可以在甲酸存在下，用甲醛引入1或2个甲基。在约0-120℃、在一种上述惰性溶剂(如DMF)存在或不存在下进行烷基化作用是有利的，烷基化作用也可以在催化剂存在下进行，优选存在碱如叔丁醇钾或NaH。
式Ac-OH羧酸的卤化物(例如氯化物或溴化物)或酸酐，例如乙酸酐、丙酰氯、异丁酰溴、甲酸/乙酸酐或苯甲酰氯特别适于用作酰化氨基或羟基的酰化剂。在酰化作用中，可以加入碱如吡啶或三乙胺。该酰化反应优选在下列条件下进行，即：存在或不存在惰性溶剂，如烃例如甲苯、腈例如乙腈、酰胺例如DMF、或过量叔碱如吡啶或三乙胺，反应温度为约0℃至约160℃，优选20-120℃。也可以在吡啶存在下用甲酸进行甲酰化作用。
可以用酸将式I的碱转化为酸加成盐。适用于该反应的酸是可产生生理无害盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，还可以使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸或月桂基硫酸。
式I化合物及其生理无害盐可用于制备药物制剂，特别是通过非化学途径。当用于该目的时，可将其与至少一种固体、液体和/或半液体载体物质或助剂物质，以及如果需要与一种或多种附加的活性化合物结合，制成合适的剂型。
本发明还涉及组合物，特别是药物组合物，它含有至少一种式I化合物和/或一种其生理无害盐。
这些制剂可用作人用或兽用药物。合适的载体物质是适用于肠道(例如口服)、非肠道或局部给药并且不与该新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、羊毛脂或凡士林。对于口服使用，特别是可以使用片剂、包衣片、胶囊、糖浆、糖汁或滴剂，对于直肠给药可以使用栓剂，对于非肠道给药，可以使用溶液，优选油溶液或水溶液，以及悬浮液、乳液或植入物，对于局部应用，可以使用软膏、霜剂、膏药、洗剂、凝胶、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液(例如在醇如乙醇或异丙醇、乙腈、DMF、二甲基乙酰胺或1，2-丙二醇或其相互的混合物和/或与水的混合物中的溶液)或粉末。还可以将该新化合物冻干，并将所得到的冻干物用于例如制备注射制剂。脂质体制剂也特别适用于局部给药。所述制剂可以是无菌的和/或含有助剂物质，例如滑动剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或芳香物质。如果需要，它们还可以含有一种或多种附加的活性化合物，例如一种或多种维生素。
式I化合物或其生理无害盐可以给人或动物特别是哺乳动物如猴、狗、猫、大鼠或小鼠施用，用于治疗人或动物，以及控制疾病，特别是治疗和/或预防心血管系统紊乱。因此它们适用于治疗心率失常，特别是由缺氧、心绞痛、梗塞、神经系统局部缺血例如休克或脑水肿以及休克症状引起的心率失常，还可用于预防性治疗。
该物质还可用作细胞增殖所致疾病的治疗剂，这些疾病是例如动脉硬化、糖尿病晚期并发症、肿瘤疾病、纤维变性和器官肥大与增生。
在本文中，本发明物质的服用与已知抗心率失常药(例如茚满丙二胺)类似，优选的剂量是每剂量单位约0.01-5mg，特别是0.02-0.5mg。日剂量优选为每公斤体重约0.0001-0.1、特别是约0.0003-0.01mg。但是对于每一患者的具体剂量取决于很多因素，例如取决于所用具体化合物的活性、接受治疗者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、用药时间和途径、排泄速度、结合使用的药物和具体疾病的严重程度。优选口服给药。
在下列实施例中，“常规操作”是指：
如果需要，加入水，并用有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取；分离有机相，用硫酸钠干燥，然后过滤并蒸发；残余物经色谱和/或结晶纯化。
在上、下文中，所有的温度都是℃。
实施例1
将550mg 3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯(熔点149-150℃)〔通过3-甲基磺酰基-4-氯苯甲酸与熔融的4-BOC-氨基哌啶反应，然后用在二甲基甲酰胺(DMF)中的碘甲烷/K2CO3酯化获得〕和383mg在6ml无水甲醇中的胍于60℃搅拌45分钟。除去溶剂并进行常规操作后，得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺，熔点224-226℃。
按照类似的方法通过胍与下列原料反应得到以下物质：与3-氨基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯反应得到，3-氨基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胍，与3-甲基磺酰基-4-(4-N，N-二甲基氨基)-哌啶子基)苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-N，N-二甲基氨基哌啶子基)苯甲酰胺；熔点249-252℃；与3-中基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-氯苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-氯苯甲酰胺；与2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺；与3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-4-N-甲基氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-4-N-甲基氨基哌啶子基)苯甲酰胺；与3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺；与3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-甲基-5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-甲基-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺；与3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-甲基磺酰基苯甲酰胺；与3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-(2-氯苯氧基)苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-(2-氯苯氧基)苯甲酰胺；与3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-氯苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-氯苯甲酰胺；与2-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-2-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺；与2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-3-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-3-甲基磺酰基-苯甲酰胺；与3-甲基磺酰基-4-(4-吡咯烷基-哌啶子基)苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-吡咯烷基-哌啶子基)苯甲酰胺；熔点大于255℃；与2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-6-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-6-甲基磺酰基-苯甲酰胺；与3-氨基磺酰基-4-甲基-5-(4-BCO-氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯反应得到，3-氨基磺酰基-4-甲基-5-(4-BCO-氨基哌啶子基)苯甲酰胍；与2-甲基磺酰基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-2-甲基磺酰基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-苯甲酰胺；与2-甲基磺酰基-5-(4-BOC-氨基哌啶子基)-苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-2-甲基磺酰基-5-(4-BOC-氨基哌啶子基)-苯甲酰胺；与2-(2-氯苯氧基)-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-2-(2-氯苯氧基)-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-苯甲酰胺；与2-(2-氯苯氧基)-5-(4-BOC-氨基哌啶子基)-苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-2-(2-氯苯氧基)-5-(4-BOC-氨基哌啶子基)-苯甲酰胺；与3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-(2-氯苯氧基)苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-(2-氯苯氧基)苯甲酰胺；与3-甲基磺酰基-4-(4-哌啶子基哌啶子基)-苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-哌啶子基哌啶子基)-苯甲酰胺；熔点为255℃。
实施例2
按照与实施例1类似的方法，通过与胍反应，由3-甲基磺酰基-4-〔4-(3-N-甲基-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮-1-基)哌啶子基)苯甲酸甲酯(可通过3-甲基磺酰基-4-氯苯甲酸与熔融的4-(3-N-甲基-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮-1-基)哌啶反应，然后用在二甲基甲酰胺(DMF)中的碘甲烷/K2CO3使该产物酯化获得)得到1-〔1-(4-二氨基亚甲基氨基甲酰基-2-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-基〕-2，3-二氢-3-甲基苯并咪唑-2-酮，熔点为217-220℃，通过用稀盐酸水溶液处理该化合物得到其相应的盐。
按照类似的方法通过胍与下列原料反应得到以下物质：与3-甲基磺酰基-4-〔4-(2-氧代吡咯烷基)-哌啶子基〕苯甲酸甲酯反应得到，N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4〔4-(2-氧代吡咯烷基)-哌啶子基〕苯甲酰胺。
实施例3
将3.4g N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺(熔点224-226℃)溶于2N HCl的二恶烷溶液中，在室温搅拌该混合物1.5小时。然后吸滤出结晶的残余物，用二恶烷洗涤后，得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺三盐酸盐，熔点232-240℃。
按照类似的方法通过除去BOC保护基得到以下物质：由N-二氨基亚甲基-3-氨基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-3-氨基磺酰基-4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺；熔点240℃(分解)；由N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-氯苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-氯苯甲酰胺二盐酸盐；熔点230℃；由N-二氨基亚甲基-2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺二盐酸盐；熔点305-310℃；由N-二氨基亚甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-3-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-3-(4-氨基哌啶子基)-4-甲基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-3-(4-氨基哌啶子基)-4-甲基磺酰基苯甲酰胺二盐酸盐，熔点225℃；由N-二氨基亚甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-(2-氯苯氧基)苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-3-(4-氨基哌啶子基)-4-(2-氯苯氧基)苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-4-氯苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-3-(4-氨基哌啶子基)-4氯苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-4-N-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-N-甲基氨基哌啶子基)苯甲酰胺；熔点245-248℃；由N-二氨基亚甲基-2-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基磺酰基-4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-(4-氨基哌啶子基)-3-甲基磺酰基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-(4-BOC-氨基哌啶子基)-6-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-(4-氨基哌啶子基)-6-甲基磺酰基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-3-氨基磺酰基-4-甲基-5-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-甲基-5-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-氨基磺酰基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基磺酰基-3-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-氨基磺酰基-5-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基磺酰基-5-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-(2-氯苯氧基)-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-(2-氯苯氧基)-3-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-(2-氯苯氧基)-5-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-(2-氯苯氧基)-5-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-3-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-(2-氯苯氧基)苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-3-(4-氨基哌啶子基)-5-(2-氯苯氧基)苯甲酰胺。
实施例4
将N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺三盐酸盐，(熔点232-240℃)溶于50ml水中，用1NNaOH调节该溶液的pH为12，并搅拌。吸滤出所形成的沉淀，用5ml水洗涤并在50℃干燥。得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺，熔点为239-241℃。
实施例5
将2.5g N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺(熔点239-241℃)悬浮于75ml水中，在搅拌的同时加入14.7ml  1NHCl至该悬浮液中。除去溶剂并冻干，得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胺二盐酸盐，熔点大于260℃。
按照类似的方法从相应的碱得到以下物质：N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-N，N-二甲基氨基哌啶子基)苯甲酰胺二盐酸盐，熔点198-206℃；N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-哌啶子基哌啶子基)苯甲酰胺二盐酸盐，熔点大于250℃；3-氨基磺酰基-4-(4-氨基哌啶子基)苯甲酰胍二盐酸盐，熔点240℃；N-二氨基亚乙基-3-甲基磺酰基-4-(4-N-甲基氨基哌啶子基)苯甲酰胺二盐酸盐，熔点大于250℃；N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-吡咯烷基哌啶子基)苯甲酰胺二盐酸盐，熔点大于255℃；
实施例6
将2.1g N二氨基亚乙基-3-甲基磺酰基-4-氟苯甲酰胺(可通过3-甲基磺酰基-4-氟苯甲酸与胍反应获得)在150℃与1.0g 4-BOC-氨基哌啶一起熔融。熔融1.3小时后，将该混合物冷却，并将熔融的饼块溶于10ml二氯甲烷/甲醇中。进行常规操作并在硅胶上进行色谱(乙酸乙酯/甲醇)，得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺，熔点225-226℃。
实施例7
将1.0g 3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酸(可通过3-甲基磺酰基-4-氟苯甲酸甲酯与4-BOC-氨基哌啶反应，然后水解该产物成为游离酸得到)溶于15ml 1-甲基吡咯烷中，加入0.67g氯化1-甲基-2-氯吡啶翁，将其搅拌153分钟。然后加入0.9g氯化胍和2.6ml二异丙基乙基胺，并在室温搅拌该混合物1小时。常规操作后，在硅胶上进行色谱(闪式色谱，乙酸乙酯/10％甲醇)，得到N-二氨基亚基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺。
实施例8
按照与实施例7类似的方法，通过3-甲基磺酰基-4-(4-乙酰氨基哌啶子基)苯甲酸与氯化胍反应，得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-乙酰氨基哌啶子基)苯甲酰胺盐酸盐，熔点199-203℃。
按照类似的方法，通过与氯化胍反应，由下列原料得到下列化合物：由3-甲基磺酰基-4-(4-苯甲酰氨基哌啶子基)苯甲酸得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-苯甲酰氨基哌啶子基)苯甲酰胺；熔点106-110℃；由3-甲基磺酰基-4-〔4-(4-吡啶基甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酸得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-〔4-(4-吡啶基甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酰胺；由3-甲基磺酰基-4-(4-甲酰氨基哌啶子基)苯甲酸得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-甲酰氨基哌啶子基)苯甲酰胺；由3-甲基磺酰基-4-〔3-(4-吡啶基甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酸得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-〔3-(4-吡啶基甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酰胺；由3-甲基磺酰基-4-(4-对氯苯甲酰氨基哌啶子基)苯甲酸得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-对氯苯甲酰氨基哌啶子基)苯甲酰胺；由3-甲基磺酰基-4-〔4-(2，4-二甲氧基苯甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酸得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-〔4-(2，4-二甲氧基苯甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酰胺；由3-甲基磺酰基-4-〔4-(2，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酸得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-〔4-(2，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酰胺；由3-甲基磺酰基-4-〔4-(2-甲氧基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酸得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-〔4-(2-甲氧基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基〕苯甲酰胺。
实施例9
按照与实施例1相似的方法，通过2-甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯与胍反应，得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
按照相似的方法，通过与胍反应，得到下列化合物：用2-乙基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；用2-三氟甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯得到N-二氨基亚甲基-2-三氟甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；用2-氯-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯得到N-二氨基亚甲基-2-氯-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；用2-BOC-氨基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯得到N-二氨基亚甲基-2-BOC-氨基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；用2-氰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯得到N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；用2-羟基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯得到N-二氨基亚甲基-2-羟基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；用3-氟甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯得到N-二氨基亚甲基-3-氟甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺三盐酸盐；用2-甲氧基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酸甲酯得到N-二氨基亚甲基-3-甲氧基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；用3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-硝基苯甲酸甲酯得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-硝基苯甲酰胺；
实施例10
按照与实施例3相似的方法，通过除去BOC保护基，从下列原料得到下列化合物：由N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-三氟甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-三氟甲基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-氯-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-氯-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-BOC-氨基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-氨基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-3-氟甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-3-氟甲基-4-(4-氨基哌啶子基)-苯甲酰胺三盐酸盐，熔点235℃；由N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基基苯甲酰胺二盐酸盐，熔点305-310℃；由N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-氰基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-羟基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-2-羟基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；由N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺得到N-二氨基亚乙基-2-甲氧基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺二盐酸盐，熔点270℃；由N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-BOC-氨基哌啶子基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亚甲基-3-甲基磺酰基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-硝基苯甲酰胺，熔点264℃。
实施例A：注射小瓶
用2N盐酸将100g活性式I化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调至pH6.5，过滤灭菌并装入注射小瓶中；然后将小瓶中的溶液在无菌条件下冻干，并将小瓶无菌密封。每一注射小瓶含5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
将20g活性式I化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物一起熔融，并将该混合物倒入模中使其冷却。每一栓剂含20mg活性化合物。
实施例C：溶液
制备由在940ml双蒸水中的1g活性式I化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化苄烷铵组成的溶液。将该溶液的pH调至6.8，配成1升，并且照射灭菌。该溶液可以以例如滴眼剂的形式使用。
实施例D：软膏
将500mg活性式I化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式，将1公斤活性式I化合物、4公斤乳糖、1.2公斤土豆淀粉、0.2公斤滑石粉和0.1公斤硬脂酸镁压成片，每片含10mg活性化合物。
实施例F：包衣片剂
按照与实施实施例E类似的方法压片，然后按常规方法用下列包衣材料将该片剂包衣，包衣材料由蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂组成。
实施例G：胶囊
按常规方式，将2公斤活性式I化合物装入硬明胶胶囊中，每一胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H：安瓿
将在60升双蒸水中的1公斤活性式I化合物过滤灭菌，并装入安瓿中；在无菌条件下将安瓿中的溶液冻干，并将安瓿无菌密封。每一安瓿含10mg活性化合物。

Claims (3)

1.N-二氨基亚甲基-4-(4-氨基-哌啶子基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺衍生物，所述衍生物选自下述化合物及其生理无害盐：
a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺，
b)N-二氨基亚甲基-2-甲氧基-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺，
c)N-二氨基亚甲基-2-氯-4-(4-氨基哌啶子基)-5-甲基磺酰基-苯甲酰胺。
2.药物组合物，其特征在于它含有至少一种权利要求1的化合物和/或其生理无害盐。
3.权利要求1的化合物或其生理无害盐用于制备治疗心率失常、心绞痛和梗塞以及预防所述症状的药物的用途。
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