JPH0233030B2 - Surufuamoiruansokukosanjudotaioyobisoreojukoseibuntoshitefukumuchiryoyososeibutsu - Google Patents
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Description
本発明は抗高血圧作用を有する新規なスルフア
モイル安息香酸誘導体に関するもので、詳しくは
一般式 （式中、R1は水素原子、又は置換または置換
されていない低級アルキル基を表わし、R2は置
換または置換されていないフエニル基、置換また
は置換されていないベンジル基又は複素環残基を
表わす。）ただしR1およびR2ともに置換基がヒド
ロキシまたはアルコキシ基であるものを除く。で
表わされるスルフアモイル安息香酸誘導体に関す
るものである。本発明化合物は文献未載の新規物
質であつて、血圧降下作用を有する有用な物質で
ある。 従来、スルフアモイル安息香酸誘導体が利尿作
用を有することはよく知られており、例えば、
Journal of Medicinal Chemistry15巻 79〜83
頁、1972年などに詳しく記載されている。しか
し、利尿作用に伴い種々の副作用、例えば低カリ
ウム血症、耐糖能の低下、尿酸血症などの症状が
現れるため、副作用の低減が強く望まれている。 本発明化合物にやや類似した化学構造を有する
ものとしては次の化学構造式 で表わされるＮ―（３―スルフアモイル―４―ク
ロロベンツアミド）―２―メチルインドリンが利
尿降圧剤、インダパミドとして公知である（例え
ば、特公昭46―37818参照）。このものは利尿作用
を有しているため、場合によつては前述のような
副作用の発現が懸念される。このため利尿作用を
伴なわない降圧剤の出現が望まれている。 本発明者らは、そのような薬剤を得るため鋭意
検討を続けた結果、驚くべきことに、（）式の
化合物に置換基を導入した（）式の本発明化合
物、すなわち、Ｎ―（２―置換アミノ―４―クロ
ロ―５―スルフアモイルベンツアミド）―２―メ
チルインドリン類は、強い降圧作用を示すととも
に、ほとんどあるいは全く利尿作用を示さないこ
とを見出し本発明を完成した。 本発明のスルフアモイル安息香酸誘導体につい
て、説明を加えれば前記一般式（）の置換また
は置換されていない低級アルキル基とは、例えば
C1〜C4の低級アルキル基、ハロゲン置換低級ア
ルキル基およびヒドロキシ置換低級アルキル基な
どを意味し、R2の置換または置換されていない
フエニル基とは、例えばフエニル基、ハロゲン置
換フエニル基、低級アルキル置換フエニル基、ニ
トロ置換フエニル基および低級アルコキシ置換フ
エニル基などを意味し、置換または置換されてい
ないベンジル基とは、例えばベンジル基、ハロゲ
ン置換ベンジル基、低級アルキル置換ベンジル
基、低級アルコキシ置換ベンジル基およびニトロ
置換ベンジル基などを意味し、複素環残基とは、
例えばフリル基、テトラヒドロフリル基、ピリジ
ル基およびチエニル基などを意味する。さらに上
記置換基について詳細に説明すると、C1〜C4の
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、ｎ―プロピル基およびｎ―ブチル基など
を、ハロゲン置換低級アルキル基としては、例え
ばクロルメチル基、クロルエチル基およびトリフ
ルオロエチル基などを、ヒドロキシ置換低級アル
キル基としては、例えばヒドロキシエチル基など
を、ハロゲン置換フエニル基としては、例えば２
―クロロフエニル基、３―クロロフエニル基、４
―クロロフエニル基、２，４―ジクロロフエニル
基、３，４―ジクロロフエニル基および２，６―
ジクロロフエニル基などを、低級アルキル置換フ
エニル基としては、例えば２―メチルフエニル
基、３―メチルフエニル基、４―メチルフエニル
基、２，４―ジメチルフエニル基、３，４―ジメ
チルフエニル基および２，６―ジメチルフエニル
基などを、ニトロ置換フエニル基としては、例え
ば２―ニトロフエニル基、３―ニトロフエニル基
および４―ニトロフエニル基などを、低級アルコ
キシ置換フエニル基としては例えば２―メトキシ
フエニル基、３―メトキシフエニル基および４―
メトキシフエニル基などを、ハロゲン置換ベンジ
ル基としては、例えば２―クロロベンジル基、３
―クロロベンジル基、４―クロロベンジル基、
２，４―ジクロロベンジル基、３，４―ジクロロ
ベンジル基および２，６―ジクロロベンジル基な
どを、低級アルキル置換ベンジル基とは、例えば
２―メチルベンジル基、３―メチルベンジル基、
４―メチルベンジル基、２，４―ジメチルベンジ
ル基、３，４―ジメチルベンジル基および２，５
―ジメチルベンジル基などを、低級アルコキシ置
換ベンジル基としては、例えば２―メトキシベン
ジル基、３―メトキシベンジル基および４―メト
キシベンジル基などを、ニトロ置換ベンジル基と
しては、例えば２―ニトロベンジル基、３―ニト
ロベンジル基および４―ニトロベンジル基など
を、複素環残基としては、例えば２―フリル基、
２―テトラヒドロフリル基、２―ピリジル基、３
―ピリジル基、４―ピリジル基および２―チエニ
ル基などを挙げることができる。 而してこれらの誘導体としては具体的につぎの
ものが含まれる。 Ｎ―（２―ベンジルアミノ―４―クロロ―５―
スルフアモイルベンツアミド）―２―メチルイン
ドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（Ｎ―メチル―
Ｎ―ベンジルアミノ）―５―スルフアモイルベン
ツアミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―
クロロ―２―（Ｎ―ｎ―ブチル―Ｎ―ベンジルア
ミノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２
―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―
（Ｎ―クロルメチル―Ｎ―ベンジルアミノ）―５
―スルフアモイルベンツアミド〕―２―メチルイ
ンドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（Ｎ―２―ク
ロロエチル―Ｎ―ベンジルアミノ）―５―スルフ
アモイルベンツアミド〕―２―メチルインドリ
ン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（Ｎ―２―トリフル
オロエチル―Ｎ―ベンジルアミノ）―５―スルフ
アモイルベンツアミド〕―２―メチルインドリ
ン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（２―クロロベンジ
ルアミノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕
―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２
―（３―クロロベンジルアミノ）―５―スルフア
モイルベンツアミド〕―２―メチルインドリン。
Ｎ―〔４―クロロ―２―（４―クロロベンジルア
ミノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２
―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―
（２，４―ジクロロベンジルアミノ）―５―スル
フアモイルベンツアミド〕―２―メチルインドリ
ン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（３，４―ジクロロ
ベンジルアミノ）―５―スルフアモイルベンツア
ミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロ
ロ―２―（２，６―ジクロロベンジルアミノ）―
５―スルフアモイルベンツアミド〕―２―メチル
インドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（２―メチ
ルベンジルアミノ）―５―スルフアモイルベンツ
アミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―ク
ロロ―２―（３―メチルベンジルアミノ）―５―
スルフアモイルベンツアミド〕―２―メチルイン
ドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（４―メチルベ
ンジルアルキルノ）―５―スルフアモイルベンツ
アミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―ク
ロロ―２―（２，４―ジメチルベンジルアミノ）
―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２―メチ
ルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（３，４
―ジメチルベンジルアミノ）―５―スルフアモイ
ルベンツアミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―
〔４―クロロ―２―（２，６―ジメチルベンジル
アミノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―
２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―
（２―ニトロベンジルアミノ）―５―スルフアモ
イルベンツアミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ
―〔４―クロロ―２―（３―ニトロベンジルアミ
ノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２―
メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（４
―ニトロベンジルアミノ）―５―スルフアモイル
ベンツアミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―
〔４―クロロ―２―（２―メトキシベンジルアミ
ノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２―
メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（３
―メトキシベンジルアミノ）―５―スルフアモイ
ルベンツアミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―
〔４―クロロ―２―（４―メトキシベンジルアミ
ノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２―
メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―フエ
ネチルアミノ―５―スルフアモイルベンツアミ
ド）―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ
―２―（２―クロロフエネチルアミノ）―５―ス
ルフアモイルベンツアミド〕―２―メチルインド
リン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（３―クロロフエ
ネチルアミノ）―５―スルフアモイルベンツアミ
ド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ
―２―（４―クロロフエネチルアミノ）―５―ス
ルフアモイルベンツアミド〕―２―メチルインド
リン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（２，４―ジクロ
ロフエネチルアミノ）―５―スルフアモイルベン
ツアミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―
クロロ―２―（３，４―ジクロロフエネチルアミ
ノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２―
メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―
（２，６―ジクロロフエネチルアミノ）―５―ス
ルフアモイルベンツアミド〕―２―メチルインド
リン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（２―メトキシフ
エネチルアミノ）―５―スルフアモイルベンツア
ミド〕―２―メチルインドリン。 本発明のスルフアモイル安息香酸誘導体は、例
えば次式に示す方法によつて製造できる。 上記の反応式におけるR1およびR2は前記と同
じ意味を表わし、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表
わす。（）式の化合物は、Berichte 99巻 328
〜352頁 1966年などに記載された方法によつて
（）式の化合物から（）式の化合物を経て製
造できる。（）式の化合物と１―アミノ―２―
メチルインドリンから（）式の化合物を得る反
応では、（）式の化合物をカルボキシル基の反
応性誘導体に変換してから反応させるのが有利で
ある。 而して反応性誘導体とは、酸ハライド、酸無水
物、活性エステル等の誘導体を意味する。 本発明化合物の利尿作用についてラツトを用い
て試験した結果、大部分の化合物はほとんど利尿
作用を示さないことが確認されている。 次に実施例によつて本発明を更に詳細に説明す
る。 実施例 １ Ｎ―（２―ベンジルアミノ―４―クロロ―５―
スルフアモイルベンツアミド）―２―メチルイ
ンドリン Ｎ―（２，４―ジクロロ―５―スルフアモイル
ベンツアミド）―２―メチルインドリン６ｇをベ
ンジルアミン25mlと混合し、90℃で45時間反応さ
せた。反応終了後、反応液を2N―塩酸水溶液中
に加え、析出した結晶を過したのちカラムクロ
マトグラフイーで精製して、Ｎ―（２―ベンジル
アミノ―４―クロロ―５―スルフアモイルベンツ
アミド）―２―メチルインドリン５ｇを得た。 融点 185〜187℃（無定形粉末）。 NMR（d6―DMSO）ppm 1.35（3H，ｄ）、2.4〜2.7（1H，ｍ）、3.0〜3.4
（1H，ｍ）、3.8〜4.1（1H，ｍ）、4.5（2H，ｄ）、
6.4〜8.4（14H，ｍ）、10.5（1H，Ｓ） 実施例 ２ ２―（４―クロロ―２―フエネチルアミノ―５
―スルフアモイルベンツアミド）―２―メチル
インドリン Ｎ―（２，４―ジクロロ―５―スルフアモイル
ベンツアミド）―２―メチルインドリン３ｇをβ
―フエネチルアミン10mlと混合し、100℃で1.5時
間反応させた。反応終了後、10％塩酸水溶液に反
応液を加えたのち、酢酸エチルで抽出し、カラム
クロマトグラフイーで精製して、Ｎ―（４―クロ
ロ―２―フエネチルアミノ―５―スルフアモイル
ベンツアミド）―２―メチルインドリン1.8ｇを
得た。 融点 208〜210℃。 NMR（d6―DMSO）ppm 1.30（3H，ｄ）、2.4〜3.6（6H，ｍ）、3.8〜4.1
（1H，ｍ）、6.4〜7.2（7H，ｍ）、7.25（5H，Ｓ）、
8.16（1H，ｔ）、8.28（1H，Ｓ）、10.36（1H，Ｓ） 実施例 ３ Ｎ―（４―クロロ―２―Ｎ―メチルベンジルア
ミノ―５―スルフアモイルベンツアミド）―２
―メチルインドリン Ｎ―（２，４―ジクロロ―５―スルフアモイル
ベンツアミド）―２―メチルインドリン３ｇをＮ
―メチルベンジルアミン15mlに加え、90℃で2.5
時間反応させた。反応終了後、実施例２と同様に
処理して、Ｎ―（４―クロロ―２―Ｎ―メチルベ
ンジルアミノ―５―スルフアモイルベンツアミ
ド）―２―メチルインドリン2.4ｇを得た。 融点 120〜122℃（無定形粉末）。 NMR（d6―DMSO）ppm 1.30（3H，ｄ）、2.4〜2.7（1H，ｍ）、2.9（3H，
Ｓ）、3.8〜4.2（1H，ｍ）、4.55（2H，Ｓ）、6.4〜
7.2（5H，ｍ）、7.30（5H，Ｓ）、7.70（2H，Ｓ）、
8.0（1H，Ｓ）、10.4（1H，Ｓ） 実施例 ４ Ｎ―（４―クロロ―２―テトラヒドロフルフリ
ルアミノ―５―スルフアモイルベンツアミド）
―２―メチルインドリン Ｎ―（２，４―ジクロロ―５―スルフアモイル
ベンツアミド）―２―メチルインドリン３ｇをテ
トラヒドロフルフリルアミン15mlと混合し100℃
で２時間反応させた。反応終了後、実施例２と同
様に処理して、Ｎ―（４―クロロ―２―テトラヒ
ドロフルフリルアミノ―５―スルフアモイルベン
ツアミド）―２―メチルインドリン1.5ｇを得た。 融点 202〜203℃。 NMR（d6―DMSO）ppm 1.3（3H，ｄ）、1.85〜3.9（10H，ｍ）、4.0（2H，
Ｓ）、6.3〜8.5（9H，ｍ）、10.4（1H，Ｓ） 実施例 ５〜12 上記の実施例１〜４とほぼ同じ方法によつて製
造した化合物および夫々の化合物の特性値を表１
に示した。
モイル安息香酸誘導体に関するもので、詳しくは
一般式 （式中、R1は水素原子、又は置換または置換
されていない低級アルキル基を表わし、R2は置
換または置換されていないフエニル基、置換また
は置換されていないベンジル基又は複素環残基を
表わす。）ただしR1およびR2ともに置換基がヒド
ロキシまたはアルコキシ基であるものを除く。で
表わされるスルフアモイル安息香酸誘導体に関す
るものである。本発明化合物は文献未載の新規物
質であつて、血圧降下作用を有する有用な物質で
ある。 従来、スルフアモイル安息香酸誘導体が利尿作
用を有することはよく知られており、例えば、
Journal of Medicinal Chemistry15巻 79〜83
頁、1972年などに詳しく記載されている。しか
し、利尿作用に伴い種々の副作用、例えば低カリ
ウム血症、耐糖能の低下、尿酸血症などの症状が
現れるため、副作用の低減が強く望まれている。 本発明化合物にやや類似した化学構造を有する
ものとしては次の化学構造式 で表わされるＮ―（３―スルフアモイル―４―ク
ロロベンツアミド）―２―メチルインドリンが利
尿降圧剤、インダパミドとして公知である（例え
ば、特公昭46―37818参照）。このものは利尿作用
を有しているため、場合によつては前述のような
副作用の発現が懸念される。このため利尿作用を
伴なわない降圧剤の出現が望まれている。 本発明者らは、そのような薬剤を得るため鋭意
検討を続けた結果、驚くべきことに、（）式の
化合物に置換基を導入した（）式の本発明化合
物、すなわち、Ｎ―（２―置換アミノ―４―クロ
ロ―５―スルフアモイルベンツアミド）―２―メ
チルインドリン類は、強い降圧作用を示すととも
に、ほとんどあるいは全く利尿作用を示さないこ
とを見出し本発明を完成した。 本発明のスルフアモイル安息香酸誘導体につい
て、説明を加えれば前記一般式（）の置換また
は置換されていない低級アルキル基とは、例えば
C1〜C4の低級アルキル基、ハロゲン置換低級ア
ルキル基およびヒドロキシ置換低級アルキル基な
どを意味し、R2の置換または置換されていない
フエニル基とは、例えばフエニル基、ハロゲン置
換フエニル基、低級アルキル置換フエニル基、ニ
トロ置換フエニル基および低級アルコキシ置換フ
エニル基などを意味し、置換または置換されてい
ないベンジル基とは、例えばベンジル基、ハロゲ
ン置換ベンジル基、低級アルキル置換ベンジル
基、低級アルコキシ置換ベンジル基およびニトロ
置換ベンジル基などを意味し、複素環残基とは、
例えばフリル基、テトラヒドロフリル基、ピリジ
ル基およびチエニル基などを意味する。さらに上
記置換基について詳細に説明すると、C1〜C4の
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、ｎ―プロピル基およびｎ―ブチル基など
を、ハロゲン置換低級アルキル基としては、例え
ばクロルメチル基、クロルエチル基およびトリフ
ルオロエチル基などを、ヒドロキシ置換低級アル
キル基としては、例えばヒドロキシエチル基など
を、ハロゲン置換フエニル基としては、例えば２
―クロロフエニル基、３―クロロフエニル基、４
―クロロフエニル基、２，４―ジクロロフエニル
基、３，４―ジクロロフエニル基および２，６―
ジクロロフエニル基などを、低級アルキル置換フ
エニル基としては、例えば２―メチルフエニル
基、３―メチルフエニル基、４―メチルフエニル
基、２，４―ジメチルフエニル基、３，４―ジメ
チルフエニル基および２，６―ジメチルフエニル
基などを、ニトロ置換フエニル基としては、例え
ば２―ニトロフエニル基、３―ニトロフエニル基
および４―ニトロフエニル基などを、低級アルコ
キシ置換フエニル基としては例えば２―メトキシ
フエニル基、３―メトキシフエニル基および４―
メトキシフエニル基などを、ハロゲン置換ベンジ
ル基としては、例えば２―クロロベンジル基、３
―クロロベンジル基、４―クロロベンジル基、
２，４―ジクロロベンジル基、３，４―ジクロロ
ベンジル基および２，６―ジクロロベンジル基な
どを、低級アルキル置換ベンジル基とは、例えば
２―メチルベンジル基、３―メチルベンジル基、
４―メチルベンジル基、２，４―ジメチルベンジ
ル基、３，４―ジメチルベンジル基および２，５
―ジメチルベンジル基などを、低級アルコキシ置
換ベンジル基としては、例えば２―メトキシベン
ジル基、３―メトキシベンジル基および４―メト
キシベンジル基などを、ニトロ置換ベンジル基と
しては、例えば２―ニトロベンジル基、３―ニト
ロベンジル基および４―ニトロベンジル基など
を、複素環残基としては、例えば２―フリル基、
２―テトラヒドロフリル基、２―ピリジル基、３
―ピリジル基、４―ピリジル基および２―チエニ
ル基などを挙げることができる。 而してこれらの誘導体としては具体的につぎの
ものが含まれる。 Ｎ―（２―ベンジルアミノ―４―クロロ―５―
スルフアモイルベンツアミド）―２―メチルイン
ドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（Ｎ―メチル―
Ｎ―ベンジルアミノ）―５―スルフアモイルベン
ツアミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―
クロロ―２―（Ｎ―ｎ―ブチル―Ｎ―ベンジルア
ミノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２
―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―
（Ｎ―クロルメチル―Ｎ―ベンジルアミノ）―５
―スルフアモイルベンツアミド〕―２―メチルイ
ンドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（Ｎ―２―ク
ロロエチル―Ｎ―ベンジルアミノ）―５―スルフ
アモイルベンツアミド〕―２―メチルインドリ
ン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（Ｎ―２―トリフル
オロエチル―Ｎ―ベンジルアミノ）―５―スルフ
アモイルベンツアミド〕―２―メチルインドリ
ン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（２―クロロベンジ
ルアミノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕
―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２
―（３―クロロベンジルアミノ）―５―スルフア
モイルベンツアミド〕―２―メチルインドリン。
Ｎ―〔４―クロロ―２―（４―クロロベンジルア
ミノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２
―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―
（２，４―ジクロロベンジルアミノ）―５―スル
フアモイルベンツアミド〕―２―メチルインドリ
ン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（３，４―ジクロロ
ベンジルアミノ）―５―スルフアモイルベンツア
ミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロ
ロ―２―（２，６―ジクロロベンジルアミノ）―
５―スルフアモイルベンツアミド〕―２―メチル
インドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（２―メチ
ルベンジルアミノ）―５―スルフアモイルベンツ
アミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―ク
ロロ―２―（３―メチルベンジルアミノ）―５―
スルフアモイルベンツアミド〕―２―メチルイン
ドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（４―メチルベ
ンジルアルキルノ）―５―スルフアモイルベンツ
アミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―ク
ロロ―２―（２，４―ジメチルベンジルアミノ）
―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２―メチ
ルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（３，４
―ジメチルベンジルアミノ）―５―スルフアモイ
ルベンツアミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―
〔４―クロロ―２―（２，６―ジメチルベンジル
アミノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―
２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―
（２―ニトロベンジルアミノ）―５―スルフアモ
イルベンツアミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ
―〔４―クロロ―２―（３―ニトロベンジルアミ
ノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２―
メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（４
―ニトロベンジルアミノ）―５―スルフアモイル
ベンツアミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―
〔４―クロロ―２―（２―メトキシベンジルアミ
ノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２―
メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（３
―メトキシベンジルアミノ）―５―スルフアモイ
ルベンツアミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―
〔４―クロロ―２―（４―メトキシベンジルアミ
ノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２―
メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―フエ
ネチルアミノ―５―スルフアモイルベンツアミ
ド）―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ
―２―（２―クロロフエネチルアミノ）―５―ス
ルフアモイルベンツアミド〕―２―メチルインド
リン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（３―クロロフエ
ネチルアミノ）―５―スルフアモイルベンツアミ
ド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ
―２―（４―クロロフエネチルアミノ）―５―ス
ルフアモイルベンツアミド〕―２―メチルインド
リン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（２，４―ジクロ
ロフエネチルアミノ）―５―スルフアモイルベン
ツアミド〕―２―メチルインドリン。Ｎ―〔４―
クロロ―２―（３，４―ジクロロフエネチルアミ
ノ）―５―スルフアモイルベンツアミド〕―２―
メチルインドリン。Ｎ―〔４―クロロ―２―
（２，６―ジクロロフエネチルアミノ）―５―ス
ルフアモイルベンツアミド〕―２―メチルインド
リン。Ｎ―〔４―クロロ―２―（２―メトキシフ
エネチルアミノ）―５―スルフアモイルベンツア
ミド〕―２―メチルインドリン。 本発明のスルフアモイル安息香酸誘導体は、例
えば次式に示す方法によつて製造できる。 上記の反応式におけるR1およびR2は前記と同
じ意味を表わし、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表
わす。（）式の化合物は、Berichte 99巻 328
〜352頁 1966年などに記載された方法によつて
（）式の化合物から（）式の化合物を経て製
造できる。（）式の化合物と１―アミノ―２―
メチルインドリンから（）式の化合物を得る反
応では、（）式の化合物をカルボキシル基の反
応性誘導体に変換してから反応させるのが有利で
ある。 而して反応性誘導体とは、酸ハライド、酸無水
物、活性エステル等の誘導体を意味する。 本発明化合物の利尿作用についてラツトを用い
て試験した結果、大部分の化合物はほとんど利尿
作用を示さないことが確認されている。 次に実施例によつて本発明を更に詳細に説明す
る。 実施例 １ Ｎ―（２―ベンジルアミノ―４―クロロ―５―
スルフアモイルベンツアミド）―２―メチルイ
ンドリン Ｎ―（２，４―ジクロロ―５―スルフアモイル
ベンツアミド）―２―メチルインドリン６ｇをベ
ンジルアミン25mlと混合し、90℃で45時間反応さ
せた。反応終了後、反応液を2N―塩酸水溶液中
に加え、析出した結晶を過したのちカラムクロ
マトグラフイーで精製して、Ｎ―（２―ベンジル
アミノ―４―クロロ―５―スルフアモイルベンツ
アミド）―２―メチルインドリン５ｇを得た。 融点 185〜187℃（無定形粉末）。 NMR（d6―DMSO）ppm 1.35（3H，ｄ）、2.4〜2.7（1H，ｍ）、3.0〜3.4
（1H，ｍ）、3.8〜4.1（1H，ｍ）、4.5（2H，ｄ）、
6.4〜8.4（14H，ｍ）、10.5（1H，Ｓ） 実施例 ２ ２―（４―クロロ―２―フエネチルアミノ―５
―スルフアモイルベンツアミド）―２―メチル
インドリン Ｎ―（２，４―ジクロロ―５―スルフアモイル
ベンツアミド）―２―メチルインドリン３ｇをβ
―フエネチルアミン10mlと混合し、100℃で1.5時
間反応させた。反応終了後、10％塩酸水溶液に反
応液を加えたのち、酢酸エチルで抽出し、カラム
クロマトグラフイーで精製して、Ｎ―（４―クロ
ロ―２―フエネチルアミノ―５―スルフアモイル
ベンツアミド）―２―メチルインドリン1.8ｇを
得た。 融点 208〜210℃。 NMR（d6―DMSO）ppm 1.30（3H，ｄ）、2.4〜3.6（6H，ｍ）、3.8〜4.1
（1H，ｍ）、6.4〜7.2（7H，ｍ）、7.25（5H，Ｓ）、
8.16（1H，ｔ）、8.28（1H，Ｓ）、10.36（1H，Ｓ） 実施例 ３ Ｎ―（４―クロロ―２―Ｎ―メチルベンジルア
ミノ―５―スルフアモイルベンツアミド）―２
―メチルインドリン Ｎ―（２，４―ジクロロ―５―スルフアモイル
ベンツアミド）―２―メチルインドリン３ｇをＮ
―メチルベンジルアミン15mlに加え、90℃で2.5
時間反応させた。反応終了後、実施例２と同様に
処理して、Ｎ―（４―クロロ―２―Ｎ―メチルベ
ンジルアミノ―５―スルフアモイルベンツアミ
ド）―２―メチルインドリン2.4ｇを得た。 融点 120〜122℃（無定形粉末）。 NMR（d6―DMSO）ppm 1.30（3H，ｄ）、2.4〜2.7（1H，ｍ）、2.9（3H，
Ｓ）、3.8〜4.2（1H，ｍ）、4.55（2H，Ｓ）、6.4〜
7.2（5H，ｍ）、7.30（5H，Ｓ）、7.70（2H，Ｓ）、
8.0（1H，Ｓ）、10.4（1H，Ｓ） 実施例 ４ Ｎ―（４―クロロ―２―テトラヒドロフルフリ
ルアミノ―５―スルフアモイルベンツアミド）
―２―メチルインドリン Ｎ―（２，４―ジクロロ―５―スルフアモイル
ベンツアミド）―２―メチルインドリン３ｇをテ
トラヒドロフルフリルアミン15mlと混合し100℃
で２時間反応させた。反応終了後、実施例２と同
様に処理して、Ｎ―（４―クロロ―２―テトラヒ
ドロフルフリルアミノ―５―スルフアモイルベン
ツアミド）―２―メチルインドリン1.5ｇを得た。 融点 202〜203℃。 NMR（d6―DMSO）ppm 1.3（3H，ｄ）、1.85〜3.9（10H，ｍ）、4.0（2H，
Ｓ）、6.3〜8.5（9H，ｍ）、10.4（1H，Ｓ） 実施例 ５〜12 上記の実施例１〜４とほぼ同じ方法によつて製
造した化合物および夫々の化合物の特性値を表１
に示した。
【表】
【表】
試験例 １
本発明のスルフアモイル安息香酸誘導体の薬理
効果を下記の試験例により示す。 DOCA／生理食塩液高血圧症ラツトにおける
降圧作用： H.Selye，O.E.HallおよびE.M.Rowly，
Canadian Medical Association Journal 49巻
88頁 1943年に記載された方法に準じて
DOCA／生理食塩液高血圧症ラツトを作製した。
すなわち、雄性５週令体重100〜120ｇのWistar
系ラツトの左側腎臓をエーテル麻酔下に摘出し
た。以後、飲料水として１％食塩溶液（Saline）
を飲水させ、毎週１回デオキシコルチコステロン
アセテートを10mg／Kgの用量で皮下投与した。４
〜６週間後、これらのラツトに高血圧を生じた。 血圧測定は、M.GeroldおよびH.Tschisky，
Arzneimittelforschung 18巻 1285頁 1968年に
記載された方法により、ラツト尾動脈から収縮期
圧を間接的にｗ＋ｗエレクトロニツク社BPレコ
ーダー8002型および8005型を用いて行つた。全て
の測定前にラツトを高温循環（45±２℃）中に置
き血圧を測定した。収縮期圧が170mmHgより高い
DOCA／生理食塩液高血圧症ラツト（15〜17週
令）を１群３〜４匹ずつ用いた。化合物は0.2％
カルボキシメチルセルロース溶液で懸濁して30
mg／Kgの用量でラツトに１日１回、５日間経口投
与した。血圧測定は化合物投与前と投与開始１
日、３日および５日目の化合物投与４時間後に実
施した。 結果は表２に示す通りであつた。
効果を下記の試験例により示す。 DOCA／生理食塩液高血圧症ラツトにおける
降圧作用： H.Selye，O.E.HallおよびE.M.Rowly，
Canadian Medical Association Journal 49巻
88頁 1943年に記載された方法に準じて
DOCA／生理食塩液高血圧症ラツトを作製した。
すなわち、雄性５週令体重100〜120ｇのWistar
系ラツトの左側腎臓をエーテル麻酔下に摘出し
た。以後、飲料水として１％食塩溶液（Saline）
を飲水させ、毎週１回デオキシコルチコステロン
アセテートを10mg／Kgの用量で皮下投与した。４
〜６週間後、これらのラツトに高血圧を生じた。 血圧測定は、M.GeroldおよびH.Tschisky，
Arzneimittelforschung 18巻 1285頁 1968年に
記載された方法により、ラツト尾動脈から収縮期
圧を間接的にｗ＋ｗエレクトロニツク社BPレコ
ーダー8002型および8005型を用いて行つた。全て
の測定前にラツトを高温循環（45±２℃）中に置
き血圧を測定した。収縮期圧が170mmHgより高い
DOCA／生理食塩液高血圧症ラツト（15〜17週
令）を１群３〜４匹ずつ用いた。化合物は0.2％
カルボキシメチルセルロース溶液で懸濁して30
mg／Kgの用量でラツトに１日１回、５日間経口投
与した。血圧測定は化合物投与前と投与開始１
日、３日および５日目の化合物投与４時間後に実
施した。 結果は表２に示す通りであつた。
【表】
試験例 ２
５週令のddy雄性マウスを18時間絶食し、１群
５匹を用い生理食塩水に溶解またはけん濁した薬
物を経口投与した。投与後７日間経過を観察し、
LD50値をもとめた。その結果、本発明のスルフ
アモイル安息香酸誘導体のLD50値は何れも１
ｇ／Kg以上であつた。
５匹を用い生理食塩水に溶解またはけん濁した薬
物を経口投与した。投与後７日間経過を観察し、
LD50値をもとめた。その結果、本発明のスルフ
アモイル安息香酸誘導体のLD50値は何れも１
ｇ／Kg以上であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を
表し、R2はハロゲン原子もしくは低級アルキル
基で置換された、又は置換されていないフエニル
基、ベンジル基又は複素環残基を表す）で表され
るスルフアモイル安息香酸誘導体。 (1) 一般式 （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を
表し、R2はハロゲン原子もしくは低級アルキル
基で置換された、又は置換されていないフエニル
基、ベンジル基又は複素環残基を表す）で表され
るスルフアモイル安息香酸誘導体を有効成分とし
て含む高血圧治療用組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP497982A JPH0233030B2 (ja) | 1982-01-18 | 1982-01-18 | Surufuamoiruansokukosanjudotaioyobisoreojukoseibuntoshitefukumuchiryoyososeibutsu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP497982A JPH0233030B2 (ja) | 1982-01-18 | 1982-01-18 | Surufuamoiruansokukosanjudotaioyobisoreojukoseibuntoshitefukumuchiryoyososeibutsu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58124766A JPS58124766A (ja) | 1983-07-25 |
| JPH0233030B2 true JPH0233030B2 (ja) | 1990-07-25 |
Family
ID=11598713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP497982A Expired - Lifetime JPH0233030B2 (ja) | 1982-01-18 | 1982-01-18 | Surufuamoiruansokukosanjudotaioyobisoreojukoseibuntoshitefukumuchiryoyososeibutsu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0233030B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2663325B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1992-09-04 | Adir | Nouveau procede de preparation industrielle du 4-chloro 3-sulfamoyl n-(2,3-dihydro 2-methyl 1h-indol-1-yl) benzamide a partir de la 2,3-dihydro 2-methyl 1h-indole et de l'acide hydroxylamine-o-sulfonique. |
| FR2663324B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1992-09-04 | Adir | Nouveau procede de preparation industrielle du 4-chloro 3-sulfamoyl n-(2,3-dihydro 2-methyl 1h-indol-1-yl) benzamide. |
| US7307088B2 (en) * | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
| FR2924713B1 (fr) * | 2007-12-11 | 2010-01-29 | Servier Lab | Nouveaux derives diazeniumdiolates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1982
- 1982-01-18 JP JP497982A patent/JPH0233030B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58124766A (ja) | 1983-07-25 |
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