DK164052B - Substituerede azabicycloheptaner og syreadditionssalte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af laegemidler - Google Patents

Description

i

DK 164052 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte aminophenyl-substituerede azabicycloalkaner med værdifulde farmakologiske egenskaber og syreadditionssalte af disse forbindelser, anvendelsen af disse stoffer til fremstilling af farmaceuti-5 ske præparater til behandling af hormonafhængige tumorer og hormonale anomalier, farmaceutiske præparater og fremgangsmåder til fremstilling af disse hidtil ukendte forbindelser eller syreadditionssalte deraf.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er substituerede l-phenyl-3-10 azabicyclo[3.1.1]-heptan-2,4-dioner med formlen „ / \ '/ \ /K2 vk xr\ ✓—<.

I · I ·'· «3 (I) /Y\ R1 hvori betyder hydrogen eller en mættet eller umættet, ali-phatisk, cycloaliphatisk, cycloaliphatisk-aliphatisk, aromatisk eller eventuelt med lavalkoxy substitueret aromatisk-15 aliphatisk carbonhydridgruppe med højst 18, fortrinsvis højst 12, carbonatomer, R2 betyder hydrogen eller lavalkyl, Rg betyder hydrogen eller lavalkyl, og R^ betyder hydrogen eller lavalkyl, og syreadditionssalte af disse forbindelser.

I forbindelse med den foreliggende opfindelse betyder udtrykket 20 "lav" ved definitionen af grupper eller rester, f.eks. lavalkyl, lavalkoxy, lavalkanol, osv., at de således definerede grupper eller rester indeholder højst 7, fortrinsvis højst 4, carbonatomer, medmindre andet udtrykkeligt er anført.

De i beskrivelsen anvendte almene udtryk og betegnelser har 25 fortrinsvis følgende betydninger:

En mættet eller umættet, aliphatisk, cycloaliphatisk eller cycloaliphatisk-aliphatisk carbonhydridgruppe R^ er f.eks. alkyl, alkenyl, lavalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cyclo-

DK 164052 B

2 alkyllavalkyl, cycloalkyllavalkenyl eller cycloalkenyllavalkyl. En aromatisk carbonhydridgruppe R^ er usubstitueret eller med lavalkyl substitueret aryl. En eventuelt med lavalkoxy substitueret aromatisk-aliphatisk carbonhydridgruppe er usubsti-5 tueret eller med lavalkyl eller lavalkoxy substitueret aryl-lavalkyl.

Alkyl indeholder f.eks. 1-12 carbonatomer og er f.eks. lavalkyl med 1-7 carbonatomer/ f.eks. methyl/ ethyl, n-pro-pyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 10 neopentyl, n-hexyl eller n-heptyl, samt n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl eller n-dodecyl.

Alkenyl R^ indeholder f.eks. 2-12 carbonatomer og er f.eks. lavalkenyl med 3-7 carbonatomer, f.eks. allyl eller 2- eller 3-butenyl, samt 2-octenyl, 2-nonenyl, 2-decenyl, 2-undecenyl 15 eller 2-dodecenyl, idet dobbeltbindingen også kan forekomme i en anden stilling end 2-stillingen.

Lavalkynyl R^ indeholder f.eks. 2-7, især 3-4,carbonatomer og betyder f.eks. 2-propynyl eller 2-butynyl.

Cycloalkyl R^ indeholder f.eks. 3-10, især 2-6, carbonatomer 20 og betyder f‘.’eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl eller cyclohexyl.

Cycloalkenyl R^ indeholder f.eks. 3-10, især 3-6, carbonatomer og betyder f.eks. 2-cyclohexenyl eller 2,5-cyclohexa-dienyl.

25 Cycloalkyllavalkyl R^ indeholder f.eks. 4-10, især 4-7, carbonatomer og betyder f.eks. cyclopropylmethyl, cyclobutylme-thyl, cyclopentylmethyl eller cyclohexylmethyl, samt 2-cyclo-• pr opy bethyl· γ - 2-cyclobutyl ethyl-,-' 2-cyclopentylethyl- eiber""2-cyclohexylethyl. 1

Cycloalkyllavalkenyl R1 indeholder f.eks. 5-10, især 4-9, carbonatomer og betyder f.eks. cyclohexylvinyl eller cyclo-hexylallyl.

DK 164052 B

3

Cycloalkenyllavalkyl 1*2 indeholder f.eks. 4-10, især 4-8, car-bonatomer og betyder f.eks. 1-cyclohexenylmethyl eller 1,4-cyclohexadienylmethyl, samt 2-(1-cyclohexenyl)-ethyl eller 2-(l,4-cyclohexadienyl)-ethyl.

5

Usubstitueret eller med lavalkyl substitueret aryl indeholder f.eks. 6-12 carbonatomer og betyder f.eks. phenyl eller 1- eller 2-naphthyl, som hver for sig eventuelt er substitueret med lavalkyl, idet substituenterne er i 2-, 3- eller 4-stil-10 lingen i phenylringen og også kan forekomme flere gange, f.eks.

4-methylphenyl eller 4-methyl-1-naphthyl.

Usubstitueret eller med lavalkyl eller lavalkoxy substitueret aryllavalkyl har f.eks. 7-15 carbonatomer og betyder f.eks.

15 benzyl, 2-phenylethyl eller 1- eller 2-naphthylmethyl, idet arylgruppen kan være substitueret med lavalkyl eller lavalkoxy, f.eks. 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl eller 2-(4-methoxyphenyl)-ethyl.

Lavalkyl R2 eller R3 har de under Rj anførte betydninger og 20 betyder fortrinsvis methyl eller ethyl.

Lavalkyl R4 betyder f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl eller n-heptyl.

Syreadditionssalte af forbindelser med formlen I med en salt-25 dannende gruppe er i første række farmaceutisk anvendelige, ugiftige syreadditionssalte.

Sådanne syreadditionssalte kan dannes af aminogruppen i phenylringen ved tilsætning af uorganisk syre, f.eks. saltsyre, 30 svovlsyre, lavalkansulfonsyre eller phosphorsyre, og de er eksempelvis hydrochlorider, hydrogensulfater, methansulfo-nater, hydrogenphosphater eller dihydrogenphosphater.

Andre syreadditionssalte dannes eksempelvis af carboxylsyrer og er f.eks. formiater, acetater, trifluoracetater, benzoa- 4- v* i-ar+fafor call OT* eal i fvl afpf .

DK 164052B

4

Forbindelserne med formlen I kan også foreligge i form af hydrater.

Den foreliggende opfindelse angår især forbindelser med formlen I, hvori betyder hydrogen, alkyl, alkenyl, lav-5 alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyllavalkyl, cyc-loalkyllavalkenyl, cycloalkenyllavalkyl eller usubstitueret eller med lavalkyl substitueret aryl eller usubstitueret eller med lavalkyl eller lavalkoxy substitueret aryllavalkyl, R2 er hydrogen eller lavalkyl, R^ er hydrogen eller lavalkyl, 10 og er hydrogen eller lavalkyl, samt syreadditionssalte deraf, især farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte.

Den foreliggende opfindelse angår hovedsågeligt_forbindelser - med formlen I, hvori betyder hydrogen, alkyl med højst 12 carbonatomer, f.eks. lavalkyl, f.eks. methyl, ethyl, n-15 propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl eller n-heptyl, samt n-octyl, n-nonyl, n-decy1, n-undecyl eller n-dodecyl, lavalkenyl, f.eks. allyl eller 2-butenyl, lavalkynyl, f.eks. 2-propynyl eller 2-buty-nyl, cycloalkyl, f.eks. cyclopropyl, cyclopentyl eller cyclo-20 hexyl, cycloalkyllavalkyl, f.eks. cyclopentylmethyl eller cyclohexylmethyl, eller usubstitueret eller med lavalkyl eller lavalkoxy substitueret aryllavalkyl, f.eks. benzyl eller 4-methoxybenzyl, R2 betyder hydrogen eller lavalkyl, f.eks. methyl, R^ betyder hydrogen eller lavalkyl, f.eks.

25 methyl, og R^ betyder hydrogen eller lavalkyl, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl, samt syreadditionssalte deraf, især farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår i første række forbindel-30 ser med formlen I, hvori R^ betyder hydrogen, lavalkyl, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobu-tyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl eller n-heptyl, lavalkenyl, f.eks. allyl, lavalkynyl, f.eks. 2-propynyl, cycloalkyl, f.eks. cyclohexyl, cycloalkyllavalkyl, 35 f.eks. cyclohexylmethyl, R2 og R^ betyder hydrogen, og R^

DK 164052 B

5 betyder hydrogen eller lavalkyl, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl, samt farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår først og fremmest forbin-5 delser med formlen I, hvori R1 betyder hydrogen, lavalkyl, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl, lavalkenyl, f.eks. allyl, lavalkynyl, f.eks. 2-propynyl, cycloalkyllavalkyl, f.eks. cyclohexylmeth-yl, 1*2 °g 1*3 betyder hydrogen, og R^ betyder hydrogen eller 10 lavalkyl, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl eller tert-butyl, samt farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf.

Opfindelsen angår ganske specielt forbindelser med formlen I hvori R^ betyder hydrogen, alkyl med højst 12, carbonatomer, 15 f.eks. lavalkyl, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl eller n-heptyl, samt n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl eller n-dodecyl, lavalkenyl, f.eks. allyl, lavalkynyl, f.eks. 2-propynyl, cycloalkyl, f.eks. cyclopentyl eller cyclohexyl, cyclo-20 alkylmethyl, f.eks. cyclopentylmethyl eller cyclohexylmethyl, benzyl eller med lavalkyl eller lavalkoxy substitueret benzyl, f.eks. 4-methoxybenzyl, og R£, Rg og R^ betyder hydrogen, samt farmaceutisk anvendelige syreadditionsalte deraf.

25 Den foreliggende opfindelse angår først og fremmest de i eksemplerne beskrevne forbindelser.

Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte har værdifulde farmakologiske egenskaber som aromatasehæmmere. Virkningen af forbindelserne med form-30 len I som aromatasehæmmere kan påvises in vitro ved anvendelse af den såkaldte "Aromatase Assay" ifølge P.E. Graves og H.A. Salhanick, Endocrinology, bind 105, side 52 (1979) ved anvendelse af humane, placentale mikrosomer. Ved denne test måles dannelsen af vand med tritiumisotoper og 173- 3 35 østradiol ud fra [13,23“ H]-testosteron som følge af ind-

DK 164052 B

6 virkningen af en forbindelse med formlen I på dannelsen af den hydrogenerede form af aromataseenzymet nicotinsyreamid-adenin-di-nucleotidphosphat (NADPH) . Ved tilsætning af en forbindelse med formlen I, f.eks. 1-(4-aminophenyl)-3-n-5 propyl-3-azabicyclo[3.l.l]heptan-2,4-dion, opnås en væsentlig formindskelse af enzymaktiviteten (NADPH-indhold), hvilket medfører et tydeligt lavere indhold af vand med radioaktive tritiumisotoper end det er tilfældet ved målinger uden tilsætning af en forbindelse med formlen I. Endvidere viser 10 sammenligningsmålinger, at formindskelsen af enzymaktiviteten som -følge af tilsætning af en forbindelse med formlen I, f.eks. 1-(4-aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.l.ljhep-tan-2,4-dion, ved samme koncentration er væsentlig større end det er tilfældet ved tilsætning af andre, kendte aroma-15 tasehæmmere, f.eks. aminoglutethimid.

De i nedenstående tabel anførte forsøgsresultater illustrerer de omhandlede forbindelsers nyttige virkning som aromatase-hæmmere.

Tabel 20 Virkning mod aromatase (substrat androstendion) in vitro bestemt ifølge P.E. Graves og H.A. Salhanick, Endocrinology 105, 52 (1979):

Forbindelse Ri 1*2'R3 R4 IC50 Relativ ifølge (μπιοί) virkning 25 eks. nr._____________ 1 n-propyl Η H 0,111 17 5 n-decyl Η H 0,225 8,5 6 cyclohexyl- methyl Η H 0,097 20 30 7 cyclohexyl Η H 0,013 140 8 p-methoxy- benzyl Η H 0,24 8 9 hydrogen Η H 2,0 0,95 7

DK 164052B

Forbindelse R3 R4 IC50 Relativ ifølge (/tmol) virkning eks. nr._ 24 isobutyl Η H 0,062 30 5 25 n-pentyl Η H 0,031 61 26 ‘ h-heptyl Η H 0,049 39 aminoglutethimid 1,9 1 (sammenligningsforbindelse)

Virkning mod aromatase (substrat testosteron) in vitro 10 bestemt ifølge P.E. Graves og H.A. Salhanick, Endocrinology 105, 52 (1979):

Forbindelse Ri 1*2'R3 R4 IC50 Relativ ifølge (/tmol) virkning eks. nr._ 15 1 n-propyl Η H 0,26 20 13 n-propyl H ethyl 15 0,3 14 n-propyl H isobutyl 15 0,3 19 n-propyl methyl H 18 0,3 aminoglutethimid 3-8 1 20 (sammenligningsforbindelse)

Som følge af deres virkning som aromatasehæmmere kan forbindelserne med formlen I, hvori R^, R2, R^ °9 R4 ^ar ovenf°r anførte betydninger, eller syreadditionssalte deraf anvendes som lægemidler, eksempelvis i form af farmaceutiske præparater, 25 ved behandlingen af hormonafhængige sygdomme, f.eks. hormonafhængige tumorer, såsom tumorer, som er afhængige af en overproduktion af østrogen, især mammakarcinomer, og hormonale anomalia, f.eks. gynækomasti eller prostatehyperplasi, hos mennesker og varmblodede dyr ved enteral, f.eks. oral, 30 eller parenteral applikation af terapeutisk virksomme doser.

DK 164052 B

8

De anvendelige dagsdoser af sådanne forbindelser til pattedyr er afhængig af arten samt for mennesker afhængig af alderen, den individuelle tilstand og applikationsmåden fra ca. 1 mg til ca. 100 mg, især fra 5 mg til ca. 50 mg, pr. kg 5 legemsvægt. Inden for dette område er doserne ved parenteral applikation, f.eks. intramuskulære eller subkutan injektion eller intravenøs infusion, sædvanligvis lavere end ved enteral applikation, f.eks. oral eller rektal applikation.

Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable syre-10 additionssalte af sådanne forbindelser med saltdannende egenskaber indgives oralt eller rektalt fortrinsvis i dosisenhedsformer, såsom tabletter, dragéer eller kapsler, eller supposi-sitorier, og parenteralt, især som injicerbare opløsninger, emulsioner eller suspensioner eller som infusionsopløsninger, 15 idet der som opløsninger i første række anvendes opløsninger af salte.

Opfindelsen omfatter ligeledes farmaceutiske præparater til enteral, f.eks. oral eller rektal, eller til parenteral applikation, som indeholder en terapeutisk virksom mængde af 20 en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af en sådan forbindelse med en saltdannende gruppe, sammen med et farmaceutisk anvendeligt bærestof eller i en bærestofblanding, idet der som bærestoffer kan anvendes faste, eller flydende, uorganiske eller organis-25 ke stoffer. Tilsvarende dosisenhedsformer, især til peroral indgift, f.eks. dragéer, tabletter eller kapsler, indeholder fortrinsvis fra ca. 50 til ca. 500 mg, især fra ca. 100 til ca. 400 mg af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt af en til saltdannelse egnet til-30 svarende forbindelse sammen med farmaceutisk anvendelige bærestoffer.

Egnede bærestoffer er især fyldstoffer, såsom sukkerarter, f.eks. lactose, saccharose,· mannitol eller, sorbitol, cellulosepræparater og/eller calciumphosphater, f.eks. tricalcium-35 phosphat eller calciumhydrogenphosphat, endvidere bindemidler, såsom stivelsesklister under anvendelse af f.eks. majs-,

DK 164052 B

9 hvede-, ris- eller kartoffelstivelse, gelatine, traganth, methylcellulose og/eller, om ønsket, desintegreringsmidler, såsom de ovenfor anførte stivelsestyper, desuden carboxyme-thylstivelse, tværbunden polyvinylpyrrolidon, agar, algin-5 syre eller et salt deraf, såsom natriumalginat. Hjælpemidler er i første række strømningsregulerende midler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyethylen-glycol. Dragéekerner kan forsynes med egnede, eventuelt ma-10 vesaftresistente overtræk, hvorved man blandt andet anvender koncentrerede sukkeropløsninger, som eventuelt indeholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyethylengly-col og/eller titandioxid, eller lakopløsninger i egnede organiske opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger, 15 eller til fremstilling af mavesaftresistente overtræk, opløsninger af egnede cellulosepræparater, såsom acetylcellu-losephthalat eller hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Tabletterne eller dragéeovertrækkene kan være tilsat farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identificering eller 20 karakterisering af forskellige doser aktivt stof.

Andre oralt anvendelige farmaceutiske præparater er stikkapsler af gelatine samt bløde lukkede kapsler af gelatine og et blødgøringsmiddel, såsom glycerol eller sorbitol. Stikkapslerne kan indeholde det aktive stof i form af granu-25 lat, f.eks. i blanding med fyldstoffer, såsom lactose, bindemidler, såsom stivelse og/eller glittemidler, såsom talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I bløde kapsler er det aktive stof fortrinsvis opløst eller suspenderet i væsker, såsom fede olier, paraffinolie eller 30 flydende polyethylenglycoler, idet der ligeledes kan være tilført stabilisatorer.

Farmaceutiske præparater til rektal anvendelse er f.eks. suppositorier, som består af en kombination af det aktive stof med en suppositoriegrundmasse. Som suppositoriegrund-35 masse kan eksempelvis anvendes naturlige eller syntetiske triglycerider, paraffincarbonhydrider, polyethylenglycoler eller højere alkanoler. Endvidere kan der også anvendes

DK 164052 B

10 gelatine-rektalkapsler, som indeholder en kombination af det aktive stof med en grundmasse. Som grundmassestoffer kan eksempelvis anvendes flydende triglycerider, polyethylenglyco-ler eller paraffincarbonhydrider.

5 Til parenteral indgift anvendes i første række vandige opløsninger af et aktivt stof på vandopløselig form, f.eks. et vandopl'øseligt salt, endvidere suspensioner af det aktive stof, såsom tilsvarende olieformige injektionssuspensioner, idet man anvender egnede lipophile opløsningsmidler eller 10 bærestoffer, såsom fede olier, f.eks. sesamolie, eller syntetiske fedtsyreestere, f.eks. ethyloleat, eller triglycerider, eller vandige injektionssuspensioner, som indeholder viskositetsforøgende stoffer, f.eks. natriumcarboxymethylcellulose, sorbitol og/eller dextran og eventuelt stabilisatorer.

15 De farmaceutiske præparater kan fremstilles på forskellig måde, f.eks. ved hjælp af konventionelle blandings-, granulerings-, dragéerings-, opløsnings- eller lyophiliserings-fremgangsmåder. Farmaceutiske præparater til oral anvendelse kan eksempelvis fremstilles ved, at man kombinerer det aktive 20 stof med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding; og forarbejder blandingen eller granulatet, om ønsket eller nødvendigt efter tilsætning af egnede hjælpestoffer, til tabletter eller dragéekerner.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbin-25 delser med formlen I eller syreadditionssalte deraf er ejendommelig ved, at man a) i en forbindelse med formlen • ··· VOi~\ )·-NO 2 (II) . ( ...

/y\ R1

DK 164052 B

11 hvori og R4 har de ovenfor under formlen I anførte betydninger, eller i et salt deraf omdanner NO2 til gruppen -N(R2)(R3) eller 5 b) cycliserer en forbindelse med formlen 4 --V CIII) ' · R3 </ \<\ hvori r2, R3 og R4 har de ovenfor under formlen I anførte betydninger, og og Y2 betyder fraspaltningsgrupper, eller et salt deraf ved omsætning med en forbindelse, som 10 afgiver gruppen ^N-R^, eller c) cycliserer en forbindelse med formlen CEL CH_ 11 11- /r2 vi ;—( ;—< cm /V\ Xr3 *1

hvori R^, R2, R3 og R4 har de ovenfor under formlen I

anførte betydninger, eller et salt deraf eller 15 d) cycliserer en forbindelse med formlen CH Y CH v 2 3 2*3 • · —· · Ro · β-2

Vi/Xi--\ /"-N\ eller '''j \_) N\ </Y\ *” 3 /Y\> ' ' 3

1 I

\ Ei (V) (VI)· hvori Ri, R2, R3 og R4 har de ovenfor under formlen I anførte betydninger, og Y3 betyder en fraspaltningsgruppe, eller et salt deraf med base 20 og, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med

DK 164052 B

12 formlen I til en anden forbindelse med formlen I og/eller omdanner et fremstillet syreadditionssalt til den fri forbindelse eller til et andet syreadditionssalt og/eller 5 omdanner en fremstillet fri forbindelse til et syreadditionssalt og/eller adskiller en dannet isomerblanding i de enkelte isomerer.

Fremgangsmåde a)

Nitrogruppen omdannes til en aminogruppe ved anvendelse af 10 et almindeligt reduktionsmiddel, som man eventuelt anvender i nærværelse af en egnet katalysator og/eller et egnet bæremateriale.

Som almindeligt reduktionsmiddel anvendes i første række katalytisk aktiveret hydrogen, idet der som hydrogeneringska-15 talysator eksempelvis anvendes en ædelmetalkatalysator, f.eks. en palladium-, platin-, rhodium- eller nikkelkatalysator, eller en ædelmetalforbindelse, f.eks. platindioxid, og som man eventuelt anvender sammen med et egnet bæremateriale, såsom kul, bariumsulfat, bariumcarbonat eller kalcium-20 carbonat, et reducerende tin(II)-salt eller jern(II)-salt, der eksempelvis kan anvendes som chlorid og sidstnævnte også som sulfat, et reducerende dithionitsalt eller sulfitsalt, f.eks. natriumdithionit, natriumsulfit eller natriumhydrogen-sulfit, et uædelt, eventuelt aktiveret metal, f.eks. aktive-25 ret jern, tin, zink eller aluminium, som eventuelt aktiveres i nærværelse af det tilsvarende metalsalt eller et neutralt salt, f.eks'. calcium-, magnesium-, kalium- eller natrium-chlorid, endvidere et sulfid, f.eks. dihydrogensulfid, et di- eller polysulfid, f.eks. natriumdisulfid eller natrium-30 polysulfid, et alkalimetal- eller alkalimetalhydrogensulfid, f.eks. natriumsulfid eller natriumhydrogensulfid, ammonium-sulfid eller ammoniumpolysulfid, et hydrogenafgivende reduktionsmiddel, f.eks. usubstitueret eller substitueret hydrazin, eksempelvis hydrazin eller phenylhydrazin, som eventuelt 35 tilsættes i form af et syreadditionssalt, f.eks. som hydro-chlorid, eller molekulært hydrogen, som aflades på katoden

Tr<=iW <3Ί ialr-f-τ-ηΊ v+-i et nn .

DK 164052 B

13

Reduktionen med katalytisk aktiveret hydrogen gennemføres ved normalt tryk eller højere tryk, f.eks. ved tryk op til ca.

5 bar. Reduktionen med de nævnte reduktionsmidler gennemføres i surt, f.eks. eddikesurt, eller neutralt medium. Reduktionen 5 med jern(II)-salte gennemføres under basiske betingelser, hvorved det reducerende jern(II)-hydroxid udfældes. Reduktionen med’ dithionitsalte og sulfider gennemføres ligeledes under basiske betingelser.

Reduktionen med hydrogenafgivende midler, f.eks. hydraziner, 10 katalyseres ved anvendelse af de ovenfor nævnte hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. Raney-nikkel, Palladium-kul eller platin. Den elektrolytiske reduktion af nitrogruppen til en amin gennemføres på katoder af metaller med stor overspænding, f.eks. bly, tin, nikkel, kobber eller zink. Elektroly-15 sen gennemføres for det meste i svovlsur eller saltsur opløsning.

De ovenfor omtalte reduktionsmidler anvendes i mindst ækvi-molær mængde, fortrinsvis i overskud. Tilsætningen af et overskud af reduktionsmiddel skal forhindre dannelsen af 20 mellemprodukter, f.eks. nitroso- eller hydroxyamino-forbindelser .

Reduktionen gennemføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. en lavalkanol, såsom methanol eller ethanol, en lav-alkoxylavalkanol, f.eks. 2-methoxy- eller 2-ethoxyethanol, 25 en lavalkancarboxylsyre eller en ester deraf, f.eks. eddikesyre eller ethylacetat, samt en ether, f.eks. di'ethylether, tetrahydrofuran eller dioxan.

For at forøge opløseligheden først og fremmest af det salt-agtige reduktionsmiddel i reaktionsblandingen, kan der efter 30 behov sættes vand til reaktionsblandingen. Man arbejder sædvanligvis ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. 100°c, idet reaktionen ved anvendelse af aktiveringsmidler med kraftig reaktionsevne også kan gennemføres ved lavere temperaturer.

DK 164052 B

14

Fremgangsmåde b) I en forbindelse med formlen III betyder fraspaltningsgrup-perne Y^ og Y^ uafhængigt af hinanden eksempelvis hydroxy, halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, lavalkoxy, silyloxy 5 eller sulfonyloxy.

Lavalkoxy Y^ eller Y2 er eksempelvis methoxy, ethoxy, n-propoxy, forgrenet lavalkoxy, f.eks. tert-butoxy, eller substitueret lavalkoxy, f.eks. benzyloxy, 4-nitrobenzyloxy eller diphenylmethoxy.

10 Silyloxy Y^ eller Y2 er eksempelvis.trilavalkylsilyloxy, f.eks. trimethylsilyloxy.

Sulfonyloxy Y^ eller Y2 er eksempelvis lavalkansulfonyloxy, f.eks. methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller p-toluen-sulfonyloxy.

15 En forbindelse, som afgiver gruppen^N-R^ er eksempelvis et alkalimetalamid, f.eks. natrium- eller kaliumamid, ammoniak (R^ = hydrogen), en lavalkylamin, f.eks. methylamin (R^ = lavalkyl), et kulsyreamid, f.eks. urinstof eller 1,3-dime-thylurinstof, eller et lavalkancarboxylsyreamid, f.eks.

20 formamid, N-methylformamid, acetamid eller N-methylacetamid.

Omsætningen med en forbindelse, som afgiver gruppen^N-R^, f.eks. med ammoniak eller methylamin, kan gennemføres trinvis. Man kan eksempelvis først fremstille en forbindelse med formlen III, hvori en af fraspaltningsgrupperne Y^ og Y2 er 25 ombyttet med -NH-R^. En sådan forbindelse, f.eks. monoamidet, kan isoleres eller omdannes in situ ved fraspaltning af HY^ eller HY2 til en forbindelse med formlen I.

En forbindelse med formlen III, hvori eksempelvis Y^ og Y2 betyder hydroxy, kan man først omdanne til anhydridet, f.eks.

30 termisk eller ved dehydratisering med et almindeligt dehydra-tiseringsmiddel, f.eks. eddikesyreanhydrid eller acetylchlo-rid. Dette anhydrid kan man isolere eller omdanne in situ

DK 164052 B

15 ved omsætning med en forbindelse, som afgiver gruppen^N-R^, f.eks. med formlen H2N-R1' såsom ammoniak eller methylamin, til en forbindelse, hvori en af fraspaltningsgrupperne eller er ombyttet med -NH-R^. Et sådant monoamid kan man 5 derpå cyclisere til en forbindelse med formlen I ved fraspalt-ning af vand.

Ved cycliseringen frigøres ialt 2 mol HY^ eller I^, f.eks.

HC1 eller HBr, som eksempelvis bindes af et tilsat overskud af^N-R-^-donoren, f.eks. ammoniak eller methylamin.

10 Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et indifferent polært opløsningsmiddel, f.eks. i benzen, toluen, xylen, chlorben-zen, dichlorbenzen, methylenchlorid, ether eller methanol eller blandinger deraf. Reaktionstemperaturen ligger mellem -20°C og ca. 180°C, fortrinsvis mellem 100°C og 180°C. Når 15 man omsætter et syrehalogenid med formlen III, f.eks. syre-dichloridet, med ammoniak, arbejder man fortrinsvis under afkøling, f.eks. ved en temperatur under 0°C.

Fremgangsmåde c) 20 Cycliseringen kan eksempelvis gennemføres termisk eller , fotokemisk.

Den termiske cyclisering af acryloylacrylamider med formlen IV kan gennemføres uden opløsningsmiddel, men man anvender dog fortrinsvis opløsninger i højtkogende indifferente op- 25 løsningsmidler, eksempelvis i toluen, xylen, f.eks. 1,3- xylen, mesitylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, f.eks. 1,3- dichlorbenzen, nitrobenzen, decalin, hexachlorbutadien eller lignende. Forbindelsen med formlen IV, som skal cycliseres, opløses i en koncentration på ca. 1 M til ca. ΙΟ-6 M, for- _2 30 trinsvis i en koncentration fra 1 M til 10 Nf i opløsningsmidlet og opvarmes i en åben beholder, om ønsket under en beskyttelsesgas, f.eks. nitrogen eller argon, eller i en aflukket trykbeholder til temperaturer fra ca. 100°C til ca. 250°C, fortrinsvis 130-180°C, i et tidsrum på fra ca.

35 1 til ca. 10 timer, fortrinsvis 2-5 timer. Når man ikke an-

DK 164052 B

16 vender opløsningsmiddel, fordampes acryloylacrylamidet med formlen IV om ønsket under formindsket tryk, udsprøjtes i et lavtkogende indifferent opløsningsmiddel eller indføres i pulveriseret form i en til ca. 200°C til ca. 500°C opvar-5 met reaktor og ledes gennem den opvarmede reaktor eventuelt ved anvendelse af en indifferent bæregas, såsom nitrogen eller argon.

Acryloylacrylamider med formlen IV kan også cycliseres til 10 forbindelser med formlen I ad fotokemisk vej, især når er forskellig fra hydrogen. Til denne omsætning opløses forbindelserne med formlen IV sammen med triplet-sensibilisa-tor, eksempelvis en arylketon, f.eks. benzophenon eller acetophenon, i et fotokemisk indifferent opløsningsmiddel, 15 eksempelvis i methylenchlorid, diethylether, n-pentan, n-hexan, cyclohexan, benzen, toluen eller lignende i en koncentration fra ca. 1 M til ca. lo”6 M, hvorpå der bestråles ved temperaturer fra ca. -30°C til ca. 50°C, fortrinsvis ved en temperatur fra 0-30°C i et tidsrum på fra ca. 1 til 20 ca. 10 timer, fortrinsvis 2-5 timer, med ultraviolet lys med en bølgelængde på mindst 300 nm, for eksempel méd en kviksølvhøjtrykslampe eller kviksølvmiddeltrykslampe i "PYREX" -glas eller med et andet filter, som ikke er gennem-trængeligt for lys under 300 nm. I stedet for et fotokemisk 25 indifferent opløsningsmiddel og en arylketon som triplet-sensibilasator anvendes fortrinsvis en dilavalkylketon, f.eks. acetone, 2-butanon eller 3-pentanon, eller en cyclo-alkanon, f.eks. cyclohexanon, som opløsningsmiddel og sen-sibilisator for den fotokemiske cyclisering.

30 Por at undertrykke uønskede polymerisationsrea'ktioner sættes der ved den termiske eller fotokemiske cyclisering fortrinsvis en radikalbinder til opløsningen af forbindelserne med formlen IV, f.eks. hydrochinon, 2,6-di-tert-butyl-4-methyl-phenol eller bis-(3-tert-butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)-35 sulfid, i koncentrationer fra ca. 0,01 til ca. 5%.

DK 164052 B

17

Fremgangsmåde d) I en forbindelse med formlen V eller VI er fraspaltnings-gruppen eksempelvis, halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, eller sulfonyloxy, eksempelvis lavalkansulfonyloxy, 5 f.eks. methansulfonyloxy, eller arylsulfonyloxy, f.eks. benzensulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy.

Baser, som er egnede til cycliseringen, er især ikke-nucleo-phile baser. Som eksempler på sådanne baser kan nævnes alkalimetalsalte, f.eks. lithium-, natrium- eller kaliumsalte, 10 af sterisk hindrede sekundære aminer, f.eks. forgrenede di-1avalkylaminer, dicycloalkylaminer, forgrenede lavalkyl-cyclohexylaminer, bis-(trilavalkylsilyl)aminer eller lignende, eksempelvis lithiumdiisopropylamid, lithiumdicyclohexylamid, natrium- eller kalium-bis-(trimethylsilyl)amid eller lithium-15 2,2,6,6-tetramethylpiperidid. Egnede baser er endvidere al-kalimetalhydrider, eksempelvis kaliumhydrid, eller forgrenede lavalkyllithium-forbindelser, eksempelvis tert-butyllithium.

Som opløsningsmiddel anvender man fortrinsvis en ether, eksempelvis tetrahydrofuran eller dimethoxyethan, som even-20 tuelt er tilsat hexamethylphosphorsyretriamid. Omsætningen gennemføres bedst under en indifferent gasatmosfære, f.eks. en nitrogen- eller argonatmosfære, ved temperaturer fra ca. -80°C til ca. 30°C, eksempelvis ved ca. -30°C.

Ef terreaktioner 25 I en forbindelse med formlen I kan substituenterne R^ og R^ inden for rammerne af deres betydning omdannes til andre substituenter R^, og . Disse efterreaktio- ner gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. som beskrevet i det følgende:

DK 164052 B

18

Alkylering af aminogruppen i phenylringen Når 1*2 og betyder hydrogen i en fremstillet forbindelse med formlen I, kan man substituere den fri aminogruppe i phenylringen med to ækvivalenter af et egnet alkyleringsmid-5 del, som indfører lavalkylgruppen, f.eks. et alkylhalogenid, såsom methylbromid, til dannelse af den dilavalkylsubstituerede aminogruppe (R2 og Rg = lavalkyl). Afhængigt af reaktionsbetingelserne, f.eks. også ved anvendelse af mindre end to ækvivalenter alkyleringsmiddel, dannes blandinger af for-10 bindeiser med dilavalkylsubstitueret aminogruppe, med mono-lavalkylsubstitueret aminogruppe (R2 eller R3 = lavalkyl), eller med usubstitueret aminogruppe. Disse blandinger kan adskilles på i og for sig kendt måde, eksempelvis ved fraktioneret krystallisation eller ved anvendelse af kromåto-15 grafiske fremgangsmåder.

Den fri aminogruppe i phenylringen kan også beskyttes med en af de gængse aminobeskyttelsesgrupper, f.eks.

tert-butoxycarbonyl, og efter metallisering af den således beskyttede aminogruppe med et egnet metalliseringsreagens 20 alkyleres med en til lavalkylgruppen R2 eller R^ svarende, reaktionsdygtig alkylerende forbindelse. Efter fraspaltning af aminobeskyttelsesgrupperne får man en monolavalkyl-substitueret aminogruppe (R2 = H og R^ =lavalkyl eller R2 = lavalkyl og R^ = H) .

25 Egnede metalliseringsreagenser er eksempelvis lithiumdiiso-propylamid eller butyllithium. En reaktionsdygtig forbindelse svarende til gruppen R^ er eksempelvis en forbindelse med formlen R2“X el^er R3”x' hvori X er en nucleofug fraspalt-ningsgruppe, f.eks. et halogenatom, såsom chlor, brom eller 30 iod, eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. methansulfonyl eller

DK 164052 B

19 p-toluensulfonyloxy.

Når imidnitrogenatomet i forbindelser med = hydrogen ikke skal alkyleres, skal det eventuelt beskyttes med en beskyttelsesgruppe.

5 Andre efterbehandlinger

Adskillelsen af fremstillede isomerblandinger i rene isome-rer gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved anvendelse af fysiske eller kemiske metoder, eksempelvis ved fraktioneret krystallisation. Man kan imidlertid også anven-10 de kromatografiske metoder, f.eks. faststof/væskekromatografi. Letflygtige isomerblandinger kan også adskilles ved destillation eller ved kromatografi.

Syreadditionssalte dannes på sædvanlig måde, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet anionbyttereagens.

15 Der anvendes fortrinsvis sådanne udgangsforbindeiser og reaktionsbetingelser, som fører til de ovenfor beskrevne særligt foretrukne forbindelser.

Udgangsmaterialer

De ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med 20 formlen I ifølge opfindelsen anvendte udgangsmaterialer og mellemprodukter er kendt eller kan, såfremt de er hidtil u-kendte forbindelser, fremstilles på i og for sig kendt måde.

DK 164052 B

20

Man kan fremstille forbindelser med formlen II eller salte deraf på i og for sig kendt måde, idet man eksempelvis e) cycliserer en forbindelse med formlen „ _ / \ /-% *4 \_y’ N02 · (VII) 5 hvori har de ovenfor under formlen I anførte betydninger, og hvori Y^ og betyder fraspaltningsgrupper, eller et salt deraf ved omsætning med en forbindelse, som afgiver gruppen -NH-R^, eller f) cycliserer en forbindelse med formlen CEL CH- ri 2 il 2 /-%

Vi i—\ )—mo2 (tiii> 10 /Y\ hvori R£ betyder en gruppe R^ eller en aminobeskyttelses-gruppe, og R^ og R^ har de ovenfor anførte betydninger, eller et salt deraf, eller g) cycliserer en forbindelse med formlen 'Vi 9¾¾ vf Xi-< --H02 h-( N---( )--N02

</ 'V eller 0^ 'V

^ R- 1 1 (IX) (X) hvori R^ betyder en gruppe R^ eller en aminobeskyttelses-gruppe, Y3 betyder en fraspaltningsgruppe, og R^ og R4 har de ovenfor anførte betydninger, eller et salt deraf med base,

DK 164052 B

21 og i en fremstillet forbindelse fraspalter aminobeskyttel-sesgruppen R^ og/eller, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen II til en anden forbindelse med formlen II og/eller omdanner et fremstillet salt til den 5 fri forbindelse eller til et andet salt og/eller omdanner en fremstillet fri forbindelse til et salt og/eller adskiller en. fremstillet isomerblanding i de enkelte isomerer.

Fremgangsmåde e) kan gennemføres analogt ned og under anvendelse af de ovenfor under fremgangsmåde b) anførte reaktionsbetingelser, 10 fremgangsmåde f) kan gennemføres analogt med og under anvendelse af de ovenfor under fremgangsmåde c) anførte reaktionsbetingelser, og fremgangsmåde g) kan gennemføres analogt med og under anvendelse af de ovenfor under fremgangsmåde d) anførte reaktionsbetingelser. Fraspaltningen af aminobeskyt-15 telsesgrupper gennemføres på samme måde som beskrevet i forbindelse med fremgangsmåde a).

Som aminobeskyttelsesgrupper kan eksempelvis anvendes lav-alkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, eller lavalkenoyl, f.eks. acryloyl eller især methacryloyl. Disse beskyttelses-20 grupper fraspaltes acidolytisk, eksempelvis ved hjælp af eddikesyre, dichloreddikesyre, trifluoreddikesyre eller fortyndet saltsyre og lignende. Som aminobeskyttelsesgruppe R| kan endvidere anvendes f.eks. 1-lavalkoxycarbonyl-l-alkenyl, f.eks. 1-methoxycarbonyl-l-vinyl. Disse beskyttelsesgrupper 25 fraspaltes oxidativt, f.eks. ved hjælp af kaliumpermanganat, natriumperiodat og en katalytisk mængde osmiumtetroxid, eller ozon.

Forbindelser med formlen III og VII, hvori R2, R^ og R4 har de ovenfor under formlen I anførte betydninger, og Y2 be-30 tyder fraspaltningsgrupper, og X betyder en gruppe, som kan omdannes til gruppen -N(R2)(R3), eller carboxyl, kan eksempelvis fremstilles ved, at man alkylerer forbindelser med formlen

DK 164052 B

22 Å Λ χ·=/ (XI) CH30 N) or OCH3 hvori har de ovenfor under formlen I anførte betydninger, og X betyder N02 eller gruppen -N(R2)(R3), analogt med den af P.M. Warner et al., J. Org. Chem. 4j6, 4795 (1981) beskrev-5 ne fremgangsmåde med..methyleniodid og lithiumdiisopropylamid i α-stilling til en esterfunktion og derpå analogt med den under fremgangsmåde d) beskrevne fremgangsmåde cycliseres ved fraspaltning af hydrogeniodid med base, hvorefter meth-oxygruppen i esterfunktionen eventuelt omdannes til en anden 10 fraspaltningsgruppe eller Y2>

Fremgangsmåder til omdannelse af en methoxygruppe i en ester til en fraspaltningsgruppe, f.eks. til hydroxy, chlor, brom, iod eller lavalkoxy eller til et anhydrid, er eksempelvis beskrevet i Houbeh-Weyl, bind VIII, "Sauerstoffverbindungen 15 III", kapitel 4 og 5.

Glutaresterderivater med formlen XI kan, såfremt de ikke er kendte, fremstilles analogt med den i US patentskrift nr. 2.824.120 beskrevne fremgangsmåde ud fra substituerede phe-nyleddikesyreestere og eventuelt α-substituerede acrylestere.

20 Forbindelser med formlen IV eller VIII, hvor R^, R2, R3 og R4 har de ovenfor under formlen I anførte betydninger, kan fremstilles analogt med den af A. Alder et. al.,

Helv. Chim. Acta 6jj, 2405 (1982) og J. Am. Chem Soc.

105, 6712 (1983) beskrevne fremgangsmåde ud fra i phenylrin-25 gen substituerede α-phenylacrylsyrer og eventuelt i a-stil-ling og/eller ved nitrogenatomet substituerede acrylamider.

Forbindelser med formlen V og VI eller med formlen IX og X, hvori r , r , r3 og R4 har de ovenfor under formlen I anførte

DK 164052 B

23 betydninger, og betyder en gruppe R^ eller en aminobeskyt-telsesgruppe, kan eksempelvis fremstilles ved, at man iod-alkylerer forbindelser med formlen • · — · 4 i i \ / x /γΤΤ\ /V\ ·' <x ” 5 hvori Rj og R^ har de ovenfor anførte betydninger, og X betyder NC>2 eller -N^) (R^), analogt med den af P.M.

Warner et al. i J. Org. Chem. 4_6, 4795 (1981) beskrevne fremgangsmåde, med methyleniodid og lithiumdiisopropylamid i α-stilling til en carbonylfunktion eller hydroxyalkylerer 10 en forbindelse med formlen XII med formaldehyd og en ikke-nukleofil base og derpå omdanner hydroxygruppen på i og for sig kendt måde til halogen eller en sulfonylgruppe.

Forholdet mellem de ved denne reaktion dannede isomerer med formlen V og VI eller IX og X afhænger af arten af substi-15 tuenterne R4 og X , men er dog ikke åf betydning, da der ved den efterfølgende cyclisering ifølge fremgangsmåde d) eller g) i begge tilfælde dannes ens forbindelser med henholdsvis formlen I og formlen II.

Glutarimid-derivater med formlen XII kan, såfremt de ikke er 20 kendte forbindelser, fremstilles ud fra det tilsvarende glu-tarester-derivat med formlen XI ved omsætning med en forbindelse, som indfører gruppen 1"^N-R|, analogt med fremgangsmåde b), eller de kan fremstilles ved hydrogenering af tilsvarende substituerede 2-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-25 pyridiner med formlen · —·

R -S 1__X

4 i \./ (XIII)

^ \)H

eller en tautomer forbindelse deraf og eventuelt efterføl gende alkylering eller acylering af imidnitrogenatomet med en forbindelse, som indfører gruppen Rj^.

DK 164052 B

24

Forbindelser med formlen XIII er kendt eller kan fremstilles 5 under anvendelse af den af E. Ziegler et al., Z. Naturforsch. 33b, 1550 (1978) beskrevne fremgangsmåde.

Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.

Rf-værdierne er bestemt på kiselgeltyndtlagsplader.

10 R^iCi^C^) betyder eksempelvis, at R^-værdien er bestemt i elueringsmidlet CI^C^ (methylenchlorid) .

DK 164052 B

25

Eksempel 1 a) 1-(4-Aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan- 2,4-dion

Til en opløsning af 3,5 g 1-(4-nitrophenyl)-3-n-propyl-3-5 azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion i 70 ml ethylacetat sættes 0,35 g.5%'s palladium/kul-katalysator, og der hydrogeneres ved normaltryk og en temperatur på 30-35°C i en hydrogenatmosfære. Efter endt hydrogenoptagelse fortyndes med 30 ml methylenchlorid, og katalysatoren fjernes ved filtrering 10 over "HYFLO-Super-Cel" . Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, remanensen omkrystallyseres fra en blanding af ethylacetat og n-hexan, hvorved man får den ønskede forbindelse i form af hvide krystaller med Smp. 166-167°C.

IR-spektrum i CHCl^: 1685 og 1740 cm *".

15 Fremstilling af udgangsmaterialet b) 1-(4-Nitrophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan- 2,4-dion

En opløsning af 46,1 g 4-aza-2-(4-nitrophenyl)-4-n-propyl- 1,6-heptadien-3,5-dion og 0,5 g 2,6-di-tert-butyl-p-cresol i 20 900 ml 1,3-dichlorbenzen omrøres i 1½ time ved 170°C. Efter inddampning omkrystalliseres remanensen fra en blanding af methylenchlorid og diisopropylether, og på denne måde fås den ønskede forbindelse i form af bleggule krystaller med smp. 141-143°C. Den inddampede moderlud filtreres med methy- 25 lenchlorid på kiselgel 60. Det således fremstillede produkt giver efter omkrystallisation fra en methylenclorid/diiso- propylether-blanding hvide krystaller med smp. 149-151°C.

-1 IR-spektrum i CHCl^: 1350, 1685 og 1745 cm

DK 164052 B

26 c) 4-Aza-2-(4-nitrophenyl)-4-n-propyl-l,6-heptadien-3,5-dion

Til en omrørt suspension af 115/8 g a-(4-nitrophenyl)-acryl-syre i 5 ml dimethylformamid og 2,5 1 methylenchlorid sættes dråbevis i løbet af 2 timer ved stuetemperatur en opløsning 5 af 76,2 g oxalylchlorid i 500 ml methylenchlorid. Efter endt tilsætning omrøres blandingen yderligere to timer, indtil gasudviklingen er ophørt. Den således fremstillede opløsning af 2-(4-nitrophenyl)-acrylsyrechlorid afkøles til 0°C, hvorpå den dråbevis sættes til en til 0-5°C afkølet opløsning af 10 67,8 g N-n-propyl-acrylamid og 121 g triethylamin i 450 ml methylenchlorid. Efter endt tilsætning omrøres blandingen i 1½ time ved stuetemperatur. Efter inddampning udrøres remanensen med 2 1 ether, blandingen sugefiltreres, og remanensen udrøres endnu en gang med methylenchlorid, hvorpå der 15 atter sugefiltreres. Etherfiltratet inddampes i vakuum til tørhed, og remanensen opvarmes med 3 1 hexan, der tilsættes aktivt kul og foretages varmfiltrering. Efter afkøling fås den ønskede forbindelse i form af blegrosa krystaller med smp. 68-69,5°C.

20 Methylenchloridfiltratet inddampes til et rumfang på ca.

300 ml, sugefiltreres og filtreres derefter på 1,5 kg kiselgel 60 i ether. Efter inddampning af filtratet og omkrystallisation af remanensen fra hexan får man ligeledes den krystallinske ønskede forbindelse med smp. 69-70°C. Ved yderli-25 gere omkrystallisation af de sammenblandede produkter fra hexan fås et hvidt krystallinsk produkt med smp. 71,5-72,5°C.

Eksempel 2 a) 1-(4-Aminophenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3.l.l]heptan-2,4-dion 30 Analogt med den ovenfor i eksempel la beskrevne fremgangsmåde opløses 6,0 g 3-methyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo-[3.1.3]heptan-2,4-dion i 120 ml 2-methoxyethanol, hvorpå der hydrogeneres i nærværelse af 0,6 g 5%'s palladium/kul, og reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde. Den ønskede 27 forbindelse fås med smp. 197-198°C (fra ethylacetat). IR-spektrum i CHCl^: 1680 og 1740 cm

Fremstilling af udgangsmaterialet b) 3-Methyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3. l.l]heptan-2,4-5 dion

Analogt med den ovenfor i eksempel lb beskrevne fremgangsmåde omrøres 37,1 g 4-aza-4-methyl-2-(4-nitrophenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,4 g 2,6-di-tert-butyl-p-cresol i 370 ml 1,3-dichlorbenzen ved 170°C, hvorpå reaktionsblandin-10 gen oparbejdes på sædvanlig måde. Den ønskede forbindelse fås med smp. 185-188°C (fra methylenchlorid/diisopropylether). IR-spektrum i CHCl^s 1350, 1685 og 1740 cm c) 4-Aza-4-methyl-2-(4-nitrophenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion

Den ønskede forbindelse fremstilles ud fra 115,8 g a-(4-15 nitrophenyl)-acrylsyre, 76,2 g oxalylchlorid og 51,1 g N-methylacrylamid analogt med den ovenfor i eksempel lc beskrevne fremgangsmåde. Forbindelsen fås i form af en gul olie, som videreforarbejdes i rå form.

Eksempel 3 20 a)_ 1-(4-Aminophenyl) -3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan- 2,4-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel la beskrevne fremgangsmåde opløses 2,3 g 3-isopropyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo- [3.l.l]heptan-2,4-dion i 50 ml ethylacetat, hvorpå der hydro-25 generes i nærværelse af 0,25 g 5%'s palladium/kul, hvorefter reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde. Den ønskede forbindelse fås med smp. 191-201°C (fra ethylacetat/hexan). IR-spektrum i CHCl^: 1680 og 1740 cm

DK 164052 B

28

Fremstilling af udgangsmaterialet b) 3-Isopropyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.l.l]heptan- 2.4- dion

Analogt med den ovenfor i eksempel lb beskrevne fremgangsmå-5 de omrøres 10,2 g 4-aza-4-isopropyl-2-(4-nitrophenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,2 g 2,6-di-tert-butyl-p-cresol i 100 ml 1,3-dichlorbenzen ved 170°C, hvorpå reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde. R^(CH2C12)=0,26.

IR-spektrum i CHCl^: 1350, 1680 og 1740 cm 10 c)_ 4-Aza-4-isopropyl-2- (4-nitrophenyl) -1,6-heptadien-3,5- dion

Analogt med den ovenfor i eksempel lc beskrevne fremgangsmåde fremstilles den ønskede forbindelse ud fra 44,6 g <x-(4-nitrophenyl)-acrylsyre, 29,8 g oxalylchlorid og 21,8 g 15 N-isopropyl-acrylamid i form af et olieagtigt fast stof,

Rf (CH2C12)=0,3.

Eksempel 4 a) 1-(4-aminophenyl)-3-neopentyl-3-azabicyclo[3,l.l]heptan- 2.4- dion 20 Analogt med den ovenfor i eksempel la beskrevne fremgangsmåde opløses 4,1 g 3-neopentyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo- [3.1.1]heptan-2,4-dion i 80 ml ethylacetat, hvorpå der hydrogeneres i nærværelse af 0,4 g 5%'s palladium/kul, og reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde. Den ønskede 25 forbindelse fås med smp. 141,5-143°C (fra diethylether). IR-spektrum i CHCl^: 1685 og 1750 cm 29

Fremstilling af udgangsmaterialet b) 3-Neopentyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1,1]heptan- 2,4-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel lb beskrevne fremgangsmå-5 de omrøres 12,1 g 4-aza-4-neopentyl-2-(4-nitrophenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,2 g 2,6-di-tert-butyl-p-cresol i 120 ml 1,3-dichlorbenzen ved 170°C, hvorpå reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde. Man får den ønskede forbindelse efter filtrering på kiselgel 60 med methylenchlorid 10 i form af gule krystaller med smp. 175-182°C, R^(ether)=0,56. IR-spektrum i CHC13: 1350, 1690 og 1745 cm”^.

c) 4-Aza-4-neopentyl-2-(4-nitrophenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel lc beskrevne fremgangsmåde fremstilles den ønskede forbindelse ud fra 45,9 g a-(4-15 nitrophenyl)-acrylsyre, 30,2 g oxalylchlorid og 28,0 g N- neopentyl-acrylamid i form af en gul olie, R^(CH2C12)=0,36).

Alternativ fremstilling af udgangsmaterialet d) 3-Neopentyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan- 2,4-dion 20 Til en suspension af 2,5 g 1-(4-nitrophenyl)-1,3-cyclobutan-dicarboxylsyreanhydrid i 6 ml eddikesyre sættes dråbevis 2,4 ml neopentylamin ved stuetemperatur. Blandingen omrøres i 20 timer ved 120°C. Efter inddampning kromatograferes remanensen på kiselgel med en 2:1 blanding af ether og hexan.

25 Der fås en fraktion, som er identisk med den ifølge eksempel 4b fremstillede forbindelse.

e) 1-(4-nitrophenyl)-1,3-cyclobutan-dicarboxylsyreanhydrid

En blanding af 10 g cis-1-(4-nitrophenyl)-1,3-cyclobutandi-carboxylsyre og 100 ml eddikesyreanhydrid opvarmes i 2 timer 30 med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed,

DK 164052B

30 remanensen suspenderes i toluen, blandingen sugefiltreres, bundfaldet vaskes med ether og tørres natten over i vakuum.

På denne måde fås den ønskede forbindelse i form af grå krystaller med smp. 183-187°C. IR-spektrum (KBr-pastil): 1355, 5 1780 og 1825 cm"1.

f) Cis-1- (4-nitrophenyl) -1,3-cyclobutandicarboxylsyre

En suspension af 36,3 g 1-(4-nitrophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.l]heptan-2,4-dion, 250 ml eddikesyre og 500 ml 50%'s svovlsyre omrøres i 20 timer ved 140°C. Efter 10 afkøling hældes blandingen på is, og der ekstraheres 4 gange med ether. Etherudtrækkene vaskes to gange med vandig na-triumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Til remanensen sættes toluen, og der inddampes endnu en gang i vakuum. Efter omkrystallisation fra ethylacetat 15 får man hvide krystaller med smp. 218-219°C.

Eksempel 5 a) 1-(4-Aminophenyl)-3-n-decyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan- 2.4- dion

Analogt med den ovenfor i eksempel la beskrevne fremgangsmå-20 de opløses 6,0 g 3-n-decyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo- [3.1.1]heptan-2,4-dion i 120 ml 2-methoxyethanol, hvorpå der hydrogeneres i nærværelse af 0,6 g 5%'s palladium/kul, og blandingen oparbejdes på sædvanlig måde. Den ønskede forbindelse fås med smp. 81,5-82,5°C (fra ethylacetat/hexan).

25 IR-spektrum i CHCl^ 1680 og 1740 cm"1.

Fremstilling af udgangsmaterialet b) 3-n-Decyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan- 2.4- dion

Analogt med den ovenfor i eksempel lb beskrevne fremgangsmå-30 de omrøres 36,5 g 4-aza-4-n-decyl-2-(4-nitrophenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,4 g 2,6-di-tert-butyl-p-cresol i 31 370 ml 1,3-dichlorbenzen ved 170°C, hvorpå reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde. Man får den ønskede forbindelse efter en filtrering på kiselgel 60 med ether/hexan (1:1) i form af en gul olie, Rf(ether)=0,54 . IR-spektrum i 5 CHC13: 1350, 1685 og 1740 cm"1.

c) 4-Aza-4-n-decyl-2- (4-nitrophenyl) -1,6-heptadien-3,5-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel lc beskrevne fremgangsmåde fremstilles den ønskede forbindelse i form af en gul olie ud fra 37,8 g a-(4-nitrophenyl)-acrylsyre, 24,9 g oxalylchlo-10 rid og 41,7 g N-n-decyl-acrylamid.

Eksempel 6 a) 1- (4-Aminophenyl) -3-cyclohexylmethyl-3-azabicyclo [3.1.1] -heptan-2,4-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel la beskrevne fremgangsmå-15 de opløses 6,0 g 3-cyclohexylmethyl-l-(4-nitro-phenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion i 120 ml 2-methoxyethanol, hvorpå der hydrogeneres i nærværelse af 0,6 g 5%'s palladium/ kul, og blandingen oparbejdes på sædvanlig måde. Snip. 140-146°C (fra ether), R^(ether)=0,25. IR-spektrum i CHCl^: 1685 og 20 1740 cm"1.

Fremstilling af udgangsmaterialet b) 3-Cyclohexylmethyl-l - (4-nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.1.1] -heptan-2,4-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel lb beskrevne fremgangsmå-25 de omrøres 22,3 g 4-aza-4-cyclohexylmethyl-2-(4-nitrophenyl)- l,6-heptadien-3,5-dion og 0,3 g 2,6 di-tert-butyl-p-cresol i 220 ml 1,3-dichlorbenzen ved 170°C, hvorpå blandingen oparbejdes på sædvanlig måde. Smp. 191-194°C (fra methylenchlorid/ diisopropylether). IR-spektrum i CHCl^: 1350, 1685 og 1740 cm"1.

DK 164052 B

32 c) 4-Aza-4-cyclohexylmethyl-2-(4-nitrophenyl)-1,6-heptadien- 3,5-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel lc beskrevne fremgangsmåde fremstilles den ønskede forbindelse ud fra 47,9 g a-(4-5 nitrophenyl)-acrylsyre, 31,5 g oxalylchlorid og 34,7 g N-cyclohexylmethylacrylamid i form af lysegule krystaller med smp. 92-93°C.

Eksempel 7 a) 1-(4-Aminophenyl)-3-cyclohexyl-3-azabicyclo[3.l.l]heptan- 10 2,4-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel la beskrevne fremgangsmåde opløses 6,0 g 3-cyclohexyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo-[3.1.1jheptan-2,4-dion i 120 ml 2-methoxyethanol, hvorpå der hydrogeneres i nærværelse af 0,6 g 5S's palladium/kul, og 15 reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde.

Smp. 139-140°C (fra ether). IR-spektrum i CHCl^: 1680 og 1735 cm"1.

Fremstilling af udgangsmaterialet b) 3-Cyclohexyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.llheptan- 20 2,4-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel lb beskrevne fremgangsmåde omrøres 34,6 g 4-aza-4-cyclohexyl-2-(4-nitrophenyl)-1,6-heptadien-3,5-dion og 0,4 g 2,6-di-tert-butyl-p-cresol i 350 ml 1,3-dichlorbenzen ved 170°C, hvorpå blandingen opar-25 bejdes på sædvanlig måde. Smp. 163-164°C (fra methylenchlo-rid/diisopropylether). IR-spektrum i CHCl^: 1350, 1690 og 1745 cm-1.

c) 4-Aza-4-cyclohexyl-2-(4-nitrophenyl) -1,6-heptadien-3,5-dion 30 Analogt med den ovenfor i eksempel lc beskrevne fremgangsmå-

DK 164052 B

33 de fremstilles den ønskede forbindelse med snip. 73-74°C (fra hexan) ud fra 40,5 g a-(4-nitrophenyl)-acrylsyre, 26,7 g oxalylchlorid og 26,8 g N-cyclohexylacrylamid.

Eksempel 8 5 a)_ 1-(4-Aminophenyl) -3-(4-methoxybenzyl) -3-azabicyclo[3.1.1]- heptan-2,4-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel la beskrevne fremgangsmåde opløses 5,0 g 3-(4-methoxybenzyl)-1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion i 100 ml ethylacetat, hvor-10 på der hydrogeneres i nærværelse af 1 g 5%'s palladium/kul, og reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde.

Smp. 147-147,5°C (fra ether). IR-spektrum i CHCl^: 1680 og 1735 cm"1.

Fremstilling af udgangsmaterialet 15 b)_ 3-(4-methoxybenzyl) -1-(4-nitrophenyl) -3-azabicyclo[3.1.1] - heptan-2,4-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel lb beskrevne fremgangsmåde omrøres 78,2 g 4-aza-4-(4-methoxybenzyl)-2-(4-nitrophenyl)- 1,6-heptadien-3,5-dion og 0,3 g 2,6-di-tert-butyl-p-cresol i 20 700 ml 1,3-dichlorbenzen ved 170°C, hvorpå blandingen opar bejdes på sædvanlig måde. Smp. 146-147°C (fra toluen/ether). IR-spektrum i CHCl^: 1350, 1685 og 1745 cm"1.

c) 4-Aza-4-(4-methoxybenzyl)-2-(4-nitrophenyl)-1,6-heptadien- 3,5-dion 25 Analogt med den ovenfor i eksempel lc beskrevne fremgangsmåde fremstilles den ønskede forbindelse ud fra 106,i g ά-(4-nitrophenyl)-acrylsyre, 76,8 g oxalylchlorid og 95,5 g N-(4-methoxybenzyl)-acrylamid. Smp. 106,5-107°C (fra ether).

DK 164052 B

34

Eksempel 9 a) 1-(4-Aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel la beskrevne fremgangsmåde opløses 5,0 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo [3.1.1] heptan-5 2,4-dion i 250 ml 2-methoxyethanol, hvorpå der hydrogeneres i nærværelse af 0,5 g 5%'s palladium/kul ved 45°C, og blandingen oparbejdes på sædvanlig måde. Man får den ønskede forbindelse, som efter omkrystallisation fra 2-methoxyethanol smelter ved 265°C under sønderdeling.

10 IR-spektrum (KBr-pastil): 1700 og 1735 cm

Fremstilling af udgangsmaterialet b) 1-(4-Nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion

Til en omrørt opløsning af 50 g 3-(4-methoxybenzyl)-1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion i 1,3 1 15 acetonitril sættes dråbevis ved stuetemperatur en opløsning af 283 g Cer (IV) ammoniumnitrat i 400 ml vand.

Efter endt tilsætning omrøres blandingen i yderligere fire timer. Den dannede emulsion inddampes i vakuum til det halve rumfang, hvorefter der fortyndes med 2 1 vand. Det udfældede 20 produkt frasuges, vaskes med vand og vakuumtørres. Derpå opløses råproduktet i 3 1 varm acetonitril, opløsningen filtreres over "HYFLO-Super-Cel"®, hvorefter opløsningen inddampes ved 60-70°C ved vandstrålevakuum til begyndende krystallisation. På denne måde fås den ønskede forbindelse i 25 form af brunlige krystaller med smp. større end 250°C. IR-spektrum (KBr-pastil): 1355, 1695 og 1720 cm

Eksempel 10 a) 1- (4-Aminophenylj -3-benzyl-3-azabicyclo [3.1.1]heptan-2,4-dion 30 Analogt med den ovenfor i eksempel la beskrevne fremgangsmåde 35 opløses 2,46 g 3-benzyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]-heptan-2,4-dion i 50 ml ethylacetat, hvorpå der hydrogeneres i nærværelse af 0,3 g 5%'s palladium/kul og reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde. Smp. 164-165,5°C (fra 5 ether/ethylacetat). IR-spektrum i CHCl^: 1690 og 1745 cm

Fremstilling af udgangsmaterialet b) 3-Benzyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion I 70 ml dimethylformamid opløses 4,92 g 1-(4-nitrophenyl)-3-10 azabicyclo[3,1.1]heptan-2,4-dion, hvorpå der under en nitrogenatmosfære tilsættes 1,2 g natriumhydrid (prakt. Fluka). Efter 30 min. omrøring ved stuetemperatur afkøles blandingen til 0°C, hvorpå der dråbevis tilsættes en opløsning af 4,5 g benzylbromid i 10 ml dimethylformamid. Efter endt tilsætning 15 omrøres blandingen ved stuetemperatur i 4 timer. Overskud af natriumhydrid sønderdeles ved tilsætning af methanol, og blandingen inddampes i vakuum. Remanensen optages i ethylacetat, hvorpå der vaskes med vand og vandig natriumchlorid.

Efter tørring over magnesiumsulfat foretages frafiltrering 20 og inddampning. Smp. 150-152°C (fra ether). IR-spektrum i CHC13: 1355, 1690 og 1745 cm"1.

Eksempel 11 a) 1-(4-Aminophenyl)-3-cyclohexylmethyl-3-azabicyclo[3.1.1]-heptan-2,4-dion 25 2,4 g cis-1-(4-aminophenyl)-1,3-cyclobutan-dicarboxylsyre og 1,3 ml cyclohexylmethylamin omrøres i 100 ml xylen ved en temperatur på 140°C i 24 timer på en vandudskiller. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed i vakuum, hvorpå remanensen kroma tograf eres på”kiselgél med ether. Den krystal-30 linske fraktion er identisk med den ifølge eksempel 6a fremstillede forbindelse.

DK 164052 B

Fremstilling af udgangsmaterialet 36 b) Cis-1-(4-aminophenyl)-1,3-cyclobutan-dicarboxylsyre 5 g cis-1-(4-nitrophenyl)-1,3-cyclobutandicarboxylsyre opløses i 170 ml 2-methoxyethanol, hvorpå der hydrogeneres i 5 nærværelse af 0,5 g 5%'s palladium/kul. Efter filtrering ® gennem "HYFLO-Super-Cel" inddampes filtratet. Man far lysegule krystaller med smp. 228-229°C (sønderdeling).

Eksempel 12 a) 1-(4-Aminophenyl)-5-methyl-3-n-propyl-3-a2abicyclo[3.1.1]-10 heptan-2,4-dion

Til en opløsning af 10,0 g 1-(4-nitrophenyl)-5-methyl-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion i 200 ml ethylace-tat sættes 1,0 g 5%'s palladium/kul-katalysator, hvorpå der hydrogeneres ved normaltryk og en temperatur på 30-35°c i en 15 hydrogenatmosfære. Efter endt hydrogenoptagelse fortyndes reaktionsblandingen med 100 ml methylenchlorid, hvorefter katalysatoren frafiltreres over "HYFLO-Super-Cel"®. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, remanensen krystalliseres fra en ethylacetat/n-hexan-blanding, hvorved man får den ønskede 20 forbindelse i form af hvide krystaller med smp. 135-136°C. IR-spektrum i CHC13: 1685 og 1740 cm

Fremstilling af udgangsmaterialet b) 1-(4-Nitrophenyl)-5-methyl-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.1]-heptan-2,4-dion 25 En opløsning af 23,0 g 4-aza-6-methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-n-propyl-l,6-heptadien-3,5-dion og 0,23 g 2,6-di-tert-butyl-p-cresol i 2,3 1 acetone belyses i 3 timer under omrøring med en UV-lampe (Philips 125 HPK), som neddyppes i en dobbelt-vægget, vandkølet Pyrexglasskakt i reaktionsopløsningen. Ef-30 ter inddampning af reaktionsopløsningen omkrystalliseres remanensen fra en blanding af methylenchlorid og diisopropyl- 37 ether, og man får den ønskede forbindelse i form af hvide krystaller med smp. 128,5-129,5°C. IR-spektrum i CHCl^: 1350, 1685 og 1745 cm-1.

c) 4-Aza-6-methyl-2-(4-nitrophenyl)-4-n-propyl-l,6-heptadien-5 3,5-dion

Til en-omrørt suspension af 23,2 g a-(4-nitrophenyl)-acryl-syre i 1 ml dimethylformamid og 600 ml methylenchlorid sættes dråbevis i løbet af 30 min. ved stuetemperatur en opløsning af 15,3 g oxalylchlorid i 100 ml methylenchlorid. Efter 10 endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen i yderligere 30 min., indtil gasudviklingen er ophørt. Den dannede opløsning af a-(4-nitrophenyl)-acrylsyrechlorid afkøles til 0°C, hvorefter opløsningen dråbevis sættes til en til 0-5°C afkølet opløsning af 15,2 g N-n-propylmethacrylamid og 24,2 g 15 triethylamin i 100 ml methylenchlorid. Efter endt tilsætning omrøres blandingen i yderligere 1,5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, remanensen udrøres med ether, hvorpå der filtreres, og filtratet inddampes.

Remanensen udrøres med kogende hexan, der tilsættes aktivt 20 kul og filtreres varmt. Filtratet inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra diisopropylether. Man får den ønskede forbindelse i form af bleggule krystaller med smp. 62-63°C.

Eksempel 13 a) 5-Ethyl-l-(4-aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo Γ3.1.1]-25 heptan-2,4-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel 12a beskrevne fremgangsmåde opløses 6,3 g 5-ethyl-l-(4-nitrophenyl)-3-n-propyl-3-aza-bicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion i 120 ml ethylacetat, hvorpå der hydrogeneres i nærværelse af 0,6 g 5%'s palladium/kul, 30 og blandingen oparbejdes derpå på sædvanlig måde.

Smp. 124,5-125°C (fra ether). IR-spektrum i CHC13: 1685 og 1740 cm"1.

DK 164052 B

Fremstilling af udgangsmaterialet 38 b) 5-Ethyl-l-(4-nitrophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.1]- 2.4- dion

Analogt med den ovenfor i eksempel lb beskrevne fremgangsmå-5 de omrøres 29,6 g 6-ethyl-4-aza-2-(4-nitrophenyl)-4-n-propyl- l,6-heptadien-3,5-dion og 0,27 g 2,6-di-tert-butyl-p-cresol i 560 ml 1,3-dichlorbenzen ved 170°C, hvorpå reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde. Smp. 121-122°C (fra di-isopropylether).

10 c)_ 6-Ethyl-4-aza-2-(4-nitrophenyl) -4-n-propyl-l,6-heptadien- 3.5- dion

Analogt med den ovenfor i eksempel 12c beskrevne fremgangsmåde fremstilles den ønskede forbindelse ud fra 34,7 g <x-(4-nitrophenyl)-acrylsyre, 22,8 g oxalylchlorid og 26 g N-n-15 propyl-a-ethyl-acrylamid. Forbindelsen fås i form af en gul olie, R^(n-hexan/ether 1:1) = 0,46.

Eksempel 14 a) 1-(4-Aminophenyl)-5-isobutyl-3-n-propyl-3-azabicyclo-[3 .l.l]heptan-2,4-dion 20 Analogt med den ovenfor i eksempel 12a beskrevne fremgangsmåde opløses 5,2 g 5-isobutyl-l-(4-nitrophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion i 100 ml ethylacetat, hvorpå der hydrogeneres i nærværelse af 0,5 g 5%'s palladium/ kul, og reaktionsopløsningen oparbejdes på sædvanlig måde.

25 Smp. 86,5-87°C (fra n-hexan/ether). IR-spektrum i CHCl^: 1690 og 1740 cm

Fremstilling af udgangsmaterialet 39 b) 5-Isobutyl-1-(4-nitrophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo- [3.1.1]heptan-2,4-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel 12b beskrevne fremgangs-5 måde bestråles 20,7 g 4-aza-6-isobutyl-2-(4-nitrophenyl)-4-n-propyl-1,6-heptadien-3,5-dion i nærværelse af 0,2 g 2,6-di-tert-butyl-p-cresol i 1,5 1 acetone. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen kromatograferes på kiselgel med n-hexan/ether (1:1). Smp. 87-88°C (fra hexan/ether).

10 IR-spektrum i CHC13: 1355, 1690 og 1740 cm”1.

c) 4-Aza-6-isobutyl-2-(4-nitrophenyl)-4-n-propyl-l,6-hepta-dien-3,5-dion

Analogt med den ovenfor i eksempel 12c beskrevne fremgangsmåde fremstilles den ønskede forbindelse i form en gul olie 15 ud fra 16,4 g a-(4-nitrophenyl)-acrylsyre, 10,7 g oxalyl-chlorid og 14,4 g N-n-propyl-a-isobutyl-acrylamid.

Eksempel 15 a) 1- (4-Aminophenyl) -5-methyl-3-azabicyclo [3.1.1]heptan-2,4-dion 20 Analogt med den ovenfor i eksempel 12a beskrevne fremgangsmåde opløses 3,7 g 5-methyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo- [3.1.1]heptan-2,4-dion i 80 ml 2-methoxyethanol, hvorpå der hydrogeneres i nærværelse af 0,4 g 5%'s palladium/kul, og blandingen oparbejdes derefter på sædvanlig måde. Smp. 216°C 25 (fra ethanol). IR-spektrum i CHC13: 1715 og 1745 cm”1.

DK 164052 B

Fremstilling af udgangsmaterialet 40 b) 5-Methyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1,l]heptan-2,4-dion

Til en omrørt suspension af 0,9 g 3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-5 1,3-cyclobutandicarboxylsyreanhydrid i 50 ml 1,3-diehlorben zen ledes ammoniak med temperatur på 60°C. Efter udfældning af amidosyren opvarmes blandingen i 8 timer med tilbagesvaling, hvorpå reaktionsopløsningen sugefiltreres varmt. Ved afkøling udfældes den ønskede forbindelse i form af brungule 10 krystaller med smp. 242-244°C (fra ethylacetat).

IR-spektrum (KBr-pastil): 1360, 1700 og 1745 cm \ c) 3-Methyl-l-(4-nitrophenyl)-1,3-cyclobutan-dicarboxylsyre-anhydrid

En blanding af 10 g cis-3-methyl-1-(4-nitrophenyl)-1,3-cyclo-15 butandicarboxylsyre og 100 ml eddikesyreanhydrid opvarmes i 2 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, remanensen suspenderes i toluen, hvorpå der sugefiltreres, bundfaldet vaskes med ether og tørres i vakuum. Man får den ønskede forbindelse i form af grå krystaller med 20 smp. 201-202°C. IR-spektrum (KBr-pastil): 1350, 1765 og 1820 cm d) Cis-3-methyl-l-(4-nitrophenyl)-1,3-cyclobutandicarboxyl-syre

En suspension af 46 g 5-methyl-l-(4-nitrophenyl)-3-n-propyl- .

25 3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion, 250 ml eddikesyre og 500 ml 50%'s svovlsyre omrøres i 20 timer ved 140°C. Efter afkøling hældes blandingen på is, og der ekstraheres 3 gange med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den ønskede forbindelse fås 30 ved omkrystallisation fra ethylacetat, smp. 231°C (sønderdeling) .

1-(4-dimethylaminophenyl) - og 1-(4-methylaminophenyl)-3-n- propyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion 41

Eksempel 16

Til en opløsning af 20,3 g 1-(4-aminophenyl)-3-n-propyl-3-5 azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion i 470 ml tetrahydrofuran sættes under omrøring en opløsning af 15 ml dimethylsulfat i 60 ml tetrahydrofuran. Derpå tilsættes dråbevis under omrøring i løbet af 6 timer en opløsning af 21,9 ml triethylamin i 40 ml tetrahydrofuran. Efter yderligere omrøring i 10 ti-10 mer sættes 2,5 ml 15%'s vanding ammoniakopløsning til reaktionsblandingen. Efter inddampning af reaktionsblandingen sættes vand til remanensen, hvorpå der ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase isoleres, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. Efter chromatografi 15 på kiselgel med hexan/ethylacetat (2:1) får man 1-(4-dimethyl-aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion,

Rf(hexan/ethylacetat 1:1) = 0,45, smp. 139-140°C (fra ethanol), samt 1-(4-methylaminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo- [3.1.1] heptan-2,4-dion, (hexan/ethylacetat 1:1) = 0,35, 20 smp. 134-135°C ( fra ethanol).

Eksempel 17.

a) 3-Ethyl-l-(4-aminophenyl) -3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4 dion

Analogt med den ovenfor i eksempel la beskrevne fremgangs-25 måde opløses 2,33 g 3-ethyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo- [3.1.1] heptan-2,4-dion i 70 ml ethanol, hvorpå der hydrogeneres i nærværelse af 0,15 g palladium/kul, og opløsningen oparbejdes derefter på sædvanlig måde. Smp. 159-162°C (fra ethylacetat/petroleumsether).

42

DK 164052B

Fremstilling af udgangsmaterialet b) 3-Ethyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.l]heptan-2,4-dion

Til en opløsning af 2,46 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo-5 [3.1.lTheptan-2,4-dion i 25 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 0,36 g natriumhydrid, og blandingen omrøres i 30 min. ved stuetemperatur. Derpå tilsættes dråbevis 2,33 g ethyliodid opløst i 10 ml N,N-dimethylformamid. Efter endt omsætning befries reaktionsblandingen for N,N-dimethylformamid. Rema-10 nensen fordeles mellem ethylacetat og vand, den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, og efter inddampning fås produktet i form af fast stof med smp. 175-179°C, R^(ethyl-acetat/hexan 4:1) = 0,52.

Eksempel 15 a]_ 1-(4-Aminophenyl) -3-n-butyl-3-azabicyclo [3.1.1]heptan-2,4- dion

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde opløses 2,08 g 3-n-butyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]-heptan-2,4-dion i 60 ml ethanol, hvorpå der hydrogeneres i 20 nærværelse af 0,15 g palladium/kul, og blandingen oparbejdes derefter på sædvanlig måde. Smp. 178-179°C (fra ethylacetat).

Fremstilling af udgangsmaterialet b) 3-n-Butyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.l]heptan-2,4-dion 25 Til en opløsning af 2,46 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo- [3.l.l]heptan-2,4-dion i 25 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 0,36 g natriumhydrid, og blandingen omrøres i 30 min. ved stuetemperatur. Derefter tilsættes dråbevis 1,6 ml n-butyl-bromid opløst i 10 ml N,N-dimethylformamid. Efter endt reak-30 tion befries reaktionsblandingen for Ν,Ν-dimethylf ormamid.

43

Remanensen fordeles mellem ethylacetat og vand, den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, og på denne måde får man efter inddampning og efterfølgende omkrystallisation fra ethylacetat/petroleumsether produktet med smp. 120-123°C.

5 Eksempel 19 a) 1-(4-aminophenyl)-3-isobutyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan- 2.4- dion

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde opløses 2,0 g 3-isobutyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]-10 heptan-2,4-dion i 100 ml ethanol, hvorpå der hydrogeneres i nærværelse af 0,1 g palladium/kul, og blandingen oparbejdes på sædvanlig måde. Smp. 158-160°C (fra ethylacetat/petroleumsether) .

Fremstilling af udgangsmaterialet 15 b)_ 3-Isobutyl-l- (4-nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.1.1] heptan- 2.4- dion

Til en opløsning af 2,46 g l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo- [3.1.1]heptan-2,4-dion i 25 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 0,36 g natriumhydrid, og blandingen omrøres i 30 min. ved 20 stuetemperatur. Derefter tilsættes dråbevis 2,76 g isobutyl-iodid opløst i 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter endt reaktion befries reaktionsblandingen for Ν,Ν-dimethylformamid. Remanensen fordeles mellem ethylacetat og vand, den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, og efter inddampning og 25 kromatografisk rensning på kis'elgel i systemet ethylacetat/ hexan (1:2) fås produktet i form af fast stof med smp. 136-137°C, R^(ethylacetat/hexan 4:1) =0,6.

DK 164052 B

44

Eksempel 20 a) 1-(4-aminophenyl)-3-n-pentyl-3-azabicyclo[3♦1.1]heptan- 2.4- dion

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde 5 opløses 2,58 g l-(4-nitrophenyl)-3-n-pentyl-3-azabicyclo-[3.1 .l]-heptan-2,4-dion i 75 ml ethanol, hvorpå der hydroge-neres i nærværelse af 0,15 g palladium/kul, og blandingen oparbejdes derefter på sædvanlig måde. Forbindelsen fås med smp. 92-94°C (fra ethylacetat/petroleumsether).

10 Fremstilling af udgangsmaterialet b) 1-(4-Nitrophenyl)-3-n-pentyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan- 2.4- dion

Til en opløsning af 2,46 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo- [3.1.1]heptan-2,4-dion i 25 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 15 0,36 g natriumhydrid, og blandingen omrøres i 30 min. ved stuetemperatur. Derpå tilsættes dråbevis 2,96 g n-pentyliodid opløst i 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter endt reaktion fjernes Ν,Ν-dimethylformamidet fra reaktionsblandingen. Remanensen fordeles mellem ethylacetat og vand, den organiske 20 fase tørres over magnesiumsulfat, og efter inddampning fås den ønskede forbindelse med smp. 75-79°C.

Eksempel· .21 a) 1-(4-Aminophenyl)-3-n-heptyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan- 2.4- dion 25 Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde opløses 2,1 g 3-n-heptyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]-heptan-2,4-dion i 100 ml ethanol, og der hydrogeneres i nærværelse af 0,1 g palladium/kul, hvorpå reaktionsblandingen oparbejdes på sædvanlig måde. Den ønskede forbindelse fås i 30 form af voksagtige krystaller efter søjlekromatografisk rensning på kiselgel med systemet hexan/ethylacetat 1:1, smo. 69-71°C. R_fhexan/ethvlacetat 1:1) = 0.25.

Fremstilling af udgangsmaterialet 45 b) 3-n-Heptyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]-heptan- 2,4-dion

Til en opløsning af 2,46 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo-5 [3.1.1]heptan-2,4-dion i 25 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 0,36 g natriumhydrid, og blandingen omrøres i 30 min. ved stuetemperatur. Derefter tilsættes dråbevis 2,68 g n-heptyl-bromid opløst i 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter endt omsætning fjernes Ν,Ν-dimethylformamid fra reaktionsblandingen.

10 Remanensen fordeles mellem ethylacetat og vand, den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, og efter inddampning og kromatografisk'rensning på kiselgel i systemet ethylacetat/ hexan (2:5) fås produktet i form af fast stof med smp. 91-92°C, R^(ethylacetat/hexan 4:1) =..0,.63.

15 Eksempel 22 a) 3-Allyl-l-(4-aminophenyl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion

En blanding af 1,97 g 3-allyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo- [3.1.1]heptan-2,4-dion og 5,2 g tinpulver i 14 ml vand og 20 14 ml koncentreret saltsyre omrøres i 1,5 timer ved 100°C.

Efter afkøling til stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med noget vand, filtreres, og filtratet gøres basisk ved tilsætning af natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen ekstraheres med ethylacetat, den organiske fase vaskes med 25 fortyndet natriumchloridopløsning til neutral reaktion, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den ønskede forbindelse fås med smp. 176-178°C (fra ethylacetat/petroleumsether).

DK 164052 B

Fremstilling af udgangsmaterialet 46 b) 3-Allyl-l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.l]heptan-2,4-dion

Til en opløsning af 2,46 g 1-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo-5 [3.1.1]heptan-2,4-dion i 25 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 0,36 g'natriumhydrid, og blandingen omrøres i 30 min. ved stuetemperatur. Derefter tilsættes dråbevis 1,27 ml allyl-bromid opløst i 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Efter endt reaktion fjernes Ν,Ν-dimethylformamidet fra reaktionsblandingen.

10 Remanensen fordeles mellem ethylacetat og vand, den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, og efter inddampning og efterfølgende omkrystallisation fra ethylacetat/petroleums-ether fås forbindelsen med smp. 146-147°C.

Eksempel 23 15 a)_ 1- (4-aminophenyl) -3-propargyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptan- 2,4-dion

En blanding af 1,6 g 1-(4-nitrophenyl)-3-propargyl-3-azabi-cyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion og 4,2 g tinpulver i 12 ml vand og 12 ml koncentreret saltsyre omrøres i 1 time ved 100°C.

20 Efter afkøling til stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med noget vand, hvorefter den filtreres, og filtratet gøres basisk ved tilsætning af natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen ekstraheres med ethylacetat, den organiske fase vaskes med fortyndet natriumchloridopløsning til 25 neutral reaktion, tørres over magnesiumsulfat og inddampes.

47

Efter kromatografisk rensning på'kiselgel i systemet ethyl-acetat/hexan 1:1 fås den ønskede forbindelse med R^(ethyl-acetat/hexan 1:1) = 0,15.

Fremstilling af udgangsmaterialet 5 b)_ 1- (4-Nitrophenyl) -3-propargyl-3-azabicyclo [3.1.1] -heptan- 2,4-dion

Til en opløsning af 2,46 g l-(4-nitrophenyl)-3-azabicyclo- [3.1.1]heptan-2,4-dion i 25 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes 0,36 g natriumhydrid, og blandingen omrøres i 30 min. ved 10 stuetemperatur. Derpå tilsættes dråbevis 0,97 ml propargyl-bromid opløst i 10 ml N,N-dimethylformamid. Efter endt reaktion fjernes Ν,Ν-dimethylformamidet fra reaktionsblandingen. Remanensen fordeles mellem ethylacetat og vand, den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, og efter inddampning og 15 efterfølgende omkrystallisation fra ethylacetat/petroleums-ether fås forbindelsen med smp. 166-168°C.

Eksempel .24

Laktabletter indeholdende 300 mg l-(4-aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion kan fremstilles på følgende 20 måde:

Sammensætning for 10.000 tabletter.

1-(4-Aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo- 3000,0 g [3.1.1] heptan-2,4-dion

Majsstivelse 680,0 g 25 Colloid kiselsyre 200,0 g

Magnesiumstearat 20,0 g

Stearinsyre 50,0 g

Natriumcarboxymethylcellulose 250,0 g

Vand q.s.

30 En blanding af 1-(4-aminophenyl)-3-n-propyl-3-azabicyclo- [3.1.1] heptan-2,4-dion, 50 g majsstivelse og colloid kiselsyre forarbejdes med stivelsesklister af 250 g majsstivelse

DK 164052 B

48 og 2,2 kg demineraliseret vand til en fugtig masse. Massen sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 3 mm, hvorpå der tørres ved 45°C i 30 min. i en hvirvellagstørrer. Det tørre granulat presses gennem en sigte med en maskevidde på 1 mm, 5 blandes med en tidligere sigtet blanding (1 mm sigte) af 330 g majsstivelse, magnesiumstearat, stearinsyre og natrium-carboxymethylstivelse, hvorpå den færdige blanding komprime-res til svagt konkave tabletter.

De pressede tabletter overtrækkes i en dragéeringskedel med 10 en diameter på 45 cm med en opløsning af 20 g schellak og 40 g hydroxypropylmethylcellulose (lav viskositet) i 110 g ethanol og 1350 g methylenchlorid ved ensartet påsprøjtning i løbet af 30 min. Der foretages tørring ved samtidig ind-blæsning af luft med en temperatur på 60°C.

15 I stedet for det ovenfor anførte aktive stof kan man også anvende samme mængde af et andet aktivt stof.

Claims (8)

1. Aminophenylsubstituerede azabicycloalkaner, kendetegnet ved, at de har den almene formel « ·—· . p

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri betyder hydrogen, alkyl, alkenyl, lavalkynyl, cyc- 20 loalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyllavalkyl, cycloalkyllavalken-yl, cycloalkenyllavalkyl, usubstitueret eller med lavalkyl substitueret aryl eller - eventuelt med lavalkyl eller lavalkoxy substitueret - aryllavalkyl.

3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri betyder hydrogen, alkyl med højst 12 carbonatomer, lavalkenyl, lavalkynyl, cycloalkyl, cycloalkyllavalkyl eller usubstitueret eller med lavalkyl eller lavalkoxy substitueret aryllavalkyl. 30

4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rx betyder hydrogen, alkyl med højst 12 carbonatomer, lavalkenyl, lavalkynyl, cycloalkyl, cycloalkylmethyl eller usubstitueret eller med lavalkyl eller lavalkoxy substitueret 35 benzyl, og R2, R3 og R4 betyder hydrogen, samt farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf. DK 164052 B

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(4~aminophenyl)-3-cyclohexyl-3-azabicyclo[3.1.1]-heptan-2,4-dion eller et syreadditionssalt deraf.

5 V\/—\ /—N\ ,T, "* . xr3 (I) Ri 10 hvori Ri betyder hydrogen eller en mættet eller umættet, ali-phatisk, cycloaliphatisk, cycloaliphatisk-aliphatisk, aromatisk eller - eventuelt med lavalkoxy substitueret - aromatisk-ali-phatisk carbonhydridgruppe med højst 18 carbonatomer, R2 betyder hydrogen eller lavalkyl, R3 betyder hydrogen eller lav- 15 alkyl, og R4 betyder hydrogen eller lavalkyl, og syreadditionssalte deraf.

6. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de 5 indeholder forbindelser med formlen I ifølge krav 1 eller syreadditionssalte deraf sammen med et bærestof.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I ifølge krav 1 eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man 10 a) i en forbindelse med formlen • ·-· V\ );-< >—ho2 (id . j ... /Y\ *1 hvori Ri og R4 har de ovenfor i krav 1 under formlen I anførte betydninger, eller i et salt deraf omdanner NO2 til gruppen -N(R2)(R3) eller 15 b) cycliserer en forbindelse med formlen V\ /---\ )--(III) ' E3 cAi^N) hvori R2, R3 og R4 har de ovenfor i krav 1 under formlen I anførte betydninger, og Y^ og Y2 betyder fraspaltnings-grupper, eller et salt deraf ved omsætning med en 20 forbindelse, som afgiver gruppen ]^N-Ri, eller c) cycliserer en forbindelse med formlen υιν i ο**υϋ£ d CH_ CH0 R « il /-% /¾ Vi i--V )--(IV) /V\ Xr3 *1 hvori R^, R2, R3 og R4 har de ovenfor i krav 1 under formlen I anførte betydninger, eller et salt deraf eller 5 d) cycliserer en forbindelse med formlen f2*3 p3 R \ P-P*2 eiler vf —(...)—<(R /V\) 3 3 1 i R1 5 (V) (vt)' hvori R^, R2, R3 og R4 har de ovenfor i krav 1 under formlen I anførte betydninger, og Y3 betyder en fraspaltningsgruppe, eller et salt deraf med base 10 og, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I til en anden forbindelse med formlen I og/eller omdanner et fremstillet syreadditionssalt til den fri forbindelse eller til et andet syreadditionssalt og/eller omdanner en fremstillet fri forbindelse til et syreaddi-15 tionssalt og/eller adskiller en dannet isomerblanding i de enkelte isomerer.

8. Anvendelse af forbindelser med formlen I ifølge krav 1 eller syreadditionssalte deraf til fremstilling af et lægemiddel til behandling af hormonafhængige tumorer og 20 hormonale anomalier.