JP3140453B2 - インドロカルバゾールおよびその使用 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされるインドロ
カルバゾール9,10,11,12−テトラヒドロ−9,12−エポキ
シ−1H−ジインドロ［1,2,3−fg:3′,2′,1′−kl］−
ピロロ−［3,4−ｉ］［1,6］−ベンゾジアゾシン−1,3
（2H）−ジオンとこの化合物を含有する医薬組成物、お
よび（Ｉ）の調製中に得られる（Ｉ）の誘導体であっ
て、イミド窒素原子が５−メトキシテトラヒドロフラン
−２−イル基で置換されたもの、すなわち9,10,11,12−
テトラヒドロ−２−（テトラヒドロ−５−メトキシ−２
−フラニル）−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ［1,2,
3−fg:3′,2′,1′−kl］−ピロロ−［3,4−ｉ］［1,
6］ベンゾジアゾシン−1,3（2H）−ジオン（IV）に関す
る。
カルバゾール9,10,11,12−テトラヒドロ−9,12−エポキ
シ−1H−ジインドロ［1,2,3−fg:3′,2′,1′−kl］−
ピロロ−［3,4−ｉ］［1,6］−ベンゾジアゾシン−1,3
（2H）−ジオンとこの化合物を含有する医薬組成物、お
よび（Ｉ）の調製中に得られる（Ｉ）の誘導体であっ
て、イミド窒素原子が５−メトキシテトラヒドロフラン
−２−イル基で置換されたもの、すなわち9,10,11,12−
テトラヒドロ−２−（テトラヒドロ−５−メトキシ−２
−フラニル）−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ［1,2,
3−fg:3′,2′,1′−kl］−ピロロ−［3,4−ｉ］［1,
6］ベンゾジアゾシン−1,3（2H）−ジオン（IV）に関す
る。
インドロカルバゾールのN,N−グリコシドは、セリン
／トレオニン・プロテインキナーゼの阻害剤として、す
でに刊行物に記載されている。微生物起源のアルカロイ
ドグリコシドであるスタウロスポリン（Staurosporin）
は、このクラスの参照化合物であると見なされている
（Biochem.Biophys.Res.Commun.、135、297/1986参
照）。この非常に強い阻害剤の不利な点は、プロテイン
キナーゼＣおよびcAMPおよびcGMP依存プロテインキナー
ゼのような種々のセリン／トレオニン特異プロテインキ
ナーゼを同程度に阻害することである。
／トレオニン・プロテインキナーゼの阻害剤として、す
でに刊行物に記載されている。微生物起源のアルカロイ
ドグリコシドであるスタウロスポリン（Staurosporin）
は、このクラスの参照化合物であると見なされている
（Biochem.Biophys.Res.Commun.、135、297/1986参
照）。この非常に強い阻害剤の不利な点は、プロテイン
キナーゼＣおよびcAMPおよびcGMP依存プロテインキナー
ゼのような種々のセリン／トレオニン特異プロテインキ
ナーゼを同程度に阻害することである。
驚くべきことに、我々はこの発明による化合物が、ス
タウロスポリンと対比して、プロテインキナーゼＣに対
する高い選択性を示すことを見出した。明らかに、イミ
ド窒素のベンジル基によってこの発明による化合物とは
異なる類似化合物２−ベンジル−9,12−エポキシ−１−
オキソ−1H−2,3,9,10,11,12−ヘキサヒドロジインドロ
−［1,2,3−fg:3′,2′,1′−kl］ピロロ−［3,4−ｉ］
［1,6］ベンゾジアゾシン（III）が、すでに刊行物に記
載されている。（Heterocycles、21、309/1984）。
タウロスポリンと対比して、プロテインキナーゼＣに対
する高い選択性を示すことを見出した。明らかに、イミ
ド窒素のベンジル基によってこの発明による化合物とは
異なる類似化合物２−ベンジル−9,12−エポキシ−１−
オキソ−1H−2,3,9,10,11,12−ヘキサヒドロジインドロ
−［1,2,3−fg:3′,2′,1′−kl］ピロロ−［3,4−ｉ］
［1,6］ベンゾジアゾシン（III）が、すでに刊行物に記
載されている。（Heterocycles、21、309/1984）。
しかしながら、この刊行物には、プロテインキナーゼ
に対する阻害効果に関する記述の見出すことはできな
い。しかしながら、比較実験（下記第１表を参照）は、
イン・ビトロ酵素アッセイにおける、10-5Mの濃度での
同一条件下で、化合物（III）がプロテインキナーゼＣ
に対しては重要な阻害を表わさないことを示している。
Ｎ−ベンジル化合物（III）からイミド窒素が置換され
ていない化合物（Ｉ）への変換の場合における能力の増
加は驚くべきものである。
に対する阻害効果に関する記述の見出すことはできな
い。しかしながら、比較実験（下記第１表を参照）は、
イン・ビトロ酵素アッセイにおける、10-5Mの濃度での
同一条件下で、化合物（III）がプロテインキナーゼＣ
に対しては重要な阻害を表わさないことを示している。
Ｎ−ベンジル化合物（III）からイミド窒素が置換され
ていない化合物（Ｉ）への変換の場合における能力の増
加は驚くべきものである。
この発明による化合物の調製は、刊行物（Heterocycl
es、21、309/1984）に記載の方法と同様に行なわれる。
この方法は、酸触媒の存在下で、好ましくはハロゲン化
炭化水素、例えばジクロロメタンもしくは1,2−ジクロ
ロエタンを溶媒として用いて、インドロ［2,3−ａ］ピ
ロロ−［3,4−ｃ］カルバゾール−5,7（6H）−ジオン
（II）と2,5−ジメトキシテトラヒドロフランとを反応
させることにより行なわれる。
es、21、309/1984）に記載の方法と同様に行なわれる。
この方法は、酸触媒の存在下で、好ましくはハロゲン化
炭化水素、例えばジクロロメタンもしくは1,2−ジクロ
ロエタンを溶媒として用いて、インドロ［2,3−ａ］ピ
ロロ−［3,4−ｃ］カルバゾール−5,7（6H）−ジオン
（II）と2,5−ジメトキシテトラヒドロフランとを反応
させることにより行なわれる。
触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸もしくは塩化
第二鉄・６水和物が特に好ましい。
第二鉄・６水和物が特に好ましい。
出発物質として用いるインドロカルバゾール（II）の
合成は、刊行物（Tetrahedron Lett.、1441/1983;J.Or
g.Chem.、54、824/1989）に記載されている。
合成は、刊行物（Tetrahedron Lett.、1441/1983;J.Or
g.Chem.、54、824/1989）に記載されている。
ホスファチジルセリンおよびジアシルグリセロールで
活性化されたプロテインキナーゼＣの阻害を、欧州特許
明細書EP−Ａ−0,255,126に従って測定した。cAMPおよ
びcGMP依存プロテインキナーゼの阻害の測定は、実験編
の試験の詳述に従って行なった。
活性化されたプロテインキナーゼＣの阻害を、欧州特許
明細書EP−Ａ−0,255,126に従って測定した。cAMPおよ
びcGMP依存プロテインキナーゼの阻害の測定は、実験編
の試験の詳述に従って行なった。
プロテインキナーゼＣは、細胞内信号変換に対する重
要な鍵の役割を果たしており、収縮、分泌および増殖過
程の調節に密接に関与している。これらの特性に基づい
て、この発明による化合物は、免疫系の疾患の他に、血
栓症、動脈硬化、高血圧のような心臓および血管疾患、
および炎症過程、アレルギー、ガンおよび中枢神経系の
変性損傷の治療に使用することが可能である。この化合
物は、１ないし100mg/kg体重、好ましくは１ないし50mg
/kg体重の特に適切な処方量で、腸管内にまたは非経口
的に投与することができる。
要な鍵の役割を果たしており、収縮、分泌および増殖過
程の調節に密接に関与している。これらの特性に基づい
て、この発明による化合物は、免疫系の疾患の他に、血
栓症、動脈硬化、高血圧のような心臓および血管疾患、
および炎症過程、アレルギー、ガンおよび中枢神経系の
変性損傷の治療に使用することが可能である。この化合
物は、１ないし100mg/kg体重、好ましくは１ないし50mg
/kg体重の特に適切な処方量で、腸管内にまたは非経口
的に投与することができる。
以下の実施例は、この発明を説明するためのものであ
る。
る。
実施例 9,10,11,12−テトラヒドロ−9,12−エポキシ−1H−ジ
インドロ［1,2,3−fg:3′,2′,1′−kl］−ピロロ−
［3,4−ｉ］［1,6］−ベンゾジアゾシン−1,3（2H）−
ジオン（Ｉ）。
インドロ［1,2,3−fg:3′,2′,1′−kl］−ピロロ−
［3,4−ｉ］［1,6］−ベンゾジアゾシン−1,3（2H）−
ジオン（Ｉ）。
ジクロロメタン25mlにインドロ［2,3−ａ］−ピロロ
−［3,4−ｃ］カルバゾール−5,7−（6H）−ジオン（I
I）500mg（1.54ミリモル）を懸濁させた懸濁液を、2,5
−ジメトキシテトラヒドロフラン3ml（23ミリモル）お
よびｐ−トルエンスルホン酸20mgと混合して、20℃で５
日間撹拌した。次いで、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ル400mlおよび水100mlに分配した。酢酸エチル層を分離
し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して蒸発させた。
残渣を、トルエン／酢酸エチル（3:1V/V）でシリカゲル
を用いるクロマトグラフィにかけた。Rfが0.45である分
画を単離し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルと一
緒に撹拌した。9,10,11,12−テトラヒドロ−9,12−エポ
キシ−1H−ジインドロ［1,2,3−fg:3′,2′,1′−kl］
−ピロロ−［3,4−ｉ］［1,6］−ベンゾジアゾシン−1,
3（2H）−ジオン（Ｉ）を黄色結晶の形態で得た。融
点、＞340℃。
−［3,4−ｃ］カルバゾール−5,7−（6H）−ジオン（I
I）500mg（1.54ミリモル）を懸濁させた懸濁液を、2,5
−ジメトキシテトラヒドロフラン3ml（23ミリモル）お
よびｐ−トルエンスルホン酸20mgと混合して、20℃で５
日間撹拌した。次いで、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ル400mlおよび水100mlに分配した。酢酸エチル層を分離
し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して蒸発させた。
残渣を、トルエン／酢酸エチル（3:1V/V）でシリカゲル
を用いるクロマトグラフィにかけた。Rfが0.45である分
画を単離し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルと一
緒に撹拌した。9,10,11,12−テトラヒドロ−9,12−エポ
キシ−1H−ジインドロ［1,2,3−fg:3′,2′,1′−kl］
−ピロロ−［3,4−ｉ］［1,6］−ベンゾジアゾシン−1,
3（2H）−ジオン（Ｉ）を黄色結晶の形態で得た。融
点、＞340℃。
クロマトグラフィの場合には、副生物として、イミド
窒素原子が５−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル
基で置換された誘導体、すなわち、9,10,11,12−テトラ
ヒドロ−２−（テトラヒドロ−５−メトキシ−２−フラ
ニル）−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ［1,2,3−fg:
3′,2′,1′−kl］−ピロロ−［3,4−ｉ］［1,6］ベン
ゾジアゾシン−1,3（2H）−ジオン（IV）が得られた。
トルエン／酢酸エチル（3:1V/V）でRfは0.5であった。
窒素原子が５−メトキシテトラヒドロフラン−２−イル
基で置換された誘導体、すなわち、9,10,11,12−テトラ
ヒドロ−２−（テトラヒドロ−５−メトキシ−２−フラ
ニル）−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ［1,2,3−fg:
3′,2′,1′−kl］−ピロロ−［3,4−ｉ］［1,6］ベン
ゾジアゾシン−1,3（2H）−ジオン（IV）が得られた。
トルエン／酢酸エチル（3:1V/V）でRfは0.5であった。
9,10,11,12−テトラヒドロ−２−（テトラヒドロ−５
−メトキシ−２−フラニル）−9,12−エポキシ−1H−ジ
インドロ［1,2,3−fg:3′,2′,1′−kl］−ピロロ−
［3,4−ｉ］［1,6］ベンゾジアゾシン−1,3（2H）−ジ
オン（IV）の分光学的データは以下の通りである。
−メトキシ−２−フラニル）−9,12−エポキシ−1H−ジ
インドロ［1,2,3−fg:3′,2′,1′−kl］−ピロロ−
［3,4−ｉ］［1,6］ベンゾジアゾシン−1,3（2H）−ジ
オン（IV）の分光学的データは以下の通りである。
MS（70eV）:m/z＝393（M+、100）、321（26） IR（KBr）：＝3430、1760、1695、1350、1310、740cm
-1 1H−NMR（DMSO−d6/TMS）：δ＝2.04（ps−q,2H,C
H2）、2.74（m,2H,CH2）、7.33（m,2H,CH）、7.43（t,2
H,J＝7Hz,8Hz,ArH）、7.63（t,2H,J＝7Hz,8Hz,ArH）、
7.94（d,2H,J＝8HZ,ArH）、9.01（d,2H,J＝8Hz,ArH） ＧキナーゼおよびＡキナーゼに対する試験の詳述 cGMP依存性プロテインキナーゼ：酵素をウシの肺組織
から得て精製し、リン32−標識リン酸塩をヒストンに組
み込むことによってその活性を決定した。試験バッチ20
0μ中に含まれる成分は、10μｇのヒストンII−Ａお
よび多分調べようとする物質の他に、20mMのトリス−HC
l（pH7.4）、5mMの塩化マグネシウム、1mMのDTT、10μ
ＭのATP、10μＭのcGMP、40μｇのBSA、２％グリセロー
ルである。このバッチを、酵素なしで、30℃で４分間プ
レインキュベートし、2.5nMのＧキナーゼを添加するこ
とにより反応を開始した。30℃で５分間インキュベート
した後、10％トリクロロ酢酸を添加することにより反応
を停止させ、次いでニトロセルロースフィルターで試料
をろ別した。リン酸の取り込みは、シンチレーションカ
ウンターにおけるチェレンコフ計数（Cerenkov coutin
g）によって決定し、その結果から阻害の割合を計算し
た。
-1 1H−NMR（DMSO−d6/TMS）：δ＝2.04（ps−q,2H,C
H2）、2.74（m,2H,CH2）、7.33（m,2H,CH）、7.43（t,2
H,J＝7Hz,8Hz,ArH）、7.63（t,2H,J＝7Hz,8Hz,ArH）、
7.94（d,2H,J＝8HZ,ArH）、9.01（d,2H,J＝8Hz,ArH） ＧキナーゼおよびＡキナーゼに対する試験の詳述 cGMP依存性プロテインキナーゼ：酵素をウシの肺組織
から得て精製し、リン32−標識リン酸塩をヒストンに組
み込むことによってその活性を決定した。試験バッチ20
0μ中に含まれる成分は、10μｇのヒストンII−Ａお
よび多分調べようとする物質の他に、20mMのトリス−HC
l（pH7.4）、5mMの塩化マグネシウム、1mMのDTT、10μ
ＭのATP、10μＭのcGMP、40μｇのBSA、２％グリセロー
ルである。このバッチを、酵素なしで、30℃で４分間プ
レインキュベートし、2.5nMのＧキナーゼを添加するこ
とにより反応を開始した。30℃で５分間インキュベート
した後、10％トリクロロ酢酸を添加することにより反応
を停止させ、次いでニトロセルロースフィルターで試料
をろ別した。リン酸の取り込みは、シンチレーションカ
ウンターにおけるチェレンコフ計数（Cerenkov coutin
g）によって決定し、その結果から阻害の割合を計算し
た。
cAMP依存性プロテインキナーゼ：活性の測定は、市販
されている酵素の触媒サブユニット（catalytic subuni
ts）を用いて行なった。リン32−標識リン酸塩のヒスト
ンへの取り込みは、それにより測定した。反応バッチ20
0μに含まれる成分は、50μｇのヒストンＨ−2Bの他
に、50mMのPIPES−NaOH（pH7.5）、10mMの塩化マグネシ
ウム、1mMのDTT、40μＭのATPである。試験は、Ｇキナ
ーゼの場合と同様に行なった。cAMP依存性プロテインキ
ナーゼの触媒サブユニット６ユニットを添加することに
より反応を開始させた。
されている酵素の触媒サブユニット（catalytic subuni
ts）を用いて行なった。リン32−標識リン酸塩のヒスト
ンへの取り込みは、それにより測定した。反応バッチ20
0μに含まれる成分は、50μｇのヒストンＨ−2Bの他
に、50mMのPIPES−NaOH（pH7.5）、10mMの塩化マグネシ
ウム、1mMのDTT、40μＭのATPである。試験は、Ｇキナ
ーゼの場合と同様に行なった。cAMP依存性プロテインキ
ナーゼの触媒サブユニット６ユニットを添加することに
より反応を開始させた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 クリストフ・シエヒテレ ドイツ連邦共和国、デー‐7800 フライ ブルク、ダリバルト 16 (72)発明者 クラウス・ルドルフ ドイツ連邦共和国、デー‐7801 フェア シュテッテン、リートマッテンシュトラ ーセ 11 (56)参考文献 国際公開88／7045（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/22 A61K 31/553 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】9,10,11,12−テトラヒドロ−9,12−エポキ
シ−1H−ジインドロ［1,2,3−fg:3′,2′,1′−kl］−
ピロロ−［3,4−ｉ］［1,6］−ベンゾジアゾシン−1,3
（2H）−ジオン。 - 【請求項２】請求項１記載の化合物の調製方法であっ
て、酸触媒および溶媒としてのハロゲン化炭化水素の存
在下で、インドロ［2,3−ａ］ピロロ−［3,4−ｃ］カル
バゾール−5,7（6H）−ジオンを2,5−ジメトキシテトラ
ヒドロフランと反応させ、9,10,11,12−テトラヒドロ−
9,12−エポキシ−1H−ジインドロ［1,2,3−fg:3′,2′,
1′−kl］−ピロロ−［3,4−ｉ］［1,6］−ベンゾジア
ゾシン−1,3（2H）−ジオンを得る方法。 - 【請求項３】9,10,11,12−テトラヒドロ−9,12−エポキ
シ−1H−ジインドロ［1,2,3−fg:3′,2′,1′−kl］−
ピロロ−［3,4−ｉ］［1,6］−ベンゾジアゾシン−1,3
（2H）−ジオンと、通常の補助剤および添加物とを含有
する血栓症、動脈硬化、高血圧のような心臓および血管
疾患、炎症性疾患、アレルギー、ガン、中枢神経系の変
性損傷および免疫系の疾患の治療用医薬組成物。 - 【請求項４】9,10,11,12−テトラヒドロ−9,12−エポキ
シ−1H−ジインドロ［1,2,3−fg:3′,2′,1′−kl］−
ピロロ−［3,4−ｉ］［1,6］−ベンゾジアゾシン−1,3
（2H）−ジオンを有効成分として含有するプロテインキ
ナーゼＣ阻害剤。
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