PT97954B

PT97954B - Processo para a preparacao industrial do 4-cloro-3-sulfamoil-n-(2,3-di-hidro-2-metil-1h-1-indolil)-benzamida a partir do 2,3-di-hidro-2-metil-1h-indol e do acido hidroxilamina-o-sulfonico

Info

Publication number: PT97954B
Application number: PT97954A
Authority: PT
Inventors: Roger Thevignot
Original assignee: Adir
Priority date: 1990-06-14
Filing date: 1991-06-12
Publication date: 1998-11-30
Also published as: EP0462017A1; PT97954A; JPH0665198A; EP0462017B1; ES2060324T3; ZA914568B; FR2663325B1; CA2044186C; AU630816B2; DK0462017T3; NZ238525A; US5110946A; CA2044186A1; DE69100200T2; AU7832691A; ATE92044T1; IE912005A1; FR2663325A1; IE66022B1; OA09366A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO INDUSTRIAL DO 4-CLORO-3-SULFAMOlL-N-(2,3-DI-HIDRO-2-METIL-1H-1-INDOLIL)-BENZAMIDA A PARTIR DO 2,3-DI-HIDR0-2-METIL-1H-INDOL E DO ÃCIDO HIDROXILAMINA-O-SULFÕNICO

A presente invenção diz respeito a um novo processo para a preparação industrial da 4-cloro-3-sulfamoíl-N-(2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol-l-il)-benzamida.

Este composto, também conhecido como DCI indapamida, possui propriedades farmacológicas muito interessantes. É parti cularmente dotado de propriedades anti-bipertensivas e é utilizado para o tratamento da hipertensão arterial essencial.

Vários métodos para a preparação deste composto são já conhecidos. Contudo, os processos já descritos na literatura não permitem obter sempre a indapamida com uma pureza satisfatória ou com um bom rendimento. Além disso, certas etapas destes processos podem apresentar problemas a nível industrial.

processo para a preparação da 4-cloro-3-sulfamoíl-N-(2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol-l-il)-benzamida descrito na patente de invenção francesa FR 2 003 311 consiste em se obter este composto mediante reacção do cloreto de 4-cloro-3-sulfamoíl-benzoilo com o l-amino-2,3-di-bidro-2-metil-indol. Prepa-2-

ra-se este último composto de acordo com o processo descrito por J. B. Wright e R. E. Willette [J. Med. and Pharm. Chem.

811 (1962)] que compreende a redução do análogo N. nitrosado. 0 rendimento das diferentes etapas deste processo é pouco satisfatótio.

Por outro lado, este processo de síntese leva â obtenção de compostos secundários, particularmente derivados de nitrosaminas, que são compostos de toxicidade potencial.

A patente de invenção Japonesa JP 54 030 159 descreve um processo para a preparação da indapamida a partir da 4-cloro -3-sulfamoíl-N-(2-metil-l-indolil)-benzamida, que se transforma em indapamida após redução. Este processo leva, igualmente, à formação de um grande número de compostos secundários sendo necessárias várias purificações para se obter um composto de qualidade farmacêutica.

Um outro processo para a preparação da indapamida está descrito na patente de invenção europeia EP 54 892. Este processo consiste em se submeter a uma ciclização a 1-alil-l-fenil-2-(3-sulfamoíl-4-clorobenzoil)-hidrazina na presença de ácidos de Lewis ou de Bronsted. Esta ciclização leva também â formação de um grande número de compostos secundários e o rendimento deste processo é pouco satisfatório.

Tendo em conta o interesse terapêutico da indapamida e a ausência de um processo industrial que permita a sua obtenção com uma pureza satisfatória, um bom rendimento e, se possível, a partir de compostos iniciais pouco dispendiosos e disponíveis no comércio, foram empreendidas pesquisas mais aprofundadas chegando-se à descoberta de um novo processo para a preparação industrial da 4-cloro-3-sulfamoíl -N-(2,3-di-hidro-lH-indol-l-il-)benzamida. 0 estádio final deste processo é semelhante ao descrito na patente de invenção europeia EP 2 003 311 mas apresenta duas grandes vantagens: necessita de menos etapas e a preparação da l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol realiza-se sem a formação do análogo N-nitrosado. A aplicação industrial deste processo é, por conseguinte, muito vantajosa.

A presente invenção diz mais partieularmente respeito a um processo para a preparaçao industrial da 4-cloro-3-sulfamoíl-N-(2,3-di-hidro-2-metil-lH-indoi-1-il)-benzamida, composto de fórmula

caracterizado pelo facto de se fazer reagir o 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol, composto de fórmula

com o ácido hidroxilamino-0-sulfónico, composto de fórmula

H₂N0S0₃H (III) na presença de trietilamina e a uma temperatura compreendida entre 20° C e 60° C, em se separar depois do meio reaccional mediante extracção selectiva o l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol, composto de fórmula

NH2

CH3 (IV)

-5c ζ

que se faz reagir, sob a forma de base ou sob a forma de sal, em solução em tetra-hidrofurano ou em meio alcoólico e na presença de um agente de fixação de ácido, com cloreto de 4-cloro-3-sulfamoíl-benzoilo, composto de fórmula

a uma temperatura compreendida entre 20° C e 30° C para se obter o composto de fórmula I.

Quando da preparação do l-amino-2,3-di-hidro-2-metil -lH-indol, a relação entre a quantidade molar utilizada na reacção do ácido hidroxilamino -o-sulfónico sobre e a quantidade molar do 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol deve estar compreendida entre 1 e 5, e de maneira preferencial entre 1,5 e 2,5.

A reacção realiza-se na presença de uma quantidade equimolar de trietilamina em relação ao ãcido hidroxilamino-o-sulfónico (1,5 moles para 1 mole de 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol). Como dissolvente pode-se utilizar o cloreto de metileno, o dicloroetano, o clorofórmio ou de outros alcanos poli-halogenados de baixo peso molecular (C-^-C^) . A duração da

-6• .* reacção depende da temperatura â qual a reacção se realiza.

A 24° C, para se obter um rendimento satisfatório, a duraçao da reacçao deve ser de cerca de 24 horas enquanto a 50° C, são necessárias 4 horas.

ácido hidroxilamino-o-sulfónico é um composto ®/τ?\ , Janssen .

Uma vez terminada a reacção, depois da alcalinização do meio reaccional com uma base inorgânica forte, isola-se o l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol na fase orgânica (decantação e contra-extracção).

O l-amino-2,3-di-h.idro-2-metil-lH-indol· assim obtido pode ser salificado antes de ser utilizado para a preparação da indapamida. De um modo preferencial pode-se utilizar para a salificação o ácido clorídrico ou o ãcido metanosulfónico.

A reacção do l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol com o cloreto de 4-cloro-3-sulfamoíl-benzoilo efectua-se na presença de um excesso de trietilamina. Como dissolvente reaccional, pode-se utilizar o tetra-hidrofurano ou um outro dissolvente quimicamente equivalente.

-Ί-

Α seguir dá-se a título ilustrativo e não limitativo uma descrição pormenorizada do processo de acordo com a presente invenção.

EXEMPLO 1

Preparação do l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol· e do seu cloridrato

Em um reactor purgado com azoto e sob corrente de azoto, introduzem-se 22,27 g de ácido hidroxilamino-o-sulfónico em suspensão em 22 ml de cloreto de metileno.

Adiciona-se em seguida no decurso de 1 hora a 24° C, 17,5 g de 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol e 19,98 g de trietilamina em solução em 10 ml de cloreto de metileno.

Deixa-se prosseguir a reacção durante 24 horas. Adiciona-se em seguida, com arrefecimento, 100 ml de uma mistura de água e de amoníaco concentrado (80 : 20 v/v). Agita-se durante 15 minutos, decanta-se depois recupera-se a fase orgânica e volta-se a extrair a fase aquosa com 20 ml de cloreto de metileno.

Reune-se as fases orgânicas e lava-se com 30 ml de água.

Elimina-se o cloreto de metileno sob vazio no evaporador rotativo para se obter o l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol.

Rendimento : 78 l

Ponto de fusão : 37° - 38° C

Retoma-se o resíduo com 140 ml de tolueno, sob atmosfera de azoto e com arrefecimento, e adiciona-se gota a gota 14 ml de ácido clorídrico 12 N. Agita-se durante 12 horas a 20° - 22° C, filtra-se depois e lava-se com tolueno.

Empasta-se mecanicamente durante 30 minutos com 50 ml de uma mistura de tolueno e de acetonitrilo (15 : 45 v/v). Filtra-se e seca-se na estufa.

Pureza do cloridrato de l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol: 99,3 Z (C. G. L.).

EXEMPLO 2

Preparação da 4-cloro-3-amino-sulfonil-N-(2,3-di-hidro-2-metil-lH-indolil) -benzamida.

Em um reactor, purgado com azoto, introduzem-se 800 ml de tetra-hidrofurano e 0,2045 mole de cloridrato de l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol. Adiciona-se em seguida no decurso de 10 minutos 0,4328 mole de trietilamina. Agita-se em seguida a mistura reaccional a 18° - 20° C durante 30 minutos. Adiciona-se então, gota a gota, no decurso de 1 hora e 45 minutos 0,2050 mole de cloreto de 4-cloro-3-sulfamoíl-benzoilo em solução em 400 ml de tetra-hidrofurano.

Deixa-se o meio reaccional sob agitação durante 3 horas a 24° - 30° C, adiciona-se depois 0,5 g de Noir CN^ ® . Filtra-se e concentra-se o filtrado.

Recristaliza-se em seguida o resíduo de evaporação em isopropanol.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação da 4-cloro-3-sulfamoí1-N-(
2,3-di-hidro-2-metil-lH-l-indolil)-benzamida, composto de fórmula:

caracterizado pelo facto de se fazer reagir 2,3-di-hidro-2-metil-IH-indol, composto de fórmula:

(II)

CH3 com ãcido hidroxilamina-O-sulfónico, composto de fórmula:

h₂noso₃h (III) em suspensão em um alcano poli-halogenado, na presença de trietil .amina, e a uma temperatura compreendida entre 20°C e 60°C, de se separar depois do meio reaccional, mediante extracção selec tiva, o l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol, composto de fórmula:

CK3 (IV)

NK2 que se faz reagir, sob a forma de base ou sob a forma de sal, em solução em tetra-hidrofurano ou em meio alcoólico e na presen ça de um agente de fixação de ãcido com 0 cloreto de 4-cloro-3-sulfamoíl-benzoílo, composto de fórmula:

Cl — c // \\-Cl (V) 'V ---ϊΖ2 a uma temperatura compreendida entre 20° e 30°C para se obter o composto de fórmula I.

I ‘ —

-2»- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol estar em colução no seio de cloreto de metileno ou de dicloroetano.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio facto de a relação entre a quantidade molar utilizada na reacção do ãcido hidroxilamina-O-sulfónico e a quantidade molar de 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol estar compreendida entre 1 e 5.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de.a reacção do ácido hidroxilamina-O-sulfónico*com o 2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol se realizar a uma temperatura compreendida entre 20° e 60°C.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o l-amino-2,3-di-hidro-2-metil-lH-indol sob a forma de cloridrato ou de mesilato, com o cloreto de 4-cloro-3-sulfamoíl-benzoílo.