PT96926B - Processo para a preparacao de novos derivados da piridilsulfonilureia e da piridilsulfoniltioureia e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos derivados da piridilsulfonilureia e da piridilsulfoniltioureia e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT96926B PT96926B PT96926A PT9692691A PT96926B PT 96926 B PT96926 B PT 96926B PT 96926 A PT96926 A PT 96926A PT 9692691 A PT9692691 A PT 9692691A PT 96926 B PT96926 B PT 96926B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- general formula
- eventually
- organic acid
- radical
- acceptable inorganic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DA PIRIDILSULFONILUREIA E DA PIRIDILSULFONILTIOUREIA E DE
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados da piridilsulfonilureia e da piridilsulfoniltioureia e de composições farmacêuticas que os contêm.
Conhecem-se na literatura numerosas sulfonilureias ou sulfo niltioureias, dotadaa particularmente de paupriethdes diuréticas oi Kp-TNirania-tes. Conhecem-se igualmente piridilsulfonilureias como a Torasemida que é um diurético potente.
Outras piridilsulfonilureias foram igualmente descritas pelas suas propriedades diuréticas e anti-inflamatórias (patentes de invenção francesas NQ. 2 267 775 e NQ. 2 416 225).
seu efeito diurético é devido a uma acção inibidora do cotransporte de Na1 K+ 2C1- a nível renal.
A requerente descobriu agora um processo para a preparação
de novos piridilsulfonilureias e piridilsulfoniltioureias dotadas não somente de propriedades inibidoras do cotransporte Na1 H+ 2C1 e de um canal cloreto renal, mas igualmente de propriedades bloqueadoras do canal potássio celular ao nível renal e pulmonar.
Os novos derivados assim preparados, contrariamente aos derivados da técnica anterior, têm igualmente a propriedade particularmente interessante de apresentar um coeficiente de partilha e um pKa óptimos para a passagem da barreira hemomeníngica .
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são, por conseguinte, particularmente interessantes para o tratamento de doenças como a hipertensão arterial, os estados edematosos de qualquer etiologia, compreendendo o edema cerebral.
Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de fórmula geral
N (I)
na qual
- R representa um radical cicloalquilo, bicicloalquilo ou policicloalquilo comportando 3 a 15 átomos de carbono eventualmente interrompidos por um ou vários heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre,
- X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre,
- R^ representa um radical alquilo comportando 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada ou um radical cicloalquilo, bicicloalquilo ou policicloalquilo comportando 3 a 15 átomos de carbono, eventualmente interrompidos por um ou vários heteroátomos escolhidos entre o azoto, oxigénio e enxofre, com a reserva de que, quando X representa um átomo de oxigénio e simultaneamente R representa um radical alquilo monocíclico ou bicíclico, não pode representar um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada ou um grupo heteromonocíclico azotado saturado podendo conter um segundo heteroátomo, assim como dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, %
e, quando R ou representam cada um, um radical comportando um ou vários centros de assimetria, dos seus isómeros, enantiómeros e diastereoisómeros, caracterizado pelo facto de :
quer se condensar um derivado de fórmula geral
(II) na qual R tem o significado definido antes, com um isocianato ou isotiocianato de fórmula geral
X = C = N - R-. (III) na qual X e R^ têm os na presença de um agente alcalino ou uma amina terciária no seio de significados definidos antes, tal como um hidróxido metálico um dissolvente polar, para se obter, após neutralização do meio reaccional, precedida, eventualmente, da evaporação do dissolvente e retoma com água, os derivados de fórmula geral· I que, eventualmente, se salificam mediante adição de um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou que, eventualmente, se separam nos seus isómeros e depois, eventualmente, se salificam mediante adição de um ãcido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quer se condensar um derivado de fórmula geral ς-
SO2—NH— COOC2H5 (IV) na qual R tem o significado definido antes, com uma amina de fórmula geral
RrNH2 na qual tem o significado definido antes, (V) mediante aquecimento no seio de um dissolvente anidro para se obter, após purificação e neutralização eventuais, os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio, que, eventualmente, se salificam depois com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou se separam, eventualmente, nos seus isómeros e depois, eventual mente, se salificam mediante adição de um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre os ácidos inorgânicos ou orgânicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico pode-se citar, sem que esta lista seja limitativa, os ácidos clorídrico, sulfúrico, nitríco, acético, tartárico, málico, maleico, canfórico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, canfo-sulfónico, etc..
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem propriedades farmacológicas muito interessantes.
Apresentam propriedades diuréticas devido à inibição do cotransporte Na* K+ 2C1 e de um canal cloreto, reforçadas pelas propriedades de economia do potássio ligado à inibição do canal potássico membranar.
%
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção encontram,- por conseguinte uma aplicação no tratamento da hipertensão, tanto mais interessante quanto esta normalização tensional não é acompanhada de fuga potássica de que não se conhecem os efeitos nefastos, particularmente para o músculo cardíaco.
Por outro lado, estes compostos possuem uma lipofilia particularmente bem adaptada â passagem da barreira hemomeníngica e, por consequência, a sua acção inibidora do cotransporte + + - *
Na K 2C1 pode exercer-se directamente ao nível dos astrocitos, impedindo assim o inchamento astrocitário que representa uma parte muito importante do edema cerebral.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção encontram portanto aplicação no tratamento dos estados edematosos e particularmente do edema cerebral.
A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de composiçoes farmacêuticas comportando como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, só ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes atóxicos.
Entre as composições farmacêuticas assim preparadas, pode-se citar mais particularmente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, rectal ou cutânea, particularmente os comprimidos simples ou drageifiçados, as gélulas, as cápsulas, os saquinhos, os comprimidos sub-linguais e os trociscos, os supositórios, os cremes e geles dérmicos, os aerossois, as soluções injectâveis, as gotas nasais, etc..
A posologia útil varia de acordo com a idade, o peso do paciente, a gravidade da afecção assim como da via de administração. De uma maneira geral, a posologia unitária está compreendida entre 0,1 mg e 500 mg em uma a três tomas quotidianas.
Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum.
Os compostos iniciais de fórmulas gerais II e IV estão descritos na literatura [Eur. J. Med. Chem. 15 (4), 299-304. (1980) e 16 (1) 65-68 (1981)] ou podem preparar-se de maneira análoga.
Os compostos de fórmula geral II podem preparar-se em particular mediante acção de um excesso de uma amina de fórmula geral RNH^ na qual R tem o significado definido antes sobre um derivado piridínico da fórmula geral
-9,
Υ
Ν na qual Υ representa um grupo eliminável tal como o halogénio ou HSOg, mediante aquecimento a uma temperatura compreendida entre 80° e 140°C. Após diluição e alcalinizaçao eventuais e, eventualmente, uma clarificação com carvão, precipita-se os compostos de fórmula geral II a pH 7-8, isolam-se, secam-se e utilizam-se tal e qual na continuação das reacçôes.
Nos exemplos que se seguem, as análises centesimais, os espectros de infravermelhos e de RMN estão de acordo com as estruturas pretendidas.
EXEMPLO 1 ;
N-[(4-(ciclo-hexilamino)-3-piridil)-sulfonil]-Ν'-ciclo-hexilureia
A uma solução de 0,01 mole de [4-(ciclo-hexilamino)-3-piridil]-sulfonamida em 80 ml de uma mistura de ãgua/acetona
-10(1:1), adiciona-se 0,01 mole de hidróxido de sódio em um mínimo de água. Agita-se. com uma barra magnética e adiciona-se 0,015 mole de ciclo-hexilisocianato. Mantêm-se sob agitação e segue-se a evolução da reacção mediante c.c.m. (silica-gel 60 F254, fase móvel : acetato de etilo 9, metanol 1, trietilamina 0,2).
Um ligeiro aquecimento pode acelerar a reacção. Evapora-se sob depressão e retoma-se o resíduo com 100 ml de hidróxido de sódio 0,2 N. Filtra-se o eventual composto insolúvel e leva-se a solução a pH 6,5-7 e abandona-se para cristalização durante 1 hora no frigorífico. Suspende-se o precipitado isolado em 100 ml de uma mistura de água/acetona (4:1) saturada com hidrogenocarbonato de sódio. Agita-se a mistura durante 1 hora, filtra-se e leva-se o filtrado a pH 6,5-7 e deixa-se para cristalização no frigorífico Isolam-se os cristais, lavam-se com água fria e secam-se sob vazio â temperatura ordinária. 0 rendimento é de cerca de 50 a 60X.
Ponto de fusão : 165°-167°C.
EXEMPLO 2
N-[(4-(ciclo-heptilamino)-3-piridil)-sulfonil]-Ν’-ciclo-hexilureia
Adicionam-se 0,01 mole de N-[4-(ciclo-heptilamino)-3-piridil]-sulfonilcarbamato de etilo, 0,05 mole de ciclo-hexilamina e 3 g de peneiro molecular de 4 A a 40 ml de tolueno anidro e leva-se a refluxo durante algumas horas seguindo-se a evolução
-li-
da reacção mediante c.c.m. (sílica-gel 60 F254 fase móvel : acetato de etilo 9, metanol 1, ácido acético 0,2). Separa-se o peneiro molecular e evapora-se sob depressão. Retoma-se o resíduo comílOO a 150 ml de hidróxido de sódio 0,2 N e extrai-se 2 vezes com 50 ml de éter. Leva-se a fase aquosa a pH 6,5-7 e deixa-se cristalizar durante 1 hora no frigorífico. Continua-se então de acordo com o processo descrito no Exemplo 1). 0 rendimento é de cerca de 50 a 60%.
Ponto de fusão : 165°-169°C.
EXEMPLO 3
Nitrato de N-[(4-(ciclooctilamino)-3-piridil)-sulfonil]-N’-ciclooctilureia
Procede-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 2 mas utilizando N-[4-(ciclooctilamino)-3-piridil]-sulfonilcarbamato de etilo e ciclooctilamina como compostos iniciais. Após separação do peneiro molecular e evaporação sob depressão retoma-se com 75 a 100 ml de hidróxido de sódio 0,2 N, extrai-se duas vezes com 50 ml de éter e â fase aquosa adicionam-se 5 a 10 ml de ácido nítrico. Deixa-se durante uma noite no frigorífico.
Isolam-se os cristais mediante filtração, lavam-se com um mínimo de água e secam-se sob vazio à temperatura ordinária. 0 rendimento é de cerca de 60 a 70%.
Ponto de fusão : 144°-146° C.
EXEMPLO 4
N- [(4-(ciclo-heptilamino)-3-piridil)-sulfonil]-N*-ciclo-hexiltioureía.
A uma solução de 0,01 mole de [4-(ciclo-heptilamino)-3-piridil]-sulfonamida em 80 ml de uma mistura de água/acetona (1:1) adiciona-se 0,01 mole de hidróxido de sódio em solução em um mínimo de água. Agita-se com uma barra magnética e adiciona-se 0,015 mole de ciclo-hexilisotiocianato. Mantêm-se sob agitação e segue-se a evolução da reacção mediante c.c.m. (sílica-gel 60 F254, fase móvel : acetato de etilo 9, metanol 1, trietilamina 0,2). Um ligeiro aquecimento pode acelerar a reacção. Evapora-se sob depressão e retoma-se o resíduo com 100 ml de hidróxido de sódio 0,2 N. Filtra-se o composto insolúvel eventual, leva-se a solução a pH 6,5-7 e deixa-se cristalizar durante 1 hora no frigorífico. Suspende-se o precipitado obtido em 100 ml de uma mistura de água/acetona (4:1) saturada com hidrogenocarbonato de sódio. Agita-se a mistura durante 1 hora, filtra-se e leva-se o filtrado a pH 6,5-7 e deixa-se cristalizar no frigorífico. Isolam-se os cristais, lavam-se com ãgua fria e secam-se sob vazio
l. ' â temperatura ordinária. 0 rendimento e de cerca de 50 a 60%. Ponto de fusão.: 195°-197°G.
&
EXEMPLO 5 :
Ν- ([4- (norbornilami.no) -3-piridil] -sulfonil) -Ν' -isopropiltioureia.
Dissolvem-se 2 gramas de [4-(norbornilamino)-3-piridil]-sulfonamida em 20 ml de acetona e adicionam-se 5 ml de isopropilisotiocianato e 5 ml de trietilamina. Aquece-se a refluxo e segue-se a evolução da reacção mediante c.c.m. (sílica-gel 60 F254, fase móvel : acetato de etilo 9, metanol 1, trietilamina 0,2). Evapora-se até â secura retoma-se com 120 ml de hidróxido de sódio 0,2 N e filtra-se. Extrai-se 3 vezes com 150 ml de éter, clarifica-se com carvão e leva-se a pH 7,5. 0 composto cristaliza.
rendimento é de cerca de 50%.
Ponto de fusão : 194°-196°C.
EXEMPLO 6 :
N-([4-(ciclooctilamino)-3-piridil]-sulfonil]-N*-etiltioureia
Procede-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 5 mas utilizando a [4-(ciclooctilamino)-3-piridil]-sulfonamida e o etilisotiocianato como compostos iniciais. 0 rendimento ê semelhante .
Ponto de fusão : 196°-198°C.
-14c %
Procedendo de acordo com os processos descritos nos Exemplos anteriores obtém-se do mesmo modo os derivados dos Exemplos 7 a 17.
EXEMPLO 7 :
N-[4-(ciclo-hexilamino)-3-piridil]-sulfonilj -N’-ciclooctilureia
Ponto de fusão : 133°-137°C.
EXEMPLO 8 :
N-£[4-(ciclooctilamino)-3-piridil]-sulfonilJ-N'-ciclo-heptilureia Ponto de fusão : 156°-160°C.
EXEMPLO 9 ;
N-£[4-(ciclo-hexilamino)-3-]-sulfonilJ-N*-ciclo-heptilureia
Ponto de fusão : 145°-150°C.
EXEMPLO 10 :
N-£[4-(ciclooctilamino)-piridil]-sulfonilo-Ν'-ciclo-hexilureia
Ponto de fusão 144°-148°C.
-15c %
EXEMPLO 11 :
N-jf [4-(ciclo-heptilamino)-3-piridil]-sulfonilJ-N’ -ciclooctilureia
Ponto de fusão : 140°-145°C.
EXEMPLO 12 :
N-^[4-(ciclododecilamino)-3-piridil]sulfonilJ-N’-etilureia
Ponto de fusão 195°-196°C
EXEMPLO 13 :
N-jf [4- (ciclododecilamino) -3-] -sulfonilJ-N’ -isopropilureia
Ponto de fusão : 126°-128°C.
EXEMPLO 14 :
N-|[4-(cicloheptilamino)-3-piridil]-sulfonilj -Ν'-isopropiltioureia
Ponto de fusão : 196°-198°C.
EXEMPLO 15 :
-114-(ciclooctilamino)-3-]-sulfonil?—N’-isopropiltioureia
Ponto de fusão : 194°-195°C.
-16-·
EXEMPLO 16 :
Ν-([4-(ciclo-hexilamino)-3-piridil]-sulfonilJ-N'-etiltioureia
Ponto de fusão : 186°-187°C.
EXEMPLO 17 :
N-£[4-[2-(aza-2-biciclo [3,3,0]octil)-amino]piridil]-sulfonil -isopropilureia
Ponto de fusão : 185°-186°C.
N'EXEMPLO 18 :
Determinação dos coeficientes de partilha e dos pKa.
Os coeficientes de partilha entre n-octanol e água foram determinados a pH = 7,4 de acordo com técnicas clássicas e são expressos sob a forma de logaritmo decimal (Log P).
Os pKa representam a constante de acidez do protão SO2-NH-CO
*
| EXEMPLOS | Log P | pKa | |
| Torasemida | 0,449 | 6,82 | |
| Ex. | 1 | 1,331 | 9,02 |
| Ex. | 2 | 1,665 | 9,39 |
| Ex. | 3 | 2,704 | 7,74 |
| Ex. | 7 | 2,074 | 9,13 |
| Ex. | 8 | 2,449 | 9,15 |
| Ex. | 10 | 2,063 | 8,95 |
Estes resultados indicam uma lipofilia a pH fisiologico a favor da passagem da barreira hemomenlngica.
EXEMPLO 19 :
Inibição do cotransporte Na+ K+ 2C1” e do canal Cl”
- -4- -I- _
A concentração que inibe 50% do cotransporte Na K Cl presente no animal está reduzida, como o composto do Exemplo 3, em cerca de 60% em relação â Torasemida [membrana luminal do braço ascendente da ansa de Hqnle de nefrónio de coelho perfusionado (Arzneim Forsch. (1988) 38 (la), 151-152)] eem 85% em relação à Torasemida com o composto do Exemplo 10 (membrana de
X glóbulos vermelhos de rato normotenso).
A concentração que inibe 50% do canal Cl ao nível renal no animal é, com o composto do Exemplo 8, reduzida em cerca de 50% em relação â Torasemida.
EXEMPLO 20 :
Comprimidos dosados com 5 mg de N-j [4-(ciclo-hexilamino)-3-piridil]-sulfonill-N’-ciclohexilureia
Fórmula para 10 000 comprimidos
N-[(4(ciclohexilamino)-3-piridil]-sulfonil
| Ν'-ciclo-hexilureia | 50 | gramas |
| Lactose | 150 | gramas |
| Amido de milho | 750 | gramas |
| Sílica coloidal | 2 | gramas |
| Estearato de magnésio | 1 | grama |
REIVINDICAÇÕES
Claims (2)
- Processo para a preparação de derivados de fórmula geral (I) na qualR representa um radical cicloalquilo, bicicloalquilo ou policicloalquilo com 3 a 15 átomos de car bono eventualmente interrompidos por um ou mais he roátomos escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre;X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;R representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, ou um radical cicloalquilo, bicicloalquilo ou policicloalquilo com 3 a 15 átomos de carbono, eventualmente interrompidos por um ou mais heteroátomos escolhidos entre o azoto, oxigénio e o'enxofre; com a condição de, quando X representar um ãtomo de oxigénio e simultaneamente R representar um radical alquilo monocíclico ou biciclico, R^ não representar um radical alquilo, de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo heteromonocíclico azotado saturado podendo conter um segundo heteroátomo;assim como dos seus sais de adição de· ácido inorgânico ou orgâni co aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e, quando os símbolos R ou R^ representarem, cada um, um radical comportando um ou vários centros de assimetria, dos seus isómeros, enantiómeros e diastereómeros, caracterizado pelo facto de:- ou se condensar um derivado de fórmula geralΜ na qualR tem o significado definido antes, com um isocianato ou isotiocianato de fórmula geralX = C = N - Rx (III) na qualX e R^ têm os significados definidos antes, na presença de um agente alcalino, tal como, um hidróxido metálico ou uma amina terciária no seio de um dissolvente polar, pa ra se obter, após neutralização do meio reaccional, precedida, eventualmente, da evaporação do dissolvente e retomada com água, os derivados de fórmula geral I que, eventualmente, se sa lificam mediante adiçao de um ácido inorgânico ou orgânico acei tável sob o ponto de vista farmacêutico, ou que eventualmente, se separam nos seus isómeros e depois, eventualmente, se salifi cam mediante adição de um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,- ou se condensar um derivado de fórmula geral ι)í (IV) na qualR tem o significado definido antes, com uma amina de fórmula geral ρς-νη2 (V) na qualR-^ tem o significado definido antes, mediante aquecimento no seio de um dissolvente anidro, para se obter, após purificação e neutralização, eventuais, os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo X. representa um átomo de oxigénio, que, eventualmente, se salificam, depois, com um ácido inorgâni co ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou se separam, eventualmente, nos seus isómeros e depois, even tualmente, se salificam mediante adição de um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R e representam, cada um, um radical cicloalquilo, bici
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9002659A FR2659080B1 (fr) | 1990-03-02 | 1990-03-02 | Nouveaux derives de la pyridylsulfonyluree et de la pyridylsulfonylthiouree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT96926A PT96926A (pt) | 1991-10-31 |
| PT96926B true PT96926B (pt) | 1998-07-31 |
Family
ID=9394324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT96926A PT96926B (pt) | 1990-03-02 | 1991-03-01 | Processo para a preparacao de novos derivados da piridilsulfonilureia e da piridilsulfoniltioureia e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0445039B1 (pt) |
| JP (1) | JPH07119216B2 (pt) |
| AT (1) | ATE106873T1 (pt) |
| AU (1) | AU632399B2 (pt) |
| CA (1) | CA2037189A1 (pt) |
| DE (1) | DE69102310T2 (pt) |
| DK (1) | DK0445039T3 (pt) |
| ES (1) | ES2057795T3 (pt) |
| FR (1) | FR2659080B1 (pt) |
| IE (1) | IE66021B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ237271A (pt) |
| OA (1) | OA09485A (pt) |
| PT (1) | PT96926B (pt) |
| ZA (1) | ZA911524B (pt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2685917A1 (fr) * | 1992-01-06 | 1993-07-09 | Adir | Nouveau derive de la pyridylsulfonyluree des procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques le contenant. |
| EP1276893A4 (en) | 2000-04-14 | 2005-05-04 | Univ Vanderbilt | NUCLEIC ACIDS AND PYRIFICATED POYPEPTIDES AND ISOLES COTRANSPORTORS OF POTASSIUM CHLORIDE |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1477664A (en) * | 1974-04-17 | 1977-06-22 | Christiaens Sa A | Pyridine derivatives |
| GB1593609A (en) * | 1978-01-31 | 1981-07-22 | Christiaens Sa A | Pyridine sulfonamides |
-
1990
- 1990-03-02 FR FR9002659A patent/FR2659080B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-27 CA CA002037189A patent/CA2037189A1/fr not_active Abandoned
- 1991-03-01 EP EP91400563A patent/EP0445039B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-01 OA OA59965A patent/OA09485A/xx unknown
- 1991-03-01 PT PT96926A patent/PT96926B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-01 NZ NZ237271A patent/NZ237271A/xx unknown
- 1991-03-01 JP JP3036079A patent/JPH07119216B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-01 ZA ZA911524A patent/ZA911524B/xx unknown
- 1991-03-01 AT AT91400563T patent/ATE106873T1/de active
- 1991-03-01 DK DK91400563.2T patent/DK0445039T3/da active
- 1991-03-01 AU AU71981/91A patent/AU632399B2/en not_active Ceased
- 1991-03-01 DE DE69102310T patent/DE69102310T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-01 ES ES91400563T patent/ES2057795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-01 IE IE68491A patent/IE66021B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07119216B2 (ja) | 1995-12-20 |
| EP0445039A1 (fr) | 1991-09-04 |
| JPH04211659A (ja) | 1992-08-03 |
| IE66021B1 (en) | 1995-11-29 |
| AU632399B2 (en) | 1992-12-24 |
| IE910684A1 (en) | 1991-09-11 |
| FR2659080B1 (fr) | 1994-07-08 |
| OA09485A (fr) | 1992-11-15 |
| ZA911524B (en) | 1991-12-24 |
| DK0445039T3 (da) | 1994-10-31 |
| DE69102310D1 (de) | 1994-07-14 |
| ATE106873T1 (de) | 1994-06-15 |
| CA2037189A1 (fr) | 1991-09-03 |
| DE69102310T2 (de) | 1994-11-03 |
| NZ237271A (en) | 1993-04-28 |
| PT96926A (pt) | 1991-10-31 |
| AU7198191A (en) | 1991-09-05 |
| FR2659080A1 (fr) | 1991-09-06 |
| EP0445039B1 (fr) | 1994-06-08 |
| ES2057795T3 (es) | 1994-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880000968B1 (ko) | 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법 | |
| JP3924028B2 (ja) | 置換スルホンイミダミド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| US4879301A (en) | Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives | |
| PT78518B (de) | Verfahren zur herstellung neuer fluoralkoxyverbindungen | |
| PT667341E (pt) | 4-amino-1-peperidilbenzoilguanidinas como inibidores do antiporte na+/h+ | |
| DK149024B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid | |
| DE2652201A1 (de) | Benzisothiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| US5166162A (en) | Pyridylsulfonylurea and pyridylsulfonylthiourea compounds | |
| JPS6044302B2 (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| PT96926B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados da piridilsulfonilureia e da piridilsulfoniltioureia e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| NO134928B (pt) | ||
| KR880001477B1 (ko) | 니플룸산 모르폴리노에틸에스테르 디니플루메이트의 제조방법 | |
| KR880002706B1 (ko) | 설포닐 우레아의 제조방법 | |
| EP0099122A2 (en) | Compositions comprising pepstatin and an histamine H2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity | |
| Elion et al. | Studies on condensed pyrimidine systems. VII. Some 8-arylpurines | |
| KR800000944B1 (ko) | 벤젠설포닐-우레아의 제조방법 | |
| US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
| CH625217A5 (pt) | ||
| IE47543B1 (en) | Guanidine derivatives | |
| NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| US5391559A (en) | New pyridylsulphonylurea compound | |
| US4349674A (en) | Quinoalinyl esters of carbamimidothioic acids | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| NO133892B (pt) | ||
| PT97954B (pt) | Processo para a preparacao industrial do 4-cloro-3-sulfamoil-n-(2,3-di-hidro-2-metil-1h-1-indolil)-benzamida a partir do 2,3-di-hidro-2-metil-1h-indol e do acido hidroxilamina-o-sulfonico |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910708 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19980413 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19991031 |