HU192231B

HU192231B - Process for production of derivatives of substituated 1-phenil-3-azo-byciclo /3.1.1/-heptan 2,4-dion and medical preparatives containing therof as active substance

Info

Publication number: HU192231B
Application number: HU852418A
Authority: HU
Inventors: Alex Alder; Jaroslav Stanek; Daniel Bellus
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1984-06-20
Filing date: 1985-06-19
Publication date: 1987-05-28
Also published as: DK164052B; NO852478L; ES8801278A1; PT80659B; HU194180B; DK277485D0; ES8801261A1; GR851498B; US4677129A; IE58069B1; ES557122A0; DK164052C; PH21957A; DD245871A5; ES8801214A1; KR920005494B1; IL75545A0; ATE54446T1; NO166444C; FI83214C

Description

A találmány tárgya eljárás értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező új, helyettesített 1-fenil-3-aza-biciklo[3.1. l]heptán-2,4-dion-származékok, ezek’savaddíciós sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport,

4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, fenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom,

1- 4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoport vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy —NH₂csoporttal helyettesített fenilcsoport.

A találmány leírásában a rövidszénláncú alkilcsoportok, rövidszénláncú alkoxicsoportok, rövidszénláncú alkanoilcsoportok és más hasonlók meghatározásában használt „rövidszénláncú” kifejezés azt jelenti, hogy az ilyen csoportok legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak, kivéve, ha kifejezetten másképpen határozzuk meg.

A leírásban alkalmazott általános kifejezések és jelölések jelentése előnyösen a következő:

Az Rj helyén szereplő alkilcsoport például 1-12 szénatomot tartalmaz, ilyen csoport lehet például valamely 1-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butilcsoport, n-pentilcsoport, neopentilcsoport, n-hexilcsoport vagy n-heptilcsoport, továbbá n-oktilcsoport, n-nonilcsoport, n-decilcsoport, n-undecilcsoport vagy n-dodecilcsoport.

Az R , helyén szereplő alkenilcsoport például 2-5 szénatomot tartalmaz, ilyen csoport lehet például allilcsoport vagy 2- vagy 3-butenilcsoport.

Az Rj helyén szereplő rövidszénláncú alkinilcsoport például 2-5 szénatomot, és különösen 3-4 szénatomot tartalmazhat, ilyen csoport például a

2- propinilcsoport és a 2-butinilcsoport.

Az R, helyén szereplő cikloalkilcsoport például 4-7 szénatomot, és különösen 3-6 szénatomot tartalmazhat, ilyen csoport például a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport és a ciklohexilcsoport.

Az R, helyén szereplő, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport például a ciklopropil-metilcsoport, ciklobutil-metilcsoport, ciklopentil-metilcsoport és a ciklohexil-metilcsoport, továbbá a 2-ciklopropiletilcsoport, 2-ciklobutil-etilcsoport, 2-ciklopentiletilcsoport.

Az R, helyén szereplő, helyettesítetlen vagy helyettesített arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport például a benzilcsoport, 2-feniletil-csoport, 4-metoxi-benzil-csoport, 2-(4-metoxifenil)-etil-csoport.

Az R₂ vagy R₃ helyén szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport.

Az R₂ helyén szereplő 2-4 szénatomos alkanoilcsoport jelentése például formilcsoport vagy acetilcsoport, vagy pedig 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, például metánszulfonilcsoport vagy etánszulfonilcsoport.

Az R₄ helyén szereplő rövidszénláncú alkilcsoport lehet például metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butilcsoport.

Az R₄ helyén szereplő, aminocsoporttal vagy —N(R₂)(R₃) általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoportban az R₂ és R₃ csoport jelentése a fent megadott, ahol a csoport a fenilgyűrű 4-es helyzetében kapcsolódhat.

A találmány szerinti, sóképzésre alkalmas csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói elsősorban a gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus savaddiciós sók.

Az ilyen sókat például a fenilgyűrűhöz kapcsolódó aminocsoport képezheti valamely szervetlen sav, például sósav, kénsav, valamely rövidszénláncú alkánszulfonsav vagy foszforsav addiciója útján, ilyen sók például a hidrokloridok, hidrogén-szulfátok, metán-szulfonátok, hidrogén-foszfátok és a dihidrogén-foszfátok.

További savaddiciós sókat képezhetünk például karbonsavakkal, ilyen sók például a formiátok, acetátok, trifluor-acetátok, benzoátok, citrátok, tartarátok és a szalicilátok.

Az (I) általános képletű vegyületek hidrátok formájában is lehetnek.

A jelen találmány tárgya eljárás különösen olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddiciós sói, és különösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, ahol az (I) általános képletben Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom és R₄ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy aminocsoporttal, helyettesített fenilcsoport.

A találmány tárgya eljárás főleg olyan (1) általános képletű vegyületek és ezek savaddiciós sói, és különösen gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, ahol az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, mint például allilcsoport vagy 2-butenilcsoport; 2-5 szénatomos alkinilcsoport, mint például 2-propinilcsoport vagy 2-butinilcsoport; 4-7 szénatomos cikloalkilcsopprttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint ciklopentil-metilcsoport vagy ciklohexil-metilcsoport ;R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom és R₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport vagy tercier-butilcsoport.

A jelen találmány tárgya eljárás egészen különösen olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, ahol az (I) általános képletben Rj jelentése

192 hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, mint metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, n-pentilcsoport, neopentilcsoport, n-hexilcsoport vagy n-heptilcsoport, továbbá n-oktilcsoport, ⁵n-nonilcsoport, n-decilcsoport, n-undecilcsoport vagy n-dodecilcsoport; 2-5 szénatomos alkenilcsoport, mint allilcsoport; 2-5 szénatomos alkinilcsoport, mint 2-propinilcsoport; 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, mint ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport; 4-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal. helyettesített metilcsoport, mint például ciklopentil-metilcsoport vagy ciklohexil-metilcsoport; benzilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport, mint 4-metoxi-benzilcsoport, és R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom.

A jelen találmány tárgya elsősorban eljárás a példákban megadott vegyületek előállítására.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek lég- ²⁰alább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, ahol Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti.

Az (I) általános képletű új vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói értékes farmakológiai hatásokkal rendelkeznek, például 25 gátolják az aromatáz enzimet. Az (I) általános képletű vegyületek aromatázgátló hatását Graves P.E. és Salhanick H. A. módszerével [Endocrinology,

105, 52 (1979)], az aromatáz-aktivitás meghatározására szolgáló, in vitro körülmények között (az 30 élő szervezeten kívül), emberi méhlepényből elkülönített mikroszómán végzett vizsgálattal mutathatjuk ki. Ebben a kísérleti elrendezésben az mérjük, milyen mértékben keletkezik a [1 β, 2P-³H]-tesztoszteronból trícium-izotopot tartalmazó víz és 17β- 35 ösztradiol annak hatására, hogy egy (I) általános képletű vegyület befolyásolja az aromatáz enzim koenzimje a nikotinsav-amid-adenin-dinukleotidfoszfát (NADPH) hidrogénezett formájának keletkezését. Valamely, a jelen találmány szerinti (I) 40 általános képletű vegyület, például az l-(4-aminofenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1. l]heptán-2,4dion hozzáadásának hatására az enzim aktivitása (NADPH-tartalom) lényegesen kisebb lesz, amelynek következményeképpen a radioaktív trícium- 45 izotópot tartalmazó víz mennyisége kifejezetten kisebb lesz, mint amikor a mérést a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyület nélkül végezzük el. Ezenkívül az összehasonlító mérések azt mutatják, hogy az enzim aktivitásának a jelen talál- 50 mány szerinti (I) általános képletű vegyület, például az l-(4-amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion hozzáadása hatására bekövetkező csökkenése lényegesen nagyobb mértékű, mintha ugyanolyan koncentrációban valamely 55 más, ismert aromatázgátló anyagot, például aminoglutetimidet adunk a rendszerhez.

Aromatázgátló hatásuknál fogva az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit, ahol R,, R₂, R₃és R₄ jelentése a fenti, melegvérűeken (embereken go és állatokon), például gyógyszerkészítmények formájában, a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges dózisok enterális (a gyomor- és bélrendszeren keresztül való), például orális (szájon át való) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülé- _g5

231 sével való) adagolása útján gyógyszerként használhatjuk. E vegyületeket felhasználhatjuk bizonyos, hormonoktól függő betegségek, például hormonoktól függő daganatok, mint például az ösztrogének túlzott termelésétől függő daganatok, és különösen emlőrák kezelésére, továbbá hormonoktól függő rendellenességek, például férfiaknál nőies emlő kifejlődése vagy prosztata-túltengés kezelésére.

Az ilyen vegyületek alkalmazott napi dózisai emlős állatok esetében a fajtól függően, továbbá emberek esetében az életkortól, az egyéni állapottól és az adagolás módjától függően testsúlykilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 100 mg között, és különösen 5 mg és körülbelül 50 mg között vannak. E tartományon belül a dózisok parenterális adagolás, például intramuszkuláris (izomba adott) vagy szubkután (bőr alá adott) injekciók vagy intravénás (vénába adott) infúziók esetében általában alacsonyabbak, mint enterális, vagyis orális vagy rektális (végbélen át való) adagolás esetében.

Az (I) általános képletű vegyületeket és a sóképzésre alkalmas ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit orálisan vagy rektálisan előnyösen dózisegység-formákban, például tabletták, drazsék vagy kapszulák, illetve kúpok formájában alkalmazzuk, parenterálisan pedig különösen injektálható oldatok, emulziók vagy szuszpenziók , vagy pedig infúziós oldatok formájában használjuk, ahol oldatokként elsősorban a sók oldatai jöhetnek számításba.

A találmány tárgya továbbá eljárás enterálisan, például orálisan vagy rektálisan, vagy pedig parenterálisan adagolható, olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy egy sóképzésre alkalmas csoportot tartalmazó ilyen vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy vivőanyag-keverék kíséretében, ahol vivőanyagként szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú, szervetlen vagy szerves anyagokat használunk. A megfelelő dózls-egységformák, különösen az orálisan adagolt dózis-egységformák, például drazsék, tabletták és kapszulák előnyösen körülbelül 50 mg és körülbelül 500 mg közötti, és különösen körülbelül 100 mg és körülbelül 400 mg közötti mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy egy megfelelő, sóképzésre alkalmas vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében.

Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, például, a cukrok, mint például a laktóz, szacharóz, mannit és szorbit, cellulóz-készítmények és/vagy kalcium-foszfátok, mint például trikalcium-foszfát és a kalcium-hidrogén-foszfát; továbbá kötőanyagok, mint például a keményítőcsirizek, amelyek előállításához például kukorica-, búza-, rizs vagy burgonyakeményítőt használunk, továbbá a zselatin, tragakanta, metil-cellulóz; és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, mint például a fentiekben említett keményitőfajták, továbbá a karboxi-metil-keményitő, a térhálósított

192 231 polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy ennek sója, mint például a nátrium-aiginát. A segédanyagok elsősorban a szilárd részecskék gördülékenységét szabályozó anyagok és csúsztatószerek, például kovasav, talkum, sztearinsav és sói, mint például a magnézium-sztearát és kalcium-sztearát és/vagy polietilén-glikol. A drazsémagokat elláthatjuk alkalmas, adott esetben a gyomornedvnek ellenálló bevonatokkal, e célra használhatunk többek között tömény cukor-oldatokat, amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmazhatnak, továbbá alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készült lakk-oldatokat, vagy pedig a gyomomedvek ellenálló bevonatok készítéséhez használhatjuk alkalmas cellulózkészítmények, például acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait. A tabletták és a drazsé-bevonatok a gyógyszer azonosítása vagy a hatóanyag különböző dózisainak megjelölése céljából festékeket vagy színezékeket is tartalmazhatnak.

További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból ksézült, két részből álló kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítószerből, például glicerinből vagy szorbitból készült, lágy, zárt kapszulák. A két részből álló kapszulákban a hatóanyag granulátum formájában, például töltőanyagokkal, mint például laktózzal, kötőanyagokkal, mint például keményítőfajtákkal és/ vagy csúsztatószerekkel, mint például talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizálószerekkel együtt lehet jelen. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokkal, például zsíros olajokkal, paraffin-olajjal vagy cseppfolyós halmazállapotú polietilén-glikolokkal készült oldat vagy szuszpenzió formájában van jelen, ez utóbbiak is tartalmazhatnak stabilizálószereket.

Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként például a kúpok jöhetnek számításba, amelyek a hatóanyag és egy kúp-alapanyag keverékéből állnak. Kúp-alapanyagként használhatunk például természetes vagy szintetikus triglicerideket, paraffin-szén-hidrogéneket, polietilén-glikolokat vagy nagy molekulasúlyú alkanolokat. Használhatunk ezenkívül zselatinból készült végbél-kapszulákat, amelyekben a hatóanyag egy alapanyaggal összekeverve van jelen; alapanyagként például cseppfolyós halmazállapotú trigliceridek, polietilén-glikolok vagy paraffin-szén-hidrogének jöhetnek számításba.

Parenterális adagolás céljára elsősorban a vízoldható formában, például vízoldható só formájában lévő hatóanyag vizes oldatai alkalmasak, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő, olajos injekciós szuszpenziók, amelyek előállításához alkalmas lipofil oldószereket vagy vivőanyagokat, mint például zsíros olajokat, például szezám-olajat, vagy pedig szintetikus zsírsav-észtereket, mint például etil-oleátot, vagy pedig triglicerideket használunk, alkalmas készítmények továbbá a vizes injekciós szuszpenziók, amelyek a viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi4 metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, továbbá adott esetben stabilizálószereket tartalmaznak.

A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módszerekkel, például a ⁵ szokásos keverési, granulálási, drazsirozási, oldási vagy fagyasztva szárítási eljárásokkal állíthatjuk elő. így például egy orálisan alkalmazható gyógyszerkészítményt úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük szilárd halmazállapotú vivőanyagokkal, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket vagy granulátumot kívánt vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után - tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel.

¹⁵ így a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói előállítására. E vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például oly módon, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ²⁰ ahol R, és R₄ jelentése az (I) általános képletnél megadott, redukálunk, vagy

b) valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol R₂, R₃ és R₄ jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Y, és Y₂ jelentése lehasadó csoport, ²⁵ valamely, egy R,NH₂ általános képletű vegyülettel reagáltatunk és kívánt esetben valamely, a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R[ jelentése hidrogénatom, alkilezzük, és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R₂ és adott esetben R₃ jelentése hidrogénatom, alkilezzük vagy acilezzük és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyület savaddiciós sóját szabad vegyületté alakítjuk, és/ vagy egy kapott (I) általános képletű szabad vegyületet savaddiciós sójává alakítjuk.

³⁵ a) Eljárás

Egy (II) általános képletű vegyületben egy aminocsoporttá átalakítható csoport egy nitrocsoport.

A nitrocsoportot valamely szokásos, adott esetben egy alkalmas katalizátor és/vagy hordozó je40 lenlétében alkalmazott redukálószer segítségével alakítunk át aminocsoporttá.

A szokásos, önmagában ismert redukálószerekként elsősorban az alábbiak jöhetnek számításba :

Katalitikusán aktivált hidrogén, ahol hidrogéne45 ző katalizátorként például valamely nemesfémkatalizátort, például palládium-, platina-, ródiumvagy nikkel-katalizátort, vagy pedig egy nemesfémvegyületet, például platina-dioxidot használunk, amely katalizátort adott esetben egy hordozóval, 50 mint például aktívszénnel, bárium-szulfáttal, bárium-karbonáttal vagy kalcium-karbonáttal kombinálva alkalmazunk, vagy egy redukáló hatású ón(II)-só, például klorid is lehet.

A katalitikusán aktivált hidrogénnel végzett re55 dukciót normál nyomáson vagy magas nyomáson, például legfeljebb körülbelül 5.10⁵ Pa nyomáson hajtjuk végre. A redukálószerekkel végzett redukciót savas közegben folytatjuk le.

A redukciót előnyösen valamely oldószerben vé50 gezzük, például egy rövidszénláncú alkanolban, mint például metanolban vagy etanolban; egy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanolban, mint például 2-metoxietanolban vagy 2-etoxi-etanolban; egy rövidszén-41

192 231 láncú alkán-karbonsavban vagy ennek valamely észterében, mint például ecetsavban vagy etilacetátban; vagy egy éterszerű oldószerben, mint például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban.

A redukciót általában körülbelül — 20 °C és körülbelül 100 ’C közötti hőmérsékleten végezzük, ahol az erősen reakcióképes aktiválószerek alkalmazása esetében a reakciót alacsonyabb hőmérséklet-értékek mellett is végrehajthatjuk.

b) Eljárás

Egy (III) általános képletű vegyületben az Yj és Y₂ helyén lévő lehasadó csoportok jelentése hidroxilcsoport, egy H₂N—R, általános képletű vegyülettel, mint például ammóniával vagy metilaminnal reagáltatunk egy olyan vegyületté, ahol az Y, vagy Y₂ lehasadó csoportok egyike helyén —NH—R, általános képletű csoport szerepel. Egy ilyen monoamidot ezután víz kihasításával járó gyűrűzárás útján alakíthatunk át egy (I) általános képletű vegyületté.

A gyűrűzárás során összesen 2 mól HY_t vagy HY₂ általános képletű vegyület szabadul fel, amelyet például az H₂N—R, általános képletű vegyület, például ammónia vagy metil-amin fölöslegével köthetünk meg.

A reakciót előnyösen valamely semleges, poláros oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, klór-benzolban, diklór-benzolban, diklórmetánban, dietil-éterben vagy metanolban, vagy pedig ezek elegyében végezzük. A reakciót — 20 ’C és körülbelül +180°C közötti, és előnyösen + 100 ’C és + 180 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Utólagos átalakítások

Valamely (I) általános képletű vegyületben az R₂, R₃ és R₄ csoportokat az ezen csoportok fenti meghatározásán belül átalakíthatjuk más csoportokká is. így például egy szabad aminocsoportot

2-4 szénatomos alkanoil-aminocsoporttá vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonil-amino-csoporttá alakíthatunk, ahol R₂ jelentése 2—4 szénatomos alkanoilvagy 1-4 szénatomos alkilszulfonilcsoport és R₃jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az ilyen utólagos átalakításokat önmagában ismert módszerekkel, például a következőképpen végezzük:

A fenilgyürűhöz kapcsolódó aminocsoport acilezése

Ha egy fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületben R₂ jelentése hidrogénatom, R ₃jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R, jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott, akkor a fenilgyürűhöz kapcsolódó szabad aminocsoportot önmagában ismert módon egy R₂ acilcsoporttal helyettesíthetjük.

Ezt a helyettesítési reakciót például valamely, a megfelelő R₂ acilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel végzett acilezés útján hajthatjuk végre.

Ha egy (I) általános képletű vegyületben a fenilgyűrűhöz kapcsolódó aminocsoportot 1-4 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal kívánjuk helyettesíteni, akkor acilezőszerként például a megfelelő szulfonsavat vagy egy reakcióképes származékát, elsősorban anhidridjét, például vegyes anhidridjét használjuk. Egy szulfonsav vegyes anhidridjét például úgy állítjuk elő, hogy a szulfonsavat valamely szervetlen savval, például egy halogén-hidrogénsavval, mint például sósavval kondenzáljuk, ilyen vegyes anhidrid például egy megfelelő szulfonsavhalogenid, mint például egy szulfonsav-klorid vagy szulfonsav-bromid.

Ha az aminocsoportot egy 2-4 szénatomos alkanoilcsoporttal kívánjuk helyettesíteni, akkor acilezőszerként például magát a megfelelő karbonsavat vagy valamely reakcióképes származékát használjuk.

Egy karbonsav reakcióképes, vagyis a karboxamidocsoport kialakítására alkalmas származéka lehet e karbonsav anhidridje, előnyösen vegyes anhidridje. Egy vegyes anhidridet például úgy állítunk elő, hogy a karbonsavat valamely más savval, például egy szervetlen savval, mint például egy halogén-hidrogénsawal kondenzáljuk, ilyen vegyes anhidridek például a megfelelő karbonsav-halogenidek, mint például a karbonsav-kloridok és karbonsav-bromidok. Egy (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékát ezenkívül úgy is előállíthatjuk, hogy a karbonsavat a szénsav rövidszénláncú alkil-félészterével, például a szénsav etilféleszterével vagy izobutil-félészterével kondenzáljuk.

Az acilezési reakciókat előnyösen alkalmas savmegkötőszerek, például alkalmas szerves bázisok jelenlétében végezzük. Alkalmas szerves bázisok például az aminok, például a terciér-aminok, például a tri(rövidszénláncú)alkil-aminok, mint például a trimetil-amin és trietil-amin, a gyűrűs tercieraminok, mint például az N-metil-morfonil, a biciklusos amidinek, például a diazabiciklo-alkének, mirt például az l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én és az 1,8-diazabiciklo [5.4.0]-undec-7-én, továbbá a piridin-típusú bázisok, mint például a piridin és a 4-dimetil-amino-piridin. Alkalmas savmegkötőszerek továbbá a szervetlen bázisok, például az alkálifém-hidroxidok és alkáliföldfém-hidroxidok, mint például a nátrium-hidroxid, kálíum-hidroxid és a kakium-hidroxid.

Az acilezési reakciókat előnyösen valamely semleges, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, például dimetil-formamidban, diklór-metánban, szén-tetrakloridban, klórbenzolban, acetonban, tetrahidrofuránban, etilacetátban vagy acetonitrilben, vagy pedig ezek elegyei ben végezzük, adott esetben szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, például körülbelül -40 ’C és körülbelül + 100 ’C közötti, és előnyösen - 10 ’C és körülbelül + 50 ’C közötti hőmérsékleten, és adott esetben semleges gáz, például nitrogénatmoszférában.

A fenilgyürűhöz kapcsolódó aminocsoport acilezését a fentiekben ismertetett módszerekkel elvégezhetjük akár az (I) általános képletű végtermékeken, akár a (II), (III) általános képletű köztitermékeken.

A fenilgyürűhöz kapcsolódó aminocsoport alkilezése

Ha valamely, a fentiek szerint előállított (I) általános képletű vegyületben R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom, akkor a fenilgyürűhöz kapcsolódó sza-51

192 231

I bad aminocsoportot valamely, egy rövidszénláncú alkilcsoport bevitelére alkalmas alkilezőszer, például egy alkil-halogenid, mint például metil-bromid két egyenértéknyi mennyiségének alkalmazásával di(rövidszénláncú)alkil-aminocsoporttá (R₂ és R₃jelentése rövidszénláncú alkilcsoport) alakíthatjuk. A reakciókörülményektől függően, például akkor is, ha két egyenértéknyinél kevesebb alkilezőszert használunk, a di(rövidszénláncú)alkil-amino-származék, a mono(rövidszénláncú)alkil-amino-származék (ahol R₂ vagy R₃ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport) és a helyettesítetlen aminoszármazék keverékei keletkeznek. Az ilyen keverékek összetevőit önmagában ismert módszerekkel, például frakcíonált kristályosítás útján vagy kromatográfiás módszerekkel választhatjuk szét.

Ha nem kívánatos, hogy az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekben az imid-nitrogénatom alkileződjön, akkor adott esetben ezt a nitrogénatomot valamely, a fentiekben említett védőcsoporttal megvédhetjük.

További utólagos átalakítások

A savaddiciós sókat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például valamely savval vagy valamely alkalmas anioncserélő reagenssel való kezelés útján állítjuk elő.

Előnyösen a kiindulási anyagokat és a reakció. körülményekét úgy választjuk meg, hogy a fentiekben különösen előnyösként említett vegyületekhez jussunk.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban megadott vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értékeket szilikagél lemezeken határoztuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges (II) általános képletű kiindulási anyagokat a (III) vagy a (IV) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, úgy hogy a), egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R₄ jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél megadott és Y, és Y₂ együtt oxigénatomot jelent, egy R,NH₂ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R, jelentése a fentiekben megadott, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rj és R₄ jelentése a fentiekben megadott, melegítéssel vagy UV besugárzással ciklizálunk.

A példákban az (I) általános képletű vegyületek kitermelés az alábbi:

1-10 példában, a 12-17. példában és a 22-26. példában 50-95%; a 11. példában 3%; a 18. példában 77%; a 19. példában a metil-amino-csoporttal helyettesített vegyületé 44% és a dimetil-aminocsoporttal helyettesített vegyületé 24%; a 20. példában 74%; a 21. példában 81%; a 27. és a 28. példában 1-12%.

1. példa l-(4-Amino-fenil)~3-n-propil-3'-azabiciklo_t [3.1.1 ]heptán-2,4-dion ' 3,5 g l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 70 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 0,35 g 5%-os csontszenes palládium katalizátort, és az elegyet normál nyomáson, 30-35 °C hőmérsékleten hidrogén atmoθ szférában hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcíóelegyet 30 ml diklór-metánnal hígítjuk, és a katalizátort Hyflo-Super-Cel® szűrőrétegen kiszűrjük. Utána az oldószert csök. kentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot ^ö etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű kristályos anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 166-167’C. IR-spektrum (CHC1₃): 1685 és 1740 cm '.

A kiindulási anyag előállítása :

(1) 4-Aza-2-(4-nitro-fenil)-4-n~propil-l,6~heptadién-3,5-dion ^2o 115,8 g a-(4-nitro-fenil)-akrilsav 5 ml dimetilformamid és 2,5 liter diklór-metán elegyével készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 76,2 g oxalilklorid 500 ml diklór-metánnal készült oldatát.

3^ A beadagolás után az elegyet további 2 órán át keverjük, ezalatt a gázfejlődés befejeződik. A 2-(4-nitro-fenil)-akrilsav-klorid így kapott oldatát 0 °C hőmérsékletre hütjük, és hozzácsepegtetjük

67,8 g N-n-propil-akrilsav-amid és 121 g trietil¹¹⁵ amin 450 ml diklór-metánnal készült, 0-5 °C hőmérsékletre hűtött oldatát. A beadagolás után a reakcíóelegyet további másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 2 liter dietil-éterrel kikeverjük, ⁰ majd a szilárd részeket kiszűrjük.. Ezt a szilárd terméket diklór-metánnal még egyszer elkeverjük, majd újra kiszűrjük. A dietil-éteres szűrletről az oldószert csökkentett.nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 3 liter hexánnal felmelegítjük, az elegy•5 hez aktívszenet adunk, majd forrón megszűrjük. Lehűlés után halvány rózsaszínű kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 68-69,5 ’C.

A diklór-metános szűrletet körülbelül 300 ml térfogatra betöményítjük, a kivált anyagot kiszűrjük és 1,5 kg Kieselgel 60-on, dietil-éteres oldatban átszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. Ily módon ugyancsak kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 69-70’C. Az egyesített termékeket hexánból még egyszer átkristályosítjuk, ily módon fehér színű kristályos terméket kapunk, op.:

71,5-72,5’C.

(2) T (4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo0 [3.1.1 ]heptán-2,4-dion

46,1 g 4-aza-2-(4-nitro-fenil)-4-n-propil-l,6heptadién-3,5-dion és 0,5 g 2,6-di-tercier-butil-pkrezol 900 ml 1,3-diklór-benzollal készült oldatát másfél órán_át 170 ’C hőmérsékleten keverjük, g Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot

192 231 diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon halványsárga színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 141-143 ’C. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánban feloldva Kieselgel 60-on átszűrjük. Az így kapott terméket diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, ily módon fehér színű, kristályos terméket .kapunk, op.: 149-151 ’C.

IR-spektrum (CHC1₃): 1350, 1685 és 1745 cm '.

2. példa

1-(4-Amino-fenil)-3~metil~3-azabiciklo-[3.1.1 ]heptán-2,4-dion

Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el; 6,0 g 3-metil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 120 ml 2-metoxi-etanolban oldunk, és 0,6 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogériezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 197-198 ’C (etil-acetátból kristályosítva).

Ir-spektrum (CHC1₃): 1680 és 1740 cm¹.

A kiindulási anyag előállítása:

(1) 4-Aza-4-metil~2-( 4-nitro-fenil) -1,6-heptadién-3,5-dion

A cím szerinti vegyületet az l. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 115,8 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 76,2 g oxalil-kloridból és 51,1 g N-metil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A kapott, sárga színű olajat nyerstermék formájában reagáltatjuk tovább.

(2) 3-Metil-l~(4-nitro-fenil) -3-azabiciklo-[3.1.1 ]heptán-2,4-dion

Αι l. példa (2) pontjában leírttal analóg módón járunk el, és 37,1 g 4-aza-4-metil-2-(4-nitro-fenil)l,6-heptadién-3,5-diont és 0,4 g 2,6-di-tercier-butilp-krezolt 370 ml 1,3-diklór-benzolban 170’C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 185-188 ’C (diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1350, 1685 és 1740 cm ’.

3. példa l-(4-Am'tno-fenil)-3-izopropil-3-azabiciklo-[3.1.1 ]heptán-2,4-dion

Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el;

2,3 g 3-izopropil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 50 ml etil-acetátban oldunk, és 0,25 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 191-201 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1680 és 1740 cm '.

A kiindulási anyag előállítása:

(1) 4-Aza-4-izopropil-2-(4-nitro-fenil)-1,6heptadién-3,5-dion

A cím szerinti vegyületet az 1. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 44,6 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 29,8 g oxalil-kloridból és 21,8 g N-izopropil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A cím szerinti vegyület olajos szilárd anyag, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke: 0,3 (futtató oldószer: diklór-metán).

(2) 3-Izopropil-I-(4-nitro-fenil) -3-azabiciklo-[3.1.1 Jheptán-2,4-dion

Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 10,2 g 4-aza-4-izopropil-2-(4-nitrofenil)-l,6-heptadién-3,5-diont és 0,2 g 2,6-di-tercier-butil-p-krezolt 100 ml 1,3-diklór-benzolban 170 ’C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke; 0,26 (futtató oldószer: diklórmetán).

IR-spektrum (CHC1₃): 1350, 1680 és 1740 cm '.

4. példa l-(4.Amino-fenil) -3-neopentil~3~azabiciklo-[3.1.1 ]heptán-2,4-dion

Αι 1. példában leírttal analóg módon járunk el;

4,1 g 3-neopentil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 80 ml etil-acetátban oldunk, és 0,4 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 141,5-143 ’C (dietil-éterből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1685 és 1740 cm

A kiindulási anyag előállítása:

(1) 4-Aza~4~neopentil-2-(4-nitro-fenil)-l,6heptadién-3,5-dion

A cím szerinti vegyületet az 1. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 45,9 g a-(4-nitro-feniI)akr lsavból, 30,2 g oxalil-kloridból és 28,0 g N-reopentil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A cim szerinti vegyület sárga színű olaj, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke: 0,36 (futtató oldószer: diklór-metán).

(2) 3-Neonpentil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo-[3.1.1 ]heptán-2,4-dion

Ai 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 12,1 g 4-aza-4-neopentil-2-(4-nitrofeni’)-l,6-heptadién-3,5-diont és 0,2 g 2,6-di-tercier butil-p-krezolt 120 ml 1,3-diklór-benzolban 170 ’C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyersterméket diklórmetánban oldva Kieselgel 60-on átszűrjük, ily módon sárga színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 175-182 ’C. Vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke: 0,56 (futtató oldószer dietil-éíer).

IR-spektrum (CHC1₃): 1350, 1690 és 1745 cm '.

További módszer a kiindulási anyag előállítására:

(3) cisz-l-(4-Nitro-fenil)-ciklobután-l,3-dikar~ bonsav

36,3 g l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.í]heptán-2,4-dion 250 ml ecetsav és 500 ml 50%-os kénsav elegyével készült szuszpenzióját 20 órán át 140 ’C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az elegyet jégre öntjük, és dietil-étefrel négyszer kirázzuk. A dietil-éteres részeket vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz toluolt adunk, és ezt az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

192 231

A maradékot etil-acetátból átkristályositva fehér színű, kristályos anyagot kapunk, op.: 218-219 ’C.

(4) l-,( 4-Nitro-fenil) -ciklobután-1,3-dikarbonsav-anhidrid g cisz-l-(4-nitro-fenil)-ciklobután-l,3-dikarbonsav és 100 ml ecetsav-anhidrid elegyét 2 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot toluolban szuszpendáljuk, a szilárd terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és éjszakán át csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon szürke színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 183-187’C.

IR-spektrum (KBr): 1355, 1780 és 1825 cm¹.

(5) 3-Neopentil-l-(4-nitro-fenil)3-azabiciklo-[3.1.1] heptán-2,4-dion

2,5 g l-(4-nitro-fenil)-ciklobután-l,3-dikarbonsav-anhidrid 6 ml ecetsavval készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,4 ml neopentil-amint. A reakcióelegyet 20 órán át 120 ’C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként dietil-éter és hexán 2 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon egy olyan frakciót kapunk, amely a 4. példa (2) pontjában leírt módon kapott termékkel azonos.

5. példa

1-(4-Amino-fenil) -3-n-decil-3-azabiciklo-[3.1.1 [heptán-2,4-dion

Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el; 6,0 g 3-n-decil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.I.l]heptán-2,4-diont 120 ml 2-metoxi-etanolban oldunk, és 0,6 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében higrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 81,5-82,5 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1680 és 1740 cm ’.

A kiindulási anyag előállítása:

(1) 4-Aza-4~n-decil-2~(4-nitro-fenil)-l,6-heptadién-3,5-dion

A cím szerinti vegyületet az 1. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 37,8 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 24,9 g oxalil-kloridból és 41,7 g N-ndecil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A termék sárga színű olaj.

(2) 3-n-Decil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo-[3.1.1 ] heptán-2,4-dión

Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 36,5 g 4-aza-4-n-decil-2-(4-nitro-fenil)l,6-heptadién-3,5-diont és 0,4 g 2,6-di-tercier-butilp-krezolt 370 ml 1,3-diklór-benzolban 170’C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyerstermék dietil-éter és hexán 1 : 1 arányú elegyében oldva Kieselgel 60-on átszűrjük, ily módon sárga színű olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke: 0,54 (futtató oldószer: dietil-éter). IR-spektrum (CHC1₃): 1350, 1685 és 1740 cm '.

6. példa l-(4-A mino-fenil) -3-ciklohexil-metil-3-azabiciklo[3.1.1 ] heptán-2,4-dion

Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el; 6,0 g 3-ciklohexil-metil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 120 ml 2-metoxi-etanoIban oldunk, és 0,6 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 140-146 °C (dietil-éterből kristályosítva), vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke: 0,25 (futtató oldószer: dietil-éter).

IR-spektrum (CHC1₃): 1685 és 1740 cm '.

A kiindulási anyag előállítása:

(1) 4-Aza-4-ciklohexil-metil-2-(4-nitro-fenil)-1,6-heptadién-3,5-dion

A cím szerinti vegyületet az 1. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 47,9 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 31,5 g oxalil-kloridból és 34,7 g N-ciklohexil-metil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő, a termék világossárga színű, kristályos anyag, op.: 92-93 ’C.

(2) 3-Ciklohexil-metil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1 [heptán-2,4-dion

Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 22,3 g 4-aza-4-ciklohexil-metil-2-(4nitro-fenil)-l,6-heptadién-3,5-diont és 0,3 g 2,6-ditercier-butil-p-krezolt 220 ml 1,3-diklór-benzolban 170 ’C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 191-194’C (diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítva). IR-spektrum (CHC1₃): 1350, 1685 és 1740 cm '.

7. példa

1-4 (4-A mino-fenil) -3-ciklohexil-3-azabiciklo-[ 3.1.1 ] heptán-2,4-dion

Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el; 6,0 g 3-ciklohexil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 120 ml 2-metoxi-etanolban oldunk, és 0,6 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 139-140’C (dietil-éterből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1680 és 1735 cm”¹.

A kiindulási anyag előállítása:

(1) 4-Aza-4-ciklohexil-2-( 4-nitro-fenil)-1,6heptadién-3,5-dion

A cím szerinti vegyületet az 1. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 40,5 g a-(4-nitro-feníl)akrilsavból, 26,7 g oxalil-kloridból és 26,8 g N-ciklohexil-akrilsav-amidból állítjuk elő. Op.: 73-74 ’C (hexánból kristályosítva).

(2) 3-Ciklohexil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo-[3.1.1 ]heptán-2,4-dion

Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 34,6 g 4-aza-4-ciklohexil-2-(4-nitrofenil)-l,6-hetadién-3,5-diont és 0,4 g 2,6-di-tercierbutil-p-krezolt 350 ml 1,3-diklór-benzolban 170’C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 163—164 ’C (diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítva). IR-spektrum (CHC1₃): 1350, 1690 és 1745 cm^-*.

192 231

8. példa l-( 4-Amino-fenil)-3-( 4-metoxi-benzil)-3-azabi~ ciklo[3.1.1 ]heptán-2,4~dion

Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el; 5,0 g 3-(4-metoxi-benzil)-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 100 ml etil-acetátban oldunk, és 1 g 5-%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 147-147,5 ’C (dietil-éterből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1680 és 1735 cm '.

A kiindulási anyag előállítása:

(1) 4-Aza-4-(4-metoxi-benzil)-2-( 4-nitro-fenil)1,6-heptadién-3,5-dion

A cím szerinti vegyületet az 1. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 106,1 g -(4-nitro-fenil)akril-savból, 76,8 g oxalil-kloridból és 95,5 g N-(4metoxi-benzil)-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. Op.: 106,5-107’C (dietil-éterből kristályosítva).

(2) 3-(4-Metoxi-benzil)-1-( 4-nitro-fenil) -3azabiciklof 3.1.1 ]heptán-2,4-dion

Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 78,2 g 4-aza-4-(4-metoxi-benzil)-2-(4nitro-fenil)-l,6-heptadién-3,5-diont és 0,3 g 2,6-ditercier-butil-p-krezolt 700 ml 1,3-diklór-benzolban 170 ’C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 146-147 ’C (toluol és dietiléter elegyéből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1350, 1685 és 1745 cm¹.

9. példa l-(4-Amino-fenil)-3~azabiociklo[3.1.1 Jheptán--2,4-dion

Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 5,0 g 1-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán2,4-diont 250 ml 2-metoxi-etanolban, 0,5 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében, 45 ’C hőmérsékleten hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely 2-metoxi-etanolból átkristályosítva 265 ’Con bomlás közben olvad.

IR-spektrum (KBr): 1770 és 1735 cm^-1.

A kiindulási anyag előállítása : l-(4-Nitro-fenil)-3-azabiciklo[ 3.1.1 Jheptán-2,4dion g 3-(4-metoxi-benzil)-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 1,3 liter acetonitrillel készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 283 g cerium(IV)ammónium-nitrát 400 ml vízzel készült oldatát.

A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet további 4 órán át keverjük, majd a kapott emulziót csökkentett nyomáson eredeti térfogatának felére betöményítjük. Ezután 2 liter vízzel hígítjuk, a kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Utána a nyersterméket feloldjuk 3 liter forró acetonitrilben, és az oldatot Hyflo-Super-Cel ® szűrőrétegen megszűrjük. Ezt követően az oldatot 60-70 ’C hőmérsékleten, vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson kezdődő kristályosodásig betöményítjük. Ily módon barnás színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 250’C fölött. IR-spektrum (KBr): 1355, 1695 és 1720 cm

10. példa !-(4-Amino-fenil)-3-benzil-3-azabiciklo-[3.1.1 Jheptán-2,4-dion

Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el;

2,46 g 3-benzil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 50 ml etil-acetátban oldunk, és 0,3 g 5%-os csontszenes palládium jelenlé₁₅ tében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 164-165,5 ’C (dietil-éter és etil-acetát elegyéből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1690 és 1745 cm '.

A kiindulási anyag előállítása:

2q 3-BenziI-l-( 4-nitro-fenil)-3-azabiciklo-[3.1.1 ]heptán-2,4~dion

4,92 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont feloldunk 70 ml dimetil-formamidban, és nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,2 g ₂₅ nátrium-hidridet (technikai minőségű, Fluka). Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetjük 4,5 g benzil-bromid 10 ml dimetil-formamíddal készült oldatát. A beadagolás befejezése után a ₃₀ reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a fölös nátrium-hidridet metanol hozzáadása útján elbontjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, vízzel és vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Op.:

150-152 ’C (dietil-éterből kristályosítva). IR-spektrum (CHC1₃): 1355, 1690 és 1745 cm '.

11. példa l-(4-Amino-fenil)-3-ciklohexil-metil-3-azabiciklof 3.1.1 ]heptán-2,4-dion

2,4 g cisz- l-(4-amino-fenil)-ciklobután-1,3⁴⁵ dikarbonsav és 1,3 ml ciklohexil-metil-amin 100 ml xilollal készült elegyét 24 órán át 140 ’C hőmérsékleten, vízleválasztó feltéttel keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuK, és a maradékot dietil-éteres oldatban szilikagélen kro⁵⁰ matografáljuk. A kristályos frakció azonos a 6.

példában leírt módon kapott termékkel.

A kiindulási anyag előállítása: dsz-l-(4-Amino-fenil)-ciklobután-l ,3-dikarbonsav g cisz-l-(4-nitro-fenil)-ciklobután-l,3-dikarbon savat feloldunk 170 ml 2-metoxi-etanolban, és 0,5 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort Hyflo-Super-Cel ® rétegen kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A termék világossárga színű, kristályos anyag, op.: 228-229 ’C (bomlik).

192 231.

12. példa l-(4-/)mino-femi)-5-metil-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptém-2,4-dion

10,0 g l-(4-nitro-fenil)-5-metil-3-n-propil-3azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 200 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 1,0 g 5%-os csontszenes palládium katalizátort, és az elegyet normál nyomáson, 30-35 ’C hőmérsékleten, hidrogén atmoszférában hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyet 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, és a katalizátort HyfloSuper-Cel ® szűrőrétegen kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 135-136 ’C.

IR-spektrum (CHC1₃) 1685 és 1740 cm¹.

A kiindulási anyag előállítása:

(1) 4-Aza-6-metil-2-(4-nitro-fenU)-4-n-propil1.6- heptadién-3,5-dion

23,2 g a-(4-nitro-fenil)-akrilsav 1 ml dimetil-formamid és 600 ml diklór-metán elegyével készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten félóra alatt hozzácsepegtetjük 15,3 g oxalil-klorid 100 ml diklór-metánnal készült oldatát. A beadagolás be’ fejezése után az elegyet további félórán át keverjük, ezalatt a gázfejlődés megszűnik. Az a-(4-nitro-fenil)-akrilsav-klorid így kapott oldatát 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetjük 15,2 g N-npropil-metakrilsav-amid és 24,2 g trietil-amin 100 ml diklór-metánnal készült, 0-5 °C hőmérsékletre hűtött oldatához. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel kikeverjük, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk.

A maradékot forrásban lévő hexánnal kikeverjük, majd az elegyhez aktívszenet adunk, és az oldatlan részeket forrón kiszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. A kapott, halványsárga színű, kristályos, cím szerinti vegyület 62-63 ’Con olvad.

(2) 1-(4-Nitro-fenil) -5-metil-3-n~propil-3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion

23,0 g 4-aza-6-metil-2-(4-nitro-fenil)-4-n-propil1.6- heptadién-3,5-dion és 0,23 g 2,6-di-tercierbutil-p-krezol 2,3 liter acetonnal készült oldatát keverés közben 3 órán át egy UV-lámpával (Philips 125 HPK) megvilágítjuk, a lámpát egy kettősfalú, vízzel hűtött, pyrex-üvegből készült hüvelyben merítjük bele a reakcióelegybe. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 128,5—129,5 ’C. IR-spektrum (CHC1₃): 1350, 1685 és 1745 ’C.

13. példa

5-Etil-l- (4-amino-fenil) -3-n-propil-3-azabiciklo[ 3.1.1 ]heptán-2,4-dion

A 12. példában leírttal analóg módon járunk el;

6,3 g 5-etil-l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 120 ml etil-acetátban oldunk, és 0,6 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 124,5-125 ’C (dietil-éterből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1685 és 1740 cm '.

A kiindulási anyag előállítása:

(1) 6-Etil-4-aza-2-(4-nitro~fenil)-4-n-propil-l,6heptadién-3,5-dion

A cím szerinti vegyületet a 12. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 34,7 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 22,8 g oxalil-kloridból és 26 g N-npropil-a-etil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A termék sárga színű olaj, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke: 0,46 (futtató elegy: n-hexán és dietil-éter 1 : 1 arányú elegye).

(2) 5-Etil-l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion

Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 29,6 g 6-etil-4-aza-2-(4-nitro-fenil)-4n-propil-l,6-heptadién-3,5-diont és 0,27 g 2,6-ditercier-butil-p-krezolt 560 ml 1,3-diklór-benzolban 170 ’C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 121-122’C (diizopropiléterből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1350, 1685 és 1740 cm¹.

14. példa l-(4-Amino-fenil)-5~izobutil-3-n-propil-3-azabiciklof 3.1.1 Jheptán-2,4-dion

A 12. példában leírttal analóg módon járunk el, és 5,2 g 5-izobutil-l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 100 ml etilacetátban 0,5 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 86,5-87 ’C (n-hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1690 és 1740 cm¹.

A kiindulási anyag előállítása:

(1) 4-Aza-6-izobutil-2- (4-nitro-fenil) -4-n-propil1,6-heptadién-3,5-dion

A cím szerinti vegyületet a 12. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 16,4 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 10,7 g oxalil-kloridból és 14,4 g N-npropil-a-izobutil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő, a tennék sárga színű olaj.

(2) 5-Izobutil-l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil~3azabiciklof 3.1.1 Jheptán-2,4-dion

A 12. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 20,7 g 4-aza-6-izobutil-2-(4-nitrofenil)-4-n-propil-l,6-heptaíién-3,5-diont 1,5 liter acetonban, 0,2 g 2,6 di-tercier-butil-p-krezol jelenlétében besugározunk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként n-hexán és dietil-éter 1 :1 arányú elegyét használjuk. Op.: 87-88 ’C (n-hexán és dietiléter elegyéből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1355, 1690 és 1740 cm'¹.

-101

192 231

75. példa

1-( 4-Amino-fenil) -5-fenil~3-n~propil-3-azabiciklo{ 3.1.1 Jheptán-2,4-dion

A 12. példában leírttal analóg módon járunk el;

1,8 g l-(4-nitro-fenÍl)-5-fenil-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 40 ml etil-acetátban oldunk, és 0,2 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.; 144-145 ’C (n-hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1685 és 1735 cm'¹.

A kiindulási anyag előállítása:

(1) 4-Aza-2-(4-nitro-fenil)-6-fenil-4-n-propil1,6-heptadién-3,5-dion

A cím szerinti vegyületet a 12. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 36,7 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 24,1 g oxalil-kloridból és 35,8 g N-npropil-a-fenil-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő, a termék fehér színű, kristályos anyag, op.; 98-99 ’C.

(2) 1~( 4-Nitro-fenil)-5~fenil-3-n-propil-3-azabiciklo[ 3.1.1 ]heptán-2,4-dion

A 12. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 3,6 g 4-aza-2-(4-nitro-fenil)-6-fenil-4n-propil-l,6-heptadién-3,5-diont 250 ml acetonban, 0,04 g 2,6-di-tercier-butil-p-krezol jelenlétében besugározunk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 15 : 1 arányú elegyét használjuk. Op.: 144-146’C (toluol és dietil-éter elegyéből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1350, 1695 és 1745 cm¹.

16. példa l,5-Bisz-(4-amino-fenil)-3-n~propil-3-azabiciklo[3.1.1/heptán-2,4-dion

A 12. példában leírttal analóg módon járunk el; 0,4 g l,5-bisz-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]-heptán-2,4-diont 15 ml etil-acetátban oldunk, és 80 mg 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 149-150 ’C (dietil-éter és diklórmetán elegyéből kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1685 és 1735 cm '.

A kiindulási anyag előállítás:

(1) 4-Aza-2,6-bisz-( 4-nitro-fenil )-4-n-propil1,6-heptadién-3,5-dion

A cím szerinti vegyületet a 12. példa (1) pontjában leírttal analóg módon, 19,3 g a-(4-nitro-fenil)akrilsavból, 12,7 g oxalil-kloridból és 18 g N-npropil-a-(4-nitro-feniI)-akrilsav-amidból kiindulva állítjuk elő. A tennék fehér színű, kristályos anyag, op.: 177-178'C.

(2) 1,5-Bisz- (4-nitro-fenil) -3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion

Az 1. példa (2) pontjában leírttal analóg módon járunk el, és 6 g 4-aza-2,6-bisz-(4-nitro-fenil)-4n-propil-l,6-heptadién-3,5-diont és 0,08 g 2,6-ditercier-butil-p-krezolt 85 ml 1,3-diklór-benzolban 170 ’C hőmérsékleten keverünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 4 :1 arányú elegyét használjuk, majd a kapott terméket toluol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. Op.: 237-238 ’C. IR-spektrum (CHC1₃): 1350, 1690 és 1740 cm '.

17. példa

I-(4-Amino~fenil)-5-metil-3-azabiciklo[ 3. l.l]heptán-2,4-dion

A 12. példában leírttal analóg módon járunk el, és 3,7 g 5-metil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 80 ml 2-metoxi-etanolban 0,4 g 5%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 216’C (etanolból kristályosítva).

IR-spektrum (CHC1₃): 1715 és 1745 cm’¹.

A kiindulási anyag előállítása:

(1) cisz-3-Metil-l-(4-mtro-fenil)-ciklobután1,3-dikar bonsav g 5-metil-l-(4-nitro-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 250 ml ecetsav és 500 ml 50% -os kénsav elegyével készült szuszpenzióját 20 órán át 140’C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés utár az elegyet jégre öntjük és dietil-éterrel háromszor kirázzuk. A dietil-éteres részeket vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A cím szerinti vegyületet etil-acetátból való átkristályosítás útján kapjuk, op.: 231 ’C (bomlik).

(2) 3-Metil~l-( 4-nitro-fenil) -ciklobután-1,3dikarbonsav-anhidrid g cisz-3-metil-l-(4-nitro-fenil)-ciklobután-l,3dika’bonsav és 100 ml ecetsav-anhidrid elegyét 2 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot toluolban szuszpendáljuk, és a szilárd terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon szürke színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 201-202 ’C. IR-spektrum (KBr): 1350, 1765 és 1820 cm¹.

(3) 5-Metil-l-(4-nitro~fenil)-3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion

0,9 g 3-metil-l-(4-nitro-fenil)-ciklobután-l,3dikarbonsav-anhidrid 50 ml 1,3-diklór-benzollal készült szuszpenziójába keverés közben, 60 ’C hőmérsékleten ammóniát vezetünk. Az amidosav kiválása után az elegyet 8 órán át forraljuk, majd az oldatlan részeket forrón kiszűrjük. Lehűlés során a cím szerinti vegyület bamássárga színű, kristályos anyag formájában kiválik. Op.: 242-244’C (etilacetátból kristályosítva).

IR-spektrum (KBr): 1360, 1700 és 1745 cm '.

18. példa l-(4-Acetil-amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[ 3.1.1 ]heptán-2,4-dion

260 mg l-(4-amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion és 6 mg 4-dimetil-aminopiridin 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzácsepegtetjük 0,11 ml ecetsavanhidrid 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük,

-111

192 231 majd hozzáadunk 2 csepp etanolt, és további negyedórán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályositjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 138,5-139,5’C.

Vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,55 (futtató elegy: diklór-metán, metanol és ecetsav 40 : 5 : 1 arányú elegye).

19. példa l-( 4-Dimetil-amino-fenil)- és l-(4-metil-aminofenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[ 3.1.1 Jheptán-2,4dion

20,3 g l-(4-amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1] heptán-2,4-dion 470 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozáadjuk 15 ml dimetil-szulfát 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután keverés közben, 6 óra alatt hozzácsepegtetjük 21,9 ml trietil-amin 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet további 10 órán át keverjük, majd 2,5 ml 15 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt leválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyét használjuk. Ennek során l-(4dimetil-amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1] heptán-2,4-diont [op.: 139-140 ’C (etanolból kristályosítva), vékonyréteg-kromatográgiás Rf értéke: 0,45 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye)], valamint l-(4-metil-amino-fenil)3-n-propil-3-azabiciklo[3.1. l]heptán-2,4-diont [op.: 134-135 ’C (etanolból kristályosítva), vékonyrétegkromatográfiás Rfértéke: 0,35 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye)] kapunk.

20. példa

1-(4-N-Acetil-N-metil-amino-fenil) -3-n-propil3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion

272 mg l-(4-N-metil-amino-fenil)-3-n-propil-3azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion, 10 ml tetrahidrofurán, 6 mg 4-dimetil-amino-piridin és 0,11 ml ecetsavanhidrid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 2 csepp metanolt, az elegyet további negyedórán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Á maradékot etil-acetát és víz között kétszer megosztjuk. Az egyesített, magnézium-szulfáton megszárított szerves részekből a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 144-146’C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,55 (futtató elegy: diklórmetán és metanol 10:1 arányú elegye).

21. példa

1-(4-Metánszulfonil-amino-fenil) -3-n-propil-3azabiciklo[ 3.1.1 Jheptán-2,4-dion

1,03 g l-(4-amino-fénil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion és 24 mg 4-dimetil-aminopiridin 10 ml piridinnel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,31 ml metánszulfonsavklorid 3 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át 0-5 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. Utána diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt először vízzel, utána 2 normál, lehűtött sósavval, ezután megint vízzel, majd félig telített nátriumhidrogén-karbonátoldattal, és végül újra vízzel mossuk. Ezután vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot metanolból átkristályositjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, op.: 159-160 ’C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,15 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye).

22. példa

3-Etil-l-( 4-amino-fenil) -3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion

Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 2,33 g 3-etil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 70 ml etanolban 0,15 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.:

159-162 ’C (etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítva).

A kiindulási anyag előállítása:

3-Etil-1 - ( 4-nitro-fenil) -3-azabiciklo[ 3.1.1 Jheptán-2,4-dion

2,46 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet, és az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjúk 2,33 g etiljodid 10 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában kapjuk a terméket, op.: 175-179’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke: 0,52 (futtató elegy: etil-acetát és hexán 4 : 1 arányú elegye).

23. példa

- (4-Amino-fenil) -3-n-butil-3-azabicíklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion

Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 2,08 g 3-n-butil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 60 ml etanolban 0,15 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk,

-121

192 231 majd a reakcióelegyet feldolgozzuk, Op.: 178-179 ’C (etil-acetátból kristályosítva).

A kiindulási anyag előállítása:

3-n-Butil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4 dión

2,46 g 1 -(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 1,6 ml n-butilbromid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A terméket etil-acetát és petroléter elegyéből való átkristályosítás útján kapjuk, op.: 120-123 ’C.

24. példa l-(4-Amino-fenil)-3-izobutil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion

Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 2,0 g 3-izobutil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 100 ml etanolban 0,1 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 158-160 ’C (etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítva).

A kiindulási anyag előállítása:

3-Izobutil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion

2,46 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 2,76 g izobutiljodid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1 : 2 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyag formájában kapjuk a terméket, op.: 136-137 ’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,6 (futtató elegy: etil-acetát és hexán 4 : 1 arányú elegye).

25. példa l-(4-Amino-fenil)-3~n-pentil~3-azabiciklo[ 3.1.1 ]heptán-2,4-dion

Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 2,58 g l-(4-nitro-fenil)-3-n-pentil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 75 ml etanolban 0,15 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Op.: 92-94 ’C (etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítva).

A kiindulási anyag előállítása :

l-(4-Nitro-fenil)-3-ft-pentil-3-azabiciklo[3.1.1 Jheptán-2,4-dion

2,46 g l(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.l.ljheptán2,4-dion 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készük oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 2,96 g n-pentil-jodid tO ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a terméket az oldószer ledesztillálása útján különítjük el, op.: 75-79 ’C.

26. példa l-( 4-Amino-fenil) -3~n-heptil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion

Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 2,1 g 3-n-heptil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont 100 ml etanolban 0,1 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A terméket viasszerű, kristályos anyag formájában, szilikagél oszlopon való kromatográfiás tisztítás útján kapjuk, eluensként hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Op.: 69-71’C, vékonyrétegkromatográfiás R_r-értéke: 0,25 (futtató elegy: hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegye).

A kiindulási anyag előállítása:

3-n-Heptil-l-(4-nitro~fenil)-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion

2,46 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 2,68 g n-heptil-bromid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 2 : 5 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyag formájában kapjuk a terméket, op.:

91-92’C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,63 (futtató elegy: etil-acetát és hexán 4 : 1 arányú elegye).

27. példa

3-A llil-1 - ( 4-amino-fenil) -3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion

1,97 g 3-allil-l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion és 5,2 g por alakú ón 14 ml víz és 14 ml tömény sósav keverékével készült elegyét másfél órán át 100 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, kevés vízzel hígítjuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, majd nátrium-hidroxid-oldat segítségével meglúgosítjuk. Ezután etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt hígított nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Op.: 176-178’C (etil13

-131

192 231 acetát és petroléter elegyéből kristályosítva).

. A kiindulási anyag előállítása:

3-A llil-1 - ( 4-nitro-fenil) -3-azabiciklof 3.1.1 ]heptán-2,4-dion

2,46 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 1,27 ml allilbromid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnéziumszulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyerstennéket etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, op.: 146-147 °C.

28. példa

- ( 4-Amino-fenil) -3-propargil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion

1,6 g l-(4-nitro-fenil)-3-propargil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion és 4,2 g por alakú ón 12 ml víz és 12 ml tömény sósav keverékével készült elegyét 1 órán át 100 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, kevés vízzel hígítjuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, majd nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Utána etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt hígított nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyerstennéket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, vékonyrétegkromatográfiás R_rértéke: 0,15 (futtató elegy: etilacetát és hexán 1: 1 arányú elegye).

A kiindulási anyag előállítása:

1-(4-Nitro-fenil) -3-propargU-3-azabiciklo~ [3.1.1]heptán-2,4-dion

2,46 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 25 ml N,N-dimetil-forrnamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,36 g nátrium-hidridet, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 0,97 ml propargil-bromid 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztílláljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, op.: 166-168 ’C.

29. példa mg l-(4-amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont tartalmazó, lakk bevonattal ellátott tablettákat az alábbi módon állíthatunk elő:

összetétel 10 000 darab tablettára:

-(4-Amino-fenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion 3000,0 g

Kukorica-keményítő 680,0 g

Kolloid szilícium-dioxid 200,0 g

Magnézium-sztearát 20,0 g .

Sztearinsav 50,0 g

Nátrium-karboxi-metil-keményítő 250,0 g

Víz a szükséges mennyiség

Az 1 -(4-amino-fenil)-3-propil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion, 50 g kukorica-keményítő és a kolloid szilicium-dioxid keverékét - 250 g kukorica-keményítő és 2,2 kg ionmentesített víz felhasználásával készített - keményítőcsirizzel nedves masszává keverjük össze. Ezt a keveréket egy 3 ml nyilásméretű szitán átnyomjuk, és 45 ’C hőmérsékleten, félórán át egy fluidizációs (a részecskéket lebegésben tartó) szárítóberendezésben szárítjuk. A száraz granulátumot egy 1 mm nyílásméretű szitán átnyomjuk, majd összekeverjük 330 g kukorica-keményítő, a magnézium-sztearát, a sztearinsav és a nátrium-karboxi-metil-keményitő előzőleg egy 1 mm nyilásméretű szitán átszitált keverékével, és ezután a kapott keveréket enyhén domború tablettákká préseljük.

A tablettákat egy 45 cm átmérőjű drazsírozó üstben úgy vonjuk be, hogy 20 g sellak és 40 g (kis viszkozitású) hidroxi-propil-metil-cellulóz 110 g metanol és 1350 g diklór-metán elegyével készült oldatát fél óra alatt egyenletesen rápermetezzük a tablettákra. Ezalatt 60 ’C hőmérsékletű levegő befúvásával a kapott drazsékat megszáritjuk.

A fent említett hatóanyag helyett használhatunk valamely, a találmány szerinti eljárással előállított másik hatóanyagot is, a fentivel azonos mennyiségben.

30. példa l-(4-Amino-fenil)-3-metil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion-hidroklorid

115 mg l-(4-amino-fenil)-3-azabiciklo(3.1.1]heptán-2,4-diont (2. példa szerinti eljárással előállított vegyület) 5 ml etil-acetátban melegítés közben feloldunk és 0,55 ml (1,1 ekvivalens) etanolos 1 n hidrogén-klorid-oldattal elegyítünk. Az elegyet jégen lehűtjük és a keletkezett csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Op.: 220-222 ’ (bomlás közben).

Ezzel az eljárással azonos módon lehet az 1., a

3-10., a 12-17. és a 22-28. példa szerint előállított vegyületeket hidrokloriddá alakítani.

A fentiekben előállított 220-222° olvadáspontú hidrokloridsót úgy alakíthatjuk szabad bázissá, hogy 107 mg hidrokloridsót kevés vízben oldunk,

4,4 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítünk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kevés etil-acetátban átkrístályosítjuk. A 2. példa szerinti vegyűlettel azonos vegyületet kapunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (1) általános képletű vegyűletek és ezek savaddíciós sói előállítására, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 2-5 szénatomos alkinil-, 4-7 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-, fenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil- vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy a fenilcsoport aminocsoporttal helyettesített, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyűletet, ahol Rj és R₄ jelentése az (I) általános képletnél megadott, redukálunk, vagy

b) valamely (III) általános képletű vegyűletet, ahol R₂, R₃ és R₄ jelentése az (1) általános képletnél megadott, és Y, és Y₂ jelentése lehasadó csoport, valamely R,NH₂ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyűletet - ahol R, jelentése hidrogénatom - egy alkilező reagenssel reagáltatjuk, és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyűletet - ahol R₂és adott esetben R₃ jelentése hidrogénatom - alk ilezzük vagy acilezzük, és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját szabad vegyületté alakítjuk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű szabad vegyűletet savaddíciós sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az olyan (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4 7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom, R₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy ^a) egy (II) általános képletű vegyűletet - ahol Rj és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti redukálunk, vagy

b) egy (III) általános képletű vegyűletet - ahol R₂, R₃ és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti és Y, és Y₂ lehasadó csoport, egy R,NH₂ általános képletű vegyülettel - ahol R, jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű szabad vegyűletet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, ahol Rj jelentése hidrogénatom, 1^4 szénatomos

5 alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport vagy 4-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom, és R₄jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil10 csoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyűletet - ahol R, és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, - redukáljunk, vagy

b) egy (III) általános képletű vegyűletet - ahol 15 R₂, R₃ és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, Y, és Y₂ jelentése lehasadó csoport -, egy RjNH₂ általános képletű vegyülettel - ahol Rj jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű szabad vegyűletet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos

25 alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 2-5 szénatomos alkinilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkil-metil-csoport vagy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkoxicscporttal helyettesített benzilcsoport, és R₂, R₃ és

30 R₄ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyűletet - ahol Rj és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, redukálunk, vagy

b) egy (III) általános képletű vegyűletet - ahol 35 R₂. R₃ és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti, Y, és Y₂ lehasadó csoportot jelent - egy R,NH₂ általános képletű vegyülettel - ahol R, jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű szabad vegyűletet gyógyászati40 lag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás l-(4-aminofenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4dion előállítására, azzaljellemezve, hogy l-(4-nitrofenil)-3-n-propil-3-azabiciklo[3.1. l]heptán-2,445 diont redukálunk.
6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás l-(4-aminofenil)-3-metil-3-azabiciklo[3.1.1 ]heptán-2,4-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy l-(4-nitrofenil)-3-metíl-3-azabiciklo[3.1.1 jheptán-2,4-diont

50 redukálunk.
7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás l-(4-aminofenil)-3-n-decil-3-azabiciklo[3.1. l]heptán-2,4-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy l-(4-nitrofeníl)-3-n-decil-3-azabiciklo[3.1 .’l]heptán-2,4-diont

55 redukálunk.

-151

192 231
8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás l-(4-aminofenil)-3-ciklohexil-3-azabiciklo[3.1. l]heptán-2,4dion előállításárra, azzal jellemezve, hogy l-(4-nitro-fenil)-3-ciklohexil-3-azabiciklo[3.1. ljheptán2,4-diont redukálunk.
9. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás l-(4-amino-fenil)-3-ciklohexil-metil-3-azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy l-(4-nitro-fenil)-3-ciklohexil-metil-3azabiciklo[3.1.1]heptán-2,4-diont redukálunk vagy ¹⁰ cisz-1 -(4-amino-fenil)-ciklobután-1,3-dikarbonsavat ciklohexil-metil-aminnal reagáltatunk.
10. Eljárás aromatázgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az

1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy egy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját - ahol R„ R₂, R₃ és R₄jelentése az 1. igénypontban megadott a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.