JP2002516865A - 架橋インデノピロロカルバゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、とりわけ、治療薬として有用な新規な縮合したアリール及びヘテロアリール架橋インデノピロロカルバゾールに関する。本発明はまたこれらの架橋インデノピロロカルバゾールの製造及び使用方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、本明細書において「架橋インデノピロロカルバゾール」と称する、
新規な縮合したアリール及びヘテロアリール架橋インデノピロロカルバゾールに
関する。本発明はまたこれらの架橋インデノピロロカルバゾールの製造及び使用
方法にも関する。

【０００２】 発明の背景 「Ｋ−２５２ａ」と呼ばれる微生物由来の物質は、それが保有する機能活性の
多様性のために過去数年にわたって著しい注目を得ている独特な化合物である。
Ｋ−２５２ａは、最初にノカルジオシス種（Ｎｏｃａｒｄｉｏｓｉｓ ｓｐ．）
培養物から単離されたインドロカルバゾールアルカロイドである（Ｋａｓｅ，Ｈ
ｅｔ ａｌ．３９ Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １０５９，１９８６）。Ｋ
−２５２ａは、細胞機能を調節することにおいて中心的役割を果たすプロテイン
キナーゼＣ（ＰＫＣ）、及びｔｒｋチロシンキナーゼを包含するいくつかの酵素
のインヒビターである。Ｋ−２５２ａ及びその誘導体の報告された機能活性は非
常に多く、多様である：腫瘍抑制（米国特許第４，８７７，７７６号、第４，９
２３，９８６号及び第５，０６３，３３０号；Ｎｏｍａｔｏの名義の欧州公開２
３８，０１１を参照）；抗−殺虫活性（米国特許第４，７３５，９３９号を参照
）；炎症の抑制（米国特許第４，８１６，４５０号を参照）；ニューロン細胞と
関連する疾病の処置（米国特許第５，４６１，１４６号；第５，６２１，１００
号；第５，６２１，１０１号；並びにＣｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．及びＫｙｏｗ
ａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．の名義で１９９４年２月３日に
公開されたＷＩＰＯ公開ＷＯ ９４／０２４８８を参照）；及び前立腺疾患の処
置（米国特許第５，５１６，７７１号；及び第５，６５４，４２７号を参照）。
Ｋ−２５２ａはまた、ＩＬ−２生産を抑制することも報告されている（Ｇｒｏｖ
ｅ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ １９３：１７５−１８２，１９９１を参照）。

【０００３】 報告されたインドロカルバゾールはいくつかの共通の特性を共有する。特に、
各々３個の５員環を含んでなり、それらは全て窒素成分を含み；（ストレプトミ
セス種（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）由来の）スタウロスポリン（ｓｔ
ａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）及びＫ−２５２ａは各々さらに、２個のＮ−グリコシ
ド結合により連結された糖成分を含んでなる。Ｋ−２５２ａ及びスタウロスポリ
ンは両方とも、治療薬としてそれらの有用性に関して詳細に研究されている。こ
れらのインドロカルバゾールは一般に親油性であり、そのためにそれらは生物学
的膜を横切るのが比較的容易であり、そしてタンパク様物質と異なり、それらは
より長いインビボ半減期を示す。

【０００４】 Ｋ−２５２ａは、通常、発酵工程により培養培地から得られるが、糖の３個の
キラル炭素が反対の立体配置を有する天然の（＋）異性体及び非天然の（−）異
性体の全合成が行われている（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１１７：１０４１３，１９９５及びＷＩＰＯ公開ＷＯ ９７／０７０８
１を参照）。しかしながら、この合成は商業用途のためには実用的でない。

【０００５】 Ｋ−２５２ａ及びスタウロスポリンにより代表されるインドロカルバゾールア
ルカロイドに加えて、生物学的に活性があり、そして縮合ピロロカルバゾールと
して知られている合成小有機分子が製造されている（米国特許第５，４７５，１
１０号；第５，５９１，８５５号：第５，５９４，００９号；第５，７０５，５
１１号；及び第５，６１６，７２４号を参照）。

【０００６】 新たに化学的に合成することができる非インドール含有分子である縮合イソイ
ンドロンもまた既知である（ＷＩＰＯ公開ＷＯ ９７／２１６７７を参照）。
ある種のビス−インドリルマレイミド大環状誘導体もまた報告されている（例え
ば、米国特許第５，７１０，１４５号；第５，６７２，６１８号；第５，５５２
，３９６号；及び第５，５４５，６３６号を参照）。

【０００７】 インドロピロロカルバゾールの糖誘導体もまた報告されている（ＷＩＰＯ公開
ＷＯ ９８／０７４３３を参照）。

【０００８】 有益な特性を保有する新規なピロロカルバゾール誘導体の必要性が依然として
ある。本発明はこの及び他の重要な目的に関する。

【０００９】 発明の要約 本発明は、本明細書において「架橋インデノピロロカルバゾール」と称する、
新規な縮合したアリール及びヘテロアリール架橋インデノピロロカルバゾールに
関する。本発明の代表的な化合物は一般式Ｉ：

【００１０】

【化９】

【００１１】 を有する。

【００１２】 構成要素及び好ましい態様は以下に詳細に開示する。これらの化合物は、とり
わけ、栄養因子応答細胞、例えばコリン作動性ニューロンの栄養因子により誘導
される活性を増大するために有用であり、そして他のニューロン細胞タイプ、例
えばドーパミン作動性及びグルタメート作動性の生存促進物質としても働くこと
ができ、従って、有益な薬理学的及び治療的薬剤である。本発明の化合物はまた
、減少したＣｈＡＴ活性または脊髄運動ニューロンの死亡もしくは損傷と関連す
る疾患の処置においても有用であり、そして中枢及び末梢神経系、免疫系のアポ
トーシス細胞死と関連する疾病並びに炎症性疾患においても有用性がある。

【００１３】 本明細書に記述するある種の架橋インデノピロロカルバゾール化合物はまた、
癌のような悪性細胞増殖を含む疾病状態の処置においても有用性を見いだすこと
ができる。

【００１４】 本発明の化合物を含有する組成物及び本発明の化合物の使用方法が開示される
。また、本発明の架橋インデノピロロカルバゾールを製造するための方法論も開
示される。いったん本開示が与えられると、他の有用な方法論は当業者に明らか
である。本発明の化合物のこれら及び他の特徴は、以下にさらに詳細に記述され
る。 詳細な記述 本明細書において開示されるものは、以下の式Ｉ：

【００１５】

【化１０】

【００１６】 式中： 環Ｂ及び環Ｆは、独立して、そして各々それらが結合している炭素原子と一緒に
なって、 ａ）１〜３個の炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい不飽和の６員の炭素
環式芳香環； ｂ）不飽和の５員の炭素環式芳香環；及び ｃ）１）１個の炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子で置換されているか； ２）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子、酸素と窒素原子もしくは２個の窒素
原子で置換されているか；または ３）３個の炭素原子が３個の窒素原子で置換されている いずれかの不飽和の５員の炭素環式芳香環： よりなる群から選択され； Ｒ₁は、 ａ）Ｈ、１〜４個の炭素を有する置換されたもしくは未置換のアルキル、置換さ
れたもしくは未置換のアリール、置換されたもしくは未置換のアリールアルキル
、置換されたもしくは未置換のヘテロアリールまたは置換されたもしくは未置換
のヘテロアリールアルキル； ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹、ここで、Ｒ⁹はアルキル、アリール及びヘテロアリールよ
りなる群から選択される； ｃ）−ＯＲ¹⁰、ここで、Ｒ¹⁰はＨ及び１〜４個の炭素を有するアルキルよりなる
群から選択される； ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−（ＣＨ₂） _p ＯＲ¹⁰、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰及び−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、ここで、ｐは
１〜４であり；そして １）Ｒ¹¹及びＲ¹²は各々独立してＨ及び１〜４個の炭素を有するアルキルより
なる群から選択されるか；または ２）Ｒ¹¹及びＲ¹²は一緒になって式−（ＣＨ₂）₂−Ｘ¹−（ＣＨ₂）₂−の連結
基を形成し、ここで、Ｘ¹は−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＣＨ₂−よりなる群から選択さ
れる： よりなる群から選択され； Ｒ²はＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、−ＯＨ、１〜４個の炭素を有する
アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_p
ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、６〜１０個の炭素を有する置換されたまた
は未置換のアリールアルキル及び置換されたまたは未置換のヘテロアリールアル
キルよりなる群から選択され； Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は各々独立して、 ａ）Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＣＦ₃、−
ＮＯ₂、−ＯＨ、−ＯＲ⁹、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−
ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²Ｒ⁷、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、−
ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹ ； ｂ）−ＣＨ₂ＯＲ¹⁴、ここで、Ｒ¹⁴はカルボキシル基のヒドロキシル基が除かれ
た後のアミノ酸の残基である； ｃ）−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＨ＝ＮＯＲ²、−ＣＨ＝ＮＲ⁹、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、
−（ＣＨ₂）_pＮＨＲ¹⁴または−ＣＨ＝ＮＮＲ²Ｒ^2A、ここで、Ｒ^2AはＲ²と同じで
ある； ｄ）−Ｓ（Ｏ）_yＲ²−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_yＲ¹⁴、ここで
、ｙは０、１または２である； ｅ）１〜８個の炭素を有するアルキル、２〜８個の炭素を有するアルケニル及び
２〜８個の炭素を有するアルキニル、ここで、 １）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または ２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６〜１０個の炭素を有
するアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ
、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチ
オ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹
Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁹、−
Ｘ²（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣＯＮＨＲ²、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ¹¹Ｒ ¹² 、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ^{1 2} 、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＲ¹⁰Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、−Ｓ（Ｏ）_yＲ⁹、−ＣＯ₂
Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＣＨ＝Ｎ
ＮＲ²Ｒ^2A、−ＣＨ＝ＮＯＲ²、−ＣＨ＝ＮＲ⁹、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ
）ＮＨ₂、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ²Ｒ^2A、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂、−ＯＲ¹⁴及び５
〜７個の炭素を有する単糖よりなる群から選択される１〜３個の基で置換されて
おり、ここで、単糖の各ヒドロキシル基は独立して未置換であるかまたはＨ、１
〜４個の炭素を有するアルキル、２〜５個の炭素を有するアルキルカルボニルオ
キシもしくは１〜４個の炭素を有するアルコキシで置換されており； Ｘ²はＯ、ＳまたはＮＲ¹⁰である： よりなる群から選択され； Ｒ⁷及びＲ⁸は各々独立してＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、１〜４個の炭
素を有するアルコキシ、６〜１０個の炭素を有する置換されたもしくは未置換の
アリールアルキル、置換されたもしくは未置換のヘテロアリールアルキル、−（
ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、−（ＣＨ₂）_pＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²及び−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹ Ｒ¹²よりなる群から選択されるか；またはＲ⁷及びＲ⁸は一緒になって式−ＣＨ₂
−Ｘ³−ＣＨ₂−の連結基を形成し、ここで、Ｘ³はＸ²または結合であり； ｍ及びｎは各々独立して０、１または２であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ⁺（Ｏ^-）（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（ＯＲ¹⁰ ）−及び−ＣＨ₂−よりなる群から選択され； Ｚは結合、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ¹⁰ ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（ＯＲ¹⁰）−、ＣＨ（ＮＲ¹¹Ｒ¹²）−、−Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｒ¹⁷）−、−Ｎ（Ｒ¹⁷）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_yＲ⁹）−、−Ｎ（
Ｓ（Ｏ）_yＮＲ¹¹Ｒ¹²）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ¹⁷）−、−Ｃ（Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶）−、
−Ｎ⁺（Ｏ^-）（Ｒ¹⁰）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−及び−ＣＨ（Ｏ（Ｃ
＝Ｏ）Ｒ⁹）ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^9A）−よりなる群から選択され、ここで、Ｒ^{9 A} はＲ⁹と同じであり； Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は独立してＨ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ⁹、
ヒドロキシアルキル及び−ＣＯ₂Ｒ¹⁰よりなる群から選択され； Ｒ¹⁷はＨ、アルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から選択され； Ａ¹及びＡ²はＨ，Ｈ；Ｈ，ＯＲ²；Ｈ，−ＳＲ²；Ｈ，−Ｎ（Ｒ²）₂；並びにＡ¹
とＡ²が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ及び＝ＮＲ²よりなる群から選択される成分を形
成する基よりなる群から選択され； Ｂ¹及びＢ²はＨ，Ｈ；Ｈ，−ＯＲ²；Ｈ，−ＳＲ²；Ｈ，−Ｎ（Ｒ²）₂；並びにＢ ¹ とＢ²が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ及び＝ＮＲ²よりなる群から選択される成分を
形成する基よりなる群から選択され； ただし、対Ａ¹及びＡ²またはＢ¹及びＢ²の少なくとも１つは＝Ｏを形成する、 により表される架橋インデノピロロカルバゾールである。本発明のこれらの化合
物には、置換基Ｒ²、Ｒ⁷及びＲ⁸が結合している炭素原子に関する全てのジアス
テレオマー及び鏡像異性体が包含される。

【００１７】 好ましい架橋インデノピロロカルバゾールは以下の式：

【００１８】

【化１１】

【００１９】 により表される。

【００２０】 式IIの化合物のある好ましい態様として、これらの化合物は式：

【００２１】

【化１２】

【００２２】 のジアステレオマーを有する。

【００２３】 式IIの化合物の別の好ましい態様として、これらの化合物は式：

【００２４】

【化１３】

【００２５】 の鏡像異性体を有する。

【００２６】 式Ｉ及びIIの化合物のある好ましい態様として、Ｒ¹はＨである。さらに好ま
しい態様として、Ｒ²はＨ、ヒドロキシルまたは置換されたもしくは未置換のア
ルキルである。

【００２７】 別の好ましい態様として、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立してＨ、置換されたも
しくは未置換のアルキル、ハロゲン、置換されたもしくは未置換のアルコキシ、
置換されたもしくは未置換のアミノまたは置換されたもしくは未置換のアリール
である。さらに好ましい態様として、Ｒ⁷及びＲ⁸は独立してＨまたは置換された
もしくは未置換のアルキルである。

【００２８】 ある好ましい態様として、ＹはＯである。さらに好ましい態様として、Ｚは結
合、Ｏ、Ｓまたは置換されたもしくは未置換のＮである。なおさらに好ましい態
様として、ｍ及びｎは独立して１または２である。ある特に好ましい態様として
、ＹはＯであり、Ｚは結合またはＯであり、そしてｍ及びｎは独立して１または
２である。さらに好ましい態様として、Ａ¹Ａ²及びＢ¹Ｂ²は独立して＝Ｏまたは
Ｈ，Ｈである。

【００２９】 ある特に好ましい態様として、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々Ｈであり、Ｙは＝
Ｏであり、ｎは１であり、Ａ¹Ａ²及びＢ¹Ｂ²は＝ＯまたはＨ，Ｈであり、Ｒ²は
Ｈ、ＯＨまたは低級アルキルであり、Ｒ³はＨまたは置換されたアルキルであり
、Ｒ⁵及びＲ⁸は各々Ｈまたはアルコキシであり、メトキシが好ましく、Ｚは結合
またはＯであり、そしてｍは１または２である。

【００３０】 別の好ましい態様として、式IIの化合物は式：

【００３１】

【化１４】

【００３２】 を有する。

【００３３】 より好ましい態様として、Ｒ³及びＲ⁵は各々独立して、 ａ）Ｈ、ヘテロアリール、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＯＨ、−ＯＲ ⁹ 、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²Ｒ⁷、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＮＲ¹¹
Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹； ｃ）−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＨ＝ＮＯＲ²、−ＣＨ＝ＮＲ⁹、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、
−（ＣＨ₂）_pＮＨＲ¹⁴； ｄ）−Ｓ（Ｏ）_yＲ²−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_yＲ¹⁴、ここで
、ｙは０、１または２である；及び ｅ）１〜８個の炭素を有するアルキル、２〜８個の炭素を有するアルケニル及び
２〜８個の炭素を有するアルキニル、ここで、 １）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または ２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６〜１０個の炭素を有
するアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ
、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチ
オ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｏ
Ｈ、−ＯＲ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹
Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁹、−
Ｘ²（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−
ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣＯＮＨＲ²、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ¹¹Ｒ ¹² 、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ^{1 2} 、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＲ¹⁰Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、−Ｓ（Ｏ）_yＲ⁹、−ＣＯ₂
Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＣＨ＝Ｎ
Ｒ⁹、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ²Ｒ^2A、−ＯＲ¹⁴及び５〜７個の炭素を有する単糖より
なる群から選択される１〜３個の基で置換されており、ここで、単糖の各ヒドロ
キシル基は独立して未置換であるかまたはＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル
、２〜５個の炭素を有するアルキルカルボニルオキシもしくは１〜４個の炭素を
有するアルコキシで置換されている： よりなる群から選択される。

【００３４】 さらにより好ましい態様として、Ｒ⁵は独立してＨ、−ＯＲ⁹、−Ｏ（ＣＨ₂）_p ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²Ｒ⁷、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｓ
（＝Ｏ）₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−（ＣＨ₂） _p ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｓ（Ｏ）_yＲ²、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹及び−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ） _y Ｒ¹⁴よりなる群から選択され、ここで、ｙは０、１または２である。

【００３５】 式IIの化合物のいくつかの特に好ましい態様は、化合物II−１、II−１ｂ、II
−２、II−３、II−４ａ、II−４ｂ、II−５、II−６、II−７ａ、II−７ｂ、II
−８、II−９、II−１０、II−１１、II−１２、II−１３、II−１４ａ、II−１
４ｂ、II−１５、II−１６ａ及びII−１６ｂであり、これらの構造は以下の表８
に記述される。式IIの化合物のある種の好ましいキラル的に特定の態様は以下の
表９に記述される。

【００３６】 別の態様として、本発明は式Ｉまたは式IIの化合物及び製薬学的に許容しうる
担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。

【００３７】 ある種の好ましい製薬学的組成物として、組成物はｔｒｋキナーゼ活性、ＶＥ
ＧＦＲキナーゼ活性またはＰＤＧＦＲ活性の１つまたはそれ以上を阻害するため
であり、ここで、この組成物は式Ｉの化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含
んでなる。別の好ましい製薬学的組成物として、組成物は栄養因子または脊髄Ｃ
ｈＡＴ活性を増大するためであり、ここで、この組成物は式Ｉの化合物及び製薬
学的に許容しうる担体を含んでなる。

【００３８】 別の好ましい製薬学的組成物として、組成物は前立腺癌または前立腺肥大症の
ような前立腺疾患を処置するかまたは予防するためである。別の好ましい製薬学
的組成物として、組成物は充実性腫瘍の癌、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬
、血管芽細胞腫、眼病または黄斑変性症のような血管形成性疾患を処置するかま
たは予防するためである。別の好ましい製薬学的組成物として、組成物は腫瘍形
成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム性
動脈硬化症または再狭窄を処置するかまたは予防するためである。別の好ましい
製薬学的組成物として、組成物はアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パー
キンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン病、エイズ痴呆症、癲癇、多発性硬化
症、末梢ニューロパシーまたは脳もしくは脊髄の損傷を処置するかまたは予防す
るためである。

【００３９】 別の態様として、本発明は、有効な阻害をもたらすために十分な量の式Ｉの化
合物を与えることを含んでなるｔｒｋキナーゼ活性の阻害方法を提供する。好ま
しい態様として、式Ｉの化合物が炎症を処置するために与えられる。別の好まし
い態様として、ｔｒｋキナーゼ受容体がｔｒｋ Ａである。

【００４０】 別の態様として、本発明は前立腺疾患の処置または予防方法を提供し、それは
治療的に有効な量の式Ｉの化合物をそのような処置または予防を必要とする宿主
に投与することを含んでなる。好ましい態様として、前立腺疾患が前立腺癌また
は前立腺肥大症である。

【００４１】 別の態様として、本発明は、有効な阻害量の式Ｉの化合物と接触する血管内皮
増殖因子受容体をもたらすために十分な量の該化合物を与えることを含んでなる
ＶＥＧＦＲキナーゼ活性が病的症状の一因となる血管形成性疾患の処置または予
防方法を提供する。別の態様として、本発明は血管形成性疾患の処置または予防
方法を提供し、それは治療的に有効な量の式Ｉの化合物をそのような処置または
予防を必要とする宿主に投与することを含んでなる。好ましい態様として、血管
形成性疾患が充実性腫瘍の癌、眼病、黄斑変性症、子宮内膜症、糖尿病性網膜症
、乾癬または血管芽細胞腫である。

【００４２】 別の態様として、本発明は有効な阻害量の式Ｉの化合物と接触する血小板由来
増殖因子受容体をもたらすために十分な量の該化合物を与えることを含んでなる
ＰＤＧＦＲ活性が病的症状の一因となる疾患の処置または予防方法を提供する。
別の態様として、本発明は病的疾患の処置または予防方法を提供し、それは治療
的に有効な量の式Ｉの化合物をそのような処置または予防を必要とする宿主に投
与することを含んでなる。好ましい態様として、病的疾患が腫瘍形成、慢性関節
リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム性動脈硬化症ま
たは再狭窄である。

【００４３】 別の態様として、本発明は有効な活性を誘導する量の式Ｉの化合物と接触する
栄養因子細胞受容体をもたらすために十分な量の該化合物を与えることを含んで
なる栄養因子応答細胞の異常な活性を特徴とする疾患の処置方法を提供する。好
ましい態様として、栄養因子応答細胞の活性がＣｈＡＴ活性である。別の態様と
して、本発明はアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒
中、虚血、ハンチントン病、エイズ痴呆症、癲癇、多発性硬化症、末梢ニューロ
パシーまたは脳もしくは脊髄の損傷の処置または予防方法を提供し、それは治療
的に有効な量の式Ｉの化合物をそのような処置または予防を必要とする宿主に投
与することを含んでなる。

【００４４】 本発明の化合物には全てのジアステレオマー及び鏡像異性体が包含される。式
（Ｉ）の化合物はまた本明細書において化合物（Ｉ）とも呼ばれ、同じことが他
の式番号の化合物に当てはまる。

【００４５】 本明細書において用いる場合、「炭素環式」という用語は、環部分が全く炭素
原子からなる環式基をさす。「ヘテロシクロ」及び「複素環式」という用語は、
環部分がＯ、ＮまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含む環式基をさ
す。

【００４６】 本明細書において用いる場合、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、
オクチル、シクロプロピル及びシクロペンチルのような、１〜８個の炭素原子を
有する直鎖状、環式または分枝鎖状のアルキル基を意味する。アルコキシ、アル
コキシカルボニル及びアルキルアミノカルボニル基のような、アルキルを含有す
る基のアルキル部分は、上記定義のアルキルと同じ意味を有する。低級アルキル
基が好ましく、それらは１〜４個の炭素を含有する上記定義のとおりのアルキル
基である。「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合
を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を包含するものとする。アルケニル
基の例には、エテニル及びプロペニル基が包含される。本明細書において用いる
場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有
する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を包含するものとする。アルキニル基の
例には、エチニル及びプロピニル基が包含される。

【００４７】 アシルオキシ基のようなアシルを含有する基のアシル部分は、ホルミル、アセ
チル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイルまたはヘキサノイルのよ
うな、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基を包
含するものとする。

【００４８】 本明細書において用いる場合、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェ
ニル及びナフチルのような６〜１２個の炭素原子を有する基を意味する。好まし
いアリール基には、未置換のまたは置換されたフェニル及びナフチル基が包含さ
れる。「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において用いる場合、１個ま
たはそれ以上の環炭素原子がＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ（すなわち非炭素）
原子で置換されているアリール基を表す。好ましいヘテロアリール基には、ピリ
ジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル
、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、
ピラゾリル及びベンゾチアゾリル基が包含される。

【００４９】 「アラルキル」（または「アリールアルキル」）という用語は、アリール基を
保有するアルキル基からなる、７〜１５個の炭素を有する基を表すものとする。
アラルキル基の例には、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル及びナフチルメ
チル基が包含される。アルキル基並びにアラルキル、アルコキシ、アリールアル
コキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキ
ルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシア
ルキル及びアシルオキシ基のような置換基内に含まれるアルキル部分は置換され
ていてもまたは未置換であってもよい。置換されたアルキル基は１〜３個の独立
して選択された置換基、好ましくはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキ
シ−アルコキシ、置換されたもしくは未置換のアリールアルコキシ−低級アルコ
キシ、置換されたもしくは未置換のヘテロアリールアルコキシ−低級アルコキシ
、置換されたもしくは未置換のアリールアルコキシ、置換されたもしくは未置換
のヘテロシクロアルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、ジオキソラン、
ジオキサン、ジチオラン、ジチオン、フラン、ラクトンまたはラクタムを有する
。

【００５０】 置換されたアリール、置換されたヘテロアリール及び置換されたアラルキル基
は各々、好ましくは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、
低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキル
アミノ及びハロゲンである１〜３個の独立して選択された置換基を有する。

【００５１】 窒素原子と共に形成される複素環式基には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニ
ル、インドリル、イソインドリル、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン
、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、ピラゾール、ピラゾ
ロン及びトリアゾール基が包含される。酸素原子と共に形成される複素環式基に
は、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン及びテトラヒドロピラン基が包含され
る。

【００５２】 「ヒドロキシアルキル」基は、付加されたヒドロキシル基を有するアルキル基
である。ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が包含される。

【００５３】 本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘ
テロ原子を含有するアリールアルキル基を意味する。「オキシ」という用語は、
酸素原子の存在を表す。従って、「アルコキシ」基は、酸素原子を介して結合し
ているアルキル基であり、そして「カルボニルオキシ」基は、酸素原子を介して
結合しているカルボニル基である。

【００５４】 「ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロシ
クロ基を有するアルコキシ基を意味し、そして「アリールアルコキシ」という用
語は、アルキル部分に結合したアリール基を有するアルコキシ基を意味する。「
アルキルカルボニルオキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルの基
を意味する。

【００５５】 本明細書において用いる場合、「アルキルオキシ−アルコキシ」という用語は
、アルキル部分に結合したアルキルオキシ置換基を含有するアルコキシ基を表す
。「アルコキシ−アルキルチオ」という用語は、アルキル部分に結合したアルコ
キシ置換基を含有するアルキルチオ基（すなわち、式 −Ｓ−アルキルの基）を
意味する。「ヒドロキシ−アルキルチオ」という用語は、アルキル部分に結合し
たヒドロキシ置換基を含有するアルキルチオ基（すなわち、式 −Ｓ−アルキル
の基）を意味する。

【００５６】 本明細書において用いる場合、「単糖（ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）」と
いう用語は、単糖（ｓｉｍｐｌｅ ｓｕｇａｒ）としてその慣例的意味を有する
。

【００５７】 本明細書において用いる場合、「アミノ酸」という用語は、アミノ基及びカル
ボキシル基の両方を含有する分子を表す。アミノ酸の態様にはα−アミノ酸；す
なわち、一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ₂）−（側鎖）のカルボン酸が包含される
。 アミノ酸の側鎖には、天然に存在する成分及び天然に存在しない成分が包含
される。天然に存在しない（すなわち、非天然の）アミノ酸側鎖は、例えば、ア
ミノ酸類似体において天然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに用いられる成分で
ある。例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、Ｌｅｈｎｉｎｇｅ
ｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版、Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，
Ｉｎｃ，１９７５、７３−７５頁を参照。

【００５８】 好ましいα−アミノ酸には、Ｄ立体配置、Ｌ立体配置を有するかまたはラセミ
体としてのグリシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸及びリシンが包含され
る。

【００５９】 さらなる代表的なα−アミノ酸の側鎖を以下の表１に示す。

【００６０】

【表１】

【００６１】 ある好ましい態様として、式Ｉ及びIIの化合物の置換基には、カルボキシル基
のヒドロキシル部分を除いた後のアミノ酸の残基；すなわち、式−Ｃ（＝Ｏ）−
ＣＨ（ＮＨ₂）−（側鎖）の基が包含される。

【００６２】 式Ｉの化合物上に存在する官能基は保護基を含有することができる。例えば、
式Ｉの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブ
トキシカルボニル基のような保護基で置換することができる。保護基は、ヒドロ
キシル基及びカルボキシル基のような官能基に選択的に付加し且つ除くことがで
きる化学官能基としてそれ自体既知である。これらの基は、化合物がさらされる
化学反応条件にそのような官能基を不活性にするために化学化合物において存在
する。様々な保護基のいずれを本発明で用いてもよい。一つのそのような保護基
は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ；Ｚ）基である。 本発明の他の好ましい保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ
．Ｍ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に見いだすこ
とができる。

【００６３】 架橋インデノピロロカルバゾール化合物は、研究及び治療分野の両方を包含す
る様々な環境において有用性を見いだす明白に示された重要な機能的薬理学的活
性を有する。これらの誘導体は治療薬として有用である。これらの化合物の活性
は、栄養因子応答細胞の機能及び／または生存に対して正の作用を示す。栄養因
子応答細胞、例えばニューロン系の細胞の機能及び／または生存に対する作用は
、以下のアッセイ：（１）培養した脊髄コリンアセチルトランスフェラーゼ（「
ＣｈＡＴ」）アッセイ；または（２）培養した基底前脳ニューロンＣｈＡＴ活性
アッセイのいずれかを用いて示されている。

【００６４】 本明細書において用いる場合、「作用」という用語は、「機能」及び「生存」
という用語を修飾するために用いる場合、正または負の改変または変化を意味す
る。正である作用は、本明細書において「増大」または「増大する」と呼ぶこと
ができ、そして負である作用は、本明細書において「阻害」または「阻害する」
と呼ぶことができる。

【００６５】 本明細書において用いる場合、「増大」または「増大する」という用語は、「
機能」または「生存」という用語を修飾するために用いる場合、架橋インデノピ
ロロカルバゾール化合物の存在が、化合物の非存在下の細胞と比較して栄養因子
応答細胞の機能及び／または生存に対して正の作用を有することを意味する。例
えば、限定としてではなく、例えばコリン作動性ニューロンの生存に関して、処
置した集団が未処置の集団より比較的長い期間の機能性を有する場合、その化合
物は、そのような化合物を与えられないコリン作動性ニューロン集団と比較した
場合に（例えば、損傷、疾病状態、変性状態または自然の進行のために）死亡す
る危険にさらされているコリン作動性ニューロン集団の生存の増大を明白に示す
と思われる。

【００６６】 本明細書において用いる場合、「阻害する」及び「阻害」は、指定物質の特定
の応答（例えば酵素活性）が架橋インデノピロロカルバゾール化合物の存在下で
比較的減少されることを意味する。

【００６７】 本明細書において用いる場合、「ｔｒｋ」という用語は、現在ｔｒｋ Ａ、ｔ
ｒｋ Ｂ及びｔｒｋ Ｃを含んでなる高親和性ニューロトロフィン受容体のファミ
リー並びにニューロトロフィンが結合することができる他の膜結合タンパク質を
さす。

【００６８】 本明細書において用いる場合、ＶＥＧＦＲの阻害は、例えば、充実性腫瘍の癌
、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽細胞腫並びに他の眼病及び癌のよ
うな、血管形成が重要な役割を果たす疾病における有用性を意味する。

【００６９】 ｔｒｋの阻害は、例えば、前立腺癌及び前立腺肥大症のような前立腺の疾病並
びに炎症性の痛みの処置における有用性を意味する。

【００７０】 血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の阻害は、例えば、様々な形態の腫
瘍形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテロー
ム性動脈硬化症、再狭窄、血管形成術後の再狭窄等のような心臓血管終点を有す
る疾病における有用性を意味する。

【００７１】 本明細書において用いる場合、「癌」及び「癌性」という用語は、哺乳類にお
ける細胞のあらゆる悪性増殖をさす。例には、前立腺癌、前立腺肥大症、卵巣癌
、乳癌、脳腫瘍、肺癌、膵臓癌、結腸癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、胃（ｓｔｏ
ｍａｃｈ）癌、充実性腫瘍、頭部及び頸部癌、神経芽細胞腫、腎細胞癌、リンパ
腫、白血病、造血系の他の認められた悪性疾患及び他の認められた癌が包含され
る。

【００７２】 本明細書において用いる場合、「ニューロン」、「ニューロン系の細胞」及び
「ニューロン細胞」という用語には、単数もしくは複数の伝達物質及び／または
単数もしくは複数の機能を有するニューロンタイプの不均一集団が包含されるが
、これらに限定されるものではなく；好ましくは、これらはコリン作動性及び感
覚ニューロンである。本明細書において用いる場合、「コリン作動性ニューロン
」という語句は、神経伝達物質がアセチルコリンである中枢神経系（ＣＮＳ）及
び末梢神経系（ＰＮＳ）のニューロンを意味し；代表的なものは、基底前脳、線
条体及び脊髄ニューロンである。本明細書において用いる場合、「感覚ニューロ
ン」という語句には、例えば皮膚、筋肉及び関節からの環境的刺激（例えば温度
、動き）に応答するニューロンが包含され；代表的なものは脊髄神経節からのニ
ューロンである。

【００７３】 本明細書において定義する場合、「栄養因子応答細胞」は、栄養因子が特異的
に結合することができる受容体を含む細胞であり；例には、ニューロン（例えば
コリン作動性及び感覚ニューロン）及び非ニューロン細胞（例えば単球及び腫瘍
性細胞）が包含される。

【００７４】 本明細書に記述する架橋インデノピロロカルバゾール化合物は、例えば酵素活
性の阻害における研究及び治療環境の両方で有用性を見いだす。例えば、研究環
境において、これらの化合物は、セリン／トレオニンまたはチロシンプロテイン
キナーゼ（例えばＰＫＣ、ｔｒｋチロシンキナーゼ）の阻害が関連疾患及び疾病
の機械論的面において果たす役割の理解をさらに高めるためのアッセイ及びモデ
ルの開発に用いることができる。治療環境において、これらの酵素活性を阻害す
る化合物は、癌のような疾患に関してこれらの酵素の有害な結果を妨げるために
用いることができる。

【００７５】 以下の実施例が示すように、架橋インデノピロロカルバゾール化合物を用いる
酵素活性の阻害は、例えば、以下のアッセイを用いて測定することができる： １．ｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性阻害アッセイ； ２．全細胞調製物においてＮＧＦで刺激されるｔｒｋリン酸化の阻害； ３．血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ阻害アッセイ； ４．ＰＫＣ活性阻害アッセイ；及び ５．ＰＤＧＦＲ阻害アッセイ。

【００７６】 開示する架橋インデノピロロカルバゾール化合物は、哺乳類、例えばヒトにお
けるニューロン系の細胞の機能及び／または生存を増大するために用いることが
できる。これらに関連して、これらの化合物は個々に、または他の縮合ピロロカ
ルバゾール及び／もしくはインドロカルバゾールと一緒に、または指定細胞の機
能及び／もしくは生存をもたらす能力を同様に明白に示す他の有益な分子と組み
合わせて利用することができる。

【００７７】 様々な神経学的疾患は、死亡する、損傷を受けた、機能的に弱められた、軸索
変性を受けている、死亡する危険にさらされている等のニューロン細胞を特徴と
する。これらの疾患には：アルツハイマー病；運動ニューロン疾患（例えば筋萎
縮性側索硬化症）；パーキンソン病；脳血管障害（例えば脳卒中、虚血）；ハン
チントン病；エイズ痴呆症；癲癇；多発性硬化症；糖尿病性ニューロパシーを包
含する末梢ニューロパシー（例えば化学療法関連末梢ニューロパシーにおいてＤ
ＲＧニューロンを冒すもの）；興奮性アミノ酸により引き起こされる疾患；及び
脳または脊髄の衝撃（ｃｏｎｃｕｓｓｉｖｅ）または穿通損傷と関連する疾患が
包含されるが、これらに限定されるものではない。

【００７８】 ＣｈＡＴは神経伝達物質アセチルコリンの合成を触媒し、それは機能的コリン
作動性ニューロンの酵素マーカーと考えられる。機能的ニューロンはまた生存す
ることもできる。ニューロンの生存は、生存するニューロンによる色素（例えば
カルセイン（ｃａｌｃｅｉｎ）ＡＭ）の特異的取り込み及び酵素的転化の定量に
よりアッセイされる。

【００７９】 本明細書に開示する架橋インデノピロロカルバゾール化合物は、それらの多様
な有用性のために、様々な環境において有用性を見いだす。これらの化合物は、
ニューロン細胞の生存、機能、同定のインビトロモデルの開発において、または
架橋インデノピロロカルバゾール化合物のものと同様の活性を有する他の合成化
合物のスクリーニングのために用いることができる。これらの化合物は、機能的
応答と関連する分子標的を調べ、定義し、決定するために研究環境において利用
することができる。例えば、特定の細胞機能（例えば有糸分裂誘発）と関連する
架橋インデノピロロカルバゾール化合物を放射性標識することにより、この誘導
体が結合する標的存在を同定し、単離し、そして特性化のために精製することが
できる。

【００８０】 これらの化合物は、とりわけ、栄養応答細胞、例えばコリン作動性ニューロン
の栄養因子により誘導される活性を増大するために有用であるだけでなく、他の
ニューロン細胞タイプ、例えばドーパミン作動性またはグルタメート作動性の生
存促進物質としても働くことができる。増殖因子は、低分子量ＧＴＰ結合タンパ
ク質ｒａｓ、ｒａｃ及びｃｄｃ４２の下流のシグナリングカスケードによりニュ
ーロンの生存を調節することができる（Ｄｅｎｈａｒｄｔ，Ｄ．Ｔ．，Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｊ．，１９９６，３１８．７２９）。詳細には、ｒａｓの活性化は細胞
外受容体活性化キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化及び活性化を導き、それは生物学
的増殖及び分化プロセスに連結している。ｒａｃ／ｃｄｃ４２の刺激は、ストレ
ス、アポトーシス及び炎症と関連するＪＮＫ及びｐ３８応答の活性化の増加を導
く。増殖因子応答は主としてＥＲＫ経路によるが、これらの後者のプロセスに影
響を及ぼすことにより、増殖因子が高める生存特性に似ることができるニューロ
ン生存の別の機構を導くことができる（Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ
，１９９５，２７０，１３２６）。これらの化合物はまた、増殖因子によりもた
らされる生存に関係するが異なる機構、例えば、アポトーシス細胞死プロセスの
阻害により生存を導くことができるＪＮＫ及びｐ３８ ＭＡＰＫ経路の阻害によ
りニューロン及び非ニューロン細胞の生存促進物質としても働くことができる。

【００８１】 本発明の化合物は、減少したＣｈＡＴ活性または脊髄運動ニューロンの死亡、
損傷に関連する疾患の処置において有用であり、そして例えば中枢及び末梢神経
系、免疫系のアポトーシス細胞死と関連する疾病並びに炎症性疾患においても有
用性がある。

【００８２】 本明細書に記述する架橋インデノピロロカルバゾール化合物はまた、多数の癌
のような悪性細胞増殖を含む疾病状態の処置においても有用性を見いだすことが
できる。

【００８３】 化合物（Ｉ）の製薬学的に許容しうる塩には、製薬学的に許容しうる酸付加塩
、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩及びアミノ酸付加塩が包含される
。酸付加塩の例は、塩酸塩、硫酸塩及びリン酸塩のような無機酸付加塩並びに酢
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩及び乳酸塩のような有
機酸付加塩であり；金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩の
ようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩、アルミニウム塩並びに亜鉛塩であり；アンモニウム塩の例はアンモニウ
ム塩及びテトラメチルアンモニウム塩であり；有機アミン付加塩の例はモルホリ
ン及びピペリジンとの塩であり；そしてアミノ酸付加塩の例はグリシン、フェニ
ルアラニン、グルタミン酸及びリシンとの塩である。

【００８４】 本明細書に提供する化合物は、製薬学的に許容しうる無毒の賦形剤及び担体と
の混合により製薬学的組成物に調合することができる。そのような組成物は、特
に液状溶液もしくは懸濁液の形態で非経口投与；または特に錠剤もしくはカプセ
ル剤の形態で経口投与；または特に散剤、点鼻薬もしくはエアロゾルの形態で鼻
内に；または例えば経皮パッチにより皮膚における使用のために製造することが
できる。

【００８５】 組成物は単位剤形で都合よく投与することができ、そして例えば、Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ
Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）に記述されたように、製薬学
的分野において周知の方法のいずれかにより製造することができる。非経口投与
のための製剤は、一般的な賦形剤として滅菌水または食塩水、ポリエチレングリ
コールのようなポリアルキレングリコール、油及び植物起源、水素化されたナフ
タレン等を含有することができる。特に、生体適合性の生物分解性のラクチドポ
リマー、ラクチド／グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するために有用な賦形剤で
ある可能性がある。これらの活性化合物の他の潜在的に有用な非経口送達系には
、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透ポンプ、移植可能な注入系及びリ
ポソームが包含される。吸入投与のための製剤は、賦形剤として例えばラクトー
スを含有し、または例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリコ
コール酸塩及びデオキシコール酸塩を含有する水溶液、もしくは点鼻薬の形態で
の投与のための油状溶液、または鼻内に塗られるゲルとしてでもよい。非経口投
与のための製剤はまた、頬投与のためにグリココール酸塩を、直腸投与のために
サリチル酸塩を、または膣投与のためにクエン酸を含むこともできる。経皮パッ
チのための製剤は、好ましくは親油性エマルジョンである。

【００８６】 本発明の化合物は、製薬学的組成物中の唯一の活性物質として用いることがで
きる。あるいはまた、これらは他の有効成分、例えば疾病または疾患においてニ
ューロンの生存または軸索の再生を促進する他の増殖因子と組み合わせて用いる
ことができる。

【００８７】 式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容しうる塩は、経口的にまたは非経口的に
、例えば軟膏または注射として投与することができる。治療組成物中の本発明の
化合物の濃度は変えることができる。濃度は、投与する薬剤の全投薬量、用いる
化合物の化学的特性（例えば疎水性）、投与の経路、患者の年齢、体重及び症状
等のような因子により決まる。本発明の化合物は、典型的には、非経口投与では
約０．１〜１０％ ｗ／ｖの化合物を含有する生理緩衝水溶液中で与えられる。
典型的な用量範囲は１日あたり約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重であり；
好ましい用量範囲は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体
重、好ましくは１日当たり１回〜４回約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇである。投与す
る薬剤の好ましい投薬量は、疾病または疾患のタイプ及び進行の程度、特定の患
者の総合的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的効能及び化合物賦形剤
の調合、並びにその投与経路のような変数により決まると思われる。

【００８８】 式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容しうる塩は、薬理学的活性及び投与の目
的により、単独でまたは様々な製薬学的組成物の形態で投与することができる。
本発明の製薬学的組成物は、有効成分として式Ｉの化合物またはその製薬学的に
許容しうる塩の有効量を製薬学的に許容しうる担体と均一に混合することにより
製造することができる。担体は、投与のために適当な組成物の形態により多種多
様な形態をとることができる。そのような製薬学的組成物は、経口または非経口
投与のために適当な単位剤形で製造されることが望ましい。非経口投与のための
形態には軟膏及び注射が包含される。

【００８９】 錠剤は、ラクトース、グルコース、ショ糖、マンニトール及びメチルセルロー
スのような賦形剤、澱粉、アルギン酸ナトリウム、カルシウムカルボキシメチル
セルロース及び結晶性セルロースのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム及
びタルクのような潤滑剤、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルセルロース及びメチルセルロースのような結合剤、シ
ョ糖脂肪酸エステル及びソルビトール脂肪酸エステルのような界面活性剤等を用
いて常法で製造することができる。各錠剤が１５〜３００ｍｇの有効成分を含有
することが好ましい。

【００９０】 顆粒剤は、ラクトース及びショ糖のような賦形剤、澱粉ような崩壊剤、ゼラチ
ンのような結合剤等を用いて常法で製造することができる。散剤は、ラクトース
及びマンニトールのような賦形剤等を用いて常法で製造することができる。カプ
セル剤は、ゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビトール、グリセリン、
結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を用いて常法で製造す
ることができる。各カプセル剤が１５〜３００ｍｇの有効成分を含有することが
好ましい。

【００９１】 シロップ製剤は、ショ糖のような糖、水、エタノール等をを用いて常法で製造
することができる。

【００９２】 軟膏は、ワセリン、流動パラフィン、ラノリン及びマクロゴールのような軟膏
基剤、ラウリル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビタンモノ脂肪酸
エステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びアラビアゴムのような乳
化剤等を用いて常法で製造することができる。

【００９３】 注入可能な製剤は、水、生理食塩水、植物油（例えばオリーブ油及びラッカセ
イ油）、オレイン酸エチル及びプロピレングリコールのような溶媒、安息香酸ナ
トリウム、サリチル酸ナトリウム及びウレタンのような可溶化剤、塩化ナトリウ
ム及びグルコースのような等張剤、フェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸エステル及びクロロブタノールのような防腐剤、アスコルビン酸及びピロ
亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤等を用いて常法で製造することができる。

【００９４】 本発明は、本発明を説明するものである以下の実施例によりさらに例示される
。これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではなく、またそれらはそのよ
うに解釈されるべきではない。 実施例 実施例１ ｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性の阻害 以前に記述された（Ａｎｇｅｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．２３６：４９−５５，１９９６）ようなＥＬＩＳＡに基づくアッセイを用い
て、バキュロウイルスで発現させたヒトｔｒｋＡ細胞質ドメインのキナーゼ活性
を阻害する能力に関して選択した架橋インデノピロロカルバゾール化合物を試験
した。簡潔に言えば、９６穴マイクロタイタープレートを基質溶液（組換えヒト
ホスホリパーゼＣ−γ１／グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質
（Ｒｏｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１１：５５９−５６７、１９９
２））で覆った。５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７．４、４０μＭ ＡＴＰ、１０
ｍＭ ＭｎＣｌ₂、０．１％ ＢＳＡ、２％ ＤＭＳＯ及び様々な濃度のインヒビタ
ーを含有する１００μｌのアッセイ混合物中で阻害研究を行った。ｔｒｋＡキナ
ーゼの添加により反応を開始し、３７℃で１５分間続けた。次に、ホスホチロシ
ンに対する抗体（ＵＢＩ）、続いて酵素を結合した二次抗体のアルカリホスファ
ターゼ標識したヤギ抗−マウスＩｇＧ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を加えた。結合した酵
素の活性を増幅検出系（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）により測定した。阻害データをＧ
ｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍにおいてＳ字状用量−応答（不定の傾き）方程式を
用いて分析した。キナーゼ活性の５０％阻害をもたらした濃度を「ＩＣ₅₀」と称
する。結果を表２に要約する。

【００９５】

【表２】

【００９６】 実施例２ 全細胞調製物においてＮＧＦで刺激されるｔｒｋリン酸化の阻害 以前に記述されたもの（米国特許第５，５１６，７７１号を参照）から以下に
記述するように改変した方法を用いて、選択した架橋インデノピロロカルバゾー
ル化合物によるｔｒｋのＮＧＦで刺激されるリン酸化の阻害を実施した。ｔｒｋ
ＡでトランスフェクションしたＮＩＨ３Ｔ３細胞を１００ｍｍ皿中で増やした。
化合物（１００ｎＭ及び１μＭ）またはＤＭＳＯ（コントロールに加えた）を含
有する無血清０．０５％ ＢＳＡ−ＤＭＥＭで培地を３７℃で１時間置き換える
ことによりほとんど融合した細胞を血清飢餓状態にした。次に、これらの細胞に
ＮＧＦ（Ｈａｒｌａｎ／Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を
１０ｎｇ／ｍｌの濃度で５分間加えた。溶剤及びプロテアーゼインヒビターを含
有するバッファー中で細胞を溶解した。清澄にした細胞ライセートをＢＣＡ法を
用いてタンパク質に対して正規化し、抗−ｔｒｋ抗体で免疫沈降させた。ポリク
ローナル抗−ｔｒｋ抗体は、ｔｒｋのカルボキシ末端の１４アミノ酸に相当する
ペプチドに対して製造された（Ｍａｒｔｉｎ−Ｚａｎｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏ
ｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９：２４−３３，１９８９）。免疫複合体をプロテイ
ンＡセファロースビーズ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｉｓ，Ｍ
Ｏ）上に集め、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）に
より分離し、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）膜に移した。膜を抗−ホ
スホチロシン抗体（ＵＢＩ）で免疫ブロットし、続いて、西洋ワサビペルオキシ
ダーゼを連結したヤギ抗−マウスＩｇＧ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）とインキュベーションした。リン酸化された
タンパク質をＥＣＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｔｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．
，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）を用いて視覚化した。ｔｒｋタ
ンパク質バンドの面積を測定し、ＮＧＦで刺激したコントロールと比較した。ｔ
ｒｋタンパク質バンドの減少％に基づく用いた阻害評点系は以下のとおりであっ
た：０＝減少なし；１＝１〜２５％；２＝２６〜４９％；３＝５０〜７５％；４
＝７６〜１００％。結果を以下の表３に示す。

【００９７】

【表３】

【００９８】 実施例３ 血管内皮増殖因子受容体キナーゼ活性の阻害 上記のｔｒｋＡキナーゼＥＬＩＳＡアッセイのために記述した方法を用いて、
バキュロウイルスで発現させたＶＥＧＦ受容体（ヒトｆｌｋ−１、ＫＤＲ、ＶＥ
ＧＦＲ２）キナーゼドメインのキナーゼ活性に対する阻害効果に関して架橋イン
デノピロロカルバゾール化合物を調べた。５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７．４
、４０μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ₂、０．１％ ＢＳＡ、２％ ＤＭＳＯ及
び様々な濃度のインヒビターからなるキナーゼ反応混合物をＰＬＣ−γ／ＧＳＴ
で覆ったプレートに移した。ＶＥＧＦＲキナーゼを加え、反応を３７℃で１５分
間続けた。抗−ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ）の添加によりリン酸化された生成
物の検出を実施した。抗体−リン酸化されたＰＬＣ−γ／ＧＳＴ複合体を捕獲す
るために酵素を結合した二次抗体を加えた。結合した酵素の活性を増幅検出系（
Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）により測定した。阻害データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉ
ｓｍにおいてＳ字状用量−応答（不定の傾き）方程式を用いて分析した。結果を
表４に要約する。

【００９９】

【表４】

【０１００】 実施例４ プロテインキナーゼＣ活性の阻害 Ｐｉｔｔ，Ａ．Ｍ．及びＬｅｅ，Ｃ．（Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎ
ｇ，１：４７−５１，１９９６）に記述されたようなＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕ
ｌｔｉｓｃｒｅｅｎ ＴＣＡ「イン−プレート」アッセイを用いてプロテインキ
ナーゼＣ活性を評価した。アッセイを９６穴Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ−ＤＰプレ
ート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）中で行った。各４０ｍｌのアッセイ混合物は、２０
ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７．４、１０ｍＭ ＭｎＣｌ₂、２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、
２．５ｍＭ ＣａＣｌ₂、８０ｍｇ／ｍｌホスファチジルセリン、３．２ｍｇ／ｍ
ｌジオレイン、２００ｍｇ／ｍｌヒストンＨ−１（Ｆｌｕｋａ）、５ｍＭ［γ− ³² Ｐ］ＡＴＰ、１．５ｎｇプロテインキナーゼＣ（ＵＢＩ；ａ、ｂ、ｇの混合し
たアイソザイム）、０．１％ ＢＳＡ、２％ ＤＭＳＯ及び試験架橋縮合ピロロカ
ルバゾール化合物を含有した。反応を３７℃で１０分間続け、次に、よく冷えた
５０％トリクロロ酢酸を加えることによりクエンチした。プレートを４℃で３０
分間平衡化させ、次に、よく冷えた２５％ ＴＣＡで洗浄した。プレートにシン
チレーションカクテルを加え、Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ １４５０
ＰＬＵＳシンチレーションカウンターを用いて放射能を測定した。データをＧｒ
ａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍにおいてＳ字状用量−応答（不定の傾き）方程式に合
わせることによりＩＣ₅₀値を計算した。結果を表５に要約する。

【０１０１】

【表５】

【０１０２】 実施例５ 血小板由来増殖因子受容体キナーゼ活性の阻害 上記のｔｒｋＡキナーゼＥＬＩＳＡを用いて、バキュロウイルスで発現させた
ＰＤＧＦβ受容体キナーゼドメインのキナーゼ活性に対する阻害作用に関して架
橋インデノピロロカルバゾール化合物を調べた。基質（ＰＬＣ−γ／ＧＳＴ）で
覆った９６穴マイクロタイタープレート中でアッセイを行った。各１００μｌの
反応混合物は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４、２０μＭ ＡＴＰ、１０ｍ
Ｍ ＭｎＣｌ₂、０．１％ ＢＳＡ、２％ ＤＭＳＯ及び様々な濃度のインヒビター
を含有した。予めリン酸化した組換えヒト酵素（１０ｎｇ／ｍｌ ＰＤＧＦＲβ
）の添加により反応を開始し、３７℃で１５分間続けた。予めリン酸化した酵素
は、２０μＭ ＡＴＰ及び１０ｍＭ ＭｎＣｌ₂を含有するバッファー中でキナー
ゼを４℃で１時間インキュベーションすることにより使用前に調製した。西洋ワ
サビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）を結合した抗−ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ）
を加えることによりリン酸化された生成物の検出を行った。その後、３，３’−
５，５’−テトラメチルベンジジン及び過酸化水素を含有するＨＲＰ基質溶液を
加え、プレートを室温で１０分間インキュベーションした。反応を酸でクエンチ
し、得られた吸光度をＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｂｉｏ−ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｒｅ
ａｄｅｒ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＥＬ ３１２ｅ）を用いて
４５０ｎｍで読み取った。阻害データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて
Ｓ字状用量−応答（不定の傾き）方程式を用いて分析した。結果を表６に要約す
る。

【０１０３】

【表６】

【０１０４】 実施例６ 脊髄ＣｈＡＴ活性の増大 上記説明のように、ＣｈＡＴは機能的コリン作動性ニューロンの特異的生化学
マーカーである。コリン作動性ニューロンは、海馬体（ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ
ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、嗅覚核、脚間核、皮質、扁桃及び視床の一部への主要
なコリン作動性入力を示す。脊髄において、運動ニューロンはＣｈＡＴを含有す
るコリン作動性ニューロンである（Ｐｈｅｌｐｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｐ
．Ｎｅｕｒｏｌ．２７３：４５９−４７２（１９８８））。ＣｈＡＴ活性は、コ
リン作動性ニューロンの生存及び／または機能に対するニューロトロフィン（例
えばＮＧＦまたはＮＴ−３）の作用を研究するために用いられている。ＣｈＡＴ
アッセイはまた、コリン作動性ニューロン内のＣｈＡＴレベルの調節の指標とし
ても役立つ。

【０１０５】 架橋インデノピロロカルバゾール化合物は、解離させたラット胚の脊髄培養ア
ッセイにおいてＣｈＡＴ活性を増加した（表７）。例えば、これらのアッセイで
は、解離させた脊髄培養物に化合物を直接加えた。ＣｈＡＴ活性をコントロール
活性の少なくとも１２０％増加した化合物は活性があるとみなされた。結果を表
７に要約する。

【０１０６】

【表７】

【０１０７】 方法：胎児ラット脊髄細胞を解離させ、記述されたように（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０１：１６０８−１６２１（１９
８５）；Ｇｌｉｃｋｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６１：
２１０−２２１（１９９３））実験を行った。標準的なトリプシン解離技術（Ｓ
ｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，上記）により、ラット（胚日１４〜１５）から切断し
た脊髄より解離させた細胞を調製した。０．０５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ
）を補足した無血清Ｎ２培地中でポリ−１−オルニチン被覆したプラスチック製
組織培養ウェル上で細胞を６ ｘ １０⁵細胞／ｃｍ²で平板培養した（Ｂｏｔｔｅ
ｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ７６：５１４−５１７（１９
７９））。培養物を５％ ＣＯ₂／９５％空気の吸湿した大気中３７℃で４８時間
インキュベートした。ＭｃＭａｎａｍａｎ ｅｔ ａｌ．及びＧｌｉｃｋｓｍａ
ｎ ｅｔ ａｌ．（ＭｃＭａｎａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎ
ｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １２５：３１１−３２０（１９８８）；Ｇｌｉｃｋｓ
ｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，上記）に従ってＦｏｎｎｕ
ｍ法（Ｆｏｎｎｕｍ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２４：４０７−４０９（１９７
５））の改変を用いてＣｈＡＴ活性をインビトロで２日後に測定した。

【０１０８】 実施例において記述する式IIの化合物を表８に記載する。Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁶及び
Ｒ⁷の意味はＨであり；ＹはＯであり；そしてｎは１である。

【０１０９】

【表８】

【０１１０】 合成方法の一般的な記述及び実施例 本発明の架橋インデノピロロカルバゾールを製造するために用いる一般的な合
成経路を図１及び２に示す。インデノピロロカルバゾール（III）／（VIII）の
合成の一般的な方法は、米国特許第５，７０５，５１１号に記述されたように行
うことができ、その開示は引用することによりその全部が本明細書に取り込まれ
る。Ｒ¹がＨである場合、インデノピロロカルバゾール（III）／（VIII）のラク
タム窒素は適当な保護基で保護され、（IV）／（IX）がもたらされる。これらの
保護された化合物は無水有機溶媒（１つまたは複数）中で適当な塩基で処理され
、これによりカルボアニオンであると考えられる濃赤色溶液の生成がもたらされ
る。カルボアニオンと二官能試薬（Ｖ）との反応により（Ｖ）のＣ＝Ｙ結合への
求電子付加が起こり、最初の中間体（VI）／（Ｘ）がもたらされる。スルホン酸
またはルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテレートのいずれかでの中間体（１
つまたは複数）（VI）（Ｘ）及び／または（VII）（XI）の処置により架橋イン
デノピロロカルバゾール（Ｉ）／（II）が得られる。

【０１１１】 （図３及び４に示す）ラクタム窒素保護方法は、酸または塩基のいずれかによ
り触媒される工程により実施することができる。酸により触媒される反応は、イ
ンデノピロロカルバゾール（III）／（VIII）をポリスチレンに基づくＲｉｎｋ
酸樹脂（XII）のようなポリマー支持体に固定させる樹脂に結合した試薬を用い
て実施することができ（図３）、（ＸIII）が得られる。あるいはまた、酸によ
り触媒される反応は、可溶性試薬を用いて実施することができ、化合物（ＸIV）
が得られる（図４）。シリルで保護された化合物（ＸＶ）は、塩基触媒作用下で
製造される（図４）。

【０１１２】 図５は、中間体（Ｖ）を製造するためのいくつかの方法を記述する。方法（ａ
）は、様々なアセタール（ＸVI）の（ＸVII、Ｚ＝結合）への転化を記述する。
例えば、エステル−アセタール／ケタール（ＸVI、Ｄ＝ＣＯＯＲ）は対応するア
ルコールに完全に還元され、続いてアルデヒド−アセタール／ケタール（ＸVII
、Ｒ⁸＝Ｈ）に酸化される（例えばＳｗｅｒｎまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸
化）。あるいはまた、エステル−アセタール／ケタール（ＸVI、Ｄ＝ＣＯＯＲ）
はＤＩＢＡＬで部分的に還元されて直接アルデヒド（ＸVII、Ｒ⁸＝Ｈ）が得られ
る。同様に、ニトリル−アセタール（ＸVI、Ｄ＝ＣＮ）をＤＩＢＡＬで還元する
ことによりアルデヒド（ＸVII、Ｒ⁸＝Ｈ）が得られる。ケト−アセタール／ケタ
ールは、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド−アセタール／ケタール（ＸVI、Ｄ＝ＣＯＮ（Ｏ
Ｍｅ）Ｍｅ）にグリニャール試薬を加えることにより製造される。

【０１１３】 中間体（ＸVII、Ｚ＝結合）はまた、方法（ｂ）に略述する２段階の方法によ
り得ることができる。アセタール／ケタール（ＸVIII）に有機金属試薬（ＸIX）
を加えることによりアルケン（ＸＸ）が得られ、それをオゾン分解の際に続いて
還元的処理することによりケト−アセタール／ケタール（ＸVII）が得られる。
２段階の方法による中間体（ＸVII、Ｚ＝ヘテロ原子）の製造は方法（ｃ）に略
述する。アルケン（ＸＸＩ）とアセタール（ＸＸII）とをカップリングし、続い
て、得られたアルケンを（還元的処理で）オゾン分解することによりケト−アセ
タール／ケタール（ＸVII）が得られる。あるいはまた、中間体（ＸVII、Ｚ＝ヘ
テロ原子）は、方法（ｄ）に略述する２段階の方法により製造される。アセター
ル／ケタール（ＸVIII）と化合物（ＸＸIV）の反応により（ＸＸＶ）が得られ、
それは方法（ａ）に記述する方法によりケト−アセタール／ケタール（ＸVII）
に転化される。ケト−アセタール／ケタール（ＸVII）とヒドロキシルアミン、
ヒドラジン、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミン及びアミンとの縮合により、
求電子性Ｃ＝Ｎ官能基を保有する中間体（ＸＸVI）が得られる。

【０１１４】 樹脂に結合したインデノピロロカルバゾール（ＸIII）［図６、方法Ａ］は塩
基として過剰のグリニャール試薬で処理され、それによりカルボアニオンの濃赤
色溶液の生成がもたらされる。次の（Ｖ）との反応により、Ｃ＝Ｙ基への求電子
付加から誘導される生成物がもたらされる。水性処理及び樹脂からの希酸（塩化
メチレン中１％のＴＦＡ）での生成物（１つまたは複数）の切断により、化合物
（１つまたは複数）（ＸＸVII）及び／または（ＸＸVIII）の単離がもたらされ
る。スルホン酸またはルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテレートのいずれか
での中間体（１つまたは複数）（ＸＸVII）及び／または（ＸＸVIII）の処置に
より、架橋インデノピロロカルバゾール（II）が得られる。

【０１１５】 同様の方法が可溶性のラクタム保護された中間体、例えば（ＸＶ）の反応に用
いられる（図７、方法Ｂ）。しかしながら、この場合、中間体（ＸＶ）は、グリ
ニャール試薬の代わりに塩基としてピリジン中でＴｒｉｔｏｎ Ｂで処理される
。ラクタム保護基が損なわれずに中間体（１つまたは複数）（ＸＸIX）及び／ま
たは（ＸＸＸ）を単離することができ、それは容易にクロマトグラフィー精製す
ることができる。方法Ａにおけるように（図６）、（三フッ化ホウ素エーテレー
トのような）ルイス酸での処理により、架橋インデノピロロカルバゾール（II）
、ここでＲ¹＝Ｈが得られる。

【０１１６】 基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の導入は、米国特許第５，７０５，５１１号及び第４
，９２３，９８６号に記述されたように実施することができ、これらの開示は引
用することによりその全部が本明細書に取り込まれる。そうでなければ、図８に
示すように、架橋インデノピロロカルバゾールの構築後にＲ³置換基を導入する
ことができる。Ｂ環の３位はＮＢＳで臭素化され、化合物（ＸＸXI）が得られる
。続いて、パラジウムにより触媒されるＳｔｉｌｌｅ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｈｅｃｋ
、ＫｕｍａｄａまたはＣａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｐｈｅｎｓ反応を用いることにより
炭素フラグメントを導入してタイプ（ＸＸＸII）、（ＸＸＸIII）等の化合物が
得られる。さらに、化合物（ＸＸＸＩ）は、Ｂｕｃｈｗａｌｄのパラジウムで触
媒されるアミノ化化学反応の利用により臭素基がヘテロ原子、例えばアミンに基
づく基で置換されている化合物に到達することができる。

【０１１７】 図９に示すように、酸化的工程により、Ｅ環のインデン炭素で酸素連結基を導
入することができる、化合物（ＸＸＸIV）。示すように、この化学反応はまたラ
クタム（Ａ環）のメチレン基の酸化ももたらし、イミド誘導体が得られる。 実施例７ Ｒｉｎｋ樹脂に結合した中間体：（ＸIII−Ａ）、（ＸIII−Ｂ）及び（ＸIII−
Ｃ）の製造（図３） 実施例７−Ａ 頭上機械撹拌機及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた三つ口丸底フラス
コにＲｉｎｋ酸樹脂XII（１０．００ｇ、０．６４ｍｍｏｌ／ｇ）、１−メチル
−２−ピロリジノン（８０ｍＬ）、ベンゼン（３５０ｍＬ）、VIII−Ａ［Ａ¹、
Ａ²＝Ｈ₂、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｏ、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｈ］（３．００ｇ）及びｐ−ト
ルエンスルホン酸（１．００ｇ）を順次加えた。この反応混合物を温めて２０時
間還流させ、次に濾過した。樹脂をＴＨＦ（５ ｘ １７５ｍＬ）で洗浄し、濾過
液をとっておいた。次に、樹脂をＤＭＳＯ（４ ｘ １００ｍＬ）、２％ ＮａＨ
ＣＯ₃水（４ ｘ １００ｍＬ）、水（４ ｘ １００ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２ ｘ ２
００ｍＬ）、ＴＨＦ（４ ｘ １００ｍＬ）及び酢酸エチル（４ ｘ １００ｍＬ）
で順次洗浄した。樹脂を真空下で乾燥させて（２４時間）１１．７０（０．４７
ｍｍｏｌ／ｇ）の樹脂に結合したVIII−Ａ（ＸIII−Ａ）を得た。

【０１１８】 最初のＴＨＦ洗浄液を蒸発させ、残留物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、得られ
た沈殿物を濾過し、水、２％ ＮａＨＣＯ₃水（４ ｘ １００ｍＬ）及び水（４
ｘ １００ｍＬ）で順次洗浄した。真空下で乾燥させた後、VIII−Ａ（１．２８
ｇ）を回収した。 実施例７−Ｂ 同様にして、VIII−Ｂ［Ａ¹、Ａ²＝Ｏ、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｈ₂、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶
＝Ｈ］（０．５ｇ）をＲｉｎｋ酸樹脂XII（１．５２ｇ）に連結して１．５８ｇ
の樹脂に結合したVIII−Ｂ（ＸIII−Ｂ）を得た。 実施例７−Ｃ 同様にして、VIII−Ｃ［Ａ¹、Ａ²＝Ｈ₂、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｏ、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、
Ｒ⁶＝１０−ＯＭｅ］（１．０２ｇ）をＲｉｎｋ酸樹脂XII（３．１２ｇ）に連結
して３．７０（０．４６ｍｍｏｌ／ｇ）の樹脂に結合した化合物VIII−Ｃ（ＸII
I−Ｃ）を回収された化合物VIII−Ｃ（０．４４ｇ）と一緒に得た。 実施例８ 化合物（II−１）、化合物（II−２）、化合物（II−３）、化合物（II−４ａ）
、−化合物（II−４ｂ）、化合物（II−６）及び化合物（II−８）の製造［方法
Ａ、図６］ 実施例８−Ａ ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の（ＸIII−Ａ）（１．２５ｇ）の懸濁液に、ＥｔＭｇ
Ｂｒの１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中６．２５ｍＬ）を加え、反応を１時間撹拌し、そ
の後でＨＭＰＡ（５．０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、［Ｐａｑｕｅｔ
ｔｅ，Ｌ．Ａ．，Ｂａｃｋｈａｕｓ，Ｄ．，Ｂｒａｕｍ，Ｒ．，Ｕｎｄｅｒｉｎ
ｅｒ，Ｔ．Ｌ．及びＦｕｃｈｓ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７， １１９ ，９６６２−７１の文献方法に従って製造した］ジエトキシブチルアルデ
ヒド（３．０ｇ）を加え、反応を２０時間撹拌した。反応を１０％ ＮＨ₄Ｃｌ水
（５ｍＬ）でクエンチし、濾過した。樹脂を１０％ ＮＨ₄Ｃｌ水（３ ｘ １０ｍ
Ｌ）、水（３ ｘ １０ｍＬ）、ＴＨＦ（３ ｘ １０ｍＬ）、ＤＭＦ（３ ｘ １０
ｍＬ）、水（３ ｘ １０ｍＬ）、ＴＨＦ（３ ｘ １０ｍＬ）及びエーテル（３
ｘ １０ｍＬ）で順次洗浄した。樹脂を真空下で乾燥させ、塩化メチレン（１５
ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）で処理した。１時間撹拌し
た後、反応を濾過し、濾過液を蒸発させた。得られた残留物を塩化メチレン（２
０ｍＬ）に溶解し、ピリジニウムトシラート（５０ｍｇ）で処理し、得られた溶
液を４時間撹拌した。この時点で反応を飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物を分
取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、４ ｘ ２５ｃｍ、６０％ ＭｅＣＮ／水
ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸で溶出した）により精製した。適当な画分をＮａ
ＨＣＯ₃で中和し、塩化メチレン中に抽出し（３ ｘ ５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ₄上で
乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、７０．２ｍｇの化合物II−１が白色
粉末として得られ、それは以下の特性を有した：¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）
δ１７１．８、１４３．３、１４２．４、１４１．４、１４０．１、１４０．０
、１３６．６、１２９．２、１２７．９、１２７．４、１２７．１、１２６．８
、１２４．１（２Ｃ）、１２２．７、１２１．６、１２１．５、１１８．３、１
１２．１、８８．１、７９．２、５６．６、４５．６、３３．４、２４．８；¹
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２１（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、８．６２（
ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．３、
１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、７
．４、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．４、１Ｈ）、７．３６−７．
２７（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、５．６３−５．５８（
ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝３．３、１Ｈ）、２．
２３−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０
．８８（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．５７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ
）計算値３７９、実測値３７９。

【０１１９】 この反応生成物混合物の分取ＨＰＬＣにより同様に単離されたものは化合物II
−２（０．５ｍｇ）であり、それは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ₆）δ９．１７（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９
８（ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、７．５７（
ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．４、１Ｈ）、７．
４４−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、５．４３−
５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、１Ｈ
）、１．９６−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．
９６−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．５７（ｍ、１Ｈ）、０．２９（ｔ
、Ｊ＝７．０、３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４０７、実測値４０７。
実施例８−Ｂ 同様にして、化合物II−１について上に記述したように、樹脂（ＸIII−Ａ）
（７０．３ｍｇ）を［Ｓｗｏｒｉｎ，Ｍ．及びＮｅｕｍａｎ，Ｗ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，４８９４−６の文献方法に従って製造した］１
，１−ジエトキシ−２−ペンタノン（０．７５ｍＬ）で処理して化合物II−３（
３．５ｍｇ）を得、それを分取ＴＬＣ（シリカゲル、５０％ ＥｔＯＡｃ／トル
エンで溶出した）により単離し、それは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ₆）δ９．４２（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７
．９５（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．７
１（ｄ、Ｊ＝７．１）、７．５０−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝
５．９、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、２．３５−２
．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、１Ｈ）
、１．２５−１．００（ｍ、１Ｈ）、０．３５−０．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値３９３、実測値３９３。 実施例８−Ｃ 同様にして、（ＸIII−Ａ）（７４．３ｍｇ）を［Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｊ．Ｅ．
，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，２２−７の文献方法に従って製造し
た］１，１−ジエトキシ−２−ヘキサノン（０．７５ｍＬ）で処理して化合物II
−４ａ（２．１０ｍｇ）及び化合物II−４ｂ（１．０６ｍｇ）を得、それらを分
取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、４ ｘ ２５ｃｍ、６５％ ＭｅＣＮ／水
ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により個々に単離した。化合物II−４ａは以下
の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．３０（ｄ、Ｊ＝８．３、
１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．６５
（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５）、７．４８（ｄｄ、Ｊ
＝７．８、７．２、１Ｈ）、７．３９−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．３１（ｄｄ
、Ｊ＝５．９、５．５、１Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）
、０．８８（ｓ、３Ｈ）他の脂肪族のシグナルは溶媒ピーク下で分からなかった
；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４０７、実測値４０７。化合物II−４ｂは以下
の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．４３（ｄ、Ｊ＝８．１、
１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、７．７５
−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、６．４、１Ｈ）、７．
４３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、８．１、１Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、２Ｈ）、
６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、１．９
５（ｓ、３Ｈ）他の脂肪族のシグナルは溶媒ピーク下で分からなかった；ＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４０７、実測値４０７。 実施例８−Ｄ 同様にして、（ＸIII−Ｃ）（１．００ｇ）をジエトキシブチルアルデヒド（
３．６５ｇ）で処理して化合物II−６（８７．８ｍｇ）を得、それを分取ＨＰＬ
Ｃ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、２．５ ｘ ２５ｃｍ、６５％ ＭｅＣＮ／水 ｗ／
０．１％トリフルオロ酢酸）により単離し、それは以下の特性を有した：¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．０９（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、８．６０（ｓ、
１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ
）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．０、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７
．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、７．０、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１
．９、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、５．６５−５．５５（ｍ、
１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝３．９、１Ｈ）、３．８２
（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．８５（ｍ、１
Ｈ）、０．９６−０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．５０（ｍ、１Ｈ）；Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）計算値４３１、実測値４３１。 実施例８−Ｅ 同様にして、樹脂（ＸIII−Ｂ）（１５３．２ｍｇ）をジエトキシブチルアル
デヒド（１．５ｍＬ）で処理して化合物II−８（３．６ｍｇ）を得、それを分取
ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、２．５ ｘ ２５ｃｍ、６５％ ＭｅＣＮ／水
ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により単離し、それは以下の特性を有した：¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．０９（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、８．８１（
ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ、３Ｈ
）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．５、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝６．２
、１Ｈ）、５．６３−５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．６１
（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ、
１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．８７−０．７９（ｍ、１Ｈ）、
０．６１−０．５６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値３７９、実測
値３７９。実施例９ 化合物II−７ａ及び化合物II−７ｂの製造（方法Ａ、図６） 実施例９−Ａ （１，１−ジエトキシエトキシ）アセトンの製造 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮａＨ（２．６８ｇ、６０％）の冷えた（０℃）懸
濁液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［Ｚｉｒｋｌｅ，Ｃ．Ｌ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，３９５−４０７の文献方法に従って製造した］
１．１−ジエトキシエタノール（９．００ｇ）の溶液を加え、反応混合物を室温
で１時間撹拌し、その後、塩化メタリル（８．０ｍＬ）を加えた。 反応混合物を加熱して一晩還流させ、冷却し、セライトの詰め物を通して濾過し
た。溶媒を回転蒸発により除き、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、
２０％エーテル／ヘキサン）により精製して１，１−ジエトキシエチルメタリル
エーテル（１１．５、９０％）を得た。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中のこのエーテ
ル（６．００ｇ）の冷却した（−３０℃）溶液のオゾン分解を、出発原料がＴＬ
Ｃにより検出できなくなるまで（１時間）実施した。この時点で、反応を酸素で
パージし、Ｐｄ（ＯＨ）₂（１５０ｍｇ）で処理し、水素の大気下で一晩撹拌し
た。触媒を濾過して除き、濾過液を回転蒸発により濃縮した。得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精
製して表題化合物（４．５３ｇ、８２％）を得た。 実施例９−Ｂ 方法Ａ（図６）に従って、樹脂（ＸIII−Ａ）（２３０．２ｍｇ）をＥｔＭｇ
Ｂｒ（１．２５ｍＬ）続いて（１，１−ジエトキシエトキシ）アセトン（実施例
８−Ａ）（１．２ｍＬ）で処理した。処理及び樹脂からの切断後、粗反応生成物
混合物の一部（１０．５ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エ
ーテレート（２０μＬ）で処理した。２．５時間撹拌した後、溶液を飽和したＮ
ａＨＣＯ₃水及びブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し
、溶媒を除いた後、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、
４ ｘ ２５ｃｍ、６５％ ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により
精製して化合物II−７ａ（２．３４ｍｇ）及び化合物II−７ｂ（１．３４ｍｇ）
を得た。化合物（II−７ａ）は以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ９．３５−９．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．
６２（ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、７．６０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４９（
ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．５、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．
３７−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．２０−４．８５（ｍ
、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１２．７、１Ｈ）、３．
５２（ｄ、Ｊ＝１１．８、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１２．７、１Ｈ）、３．
３８（ｄ、Ｊ＝１１．８、１Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋
Ｈ）計算値４０９、実測値４０９。化合物II−７ｂは以下の特性を有した：¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．５８−９．２２（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝
７．４、１Ｈ）、７．６０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、
３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、５．２１
（ｓ、１Ｈ）、５．１０−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１３．５
、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、５．３、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ
＝１３．１、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．２、１Ｈ）、１．１３（ｓ、３
Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４０９、実測値４０９。 実施例１０ 化合物II−５の製造（図８） ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物II−１（８．１ｍｇ）の溶液にＮＢＳ（４．６ｍ
ｇ）を加え、反応を一晩撹拌した。さらにＮＢＳ（４．５ｍｇ）を加え、反応を
２．５時間撹拌した。不溶性物質を濾過して除き、濾過液を回転蒸発により濃縮
した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、６５％ ＭｅＣ
Ｎ／水 ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。適当な画分をＮａＨ
ＣＯ₃で中和し、塩化メチレン中に抽出し（３ ｘ ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ₄上で乾
燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、化合物II−５（５．１ｍｇ）が白色粉
末として得られ、それは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ
９．２２（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１
Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）
、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．３、
１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．２、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝６
．０、１Ｈ）、５．６３−５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．
５４（ｄ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、２．３０−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．００−
１．８２（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．６２−０．５０
（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４５７／９（１：１）、実測値４
５７／９（１：１）。 実施例１１ 中間体ＸＶの製造（図４） ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物VIII−Ａ［Ａ¹、Ａ²＝Ｈ₂、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｏ、Ｒ³ ＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｈ］（１．０５ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．７５ｍ
Ｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳ−Ｃｌ）（０．６５ｇ）を
加えた。３時間撹拌した後、反応を飽和したＮａＨＣＯ₃水でクエンチし、Ｅｔ
ＯＡｃ中に抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥さ
せた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、得られた残留物をエーテルで研和して化合
物ＸＶ（８４８ｍｇ）を得た。洗浄液を蒸発させて残留物を得、それをカラムク
ロマトグラフィー（シリカ、１％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製し、さ
らなる生成物（５０２ｍｇ、９４％の総合収率）を得、それは以下のスペクトル
特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ）、９．
３２（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．６４
（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．４４（ｄ
ｄ、Ｊ＝７．７、７．６、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．６、１Ｈ
）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．３
、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ
）、０．４６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４２５、実測値４２
５。 実施例１２ 方法Ｂによる化合物II−１の製造（図７） メタノール中のＴｒｉｔｏｎ Ｂの４０％溶液（１０ｍＬ）をピリジン（１０
ｍＬ）に溶解することによりピリジン中のＴｒｉｔｏｎ Ｂの溶液（０．４５Ｍ
）を調製した。溶媒を減圧下（２０ｍｍＨｇ）で〜８ｍＬの最終容量まで除いた
。残留物をピリジンで５０ｍＬに希釈し、濾過し、窒素下で保存した。ピリジン
（２．０ｍＬ）中のＸＶ（２０．３ｍｇ）の溶液をアルゴンでフラッシし、３０
０μＬのＴｒｉｔｏｎ Ｂ（ピリジン中０．４５Ｍ）及びジエトキシブチルアル
デヒド（５０μＬ）で処理した。２時間撹拌した後、反応をＥｔＯＡｃ中に抽出
し、１Ｎ ＨＣｌ水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶
媒を蒸発させた後、付加物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレ
ート（１０μＬ）で処理した。２．０時間撹拌した後、溶液を飽和したＮａＨＣ
Ｏ₃水及びブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を回転蒸
発により除いて残留物を得、それを分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、２
．５ ｘ ２５ｃｍ、６５％ ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）によ
り精製した。適当な画分をＮａＨＣＯ₃で中和し、塩化メチレン中に抽出し（３
ｘ ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、II−
１（１１．８ｍｇ、６５％収率）が得られ、その¹Ｈ ＮＭＲ及びＭＳスペクトル
及びＨＰＬＣ保持時間は、実施例８−Ａにおいて記述した、方法Ａにより製造さ
れ単離された物質と同一であった。 実施例１３ 化合物II−９の製造（図８） １−プロパノール（４．０ｍＬ）中のブロモ化合物II−５（６．２ｍｇ）の懸
濁液に３−アミノフェニルホウ酸（３．８ｍｇ）を加えた。０．２５時間撹拌し
た後、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（２．０ｍｇ）、Ｐｈ₃Ｐ（４．８ｍｇ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（
２．８ｍｇ）及び水（２．０ｍＬ）を順次加えた。混合物を還流で０．７５時間
加熱し、冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を
ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除いて残留物を得、それを分取
ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、２．５ ｘ ２５ｃｍ、５０％ ＭｅＣＮ／水
ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。適当な画分をＮａＨＣＯ₃で
中和し、塩化メチレン中に抽出し（３ ｘ ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ
た。濾過し、溶媒を蒸発させた後、化合物II−９（３．１ｍｇ、４９％収率）が
得られ、以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．
２２（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．２５（
ｍ、８Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、７．０、１Ｈ）、６．９５−６．８
０（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、５．６３−５．５８（ｍ
、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、２．２５−２．１０
（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．８８（ｍ、１
Ｈ）、０．６５−０．５７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４７０
、実測値４７０。 実施例１４ 化合物II−１０の製造（図９） ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物II−１（５．０ｍｇ）の溶液にＮａＣＮ（４．
３ｍｇ）を加え、混合物を１４５℃に１時間温めた。混合物を冷却し、ＥｔＯＡ
ｃ中に抽出し、水（３ ｘ ２０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、それを分取ＨＰＬＣ（Ｚｏ
ｒｂａｘ ＲＸ−８、２．５ ｘ ２５ｃｍ、５５％ ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％
トリフルオロ酢酸）により精製した。適当な画分をＮａＨＣＯ₃で中和し、塩化
メチレン中に抽出し（３ ｘ ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、
溶媒を蒸発させた後、化合物II−１０（２．７ｍｇ、５０％収率）が得られ、以
下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．４（ｓ、
１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ
）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７
．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．４、３Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、７
．３、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．４、１Ｈ）、６．８６（ｄ、
Ｊ＝６．０、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．４０−５．３０（ｍ、１Ｈ）
、２．２５−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．１
０−０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８２−０．７７（ｍ、１Ｈ）。 実施例１５ 化合物II−１１の製造（方法Ａ、図６） 方法Ａに従って、樹脂（ＸIIIａ）（１５０．２ｍｇ）をＥｔＭｇＢｒ（１．
０ｍＬ）続いて２，５−ジオキソペンタン酸エチル［Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｕ．，Ｒ
ｅｉｄｌ，Ｂ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，８０９］（１．５ｍＬ）と反応
させた。処理及び樹脂からの切断後、粗反応生成物混合物を塩化メチレン（２０
ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（２０μＬ）で処理した。２．５時間撹拌
した後、溶液を飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除いた後、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ
（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、４ ｘ ２５ｃｍ、５５％−７５％勾配ＭｅＣＮ／水
ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して化合物II−１１（６．４ｍｇ）
を得、それは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．３６（
ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．７、
１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．５８−７．１５（ｍ、５Ｈ）
、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、
１Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、２．４２−１．９１（ｍ、２Ｈ）
、１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１）、１．２５−０．６３（ｍ、２Ｈ）。 実施例１６ 化合物II−１２の製造 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物II−１１（３．４ｍｇ）の溶液をＬｉＢＨ₄の２
Ｍ溶液（ＴＨＦ中１．０ｍＬ）で処理し、反応を１．５時間撹拌した。１Ｎ Ｈ
Ｃｌ水（４ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。２０分間撹拌した後、１０
％ ＮａＯＨ水（１５ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレン中に抽出した（３ ｘ
１０ｍＬ）。ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて
化合物II−１２（０．３２ｍｇ）を得、それは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．３５（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ
）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、
７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．８
４（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、
４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２０
（ｍ、１Ｈ）、２．４２−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２５−０．６３（ｍ、２
Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４０９、実測値４０９。 実施例１７ 中間体II−１３の製造 実施例１１の方法に従って、VIII−Ｃ［Ａ¹、Ａ²＝Ｈ₂、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｏ、Ｒ³＝
Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＯＭｅ］及びVIII−Ｄ［Ａ¹、Ａ²＝Ｈ₂、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｏ、Ｒ ³ ＝Ｒ⁴＝Ｒ⁶＝Ｈ、Ｒ⁵＝ＯＭｅ］の約９５−５混合物（１．２５ｇ）の溶液をＤ
ＭＦ（４５ｍＬ）中でトリエチルアミン（０．８５ｍＬ）及びｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド（０．６５ｇ）でシリル化してVIIIＢ−ＴＤＢＭＳ（１．４１
ｇ）を得、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆
）δ１１．９１（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、７．９９（
ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ
、Ｊ＝７．７、７．６、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９５（
ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．５、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２
Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．４５（ｓ、６Ｈ）。
カラムクロマトグラフィーにより同様に単離されたものはVIIIＤ−ＴＢＤＭＳ（
６５ｍｇ）であり、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ₆）δ１１．９２（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、８
．０２（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．５
３（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．１、１Ｈ）、
７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．１、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、
２．７、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ
、３Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．４６（ｓ、６Ｈ）。 化合物II−１３の溶液相合成 実施例１２の方法に従って、ピリジン（２．０ｍＬ）中のVIIIＤ−ＴＢＤＭＳ
（１０．３ｍｇ）の溶液をアルゴンでフラッシし、３５０μＬのＴｒｉｔｏｎ
Ｂ（ピリジン中０．４５Ｍ）及び（Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．，Ｂａｃｋｈａ
ｕｓ，Ｄ．，Ｂｒａｕｍ，Ｒ．，Ｕｎｄｅｒｉｎｅｒ，Ｔ．Ｌ．及びＦｕｃｈｓ
，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，９６６２−７１の文献
方法に従って製造した、その開示は引用することによりその全部が本明細書に組
み込まれる）ジエトキシブチルアルデヒド（５０μＬ）で処理した。２時間撹拌
した後、反応をＥｔＯＡｃ中に抽出し、１０％ ＣｕＳＯ₄水（３ ｘ ５０ｍＬ）
、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後
、残留物をシリカゲルを通して溶出し（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ
活性画分を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（１０
μＬ）で処理した。２．０時間撹拌した後、溶液を飽和したＮａＨＣＯ₃水及び
ブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により
除いて残留物を得、それをエーテルで研和して純粋な化合物II−１３（４．６ｍ
ｇ）を得、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆
）δ８．９２（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ
、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ
＝８．２、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．６、１Ｈ）、７．２８（
ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．４、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４、１
Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝６．０）、５．５５−５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．９
９（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、
２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．１０
−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０．６６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ
＋Ｈ）計算値４０９、実測値４０９。 実施例１８ 化合物II−１４ａ及び化合物II−１４ｂの合成 VIIIＡ−ＴＢＤＰＳの合成。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のVIII−Ａ（６．２ｇ）
の溶液にＴＥＡ（９．７ｍＬ）、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（ｔＢＤＰ
Ｓ−Ｃｌ、１０．５ｍＬ）及び触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。混合
物を５０℃で１５時間加熱した。さらにトリエチルアミン（５．０ｍＬ）及びｔ
ＢＤＰＳ−Ｃｌ（５．０ｍＬ）を加え、反応を５０℃でさらに２０時間続けた。
反応をＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を水（２ ｘ
１００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過
し、溶媒を蒸発させた後、得られた残留物を１：１ エーテル：ヘキサンで研和
してVIIIＡ−ＴＢＤＰＳの生成物（９．１ｇ、８３％）を得、それは以下のスペ
クトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．９５（ｓ、１Ｈ）
、９．２１（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、７．８０−７．２０（ｍ、１６Ｈ）、７
．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．７、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．１３
（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値５４９、
実測値５４９。 II−１７の溶液相合成 ピリジン（４．０ｍＬ）中のVIIIＡ−ＴＢＤＰＳ（１０２．５ｍｇ）の溶液を
アルゴンでフラッシし、１．０ｍＬのＴｒｉｔｏｎ Ｂ（ピリジン中０．４５Ｍ
）及び［Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．，Ｂａｃｋｈａｕｓ，Ｄ．，Ｂｒａｕｍ，
Ｒ．，Ｕｎｄｅｒｉｎｅｒ，Ｔ．Ｌ．及びＦｕｃｈｓ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，９６６２−７１の文献方法に従って製造した］ジ
エトキシブチルアルデヒド（１４０μＬ）で処理した。２時間撹拌した後、反応
をＥｔＯＡｃ中に抽出し、１０％ ＣｕＳＯ₄水（３ ｘ ５０ｍＬ）、ブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物をシ
リカゲルを通して溶出し（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ活性画分を濃
縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（１０μＬ）で処
理した。０．５時間撹拌した後、溶液を飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブラインで
洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除いて残留
物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）により精製して生成物（７５．５ｍｇ）を得、それは以下のスペクト
ル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．０８（ｄ、Ｊ＝７．２、
１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝６．９、１Ｈ
）、７．７０−７．２４（ｍ、１５Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、
５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝３．３、１
Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１
．１０−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０．６６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／
ｚ（Ｍ＋Ｎａ）計算値６３９、実測値６３９。

【０１２０】 ＴＢＤＰＳで保護されたII−１ａの鏡像異性体のキラルＨＰＬＣによる分離並
びに化合物II−１４ａ及びII−１４ｂの製造 ＴＢＤＰＳで保護されたII−１ａを最少量の（１：４、ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ₃：
ＥｔＯＨに溶解し、５００μＬ分をＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＤカラム（１ｃｍ ＩＤ
ｘ ２５ｃｍ）上に注入し、１００％エタノール(１．５ｍＬ／分）を溶離剤と
して用いた。鏡像異性体Ａ（２４．０〜２７．０分）及び鏡像異性体Ｂ（３６．
０〜３９．０分）に相当する各実験からの画分を集め、別個に濃縮した。ＴＢＤ
ＰＳで保護されたII−１ａの個々の鏡像異性体をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、
ＨＦ（０．１２５ｍＬの０．１Ｍ水溶液）でｐＨ調節したＫＦの０．１Ｍ水溶液
（４．６ｍＬ）に加えた。各溶液を４０時間撹拌した。溶液をＤＣＭに溶解し、
ＮａＨＣＯ₃水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し（３ ｘ １００ｍＬ）、合わ
せた有機層をすぐにＭｇＳＯ₄の詰め物に通し、蒸発させて残留物を得、それを
１：１エーテル：ヘキサンで研和し、実施例８−Ａにおいて記述したように分取
ＨＰＬＣにより精製した。各鏡像異性体のＨＰＬＣ保持時間及びＭＳスペクトル
データは真のII−１ａと一致した。キラルＨＰＬＣにより測定した場合に化合物
II−１４ａ（２．８４ｍｇ）は９７％ ｅｅで得られ、化合物II−１４ｂ（３．
５２ｍｇ）は９０％ ｅｅで得られた。個々の鏡像異性体のキラル純度を溶離剤
として１：１ メタノール／エタノール（０．２５ｍＬ／分）を用いてＣＨＩＲ
ＡＣＥＬ ＯＤカラム（０．４６ｃｍ ＩＤ ｘ ５ｃｍ）を用いて測定した。II−
１４ａのＲ_t：１４．０分及びII−１４ｂのＲ_t：２０．５分。 実施例１９ 化合物II−１５の合成 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物VIII−Ａ（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に
ＮＢＳ（６３２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間撹拌した
。溶媒を真空下で除き、得られた黄色−橙色固体をメタノール（５０ｍＬ）に懸
濁した。スラリーを濾過し、固体をさらに多くのメタノールで洗浄した。乾燥さ
せた後、ブロモ化合物（Ｒ³＝Ｂｒ）（１．０９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、８８％収
率）を淡黄色固体として回収した（ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８９、３９１）。

【０１２１】 ベンゼン（６０ｍＬ）及びＮ−メチルピロリジノン（６ｍＬ）中の上記臭化物
（１．０９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に４，４’−ジメトキシベンズヒドロー
ル（８１８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５３２ｍｇ、
２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して還流させた。２４時間後、反応を室
温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ₃（２
ｘ）、Ｈ₂Ｏ（２ｘ）及びブライン（２ｘ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除いた。粗物質をカラムクロマトグラフ
ィー（１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して所望するＤＭＢで保護さ
れた３−ブロモインドール誘導体（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、８７％収率）を
橙色固体として得た：（ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６１５、６１７）。

【０１２２】 ２５０ｍＬの密封可能なチューブにＤＭＢで保護された３−ブロモ化合物（１
．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィニル）パラジウムジク
ロリド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（３．９ｇ、４
．８ｍｍｏｌ）及びメトキシエタノール（５０ｍＬ）を加えた。チューブを交互
に排気してＣＯを満たし、それをＣＯの大気下にした。次に、それを１５０℃で
油浴中に沈めた。４時間後、チューブを室温に冷却し、ＣＯを再び満たした。こ
れをもう１回繰り返し、反応は全部で１０時間になった。反応を酢酸エチル（２
５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空
中で乾燥させた。残留物をメタノールで研和して３−カルボキシ化合物（１．２
９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、８４％収率）を黄色固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（
Ｍ＋Ｈ）６３９。

【０１２３】 塩化メチレン（２０ｍＬ）中の上記エステル（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の
溶液にチオアニソール（１ｍＬ）続いてＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。室温で１時
間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテルに懸濁し
た。懸濁液を濾過し、濾過液が無色になるまで固体をジエチルエーテルで洗浄し
た。固体を真空中で乾燥させてエステル（６３６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を黄
色がかった白色の固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１３。

【０１２４】 上記エステル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に
懸濁し、塩化メチレン中の水素化アルミニウムジイソブチルの溶液（５．５ｍＬ
、５．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。室温で２時間後、反応をメタノールで
クエンチした。溶媒を回転蒸発により除き、残留物に水を加えた。スラリーを濾
過し、固体を真空中で乾燥させた。所望する生成物［Ａ¹、Ａ²＝Ｏ、Ｂ¹、Ｂ²＝
Ｈ₂、Ｒ³＝３−ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｈ、Ｑ＝ＮＨ］（３６７ｍｇ、１．
０８ｍｍｏｌ）が淡黄色固体として得られた：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４１ ｍ
／ｅ。

【０１２５】 上記アルコール（３６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）［Ａ¹、Ａ²＝Ｏ、Ｂ¹、Ｂ²＝
Ｈ₂、Ｒ³＝３−ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｈ、Ｑ＝ＮＨ］をエタノール（１５
ｍＬ）と密封可能なチューブ中に置いた。この懸濁液に無水トリフルオロ酢酸（
２５４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を７０℃で１５時間加熱した。チ
ューブを冷却し、溶媒を真空中で除いた。得られた固体をメタノールで研和し、
濾過し、乾燥させて所望するエーテル（２３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、７２％
収率）を橙色固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３６９。

【０１２６】 実施例１１の方法に従って、上記エーテル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ（５ｍＬ）中でトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）
及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８１．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で
シリル化した。水性処理及び溶媒蒸発後、固体をエーテル／ヘキサン（１：１）
で研和して生成物（１１４．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、８８％）を橙色固体と
して得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８３。

【０１２７】 実施例１２の方法に従って、ピリジン（４．９ｍＬ）中の上記エーテル（２３
．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでフラッシし、２００μＬの
Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ（ピリジン中０．４５Ｍ）及び５，５−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−２−プロピオンアルデヒド（５０μＬ）で処理した。Ｋｈａｎｎａ，
Ｉ．Ｋ．；Ｗｅｉｅｒ，Ｒ．Ｍ．；Ｙｕ．Ｙ．；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｐ．Ｗ．；Ｍ
ｉｙａｓｈｉｒｏ，Ｊ．Ｍ．；ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７
，４０，１６１９−３３、引用することによりその全部が本明細書に組み込まれ
る。０．５時間後、さらにＴｒｉｔｏｎ Ｂ（ピリジン中０．４５Ｍを２００μ
Ｌ）を加えた。これをもう２回繰り返した。最後に、反応をＥｔＯＡｃ中に抽出
し、１０％ ＣｕＳＯ₄水（３ ｘ ５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上
で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルを通して溶出
し（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ活性画分を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４
ｍＬ）に溶解し、触媒量のピリジニウムトシラート（１ｍｇ）で処理した。混合
物を加熱して４８時間還流させ、次に溶媒を真空中で除いた。得られた残留物を
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）に溶解し、ＨＦ（０．０９ｍＬの０．１Ｍ水溶液）でｐＨ
調節したＫＦの０．１Ｍ水溶液（２．９ｍＬ）に加えた。２０時間撹拌した後、
溶液をＤＣＭ中に抽出し、ＮａＨＣＯ₃水で洗浄した。水層をＤＣＭ（３ ｘ １
００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をすぐにＭｇＳＯ₄の詰め物に通し、蒸発
させて残留物を得、それを１：１ エーテル／ヘキサンで研和し、実施例８−Ａ
において記述したように分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより所望する生成
物II−１５（１．２６ｍｇ、６．０％）が得られ、それは以下のスペクトル特性
を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．４１（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）
、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．２５（ｍ、５
Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．９５（
ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｑ、Ｊ
＝６．８、２Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ
、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）、１．１０−０．９０（ｍ、１Ｈ
）、０．７３−０．６６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４３７、
実測値４３７。 実施例２０ 化合物II−１ｂの合成 ＸIV（ＤＭＢ−VIIIＡ）の製造。頭上機械撹拌機及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋト
ラップを備えた三つ口丸底フラスコにＤＭＢ−ＯＨ（２．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ
ｅｓ）、１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）、ベンゼン（２７０ｍＬ）
、VIII−Ａ（３．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．９
０ｇ、１０ｍｍｏｌｅｓ）を順次加えた。反応混合物を加熱して還流させた。２
時間後、反応混合物は均質になり、加熱をさらに２時間続けた。反応混合物を室
温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（４
ｘ １００ｍＬ）、水（４ ｘ １００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ₄上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで研和
し、得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させてＸIV（図４）［Ａ¹、Ａ²＝Ｈ ₂ 、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｏ、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｈ、Ｑ＝ＮＨ、Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ］（５
．２ｇ、９８％）を得、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃−ｄ₆）δ９．５４（ｄ、Ｊ＝７．８２、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）
、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．６０−６．７０（ｍ、１５Ｈ）、４
．７１（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ ｍ
／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値５３７、実測値５３７。

【０１２８】 ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のＸIV（図４）（１０２．５ｍｇ）の溶液にＥｔＭｇ
ＢｒのＴＨＦ溶液（０．８ｍＬの１．０Ｍ）を加え、混合物を１時間撹拌した。
［Ｋｈａｎｎａ，Ｉ．Ｋ．；Ｗｅｉｅｒ，Ｒ．Ｍ．；Ｙｕ．Ｙ．；Ｃｏｌｌｉｎ
ｓ，Ｐ．Ｗ．；Ｍｉｙａｓｈｉｒｏ，Ｊ．Ｍ．；ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．１９９７，４０，１６１９−３３の文献方法に従って製造した］５，５
−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−プロピオンアルデヒド（３００μＬ）を
加え、混合物を３時間撹拌した。反応をＮＨ₄Ｃｌ水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
中に抽出した。有機層を飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブラインで洗浄し、その後
、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除いて残留物を得、それを
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り精製して２つのジアステレオマー付加物に対応する２つの画分を得た：ＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７０９。より極性の画分（２５ｍｇ）をジクロロメタン（１０
ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（１０μＬ）で処理した。

【０１２９】 １．５時間撹拌した後、溶液をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液及びブラインで洗浄し
、有機層を無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた
残留物を実施例８−Ａにおいて記述したように分取ＨＰＬＣにより精製して生成
物（１．７５ｍｇ）を得、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２０（ｄ、Ｊ＝７．４６、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ
）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、
７．５７（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、７．５２−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．５
７（ｍ、１Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、
１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、
１．１０−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０．６６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ
／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値３７９、実測値３７９。 実施例２１ 化合物II−１６ａ及びII−１６ｂの合成 ピリジン（４．０ｍＬ）中のVIIIＡ−ＴＢＤＰＳ（実施例１８参照）（２１４
ｍｇ）の溶液をアルゴンでフラッシし、７５０μＬのＴｒｉｔｏｎ Ｂ（ピリジ
ン中０．４５Ｍ）及びピリジン（２ｍＬ）中、［Ａｐａｒｉｃｏ，Ｆ．Ｊ．Ｌ．
；Ｂｅｎｉｔｅｚ，Ｆ．Ｚ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｆ．Ｓ．；Ｃａｒｂｏｈｙｄ
ｒ．Ｒｅｓ．１９８３，２９７−３０２の文献方法に従って製造した、その開示
は引用することによりその全部が本明細書に組み込まれる］２，２−ジエトキシ
−エトキシ−アセトアルデヒド（２００ｍｇ）の溶液で処理した。２時間後にさ
らにＴｒｉｔｏｎ Ｂ（２５０μＬ）を加えた。さらに０．５時間撹拌した後、
反応をＥｔＯＡｃ中に抽出し、１０％ ＣｕＳＯ₄水（３ ｘ ５０ｍＬ）、ブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物
をシリカゲルを通して溶出し（３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ活性画分
を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（１０μＬ）
で処理した。０．５時間撹拌した後、溶液を飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブライ
ンで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除いて
残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）により精製して２つのジアステレオマー付加物に対応する２つの
画分を得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７２５。各付加物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ
）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（１０μＬ）で処理した。０．５時間撹拌した
後、溶媒を回転蒸発により除き、各残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＨＦ
（０．２０ｍＬの０．１Ｍ水溶液）でｐＨ調節したＫＦの０．１Ｍ水溶液（５．
８ｍＬ）に加えた。各溶液を２０時間撹拌し、ＤＣＭ中に抽出し、ＮａＨＣＯ₃
水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し（３ ｘ １００ｍＬ）、合わせた有機層を
すぐにＭｇＳＯ₄の詰め物に通し、蒸発させた。得られた残留物対をＣＨ₂Ｃｌ₂
（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（１０μＬ）で処理し、４８時間撹
拌した。

【０１３０】 各反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出し、飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブライン
で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除いて残
留物を得、それを実施例８−Ａにおいて記述したように分取ＨＰＬＣにより精製
した。一方のジアステレオマー、化合物II−１６ａ（２．３８ｍｇが単離された
）は以下のスペクトル特性を有した：¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１７２．
０、１４２．６、１４２．５、１４２．１、１４１．０、１３９．８、１３４．
８、１３０．６、１２８．０、１２７．２、１２７．０、１２６．６、１２４．
４、１２４．２、１２２．７、１２１．７、１２１．０、１１６．８、１１２．
１、８０．０、７０．０、６９．１、６５．６、５４．１、４５．７；¹Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２３（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１
Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）
、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２２、１Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ、４Ｈ）、６
．５６（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．７０
（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．００（ｍ、２
Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）計算値３９５、実測値３９５。

【０１３１】 もう一方のジアステレオマー、化合物II−１６ｂ（１．００ｍｇが単離された
）は以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２１
（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．７
、１Ｈ）、７．７７−７．３０（ｍ、６Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．０５
（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．
３０（ｍ、２Ｈ）、他のシグナルは溶媒ピーク下で分からなかった；ＭＳ ｍ／
ｚ（Ｍ＋Ｎａ）計算値３９５、実測値３９５。

【０１３２】 式IIの化合物は、式IIIと称するある種の好ましい態様を記述する表９を参照
することによりさらに理解することができ、ここで、キラル中心（＊）が明記さ
れる。Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁶Ｒ及び⁷の意味はＨであり；ＹはＯであり；そしてｎは１で
ある。

【０１３３】

【表９】

【０１３４】

【表１０】

【０１３５】

【表１１】

【０１３６】

【表１２】

【０１３７】 本特許書類に記載される特許、出願及び発行された（ｐｒｉｎｔｅｄ）公開の
各々は引用することによりその全部が本明細書に組み込まれるものとする。当業
者が認識するように、本発明の精神からそれずに本発明の好ましい態様に多数の
変形及び改変を行うことができる。全てのそのような改変は本発明の範囲内に入
るものとする。

【図面の簡単な説明】

【図１】 架橋インデノピロロカルバゾールの一般的な製造を示す概要図である。

【図２】 架橋インデノピロロカルバゾールの一般的な製造を示す概要図である。

【図３】 樹脂に結合したインデノピロロカルバゾールの製造を示す概要図である。

【図４】 保護された可溶性インデノピロロカルバゾールの製造を示す概要図である。

【図５】 中間体Ｖの製造を示す概要図である。

【図６】 方法Ａを用いる架橋インデノピロロカルバゾールの製造を示す概要図である。

【図７】 方法Ｂを用いる架橋インデノピロロカルバゾールの製造を示す概要図である。

【図８】 Ｂ環置換された架橋インデノピロロカルバゾールの製造を示す概要図である。

【図９】 架橋インデノピロロカルバゾールのＥ環の誘導化を示す概要図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｐ 13/08 15/00 15/00 17/02 17/02 17/06 17/06 25/00 25/00 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 マラモ，ジヨン・ピー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19343グ レンムーア・フオントロード616 (72)発明者 アンデリナー，セオドア・エル アメリカ合衆国ペンシルベニア州19355マ ルバーン・ダブズレイン20 (72)発明者 トリパシー，ラビンドラナス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19350ラ ンデンバーグ・ケンブリツジロード130 Ｆターム(参考） 4C072 AA02 BB04 BB06 CC02 CC11 EE09 FF16 GG01 HH02 HH08 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA20 ZA33 ZA45 ZA59 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB26 ZC20

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 式中： 環Ｂ及び環Ｆは、独立して、そして各々それらが結合している炭素原子と一緒に
   なって、 ａ）１〜３個の炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい不飽和の６員の炭素
   環式芳香環； ｂ）不飽和の５員の炭素環式芳香環；及び ｃ）１）１個の炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子で置換されているか； ２）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子、酸素と窒素原子もしくは２個の窒素
   原子で置換されているか；または ３）３個の炭素原子が３個の窒素原子で置換されている いずれかの不飽和の５員の炭素環式芳香環： よりなる群から選択され； Ｒ₁は、 ａ）Ｈ、１〜４個の炭素を有する置換されたもしくは未置換のアルキル、置換さ
   れたもしくは未置換のアリール、置換されたもしくは未置換のアリールアルキル
   、置換されたもしくは未置換のヘテロアリールまたは置換されたもしくは未置換
   のヘテロアリールアルキル； ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹、ここで、Ｒ⁹はアルキル、アリール及びヘテロアリールよ
   りなる群から選択される； ｃ）−ＯＲ¹⁰、ここで、Ｒ¹⁰はＨ及び１〜４個の炭素を有するアルキルよりなる
   群から選択される； ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−（ＣＨ₂） _p ＯＲ¹⁰、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰及び−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、ここで、ｐは
   １〜４であり；そして １）Ｒ¹¹及びＲ¹²は各々独立してＨ及び１〜４個の炭素を有するアルキルより
   なる群から選択されるか；または ２）Ｒ¹¹及びＲ¹²は一緒になって式−（ＣＨ₂）₂−Ｘ¹−（ＣＨ₂）₂−の連結
   基を形成し、ここで、Ｘ¹は−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＣＨ₂−よりなる群から選択さ
   れる： よりなる群から選択され； Ｒ²はＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、−ＯＨ、１〜４個の炭素を有する
   アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_p
   ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、６〜１０個の炭素を有する置換されたまた
   は未置換のアリールアルキル及び置換されたまたは未置換のヘテロアリールアル
   キルよりなる群から選択され； Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は各々独立して、 ａ）Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＣＦ₃、−
   ＮＯ₂、−ＯＨ、−ＯＲ⁹、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−
   ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²Ｒ⁷、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、−
   ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹ ； ｂ）−ＣＨ₂ＯＲ¹⁴、ここで、Ｒ¹⁴はカルボキシル基のヒドロキシル基が除かれ
   た後のアミノ酸の残基である； ｃ）−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、−Ｃ（＝
   Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＨ＝ＮＯＲ²、−ＣＨ＝ＮＲ⁹、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、
   −（ＣＨ₂）_pＮＨＲ¹⁴または−ＣＨ＝ＮＮＲ²Ｒ^2A、ここで、Ｒ^2AはＲ²と同じで
   ある； ｄ）−Ｓ（Ｏ）_yＲ²−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_yＲ¹⁴、ここで
   、ｙは０、１または２である； ｅ）１〜８個の炭素を有するアルキル、２〜８個の炭素を有するアルケニル及び
   ２〜８個の炭素を有するアルキニル、ここで、 １）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または ２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６〜１０個の炭素を有
   するアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ
   、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチ
   オ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｏ
   Ｈ、−ＯＲ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹
   Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁹、−
   Ｘ²（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−
   ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣＯＮＨＲ²、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ¹¹Ｒ ¹² 、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ^{1 2} 、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＲ¹⁰Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、−Ｓ（Ｏ）_yＲ⁹、−ＣＯ₂
   Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＣＨ＝Ｎ
   ＮＲ²Ｒ^2A、−ＣＨ＝ＮＯＲ²、−ＣＨ＝ＮＲ⁹、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ
   ）ＮＨ₂、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ²Ｒ^2A、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂、−ＯＲ¹⁴及び５
   〜７個の炭素を有する単糖よりなる群から選択される１〜３個の基で置換されて
   おり、ここで、単糖の各ヒドロキシル基は独立して未置換であるかまたはＨ、１
   〜４個の炭素を有するアルキル、２〜５個の炭素を有するアルキルカルボニルオ
   キシもしくは１〜４個の炭素を有するアルコキシで置換されており； Ｘ²はＯ、ＳまたはＮＲ¹⁰である： よりなる群から選択され； Ｒ⁷及びＲ⁸は各々独立してＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、１〜４個の炭
   素を有するアルコキシ、６〜１０個の炭素を有する置換されたもしくは未置換の
   アリールアルキル、置換されたもしくは未置換のヘテロアリールアルキル、−（
   ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、−（ＣＨ₂）_pＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²及び−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹ Ｒ¹²よりなる群から選択されるか；またはＲ⁷及びＲ⁸は一緒になって式−ＣＨ₂
   −Ｘ³−ＣＨ₂−の連結基を形成し、ここで、Ｘ³はＸ²または結合であり； ｍ及びｎは各々独立して０、１または２であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ⁺（Ｏ^-）（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（ＯＲ¹⁰ ）−及び−ＣＨ₂−よりなる群から選択され； Ｚは結合、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ¹⁰ ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（ＯＲ¹⁰）−、ＣＨ（ＮＲ¹¹Ｒ¹²）−、−Ｃ（＝Ｏ
   ）Ｎ（Ｒ¹⁷）−、−Ｎ（Ｒ¹⁷）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_yＲ⁹）−、−Ｎ（
   Ｓ（Ｏ）_yＮＲ¹¹Ｒ¹²）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ¹⁷）−、−Ｃ（Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶）−、
   −Ｎ⁺（Ｏ^-）（Ｒ¹⁰）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−及び−ＣＨ（Ｏ（Ｃ
   ＝Ｏ）Ｒ⁹）ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^9A）−よりなる群から選択され、ここで、Ｒ^{9 A} はＲ⁹と同じであり； Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は独立してＨ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ⁹、
   ヒドロキシアルキル及び−ＣＯ₂Ｒ¹⁰よりなる群から選択され； Ｒ¹⁷はＨ、アルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から選択され； Ａ¹及びＡ²はＨ，Ｈ；Ｈ，ＯＲ²；Ｈ，−ＳＲ²；Ｈ，−Ｎ（Ｒ²）₂；並びにＡ¹
   とＡ²が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ及び＝ＮＲ²よりなる群から選択される成分を形
   成する基よりなる群から選択され； Ｂ¹及びＢ²はＨ，Ｈ；Ｈ，−ＯＲ²；Ｈ，−ＳＲ²；Ｈ，−Ｎ（Ｒ²）₂；並びにＢ ¹ とＢ²が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ及び＝ＮＲ²よりなる群から選択される成分を
   形成する基よりなる群から選択され； ただし、対Ａ¹及びＡ²またはＢ¹及びＢ²の少なくとも１つは＝Ｏを形成する、 の化合物。
2. 【請求項２】 式： 【化２】 を有する請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 式： 【化３】 のジアステレオマーを有する請求項２の化合物。
4. 【請求項４】 式： 【化４】 の鏡像異性体を有する請求項２の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹がＨである請求項１の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ²がＨ、ヒドロキシルまたは置換されたもしくは未置換の
   アルキルである請求項１の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が独立してＨ、置換されたもしくは未
   置換のアルキル、ハロゲン、置換されたもしくは未置換のアルコキシ、置換され
   たもしくは未置換のアミノまたは置換されたもしくは未置換のアリールである請
   求項１の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ⁷及びＲ⁸が独立してＨまたは置換されたもしくは未置換の
   アルキルである請求項１の化合物。
9. 【請求項９】 ＹがＯである請求項１の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｚが結合、Ｏ、Ｓまたは置換されたもしくは未置換のＮで
    ある請求項１の化合物。
11. 【請求項１１】 ｍ及びｎが独立して１または２である請求項１の化合物。
12. 【請求項１２】 ＹがＯであり、Ｚが結合またはＯであり、そしてｍ及びｎ
    が独立して１または２である請求項１の化合物。
13. 【請求項１３】 Ａ¹Ａ²及びＢ¹Ｂ²が独立して＝ＯまたはＨ，Ｈである請求
    項１の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷が各々Ｈであり、ＹがＯであり、ｎ
    が１であり、Ａ¹Ａ²及びＢ¹Ｂ²が独立して＝ＯまたはＨ，Ｈであり、Ｒ²がＨ、
    ＯＨまたは低級アルキルであり、Ｒ³がＨまたは置換されたアルキルであり、Ｒ⁵ 及びＲ⁸が独立してＨまたはアルコキシであり、Ｚが結合またはＯであり、そし
    てｍが１または２である請求項１の化合物。
15. 【請求項１５】 式： 【化５】 を有する請求項１の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ³及びＲ⁵が各々独立して、 ａ）Ｈ、ヘテロアリール、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＯＨ、−ＯＲ ⁹ 、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²Ｒ⁷、
    −ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＮＲ¹¹
    Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹； ｃ）−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、−Ｃ（＝
    Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＨ＝ＮＯＲ²、−ＣＨ＝ＮＲ⁹、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、
    −（ＣＨ₂）_pＮＨＲ¹⁴； ｄ）−Ｓ（Ｏ）_yＲ²−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_yＲ¹⁴、ここで
    、ｙは０、１または２である；及び ｅ）１〜８個の炭素を有するアルキル、２〜８個の炭素を有するアルケニル及び
    ２〜８個の炭素を有するアルキニル、ここで、 １）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または ２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６〜１０個の炭素を有
    するアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ
    、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチ
    オ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｏ
    Ｈ、−ＯＲ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹
    Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁹、−
    Ｘ²（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−
    ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣＯＮＨＲ²、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ¹¹Ｒ ¹² 、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ^{1 2} 、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＲ¹⁰Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、−Ｓ（Ｏ）_yＲ⁹、−ＣＯ₂
    Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＣＨ＝Ｎ
    Ｒ⁹、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ²Ｒ^2A、−ＯＲ¹⁴及び５〜７個の炭素を有する単糖より
    なる群から選択される１〜３個の基で置換されており、ここで、単糖の各ヒドロ
    キシル基は独立して未置換であるかまたはＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル
    、２〜５個の炭素を有するアルキルカルボニルオキシもしくは１〜４個の炭素を
    有するアルコキシで置換されている： よりなる群から選択される請求項１５の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ⁵が独立してＨ、−ＯＲ⁹、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、
    −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²Ｒ⁷、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−
    Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁹
    、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²
    、−Ｓ（Ｏ）_yＲ²−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹及び−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_yＲ¹⁴よりなる
    群から選択され、ここで、ｙが０、１または２である請求項１６の化合物。
18. 【請求項１８】 式： 【化６】 を有する請求項１７の化合物。
19. 【請求項１９】 式： 【化７】 の鏡像異性体を有する請求項１８の化合物。
20. 【請求項２０】 式： 【化８】 のジアステレオマーを有する請求項１８の化合物。
21. 【請求項２１】 請求項１の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んで
    なる製薬学的組成物。
22. 【請求項２２】 請求項１８の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含ん
    でなる製薬学的組成物。
23. 【請求項２３】 請求項１の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んで
    なる前立腺疾患を処置するかまたは予防するための製薬学的組成物。
24. 【請求項２４】 前立腺疾患が前立腺癌または前立腺肥大症である請求項２
    ３の製薬学的組成物。
25. 【請求項２５】 請求項１の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んで
    なる血管形成性疾患を処置するかまたは予防するための製薬学的組成物。
26. 【請求項２６】 血管形成性疾患が充実性腫瘍の癌、子宮内膜症、糖尿病性
    網膜症、乾癬、血管芽細胞腫、眼病または黄斑変性症である請求項２５の製薬学
    的組成物。
27. 【請求項２７】 請求項１の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んで
    なる腫瘍形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、ア
    テローム性動脈硬化症または再狭窄を処置するかまたは予防するための製薬学的
    組成物。
28. 【請求項２８】 請求項１の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んで
    なるアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、虚血、
    ハンチントン病、エイズ痴呆症、癲癇、多発性硬化症、末梢ニューロパシーまた
    は脳もしくは脊髄の損傷を処置するかまたは予防するための製薬学的組成物。
29. 【請求項２９】 有効な阻害をもたらすために十分な量の請求項１の化合物
    を与えることを含んでなるｔｒｋキナーゼ活性の阻害方法。
30. 【請求項３０】 ｔｒｋキナーゼがｔｒｋ Ａである請求項２９の方法。
31. 【請求項３１】 請求項１の化合物が炎症を処置するために与えられる請求
    項２９の方法。
32. 【請求項３２】 前立腺疾患の処置または予防方法であって、治療的に有効
    な量の請求項１の化合物をそのような処置または予防を必要とする宿主に投与す
    ることを含んでなる方法。
33. 【請求項３３】 前立腺疾患が前立腺癌または前立腺肥大症である請求項３
    ２の方法。
34. 【請求項３４】 血管形成性疾患の処置または予防方法であって、治療的に
    有効な量の請求項１の化合物をそのような処置または予防を必要とする宿主に投
    与することを含んでなる方法。
35. 【請求項３５】 血管形成性疾患が充実性腫瘍の癌、子宮内膜症、糖尿病性
    網膜症、乾癬、血管芽細胞腫、眼病または黄斑変性症である請求項３４の方法。
36. 【請求項３６】 有効な阻害量の請求項１の化合物と接触する血小板由来増
    殖因子受容体をもたらすために十分な量の該化合物を与えることを含んでなるＰ
    ＤＧＦＲ活性が病的症状の一因となる疾患の処置または予防方法。
37. 【請求項３７】 腫瘍形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異
    常な創傷治癒、アテローム性動脈硬化症または再狭窄の処置または予防方法であ
    って、治療的に有効な量の請求項１の化合物をそのような処置または予防を必要
    とする宿主に投与することを含んでなる方法。
38. 【請求項３８】 有効な活性を誘導する量の請求項１の化合物と接触する栄
    養因子細胞受容体をもたらすために十分な量の該化合物を与えることを含んでな
    る栄養因子応答細胞の異常な活性を特徴とする疾患の処置または予防方法。
39. 【請求項３９】 アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病
    、脳卒中、虚血、ハンチントン病、エイズ痴呆症、癲癇、多発性硬化症、末梢ニ
    ューロパシーまたは脳もしくは脊髄の損傷の処置または予防方法であって、治療
    的に有効な量の請求項１の化合物をそのような処置または予防を必要とする宿主
    に投与することを含んでなる方法。