CN112142643A - 一种吲达帕胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吲达帕胺的合成方法，合成步骤包括在羟胺‑O‑磺酸中加入2,3‑二氢‑2‑甲基‑1H‑吲哚反应得到1‑氨基‑2,3‑二氢‑2‑甲基‑1H‑吲哚盐酸盐，将1‑氨基‑2,3‑二氢‑2‑甲基‑1H‑吲哚盐酸盐溶解在非质子有机溶剂中，并在搅拌下滴加三乙胺，加入4‑氯‑3‑磺胺基苯甲酸和脱水缩合剂，用异丙醇‑水溶剂精制，得到吲达帕胺产品。本发明的吲达帕胺的合成方法省去了酰氯化反应及亚硝基化合物的反应，提高了吲达帕胺合成过程中的安全系数及减少了有害物质的产生；且通过改变配料及反应路径达到了生产周期短，收率高的效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药产品技术领域，尤其涉及一种吲达帕胺的合成方法。
背景技术
吲达帕胺(Indapanmide)的化学名为4-氯-3-氨磺酰基-N-(2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺，是一种具有利尿作用和钙离子拮抗作用的新型降压药，大量临床试验表明，它具有降压效果好，作用时间长，副作用小，可长时间使用等优点，是一种安全高效的理想降压药，具有良好的市场前景。
目前传统的吲达帕胺的合成方法是以4-氯-3-磺胺基苯甲酸和2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚为主要原料，经3步反应合成吲达帕胺；4-氯-3-磺胺基苯甲酸与氯化亚砜反应得4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯；2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与亚硝酸反应得到N-亚硝基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚，不用分离出N-亚硝基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚，再进一步制成N-氨基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚盐酸盐；4-氯-3-磺胺基苯甲酰氯与N-氨基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚盐酸盐反应得到目标产物吲达帕胺。
在此制作过程中以吲哚的亚硝基化合物为原料进行合成，收率偏低，并且反应中产生的N-亚硝基化合物，有致癌作用；另外在酰氯化反应中，使用的氯化亚砜为危险化学品，不宜存放，遇水或潮湿气体均会分解出二氧化硫和氯化氢等有毒气体，且具有腐蚀性，安全系数低；生产周期长，收率低。
发明内容
鉴于现有技术中的上述缺陷或不足，期望提供一种生产周期短、安全系数高及收率高的吲达帕胺的合成方法。
本发明提供的一种吲达帕胺的合成方法，包括如下步骤：
在羟胺-O-磺酸中加入2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚反应得到1-氨基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚盐酸盐；
将所述1-氨基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚盐酸盐溶解在非质子有机溶剂中，并在搅拌下滴加三乙胺；
加入4-氯-3-磺胺基苯甲酸和脱水缩合剂；
在5～25℃下，反应3～15小时得到吲达帕胺粗品；
用异丙醇-水溶剂对吲达帕胺粗品精制，得到吲达帕胺产品。
进一步的，所述非质子有机溶剂为DMI溶剂。
进一步的，所述脱水缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺。
进一步的，所述羟胺-O-磺酸与2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚的质量比为1：1.2～1.5；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与DMI溶剂的质量比为1：15～25；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与三乙胺的质量比为1：0.5～1.5；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与4-氯-3-磺胺基苯甲酸的质量比为1：0.5～1.5；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与N,N-二环己基碳二亚胺的质量比为1：0.7～1.6。
优选的，所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与三乙胺的质量比为1：0.5～1.3；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与4-氯-3-磺胺基苯甲酸的质量比为1：0.5～1.2；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与N,N-二环己基碳二亚胺的质量比为1：0.7～1.3。
更优选的，所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与三乙胺的质量比为1：1～1.3；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与4-氯-3-磺胺基苯甲酸的质量比为1：0.5～1；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与N,N-二环己基碳二亚胺的质量比为1：1～1.3。
优选的，制得所述吲达帕胺的反应温度为15℃，反应时间为6个小时。
相对于现有技术而言，本发明的有益效果是：
(1)本发明省去了酰氯化反应，提高了吲达帕胺合成过程中的安全系数；
(2)本发明省去了亚硝基化合物的反应，减少了有害物质的产生；
(3)本发明通过改变配料及反应路径达到了生产周期短，收率高的效果。
应当理解，发明内容部分中所描述的内容并非旨在限定本发明的实施例的关键或重要特征，亦非用于限制本发明的范围。本发明的其它特征将通过以下的描述变得容易理解。
附图说明
通过阅读参照以下附图所作的对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明实施例提供的一种吲达帕胺的合成过程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释相关发明，而非对该发明的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与发明相关的部分。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
请参考图1，本发明的实施例提供了一种吲达帕胺的合成方法，包括如下步骤：
在羟胺-O-磺酸中加入2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚反应得到1-氨基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚盐酸盐；
将1-氨基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚盐酸盐溶解在非质子有机溶剂中，并在搅拌下滴加三乙胺；
加入4-氯-3-磺胺基苯甲酸和脱水缩合剂；
在5～25℃下，反应3～15小时得到吲达帕胺粗品；
用异丙醇-水溶剂对吲达帕胺粗品精制，得到吲达帕胺产品。
下面结合实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1
在反应瓶中加入50ml羟胺-O-磺酸溶剂，加入17g2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚，加入260mlDMI溶剂，并在搅拌下滴加15ml三乙胺，冷却温度至10℃，加入16g4-氯-3-磺胺基苯甲酸，加入18mlN,N-二环己基碳二亚胺，控制反应温度在15℃，反应时间6小时，反应结束后，滤除不溶物，加入异丙醇-水溶剂进行重结晶，得到吲达帕胺产品，收率95.5％。
实施例2
在反应瓶中加入80ml羟胺-O-磺酸溶剂，加入21g2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚，加入285mlDMI溶剂，并在搅拌下滴加17ml三乙胺，冷却温度至10℃，加入18g4-氯-3-磺胺基苯甲酸，加入21mlN,N-二环己基碳二亚胺，控制反应温度在18℃，反应时间8小时，反应结束后，滤除不溶物，加入异丙醇-水溶剂进行重结晶，得到吲达帕胺产品，收率92.1％。
实施例3
在反应瓶中加入100ml羟胺-O-磺酸溶剂，加入28g2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚，加入300mlDMI溶剂，并在搅拌下滴加20ml三乙胺，冷却温度至10℃，加入22g4-氯-3-磺胺基苯甲酸，加入24mlN,N-二环己基碳二亚胺，控制反应温度在22℃，反应时间7小时，反应结束后，滤除不溶物，加入异丙醇-水溶剂进行重结晶，得到吲达帕胺产品，收率93.3％。
实施例4
在反应瓶中加入150ml羟胺-O-磺酸溶剂，加入35g2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚，加入300mlDMI溶剂，并在搅拌下滴加21ml三乙胺，冷却温度至10℃，加入25g4-氯-3-磺胺基苯甲酸，加入24mlN,N-二环己基碳二亚胺，控制反应温度在20℃，反应时间10小时，反应结束后，滤除不溶物，加入异丙醇-水溶剂进行重结晶，得到吲达帕胺产品，收率94.1％。
在本说明书的描述中，术语“连接”、“安装”、“固定”等均应做广义理解，例如，“连接”可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本申请中的具体含义。
在本说明书的描述中，术语“一个实施例”、“一些实施例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或特点包含于本申请的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或实例。而且，描述的具体特征、结构、材料或特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种吲达帕胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
在羟胺-O-磺酸中加入2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚反应得到1-氨基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚盐酸盐；
将所述1-氨基-2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚盐酸盐溶解在非质子有机溶剂中，并在搅拌下滴加三乙胺；
加入4-氯-3-磺胺基苯甲酸和脱水缩合剂；
在5～25℃下，反应3～15小时得到吲达帕胺粗品；
用异丙醇-水溶剂对吲达帕胺粗品精制，得到吲达帕胺。
2.根据权利要求1所述的吲达帕胺的合成方法，其特征在于，所述非质子有机溶剂为DMI溶剂。
3.根据权利要求2所述的吲达帕胺的合成方法，其特征在于，所述脱水缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺。
4.根据权利要求3所述的吲达帕胺的合成方法，其特征在于，所述羟胺-O-磺酸与所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚的质量比为1：1.2～1.5；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与DMI溶剂的质量比为1：15～25；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与三乙胺的质量比为1：0.5～1.5；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与4-氯-3-磺胺基苯甲酸的质量比为1：0.5～1.5；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与N,N-二环己基碳二亚胺的质量比为1：0.7～1.6。
5.根据权利要求4所述的吲达帕胺的合成方法，其特征在于，所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与三乙胺的质量比为1：0.5～1.3；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与4-氯-3-磺胺基苯甲酸的质量比为1：0.5～1.2；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与N,N-二环己基碳二亚胺的质量比为1：0.7～1.3。
6.根据权利要求5所述的吲达帕胺的合成方法，其特征在于，所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与三乙胺的质量比为1：1～1.3；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与4-氯-3-磺胺基苯甲酸的质量比为1：0.5～1；
所述2,3-二氢-2-甲基-1H-吲哚与N,N-二环己基碳二亚胺的质量比为1：1～1.3。
7.根据权利要求6所述的吲达帕胺的合成方法，其特征在于，制得所述吲达帕胺的反应温度为15℃，反应时间为6个小时。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5110946A (en) * | 1990-06-14 | 1992-05-05 | Adir Et Compagnie | Preparation of 4-chloro-3-sulphamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)-benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1h-indole and hydroxylamine-o-sulphonic acid |
| CN1927833A (zh) * | 2006-09-25 | 2007-03-14 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种吲达帕胺的合成方法 |
| CN101029017A (zh) * | 2007-03-31 | 2007-09-05 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种吲哒帕胺的制备方法 |
| CN101717359A (zh) * | 2009-07-15 | 2010-06-02 | 北京成宇药业有限公司 | 吲达帕胺的合成方法 |
| CN107778209A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-09 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种吲达帕胺及其中间体的制备方法 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5110946A (en) * | 1990-06-14 | 1992-05-05 | Adir Et Compagnie | Preparation of 4-chloro-3-sulphamoyl-n-(2,3-dihydro-2-methyl-1h-indol-1-yl)-benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1h-indole and hydroxylamine-o-sulphonic acid |
| CN1927833A (zh) * | 2006-09-25 | 2007-03-14 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种吲达帕胺的合成方法 |
| CN101029017A (zh) * | 2007-03-31 | 2007-09-05 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种吲哒帕胺的制备方法 |
| CN101717359A (zh) * | 2009-07-15 | 2010-06-02 | 北京成宇药业有限公司 | 吲达帕胺的合成方法 |
| CN107778209A (zh) * | 2016-08-30 | 2018-03-09 | 天津太平洋制药有限公司 | 一种吲达帕胺及其中间体的制备方法 |
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