JPH07119216B2 - ピリジルスルホニル尿素及びピリジルスルホニルチオ尿素の新規な誘導体、それら誘導体の製造法及びそれら誘導体を含有する製剤組成物 - Google Patents
ピリジルスルホニル尿素及びピリジルスルホニルチオ尿素の新規な誘導体、それら誘導体の製造法及びそれら誘導体を含有する製剤組成物Info
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- JPH07119216B2 JPH07119216B2 JP3036079A JP3607991A JPH07119216B2 JP H07119216 B2 JPH07119216 B2 JP H07119216B2 JP 3036079 A JP3036079 A JP 3036079A JP 3607991 A JP3607991 A JP 3607991A JP H07119216 B2 JPH07119216 B2 JP H07119216B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
【０００１】本発明はピリジルスルホニル尿素及びピリ
ジルスルホニルチオ尿素の新規な誘導体、それら誘導体
の製造及びそれら誘導体を含有する製剤配合物に関す
る。
ジルスルホニルチオ尿素の新規な誘導体、それら誘導体
の製造及びそれら誘導体を含有する製剤配合物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】特に利尿性又は低血糖性が与えられた多
数のスルホニル尿素及びスルホニルチオ尿素が文献で知
られている。有効な利尿剤であるトラセミド（Ｔｏｒａ
ｓｅｍｉｄｅ）に似たピリジルスルホニル尿素も知られ
ている。
数のスルホニル尿素及びスルホニルチオ尿素が文献で知
られている。有効な利尿剤であるトラセミド（Ｔｏｒａ
ｓｅｍｉｄｅ）に似たピリジルスルホニル尿素も知られ
ている。
【０００３】他のピリジルスルホニル尿素もそれらの利
尿性及び抗炎症性の点から記載されている（フランス特
許第２，２６７，７７５号及び同第２，４１６，２２５
号明細書）。
尿性及び抗炎症性の点から記載されている（フランス特
許第２，２６７，７７５号及び同第２，４１６，２２５
号明細書）。
【０００４】それらの利尿効果は腎臓におけるＮａ+ ／
Ｋ+／２Ｃｌ- の共輸送の抑制作用に起因する。
Ｋ+／２Ｃｌ- の共輸送の抑制作用に起因する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は従来のピリジ
ルスルホニル（チオ）尿素が持つ性質に加えて更に他の
薬理性も併せ有する新規なピリジルスルホニル（チオ）
尿素を提供することを目的とする。
ルスルホニル（チオ）尿素が持つ性質に加えて更に他の
薬理性も併せ有する新規なピリジルスルホニル（チオ）
尿素を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】しかして、本出願人会社
はＮａ+ ／Ｋ+ ／２Ｃｌ- の共輸送及び塩化物の腎臓通
過を抑制する能力が与えられているばかりでなく、カリ
ウムの腎臓及び肺における細胞通過を遮断する性質も与
えられているピリジルスルホニル尿素及びピリジルスル
ホニルチオ尿素を発見した。
はＮａ+ ／Ｋ+ ／２Ｃｌ- の共輸送及び塩化物の腎臓通
過を抑制する能力が与えられているばかりでなく、カリ
ウムの腎臓及び肺における細胞通過を遮断する性質も与
えられているピリジルスルホニル尿素及びピリジルスル
ホニルチオ尿素を発見した。
【０００７】これらの新規な誘導体は血液脳関門を通過
するための最適の分配係数と最適のｐＫａとを与えると
いう特に価値ある性質も有する点で従来法の誘導体とは
異なる。
するための最適の分配係数と最適のｐＫａとを与えると
いう特に価値ある性質も有する点で従来法の誘導体とは
異なる。
【０００８】本発明の化合物は従って動脈高血圧などの
疾患及び脳水腫を含めてあらゆる起源の水腫状態の治療
に特に価値がある。
疾患及び脳水腫を含めてあらゆる起源の水腫状態の治療
に特に価値がある。
【０００９】更に具体的に述べると、本発明は式（Ｉ）
【化６】
【００１０】（式中、 − Ｒは３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、ビシクロアルキル基又は多環式アルキル基を表し； − Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し；
基、ビシクロアルキル基又は多環式アルキル基を表し； − Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し；
【００１１】− Ｒ1 は１〜６個の炭素原子を含む直鎖
状又は分枝鎖状のアルキル基、又は３〜１５個の炭素原
子を含むシクロアルキル基、ビシクロアルキル基若しく
は多環式アルキル基を表し；
状又は分枝鎖状のアルキル基、又は３〜１５個の炭素原
子を含むシクロアルキル基、ビシクロアルキル基若しく
は多環式アルキル基を表し；
【００１２】但し、Ｘが酸素原子であるときは、Ｒ1 は
直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を表すことはでき
ない。）で表される誘導体又は該誘導体の製薬上許容で
きる無機酸又は有機酸との付加塩、又はＲ又はＲ1 が１
個又は２個以上の非対称中心を有する基を表わす場合に
は該誘導体の異性体、鏡像体又はジアステレオイソマー
に関する。
直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を表すことはでき
ない。）で表される誘導体又は該誘導体の製薬上許容で
きる無機酸又は有機酸との付加塩、又はＲ又はＲ1 が１
個又は２個以上の非対称中心を有する基を表わす場合に
は該誘導体の異性体、鏡像体又はジアステレオイソマー
に関する。
【００１３】本発明はまた前記式（Ｉ）で表される誘導
体の製造法も包含する。この方法は−式（II）
体の製造法も包含する。この方法は−式（II）
【化７】
【００１４】（式中、Ｒは式（Ｉ）の定義と同じ意味を
有する）で表される誘導体を式（III ）
有する）で表される誘導体を式（III ）
【化８】Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ1 （III ）
【００１５】（式中、Ｘ及びＲ1 は式（Ｉ）の定義と同
じ意味を有する）で表されるイソシアネート又はイソチ
オシアネートと金属水酸化物又は三級アミンのようなア
ルカリ剤の存在下、極性溶剤中で縮合させて、望まれる
場合は溶剤を蒸発させかつ水中に吸収させることによっ
て前の反応媒体を中和した後、式（Ｉ）の誘導体を得；
そして所望によってそれら誘導体を製剤上許容出来る無
機酸又は有機酸を加えることによって塩に転化するか、
又は、望まれる場合は各異性体に分離し、次いで所望に
よって製剤上許容出来る無機酸又は有機酸を加えること
によって塩に転化する工程を含んで成るか、又は
じ意味を有する）で表されるイソシアネート又はイソチ
オシアネートと金属水酸化物又は三級アミンのようなア
ルカリ剤の存在下、極性溶剤中で縮合させて、望まれる
場合は溶剤を蒸発させかつ水中に吸収させることによっ
て前の反応媒体を中和した後、式（Ｉ）の誘導体を得；
そして所望によってそれら誘導体を製剤上許容出来る無
機酸又は有機酸を加えることによって塩に転化するか、
又は、望まれる場合は各異性体に分離し、次いで所望に
よって製剤上許容出来る無機酸又は有機酸を加えること
によって塩に転化する工程を含んで成るか、又は
【００１６】−式（IV）
【化９】
【００１７】（式中、Ｒは式（Ｉ）における定義と同じ
意味を有する）で表される誘導体を式（Ｖ）
意味を有する）で表される誘導体を式（Ｖ）
【化１０】Ｒ1 −ＮＨ2 （Ｖ）
【００１８】（式中、Ｒ1 は式（Ｉ）の定義と同じ意味
を有する）で表されるアミンと無水の溶剤中での加熱に
より縮合させて、必要な場合は中和及び精製した後に、
Ｘが酸素原子を表す場合の式（１）の化合物を得；そし
て次に、所望によって、それら化合物を製剤上許容出来
る無機酸また有機酸により塩に転化するか、又は、望ま
れる場合は各異性体に分離し、次いで所望によって製剤
上許容出来る無機酸又は有機酸を加えることによって塩
に転化する工程を含んで成る。
を有する）で表されるアミンと無水の溶剤中での加熱に
より縮合させて、必要な場合は中和及び精製した後に、
Ｘが酸素原子を表す場合の式（１）の化合物を得；そし
て次に、所望によって、それら化合物を製剤上許容出来
る無機酸また有機酸により塩に転化するか、又は、望ま
れる場合は各異性体に分離し、次いで所望によって製剤
上許容出来る無機酸又は有機酸を加えることによって塩
に転化する工程を含んで成る。
【００１９】製剤許容し得る無機酸又は有機酸として、
限定されるものではないが、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、
酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、樟脳酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、樟脳スルホン酸及び同様の酸
類を挙げることができる。
限定されるものではないが、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、
酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、樟脳酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、樟脳スルホン酸及び同様の酸
類を挙げることができる。
【００２０】本発明の化合物は非常に価値ある薬理性を
有する。
有する。
【００２１】それら化合物はカリウムの膜通過が抑制さ
れることからくるカリウム回避（ｓｐａｒｉｎｇ）特性
と併せて、Ｎａ+ ／Ｋ+ ／２Ｃｌ- の共輸送抑制及び塩
化物の通過抑制に基因する利尿特性を示すのである。
れることからくるカリウム回避（ｓｐａｒｉｎｇ）特性
と併せて、Ｎａ+ ／Ｋ+ ／２Ｃｌ- の共輸送抑制及び塩
化物の通過抑制に基因する利尿特性を示すのである。
【００２２】本発明の化合物には従って高血圧症の治療
に１つの用途があり、その総てが血圧の標準化に、特に
心筋に対して有害な作用を及ぼすことが知られているカ
リウムの漏出が伴われないので、更に大きな価値を持つ
ものである。
に１つの用途があり、その総てが血圧の標準化に、特に
心筋に対して有害な作用を及ぼすことが知られているカ
リウムの漏出が伴われないので、更に大きな価値を持つ
ものである。
【００２３】本発明の化合物はまた親油性を有する。こ
の性質は特にそれら化合物が血液脳関門を十分に通れる
ようにするもので、従ってＮａ+ ／Ｋ+ ／２Ｃｌ- の共
輸送に対するそれら化合物の抑制作用は化合物自体を直
接星状細胞に対して働かせ、かくして脳水腫の極めて重
要な一部をなす星状細胞の膨潤を妨げる。
の性質は特にそれら化合物が血液脳関門を十分に通れる
ようにするもので、従ってＮａ+ ／Ｋ+ ／２Ｃｌ- の共
輸送に対するそれら化合物の抑制作用は化合物自体を直
接星状細胞に対して働かせ、かくして脳水腫の極めて重
要な一部をなす星状細胞の膨潤を妨げる。
【００２４】本発明の化合物には従って水腫状態、特に
脳水腫の治療に１つの用途がある。
脳水腫の治療に１つの用途がある。
【００２５】式（Ｉ）を有する少なくとも１つの化合物
又は製剤上許容できる酸との付加塩の１つを活性成分と
して単独で、あるいは１種又は２種以上の不活性が無毒
性の賦形剤又はビヒクルとの組み合せで含有する製剤組
成物も本発明の主題である。
又は製剤上許容できる酸との付加塩の１つを活性成分と
して単独で、あるいは１種又は２種以上の不活性が無毒
性の賦形剤又はビヒクルとの組み合せで含有する製剤組
成物も本発明の主題である。
【００２６】本発明による製剤組成物の例として、更に
詳しく述べると、経口投与、非経口投与、経鼻投与、経
直腸投与又は経皮膚投与に適したもの、特に単純錠剤又
は糖衣錠、カプセル、ピル及び香粉剤（ｓａｃｈｅｔ
ｓ）、舌下錠、坐剤、スキンクリーム及びゲル、エアロ
ゾル、注射溶液、点鼻剤及び同様の剤形を挙げることが
できる。
詳しく述べると、経口投与、非経口投与、経鼻投与、経
直腸投与又は経皮膚投与に適したもの、特に単純錠剤又
は糖衣錠、カプセル、ピル及び香粉剤（ｓａｃｈｅｔ
ｓ）、舌下錠、坐剤、スキンクリーム及びゲル、エアロ
ゾル、注射溶液、点鼻剤及び同様の剤形を挙げることが
できる。
【００２７】本発明化合物の有効用量は患者の年令及び
体重、疾患のひどさによって、また投与ルートによって
変わる。一般的には、単位用量は１日当り１〜３回の投
与で０．１〜５００mgの範囲である。
体重、疾患のひどさによって、また投与ルートによって
変わる。一般的には、単位用量は１日当り１〜３回の投
与で０．１〜５００mgの範囲である。
【００２８】次の実施例は本発明を例示、説明するもの
で、いかなる意味でも本発明を限定するものではない。
で、いかなる意味でも本発明を限定するものではない。
【００２９】一般式（II）及び（IV）の出発化合物は文
献〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１５（４）、２
９９−３０４（１９８０）及び１６（１）、６５−６８
（１９８１）〕に記載されており、同様にして製造する
ことができる。
献〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１５（４）、２
９９−３０４（１９８０）及び１６（１）、６５−６８
（１９８１）〕に記載されており、同様にして製造する
ことができる。
【００３０】式（II）の化合物は、特に、過剰の、式
【化１１】ＲＮＨ2
【００３１】（式中、Ｒは一般式（Ｉ）におけると同じ
意味を有する）で表わされるアミンを式
意味を有する）で表わされるアミンを式
【化１２】
【００３２】（式中、Ｙはハロゲン又はＳＯ3 Ｈのよう
な出発基を表わす）で表されるピリジン誘導体に対して
８０〜１４０℃の温度に加熱することによって作用させ
ることにより得ることができる。必要ならば、稀釈し、
その混合物をアルカリ性となし、次いで所望によって木
炭で透明にした後、式（II）の化合物をpH７〜８で沈殿
させ、遠心脱水し（ｓｐｕｎ ｄｏｗｎ）、乾燥し、そ
してそのまま次の反応で使用する。
な出発基を表わす）で表されるピリジン誘導体に対して
８０〜１４０℃の温度に加熱することによって作用させ
ることにより得ることができる。必要ならば、稀釈し、
その混合物をアルカリ性となし、次いで所望によって木
炭で透明にした後、式（II）の化合物をpH７〜８で沈殿
させ、遠心脱水し（ｓｐｕｎ ｄｏｗｎ）、乾燥し、そ
してそのまま次の反応で使用する。
【００３３】次に示す実施例において、分析値（％）並
びに赤外スペクトル及び 1Ｈ ＮＭＲスペクトルは予想
された構造のそれらと一致している。
びに赤外スペクトル及び 1Ｈ ＮＭＲスペクトルは予想
された構造のそれらと一致している。
【００３４】
【実施例１】Ｎ−（（４−（シクロヘキシルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシル
尿素
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシル
尿素
【００３５】最少量の水に溶解した０．０１モルのＮａ
ＯＨを水／アセトン混合物（１：１）８０ml中（４−
（シクロヘキシルアミノ）−ピリジ−３−イル）スルホ
ンアミド０．０１モルの溶液に加えた。この混合物を磁
気攪拌子で攪拌し、そして０．０１５モルのシクロヘキ
シルイソシアネートを加えた。攪拌を続け、その間反応
をＴＬＣ（シリカゲル６０Ｆ２５４）；移動相：酢酸エ
チル９、メタノール１、トリエチルアミン０．２）で追
跡した。おだやかに加熱すると反応を加速することがで
きた。この混合物を減圧下で蒸発させ、その残分を１０
０mlの０．２ＮＮａＯＨに吸収させた。不溶性物質を全
て濾別し、そしてその溶液をpH６．５〜７に調整し、そ
して冷蔵庫の中で１時間結晶化させた。採集した沈殿を
ＮａＨＣＯ3 で飽和された１００mlの水／アセトン混合
物（４：１）に懸濁させた。この混合物を１時間攪拌
し、次いで濾過し、その濾液をpH６．５〜７に戻し、そ
して冷蔵庫の中で結晶化させた。結晶を採集し、冷水中
で洗浄し、そして常温で真空乾燥した。収率はおおよそ
５０〜６０％であった。融点：１６５〜１６７℃。
ＯＨを水／アセトン混合物（１：１）８０ml中（４−
（シクロヘキシルアミノ）−ピリジ−３−イル）スルホ
ンアミド０．０１モルの溶液に加えた。この混合物を磁
気攪拌子で攪拌し、そして０．０１５モルのシクロヘキ
シルイソシアネートを加えた。攪拌を続け、その間反応
をＴＬＣ（シリカゲル６０Ｆ２５４）；移動相：酢酸エ
チル９、メタノール１、トリエチルアミン０．２）で追
跡した。おだやかに加熱すると反応を加速することがで
きた。この混合物を減圧下で蒸発させ、その残分を１０
０mlの０．２ＮＮａＯＨに吸収させた。不溶性物質を全
て濾別し、そしてその溶液をpH６．５〜７に調整し、そ
して冷蔵庫の中で１時間結晶化させた。採集した沈殿を
ＮａＨＣＯ3 で飽和された１００mlの水／アセトン混合
物（４：１）に懸濁させた。この混合物を１時間攪拌
し、次いで濾過し、その濾液をpH６．５〜７に戻し、そ
して冷蔵庫の中で結晶化させた。結晶を採集し、冷水中
で洗浄し、そして常温で真空乾燥した。収率はおおよそ
５０〜６０％であった。融点：１６５〜１６７℃。
【００３６】
【実施例２】Ｎ−（（４−（シクロヘプチルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシル
尿素
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシル
尿素
【００３７】４０mlの無水トルエンを０．０１モルのエ
チルＮ−（４−シクロヘプチルアミノ）ピリジ−３−イ
ル）スルホニルカルバメート、０．０５モルのシクロヘ
キシルアミン及び３ｇの４Å分子篩に加え、そして反応
をＴＬＣ（シリカゲル６０Ｆ２５４；移動相：酢酸エチ
ル９、メタノール１、酢酸０．２）で追跡しながら混合
物を数時間還流させた。分子篩を分離し、そして混合物
を減圧下で蒸発させた。その残分を１００〜１５０mlの
０．２Ｎ ＮａＯＨに吸収させ、そして５０mlのエーテ
ルで２回抽出した。その水性相をpH６．５〜７に調整
し、そして冷蔵庫の中で１時間結晶化させた。次いで、
手順を実施例１におけるように続けた。収率はおおよそ
５０〜６０％であった。融点：１６５〜１６９℃。
チルＮ−（４−シクロヘプチルアミノ）ピリジ−３−イ
ル）スルホニルカルバメート、０．０５モルのシクロヘ
キシルアミン及び３ｇの４Å分子篩に加え、そして反応
をＴＬＣ（シリカゲル６０Ｆ２５４；移動相：酢酸エチ
ル９、メタノール１、酢酸０．２）で追跡しながら混合
物を数時間還流させた。分子篩を分離し、そして混合物
を減圧下で蒸発させた。その残分を１００〜１５０mlの
０．２Ｎ ＮａＯＨに吸収させ、そして５０mlのエーテ
ルで２回抽出した。その水性相をpH６．５〜７に調整
し、そして冷蔵庫の中で１時間結晶化させた。次いで、
手順を実施例１におけるように続けた。収率はおおよそ
５０〜６０％であった。融点：１６５〜１６９℃。
【００３８】
【実施例３】Ｎ−（（４−（シクロオクチルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル−Ｎ′−シクロオクチル尿
素硝酸塩
リジ−３−イル）スルホニル−Ｎ′−シクロオクチル尿
素硝酸塩
【００３９】実施例２と同じ操作条件を用いたが、出発
物質としてエチルＮ−（４−（シクロオクチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニルカルバメートとシクロオ
クチルアミンを用いた。分子篩を分離し、減圧下で蒸発
させた後、混合物を７５〜１００mlの０．２Ｎ ＮａＯ
Ｈに吸収させ、５０mlのエーテルで２回抽出し、その水
性相に５〜１０mlの硝酸を加えた。次いで、それを冷蔵
庫の中に１夜放置した。
物質としてエチルＮ−（４−（シクロオクチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニルカルバメートとシクロオ
クチルアミンを用いた。分子篩を分離し、減圧下で蒸発
させた後、混合物を７５〜１００mlの０．２Ｎ ＮａＯ
Ｈに吸収させ、５０mlのエーテルで２回抽出し、その水
性相に５〜１０mlの硝酸を加えた。次いで、それを冷蔵
庫の中に１夜放置した。
【００４０】結晶を濾紙の上に集め、最少量の氷水で洗
浄し、そして常温で真空乾燥した。収率はおおよそ６０
〜７０％であった。融点：１４４〜１４６℃。
浄し、そして常温で真空乾燥した。収率はおおよそ６０
〜７０％であった。融点：１４４〜１４６℃。
【００４１】
【実施例４】Ｎ−（（４−（シクロヘプチルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシル
チオ尿素
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシル
チオ尿素
【００４２】最少量の水に溶解した０．０１モルのＮａ
ＯＨを水／アセトン混合物（１：１）８０ml中（４−
（シクロヘプチルアミノ）ピリジ−３−イル）スルホン
アミド０．０１モルの溶液に加えた。この混合物を磁気
攪拌子で攪拌し、そして０．０１５モルのシクロヘキシ
ルイソチオシアネートを加えた。攪拌を続け、その間反
応をＴＬＣ（シリカゲル６０Ｆ２５４；移動相：酢酸エ
チル９、メタノール１、トリエチルアミン０．２）で追
跡した。おだやかに加熱すると反応を加速することがで
きた。この混合物を減圧下で蒸発させ、その残分を１０
０mlの０．２ＮＮａＯＨに吸収させた。不溶性物質を全
て濾別し、その溶液をpH６．５〜７に調整し、そして冷
蔵庫の中で１時間結晶化させた。採集した沈殿をＮａＨ
ＣＯ3 で飽和された水／アセトン混合物（４：１）１０
０mlに懸濁させた。この混合物を１時間攪拌し、次いで
濾過し、そしてpH６．５〜７に戻したその濾液を冷蔵庫
の中で結晶化させた。結晶を採集し、冷水中で洗浄し、
そして常温で真空乾燥した。収率はおおよそ５０〜６０
％であった。融点：１９５〜１９７℃。
ＯＨを水／アセトン混合物（１：１）８０ml中（４−
（シクロヘプチルアミノ）ピリジ−３−イル）スルホン
アミド０．０１モルの溶液に加えた。この混合物を磁気
攪拌子で攪拌し、そして０．０１５モルのシクロヘキシ
ルイソチオシアネートを加えた。攪拌を続け、その間反
応をＴＬＣ（シリカゲル６０Ｆ２５４；移動相：酢酸エ
チル９、メタノール１、トリエチルアミン０．２）で追
跡した。おだやかに加熱すると反応を加速することがで
きた。この混合物を減圧下で蒸発させ、その残分を１０
０mlの０．２ＮＮａＯＨに吸収させた。不溶性物質を全
て濾別し、その溶液をpH６．５〜７に調整し、そして冷
蔵庫の中で１時間結晶化させた。採集した沈殿をＮａＨ
ＣＯ3 で飽和された水／アセトン混合物（４：１）１０
０mlに懸濁させた。この混合物を１時間攪拌し、次いで
濾過し、そしてpH６．５〜７に戻したその濾液を冷蔵庫
の中で結晶化させた。結晶を採集し、冷水中で洗浄し、
そして常温で真空乾燥した。収率はおおよそ５０〜６０
％であった。融点：１９５〜１９７℃。
【００４３】
【実施例５】Ｎ−（４−（ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タニルアミノ）ピリジ−３−イル）スルホニル−Ｎ′−
イソプロピルチオ尿素
タニルアミノ）ピリジ−３−イル）スルホニル−Ｎ′−
イソプロピルチオ尿素
【００４４】２ｇの（４−（ビシクロ〔２．２．５〕ヘ
プタニルアミノ）ピリジ−３−イル）スルホンアミドを
２０mlのアセトン及び５mlのイソプロピルイソチオシア
ネートに溶解し、そして５mlのトリエチルアミンを加え
た。この混合物を還流下で加熱し、その間反応をＴＬＣ
（シリカゲル６０Ｆ２５４；移動相：酢酸エチル９、メ
タノール１、トリエチルアミン０．２）で追跡した。そ
れを蒸発乾固し、１２０mlの０．２Ｎ ＮａＯＨに吸収
させ、そして濾過した。この溶液を１５０mlのエーテル
で３回抽出し、木炭で透明にし、そしてpH７．５に調整
した。生成物は晶折した。収率は約５０％であった。融
点：１９４〜１９６℃。
プタニルアミノ）ピリジ−３−イル）スルホンアミドを
２０mlのアセトン及び５mlのイソプロピルイソチオシア
ネートに溶解し、そして５mlのトリエチルアミンを加え
た。この混合物を還流下で加熱し、その間反応をＴＬＣ
（シリカゲル６０Ｆ２５４；移動相：酢酸エチル９、メ
タノール１、トリエチルアミン０．２）で追跡した。そ
れを蒸発乾固し、１２０mlの０．２Ｎ ＮａＯＨに吸収
させ、そして濾過した。この溶液を１５０mlのエーテル
で３回抽出し、木炭で透明にし、そしてpH７．５に調整
した。生成物は晶折した。収率は約５０％であった。融
点：１９４〜１９６℃。
【００４５】
【実施例６】Ｎ−（（４−シクロオクチルアミノ）ピリ
ジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−エチルチオ尿素
ジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−エチルチオ尿素
【００４６】反応手順は実施例５と同一であった。ただ
し、出発物質として（４−（シクロオクチルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホンアミド及びエチルイソチオシ
アネートを使用した。収率は実施例５と同様であった。
融点：１９６〜１９８℃。
し、出発物質として（４−（シクロオクチルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホンアミド及びエチルイソチオシ
アネートを使用した。収率は実施例５と同様であった。
融点：１９６〜１９８℃。
【００４７】以上の実施例に記載の手順を用いることに
よって実施例７〜１７の誘導体を同じようにして得た。
よって実施例７〜１７の誘導体を同じようにして得た。
【００４８】
【実施例７】Ｎ−（（４−（シクロヘキシルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロオクチル
尿素。融点：１３３〜１３７℃。
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロオクチル
尿素。融点：１３３〜１３７℃。
【００４９】
【実施例８】Ｎ−（（４−（シクロオクチルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘプチル
尿素。融点：１５６〜１６０℃。
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘプチル
尿素。融点：１５６〜１６０℃。
【００５０】
【実施例９】Ｎ−（（４−（シクロヘキシルアミノ）ピ
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘプチル
尿素。融点：１４５〜１５０℃。
リジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘプチル
尿素。融点：１４５〜１５０℃。
【００５１】
【実施例１０】Ｎ−（（４−（シクロオクチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシ
ル尿素。融点：１４４〜１４８℃。
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシ
ル尿素。融点：１４４〜１４８℃。
【００５２】
【実施例１１】Ｎ−（（４−（シクロヘプチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロオクチ
ル尿素。融点：１４０〜１４５℃。
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロオクチ
ル尿素。融点：１４０〜１４５℃。
【００５３】
【実施例１２】Ｎ−（（４−（シクロドデシルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−エチル尿素。
融点：１９５〜１９６℃。
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−エチル尿素。
融点：１９５〜１９６℃。
【００５４】
【実施例１３】Ｎ−（（４−（シクロドデシルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−イソプロピル
尿素。融点：１２６〜１２８℃。
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−イソプロピル
尿素。融点：１２６〜１２８℃。
【００５５】
【実施例１４】Ｎ−（（４−（シクロヘプチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−イソプロピル
チオ尿素。融点：１９６〜１９８℃。
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−イソプロピル
チオ尿素。融点：１９６〜１９８℃。
【００５６】
【実施例１５】Ｎ−（（４−（シクロオクチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−イソプロピル
チオ尿素。融点：１９４〜１９５℃。
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−イソプロピル
チオ尿素。融点：１９４〜１９５℃。
【００５７】
【実施例１６】Ｎ−（（４−（シクロヘキシルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−エチルチオ尿
素。融点：１８６〜１８７℃。
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−エチルチオ尿
素。融点：１８６〜１８７℃。
【００５８】
【実施例１７】Ｎ−（（４−（２−（アザ−２−ビシク
ロ〔３．３．０〕オクチル）アミノ）ピリジ−３−イ
ル）スルホニル）−Ｎ′−イソプロピル尿素。融点：１
８５〜１８６℃。
ロ〔３．３．０〕オクチル）アミノ）ピリジ−３−イ
ル）スルホニル）−Ｎ′−イソプロピル尿素。融点：１
８５〜１８６℃。
【００５９】
【実施例１８】分配係数及びｐＫａの測定
【００６０】ｎ−オクタノールと水との間の分配係数を
pH＝７．４において常法で測定した。これらを底を１０
とする対数（ＬｏｇＰ）として表わす。
pH＝７．４において常法で測定した。これらを底を１０
とする対数（ＬｏｇＰ）として表わす。
【００６１】ｐＫａ値はＳＯ2 −ＮＨ−ＣＯ−のプロト
ン酸性度定数を表わす。
ン酸性度定数を表わす。
【表１】 実施例 │ Ｌｏｇ Ｐ │ ｐＫａ ──────────┼───────────┼──────────── トラセミド │ ０．４４９ │ ６．８２ 実施例１ │ １．３３１ │ ９．０２ 実施例２ │ １．６６５ │ ９．３９ 実施例３ │ ２．７０４ │ ７．７４ 実施例７ │ ２．０７４ │ ９．１３ 実施例８ │ ２．４４９ │ ９．１５ 実施例１０ │ ２．０６３ │ ８．９５ │ │
【００６２】これらの結果は血管脳関門を通過するのに
好ましいと思われる生理的pHにおける親油性を示してい
る。
好ましいと思われる生理的pHにおける親油性を示してい
る。
【００６３】
【実施例１９】Ｎａ+ ／Ｋ+ ／２Ｃｌ- の共輸送とＣｌ
- の通過の抑制
- の通過の抑制
【００６４】Ｎａ+ ／Ｋ+ ／２Ｃｌ- の生体内共輸送の
５０％抑制濃度は実施例３の化合物の場合、トラセミド
に対して約６０％〔灌流ラビットのネフロン中のヘレン
係蹄の上行分枝の管腔膜（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃ
ｈ．（１９８８）、３８（１ａ）、１５１−１５
２）〕、また実施例１０の化合物の場合はトラセミドに
対して８５％（正常血圧のラットの赤血球膜）減少せし
められた。
５０％抑制濃度は実施例３の化合物の場合、トラセミド
に対して約６０％〔灌流ラビットのネフロン中のヘレン
係蹄の上行分枝の管腔膜（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃ
ｈ．（１９８８）、３８（１ａ）、１５１−１５
２）〕、また実施例１０の化合物の場合はトラセミドに
対して８５％（正常血圧のラットの赤血球膜）減少せし
められた。
【００６５】腎臓におけるＣｌ- の生体内通過の５０％
抑制濃度は実施例８の化合物の場合トラセミドに対して
約５０％減少せしめられた。
抑制濃度は実施例８の化合物の場合トラセミドに対して
約５０％減少せしめられた。
【００６６】
【実施例２０】５mgのＮ−（（４−（シクロヘキシルア
ミノ）ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロ
ヘキシル尿素を含有する錠剤
ミノ）ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロ
ヘキシル尿素を含有する錠剤
【００６７】錠剤１０，０００錠についての処方
【表２】 Ｎ−（（４−（シクロヘキシルアミノ）ピリジ−３− イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシル尿素 ５０ｇ 乳糖 １５０ｇ トウモロコシ澱粉 ７５０ｇ コロイドシリカ ２ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ
フロントページの続き (72)発明者 ジャック デラルジュ フランス国 ドルムブリュ，リュ エイー デ シェヌ ７ (56)参考文献 特開 昭54−119477（ＪＰ，Ａ) Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈ ｉｍ．Ｔｈｅｒ．，15（４），299−304 （1980)
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 − Ｒは３〜１５個の炭素原子を有するシクロアルキル
基、ビシクロアルキル基又は多環式アルキル基を表し； − Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し； − Ｒ1 は１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖
状のアルキル基、又は３〜１５個の炭素原子を含むシク
ロアルキル基、ビシクロアルキル基若しくは多環式アル
キル基を表し； 但し、Ｘが酸素原子であるときは、Ｒ1 は直鎖状若しく
は分岐鎖状のアルキル基を表わすことはできない。） で表される誘導体又は該誘導体の製薬上許容できる無機
酸又は有機酸との付加塩、又はＲ又はＲ1 が１個又はそ
れ以上の非対称中心を含む基を表わす場合には該誘導体
の異性体、鏡像体又はジアステレオイソマー。 - 【請求項２】 Ｒ及びＲ1 が３〜１５個の炭素原子を有
するシクロアルキル基、ビシクロアルキル基又は多環式
アルキル基を表す、請求項１に記載の化合物、又はその
塩、鏡像体又はジアステレオイソマー。 - 【請求項３】 Ｎ−（（４−（シクロヘキシルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシ
ル尿素又はその塩。 - 【請求項４】 Ｎ−（（４−（シクロヘプチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシ
ル尿素又はその塩。 - 【請求項５】 Ｎ−（（４−（シクロオクチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロオクチ
ル尿素又はその塩。 - 【請求項６】 Ｎ−（（４−（シクロヘプチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−シクロヘキシ
ルチオ尿素又はその塩。 - 【請求項７】 Ｎ−（（４−ビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プチルアミノ）ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′
−イソプロピルチオ尿素又はその塩。 - 【請求項８】 Ｎ−（（４−（シクロオクチルアミノ）
ピリジ−３−イル）スルホニル）−Ｎ′−エチルチオ尿
素又はその塩。 - 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）で表わされる誘
導体の製造方法であって、 式（II） 【化２】 （式中、Ｒは請求項１に記載の式（Ｉ）における定義と
同じ意味を有する） で表される誘導体を、式（III) 【化３】Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ1 （III) （式中、Ｘ及びＲ1 は請求項１に記載の式（Ｉ）におけ
る定義と同じ意味を有する） で表されるイソシアネート又はイソチオシアネートと、
金属水酸化物又は三級アミンのようなアルカリ剤の存在
下、極性溶媒中で縮合させて、所望により溶剤を蒸発さ
せかつ水中に吸収させることによって前の反応媒体を中
和した後、該式（Ｉ）の誘導体を得；そして所望により
該誘導体を製薬上許容できる無機酸又は有機酸を加える
ことによって塩に転化するか、又は、所望により各異性
体に分離し、次いで所望により製薬上許容できる無機酸
又は有機酸を加えることによって塩に転化する、 工程を含む前記製造法。 - 【請求項１０】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされ
る誘導体の製造方法であって、 式（IV） 【化４】 （式中、Ｒは請求項１に記載の式（Ｉ）における定義と
同じ意味を有する） で表される誘導体を、式（Ｖ） 【化５】Ｒ1 −ＮＨ2 （Ｖ） （式中、Ｒ1 は請求項１に記載の式（Ｉ）における定義
と同じ意味を有する） で表されるアミンと、無水の溶剤中で加熱により縮合さ
せて、必要な場合は中和及び精製した後に、Ｘが酸素原
子を表す該式（Ｉ）の化合物を得；そして次に所望によ
り該化合物を製薬上許容できる無機酸若しくは有機酸に
より塩に転化するか、又は所望により各異性体に分離
し、次いで所望により製薬上許容できる無機酸又は有機
酸を加えることによって塩に転化する、 工程を含む前記製造法。 - 【請求項１１】 活性成分として請求項１〜８のいずれ
か１項に記載の少なくとも１種の化合物を単独で、又は
１種又は２種以上の不活性かつ無毒性の賦形剤と組み合
わせて含有して成る、動脈高血圧症および水腫症の治療
用製薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9002659A FR2659080B1 (fr) | 1990-03-02 | 1990-03-02 | Nouveaux derives de la pyridylsulfonyluree et de la pyridylsulfonylthiouree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR9002659 | 1990-03-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04211659A JPH04211659A (ja) | 1992-08-03 |
| JPH07119216B2 true JPH07119216B2 (ja) | 1995-12-20 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3036079A Expired - Lifetime JPH07119216B2 (ja) | 1990-03-02 | 1991-03-01 | ピリジルスルホニル尿素及びピリジルスルホニルチオ尿素の新規な誘導体、それら誘導体の製造法及びそれら誘導体を含有する製剤組成物 |
Country Status (14)
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| JP (1) | JPH07119216B2 (ja) |
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-
1991
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，１５（４），２９９−３０４（１９８０） |
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