FI83214C - Foerfarande foer framstaellning av aromatas inhiberande azabicyklo-/3.1.1./heptan-2,4-dioner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av aromatas inhiberande azabicyklo-/3.1.1./heptan-2,4-dioner. Download PDF

Info

Publication number
FI83214C
FI83214C FI852429A FI852429A FI83214C FI 83214 C FI83214 C FI 83214C FI 852429 A FI852429 A FI 852429A FI 852429 A FI852429 A FI 852429A FI 83214 C FI83214 C FI 83214C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dione
azabicyclo
formula
heptane
nitrophenyl
Prior art date
Application number
FI852429A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI852429A0 (fi
FI852429L (fi
FI83214B (fi
Inventor
Alex Alder
Jaroslav Stanek
Daniel Bellus
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI852429A0 publication Critical patent/FI852429A0/fi
Publication of FI852429L publication Critical patent/FI852429L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83214B publication Critical patent/FI83214B/fi
Publication of FI83214C publication Critical patent/FI83214C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings

Description

8321 4
Menetelmä aromataasia Inhiboivien atsabisyklo[3.1.1.]-heptaa-ni-2,4-dionien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av aromatas inhiberande azabicyklo-[3.1.1.]heptan-2,4-dioner
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien aminofenyyli-substituoitujen atsabisykloalkaanien ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
FI-patenttihakemuksessa 83 4663 kuvataan substituoituja 1-fenyyli-3-atsabisyklo[3.2.0]heksaani-2,4-dionej a, j oissa on aminoryhmä fenyylirenkaan substituenttina. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet eroavat viitejulkai-sun mukaisista yhdisteistä siten, että fuusioitu, C-atomeja sisältävä 3-rengas on korvattu sillan muodostavalla 4-ren-kaalla.
DE-patentissa 1 088 957 kuvataan aminoglutetimidejä ja niille sukua olevia a-(p-aminofenyyli)-a-alkyyliglutarimide-jä. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet eroavat tunnetuista glutarimideistä siten, että niissä on bisyk-lisen siltaimidin sijasta angulaarisesti substituoitu mono-·* syklinen imidi.
Esillä olevan keksinnön kohteena on siten menetelmä aromataasia inhiboivien atsabisyklo-[3.1.1. ]heptaani-2,4-dionien valmistamiseksi, joilla on kaava I
_ _ _ s~\
Rl* jN./j *\=.\^/R2 /Y\ ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa merkitsee vetyä, 1-12 hiiliatomia sisältävää alkyy-liä, 2-12 hiiliatomia sisältävää alkenyyliä, alempialkynyy-liä, 3-10 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliä tai sykloal-kenyyliä, 4-10 hiiliatomia sisältävää sykloalkyylialempial- 2 83214 kyyliä, 5-10 hiiliatomia sisältävää sykloalkyylialempialke-nyyliä, 4-10 hiiliatomia sisältävää sykloalkenyylialempial-kyyliä tai substituoimatonta tai alempialkyylillä, hydrok-silla, alempialkoksilla, alempialkanoyylioksilla, aminolla, alempialkyyliaminolla, dialempialkyyliaminolla, alempialka-noyyliaminolla tai halogeenilla substituoitua fenyyliä tai fenyylialempialkyyliä, R2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, sulfoa, alempialkanoyyliä tai alempialkaanisulfonyyliä, R3 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä ja R4 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, fenyyliä tai ryhmällä -N(R2)(R3) substituoitua fenyyliä.
Esillä olevan keksinnön selityksessä merkitsee ryhmien tai tähteiden, esim. alempialkyylin, alempialkoksin, alempi-alkanoyylin jne. määritelmissä käytetty käsite "alempi" sitä, että näin määritellyt ryhmät tai tähteet sisältävät, mikäli toisin ei ole määritelty, korkeintaan 7 ja edullisesti korkeintaan 4 C-atomia.
Selityksessä käytetyillä yleisillä käsitteillä ja nimityksillä on mieluimmin seuraavat merkitykset:
Ryhmä -N(R2)(R3) voi olla fenyylitähteen 2-, 3- tai 4-asemassa.
Alkyyli R^ on esim. 1-7 C-atomia sisältävä alempialkyy-: li, esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyy- li, isobutyyli, tert.-butyyli, n-pentyyli, neopentyyli, n-heksyyli tai n-heptyyli sekä n-oktyyli, n-nonyyli, n-dekyy-li, n-undekyyli tai n-dodekyyli.
Alkenyyli R1 on esim. 3-7 C-atomia sisältävä alempial-kenyyli, esim. allyyli tai 2- tai 3-butenyyli, sekä 2-okte-nyyli, 2-nonenyyli, 2-dekenyyli, 2-undekenyyli tai 2-dodeke-nyyli, jolloin kaksoissidos voi olla myös jossakin muussa kuin 2-asemassa.
Alempialkynyylissä R^ on esim. 2-7, etenkin 3-4 C-atomia ja se on esim. 2-propynyyli tai 2-butynyyli.
Sykloalkyylissä Rj^ on etenkin 3-6 C-atomia ja se on esim. syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli tai syklo-heksyyli.
3 83214
Sykloalkenyylissä Rj on etenkin 3-6 C-atomia ja se on esim. 2-sykloheksenyyli tai 2,5-sykloheksadienyyli.
Sykloalkyylialempialkyylissä on etenkin 4-7 C-atomia ja se on esim. syklopropyylimetyyli, syklobutyylimetyyli, syklopentyylimetyyli tai sykloheksyylimetyyli sekä 2-syklo-propyylietyyli, 2-syklobutyylietyyli, 2-syklopentyylietyyli tai 2-sykloheksyylietyyli.
Sykloalkyylialempialkenyylissä Rj, on etenkin 4-9 C-atomia ja se on esim. sykloheksyylivinyyli tai sykloheksyylial-lyyli.
Sykloalkenyylialempialkyylissä R^ on etenkin 4-8 C-atomia ja se on esim. 1-sykloheksenyylimetyyli tai 1,4-syklohek-sadienyylimetyyli sekä 2-(l-sykloheksenyyli)-etyyli tai 2-(1,4-sykloheksadienyyli)-etyyli.
Fenyyli Rx on mahdollisesti substituoitu alempialkyy-lillä, hydroksilla, alempialkoksilla, alempialkanoyylioksil-la, aminolla, alem-pialkyyliaminolla, dialempialkyyliaminol-la, alempialkanoyyliaminolla tai halogeenilla, jolloin subs-tituentit ovat fenyylirenkaan 2-, 3- tai 4-asemassa ja ne voivat esiintyä myös useamman kerran, esim. 4-metyylifenyy- • li, 4-hydroksifenyyli, 3- tai 4-metoksifenyyli, 3,4-dimetok-sifenyyli, 4-asetoksifenyyli, 3- tai 4-dimetyyliaminofenyy-li, 4-asetami-nofenyyli, 3- tai 4-kloorifenyyli tai 4-bro-mifenyyli.
Substituoimaton tai substituoitu fenyylialempialkyyli • on esim. bentsyyli tai 2-fenyylietyyli, jolloin fenyyli-tähde voi olla samoilla ryhmillä substituoitu kuin fenyylis-sä R·^, esim. 4-metyylibentsyyli, 4-metoksibentsyyli, 3,4-di-metoksibentsyyli, 2-(4-metoksifenyyli)-etyyli tai 4-dimetyy-liaminobentsyyli.
Alempialkyylillä R2 tai R3 on tähteen Rj^ yhteydessä esitetyt merkitykset ja se on mieluummin metyyli tai etyyli.
Alempialkanoyyli R2 on mieluimmin formyyli tai asetyyli ..· ja alempialkaanisulfonyyli R2 on esim. metaani- tai etaani- sulfonyyli.
4 83214
Alempialkyyli R4 on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert.-butyyli, n-pentyy-li, neopentyyli, n-heksyyli tai n-heptyyli.
Ryhmällä -N(R2)(R3) substituoidussa fenyylitähteessä R4 on tähteillä R2 ja R3 yllä mainitut merkitykset, jolloin fe-nyylirengas voi olla substituoitu 2-, 3- tai 4-asemassa.
Keksinnön mukaisten kaavan I suolanmuodostavan ryhmän sisältävien yhdisteiden suolat ovat ensisijassa farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksisia suoloja.
Tällaiset suolat muodostetaan esimerkiksi fenyyliren-kaassa olevasta aminoryhmästä lisäämällä epäorgaanista happoa, esim. suolahappoa, rikkihappoa, alempialkaanisulfoni-happoa tai fosforihappoa ja ne ovat esimerkiksi hydroklori-deja, vetysulfaatteja, metaanisulfonaatteja, vetyfosfaatteja tai divetyfosfaatteja.
Muita happoadditiosuoloja muodostetaan esimerkiksi kar-boksyylihapoista ja ne ovat esimerkiksi formiaatteja, ase-taatteja, trifluoriasetaatteja, bentsoaatteja, sitraatteja, tartraatteja tai salisylaatteja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös hyd-raatteina.
Esillä olevan keksinnön kohteena on ensisijassa menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rj^ merkitsee vetyä, alempialkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, tert.-butyyliä, n-pentyyliä, neopentyyliä, n-heksyyliä tai n-heptyyliä, alempialkenyyliä, esim. allyyliä, alempialky-nyyliä, esim. 2-propynyyliä, sykloalkyyliä, esim. syklohek-syyliä, sykloalkyylialempialkyyliä, esim. sykloheksyylime-tyyliä, R2 ja Rg merkitsevät vetyä ja R4 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, iso-propyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä tai tert.butyyliä, fenyy-liä tai ryhmällä -N(R2)(Rg) substituoitua fenyyliä.
Esillä olevan keksinnön kohteena on ennen kaikkea menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä niiden farmaseut- % 5 83214 tisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa ryhmä -N(R2)(R3) on fenyylitähteen 4-asemassa, Rj^ merkitsee vetyä, alempialkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, n-pro-pyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä tai tert.-bu-tyyliä, alempialkenyyliä, esim. allyyliä, alempialkynyyliä, esim. 2-propynyyliä, sykloalkyylialempialkyyliä, esim. syk-loheksyylimetyyliä, R2 ja R3 merkitsevät vetyä ja R4 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä tai tert.-butyyliä.
Aivan erityisesti keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa ryhmä -N(R2)(R3) on fenyylitähteen 4-asemassa, Rj^ merkitsee vetyä, korkeintaan 12 C-atomia sisältävää alkyyliä, esim. alempialkyyliä, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, n-pentyyliä, neo-pentyyliä, n-heksyyliä tai n-heptyyliä sekä n-oktyyliä, n-nonyyliä, n-dekyyliä, n-undekyyliä tai n-dodekyyliä, alempialkenyyliä, esim. allyyliä, alempialkynyyliä, esim. 2-propynyyliä, syk-loalkyyliä, esim. syklopentyyliä tai sykloheksyyliä, syklo-alkyylimetyyliä, esim. syklopentyylimetyyliä tai syklohek-syylimetyyliä, bentsyyliä tai alempialkyylillä, hydroksilla, alempialkoksilla tai alempialkanoyylioksilla substituoitua bentsyyliä, esim. 4-metoksibentsyyliä, ja R2, R3 ja R4 merkitsevät vetyä.
Esillä olevan keksinnön kohteena on ennen kaikkea menetelmä esimerkeissä mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla suoloilla on esimerkiksi aromataasinestäjinä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Kaavan I mukaisten yhdisteiden soveltuvuus aromataasinestä-jinä voidaan osoittaa julkaisussa "Aromatase Assay", Graves P.E. ja Salhanick H.A., Endocrinology Bd. 105, s. 52 (1979) esitetyllä tavalla käyttämällä ihmisen istukan mikrosomeja in vitro. Tässä koejärjestelyssä mitataan veden muodostumi- 6 83214 nen tritiumisotoopeilla ja 17β-estradiolilla [1β,2β-3Η]-testosteronista seurauksena kaavan I mukaisen yhdisteen vaikutuksesta aromataasikoentsyymin, nikotiinihappoamidi-adenii-ni-di-nukleotidifosfaatin (NADPH) hydrattuun muotoon. Lisäämällä keksinnön mukaista kaavan I yhdistettä, esimerkiksi 1-(4-aminofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1.]heptaani- 2,4-dionia vähennetään huomattavasti entsyymiaktiivisuutta (NADPH-pitoisuutta), mikä aiheuttaa selvästi pienemmän vesi-pitoisuuden radioaktiivisilla tritiumisotoopeilla kuin mitattaessa ilman keksinnön mukaisen, kaavan I mukaisen yhdisteen lisäystä. Vertailumittaukset osoittavat lisäksi, että entsyymiaktiivisuuden väheneminen keksinnön mukaisen, kaavan I mukaisen yhdisteen, esim. l-(4-aminofenyyli)-3-n-propyyli- 3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionin lisäyksen johdosta on huomattavasti voimakkaampi samoissa konsentraatioissa kuin lisättäessä muita tunnettuja aromataasinestäjiä, esim. aminoglutetimidiä.
Koska kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tähteillä R1# R2, R3 ja R4 on yllä esitetyt merkitykset, ja niiden suolat vaikuttavat aromataasinestäjinä, niitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa, hoidettaessa lämminveristen (ihmisten ja eläinten) hormoneista riippuvaisia sairauksia, esim. hormoneista riippuvaisia tuumoreita, kuten tuumoreita, jotka ovat riippuvaisia estrogeenin ylituotannosta, etenkin mammakarsinoomeja, ja hormonaalisia anomalioita, esim. gynekomastiaa tai prostata-hyperplasiaa, antamalla terapeuttisesti tehokas annos ente-raalisesti, esim. oraalisesti, tai parenteraalisesti.
Tällaisten yhdisteiden päivittäin käytettävät annokset ovat nisäkkäille riippuen lajista, sekä henkilöille riippuen iästä, yksilöllisestä tilasta ja antotavasta noin 1 mg - noin 100 mg, etenkin 5 mg - noin 50 mg ruumiin painokiloa kohden. Annokset ovat tällä alueella parenteraalisesti annettaessa, esim. intramuskuläärisenä tai subkutaanisena injektiona tai intravenöösisenä infuusiona yleensä alhaisempia kuin annettaessa enteraalisesti, s.o. oraalisesti tai rektaalisesti.
7 83214
Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä tällaisten suolanmuo-dostavia ominaisuuksia omaavien yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat annetaan oraalisesti tai rektaalisesti mieluummin annosyksikkömuodossa, kuten tabletteina, rakeina tai kapseleina tai vast, suppositorioina, ja parenteraalisesti etenkin injektoitavina liuoksina, emulsioina tai suspensioina tai infuusioliuoksina, jolloin liuoksina tulevat kysymykseen etenkin suolojen liuokset.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita, jotka on tarkoitettu enteraaliseen, esim. oraaliseen tai rektaaliseen, tai parenteraaliseen käyttöön ja jotka sisältävät terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai tällaisen suolanmuodostavan ryhmän sisältävän yhdisteen farmaseuttisesti sopivaa suolaa, mahdollisesti yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kan-toaineen tai kantoaineseoksen kanssa, jolloin kantoaineina käytetään kiinteitä tai nestemäisiä epäorgaanisia tai orgaanisia aineita. Vastaavat annosyksikkömuodot, etenkin peroraa-liseen käyttöön tarkoitetut, kuten rakeet, tabletit tai kapselit sisältävät mieluummin noin 50 mg - noin 500 mg, etenkin noin 100 mg - noin 400 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai suolanmuodostukseen pystyvän vastaavan yhdisteen farmaseuttisesti sopivaa suolaa yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantoaineiden kanssa.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiit-ti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. tri-kalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelysliisterit, jolloin käytetään esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tra-gantti, metyyliselluloosa ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelysliisterit, edelleen karboksime-tyylitärkkelys, silloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa juoksevuudensäätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten e 83214 magnesium- tai kalsiumstearaatti, ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet voidaan varustaa sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteenigly-kolia ja/tai titaanidioksidia, tai sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lakkaliuoksia, tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaa-tin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletteihin tai raepäällysteisiin voi olla lisätty väriaineita tai pigmenttejä, esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.
Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat gelatiinista valmistetut pistokapselit sekä pehmeät suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja peh-mentimestä, kuten glyserolista tai sorbiitista. Pistokapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai liukuaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin, ja mahdollisesti stabilisaattorei-den kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on mieluimmin liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyetee-niglykoleihin, jolloin voi olla samoin lisätty stabilisaat-toreita.
Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperusmassaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeni-glykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista koostuvia rektaalikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelmän; perus-massa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
9 83214
Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijassa vesiliukoisessa muodossa olevan vaikuttavan aineen, esim. vesiliukoisen suolan vesipitoiset liuokset, edelleen vaikuttavan aineen suspensiot, kuten vastaavat öljyiset injektiosuspen-siot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia öljyjä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyylioleaattia, tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. natrium-karboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti stabilisaattoreita.
Keksinnön mukaisia farmaseuttisia yhdisteitä sisältävät valmisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmien avulla. Näin voidaan saada oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia valmisteita siten, että vaikuttava aine yhdistetään kiinteiden kantoaineiden kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja seos tai vast, granulaatti käsitellään tableteiksi tai raeytimiksi haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen.
• Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti esim. siten, että
a) kaavan II
• · — » _ / \ # \ '"M 's~\ mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä ja R4 on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys ja X merkitsee typpeä sisältävää, pelkistettävää ryhmää, halogeenia, karbamoyyliä, atsido-karbonyyliä tai suojattua aminoryhmää, tai sen suolassa muun- 10 83214 /R 2 netaan X ryhmäksi -N tai
Xr3
b) kaavan III
, /\ /“S.
(iii) JL A '"i </ N> mukainen yhdiste, jossa tähteillä R2, R3 ja R4 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset ja Yj^ ja Y2 merkitsevät toisistaan riippumatta hydroksia, halogeenia, alempialkoksia, silyylioksia, sulfonyylioksia tai yhdessä happea, tai sen suola syklisoidaan saattamalla reagoimaan ryhmän -N-Rj^ tuottavan yhdisteen kanssa, ja haluttaessa muunnetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/ tai muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi ja/tai erotetaan saatu isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.
Menetelmä a)
Kaavan II mukaisessa yhdisteessä X on esimerkiksi typen sisältävä pelkistettävä ryhmä, esim. nitro-, nitroso-, hyd-roksiamino-, tai atsidoryhmä, vaihdettava ryhmä, esim. halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, tai johdettu karboksyy-liryhmä, esim. karbamoyyli- tai atsidokarbonyyliryhmä, tai suojattu aminoryhmä, josta lohkaistaan suojaryhmä ja korvataan vedyllä.
Typen sisältävä, pelkistettävä ryhmä, esim. nitro-, nitroso-, hydroksiamino- tai atsidoryhmä muunnetaan aminoryh-mäksi tavanomaisella pelkistysaineella, jota käytetään mahdollisesti sopivan katalysaattorin ja/tai kantoaineen läsnäollessa.
Tavanomaisena pelkistysaineena tulevat kysymykseen esim. katalyyttisesti aktivoitu vety, jolloin käytetään hydraus-katalysaattorina esimerkiksi jalometalli-, esim. palladium-, platina-, rodium- tai nikkelikatalysaattoria, tai jalometal- n 83214 liyhdistettä, esim. platinadioksidia ja jota käytetään mahdollisesti sopivan kantoaineen, kuten hiilen, bariumsulfaa-tin tai -karbonaatin tai kalsiumkarbonaatin kanssa, pelkis-tävästi vaikuttava tina(II)- tai rauta(II)-suola, jotka käytetään esimerkiksi kloridina ja viimeksi mainittu myös sulfaattina, pelkistävästi vaikuttava ditioniitti- tai sulfiit-ti-suola, esim. natriumditioniitti, natriumsulfiitti tai natriumvetysulfiitti, epäjalo, mahdollisesti aktivoitu metalli, esim. aktivoitu rauta, tina, sinkki tai alumiini, joka aktivoidaan mahdollisesti vastaavan metallisuolan tai neutraalin suolan, esim. kalsium-, magnesium-, kalium- tai natriumkloridin läsnäollessa, edelleen sulfidi, esim. rikki-vety, di- tai polysulfidi, esim. natriumdisulfidi tai nat-riumpolysulfidi, alkalimetalli- tai maa-alkalimetallivetysul-fidi, esim. natriumsulfidi tai natriumvetysulfidi, ammonium-sulfidi tai ammoniumpolysulfidi, vetyä luovuttava pelkistys-aine, esim. substituoimaton tai substituoitu hydratsiini, esimerkiksi hydratsiini tai fenyylihydratsiini, joka lisätään mahdollisesti happoadditiosuolan muodossa, esim. hyd-rokloridina, tai molekulaarinen vety, joka purkautuu elektrolyyttisen pelkistyksen johdosta katodissa.
Katalyyttisesti aktivoidun vedyn kanssa suoritettava pelkistys tapahtuu normaalipaineessa tai korotetussa paineessa, esim. korkeintaan 5 baarissa. Mainittujen pelkistysainei-den kanssa suoritettava pelkistys tapahtuu happamessa, esim. etikkahappoisessa tai neutraalissa väliaineessa. Rauta(II)-suolojen kanssa suoritettava pelkistys tapahtuu emäksisissä olosuhteissa, jolloin pelkistävästi vaikuttava rauta(II)-hydroksidi saostuu. Samoin emäksissä olosuhteissa tapahtuvat ditioniittisuolojen ja sulfidien kanssa suoritettavat pelkistykset.
Vetyä luovuttavien aineiden, esim. hydratsiinien kanssa suoritettavaa pelkistystä nopeutetaan yllä mainituilla hyd-rauskatalysaattoreilla, esim. Raney-nikkelillä, palladium-hiilellä tai platinalla. Nitroryhmien elektrolyyttinen pelkistys amiiniksi suoritetaan katodeissa, jotka koostuvat me- 12 8321 4 talleista, joissa on suuri ylijännite, kuten lyijystä, tinasta, nikkelistä, kuparista tai sinkistä. Elektrolyysi tapahtuu useimmiten rikkihappoisessa tai suolahappoisessa liuoksessa.
Yllä mainittuja pelkistysaineita lisätään ainakin ekvi-molaarisina määrinä, etenkin ylimääränä. Pelkistysaineen ylimäärän lisäyksen tulee estää välituotteiden, esim. nitroso-tai hydroksiamino-yhdisteiden muodostuminen.
Pelkistys suoritetaan mieluummin liuottimessa, esim. alempialkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, alempi-alkoksialempialkanolissa, esim. 2-metoksi- tai 2-etoksieta-nolissa, alempialkaanikarboksyylihapossa tai sen esterissä, esim. etikkahapossa ja etikkahappoetyyliesterissä, sekä eetterissä, esim. dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa.
Ennen kaikkea suolamaisten pelkistysaineiden liukene-vuuden parantamiseksi reaktioseoksessa reaktioseokseen voidaan lisätä tarpeen mukaan vettä. Tavallisesti työskennellään noin -20°C - noin 100°C:n lämpötiloissa, jolloin käytettäessä erittäin reaktiokykyisiä aktivointiaineita reaktio voidaan suorittaa myös alhaisemmissa lämpötiloissa.
Kaavan II mukaisessa yhdisteessä vaihdettava ryhmä X, esim. halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi muunnetaan ryhmäksi -N(R2) (R3) ryhmän -N(R2)(R3) tuottavalla yhdisteellä, esim. kaavan H-N(R2)(R3) mukaisella yhdisteellä tai sen me-talliyhdisteellä, kuten ammoniakilla, alkalimetalliamidilla, esim. litium-, natrium- tai kaliumamidilla, alempialkyyli-amiinilla, esim. metyyliamiinilla, dialempialkyyliamiinilla, esim. dimetyyliamiinilla, happoamidilla, jossa amidiryhmän vety on korvattu alkalimetallilla, esim. litiumilla, esim. Ra-CO-NR3Li:lla, jossa Ra tarkoittaa samaa kuin Rx edellä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio, jossa X on halogeeni, esim. kloori, ryhmän -N(R2)(R3) tuottavan yhdisteen, esim. ammoniakin kanssa tapahtuu mieluummin katalysaattorin, esim. kupari (I)-oksidin tai -(II)-oksidin, kupari(I)- tai -(II)-kloridin tai kuparisulfaatin läsnäollessa. Työskennel- i3 8321 4 lään konsentroidussa vesipitoisessa ammoniakkiliuoksessa tai mieluummin nestemäisessä ammoniakissa ja noudatetaan julkaisussa Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (seuraa-vassa "Houben-Weyl"), Voi. XI/1 "Stickstoffverbindungen", s. 63-67 esitettyjä reaktio-olosuhteita, esim. korotettua, yli 100°C:n lämpötilaa ja korotettua painetta.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio, jossa X merkitsee halogeenia, esim. klooria, tapahtuu edullisesti alkalimetal-liamidin, esim. litium- tai kaliumamidin kanssa. Tarkoituksenmukaisesti amidi lisätään suspension muodossa.
Liuottimena käytetään mieluiten bentseeniä tai toluee-nia ja työskennellään inertin kaasun, esim. typen atmosfäärissä. Reaktio tapahtuu parhaiten korotetussa lämpötilassa, esim. reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, julkaisussa Houben-Weyl, Voi. XI/1 "Stickstoffverbindungen" sivuilla 74-79 aromaattisten halogeeniyhdisteiden yhteydessä esitettyjen reaktio-olosuhteiden mukaisesti.
Kaavan II mukaisessa yhdisteessä johdettu karboksyyli-ryhmä X, esim. karbamoyyli tai atsidokarbonyyli voidaan muuntaa aminoryhmäksi Hofmannin (karbamoyyli) tai Curtiuksen (atsidokarbonyyli) mukaisten reaktioden tai vast, hajotusreak-/ tioiden yhteydestä tunnetuissa reaktio-olosuhteissa.
Hofmannin mukainen kaavan II mukaisen karbamoyyli-yhdis-teen (karboksyylihappoamidin) muunto, jossa on vapaa halogeeni, esim. bromi, kaavan I mukaiseksi aminoyhdisteeksi tapahtuu aikalisissä olosuhteissa.
Curtiuksen mukainen kaavan II mukaisen atsidokarbonyy-li-yhdisteen muunto kaavan I mukaiseksi aminoryhmäksi tapahtuu termisesti atsidokarbonyyliryhmän hajaantuessa.
Atominsiirtoreaktion jälkeen saippuoidaan happamissa olosuhteissa, esim. laimennetussa, vesipitoisessa mineraali-hapossa, esim. laimennetussa rikkihapossa.
Hofmann- ja Curtius-hajaantumisen reaktio-olosuhteet on esitetty katsauksessa P.A. Smith, Org. Reactions 3, 363 (1946).
Suojattuja aminoryhmiä, joista suojaryhmä voidaan lohkaista ja korvata vedyllä, on esitetty esimerkiksi julkai- 14 8321 4 suissa McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lontoo ja New York 1973, "The Peptides", Vol. I, Schröder ja Lubke, Academic Press, Lontoo ja New York 1965 sekä Houben-Weyl, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1974.
Suojaryhminä ovat asidolyyttisesti lohkaistavat ryhmät etusijalla, esimerkiksi alempialkoksikarbonyyli, esim. tert.-butoksikarbonyyli (BOC) tai 2-halogeenialempialkoksikarbonyy-li, esim. jodietoksi- tai 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli.
Edelleen voidaan kuitenkin myös käyttää pelkistyksen avulla tai miedoissa olosuhteissa emäksisesti lohkaistavia amino-suojaryhmiä, esim. etenkin bentsyylioksikarbonyyli-ryhmää tai bentsyylioksikarbonyyli-ryhmää, jossa fenyylitäh-de on substituoitu halogeeniatomeilla, nitroryhmillä ja/tai alempialkoksiryhmillä, esim. p-kloori-, p-nitro- tai p-metok-sibentsyylioksikarbonyyli-ryhmää.
Suojaryhmän lohkaisu tapahtuu yleisesti tunnetulla tavalla; hapan hydrolyysi (asidolyysi) suoritetaan esim. tri-fluorietikkahapon avulla. Pelkistyksen avulla lohkaistavat ryhmät, etenkin sellaiset, jotka sisältävät bentsyylitähtei-tä, poistetaan mieluimmin hydrogenolyyttisesti, esim. hyd-raamalla palladium-katalyysissä.
Menetelmä b)
Kaavan III mukaisessa yhdisteessä lähtöryhmät Y^ ja Y2 merkitsevät toisistaan riippumatta esimerkiksi hydroksia, halogeenia, esim. klooria, bromia tai jodia, alempialkoksia, silyylioksia tai sulfonyylioksia.
Alempialkoksi Y-j^ tai Y2 on esimerkiksi metoksi, etoksi, n-propoksi, haarautunut alempialkoksi, esim. tert.-butoksi, tai substituoitu alempialkoksi, esim. bentsyylioksi, 4-nit-robentsyylioksi tai difenyylimetoksi.
Silyylioksi Y1 tai Y2 on esimerkiksi trialempialkyyli-silyylioksi, esim. trimetyylisilyylioksi.
Sulfonyylioksi Yj^ tai Y2 on esimerkiksi alempialkaani-sulfonyylioksi, esim. metaanisulfonyylioksi, bentseenisulfo-nyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi.
IS 8321 4
Ryhmän -N-Rj^ tuottava yhdiste on esimerkiksi alkalime-talliamidi, esim. natrium- tai kaliumamidi, ammoniakki (Rj^ = vety), alempialkyyliemiini, esim. metyyliamiini (Rj^ = alem-pialkyyli), hiilihappoamidi, esim. virtsa-aine tai 1,3-dime-tyylivirtsa-aine, tai alempialkaanikarboksyylihappoamidi, esim. formamidi, N-metyyliformamidi, asetamidi tai N-metyy-liasetamidi.
Reaktio ryhmän -N-R·^ tuottavan yhdisteen, esim. ammoniakin tai metyyliamiinin kanssa voi tapahtua asteittain. Esimerkiksi saadaan ensin kaavan III mukainen yhdiste, jossa toinen lähtöryhmistä ja Y2 on korvattu ryhmällä -NH-R^. Tällainen yhdiste, esim. monoamidi, voidaan eristää tai muuntaa in situ lohkaisemalla HY^ tai HY2 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa esimerkiksi Y^ ja Y2 merkitsevät hydroksia, voidaan muuntaa ensin sen anhydridik-si, esim. termisesti tai dehydratoimalla tavanomaisella de-hydratointiaineella, esim. asetanhydridillä tai asetyyliklo-ridilla. Tämä anhydridi voidaan eristää tai muuntaa iji situ saattamalla reagoimaan ryhmän -N-Rj^ tuottavan yhdisteen, esim. kaavan H2N-R1 mukaisen, kuten ammoniakin tai metyyliamiinin kanssa yhdisteeksi, jossa toinen lähtöryhmistä tai Y2 on korvattu ryhmällä -NH-R^. Tällainen monoamidi voidaan sykli-soida tämän jälkeen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi lohkaisemalla vesi.
Syklisoinnissa vapautetaan kaikkiaan 2 moolia yhdistettä HY^ tai HY2, esim. HC1 tai HBr, jotka sidotaan esimerkiksi -N-Rj^-tuottajan, esim. ammoniakin tai metyyliamiinin käytetyllä ylimäärällä.
Reaktio suoritetaan mieluummin inertissä polaarisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, klooribentseenissä, diklooribentseenissä, metyleenikloridissä, eetterissä tai metanolissa tai näiden seoksissa. Reaktio-lämpötila on -20° - n. +180°C ja etenkin +100° - +180eC. Jos kaavan III mukainen happohalogenidi, esim. happokloridi saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, työskennellään mieluimmin jäähdyttäen, esimerkiksi alle 0°C:ssa.
16 8321 4 jälkikäsittelyt
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä substituentit R·^ R2, R3 ja R4 voidaan muuntaa merkityksiensä puitteissa muiksi substituenteiksi R·^ R2, R3 ja R4. Näin voidaan vapaa amino-ryhmä muuntaa asyyliaminoryhmäksi, jossa R2 merkitsee alem-pialkanoyyliä tai alempialkaanisulfonyyliä ja R3 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä. Nämä jälkeenpäin suoritettavat käsittelyt suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi seuraavasti:
Fenyylirenkassa olevan aminoryhmän asylointl:
Kun saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 on vety, R3 on vety tai alempialkyyli ja R^ on vety tai hiili-vetytähde, niin fenyylirenkaassa oleva vapaa aminoryhmä voidaan substituoida sinänsä tunnetulla tavalla alempialkanoyy-li- tai alempialkaanisulfonyyliryhmällä R2. Kun Rj on vety, bisyklin 3-asemassa oleva typpi (imidityppi) voidaan suojata haluttaessa jollakin edellä menetelmän a) yhteydessä mainitulla aminosuojaryhmällä tai jollakin toisella aminosuoja-ryhmällä, kuten alempialkanoyylillä, esim. asetyylillä, alem-pialkenoyylillä, esim. metakryloyylillä, tai 1-alempialkok-sikarbonyyli-l-alkenyylillä, esim. 1-metoksikarbonyyli-l-vinyylillä.
Tämä substituointi voi tapahtua esimerkiksi asyloimalla vastaavan alempialkanoyyli- tai alempialkaanisulfonyylitäh-teen R2 liittävällä sopivalla asylointiaineella.
Fenyylirenkaassa oleva aminoryhmä esiintyy vapaassa muodossa tai reaktiokykyisessä, s.o. asyloinnin mahdollistavassa, esimerkiksi silyylitähteillä suojatussa muodossa.
Jos kaavan I mukaisen yhdisteen fenyylirenkaassa oleva aminoryhmä substituoidaan alempialkaanisulfonyylillä, asy-lointiaineena käytetään esimerkiksi vastaavaa sulfonihappoa tai sen reaktiokykyistä, funktionaalista johdannaista, ensisijassa sen anhydridiä, esim. seka-anhydridiä. Sulfonihapon seka-anhydridi muodostetaan esimerkiksi kondensoimalla epäorgaanisen hapon, esim. halogeenivetyhapon, esim. kloorivedyn kanssa ja se on esimerkiksi vastaava sulfonihappohaloge- 17 8321 4 nidi, esim. sulfonihappokloridi tai -bromidi.
Jos aminoryhmä substituoidaan alempialkanoyyli^lä, asy-lointiaineena käytetään esimerkiksi itse vastaavaa karbok-syylihappoa tai sen reaktiokykyistä, funktionaalista johdannaista.
Karboksyylihapon reaktiokykyinen, s.o. karboksamidifunk-tion muodostava, funktionaalinen johdannainen on tämän karboksyylihapon anhydridi, mieluummin seka-anhydridi. Seka-an-hydridi muodostetaan esimerkiksi kondensoimalla jonkin toisen hapon, esim. epäorgaanisen hapon, esim. halogeenivetyha-pon kanssa ja se on esimerkiksi vastaava karboksyylihappo-halogenidi, esim. karboksyylihappokloridi tai -bromidi. Kaavan lii mukaisen karboksyylihapon reaktiokykyinen, funktionaalinen johdannainen muodostetaan tämän lisäksi kondensoimalla hiilihapon alempialkyylipuoliesterin, esim. hiilihapon etyyli- tai isobutyylipuoliesterin kanssa.
Asylointireaktiot suoritetaan mieluummin sopivan happoa sitovan aineen, esimerkiksi sopivan orgaanisen emäksen läsnäollessa. Sopiva orgaaninen emäs on esimerkiksi amiini, esim. tertiäärinen amiini, esim. trialempialkyyliamiini, esim. tri-metyyliamiini tai trietyyliamiini, syklinen tertiäärinen amiini, esim. N-metyylimorfoliini, bisyklinen amidiini, esim. diatsabisykloalkeeni, esim. 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni tai l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU) tai pyri-diini-tyyppinen emäs, esim. pyridiini tai 4-dimetyyli-amino-pyridiini. Sopiva happoa sitova aine on edelleen epäorgaaninen emäs, esimerkiksi alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-hydroksidi, esim. natrium-, kalium- tai kalsiumhydroksidi.
Asylointireaktiot suoritetaan mieluummin inertissä, mieluummin vedettömässä liuottimessa tai liuotinseoksessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, metyleenikloridissa, hii-litetrakloridissa, klooribentseenissä, asetonissa, tetrahyd-rofuraanissa, etikkahappoetyyliesterissä, tai asetonitrii-lissä tai näiden seoksissa, mahdollisesti alennetussa tai korotetussa lämpötilassa, esim. noin -40® - noin +100eC:n, etenkin noin -10° - noin +50“C:n lämpötila-alueella, ja mah- ie 8321 4 dollisesti inertin kaasun, esim. typen atmosfäärissä.
Fenyylirenkaassa olevan vapaan aminoryhmän asylointi voi tapahtua sekä kaavan I mukaisessa lopputuotteessa että kaavojen II ja III mukaisissa välituotteissa edempänä esitettyjen menetelmien mukaisesti.
Fenyylirenkaassa olevan aminoryhmän substituointi sulfolla: Kun saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 on vety, R3 on vety tai alempialkyyli ja R1 on vety tai hiili-vetytähde, fenyylirenkaassa oleva vapaa amino voidaan subs-tituoida sinänsä tunnetulla tavalla sulfolla.
Tämä voi tapahtua esimerkiksi saattamalla kaavan I mukainen aminofenyyliyhdiste reagoimaan trietyyliamiinin kanssa rikkitrioksidi-kompleksissa.
Jotta kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa Rj^ on vety, bisyklin 3-asemassa olevaa typpeä ei substituoida sulfolla, on tämä suojattava haluttaessa jollakin edempänä mainituista aminosuojaryhmistä.
Fenyylirenkaassa olevan aminoryhmän alkylointi:
Kun saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R2 ja R3 merkitsevät vetyä, fenyylirenkassa oleva vapaa aminoryhmä voidaan substituoida kahdella ekvivalentilla alempialkyyli-tähteen liittävää, sopivaa alkylointiainetta, esim. alkyyli-halogenidia, esim. metyylibromidia dialempialkyyli-substi-tuoiduksi aminoryhmäksi (R2 ja R3 = alempialkyyli). Riippuen reaktio-olosuhteista, esim. myös käytettäessä vähemmän kuin kaksi ekvivalenttia alkylointiainetta, muodostuu yhdisteiden seoksia, joissa on dialempialkyyli-substituoitu aminoryhmä, monoalempialkyyli-substituoitu aminoryhmä (R2 tai R3 = alempialkyyli) tai substituoimaton aminoryhmä. Nämä seokset voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi jakoki-teytyksen tai myös kromatografisten menetelmien avulla.
Fenyylirenkaassa oleva vapaa aminoryhmä voidaan suojata myös jollakin edellä mainitulla, tavanomaisella aminosuoja-ryhmällä, esim. tert.-butoksikarbonyylillä ja alkyloida me-talloimalla tämän jälkeen näin suojattu aminoryhmä sopivalla metallointireagenssilla, jota seuraa alempialkyylitähdettä 9 i9 8321 4 R2 tai Rg vastaava, reaktiokykyinen, alkyloiva yhdiste. Ami-nosuojaryhmien lohkaisun jälkeen saadaan monoalempialkyyli-substituoitu aminoryhmä (R2 = H ja R3 = alempialkyyli tai R2 = alempialkyyli ja R3 = H).
Sopivia metallointiaineita ovat esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidi tai butyylilitium. Tähdettä R3 vastaava reaktiokykyinen yhdiste on esimerkiksi kaavan R2-X tai R3-x mukainen yhdiste, jossa X merkitsee nukleofugista lähtöryh-mää, esimerkiksi halogeeniatomia, esim. klooria, bromia tai jodia, tai sulfonyylioksiryhmää, esim. metaanisulfonyyliok-sia tai p-tolueenisulfonyylioksia.
Jos imidityppeä ei tule alkyloida yhdisteissä, joissa R^ = vety, tämä on suojattava mahdollisesti jollakin edempänä mainituista suojaryhmistä.
Muut jälkikäsittelyt:
Keksinnön mukaisten saatavien isomeeriseosten erotus puhtaiksi isomeereiksi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. fysikaalisten tai kemiallisten menetelmien mukaisesti, esimerkiksi jakokiteytyksen avulla. Voidaan käyttää kuitenkin myös kromatografisia menetelmiä, esim. kiinteä-neste-kromatografiaa. Helposti haihtuvat isomeeriseokset voidaan erottaa myös tislaamalla tai kromatografisesti.
: Happoadditiosuoloja saadaan tavanomaisella tavalla, esim. käsittelemällä hapolla tai sopivalla anioninvaihtorea-genssilla.
Menetelmä käsittää myös ne sovellutusmuodot, joiden mukaisesti lähtöaineina käytetään välituotteina saatavia yhdisteitä ja suoritetaan loput menetelmävaiheet näillä, tai menetelmä katkaistaan jossakin vaiheessa; edelleen lähtöaineet voidaan käyttää johdannaisten muodossa tai muodostaa reaktion kuluessa.
Mieluummin käytetään sellaisia lähtöaineita ja valitaan reaktio-olosuhteet niin, että saadaan edellä erityisesti etusijalla mainittuja yhdisteitä.
20 8 3 2 1 4 Lähtöaineet
Esillä olevan keksinnön mukaisten kaavan I yhdisteiden valmistusmenetelmässä käytetyt lähtöaineet ja välituotteet ovat sinänsä tunnettuja tai ne voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa tähteillä R1 ja R4 on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys ja jossa X merkitsee typen sisältävää pelkistettävää ryhmää, esim. nitro-, nitroso-, hydroksiamino- tai atsidoryhmää, vaihdettavaa ryhmää, esim. halogeenia, esim. klooria, bromia tai jodia, tai johdettua karboksyyliryhmää, esim. karbamoyyli- tai atsido-karbonyyliryhmää, tai suojattua aminoryhmää, ovat uusia. Sopivia kaavan II mukaisia lähtöaineita ovat yhdisteet, joissa X merkitsee nitroryhmää. Kaavan II mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että esimerkiksi e) kaavan 9 R S -/' \ (VII),
4IV
AA
mukainen yhdiste, jossa tähteellä R4 on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys ja jossa ja Y2 merkitsevät samaa kuin kaavan III yhteydessä ja X' merkitsee jotakin yllä mainituista ryhmistä X tai karboksyyliä, tai sen suola syklisoidaan saattamalla reagoimaan ryhmän -NH-R-j^ tuottavan yhdisteen kanssa, tai f) kaavan
II
2i 83214 CH, CH, li 2 n2
Vi ί—\ X (VIII)· / VN> v
D I
R1 mukainen yhdiste, jossa R^ merkitsee ryhmää R-j^ tai aminosuo-jaryhmää ja X' merkitsee ryhmää X tai karboksyyliä ja tähteillä R1# R4 ja X on yllä mainitut merkitykset, tai sen suola syklisoidaan, tai g) kaavan CH2Y3 <fH2Y3 „ / \_. . _ ✓ \l S \ R -· .» v, tai r — · ·—· · K4 I I \ X 4 I I \ \ /VN, v o" VN» v
I I
R| R| (IX) (X) mukainen yhdiste, jossa R'3 merkitsee ryhmää Rj^ tai amino-suojaryhmää, X1 merkitsee ryhmää X tai karboksyyliä ja Y3 merkitsee lähtöryhmää ja tähteillä Rj_, R4 ja X on yllä mainitut merkitykset, tai sen suola syklisoidaan emäksellä, ja saatavassa yhdisteessä muunnetaan karboksyyliryhmä X' vaihdettavaksi ryhmäksi, esim. karbamoyyliksi tai atsidokarbo-nyyliksi ja/tai lohkaistaan aminosuo ja ryhmä R'j^ ja/tai haluttaessa muunnetaan saatava kaavan II mukainen yhdiste joksikin toiseksi määritelmän mukaiseksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai muunnetaan saatava suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai muunnetaan saatava vapaa yhdiste suolaksi ja/tai erotetaan saatava isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.
Menetelmä e) voidaan suorittaa edellä menetelmän b) yhteydessä mainituissa reaktio-olosuhteissa.
Menetelmässä f) syklisointi voi tapahtua esim. termisesti tai fotokemiallisesti.
22 8321 4
Kaavan Vili mukaisten yhdisteiden syklisointi voidaan suorittaa ilman liuottimia, mutta tähän käytetään mieluummin kuitenkin korkeassa lämpötilassa kiehuvissa inerteissä liuot-timissa, esimerkiksi tolueenissa, ksyleenissä, esim. 1,3-ksy-leenissä, mesityleenissä, klooribentseenissä, diklooribent-seenissä, esim. 1,3-diklooribentseenissä, nitrobentseenissä, dekaliinissä, heksaklooributadieenissä tai vastaavissa olevia liuoksia. Syklisoitava yhdiste liuotetaan n. 1 M - n. 10“® M konsentraatiossa, mieluummin 1 M - 10~2 M konsentraa-tiossa liuottimeen ja kuumennetaan avoimessa astiassa haluttaessa suojakaasun, esim. typen tai argonin atmosfäärissä, tai paineastiaan suljettuna n. 100®C - n. 250*C:n, etenkin 130°C - 180°C:n lämpötiloihin n. 1 - n. 10 tunnin, etenkin 2-5 tunnin kuluessa. Jos työskennellään ilman liuotinta, niin kaavan Vili mukainen yhdiste haihdutetaan haluttaessa alennetussa paineessa, sijoitetaan alhaisessa lämpötilassa kiehuvaan inerttiin liuottimeen suihkutettuna tai jauhemaisessa muodossa n. 200° - n. 500eC:seen kuumennettuun reaktoriin ja kuumennetun reaktorin läpi johdetaan mahdollisesti inerttiä kantokaasua, kuten typpeä tai argonia.
Kaavan vm mukaiset yhdisteet voidaan syklisoida myös fotokemiallisesti, etenkin, kun R4 on muu kuin vety. Tätä varten kaavan VIII mukaiset yhdisteet liuotetaan yhdessä tripletti-sensibilisaattorin, esimerkiksi aryyliketonin, esim. bentsofenonin tai asetofenonin kanssa fotokemiallisesti inerttiin liuottimeen, esimerkiksi metyleenikloridiin, dietyylieetteriin, n-pentaaniin, n-heksaaniin, sykloheksaa-niin, bentseeniin, tolueeniin tai vastaaviin n. 1 M - n. 10”® M konsentraatiossa ja säteilytetään n. -30eC - n. +50eC:n lämpötilassa, etenkin 0°C - 30°C:ssa n. 1 - n. 10 tunnin ajan, etenkin 2-5 tunnin ajan ultraviolettivalolla, jonka aallonpituus on yli 300 nm, esimerkiksi elohopea-suurpaine- tai -keskipainelampulla Pyrexglase-astiassa tai jollakin muulla suodattimena, joka on alle 300 nm:ssä valoa läpäisemätön. Mieluummin käytetään fotokemiallisesti inertin liuottimen ja triplettisensibilisaattorina käytetyn aryyli-
II
23 8321 4 ketonin sijasta dialempialkyyliketonia, esim. asetonia, 2-butanonia tai 3-pentanonia, tai sykloalkanonia, esim. syklo-heksanonia liuottimena ja fotokemiallisen syklisoinnin sen-sibilisaattorina.
Ei-toivottujen polymerointireaktioiden välttämiseksi lisätään yhdisteiden VIII liuoksiin termisessä tai fotokemiallisessa syklisoinnissa mieluummin radikaalinsieppaajaa, esimerkiksi hydrokinonia, 2,6-di-tert.-butyyli-4-metyylifenolia tai bis-(3-tert,-butyyli-4-hydroksi-5-metyylifenyyli)sulfi-dia n. 0,01 - n. 5%:n konsentraatiossa.
Menetelmässä g) kaavan IX tai X mukaisessa yhdisteessä lähtöryhmä Y3 on esimerkiksi halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksi, esimerkiksi alempialkaanisul-fonyylioksi, esim. metaanisulfonyylioksi, tai aryylisulfo-nyylioksi, esim. bentseenisulfonyylioksi tai p-tolueeni-sulfonyylioksi.
Syklisointiin sopivia emäksiä ovat etenkin ei-nukleofii-liset emäkset. Esimerkkeinä tällaisista emäksistä ovat stee-risesti estyneiden sekundääristen amiinien, esim. haarautuneiden dialempialkyyliamiinien, disykloalkyyliamiinien, haa-rautuneiden alempialkyyli-sykloheksyyliamiinien, bis-(tri-alempialkyylisilyyli)amiinien tai vastaavien alkalimetalli-suolat, esim. litium-, natrium- tai kaliumsuolat, esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidi, litiumdisykloheksyyliamidi, natrium- tai kalium-bis-(trimetyylisilyyli)amidi tai myös litium-2,2,6,6-tetrametyylipiperidiini. Sopivia emäksiä ovat edelleen alkalimetallihydridit, esimerkiksi kaliumhydridi, tai haarautuneet alempialkyylilitium-yhdisteet, esimerkiksi tert-butyylilitium.
Liuottimina käytetään mieluummin eettereitä, esimerkiksi tetrahydrofuraania tai dimetoksietaania, johon lisätään mahdollisesti heksametyylifosforihappotriamidia. Reaktio tapahtuu parhaiten inertin kaasun, esim. typen tai argonin atmosfäärissä n. -80° - n. +30eC, esimerkiksi noin -30eC:n lämpötiloissa.
Karboksyyliryhmän X' muunto kaavan II mukaisessa yhdis- 24 8 3 2 1 4 teessä atsidokarbonyyli- tai vast, karbamoyyliryhmäksi voidaan suorittaa julkaisussa Organikum, VEB Deutscher verlag der Wissenschaften, 15. painos 1976, aromaattisten karbok-syyliryhmien yhteydessä esitettyjen derivointimenetelmien mukaisesti. Aminosuojaryhmien lohkaisu suoritetaan mene telmän a) yhteydessä esitetyllä tavalla.
Sopivia aminosuojaryhmiä R'^ ja niiden lohkaisu on esitetty edellä menetelmän a) yhteydessä. Samoin sopivia amino-suojaryhminä R' ^ ovat esimerkiksi alempialkanoyyli, esim. asetyyli tai propionyyli, tai alempialkenoyyli, esim. akry-loyyli tai etenkin metakryloyyli. Nämä suojaryhmät lohkaistaan asidolyyttisesti, esimerkiksi etikkahapon, dikloorietik-kahapon, trifluorietikkahapon tai laimennetun suojahapon ja vastaavien avulla. Edelleen sopivia aminosuojaryhminä R'^ on esimerkiksi 1-alempialkoksikarbonyyli-l-alkenyyli, esim. 1-metoksikarbonyyli-l-vinyyli. Nämä suojaryhmät lohkaistaan hapetuksen avulla, esimerkiksi kaliumpermanganaatin, natrium-perjodaatin ja osmiumtetroksidin katalyyttisen määrän tai otsonin avulla.
Kaavan III ja kaavan VII mukaiset yhdisteet, joissa tähteillä r2, R3 ja r4 on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, Y^ ja Y2 merkitsevät samaa kuin edellä ja X' merkitsee samaa kuin X edellä tai karboksyyliä, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että kaavan
, -/’“N
R4 j i \..\ (xi) CH3q' \) / noch3 * mukaiset yhdisteet, joissa tähteellä R4 on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys ja X" merkitsee -N(R2)(R3)-ryhmää, samaa kuin X edellä tai karboksyyliä, alkyloidaan julkaisussa P.M. Warner et ai., J. Org. Chem. 46, 4795 (1981) esitetyn menetelmän mukaisesti metyleenijodidilla ja litiumdi-isopro-pyyliamidilla a-asemassa esterifunktioksi ja syklisoidaan il 25 8321 4 sitten menetelmässä g) esitetyllä tavalla lohkaisemalla jo-divety emäksen kanssa ja lopuksi mahdollisesti muunnetaan esterifunktioiden metoksiryhmä joksikin toiseksi lähtöryh-mäksi Ϊ2 tai vast. Y2.
Menetelmiä esterin metoksiryhmän muuntamiseksi lähtö-ryhmäksi, esimerkiksi hydroksiksi, klooriksi, bromiksi, jodiksi tai alempialkoksiksi tai anhydridiksi on esitetty julkaisussa Houben-Weyl, Voi. Vili, "Sauerstoffverbindungen III", kappaleet 4 ja 5.
Kaavan XI mukaiset glutaariesteri-johdannaiset voidaan, mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa US-patentissa 2 824 120 esitetyn menetelmän mukaisesti substituoiduista fenyylietikkahappoestereistä ja mahdollisesti a-substituoi-duista akryyliestereistä.
Kaavan Vili mukaiset yhdisteet, joissa tähteillä , R2, R3 ja R4 on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, R'^ merkitsee ryhmää Rj^ tai aminosuojaryhmää ja X' merkitsee samaa kuin X edellä tai karboksyyliä, voidaan valmistaa julkaisussa A. Alder et ai., Helv. Chem. Acta 65, 2405 (1982) ja J. Am. Chem. Soc. 105, 6712 /1983) esitetyllä tavalla fenyyli-renkaassa substituoiduista α-fenyyliakryylihapoista ja mahdollisesti α-asemassa ja/tai typessä substituoiduista akryy-liamideista.
Kaavan IX ja X mukaiset yhdisteet, joissa tähteillä R-^, R2, R3 ja R4 on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, R'^ merkitsee ryhmää R^ tai aminosuojaryhmää ja X' merkitsee samaa kuin X edellä tai karboksyyliä, voidaan saada esimerkiksi siten, että kaavan • ·-· vf N|“*\.A (XI1) /y\ mukaiset yhdisteet, joissa tähteillä R1^ ja R4 on yllä mainitut merkitykset ja X" merkitsee -N(R2)(R3)-ryhmää, samaa 26 8 3 2 1 4 kuin X edellä tai karboksyyliä, jodialkyloidaan julkaisussa P.M. Warner et ai., J. Org. Chem. 46, 4795 (1981) esitetyllä tavalla metyleenijodilla ja litiumdi-isopropyyliamidilla a-asemassa karbonyylifunktioksi tai vast, hydroksialkyloidaan formaldehydillä ja ei-nukleofiilisellä emäksellä ja muunnetaan hydroksiryhmä tämän jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla halogeeniksi tai sulfonyyliryhmäksi.
Tässä reaktiossa muodostettujen kaavan IX ja X mukaisten isomeerien suhteeseen vaikuttaa tällöin substituenttien R4 ja X" laatu, mutta sillä ei ole kuitenkaan merkitystä, koska seuraavassa menetelmän g) mukaisessa syklisoinnissa muodostuu kulloinkin yhtenäisiä kaavan II mukaisia yhdisteitä.
Kaavan XII mukaiset glutaari-imidi-johdannaiset voidaan saada, mikäli ne eivät ole tunnettuja, vastaavasta kaavan XI mukaisesta glutaariesteri-johdannaisesta saattamalla reagoimaan tähteen -N-R'^ liittävän yhdisteen kanssa menetelmän b) mukaisesti tai ne voidaan valmistaa hydraamalla vastaavasti substituoitu kaavan • ··· β Φ \ \
Vl n \ K (XIII)
✓ Y noh V
mukaiset 2-hydroksi-6-okso-l,6-dihydro-pyridiinit tai niiden tautomeerinen yhdiste ja mahdollisesti alkyloimalla tai asy-loimalla tämän jälkeen imidityppi tähteen R^ liittävällä yhdisteellä.
Kaavan XIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa julkaisussa E. Ziegler et ai., Z. Natur-forsch. 33b, 1550 (1978) esitetyllä tavalla.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä, mutta eivät kuitenkaan rajoita sitä millään tavoin. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
27 83214
Lyhenteet: min. = minuutta Sp. = sulamispiste IR = infrapuna
Rf-arvot on määritetty piihappogeeli-ohutkerroslevyil-lä. Rf(CH2Cl2) merkitsee esimerkiksi, että Rf selvitetään ajoaineessa CH2Cl2 (metyleenikloridi).
2* 83214
Esimerkki 1; a) 1-(4-aminofenyyli)3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Liuokseen, jossa on 3/5 g 1-(4-nitrofenyyli)-3-n-propyy-li-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia 70 ml:ssa etikka-esteriä/ lisätään 0,35 g 5 %:sta palladium/hiili-katalysaat-toria ja hydrataan normaalipaineessa 30-35°:ssa vetyatmos-fäärissä. Vedyn imeytymisen loputtua reaktioseos laimennetaan 30 ml;11a metyleenikloridia ja vapautetaan katalysaattorista suodattamalla HYFLO-Super-Cel®:in läpi. Haihdutetaan liuotin tyhjössä, kiteytetään jäännös uudelleen etikkaeste-ri/n-heksaani-seoksesta ja näin saadaan otsikkoyhdiste valkoisina kiteinä, sp. 166-167°. IR-spektri CHCljsssa: 1685 ja 1740 cm-1.
Lähtöaineen valmistus: b) 1-(4-nitrofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Liuosta, jossa on 46,1 g 4-atsa-2-(4-nitrofenyyli)-4-n-propyyli-1,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0,5 g 2,6-di-tert-butyylip-kresolia 900 ml:ssa 1,3-diklooribentseeniä, sekoitetaan 1$ tuntia 170°;ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi-di-isopropyyli-eette-ri-seoksesta ja näin saadaan otsikkoyhdiste vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 141-143°. Haihdutettu emäliuos suodatetaan metyleenikloridilla piihappogeeli 60:llä. Näin saatu tuote tuottaa metyleenikloridi/di-isopropyylieetteri-seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen valkoisia kiteitä, sp. 149-151°. IR-spektri CHCl3:ssa: 1350, 1685 ja 1745 cm-1.
c) 4-atsa-2-(4-nitrofenyyli)-4-n-propyyli-l,6-heptadiee-ni-3,5-dioni
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 115,8 g a-(4-nitro-fenyyli)-akryylihappoa 5 mlsssa dimetyyliformamidia ja 2,5 litrassa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 2 tunnin kuluessa liuos, jossa on 76,2 g oksalyylikloridia 500 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen loputtua sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan, kunnes kaasun kehittyminen on päättynyt. Näin 29 8 3 2 1 4 saatu 2-(4-nitrofenyyli)-akryylihappokloridin liuos jäähdytetään 0°:seen ja lisätään tipoittain 0-5°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 67,8 g N-n-propyyli-akryyliamidia ja 121 g trietyyliamiinia 450 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen loputtua sekoitetaan li tuntia huoneen lämpötilassa. Haihduttamisen jälkeen jäännökseen sekoitetaan 2 1 eetteriä, imusuodatetaan ja jäännökseen sekoitetaan vielä kerran metyleenikloridia ja imusuodatetaan jälleen. Eetterisuodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös lämmitetään 3 litran kanssa heksaania, lisätään aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Jäähtymisen jälkeen saadaan otsikkoyhdiste vaaleanroo-sina kiteinä f sp. 68-69,5°.
Metyleenikloridisuodos haihdutetaan n. 300 ml:n tilavuuteen, imusuodatetaan ja suodatetaan 1,5 kg:ssä piihappo-geeli 60:tta eetterissä. Suodoksen haihduttamisen ja heksaa-nista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan samoin kiteinen otsikkoyhdiste, sp. 69-70°. Yhdistettyjen tuotteiden vielä kerran heksaanista suoritettu uudelleenkiteytys tuottaa valkoisen kiteisen tuotteen, sp. 71,5-72,5°. Esimerkki 2: a) 1-(4-aminofenyyli)-3-metyyli-3-atsabisyklo[3.1.11-heptaani-2,4-dioni
Esimerkin la mukaisesti 6,0 g 3-metyyli-l-(4-nitrofenyy-li)-3-atsabisyklo[3.1.11heptaani-2,4-dionia liuotetaan 120 mitään 2-metoksietanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,6 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 197-198° (etikkaesteristä). IR-spektri CHC^tssa: 1680 ja 1740 cm"!.
Lähtöaineen valmistus: b) 3-metyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.11-heptaani-2,4-dioni
Esimerkin Ib mukaisesti sekoitetaan 37,1 g 4-atsa-4-me-tyyli-2-(4-nitrofenyyli)-l,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0,4 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia 370 ml:aan 1,3-diklooribent-seeniä 170°:ssa ja viimeistellään. Sp. 185-188° (metyleeni-kloridi/di-isopropyylieetteristä). IR-spektri CHCl3:ssa: 1350, 1685 ja 1740 cm”!.
30 8 3 2 1 4 c) 4-atsa-4-metyyli-2-(4-nitrofenyyli)-1,6-heptadieeni- 3,5-dioni
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin le mukaisesti lähtemällä 115,8 g:sta a-(4-nitrofenyyli)-akryylihappoa, 76,2 g:sta oksalyylikloridia ja 51,1 g:sta N-metyyliakryyli-amidia. Keltainen öljy käsitellään raakana edelleen.
Esimerkki 3: a) 1-(4-aminofenyyli)-3-isopropyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Esimerkin la mukaisesti 2,3 g 3-isopropyyli-l-(4-nitrofenyyli )-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia liuotetaan 50 ml:aan etikkaesteriä, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,25 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 191-201° (etikkaesteri/heksaanista). IR-spektri CHCl3:ssa: 1680 ja 1740 cm-3-.
Lähtöaineen valmistus: b) 3-isopropyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Esimerkin Ib mukaisesti sekoitetaan 10,2 g 4-atsa-4-iso-propyyli-2-(4-nitrofenyyli)-l,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0,2 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia 100 ml:aan 1,3-dikloori-bentseeniä 170°:ssa ja suoritetaan loppuvaiheet. Rf(CH2Cl2)= 0,26. IR-spektri CHCl3:ssa: 1350, 1680 ja 1740 cm-3·.
c) 4-atsa-4-isopropyyli-2-(4-nitrofenyyli)-l,6-hepta-dieeni-3,5-dioni
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin le mukaisesti lähtemällä 44,6 g:sta a-(4-nitrofenyyli)-akryylihappoa, 29,8 g:sta oksalyylikloridia ja 21,8 g:sta N-isopropyyli-akryyli-amidia; öljymäinen kiintoainekappale, Rf (CH2CI2) = 0,3. Esimerkki 4: a) 1-(4-aminofenyyli)-3-neopentyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]- ]heptaani-2,4-dioni
Esimerkin la mukaisesti liuotetaan 4,1 g 3-neopentyyli- l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia 80 mlraan etikkaesteriä, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,4 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 141,5- 3, 8321 4 143° (dietyylieetteristä). IR-spektri CHCl^rssa: 1685 ja 1740 cm"1.
Lähtöaineen valmistus: b) 3-neopentyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3♦!♦1 ]-heptaani-2,4-dioni
Esimerkin Ib mukaisesti sekoitetaan 12/1 g 4-atsa-4-neo-pentyyli-2-(4-nitrofenyyli)-l,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0/2 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia 120 ml:aan 1,3-dikloo-ribentseeniä 170°:ssa ja suoritetaan loppuvaiheet. Saadaan otsikkoyhdiste piihappogeeli 60:llä metyleenikloridilla suoritetun suodattamisen jälkeen keltaisina kiteinä, sp. 175-182°, Rf(eetteri)= 0/56. IR-spektri CHC^jssa: 1350/ 1690 ja 1745 cm-1.
c) 4-atsa-4-neopentyyli-2-(4-nitrofenyyli)-l,6-hepta-dieeni-3/5-dioni
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin le mukaisesti lähtemällä 45,9 g:sta n-(4-nitrofenyyli)-akryylihappoa, 30,2 g:sta oksalyylikloridia ja 28,0 g:sta N-neopentyyli-akryyli-amidia. Keltainen öljy, Rf(CH2Cl2> = 0,36.
Lähtöaineen vaihtoehtoinen valmistus: d) 3-neopentyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Suspensioon, jossa on 2,5 g 1-(4-nitrofenyyli)-l,3-syk-lobutaanidikarboksyylihappoanhydridiä 6 ml:ssa etikkahappoa lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa 2,4 ml neopentyyli-amiinia. Seosta sekoitetaan 20 tunnin ajan 120°:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä eetterin ja heksaanin 2:l-seoksella. Saadaan fraktio, joka on identtinen esimerkin 4b mukaisen otsikkoyhdisteen kanssa.
e) 1-(4-nitrofenyyli)-l,3-syklobutaani-dikarboksyylihap-poanhydridi
Seosta, jossa on 10 g cis-1-(4-nitrofenyyli)-l,3-syklo-butaanidikarboksyylihappoa ja 100 ml etikkahappoanhydridiä, lämmitetään 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös suspendoidaan tolueeniin, imu-suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan yön yli tyhjös 32 8321 4 sä. Näin saadaan otsikkoyhdiste harmaina kiteinä, sp. 183-187°. IR-spektri (KBr-puriste): 1355» 1780 ja 1825 can”1.
f) Cis-1-(4-nitrofenyyli)-l,3-syklobutaanidikarboksyy-lihappo
Suspensiota» jossa on 36 »3 g 1-(4-nitrofenyyli)-3-n-pro-pyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2»4-dionia, 250 ml etik-kahappoa ja 500 ml 50 %:sta rikkihappoa, sekoitetaan 20 tunnin ajan 140°:ssa. Jäähtymisen jälkeen kaadetaan jään päälle ja uutetaan neljä kertaa eetterillä. Eetteriuutteet pestään kaksi kertaa vesipitoisella keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännökseen sekoitetaan tolueenia ja haihdutetaan vielä kerran tyhjössä. Etik-kaesteristä suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan valkoisia kiteitä, sp. 218-219°.
Esimerkki 5: a) 1-(4-aminofenyyli)-3-n-dekyyli-3-atsabisyklo[3.1.1 ]-heptaani-2,4-dioni
Esimerkin la mukaisesti liuotetaan 6,0 g 3-n-dekyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia 120 ml:aan 2-metoksietanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 81,5-82,5° (etikkaesteri/heksaanista). IR-spektri CHC^rssa: 1680 ja 1740 cm”1.
Lähtöaineen valmistus: b) 3-n-dekyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Esimerkin Ib mukaisesti sekoitetaan 36,5 g 4-atsa-4-n-dekyyli-2-(4-nitrofenyyli)-l,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0,4 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia 370 ml:aan 1,3-dikloori-bentseeniä 170°:ssa ja suoritetaan loppuvaiheet. Otsikkoyhdiste saadaan piihappogeeli 60:llä eetterin ja heksaanin 1:1-seoksella suoritetun suodatuksen jälkeen keltaisena öljynä» Rf (eetteri) = 0,54. IR-spektri CHC^zssa: 1350, 1685 ja 1740 cm”1.
33 8321 4 c) 4-atsa-4-n-dekyyli-2-(4-nitrofenyyli)-1,6-heptadiee-ni-3,5-dioni
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin le mukaisesti lähtemällä 37,8 g:sta -(4-nitrofenyyli)-akryylihappoa, 24,9 g:sta oksalyylikloridia ja 41,7 g:sta N-n-dekyyli-akryyli-amidia. Keltainen öljy.
Esimerkki 6: a) 1-(4-aminofenyyli)-3-sykloheksyylimetyyli-3-atsabi-syklo[3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Esimerkin la mukaisesti liuotetaan 6,0 g 3-sykloheksyy-limetyyli-1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo!3.1.1Iheptaani- 2,4-dionia 120 mitään 2-metoksietanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,6 ) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 140-146° (eetteristä), Rf (eetteri) = 0,25. IR-spektri CHCl3tssa: 1685 ja 1740 em”l.
Lähtöaineen valmistus: b) 3-sykloheksyylimetyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabi-syklol3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Esimerkin Ib mukaisesti sekoitetaan 22,3 g 4-atsa-4-syk-loheksyylimetyyli-2-(4-nitrofenyyli)-l,6-heptadieeni-3,5-dio-nia ja 0,3 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia 220 mitään 1,3-diklooribentseeniä 170°:ssa ja viimeistellään. Sp. 191-194° (metyleenikloridi/di-isopropyylieetteristä). IR-spektri CHCl3tssa: 1350, 1685 ja 1740 cm"l.
c) 4-atsa-4-sykloheksyyl·imetyyl·i-2-(4-nitrofenyyli)- 1,6-heptadieeni-3,5-dioni
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin le mukaisesti lähtemällä 47,9 gtsta a-(4-nitrofenyyli)-akryylihappoa, 31,5 gtsta oksalyylikloridia ja 34,7 gtsta N-sykloheksyylimetyy-liakryyliamidia, vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 92-93°. Esimerkki 7: a) l-(4-aminofenyyli)-3-sykloheksyyli-3-atsabisyklo- [3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Esimerkin la mukaisesti liuotetaan 6,0 g 3-sykloheksyy-li-1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dio-nia 120 mitään 2-metoksietanolia, hydrataan 5 %:sen palla- 34 8 3 2 1 4 dium/hiilen (0,6 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 139-140° (eetteristä). IR-spektri CHCM^issa: 1680 ja 1735 cm-1.
Lähtöaineen valmistus; b) 3-sykloheksyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo- [3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Esimerkin Ib mukaisesti 34,6 g 4-atsa-4-sykloheksyyli- 2-(4-nitrofenyyli)-l,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0,4 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia sekoitetaan 350 ml:aan 1,3-dikloo-ribentseeniä 170°:ssa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 163-164° (metyleenikloridi/di-isopropyylieetteristä). iR-spektri CHCl3:ssä: 1350, 1690 ja 1745 cm“l.
c) 4-atsa-4-sykloheksyyli-2-(4-nitrofenyyli)-l,6-hepta-dieeni-3,5-dioni
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin le mukaisesti lähtemällä 40,5 g:sta a-(4-nitrofenyyli)-akryylihappoa, 26,7 g:sta oksalyylikloridia ja 26,8 g:sta N-sykloheksyyliakryy-liamidia. Sp. 73-74° (heksaanista).
Esimerkki 8; a) l-(4-aminofenyyli)-3-(4-metoksibentsyyli)-3-atsabi-syklo[3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Esimerkin la mukaisesti liuotetaan 5,0 g 3-(4-metoksi-bentsyyli)-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1Jheptaani- 2,4-dionia 100 ml:aan etikkaesteriä, hydrataan 5 %:sen pal-ladium/hiilen (1 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 147-147,5° (eetteristä). IR-spektri CHCl3:ssa: 1680 ja 1735 cm-1.
Lähtöaineen valmistus: b) 3-(4-metoksibentsyyli)-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabi-syklo[3.1.1Iheptaani-2,4-dioni
Esimerkin Ib mukaisesti sekoitetaan 78,2 g 4-atsa-4-(4-metoksibentsyyli)-2-(4-nitrofenyyli)-l,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0,3 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia 700 ml:aan 1,3-diklooribentseeniä 170°:ssa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 146-147° (tolueeni/eetteristä). IR-spektri CHCl3:ssa: 1350, 1685 ja 1745 cm-1.
35 8 3 2 1 4 c) 4-atsa-4-(4-metoksibentsyyli)-2-(4-nitrofenyyli)-1,6-heptadieeni-3,5-dioni
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin le mukaisesti lähtemällä 106/1 g:sta oi- (4-nitrofenyyli )-akryylihappoa, 76,8 g:sta oksalyylikloridia ja 95,5 g:sta N-(4-metoksibentsyyli )-akryyliamidia. Sp. 106,5-107° (eetteristä).
Esimerkki 9: a) 1-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo!3.1.1]heptaani-2,4- dioni
Esimerkin la mukaisesti 5,0 g l-(4-nitrofenyyli)-3-at-sabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia, joka on 250 ml:ssa 2-metoksietanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,5 g) läsnäollessa 45°:ssa ja suoritetaan loppuvaiheet. Saadaan otsikkoyhdiste, joka sulaa 2-metoksietanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen 265°:ssa hajaantuen. IR-spektri (KBr-puriste): 1700 ja 1735 cm"1.
Lähtöaineen valmistus: b) 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1♦1]heptaani-2,4- dioni
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 50 g 3-(4-metoksibentsyyli )-1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia 1,3 litrassa asetonitriiliä, lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 283 g Cer(IV)-ammonium-nitraattia 400 ml:ssa vettä. Lisäyksen loputtua sekoitetaan vielä 4 tunnin ajan. Näin saatu emulsio haihdutetaan tyhjössä puoleen tilavuuteen ja tämän jälkeen se laimennetaan 2 litralla vettä. Saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. Tämän jälkeen raakatuote liuotetaan 3 litraan kuumaa asetonitriiliä, liuos suodatetaan HYFLO-Super-Cel®:in läpi ja liuos haihdutetaan 60-70°:ssa vesisuihkutyhjössä, kunnes kiteytyminen alkaa. Näin saadaan otsikkoyhdiste ruskehtavina kiteinä, sp. yli 250°. IR-spekt-ri (KBr-puriste): 1355, 1695 ja 1720 cm-1.
36 83214
Esimerkki 10: a) 1-(4-aminofenyyli)-3-bentsyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Esimerkin la mukaisesti 2,46 g 3-bentsyyli-l-(4-nitrofe-nyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia liuotetaan 50 ml:aan etikkaesteriä, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,3 g) läsnäollessa ja viimeistellään. Sp. 164-165,5° (eet-teri/etikkaesteristä). IR-spektri CHCljzssa: 1690 ja 1745 cm-·'-.
Lähtöaineen valmistus: b) 3-bentsyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.l·]-heptaani-2,4-dioni 70 ml:aan dimetyyliformamidia liuotetaan 4,92 g l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia ja lisätään typpiatmosfäärissä 1,2 g natriumhydridiä (tekn. Fluka). Sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos jäähdytetään 0°:seen ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 4,5 g bentsyylibromidia 10 mlrssa dimetyyli-fornamidia. Lisäyksen loputtua sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan. Ylimääräinen natriumhydridi hajotetaan lisäämällä metanolia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan etikkaesteriin ja pestään vedellä ja vesipitoisella keitto-suolaliuoksella. Magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kuivattamisen jälkeen suodatetaan ja haihdutetaan. Sp. 150-152° (eetteristä). IR-spektri CHCljissa: 1355, 1690 ja 1745 cm~l. Esimerkki 11; a) 1-(4-aminofenyyli)-3-sykloheksyylimetyyli-3-atsabi-syklo[3.1.1]heptaani-2,4-dioni 2,4 g cis-1-(4-aminofenyyli)-l,3-syklobutaani-dikarbok-syylihappoa ja 1,3 ml sykloheksyylimetyyliamiinia sekoitetaan 100 mlsssa ksyleeniä 140°:ssa 24 tunnin ajan vedenerot-timessa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja tämän jälkeen kromatografoidaan eetterillä piihappogeelissä. Kiteinen fraktio on identtinen esimerkin 6a otsikkoyhdisteen kanssa.
37 8321 4 Lähtöaineen valmistus; b) cis-1-(4-aminofenyyli)-1,3-syklobutaani-dikarboksyy-lihappo 5 g cis-1-(4-nitrofenyyli)-l,3-syklobutaanidikarboksyy-lihappoa liuotetaan 170 mitään 2-metoksietanolia ja hydra-taan 5 Itsen palladium/hiilen (0,5 g) läsnäollessa. Suodatetaan HYFLO-Super-Cel®:in läpi ja haihdutetaan. Vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 228-229° (hajaantuminen).
Esimerkki 12; a) 1-(4-aminofenyyli)-5-metyyli-3-n-propyyli-3-atsabi-syklot 3.1.l]heptaani-2,4-dioni
Liuokseen, jossa on 10,0 g 1-(4-nitrofenyyli)-5-metyy-li-3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia 200 mltssa etikkaesteriä, lisätään 1,0 g 5 %:sta palladium/hii-li-katalysaattoria ja hydrataan normaalipaineessa ja 30-35 °:ssa vetyatmosfäärissä. Vedyn imeytymisen jälkeen reaktio-seos laimennetaan 100 mtlla metyleenikloridia ja vapautetaan katalysaattorista suodattamalla HYFLO-Super-Cel®:in läpi. Liuotin haihdutetaan pois tyhjössä, jäännös kiteytetään uudelleen etikkaesteri/n-heksaani-seoksesta ja näin saadaan ot-sikkoyhdiste valkoisina kiteinä, sp. 135-136°. IR-spektri CHC^tSsa: 1685 ja 1740 cm“l.
Lähtöaineen valmistus: b) 1-(4-nitrofenyyli)-5-metyyli-3-n-propyyli-3-atsabi-syklo[3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Liuosta, jossa on 23,0 g 4-atsa-6-metyyli-2-(4-nitrofe-nyyli)-4-n-propyyli-l,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0,23 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia 2,3 litrassa asetonia, säteily tetään 3 tunnin ajan sekoittaen UV-lampulla (Philips 125 HPK), joka upotetaan kaksoisseinämäisessä, vedellä jäähdytetyssä, pyreksilasiastiassa reaktioliuokseen. Haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/di-isopropyylieetteri-seoksesta ja näin saadaan otsikkoyhdiste valkoisina kiteinä, sp. 128,5-129,5°. IR-spektri CHCljtssa: 1350, 1685 ja 1745 cm-1.
38 8321 4 c) 4-atsa-6-metyyli-2-(4-nitrofenyyli)-4-n-propyyli- 1,6-heptaani-3,5-dioni
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 23,2 g a-(4-nitrofenyyli )-akryylihappoa 1 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 600 ml metyleenikloridia, lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 15,3 g oksalyyliklori-dia 100 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen loputtua sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan, kunnes kaasun kehittyminen on päättynyt. Näin saatu a-(4-nitrofenyyli)-akryylihappoklori-din liuos jäähdytetään 0°:seen ja lisätään tipoittain 0-5°s seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 15,2 g N-n-propyyli-metakryyliamidia ja 24,2 g trietyyliamiinia 100 mlsssa metyleenikloridia. Lisäyksen loputtua sekoitetaan vielä 1,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tyhjössä haihdutettu jäännös sekoitetaan eetterin kanssa, suodatetaan tämän jälkeen ja haihdutetaan.
Jäännös sekoitetaan kiehuvan heksaanin kanssa, lisätään aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä. Vaaleankeltaisen kiteisen otsikkoyhdisteen sp. on 62-63°. Esimerkki 13: a) 5-etyyli-l-(4-aminofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsabisyk-lo[3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Esimerkin 12a mukaisesti 6,3 g 5-etyyli-l-(4-nitrofenyyli )-3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia liuotetaan 120 ml:aan etikkaesteriä, hydrataan 5 %:sen palladium/ hiilen (0,6 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp, 124,5-125° (eetteristä). IR-spektri CHCl3:ssa: 1685 ja 1740 cm-1.
Lähtöaineen valmistus; b) 5-etyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-n-propyvli-3-atsabisyk-loL3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Esimerkin Ib mukaisesti sekoitetaan 29,6 g 6-etyyli-4-atsa-2-(4-nitrofenyyli)-4-n-propyyli-1,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0,27 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia 560 mlraan 1,3-diklooribentseeniä 170°:ssa ja suoritetaan loppuvaiheet.
39 8321 4
Sp. 121-122° (di-isopropyylieetteristä). IR-spektri CHCI3:ssa: 1350, 1685 ja 1740 cm”1.
c) 6-etyyli-4-atsa-2-(4-nitrofenyyli)-4-n-propyyli-l,6-heptadieeni-3,5-dioni
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 12c mukaisesti lähtemällä 34,7 g:sta α-(4-nitrofenyyli)-akryylihappoa, 22,8 g:sta oksalyylikloridia ja 26 g:sta N-n-propyyli-ot-etyyliak-ryyliamidia. Keltainen öljy, Rf (n-heksaani/eetteri 1:1) = 0,46.
Esimerkki 14: a) l-(4-aminofenyyli)-5-isobutyyli-3-n-propyyli-3-atsa-bisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Esimerkin 12a mukaisesti 5,2 g 5-isobutyyli-l-(4-nitro-fenyyli)-3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dio-nia, joka on 100 ml:ssa etikkaesteriä, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,5 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 86,5-87° (n-heksaani/eetteristä). IR-spektri CHCl3:ssa: 1690 ja 1740 cm~l.
Lähtöaineen valmistus: b) 5-isobutyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsa-bisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Esimerkin 12b mukaisesti 20,7 g 4-atsa-6-isobutyyli-2-(4-nitrofenyyli)-4-n-propyyli-l,6-heptadieeni-3,5-dionia sä-teilytetään 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolin 0,2 g:n läsnäollessa 1,5 litrassa asetonia. Haihdutettu reaktioaines kroma-tografoidaan piihappogeelissä n-heksaanin ja eetterin 1:1-seoksella. Sp. 87-88° (n-heksaani/eetteristä). IR-spektri CHCI3:ssa: 1355, 1690 ja 1740 cm”l.
c) 4-atsa-6-isobutyyli-2-(4-nitrofenyyli)-4-n-propyyli--1,6-heptadieeni-3,5-dioni
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 12c mukaisesti lähtemällä 16,4 g:sta a-(4-nitrofenyyli)-akryylihappoa, 10,7 g:sta oksalyylikloridia ja 14,4 g:sta N-n-propyyli-a-isobu-tyyli-akryyliamidia; keltainen öljy.
4o 83214
Esimerkki 15; a) 1-(4-aminofenyyli)-5-fenyyli-3-n-propyyli-3-atsabi-syklo[3.1.1lheptaani-2,4-dioni
Esimerkin 12a mukaisesti liuotetaan 1,8 g 1-(4-nitrofenyyli )-5-fenyyli-3-n-propyyli-3-atsabisyklo[ 3 .1.1]heptaani--2,4-dionia 40 mlsaan etikkaesteriä, hydrataan 5 %:sen pal-ladium/hiilen (0,2 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 144-145° (n-heksaani/eetteristä). IR-spektri CHC^sssa: 1685 ja 1735 cm~l.
Lähtöaineen valmistus: b) 1-(4-nitrofenyyli)-fenyyli-3-n-propyyli-3-atsabisyk-lo[3♦1♦1]heptaani-2,4-dioni
Esimerkin 12b mukaisesti 3,6 g 4-atsa-2-(4-nitrofenyy-li)-6-fenyyli-4-n-propyyli-l,6-heptadieeni-3,5-dionia sätei-lytetään 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolin 0,04 g:n läsnäollessa 250 ml:ssa asetonia. Haihdutettu reaktioaines kromatogra-foidaan piihappogeelissä tolueenin ja etikkaesterin l:l-seok-sella. Sp. 144-146° (tolueeni/eetteristä). IR-spektri CHCI3: ssa: 1350, 1695 ja 1745 cm-^·.
c) 4-atsa-2-(4-nitrofenyyli)-6-fenyyli-n-propyyli-l,6-heptadieeni-3,5-dioni
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 12c mukaisesti lähtemällä 36,7 g:sta a-(4-nitrofenyyli)-akryylihappoa, 24,1 g:sta oksalyylikloridia ja 35,8 g:sta N-n-propyyli-a-fenyy-liakryyliamidia; valkoisia kiteitä, sp. 98-99°.
Esimerkki 16: a) l,5-di-(4-aminofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsabisyklo- [3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Esimerkin 12a mukaisesti 0,4 g 1,5-di-(4-nitrofenyyli)- 3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia liuotetaan 15 ml:aan etikkaesteriä, hydrataan 5 %:sen palladium/ hiilen (80 mg) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 149-150°.
4' 83214 Lähtöaineen valmistus: b) l,5-di-(4-nitrofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsabisyklo-t3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Esimerkin Ib mukaisesti 6 g 4-atsa-2,6-di-(4-nitrofenyy-li)-4-n-propyyli-l,6-heptadieeni-3,5-dionia ja 0,08 g 2,6-di-tert-butyyli-p-kresolia sekoitetaan 85 ml:aan 1,3-dikloo-ribentseeniä 170°:ssa ja suoritetaan loppuvaiheet. Raaka-tuotteen pylväskromatografiästä piihappogeelillä tolueenin ja etikkaesterin 4:1-seoksella saadaan otsikkoyhdiste, joka sulaa tolueeni/eetteri-seoksesta suoritetun uudelleenkitey-tyksen jälkeen 237-238°:ssa. IR-spektri CHCl3:ssa: 1350, 1690 ja 1740 cm-1.
c) 4-atsa-2,6-di-(4-nitrofenyyli)-4-n-propyyli-l,6-hep-tadieeni-3,5-dioni
Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 12c mukaisesti lähtemällä 19,3 g:sta a-4-(nitrofenyyli)-akryylihappoa, 12,7 g:sta oksalyylikloridia ja 18 g:sta N-n-propyyli-α-(4-nitro-fenyyli)-akryyliamidia. Valkoisia kiteitä, sp. 177-178°. Esimerkki 17: a) 1- (4-aminofenyYli)-5-metyyli-3-atsabisyklo[ 3.1.1 ]hep-taani-2,4-dioni
Esimerkin 12a mukaisesti 3,7 g 5-metyyli-l-(4-nitrofe-nyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia, joka on 80 ml:ssa 2-metoksietanolia, hydrataan 5 %:sen palladium/hiilen (0,4 g) läsnäollessa ja viimeistellään. Sp. 216° (etanolissa). IR-spektri CHC^sssa: 1715 ja 1745 cm”l.
Lähtöaineen valmistus: b) 5-metyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 0,9 g 3-metyyli-l-(4-nitrofenyyli)-l,3-syklobutaanidikarboksyylihappoanhydri-diä 50 ml:ssa 1,3-diklooribentseeniä, johdetaan 60°:ssa ammoniakkia. Amidohapon saostumisen jälkeen lämmitetään 8 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja reaktioliuos imusuodatetaan tämän jälkeen kuumana. Jäähtyessä saostuu otsikkoyhdiste ruskeankeltaisten kiteiden muodossa, sp. 242-244° (etikka- 42 83214 esteristä). IR-spektri (KBr-puriste): 1360, 1700 ja 1745 cm”1.
c) 3-metyyli-l-(4-nitrofenyyli)-l,3-syklobutaani-dikar-boksyylihappoanhydridi
Seosta, jossa on 10 g cis-3-metyyli —1—(4-nitrofenyyli)- 1,3-syklobutaanidikarboksyylihappoa ja 100 ml etikkahappoan-hydridiä, lämmitetään 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reak-tioseos haihdutetaan kuiviin, jäännös suspendoidaan toluee-niin, imusuodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjössä. Otsikkoyhdiste saadaan harmaina kiteinä, sp. 201-202°. IR-spektri (KBr-puriste): 1350, 1765 ja 1820 cm”1.
d) cis-3-metyyli-l-(4-nitrofenyyli)-l,3-syklobutaanidi-karboksyylihappo
Suspensiota, jossa on 46 g 5-metyyli-l-(4-nitrofenyyli)- 3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia, 250 ml etikkahappoa ja 500 ml 50 %:sta rikkihappoa, sekoitetaan 20 tunnin ajan 140°:ssa. Jäähtymisen jälkeen kaadetaan jään päälle ja uutetaan kolme kertaa eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Otsikkoyhdiste saadaan kiteyttämällä uudelleen etikka-esteristä, sp. 231° (hajaantuminen).
Esimerkki 18: 1-(4-asetyyliaminofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsabisyklo- [3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Liuokseen, jossa on 260 mg 1-(4-aminofenyyli)-3-n-pro-pyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia ja 6 mg 4-di-metyyliaminopyridiiniä 8 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,11 ml asetanhydridiä 0,5 ml:ssa tetrahydrofuraannia. Sekoitetaan vielä 2i tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseokseen lisätään 2 tippaa etanolia ja sekoitetaan vielä 15 minuutin ajan. Haihduttamisen ja tämän jälkeen etikkaesteri/petrolieetteristä suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan otsikkoyhdiste valkoisina kiteinä, sp. 138,5-139,5°, Rf (metyleeni-kloridi/metanoli/jääetikka 40:5:1) = 0,55.
43 8321 4
Esimerkki 19; l-(4-dimetyyliaminofenyyli)- ja 1-(4-metyyliaminofenyy-li)-3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Liuokseen, jossa on 20,3 g l-(4-aminofenyyli)-3-n-pro-pyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia 470 mlsssa tetrahydrofuraania, lisätään sekoittaen liuos, jossa on 15 ml dimetyylisulfaattia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania. Nyt lisätään tipoittain sekoittaen 6 tunnin kuluessa liuos, jossa on 21,9 ml trietyyliamiinia 40 ml:ssa tetrahydrofuraania. 10 tuntia kestävän jälkisekoittamisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 2,5 ml 15 %:sta vesipitoista ammoniakkiliuosta. Haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Piihappogeelillä heksaanin ja etikkaesterin 2;1-seoksella suoritetun kromatografiän jälkeen saadaan 1-(4-dimetyyliami-nofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dioni, Rf (heksaani/etikkaesteri 1:1) = 0,45, sp. 139-140° (etanolista) sekä l-(4-metyyliaminofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsa-bisyklol3.1.1]heptaani-2,4-dioni, Rf (heksaani/etikkaesteri 1:1) = 0,35, sp. 134-135° (etanolista).
Esimerkki 20: l-(4-N-asetvyli-N-metyyli-aminofenyyli)-3-n-propyyli- 3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dioni
Seosta, jossa on 272 mg 1-(4-N-metyyliaminofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia, 10 ml tetrahydrofuraania, 6 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 0,11 ml asetanhydridiä, sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisätään 2 tippaa metanolia, sekoitetaan vielä 15 minuutin ajan ja haihdutetaan tämän jälkeen. Jäännös jaetaan kaksi kertaa etikkaesterin ja veden välillä. Yhdistetyt MgSO^n päällä kuivatut orgaaniset faasit suodatetaan ja haihdutetaan, öljyinen jäännös kiteytetään etikkaesteri/petrolieetteristä. Näin saadaan otsikkoyh-diste valkoisina kiteinä, sp. 144-146°, Rf (metyleeniklori-di/metanoli 10:1) =0,55.
44 8 3 2 1 4
Esimerkki 21: 1-(4-metaanisulfonyyliaminofenyyli)-3-n-propyyli-3-at-sabisyklo[3.l·.l]heptaani-2f4-dioni
Liuokseen, jossa on 1,03 g l-(4-aminofenyyli)-3-n-pro-pyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia ja 24 mg 4-di-metyyliaminopyridiiniä 10 ml:ssa pyridiiniä, lisätään huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 0,31 ml metaanisulfonihap-pokloridia 3 ml:ssa metyleenikloridia. 5 tuntia kestävän jälkisekoittamisen jälkeen lisätään 50 ml vettä ja annetaan seistä yön yli 0-5°:ssa. Uutetaan metyleenikloridilla, pestään orgaaninen faasi peräkkäin vedellä, 2 N kylmällä suolahapolla, vedellä puolikyllästetyllä bikarnbonaattiliuoksella ja vedellä. Magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kuivatuksen jälkeen suodatetaan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. Näin saadaan otsikkoyhdiste valkoisina kiteinä, sp. 159-160°, Rf (heksaani/etikkaesteri 1:1) = 0,15.
Esimerkki 22: a) 3-etyyli-l-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]hep-taani-2,4-dioni
Esimerkin la mukaisesti 2,33 g 3-etyyli-l-(4-nitrofenyy-li)-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia, joka on 70 ml: ssa etanolia, hydrataan palladium/hiilen (0,15 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 159-162° (etikkaeste-ri/petrolieetteristä).
Lähtöaineen valmistus: b) 3-etyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]hep-taani-2,4-dioni
Liuokseen, jossa on 2,46 g l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabi-syklol3.1.1]heptaani-2,4-dionia 25 ml:ssa N,N-dimetyyliform-amidia, lisätään 0,36 g natriumhydridiä ja sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 2,33 g etyylijodidia, joka on 10 ml:ssa N,N-dime-tyyliformamidia. Reaktion päätyttyä reaktioseos vapautetaan N,N-dimetyyliformamidista. Jäännös jaetaan etikkaesterin ja veden välillä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin 45 03214 päällä ja näin saadaan haihduttamisen jälkeen tuote kiinto-aineena, sp. 175-179° (etikkaesteri/heksaani 4:1) = 0,52. Esimerkki 23; a) 1-(4-aminofenyyli)-3-n-butyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Esimerkin 1 mukaisesti 2,08 g 3-n-butyyli-l-(4-nitrofe-nyyli)-3-atsabisyklol3.1.1]heptaani-2,4-dionia, joka on 60 mltssa etanolia, hydrataan palladium/hiilen (0,15 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 178-179° (etikkaes-teristä).
Lähtöaineen valmistus b) 3-n-butyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Liuokseen, jossa on 2,46 g 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabi-syklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia 25 ml:ssa N,Ν-dimetyyliform-amidia, lisätään 0,36 g natriumhydridiä ja sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 1,6 ml n-butyylibromidia, joka on liuotettu 10 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. Reaktion loputtua reaktioseos vapautetaan N,N-dimetyyliformamidista. Jäännös jaetaan etik-kaesterin ja veden välillä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja näin saadaan tuote haihduttamisen ja etikkaesteri/petrolieetteristä suoritetun uudelleenkitey-tyksen jälkeen, sp. 120-123°.
Esimerkki 24: a) 1-(4-aminofenyyli)-3-isobutyyli-3-atsabisykloI3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Esimerkin 1 mukaisesti 2,0 g 3-isobutyyli-l-(4-nitrofe-nyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia, joka on 100 ml:ssa etanolia, hydrataan palladium/hiilen (0,1 g) läsnäollessa ja viimeistellään. Sp. 158-160° (etikkaesteri/petrolieetteristä).
46 8321 4 Lähtöaineen valmistus: b) 3-isobutyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2 ,4-dioni
Liuokseen, jossa on 2,46 g 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabi-syklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia 25 ml:ssa N,N-dimetyyliform-amidia, lisätään 0,36 g natriumhydridiä ja sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 2,76 g isobutyylijodidia, joka on liuotettu 10 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Reaktion päätyttyä reaktio-seos vapautetaan Ν,Ν-dimetyyliformamidista. Jäännös jaetaan etikkaesterin ja veden välillä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja näin saadaan kiintoaineena tuote haihduttamisen ja kromatografisen, piihappogeelillä järjestelmässä etikkaesteri/heksaani 1:2 suoritetun puhdistuksen jälkeen, sp. 136-137°, Rf (etikkaesteri/heksaani 4:1) = 0,6. Esimerkki 25: a) l-(4-aminofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Esimerkin 1 mukaisesti 2,58 g 1-(4-nitrofenyyli)-3-n-pentyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia, joka on 75 ml:ssa etanolia, hydrataan palladium/hiilen (0,15 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Sp. 92-94° (etikkaeste-ri/petrolieetteristä).
Lähtöaineen valmistus: b) 1-(4-nitrofenyyli)-3-n-pentyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Liuokseen, jossa on 2,46 g 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabi-syklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia 25 ml:ssa N,Ν-dimetyyli-form-amidia, lisätään 0,36 g natriumhydridiä ja sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 2,96 g n-pentyylijodidia, joka on liuotettu 10 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Reaktion päätyttyä reaktio-seos vapautetaan Ν,Ν-dimetyyliformamidista. Jäännös jaetaan etikkaesterin ja veden välillä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja näin saadaan tuote haihduttamisen jälkeen, sp. 75-79°.
47 8321 4
Esimerkki 26: a) 1-(4-aminofenyyli)-3-n-heptyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Esimerkin 1 mukaisesti 2,1 g 3-n-heptyyli-l-(4-nitrofe-nyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia, joka on 100 ml:ssa etanolia, hydrataan palladium/hiilen (0,1 g) läsnäollessa ja suoritetaan loppuvaiheet. Näin saadaan otsikkoyh-diste vahamaisina kiteinä piihappogeelillä järjestelmässä heksaani/etikkaesteri 1:1 suoritetun kromatografisen puhdistuksen jälkeen, sp.69-71°, Rf (heksaani/etikkaesteri 1:1) = 0,25.
Lähtöaineen valmistus: b) 3-n-heptyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Liuokseen, jossa on 2,46 g 1-(4-nitrofenyyli)-3-atsabi-syklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia 25 ml:ssa N,N-dimetyyliform-amidia, lisätään 0,36 g natriumhydridiä ja sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 2,68 g n-heptyylibromidia, joka on liuotettu 10 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. Reaktion päätyttyä reaktio-seos vapautetaan N,N-dimetyyliformamidista. Jäännös jaetaan etikkaesterin ja veden välillä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja näin saadaan kiintoaineena tuote haihduttamisen ja piihappogeelillä järjestelmässä etikka-esteri/heksaani 2:5 suoritetun kromatografisen puhdistuksen jälkeen, sp. 91-92°, Rf (etikkaesteri/heksaani 4:1) = 0,63. Esimerkki 27: a) 3-allyyli-l-(4-aminofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Seosta, jossa on 1,97 g 3-allyyli-l-(4-nitrofenyyli)- 3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia ja 5,2 g tinajauhet-ta 14 ml:ssa vettä ja 14 ml konsentroitua suolahappoa, sekoitetaan 1,5 tunnin ajan 100°:ssa. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen reaktioseos laimennetaan pienellä määrällä vettä, suodatetaan ja saatetaan alkaliseksi lisäämällä natriumhydroksidia. Reaktioseos uutetaan etikkaeste- 48 8321 4 rillä, orgaaninen faasi pestään laimennetulla keittosuola-liuoksella neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Sp. 176-178° (etikkaesteri/petrolieetteris-tä).
Lähtöaineen valmistus: b) 3-allyyli-l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabisyklo[3.1.1]hep-taani-2,4-dioni
Liuokseen, jossa on 2,46 g l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabi-syklot3.1.1]heptaani-2,4-dionia 25 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliform-amidia, lisätään 0,36 g natriumhydridiä ja sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 1,27 ml allyylibromidia, joka on liuotettu 10 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. Reaktion päätyttyä reaktio-seos vapautetaan N,N-dimetyyliformamidista. Jäännös jaetaan etikkaesterin ja veden välillä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja näin saadaan tuote haihduttamisen ja sen jälkeen etikkaesteri/petrolieetteristä suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen, sp. 146-147°.
Esimerkki 28: a) 1-(4-aminofenyyli)-3-propargyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Seosta, jossa on 1,6 g 1-(4-nitrofenyyli)-3-propargyy-li-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia ja 4,2 g tinajauhetta 12 ml:ssa vettä ja 12 ml:ssa konsentroitua suolahappo-a, sekoitetaan tunnin ajan 100°:ssa. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä, suodatetaan ja tehdään alkaliseksi lisäämällä natriumhydrok-sidia. Reaktioseos uutetaan etikkaesterillä, orgaaninen faasi pestään laimennetulla keittosuolaliuoksella neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Piihap-pogeelillä järjestelmässä etikkaesteri/heksaani 1:1 suoritetun kromatografisen puhdistuksen jälkeen saadaan otsikkoyh-diste, Rf (etikkaesteri/heksaani 1:1) = 0,15.
4 49 8321 4 Lähtöaineen valmistus; b) 1-(4-nitrofenyyli)-3-propargyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]-heptaani-2,4-dioni
Liuokseen, jossa on 2,46 g l-(4-nitrofenyyli)-3-atsabi-syklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia 25 mlrssa N ,N-dimetyyliform-amidia, lisätään 0,36 g natriumhydridiä ja sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 0,97 ml propargyylibromidia, joka on liuotettu 10 mitään N,N-dimetyyliformamidia. Reaktion päätyttyä reaktio-seos vapautetaan N,N-dimetyyliformamidista. Jäännös jaetaan etikkaesterin ja veden välillä, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja näin saadaan tuote haihduttamisen ja etikkaesteri/petrolieetteristä suoritetun uudelleen-kiteyttämisen jälkeen, sp. 166-168°.
Esimerkki 29:
Lakkatabletit, jotka sisältävät 300 mg 1-(4-aminofenyyli)- 3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia, voi daan valmistaa seuraavasti:
Koostumus 10 000 tabletille 1-(4-aminofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsa- bisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dionia 3000,0 mg maissitärkkelystä 680,0 mg kolloidista piihappoa 200,0 mg magnesiumstearaattia 20,0 mg steariinihappo 50,0 mg natriumkarboksimetyylitärkkelystä 250,0 mg vettä q.s.
Seos, jossa on l-(4-aminofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsa-bisyklot3.1.Ilheptaani-2,4-dionia, 50 g maissitärkkelystä ja kolloidinen piihappo, muokataan kosteaksi massaksi tärkke-lysliisterin kanssa, joka on valmistettu 250 g:sta maissitärkkelystä ja 2,2 kgrstä demineralisoitua vettä. Massa puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 3 mm ja kuivataan 45°: ssa 30 minuutin kuluessa leijukerroskuivurissa. Kuiva granu-laatti puristetaan seulan läpi, jonka silmäkoko on 1 mm, sekoitetaan edellä seulotun seoksen (1 mm:n seula) kanssa, jos- so 83214 sa on 330 g maissitärkkelystä, magnesiumstearaatti, stearii-nihappo ja natriumkarboksimetyylitärkkelys, ja puristetaan hieman kaareviksi tableteiksi.
Puristeet päällystetään rakeistuskattilassa, jonka läpimitta on 45 cm, liuoksella, jossa on 20 g sellakkaa ja 40 g hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (alhainen viskositeetti) 110 g:ssa metanolia ja 1350 g:ssa metyleenikloridia, suihkuttamalla tätä liuosta niiden päälle 30 minuutin ajan; tällöin kuivataan puhaltamalla samanaikaisesti 60°reistä ilmaa .
Yllä mainitun vaikuttavan aineen sijasta voidaan käyttää myös sama määrä jotakin toista keksinnön mukaista vaikuttavaa ainetta.

Claims (2)

51 83214
1. Menetelmä aromataasia inhiboivien atsabisyklo-[3.1.1.]heptaani-2,4-dionien valmistamiseksi, joilla on kaava I < · — · „ / \ / \ ρ/ΓΧ.,.Ο’ (I) /γ\ ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa merkitsee vetyä, 1-12 hiiliatomia sisältävää alkyy-liä, 2-12 hiiliatomia sisältävää alkenyyliä, alempialkynyy-liä, 3-10 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliä tai sykloal-kenyyliä, 4-10 hiiliatomia sisältävää sykloalkyylialempial-kyyliä, 5-10 hiiliatomia sisältävää sykloalkyylialempialke-nyyliä, 4-10 hiiliatomia sisältävää sykloalkenyylialempial-kyyliä tai substituoimatonta tai alempialkyylillä, hydrok-silla, alempialkoksilla, alempialkanoyylioksilla, aminolla, alempialkyyliaminolla, dialempialkyyliaminolla, alempialka-'.· · noyyliaminolla tai halogeenilla substituoitua fenyyliä tai ·; fenyylialempialkyyliä, R2 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, sulfoa, alempialkanoyyliä tai alempialkaanisulfonyyliä, R3 merkitsee vetyä tai alempialkyyliä ja merkitsee vetyä, : alempialkyyliä, fenyyliä tai ryhmällä -N(R2)(R3) substituoi- tua fenyyliä, tunnettu siitä, että a) kaavan II _ /\ _ /~\ R“ j\/j \=.\^ (II) (/ \) .... mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä Rx ja R4 on kaavan I ;/ yhteydessä mainittu merkitys ja X merkitsee typpeä sisältä- 52 8321 4 vää, pelkistettävää ryhmää, halogeenia, karbamoyyliä, atsi-dokarbonyyliä tai suojattua aminoryhmää, tai sen suolassa muunnetaan X ryhmäksi -N tai Xr3 b) kaavan III /\ Rfc“\\..</* (III) A A ^3 (/ NiYjO mukainen yhdiste, jossa tähteillä R2, R3 ja R4 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset ja ja Y2 merkitsevät toisistaan riippumatta hydroksia, halogeenia, alempialkoksia, silyylioksia, sulfonyylioksia tai yhdessä happea, tai sen suola syklisoidaan saattamalla reagoimaan ryhmän -N-Rj^ tuottavan yhdisteen kanssa, ja haluttaessa muunnetaan saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi ja/tai erotetaan saatu isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(4-aminofenyyli)-3-n-propyyli-3-atsabisyklo[3.1.1]heptaani-2,4-dioni. Patentkrav;
FI852429A 1984-06-20 1985-06-19 Foerfarande foer framstaellning av aromatas inhiberande azabicyklo-/3.1.1./heptan-2,4-dioner. FI83214C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH298784 1984-06-20
CH298784 1984-06-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852429A0 FI852429A0 (fi) 1985-06-19
FI852429L FI852429L (fi) 1985-12-21
FI83214B FI83214B (fi) 1991-02-28
FI83214C true FI83214C (fi) 1991-06-10

Family

ID=4246108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852429A FI83214C (fi) 1984-06-20 1985-06-19 Foerfarande foer framstaellning av aromatas inhiberande azabicyklo-/3.1.1./heptan-2,4-dioner.

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4677129A (fi)
EP (1) EP0166692B1 (fi)
JP (1) JPH0625127B2 (fi)
KR (1) KR920005494B1 (fi)
AT (1) ATE54446T1 (fi)
AU (1) AU584098B2 (fi)
DD (2) DD245871A5 (fi)
DE (1) DE3578608D1 (fi)
DK (1) DK164052C (fi)
ES (4) ES8801261A1 (fi)
FI (1) FI83214C (fi)
GR (1) GR851498B (fi)
HU (2) HU194180B (fi)
IE (1) IE58069B1 (fi)
IL (1) IL75545A0 (fi)
NO (1) NO166444C (fi)
NZ (1) NZ212482A (fi)
PH (1) PH21957A (fi)
PT (1) PT80659B (fi)
ZA (1) ZA854613B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0114033B1 (de) * 1982-12-21 1988-10-12 Ciba-Geigy Ag Substituierte Azabicycloalkane, ihre Verwendung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
EP0166692B1 (de) * 1984-06-20 1990-07-11 Ciba-Geigy Ag Substituierte Azabicycloheptane, ihre Verwendung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
US4883877A (en) * 1987-11-13 1989-11-28 Ciba-Geigy Corporation Azabicycloheptanes and process for their preparation
DE3843481A1 (de) * 1988-12-23 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte 3-azabicyclo/3.1.1/heptane, ihre herstellung und ihre verwendung
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
EP0544002B1 (en) 1991-05-14 1996-07-17 Seiko Epson Corporation Image-forming device

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE548074A (fi) *
US2673205A (en) * 1951-02-13 1954-03-23 Ciba Pharm Prod Inc 3-disubstituted dioxopiperidines and the manufacture thereof
US2848455A (en) * 1955-07-18 1958-08-19 Ciba Pharm Prod Inc Alpha-(p-amino-phenyl)-alpha-lower alkyl glutarimides
DE1088957B (de) * 1955-07-18 1960-09-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von ª‡-(p-Amino-phenyl)-ª‡-alkyl-glutarimiden
GB1015618A (en) * 1962-04-10 1966-01-05 Aspro Nicholas Ltd Glutarimide therapeutic compositions
DE1299617B (de) * 1965-01-13 1969-07-24 Degussa Verfahren zur Herstellung von feinverteiltem gefaelltem Siliciumdioxid
US4231935A (en) * 1975-07-31 1980-11-04 American Cyanamid Company 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
US4131611A (en) * 1975-07-31 1978-12-26 American Cyanamid Company Azabicyclohexanes
US4435419A (en) * 1981-07-01 1984-03-06 American Cyanamid Company Method of treating depression using azabicyclohexanes
EP0114033B1 (de) * 1982-12-21 1988-10-12 Ciba-Geigy Ag Substituierte Azabicycloalkane, ihre Verwendung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
EP0166692B1 (de) * 1984-06-20 1990-07-11 Ciba-Geigy Ag Substituierte Azabicycloheptane, ihre Verwendung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
DK164052B (da) 1992-05-04
NO852478L (no) 1985-12-23
ES8801278A1 (es) 1987-12-16
PT80659B (en) 1987-05-04
HU194180B (en) 1988-01-28
DK277485D0 (da) 1985-06-19
ES8801261A1 (es) 1987-12-16
GR851498B (fi) 1985-11-25
US4677129A (en) 1987-06-30
IE58069B1 (en) 1993-06-30
ES557122A0 (es) 1988-05-16
DK164052C (da) 1992-09-28
PH21957A (en) 1988-04-15
DD245871A5 (de) 1987-05-20
ES8801214A1 (es) 1988-01-01
KR920005494B1 (ko) 1992-07-06
IL75545A0 (en) 1985-10-31
ATE54446T1 (de) 1990-07-15
NO166444C (no) 1991-08-07
HUT38346A (en) 1986-05-28
ES557123A0 (es) 1987-12-16
IE851519L (en) 1985-12-20
FI852429A0 (fi) 1985-06-19
ES544319A0 (es) 1987-12-16
FI852429L (fi) 1985-12-21
ZA854613B (en) 1986-02-26
NZ212482A (en) 1988-08-30
FI83214B (fi) 1991-02-28
ES8802388A1 (es) 1988-05-16
ES557121A0 (es) 1988-01-01
JPS6112666A (ja) 1986-01-21
US4857660A (en) 1989-08-15
EP0166692B1 (de) 1990-07-11
US4764640A (en) 1988-08-16
EP0166692A2 (de) 1986-01-02
DK277485A (da) 1985-12-21
HU192231B (en) 1987-05-28
DD234419A5 (de) 1986-04-02
EP0166692A3 (en) 1986-11-12
AU4385885A (en) 1986-01-02
DE3578608D1 (de) 1990-08-16
AU584098B2 (en) 1989-05-18
PT80659A (en) 1985-07-01
NO166444B (no) 1991-04-15
KR860000265A (ko) 1986-01-27
JPH0625127B2 (ja) 1994-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3752826A (en) Aroyl substituted pyrroles
US4108886A (en) Thiopropanoylamino acid derivatives
US4584383A (en) Substituted 2-mercapto-imidazoles and their preparation
FI83214C (fi) Foerfarande foer framstaellning av aromatas inhiberande azabicyklo-/3.1.1./heptan-2,4-dioner.
LT3151B (en) Novel selective aromatase inhibiting compounds
FI79838B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara azabicyklo/3.1.0/hexan-2,4-dioner
IE49123B1 (en) (1,4)thiazines or thiazepines
IE58690B1 (en) N-alkylation of dihydrolysergic acid
Saalfrank et al. Geminal vinyl diazides. 8. Substituent-dependent competition between 1, 5-and 1, 5'-cyclization of vinyl azides. 1, 2, 3-Triazoles and 4, 5-dihydro-1H-tetrazol-5-ylidenes from methyl 3, 3-diazido-2-cyanoacrylate with amines
Ding et al. 5-(Aminomethyl)-3-aryldihydrofuran-2 (3H)-ones, a new class of monoamine oxidase-B inactivators
CA1280418C (en) 1-phenyl-3-azabicyclo[3.1.1]heptane-2,4 diones, the use thereof, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and processes for the manufacture of these compounds
JPS6045577A (ja) ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体
Kieć-Kononowicz et al. Reaction of 5, 5-diphenyl-2-thiohydantoin with 1, 3-dibromopropane: Crystal and molecular structure of 2, 3, 4, 5-tetrahydro-6, 6-diphenylimidazo [2, 1-b]-thiazine-7 (6H)-one
Lucente et al. Peptidic cyclols. Synthesis, and crystal and molecular structure of a tricyclic thia-cyclol
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
IE45364B1 (en) Novel malonic acid esters and their use in the manufactureof isoindole derivatives
US4506077A (en) Tin complexes of indoline-2-carboxylic acids and esters prepared from o-nitrophenylpyruvic acids and esters
US3725432A (en) Biphenylyl pyrazole compounds
Bachi et al. Studies related to penicillins and cephalosporins. Part IV. Synthesis of methyl 7-phthalimido-6, 7-trans-DL-cepham-4-carboxylate
NO129524B (fi)
CA1174241A (en) Derivatives of pyrrole for protecting the myocardium, having an antiarrhythmic activity and an activity as blood platelet anti-aggregant, process for preparation thereof and drugs containing same
NO810134L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrrolderivater

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG