KR100756686B1 - 이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론 - Google Patents

이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론 Download PDF

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Abstract

본 발명은 trk 키나제, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나제, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제, NGF-자극 trt 포스포릴화 또는 영양 인자 반응성 세포에 대한 활성을 갖는 제약 조성물을 포함하는 신규 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌에 관한 것이다.
피롤로카르바졸, 이소인돌.

Description

이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론{Isomeric Fused Pyrrolocarbazoles and Isoindolones}
본 발명은 일반적으로 이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌에 관한 것이고, 이를 함유하는 제약 조성물, 진단 키트, 검정 기준 또는 시약, 및 이를 치료제로 사용하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 이들 신규 화합물을 제조하는 중간체 및 방법에 관한 것이다.
"K-252a"로 지칭되는 미생물 유래 물질은 본 물질이 지니는 다양한 기능적 활성으로 인하여 지난 수년간 상당한 관심을 받아 온 독특한 화합물이다. K-252a는 원래 노카르디오시스 종 (Nocardiosis sp.) 배양으로부터 단리된 인돌로카르바졸 알칼로이드이다 (Kase, H et al. 39 J. Antibiotics 1059, 1986). K-252a는 세포 기능 조절에 중심적 역할을 하는 단백질 키나제 C (PKC) 및 trk 티로신 키나제를 포함하는 여러가지 효소의 억제제이다. K-252a 및 그 유도체의 보고된 기능적 활성은 많으며 다양하다: 종양 억제 (미국 특허 제4,877,776호, 제4,923,986호 및 제5,063,330호; 유럽 특허 공개 제238,001호 (Nomato) 참조); 항살충 활성 (미국 특허 제4,735,939호 참조); 염증 억제 (미국 특허 제4,816,450호 참조); 신경 세포와 연관된 질환의 치료 (미국 특허 제5,461,146호; 제5,621,100호; 제5,621,101호; 및 WIPO 공개 WO 94/02488, 1994년 2월 3일 공개 (Cephalon, Inc 및 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) 참조); 및 전립선 질환의 치료 (미국 특허 제5,516,771호; 및 제5,654,427호 참조). K-252a는 또한 IL-2 생성을 억제하는 것으로 보고되었다 (문헌[Grove, D.S. et al., Experimental Cell Research 193:175-182, 1991] 참조).
보고된 인돌로카르바졸은 여러가지 공통적 특성을 공유한다. 특히, 각각은 3개의 5원환을 포함하고, 이들 모두는 질소 잔기를 포함한다. 스타우로스포린 (staurosporine) (스트렙토마이세스 종(Streptomyces sp.)로부터 유래) 및 K-252a는 각각 2개의 N-글리코시딕 결합을 통해 연결된 당 잔기를 더 포함한다. K-252a 및 스타우로스포린은 모두 치료제로서의 용도와 관하여 널리 연구되었다. 인돌로카르바졸은 일반적으로 친유성이고, 이로 인해 비교적 생물 막, 및 다른 단백질성 물질을 통과하기 용이하고, 더 긴 생체내 반감기를 나타낸다.
K-252a가 통상적으로 발효 공정을 통해 배양 배지로부터 유래하기는 하지만, 천연 (+) 이성질체 및 당의 3개의 키랄 탄소가 반대 배열을 갖는 비천연 (-) 이성질체가 전합성 (total synthesis) 되었다 (문헌[Wood et al., J. Am. Chem. Soc. 117:10413, 1995]및 WIPO 공개 WO 97/07081 참조). 그러나, 이러한 합성은 상업적 용도에는 실용적이지 않다.
K-252a 및 스타우로스포린으로 대표되는 인돌로카르바졸 알칼로이드 외에도, 생물학적으로 활성이고 접합 피롤로카르바졸로 알려진 합성된 작은 유기 분자가 제조되었다 (미국 특허 제5,475,100호; 제5,591,855호; 제5,594,009호; 제5,705,511호; 및 제5,616,724호 참조).
화학적으로 드 노보(de novo) 합성될 수 있는 비인돌 함유 분자인 접합 이소인돌론 또한 공지되어 있다 (미국 특허 제5,808,060 및 WIPO 공개 WO 97/21677 참조). 특정 비스-인돌릴말레이미드 마크로시클릭 유도체 또한 보고되었다 (예를 들면, 미국 특허 제5,710,145호; 제5,672,618호; 제5,552,396호 및 제5,545,636호 참조). 인돌로피롤로카르바졸의 당 유도체 또한 보고되었다 (WIPO 공개 WO 98/07433 참조). 유익한 성질을 갖는 신규 피롤로카르바졸 및 이소인돌론 유도체에 대한 요구는 남아있다. 본 발명은 이 뿐만 아니라 다른 중요한 목적에 관한 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 한 목적은 키나제 억제제인 신규 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 trk 키나제, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나제, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제 또는 NGF-자극 trk 포스포릴화의 억제제이다. 본 발명의 다른 목적은 영양 인자 반응성 세포의 영양 인자 유도 활성을 증강시키는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제약적으로 허용가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 1 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 형태를 포함하는, trk 키나제, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나제, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제, NGF-자극 trk 포스포릴화 또는 영양 인자 반응성 세포 활성을 갖는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 치료 또는 예방을 요하는 숙주에게 치료적으로 유효 한 양의 1 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, trk 키나제, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나제, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제, NGF-자극 trk 포스포릴화 또는 영양 인자 반응성 세포의 이상 활성과 연관된 장애를 치료 또는 예방하는 신규 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 체액 샘플을 유효한 양의 1 이상의 본 발명의 화합물로 처리하는 것을 포함하는 체액 샘플 중의 trk 키나제, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나제, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제, NGF-자극 trk 포스포릴화를 억제하거나, 또는 영양 인자 반응성 세포 활성을 증강시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 진단, 기준 또는 시약 용으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 1 이상을 함유하는 키트 또는 컨테이너를 제공하는 것이다.
이들 및 하기 상세한 설명에 의해 명백해질 수 있는 다른 목적은 본 발명자들이 발견한 효과적인 키나제 억제제인 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물 또는 제약적으로 허용가능한 염 형태에 의해 달성된다:
Figure 112002004824925-pct00001
상기 식에서, A, B, C, D, E, F, G, Q, X, W, Y, R2, R3, R4 및 R5 는 하기 정의하는 바와 같다.
실시태양의 상세한 설명
따라서, 제1 실시태양에서 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약적으로 허용가능한 염 형태를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112002004824925-pct00002
상기 식에서,
D 환은 페닐 및 이중 결합 a-b를 갖는 시클로헥센으로부터 선택되고;
B 환 및 F 환은 독립적으로 각각 부착된 탄소 원자와 함께 하기 a) 및 b)로부터 선택되고:
a) 1 내지 3 개의 탄소 원자가 헤테로 원자에 의해 대체될 수 있는 6-원 카르보시클릭 환; 및
b) 1) 1 개의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있거나;
2) 2 개의 탄소 원자가 황 및 질소 원자, 산소 및 질소 원자, 또는 2 개의 질소 원자로 대체될 수 있거나; 또는
3) 3 개의 탄소 원자가 3 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및 2 개의 질소 원자, 또는 1 개의 황 원자 및 2 개의 질소 원자로 대체될 수 있는, 5-원 카르보시클릭 환;
G-X-W는
a) -(A1A2)C-N(R1)-C(B1B2)-;
b) -CH(R1A)-C(=O)-N(R1)-; 및
c) -N(R1)-C(=O)-CH(R1A)-로부터 선택되고;
R1은 하기 a), b), c) 및 d)로부터 선택되고:
a) H, 탄소 1 내지 6 개의 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬;
b) -C(=O)R7, 여기서 R7은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 카르보시클릭기, 및 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택되고;
c) -OR8, 여기서 R8은 H 및 탄소 1 내지 6 개의 알킬로부터 선택되고;
d) -C(=O)NHR8, -NR9R10, -(CH2)pNR9R 10, -(CH2)pOR8, -O(CH2)pOR8 및 - O(CH2)pNR9R10, 여기서 p는 1 내지 4이고,
1) R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 탄소 1 내지 6 개의 비치환 알킬, 및 치환 알킬로부터 선택되거나; 또는
2) R9 및 R10은 함께 화학식 -(CH2)2-X1-(CH 2)2- (여기서, X1은 -O-, -S- 및 -CH2-로부터 선택됨)의 연결기를 형성함;
R1A는 R1과 동일하고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 하기 a) 내지 e)로부터 선택되고:
a) H, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -CN, CF3, -NO2, -OH, OR7, Br, I, -O(CH2)pNR9R10, -OC(=O)R7, -OC(=O)NR9 R10, -O(CH2)pOR8, F, Cl, -CH2OR8, -NR9R10, -NR8S(=O)2R7, -NR8C(=O)R7 또는 -NR8C(=S)R 7;
b) -CH2OR11, 여기서 R11은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
c) -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, -CO2R12, -C(=O)R12, -C(=O)NR9R10, - C(=S)NR9R10, -CH=NOR12, -CH=NR7, -(CH2)p NR9R10, -(CH2)pNHR11, 또는 -CH=NNR12 R12A, 여기서 R12는 H, 탄소 1 내지 6 개의 알킬, -OH, 탄소 1 내지 6 개의 알콕시, -OC(=O)R7, -OC(=O)NR9R10, -OC(=S)NR9R10, -O(CH 2)pNR9R10, -O(CH2)pOR8, 탄소 6 내지 10 개의 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 및 치환 또는 비치환 카르보시클릭기이고, R12A는 R12와 동일하고;
d) -S(O)yR12, -(CH2)pS(O)yR7, -CH 2S(O)yR11, 여기서 y는 0, 1 또는 2이고;
e) 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐, 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐, 여기서
1) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 비치환되거나; 또는
2) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 탄소 6 내지 10 개의 아릴, 헤테로시클릴, 아릴알콕시, 헤테로시클로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬옥시-알콕시, 히드록시알킬티오, 알콕시-알킬티오, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -X2(CH2)pC(=O)NR9R10, -X2(CH2 )pC(=S)NR9R10, -X2(CH2)pOC(=O)NR 9R10, -X2(CH2)pCO2R7, -X2(CH2)pS(O)yR7, -X2(CH2) pNR8C(=O)NR9R10, -OC(=O)R7, -OC(=O)NHR12 , O-테트라히드로피 라닐, -NR9R10, -NR8CO2R7, -NR8C(=O)NR 9R10, NR8C(=S)NR9R10, -NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, -NR8S(=O)2R 7, -S(O)yR7, -CO2R12, -C(=O)NR9R10 , -C(=S)NR9R10, -C(=O)R12, -CH2OR8, -CH=NNR12 R12A, -CH=NOR12, -CH=NR7, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -S(O)2NR12R12A, -P(=O)(OR8) 2, -OR11, 및 탄소 5 내지 7개의 단당류 (여기서, 단당류이 각 히드록실기는 독립적으로 비치환되거나, 또는 H, 탄소 1 내지 4 개의 알킬, 탄소 2 내지 5 개의 알킬카르보닐옥시, 또는 탄소 1 내지 4 개의 알콕시로 대체됨)로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환되고;
X2는 O, S 또는 NR8이고;
Q는 -NR6, -O- 및 -S-로부터 선택되고;
R6는 H, -SO2R7, -CO2R7, -C(=O)R7, -C(=O)NR9R10, 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐이고,
1) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 비치환되거나; 또는
2) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 독립적으로 상기 e)에서 R2, R3, R4 및 R5에 대해 정의한 바와 같이 치환되고;
Y는 하기 a), b) 및 c)로부터 선택되고:
a) 탄소 1 내지 3 개의 비치환 알킬렌;
b) R13으로 치환된 탄소 1 내지 3 개의 알킬렌, 여기서 R13은 R12, 탄소 1 내지 4 개의 티오알킬, 할로겐, 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐로부터 선택되고, 여기서
i) 각 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐은 비치환되거나; 또는
ii) 각 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐은 독립적으로 상기 e)에서 R2, R3, R4 및 R5 에 대해 정의한 바와 같이 치환되고;
c) -CH=CH-, -CH(OH)-CH(OH)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, C(R6)2-, -C=C(R13)2-, -C(=O)-, -C(=NOR12)-, -C(OR12)R12-, -C(=O)CH(R6)-, -CH(R6)C(=O)-, -C(=NOR12)CH(R6)-, -CHR8C(=NOR12)-, -C(=O)N(R8)-, N(R8)C(=O)-, CH2Z-, -ZCH2- 및 -CH2ZCH2- (여기서, Z는 -C(R12)-, -O-, -S-, -CO2R12, -C(=NOR12)- 및 N(R12)-로부터 선택됨)로부터 선택되는 관능기;
A1 및 A2는 H, H; H, OR12; H, -SR12; H, -N(R12) 2; 및 A1 및 A2가 함께 =O, =S, 및 =NR12로부터 선택되는 잔기를 형성하는 기로부터 선택되며;
B1 및 B2는 H, H; H, OR12; H, -SR12; H, -N(R12) 2; 및 B1 및 B2가 함께 =O, =S, 및 =NR12로부터 선택되는 잔기를 형성하는 기로부터 선택되고;
단 A1 및 A2, 또는 B1 및 B2 쌍 중 1 이상은 =O를 형성한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 XXII의 신규 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약적으로 허용가능한 염 형태를 제공한다.
Figure 112002004824925-pct00003
상기 식에서,
D 환은 페닐 및 이중 결합 a-b를 갖는 시클로헥센으로부터 선택되고;
B 환 및 F 환은 독립적으로 각각 부착된 탄소 원자와 함께 하기 a) 및 b)로부터 선택되고:
a) 1 내지 3 개의 탄소 원자가 헤테로 원자에 의해 대체될 수 있는 6-원 카르보시클릭 환; 및
b) 1) 1 개의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있거나;
2) 2 개의 탄소 원자가 황 및 질소 원자, 산소 및 질소 원자, 또는 2 개의 질소 원자로 대체될 수 있거나; 또는
3) 3 개의 탄소 원자가 3 개의 질소 원자, 1 개의 산소 원자 및 2 개의 질소 원자, 또는 1 개의 황 원자 및 2 개의 질소 원자로 대체될 수 있는, 5-원 카르보시클릭 환;
G-X-W는
a) -(A1A2)C-N(R1)-C(B1B2)-;
b) -CH(R1A)-C(=O)-N(R1)-; 및
c) -N(R1)-C(=O)-CH(R1A)-로부터 선택되고;
R1은 하기 a), b), c) 및 d)로부터 선택되고:
a) H, 탄소 1 내지 6 개의 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬;
b) -C(=O)R7, 여기서 R7은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아랄킬, 치환 또는 비치환 카르보시클릭기, 및 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택되고;
c) -OR8, 여기서 R8은 H 및 탄소 1 내지 6 개의 알킬로부터 선택되고;
d) -C(=O)NHR8, -NR9R10, -(CH2)pNR9R 10, -(CH2)pOR8, -O(CH2)pOR8 및 - O(CH2)pNR9R10, 여기서 p는 1 내지 4이고,
1) R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 탄소 1 내지 6 개의 비치환 알킬, 및 치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는
2) R9 및 R10은 함께 화학식 -(CH2)2-X1-(CH 2)2- (여기서, X1은 -O-, -S- 및 -CH2-로부터 선택됨)의 연결기를 형성함;
R1A는 R1과 동일하고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 하기 a) 내지 e)로부터 선택되고:
a) H, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -CN, CF3, -NO2, -OH, OR7, Br, I, -O(CH2)pNR9R10, -OC(=O)R7, -OC(=O)NR9 R10, -O(CH2)pOR8, F, Cl, -CH2OR8, -NR9R10, -NR8S(=O)2R7, -NR8C(=O)R7 또는 -NR8C(=S)R 7;
b) -CH2OR11, 여기서 R11은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
c) -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, -CO2R12, -C(=O)R12, -C(=O)NR9R10, - C(=S)NR9R10, -CH=NOR12, -CH=NR7, -(CH2)p NR9R10, -(CH2)pNHR11, 또는 -CH=NNR12 R12A, 여기서 R12는 H, 탄소 1 내지 6 개의 알킬, -OH, 탄소 1 내지 6 개의 알콕시, -OC(=O)R7, -OC(=O)NR9R10, -OC(=S)NR9R10, -O(CH 2)pNR9R10, -O(CH2)pOR8, 탄소 6 내지 10 개의 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 및 치환 또는 비치환 카르보시클릭기이고, R12A는 R12와 동일하고;
d) -S(O)yR12, -(CH2)pS(O)yR7, -CH 2S(O)yR11, 여기서 y는 0, 1 또는 2이고;
e) 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐, 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐, 여기서
1) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 비치환되거나; 또는
2) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 탄소 6 내지 10 개의 아릴, 헤테로시클릴, 아릴알콕시, 헤테로시클로알콕시, 히드록시알콕시, 알킬옥시-알콕시, 히드록시알킬티오, 알콕시-알킬티오, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -X2(CH2)pC(=O)NR9R10, -X2(CH2 )pC(=S)NR9R10, -X2(CH2)pOC(=O)NR 9R10, -X2(CH2)PCO2R7, -X2(CH2)pS(O)yR7, -X2(CH2) pNR8C(=O)NR9R10, -OC(=O)R7, -OC(=O)NHR12 , O-테트라히드로피 라닐, -NR9R10, -NR8CO2R7, -NR8C(=O)NR 9R10, NR8C(=S)NR9R10, -NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, -NR8S(=O)2R 7, -S(O)yR7, -CO2R12, -C(=O)NR9R10 , -C(=S)NR9R10, -C(=O)R12, -CH2OR8, -CH=NNR12 R12A, -CH=NOR12, -CH=NR7, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -S(O)2NR12R12A, -P(=O)(OR8) 2, -OR11 및 탄소 5 내지 7개의 단당류 (여기서, 단당류이 각 히드록실기는 독립적으로 비치환되거나, 또는 H, 탄소 1 내지 4 개의 알킬, 탄소 2 내지 5 개의 알킬카르보닐옥시, 또는 탄소 1 내지 4 개의 알콕시로 대체됨)로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환되고;
X2는 O, S 또는 NR8이고;
Q는 -NR6, -O- 및 -S-로부터 선택되고;
R6는 H, -SO2R7, -CO2R7, -C(=O)R7, -C(=O)NR9R10, 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐이고,
1) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 비치환되거나; 또는
2) 각 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 독립적으로 상기 e)에서 R2, R3, R4 및 R5에 대해 정의한 바와 같이 치환되고;
Y는 하기 a), b) 및 c)로부터 선택되고:
a) 탄소 1 내지 3 개의 비치환 알킬렌;
b) R13으로 치환된 탄소 1 내지 3 개의 알킬렌, 여기서 R13은 R12, 탄소 1 내지 4 개의 티오알킬, 할로겐, 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐로부터 선택되고, 여기서
i) 각 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐은 비치환되거나; 또는
ii) 각 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 탄소 2 내지 8 개의 알케닐 및 탄소 2 내지 8 개의 알키닐은 독립적으로 상기 e)에서 R2, R3, R4 및 R5 에 대해 정의한 바와 같이 치환되고;
c) -CH=CH-, -CH(OH)-CH(OH-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, C(R6)2-, -C=C(R13)2-, -C(=O)-, -C=N(R13)-, -C(=NOR12)-, -C(OR12 )R12-, -C(=O)CH(R6)-, -CH(R6)C(=O)-, -C(=NOR12)CH(R6)-, -CHR8C(=NOR12)-, -C(=O)N(R8)-, N(R8)C(=O)-, CH2Z-, -ZCH2- 및 -CH2ZCH2- (여기서, Z는 -C(R12)-, -O-, -S-, -CO2R12, -C(=NOR12)- 및 N(R12)-로부터 선택됨)로부터 선택되는 관능기;
A1 및 A2는 H, H; H, OR12; H, -SR12; H, -N(R12) 2; 및 A1 및 A2가 함께 =O, =S, 및 =NR12로부터 선택되는 잔기를 형성하는 기로부터 선택되며;
B1 및 B2는 H, H; H, OR12; H, -SR12; H, -N(R12) 2; 및 B1 및 B2가 함께 =O, =S, 및 =NR12로부터 선택되는 잔기를 형성하는 기로부터 선택되고;
단 A1 및 A2, 또는 B1 및 B2 쌍 중 1 이상은 =O를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 어떤 바람직한 실시태양에서, R1, R3 및 R5는 H이다. 어떤 다른 바람직한 실시태양에서, -G-X-Y-는 CH2N(R1)C(=O), C(=O)N(R1)CH 2, 또는 C(=O)N(R1)C(=O)이다.
다른 바람직한 실시태양에서, B 환 및 F 환은 독립적으로 치환 또는 비치환 페닐 또는 피리딜이다. 다른 바람직한 실시태양에서, Q는 -NR6 (여기서, R6에 대해 언급되는 값들은 H 및 치환 또는 비치환 저급 알킬임)이다. 어떤 추가 바람직한 실시태양에서, Y는 탄소 1 내지 3 개의 비치환 알킬렌, -C(=O)-, -CH2O-, -S-, -O- 또는 -CH=CH-이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 이성질체 접합 피롤로카르바졸은 하기 화학식 의 화합물로 나타난다.
Figure 112002004824925-pct00004
어떤 추가 바람직한 실시태양에서, 이성질체 접합 피롤로카르바졸은 하기 화학식의 화합물로 나타난다.
Figure 112002004824925-pct00005
이들 화학식의 어떤 바람직한 실시태양에서, R1, R3 및 R5는 H이다. 다른 바람직한 실시태양에서, A1 및 A2는 H, H; H, OH; H, OCH3; H, -N(R12 )2; 또는 A1 및 A2가 함께 =O 또는 =NR12을 형성하는 기로부터 선택되고; B1 및 B2는 H, H; H, OH; H, OCH3; H, -N(R12)2; 또는 B1 및 B2가 함께 =O 또는 =NR12를 형성하는 기로부터 선택되고; R12는 H, 메틸, 에틸, 프로필, -OH, 또는 메톡시이다. 다른 바람직한 실시태양 에서, R6에 대해 언급되는 값들은 H 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이다. 다른 바람직한 실시태양에서, Y는 탄소 1 내지 3 개의 비치환 알킬렌, -C(=O)-, -CH2O-, -S-, -O- 또는 =CH=CH-이다. 더욱 바람직한 실시태양은 표 1 내지 4에 나타낸 화합물이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 조성물에서, 화학식 I의 화합물은 표 1, 2, 3 또는 4에 나타낸 것이다.
어떤 바람직한 제약 조성물에서, 조성물은 화학식 I의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, trk 키나제 활성, VEGFR 키나제 활성 또는 PDGFR 활성 중 1 이상을 억제하는 것이다. 다른 바람직한 제약 조성물에서, 조성물은 화학식 I의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 영양 인자 또는 척수 ChAT 활성을 증강시키기 위한 것이다.
다른 바람직한 제약 조성물에서, 조성물은 전립선암 또는 양성 전립선 증식(hyperplasia)과 같은 전립선 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것이다. 다른 바람직한 제약 조성물에서, 조성물은 고형 종양 암, 자궁내막증, 당뇨병성 망막병증, 건선, 혈관아세포종, 안구 장애 또는 황반 변성과 같은 맥관형성성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것이다. 다른 바람직한 제약 조성물에서, 조성물은 신형성(neoplasia), 류마티스성 관절염, 폐 섬유증, 골수섬유증, 비정상적 상처 치유, 죽상경화증 또는 재발협착증을 치료 또는 예방하기 위한 것이다. 다른 바람직 한 제약 조성물에서, 조성물은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 뇌졸중(stroke), 허혈, 헌팅톤 무도병, AIDS 치매, 간질, 다발성 경화증, 말초 신경병증 또는 뇌 또는 척수의 손상을 치료 또는 예방하기 위한 것이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 효과적인 억제를 일으키기 충분한 양으로 제공하는 것을 포함하는 trk 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 염증을 치료하기 위해 제공된다. 다른 바람직한 실시태양에서, trk 키나제 수용체는 trk A이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 치료 또는 예방을 요하는 숙주에게 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 전립선 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 전립선 장애는 전립선 암 또는 양성 전립선 증식이다.
다른 실시태양에서, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체가 유효한 억제량의 화합물과 접촉되게 하기 충분한 양의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 VEGFR 키나제 활성이 병리적 상태에 기여하는 맥관형성성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료 또는 예방을 요하는 숙주에게 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 맥관형성성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 맥관형성성 장애는 고형 종양 암, 안구 장애, 황반 변성, 자궁내막증, 당뇨병성 망막병증, 건선 또는 혈관아세포종이다.
다른 실시태양에서, 혈소판 유래 성장 인자 수용체가 유효한 억제량의 화합 물과 접촉되게 하기 충분한 양의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 PDGFR 활성이 병적 상태에 기여하는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료 또는 예방을 요하는 숙주에게 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 병적 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 병적 장애는 신형성, 류마티스성 관절염, 폐 섬유증, 골수섬유증, 비정상적 상처 치유, 죽상경화증 또는 재발협착증이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 영양 인자 세포 수용체가 유효한 활성 유도량의 화합물과 접촉되게 하기 충분한 양의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 영양 인자 반응성 세포의 이상 활성을 특징으로 하는 장애의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 영양 인자 반응성 세포의 활성은 ChAT 활성이다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료 또는 예방을 요하는 숙주에게 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 뇌졸중, 허혈, 헌팅톤 무도병, AIDS 치매, 간질, 다발성 경화증, 말초 신경병증 또는 뇌 또는 척수의 손상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 화학식 I로 나타낸 화합물은 또한 화합물 I로 지칭될 수 있으며, 다른 화학식 번호의 화합물에도 이와 동일하게 적용된다.
정의
하기 용어 및 표현은 표시한 의미를 갖는다. 본원에서 사용된 "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리될 수 잇 고, 바람직하게는 유효한 치료제로 제제화할 수 있기에 충분히 강한 화합물을 나타냄을 의미한다. 본 발명은 단지 안정한 화합물에 관한 것이다. 본원에서 사용된 "치환(된)"은 표시한 원자 상의 1 이상의 수소 원자가 "치환체"로 본원에서 지칭하는 선택된 기로 대체되고, 치환된 원자의 원자가 이하가 되도록 하며, 치환은 안정한 화합물을 형성하는 것을 표시하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 "알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 옥틸, 시클로프로필, 및 시클로펜틸과 같은 탄소 1 내지 8 개의 직쇄, 시클릭 또는 분지된 알킬을 의미한다. 알콕시, 알콕시카르보닐 및 알킬아미노카르보닐기와 같은 알킬 함유 기의 알킬 잔기는 상기 정의한 알킬과 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 저급 알킬은 탄소 1 내지 4 개를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 알킬 기이다.
아랄킬, 알콕시, 아릴알콕시, 히드록시알콕시, 알콕시-알콕시, 히드록시-알킬티오, 알콕시-알킬티오, 알킬카르보닐옥시, 히드록시알킬 및 아실옥시기와 같은 치환체기 내에 함유된 알킬기 및 알킬 잔기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환된 알킬기는 1 내지 3 개의 독립적으로 선택된 치환체, 바람직하게는 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-알콕시, 치환 또는 비치환 아릴알콕시-저급 알콕시, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알콕시-저급 알콕시, 치환 또는 비치환 아릴알콕시, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알콕시, 할로겐, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티 온, 푸란, 락톤 또는 락탐을 갖는다.
본원에서 사용된 "알케닐"이라는 용어는 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄, 시클릭 또는 분지된 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 3-메틸부테닐, 및 시클로헥세닐기를 포함한다. 본원에서 사용된 "알키닐"이라는 용어는 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄, 시클릭 또는 분지된 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 3-메틸부티닐, 및 시클로헥시닐기를 포함한다.
본원에서 사용된 아실옥시기와 같은 아실 함유 기의 "아실" 부분은 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 발레릴, 피바로일 또는 헥사노일과 같은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지된 또는 시클릭 알카노일기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 "카르보시클릭"이라는 용어는 환 부분이 탄소 원자만을 포함하는 시클릭기를 지칭한다. 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "헤테로시클로" 및 "헤테로시클릭"이라는 용어는 환 부분이 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자 1 이상을 포함하는 시클릭기를 지칭한다. 헤테로시클릴기는 헤테로아릴 및 헤테로알킬기를 포함한다.
본원에서 사용된 "아릴"이라는 용어는 페닐, 비페닐 및 나프틸과 같은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 환을 의미한다. 바람직한 아릴기는 비치환 또는 치환 페닐 및 나프틸기를 포함한다. 본원에서 사용된 "헤테로아릴"이라는 용 어는 1 이상의 환 탄소 원자가 O, N 또는 S와 같은 헤테로 (즉, 비탄소) 원자로 대체된 아릴기를 나타낸다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 및 벤조티아졸릴기를 포함한다. "헤테로알킬"이라는 용어는 1 이상의 환 탄소 원자가 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자로 대체된 시클로알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용된 "아랄킬" (또는 "아릴알킬")이라는 용어는 아릴기를 지닌 알킬기로 이루어지는 탄소 7 내지 15 개의 기를 나타낸다. 아랄킬기의 예는 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴 및 나프틸메틸기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릭 및 치환된 아랄킬기는 각각 바람직하게는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 치환체 1 내지 3 개를 갖는다.
질소 원자로 형성되는 바람직한 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-,메틸피페라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이미다졸, 이미다졸린, 옥사졸린, 옥사졸, 트리아졸, 티아졸린, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아진, 이속사졸, 옥시인돌, 인독실, 피라졸, 피라졸론, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 테트라졸기를 포함한다. 산소 원자와 형성되는 바람직한 헤테로시클릭기는 푸란, 테트라히드로푸란, 피란, 벤조푸란, 이소벤조푸란 및 테트라히드로피란기를 포함한다. 황 원자와 형성되는 바 람직한 헤테로시클릭기는 티오펜, 티아나프텐, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티아피란 및 벤조티오펜을 포함한다.
본원에서 사용되는 "히드록시알킬"기는 덧붙여진 히드록시기를 갖는 알킬기이다. 본원에서 사용된 "히드록시알콕시"기는 덧붙여진 히드록시기를 갖는 알콕시기이다. 본원에서 사용된 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴알킬"이라는 용어는 아릴 부분에 헤테로원자를 함유하는 아릴알킬기를 의미한다. "옥시"라는 용어는 산소 원자가 존재함을 나타낸다. 따라서, "알콕시"기는 산소 원자를 통해 부착된 알킬기이고, "카르보닐옥시"기는 산소 원자를 통해 부착된 카르보닐기이다.
본원에서 사용되는 "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로시클로알콕시"라는 용어는 알킬 부분에 부착된 헤테로시클로기를 갖는 알킬 또는 알콕시기를 의미하고, "아릴알콕시"라는 용어는 알킬 부분에 부착된 아릴기를 갖는 알콕시기를 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬카르보닐옥시"라는 용어는 화학식 -O-C(=O)-알킬의 기를 의미한다.
본원에서 사용된 "알킬옥시-알콕시"라는 용어는 알킬 부분에 부착된 알킬옥시 치환체를 함유하는 알콕시기를 나타낸다. "알콕시-알킬티오"라는 용어는 알킬 부분에 부착된 알콕시 치환체를 함유하는 알킬티오 기 (즉, 화학식 -S-알킬의 기)를 의미한다. "히드록시-알킬티오"라는 용어는 알킬 부분에 부착된 히드록시 치환체를 함유하는 알킬티오 기 (즉, 화학식 -S-알킬의 기)를 의미한다.
본원에서 사용되는 "단당류"라는 용어는 단순 당 (simple sugar)으로서의 통 상적 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 "아미노산"이라는 용어는 아미노기 및 카르복시기를 모두 함유하는 분자를 나타낸다. 아미노산의 실시태양은 α-아미노산; 즉, 일반식 HOOC-CH(NH2)-(측쇄)의 카르복실 산을 포함한다. 아미노산의 측쇄는 천연 발생 및 비천연 발생 부분을 포함한다. 비천연 발생 (즉, 비천연) 아미노산 측쇄는 예를 들면 아미노산 유사체에서 천연 발생 아미노산 측쇄 대신에 사용되는 부분이다. 에를 들면, 본원에 참고문헌으로 삽입된 문헌[Lehninger, Biochemistry, Second Edition, Worth Publishers, Inc, 1975, pages 73-75] 참조. 어떤 실시태양에서, 화학식 I, II 및 III에 대한 치환체 기는 카르복실기의 히드록시기의 제거 후의 아미노산 잔기, 즉 화학식 -C(=O)CH(NH2)-(측쇄)의 기를 포함한다.
화학식 I의 화합물 상에 존재하는 관능기는 또한 보호기를 포함할 수 있다. 바람직한 보호기는 벤질옥시카르보닐 (Cbz; Z) 기 및 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 기를 포함한다. 다른 바람직한 보호기는 본원에 참고문헌으로 삽입된 문헌[Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991]에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용되는 생물학적 시스템, 검정 등에서 치료제의 효과를 기술하기 위해 통상적으로 사용되는 용어들은 당업계에 인식되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 "기능" 및 "생존"이라는 용어를 변형하기 위해 사용될 때의 "효과"라는 용어는 긍정적 또는 부정적 변경 또는 변화를 의미한다. 긍정적인 효과는 본원에서 "증강" 또는 "증강하는"으로 지칭될 수 있으며, 부정적인 효과는 본원에서 "억제" 또는 "억제하는"으로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용되는 "기능" 또는 "생존"이라는 용어를 변형하기 위해 사용될 때 "증강하다" 또는 "증강하는"이라는 용어는 이성질체 접합 피롤로카르바졸 또는 이소인돌론 화합물의 존재가 본 화합물 부재시의 세포와 비교하여 영양 인자 반응성 세포의 기능 및(또는) 생존에 긍정적 영향을 갖는 다는 것을 의미한다. 예를 들면 (제한함이 없이), 예를 들면 콜린성 뉴런의 생존과 관련하여 본 화합물은 처리된 세포군이 비처리 세포 집단보다 상대적으로 큰 작용 기간을 갖는다면, 이러한 화합물이 존재하지 않는 콜린성 뉴런 세포 집단과 비교하였을 때 사망 (예를 들면, 손상, 질병 상태, 퇴행성 질환 또는 자연적 과정으로 인하여) 에 대하여 콜린성 세포 집단의 생존을 증강시키는 증거일 수 있다.
본원에서 사용된 "억제하다" 및 "억제"는 지정된 물질의 특정 반응 (예를 들면, 효소적 활성)이 이성질체 접합 피롤로카르바졸 또는 이소인돌 화합물의 존재시 상대적으로 감소된다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "trk"라는 용어는 trk A, trk B 및 trk C 및 뉴로트로핀(neurotrophin)이 결합할 수 있는 다른 막 연관성 단백질을 포함하는 고 친화도 뉴로트로핀 수용체의 과를 지칭한다.
본원에서 사용된 "암" 및 "암성"이라는 용어는 포유동물의 모든 악성 증식을 지칭한다. 예로는 전립선, 양성 전립성 증식, 난소, 유방, 뇌, 폐, 췌장, 결장직장, 소화기, 위, 고형 종양, 머리 및 목, 신경세포종, 신 세포 암종, 림프종, 백혈병, 조혈계의 다른 인지된 악성 종양 및 다른 인지된 암을 포함한다.
본원에서 사용된 "뉴런," "뉴런계의 세포" 및 "뉴런(신경) 세포"라는 용어는 단일 또는 다수 전달물질 및(또는) 단일 또는 다수 기능을 갖는 뉴런형의 이질적 집단을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이들은 바람직하게는 콜린성 및 감각 뉴런이다. 본원에서 사용된 "콜린성 뉴런"이라는 문구는 신경전달물질이 아세틸콜린인 중추신경계 (CNS) 및 말초신경계 (PNS)의 뉴런을 의미한다. 예로는 기저 전뇌, 선조체, 및 척수 뉴런을 포함한다. 본원에서 사용된 "감각 뉴런"이라는 문구는 예를 들면, 피부, 근육 및 관절로부터 환경적 신호 (예를 들면, 온도, 운동)에 반응성인 뉴런을 포함한다. 예로는 후근절로부터의 뉴런을 들 수 있다.
본원에서 사용된 "영양 인자 반응성 세포"는 영양 인자가 특이적으로 결합할 수 있는 수용체를 포함하는 세포이다. 예로는 뉴런 (예를 들면, 콜린성 및 감각 뉴런) 및 비-뉴런성 세포 (예를 들면, 단핵구 및 신형성 세포)를 들 수 있다.
본원에서 사용된 "치료적으로 유효한 양"은 특정 장애의 증상을 예방 또는 치료하기 유효한 본 발명 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 장애는 본원에 기술된 수용체의 이상 활성과 연관된 병리학적 및 신경학적 장애를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 여기서 치료 또는 예방은 수용체를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것에 의해 활성을 억제, 유도 또는 증강시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 "제약적으로 허용가능한"이라는 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물의 조직이 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 없이 상당한 이익/위험 비로 접촉하기 적당한 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 사용된 "제약적으로 허용가능한 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 부가 염을 형성하는 것에 의해 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광물성 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 제약적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 통상의 비독성 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산 유래의 것; 및 아세트산, 프로피온산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜릭산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르트라산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산 유래의 염을 포함한다.
본 발명의 제약적으로 허용가능한 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 적합한 염기 또는 산의 화학당량적 양과 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적당한 염의 리스트는 본원에 참고문헌으로 삽입된 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418]에 기술되어 있다.
본원에서 사용된 "프로드럭"은 상기 프로드럭을 포유동물 대상에 투여하였을 때 생체내에서 화학식 I 또는 본 발명의 다른 화학식 또는 화합물에 따른 활성 모 약물을 방출하는 모든 공유 결합 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 프로드럭은 약제의 많은 요망되는 성질을 증강하는 것으로 알려져 있으므로 (예를 들면, 가용성, 생체이용률, 제조 등), 본 발명은 화합물은 프로드럭 형태로 송달될 수 있을 거이다. 따라서, 본 발명은 청구항 화합물의 프로드럭, 이를 포함하는 조성물 및 이를 송달하는 방법을 의도한다. 본 발명 화합물, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 프로드럭은 화합물 중의 관능기를 통상의 조작 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 변형에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 프로드럭은 예를 들면, 프로드럭이 포유동물 대상에 투여될 때 절단되어 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 카르복실산을 각각 형성하는 히드록시, 아미노 또는 카르복시기가 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 예로는 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체; 및 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 페닐, 벤질 및 페네틸 에스테르 등과 같은 알킬, 카르보시클릭, 아릴 및 알킬아릴 에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
합성
본 발명의 화합물은 당업자들에게 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 화합물은 예를 들면, 하기 기술되는 방법, 또는 당업자들이 이해하는 바와 같은 이의 변형법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명과 관련하여 개시된 모든 과정은 밀 리그람, 그람, 수그람, 킬로그람, 수킬로그람 또는 상업적 공장 규모를 포함하는 모든 규모로 실행되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 1 이상의 비대칭 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 광학적 활성 또는 라세믹 형태로 단리될 수 있다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 특정하게 표시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세믹 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다. 이러한 광학 활성 형태를 어떻게 제조 및 단리하는지는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 입체이성질체의 혼합물은 라세믹 형태의 분리, 정상, 역상 및 키랄 크로마토그래피, 선별적 염 형성, 재결정 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 표준 기술에 의해서, 또는 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의해서, 또는 표적 키랄 센터의 계획적 합성에 의해서 제조될 수 있다.
쉽게 이해될 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물에 존재하는 관능기는 합성 과정 도중에 보호기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 아미노산 측쇄 치환체는 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기와 같은 보호기로 치환될 수 있다. 보호기는 히드록시기 및 카르복실기와 같은 관능기에 선택적으로 부착 및 제거될 수 있는 화학적 관능기와 같이 그 자체로 공지되어 있다. 이들 기는 화합물이 노출되는 화학적 반응 조건에 이러한 관능기가 불활성이도록 화학적 화합물에 존재한다. 모든 다양한 보호기가 본 발명에 이용될 수 있다. 바람직한 보호기는 벤질옥시카르보닐 (Cbz; Z) 기 및 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 기를 포함한다. 본 발명에 따른 다른 바람직한 보호기는 문헌[Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 2d Ed., Wiley & Sons, 1991]에서 발겨된다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에서 약술하는 바와 같이 제조될 수 있다. 일반적으로, 이미드 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112002004824925-pct00006
말레이미드 및 시클릭-2-비닐 유도체 (II)로 시클로첨가 반응하여 일반식 (III)의 테트라히드로카르바졸 화합물을 얻고, 이는 당업계에 공지된 방법에 의해 탈수소화될 수 있다 (반응식 1). 시클로첨가 반응은 약 150 내지 약 200℃의 온도에서 용매의 부재하에서, 또는 루이스산 촉매와 함께 또는 루이스산 촉매 없이 승온하에서 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 일반식 (II)의 디엔은 예를 들면, 그 개시사항에 본원에 참고로 삽입된 문헌[Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5935]에 기술된 바와 같이 치환 또는 비치환 시클릭 (헤테로아릴) 1-케톤, 예를 들면 1-인다논, 1-테트랄론, 4-크로마논, 4-케토- 4,5,6.7-테트라히드로티아나프틀렌에 2-리티오 인돌 종을 첨가하는 것에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2는 락탐 이성질체, 즉 G-X-W가 -C(=O)-N(R1)-C(B1B2)- 또는 -C(A 1A2)-N(R1)-C(=O)-인 화합물을 제조하는 일반적 접근법을 약술한다.
Figure 112002004824925-pct00007
반응식 1에서 이미드에 대해 기술된 조건하에서 에틸 시스-β-시아노아실레이트로 일반식 III의 디엔을 시클로첨가 반응하여 일반식 V 및 VI의 시아노에스테르 테트라히드로카르바졸의 위치이성질체를 생성한다. 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 표준 과정을 사용하여 얻은 위치이성질체 V 및 VI를 분리할 수 있다. 테트라히드로카르바졸 시아노-에스테르는 예를 들면, 2,3-디클로로-4,5-디시아노-1,4-벤조퀴논을 사용한 통상의 과정에 따라서 쉽게 탈수소화되어 일반식 VII 및 VIII의 방향화된 카르바졸을 생성할 수 있다 (반응식 2). 일반식 IX 및 X의 락탐은 환원제 (예를 들면, 활성탄 상의 라네이 니켈/H2, PdO 및 Pd 또는 Pt)를 사용한 니트릴-에스테르의 환원적 시클릴화에 의해 혼합물로 또는 별개로 제조될 수 있다. 이미드 유도체 IV는 또한 아세트산 중의 Zn, 아연 아말감-HCl과 같은 통상의 과정에 의해서, 또는 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 히드리드 환원제로 처리하는 것에 의해서 락탐 이성질체 IX 및 X로 쉽게 환원될 수 있다. 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 표준 과정에 의해 얻은 락탐 위치이성질체를 분리할 수 있다.
G-W-X가 -CH(R1A)-C(=O)-N(R1)- 또는 -N(R1)-C(=O)-CH(R1A)-인 화합물 뿐만 아니라 G-X-W가 락탐 또는 이미드인 화합물은 그 개시사항이 전체로 본원에 참고로 삽입된 미국 특허 제5,616,724호 및 제5,801,190호에 교시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112002004824925-pct00008
B 환 또는 F 환에 헤테로아릴기를 함유하는 화합물은 반응식 3 및 4에 나타낸 바와 같은 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 인돌의 페닐 환은 헤테로시클릭 (예를 들면, 7-아자인돌이나 이에 한정되지 않음)일 수 있다.
Figure 112002004824925-pct00009
반응식 1에 나타낸 일반식 (I-i)의 얻은 알콜 유도체가 아세톤 중의 HCl 또는 벤젠 중의 p-톨루엔술폰산과 같은 당업계에 공지된 조건을 사용하여 일반식 (II)의 화합물로 탈수산기화될 수 있지만, 일반식 (II)의 디엔은 또한 팔라듐이 촉 매하는 교차 커플링 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 반응식 5에 나타낸 바와 같이 적합한 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄 술포네이트 유도체를 2-스타닐- 또는 2-보론산 인돌 유도체와 커플링한다.
Figure 112002004824925-pct00010
테트라히드로카르보잘 시클로첨가 부가물 III은 예를 들면, 2,3-디클로로-4,5-디시아노-1,4-베조퀴논을 사용한 통상의 과정에 따라서 쉽게 탈수소화되어 일반식 IV의 방향화된 카르바졸을 얻을 수 있다 (반응식 1).
Figure 112002004824925-pct00011
반응식 6은 일반식 X의 락탐 이성질체를 제조하는 별도의 방법을 약술한다. 치환 또는 비치환된 일반식 II의 디엔은 옥살릴 클로라이드 및 알콜과 반응하여 일반식 XIX의 케토-에스테르를 생성한다. 유기 합성 분야의 당업자들에게 공지되 올레핀화 반응, 예를 들면 케톤 XIX의 디에틸 시아노메틸포스포네이트와의 반응은 쉽게 시아노-에스테르 XX를 생성한다. 팔라듐 촉매 또는 산화 조건하의 방향환 폐쇄로 일반식 XXI (반응식 6) 또는 VIII (반응식 2)의 시아노-에스테르 카르바졸을 얻는다. 환원적 시클릭화는 일반식 X의 락탐을 생성한다 (반응식 2, 6).
일반식 IV, IX 또는 X가 Y-CH2를 갖는 본 발명의 화합물은 반응식 7에 나타 낸 바와 같이 더 치환될 수 있다.
Figure 112002004824925-pct00012
일반적으로, R6가 수소인 화합물은 염기 (예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속, 또는 유기-리튬 화합물의 히드리드 알콕시드, 히드록시드) 존재하에서 R6L (여기서, L은 할로겐과 같은 이탈기임)로 처리하는 것에 의해 알킬화될 수 있다. 얻은 피롤로카르바졸은 인돌 질소 (예를 들면, IV-20, 41)에 결합된 치환 또는 비치환 알킬기를 가질 수 있다. R6가 N-수소인 일반식 IV, IX 또는 X의 화합물은 염기 (예를 들면, DBU) 및 마이클 수용체 (Michael acceptor) (예를 들면, 아크릴산 유도체 또는 아크릴로니트릴)을 사용하여 마이클 반응 (Michael reactin)하여 화합물 IV-20, 22를 생성할 수 있다. 이러한 유형의 반응은 반응식 8을 참고하여 더 이해될 수 있다.
Figure 112002004824925-pct00013
브롬 치환된 화합물 IV-9와 같은 할로 유도체를 사용하여 반응식 9 및 10에 나타낸 바와 같이 인돌 환을 더 변형할 수 있다.
Figure 112002004824925-pct00014
IV-9 및 비닐 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 아크릴산 유도체 또는 아크릴로니트릴과 같은 커플링 대응체를 사용한 팔라듐 촉매 헤크 반응 (Heck reaction)은 비닐 유도체 IV-36, 37, 39, 43을 생성한다. 비닐 유도체는 수소 분위기하에서 타소 상의 팔라듐과 같은 환원 조건을 사용하여 IV-38, 40과 같은 알칸 유도체로 환원될 수 있다.
Figure 112002004824925-pct00015
본 발명의 다른 성질은 하기 예시적 실시태양의 설명 도중에 명백해질 수 있다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 이를 제한하는 것을 의도하지 않는다.
본원에 사용한 특정 약어들은 하기에 정의하는 바이다: "THF"는 테트라히드로푸란, "BuLi"는 부틸 리튬, "NMP"는 N-메틸 피롤리디논, "DMSO"는 디메틸술폭시드, "CDCl3"는 중수소 클로로포름, "RaNi"는 라네이 니켈, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "EtOAc"는 에틸 아세테이트, "TBAF"는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, "ca"는 약, "rt"는 실온, "psi"는 평방 인치 당 파운드(pounds per square inch), "mm"은 Hg의 밀리미터, "℃"는 섭씨 온도, "d"는 이중선, "dd"는 이중의 이중선, "t"는 삼중선, "m"은 다중선, "eq"는 당량(등가), "g"는 그람, "mg"는 밀리그람, "mL"은 밀리미터, "H"는 수소,"hr" 또는 "h"는 시간, "m"은 다중선, "M"은 몰, "min" 또는 "m"은 분, "MHz"는 메가헤르츠, "mp"는 용융점, "MS"는 질량 분석법, "nmr" 또는 "NMR"은 핵 자기 공명 분석법을 나타낸다.
<실시예 1>
화합물 IV-1
단계 1: 중간체 I-ia (Y=CH2, R2=R4=H, R6=H (2-(1-히드록시)인다닐)인돌))
질소 분위기하 -78℃에서 THF 200 mL 중의 인돌 4.0 g (34.1 mmol)의 용액에 15 분 간에 걸쳐서 BuLi (34.1 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액 13.7 mL)을 적가하였다. 30 분 교반 후, CO2(g)을 10 분 동안 용액을 통과시켰고, 이후 맑은 용액을 대기 온도로 승온시켰으며, 이어서 감압하에서 절반 부피로 농축하였다. THF의 부피를 약 200 mL으로 하고, -78℃로 냉각하였다. t-BuLi (34.1 mmol, 헥산 중 1.7 M 용액 20 mL)을 서서히 가하면서 온도는 -68℃ 이하로 유지하였으며, 이어서 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. THF 25 mL 중의 1-인다논 5.0 g (37.4 mmol)을 가하였으며, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 5 mL을 가하여 반응 종결하고, 포화 NH4Cl 용액 250 mL에 부었다. 혼합물을 에테르 (1×200 mL)로 추출하고, 100 mL 포화 NH4Cl로 세척하였으며, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하여 오일을 얻었다. Et2O-헥산으로부터 재결정하여 I-i-a 5.1 g (63%)을 얻었다. mp 123-124℃.
Figure 112002004824925-pct00016
단계 2: 중간체 II-a (Y=CH2, R2=R4=H, R6=H (2-(1-인데닐)인돌))
아세톤 50 mL 중의 Ia 4.0 g (16.1 mmol)의 교반 용액에 2 N HCl 5 mL을 가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 물을 가하고 고체를 여과에 의해 수집하였으며, 물로 잘 세척하고, 건조하여 백색 고체로 중간체 IIa 3.7 g (100%)을 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00017
단계 3: 중간체 IIIa, (Y=CH2, R2=R4=H, R6=H)
10 cm 봉합 반응 바이알 중의 중간체 IIa 660 mg (2.9 mmol) 및 말레이미드 550 mg (5.7 mmol)의 혼합물을 180-190℃에서 30 분 동안 가열하였다. 약 50-60℃로 냉각한 후, MeOH 3 mL을 가하고, 생성물을 트리튜레이션 후 수집하여 백색 고체로 IIIa 880 mg (92%)을 얻었다: mp 210-214℃.
Figure 112002004824925-pct00018
단계 4: 화합물 IV-1
톨루엔 60 mL 중의 중간체 IIIa 500 mg (1.52 mmol)의 현탁액에 고체 2,3-디 클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 865 mg (3.81 mmol)을 한 번에 가하였다. 용액을 6 시간 동안 60-65℃에서 유지하였다. 얼음 조 상에서 냉각한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH 20 mL 중에 현탁하였으며, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 아세톤으로부터 재결정하여 황색 고체로 화합물 IV-1 350 mg (71%)을 얻었다. mp>300℃.
Figure 112002004824925-pct00019

<실시예 2>
화합물 IV-2
NMP 2 mL 중의 화합물 IV-1의 교반 용액에 실온에서 NaH (95%, 10 mg)을 가하였다. 반응 색상이 오렌지색에서 녹색으로 변하였다. 0.5 시간 후, 물을 가하고, 얻은 적색 고체를 수집하였으며, 물로 세척하고 건조하였다.
Figure 112002004824925-pct00020

<실시예 3>
화합물 IX-1
단계 1: 중간체 Va (Y=CH2, R2=R4=H, R6=H)
중간체 IIa 2.0 g (8.7 mmmol) 및 에틸 시스-β-시아노아크릴레이트 3.3 g (26.0 mmol)을 1 시간 동안 교반하면서 190℃에서 질소 기류하에서 둥근 바닥 플라스크 중에서 가열하였다. 실온으로 냉각하면서 MeOH 10 ml을 가하고, 교반을 0.5 시간 동안 지속하였다. 용액을 밤새도록 냉동기 온도에서 유지하였으며, 분리된 고체를 수집하여 백색 고체로 중간체 Va 880 mg (28%)을 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00021
단계 1b. 단계 1a의 메탄올 층을 감압하에서 오일로 농축하고, 과량의 시아노아크릴레이트를 쿠겔로 (Kugelrohr) 증류에 의해 제거하였다 (80℃ 이상, 1 mm). 잔류물을 에테르로 트리튜레이션하고, 황색 고체를 수집하였다. 1H NMR은 이성질체 Va 및 VIa (Y=CH2)의 2:1 혼합물을 나타내었다; MS(ES+) m/e 357,379 (M+1, M+23).
단계 2: 중간체 VIIa (Y=CH2, R2=R4=H, R6=H)
톨루엔 60 mL 중의 단계 1a로부터의 중간체 VIa 650 mg (1.8 mmol)의 현탁액에 고체 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 1.05 g (4.6 mmol)을 한번에 가하였다. 용액을 6 시간 동안 65℃에서 오일조 중에 거치하였다. 냉동기 온도로 냉각한 후, 고체를 여과에 의해 수집하였으며, MeOH 20 mL 중에 현탁시키고, 생성 물을 여과에 의해 수집하여 황색 고체 620 mg (98%)을 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00022
단계 3: 화합물 IX-1
DMF 40 ml 중의 단계 2의 생성물 (중간체 VIIa) 500 mg (1.4 mmol) 및 RaNi 촉매 (1 작은 약수저 분량)을 60 psi에서 파르 장치 (Parr Apparatus)에서 24 시간 동안 또는 TLC (2:1 EtOAc:헥산)가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 수소첨가하였다. 용매를 셀라이트를 통하여 여과하여 촉매를 제거하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 고체를 MeOH로 트리튜레이션하였으며, 수집하고 건조하여 백색 고첵로 화합물 IX-1 325 mg (71%)을 얻었다. mp>300℃.
Figure 112002004824925-pct00023

<실시예 4>
화합물 X-1
단계 1: 중간체 VIIIa (Y=CH2, R2=R4=H, R6=H)
톨루엔 50 mL 중에 현탁한 실시예 3 단계 1의 시아노-에스테르 이성질체 Va 및 VIa 880 mg (2.3 mmol)의 현탁액에 고체 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴 논 1.3 g (5.6 mmol)을 한번에 가하였다. 용액을 65℃에서 6 시간 동안 오일 조에 거치하였다. 냉동기 온도로 냉각한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH 20 mL 중에 현탁하고, 생성물을 여과에 의해 수집하여 1H NMR. MS (ES+) m/e 353 (M+1)에 의해 약 2:1 (VIIIa:VIIa)의 비로 2 개의 시아노-에스테르 카르바졸 이성질체의 혼합물물로 700 mg (88%)을 얻었다. 혼합물을 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 화합물 X-1
DMF 40 mL 중의 RaNi 촉매 (1 약수저 분량) 및 단계 1의 시아노 에스테르 이성질체 VIIIa 및 VIIa의 혼합물 700 mg (2.0 mmol)을 60 psi에서 파르 장치 상에서 24 시간 동안 또는 TLC (2:1, EtOAc:헥산)가 반응이 완결되었음을 나타낼 때까지 수소첨가하였다. 용매를 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 생성물을 MeOH로 트리튜레이션하고, 수집하였으며 건조하여 백색 고체로 550 mg (89%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)는 화합물 X-1:IX-1의 2:1 혼합물을 나타내었다. 화합물 X-1을 칼럼 크로마토그래피 (실라카겔)에 의해 단리하였으며, 톨루엔:THF (THF를 30%에서 50%로 증가)로 용리하였다. 순수 생성물을 나타내는 분획을 합치고, 감압하에서 농축하였다. 생성물을 MeOH로 트리튜레이션한 후 수집하였다. mp>300℃.
Figure 112002004824925-pct00024

<실시예 5>
화합물 III-1
단계 1: 중간체 I-ib (Y=CH2, R2=R4=H, R6=H (1-메틸-2-[(1-히드록시) 인다닐)]인돌))
BuLi 9.6 mL (24.1 mmol)을 에테르 20 mL 중의 1-메틸인돌 3.0 g (22.9 mmol)에 서서히 가하였다. 용액을 환류하며 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였으며, 이어서 10 mL 에테르 중의 1-인다논을 가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용액을 포화 NH4Cl 용액 30 mL에 부었다. 에테르 층을 물 (2×20 mL), NaCl 용액 (2×20 mL)로 세척하고, 건조하였다 (MgSO4). 에테르-헥산 (2:1)로 트리튜레이션하여 Ib 3.7 g (625)을 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00025
단계 2: 1-메틸-2-(1-인데닐)인돌 (중간체 IIb)
아세톤 중의 중간체 I-ib 500 mg (1.9 mmol)의 교반 용액에 실온에서 2 N HCl을 서서히 가하였다. 2 시간 후, 물을 가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 잘 세척하였으며 건조하여 백색 고체로 중간체 IIb 445 mg (96%)을 얻었다. mp>250℃.
Figure 112002004824925-pct00026
단계 3: 화합물 III-1 (중간체 IIIb, Y=CH2, R2=R4=H, R6=H)
10 cm 봉합 반응 바이알 중의 IIb 380 mg (1.6 mmol) 및 말레이미드 190 mg (1.9 mmol)의 혼합물을 180℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 60℃ 이하로 냉각한 후, MeOH 3 mL을 가하고, 생성물을 트리튜레이션 후 수집하여 백색 고체로 450 mg (82%)을 가하였다. mp 205-210℃.
Figure 112002004824925-pct00027

<실시예 6>
화합물 IV-3
톨루엔 50 mL 중의 실시예 5로부터의 화합물 III-1 330 mg (1.0 mmol)의 현탁액에 고체 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 550 mg (2.5 mmol)을 한 번에 가하였다. 용애을 환류하면서 4 시간 동안 유지하였다. 얼음 조 상에서 냉각한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH 20 mL 중에 현탁하였으며, 생성물을 여과에 의해 수집하여 황색 고체 280 mg (86%)을 얻었다. mp>262-265℃.
Figure 112002004824925-pct00028

<실시예 7>
화합물 IV-4
단계 1: 중간체 IIc (Y=CH2, R2=H, R4=5-Br, R6=H)
본 화합물은 인돌 10.0 g (85.3 mmol) 및 5-브로모-1-인다논 19.0 g (90 mmol)을 사용하여 실시예 Ia-IIa와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하여 조 알콜 중간체 Ic를 얻었다. 어두운 오일성 잔류물로 얻은 조 알콜을 아세톤 250 mL 중에 용해시키고, 이어서 2 N HCl 25 mL 및 물 50 mL을 가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였으며, 이어서 감압하에서 농축하였다. 생성물을 Et2O로 트리튜레이션하고, 수집하여 중간체 IIc 8.7 g을 수집하였다.
Figure 112002004824925-pct00029
단계 2: 중간체 IIIc (Y=CH2, R2=H, R5=5-Br, R6=H)
본 화합물은 IIc 300 mg (0.97 mmol) 및 말레이미드 300 mg (3.1 mmol)을 사용하여 실시예 Ic와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 중간체 IIIc 210 mg (57%)을 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00030
단계 3: 화합물 IV-4
본 화합물은 IIIc 160 mg (0.4 mmol) 및 2.3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 228 mg (1.0 mmol)을 사용하여 화합물 IV-1와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하여 황색 고체로 화합물 IV-4 150 mg (100%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00031

<실시예 8>
화합물 IV-5
단계 1: 중간체 I-id (Y=CH2CH2, R2=R4=H, R6=H (2-(1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프틸)인돌))
본 화합물은 인돌 15 g (132 mmol) 및 1-테트랄론 20 g (139 mmol)을 사용하여 I-ia와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 중간체 Id 18 g (46%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00032
단계 2: 중간체 IId (Y=CH2CH2, R2=R4=H, R6=H (2-[1-(3,4-디히드로-나프틸)]인돌))
아세톤 150 mL 중의 알콜 I-id 15 g (57 mmol)의 용액에 2N HCl 3 mL을 가하엿다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 가하여 고체 침전을 시작시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 백색 고체로 중간체 IId 14 g (100%)을 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00033
단계 3: 중간체 IIId (Y=CH2CH2, R2=R4=H, R6=H)
디엔 IId 330 mg (1.4 mmol) 및 말레이미드의 교반 혼합물을 190℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸아세테이트 50 mL 중에 용해시키고, 온수로 반복 세척하여 과량의 말레이미드를 제거하였다. EtOAc 층을 건조하고 (MgSO4), 농축하였으며, 얻은 고체를 진공하에서 80℃에서 건조하여 IIId 425 mg (89%)를 얻었다. MS (ES-) m/e 341 (M-1).
단계 4: 화합물 IV-5
톨루엔 10 mL 중에 현탁한 이미드 중간체 IIId에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 160 mg (0.7 mmol)을 한 번에 가하고, 이어서 60-65℃로 16 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 농축하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실라카겔, EtOAc:헥산; 1:1)에 의해 정제하여 황색 고체 90 mg를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00034

<실시예 9>
화합물 IV-6
단계 1: 중간체 I-ie (Y=CH2CH2, R2=5-OCH3, R4=H, R6=H (2-(1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프틸)-5-메톡시인돌))
중간체 I-ie를 5-메톡시인돌 5.0 g (34 mmol) 및 1-테트랄론 5.3 g (34 mmol)을 사용하여 I-ia와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 중간체 I-ie 6.2 g (62%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00035
단계 2: 중간체 IIe (Y-CH2CH2, R2=5-OCH3, R4=H, R6=H (2-[1-(3,4-디히드로나프틸)]-5-메톡시인돌))
아세톤 10 mL 중의 알콜 I-ie 300 mg (1.0 mmol)의 용액에 2N HCl 1 mL을 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 가하여 생성물을 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집하고 건조하여 적색 고체로 IIe 200 mg (73%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00036
단계 3: 중간체 IIIe (Y=CH2CH2, R2=5-OCH3, R4=H, R6=H)
본 화합물은 IIe 150 mg (0.54 mmol) 및 말레이미드 105 mg (1.1 mmol)을 사 용하여 IIIa와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 IIIe 100 mg (50%)을 얻었다. MS (ES+) m/e 373 (M+1).
단계 4: 화합물 IV-6
본 화합물은 디옥산 3 mL 중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 103 mg (0.45 mmol) 및 단계 3에서 얻은 이미드 IIIe 80 mg (0.22 mmol)를 사용하여 화합물 IV-1와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하여 75 mg (95%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00037

<실시예 10>
화합물 IV-7
단계 1: 중간체 I-if (Y=CH2CH2, R2=H, R4=6-OCH3, R6=H (2-(1-히드록시-1,2,3,4-(6-메톡시)테트라히드로나프틸)-2-인돌))인 경우
인돌 7.0 g (59.8 mmol) 및 6-메톡시-1-테트랄론 11.6 g (65.8 mmol)을 사용하여 중간체 I-ia와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 중간체 I-if 12.7 g (73%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00038
단계 2: 중간체 IIf (Y=CH2CH2, R2=H, R4=6-OCH3, R6=H (2-(6-메톡시-(3,4-디히드로나프틸))-2-인돌))
본 화합물은 중간체 I-if 300 mg (1.03 mmol) 및 3 mL의 2N HCl을 사용하여 IIa와 동일한 일반적 방법을 사용하여 제조하여 백색 포말(foam)로 IIf 280 mg (100%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00039
단계 3: 중간체 IIIf (Y=CH2CH2, R2=H, R4=6-OCH3, R6=H)
본 화합물은 중간체 IIf 250 mg (0.91 mmol) 및 말레이미드 265 mg (2.7 mmol)을 사용하여 IIIa와 동일한 일반적 방법을 사용하여 제조하여 백색 포말로 IIIf 225 mg (67%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00040
단계 4: 화합물 IV-6
본 화합물은 단계 3으로부터 얻은 이미드 IIIf 35 mg (0.094 mmol) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 54 mg (0.237 mmol)을 사용하여 화합물 IV-1과 동일한 일반적 방법을 사용하여 제조하여 황색 고체로 화합물 IV-6 31 mg (85%) 를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00041

<실시예 11>
화합물 IV-8
단계 1: 중간체 I-ig (Y=CH2CH2, R2=6-OCH3, R4=5-(2-에톡시)에톡시), R6=H)
6-메톡시인돌 1.5 g (9.8 mmol) 및 5-[(2-에톡시)에톡시]-1-테트랄론 2.35 g (10.0 mmol)을 사용하여 중간체 I-ia와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 중간체 I-ig 1.8 g (47%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00042
단계 2: 중간체 IIg (Y=CH2CH2, R2=6-OCH3, R4=5-(2-에톡시)에톡시), R6=H)
본 화합물은 중간체 Ig 200 mg (0.52 mmol) 및 2 mL의 2N HCl을 사용하여 IIa와 동일한 일반적 방법을 사용하여 제조하여 백색 분말로 중간체 IIg 175 mg (95%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00043
단계 3: 중간체 IIIg (Y=CH2CH2, R2=6-OCH3, R4=5-(2-에톡시)에톡시), R6=H)
본 화합물은 실시예 IIg 100 mg (0.29 mmol) 및 말레이미드 55 mg (0.58 mmol)을 사용하여 중간체 IIIa와 동일한 일반적 방법을 사용하여 제조하여 백색 포말로 IIIg 55 mg (41%)를 얻었다. 1 MS (ES-) m/e 459 (M-1).
단계 4: 화합물 IV-8
본 화합물은 단계 3으로부터 얻은 이미드 IIIg 50 mg (0.11 mmol) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 54 mg (0.24 mmol)을 사용하여 화합물 IV-1와 동일한 일반적 방법을 사용하여 제조하여 화합물 IV-8 45 mg (90%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00044

<실시예 12>
화합물 IV-9
DMF 2 mL 중의 화합물 IV-4 50 mg (0.15 mmol)에 NBS 31 mg (0.18 mmol)을 가하고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축하였 다. 잔류물을 MeOH 3 mL로 트리튜레이션하고, 고체를 수집하고, MeOH로 세척하여 황색 고체로 화합물 IV-9 55 mg (89%)를 얻었다. mp>300℃.
Figure 112002004824925-pct00045

<실시예 13>
화합물 X-2
단계 1: 중간체 II-d (2-[1-(3,4-디히드로나프틸)]인돌) 1.0 g (4.1 mmol) 및 에틸 시스-β-시아노아크릴레이트 2.0 g (16.0 mmol)의 혼합물을 190℃에서 교반하면서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하면서, MeOH 10 mL을 가하고, 교반을 0.5 시간 동안 지속하였다. 분리한 고체를 수집하여 백색 고체로 1.2 g (79%)를 얻었다. 고체는 2 개의 이성질체의 1:1 이성질체였으며, mp>300℃, MS (ES+) m/e 371 (M+1)을 나타내었다. 이 중간체는 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 톨루엔 50 mL 중의 단계 1로부터 얻은 이성질체의 혼합물 500 mg (1.35 mmol)에 고체 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 678 mg (3.0 mmol)을 한 번에 가하였다. 혼합물을 60-65℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응을 감압하에서 농축하였다. 잔류 물질을 EtOAc 75 mL에 용해하고, 2N NaOH (2×50 mL), 물 (2×50 mL), 포화 NaCl 용액 (2×50 mL)로 세척하고, 건조하였으며 (MgSO4) 농축하여 3-시아노 및 4-시아노 이성질체의 1;1 혼합물로 생성물 480 mg (97%)를 얻었다. 이 중간체를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: DMF:MeOH (1:1) 10 mL 중의 단계 3으로부터 얻은 이성질체의 1:1 혼합물 450 mg (1.2 mmol) 및 1 약수저 분량의 RaNi를 55 psi에서 18 시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였으며, 용매를 감압에서 제거하였다. 고체를 에테르로 트리튜레이션하여 락탐 이성질체 IX-2:X-2의 1;1 혼합물 350 mg (90%)를 얻었다.
단계 4: 화합물 X-2
DMF 10 mL 중의 단계 3으로부터 얻은 락탐 이성질체 300 mg (0.93 mmol)에 트리에틸아민 190 mg (0.25 mL) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 285 mg (1.9 mmol)을 가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였으며, 이 때 TLC (실리카겔, 에테르:헥산; 1:1)은 반응이 약 50% 완결되었음을 나타내었다. DMF를 감압에서 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물 및 NaCl 용액으로 세척하였으며, 건조하였다 (MgSO4). 용매를 제거하고, 얻은 고체를 에테르로 트리튜레이션하였다. 화합물 X-2를 수집하고 건조하였다; mp>300℃.
Figure 112002004824925-pct00046

<실시예 14>
화합물 IX-2
실시예 13 단계 4로부터 얻은 에테르 용액을 농축하고, THF에 이이서 TBAF 2 mL (THF 중 1 M)을 가하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였으며, 이 후 용매를 제거하고, 얻은 고체를 물로 트리튜레이션하였으며, 수집하였다. 생성물을 에테르로 세척하고 건조 (60℃, 1 mm)하여 백색 고체로 화합물 IX-2를 얻었다. mp>300℃.
Figure 112002004824925-pct00047

<실시예 15>
화합물 XIII
단계 1: 중간체 XI (R2=R4=R6=H)
무수 THF 120 mL 중의 7-아자인돌 5.2 g (44 mmol)의 용액을 질소 분위기하에서 -78℃로 냉각하였으며, BuLi (46.2 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액 18.5 mL)을 서서히 가하였다. 30 분 동안 교반한 후, CO2 (g)를 10 분 동안 용액을 통과시켰으며, 이후 맑은 용액은 감압하에서 약 2/3 부피로 농축하였다. THF의 부피가 약 125 mL가 되게 하였으며, -78℃로 냉각하였다. t-BuLi (44 mmol, 헥산 중 1.7 M 용액 26 mL)을 서서히 가하면서 온도를 -68℃ 이하로 유지하고, 이어서 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 오렌지색 용액에 THF 10 mL 중의 1-테트랄론 6.8 g (46.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였고, 이어서 2N HCl 150 mL에 부었으며, EtOAc (1×150 mL0로 추출하고, HCl 층을 18 시간 동안 교반하였다. HCl 용액을 2N NaOH로 염기성으로 하였으며, 형성된 침전물을 수집하여 중간체 XIIi 6.7 g (63%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00048
단계 2: 중간체 XII (R2=R4=R6=H)
크실렌 8 mL 중의 말레이미드 79 mg (0.81 mmol) 및 중간체 XI 100 mg (0.41 mmol)의 혼합물을 환류하에서 14 시간 동안 유지하였다. 반응을 실온으로 냉각하였으며, 분리된 고체를 수집하고, 에테르로 세척하였으며 건조하여 황갈색(tan) 고체로 화합물 XII 90 mg (64%)를 얻었다. MS (ES-) m/e 341 (M-1).
단계 3: 화합물 XIII
디옥산 3.5 mL 중의 XII 35 mg (0.1 mmol)의 현탁액에 고체 DDQ 45 mg (0.2 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 메탄올 5 mL을 가하고, 혼합물을 냉동기에서 냉각하였다. 밝은 갈색 침전물을 수집하고, 건조하여 화합물 XIII 20 mg (58%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00049

<실시예 16>
화합물 III-2
단계 1: 중간체 IIg (Y=S, R2=R4=R6=H (2-(3-벤조티에노)인돌))
EtOH 75 mL 중의 3-브로모벤조티아펜 3.0 g (14.1 mmol) 및 1-카르복시-2-트리부틸스타닐인돌 9.5 g (21.0 mmol)의 용액에 디클로로비스(비스트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 771 mg (1.1 mmol)을 가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에서 16 시간 동안 환류하며 교반하였고, 실온으로 냉각하였으며, 감압에서 농축하였다. 얻은 어두운 오일을 에테르=헥산 (1:1) 용액으로 헹구었으며, 갈색 고체를 남기고 가만히 따르었다 (2회). 이 고체를 핫(hot) MeOH로부터 재결정하여 황갈색 고체 3.2 g (65%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00050
단계 2: 화합물 III-2
톨루엔 10 mL 중의 2-(3-벤조티에노)인돌 (IIg, 단계 1) 100 mg (0.4 mmol), 말레이미드 77 mg (0.8 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (약 10 적)을 12 시간 동안 환류하며 유지하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 고체를 수집하였으며, 톨루엔 및 에테르로 세척하여 황갈색 고체로 화합물 III-2 75 mg (54%)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.73 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 10.45 (s, 1H, 11.38 (s, 1H). MS(ES-): m/e 345 (m-1).
<실시예 17>
화합물 IV-10
디옥산 4 mL 중의 화합물 III-2 (IIIg) 30 mg (0.09 mmol)의 현탁애게 고체 DDQ 60 mg (0.26 mmol)을 가하였다. 65℃에서 12 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 농축하고, 생성물을 메탄올로 트리튜레이션하였으며, 수집하고 건조하여 IV-10 24 mg (78%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00051

<실시예 18>
화합물 XVII
단계 1: 중간체 XIV (R2=H)
본 화합물은 인돌 3.5 g (29.9 mmol) 및 4-케톤-4,5,6,7-테트라히드로티아나프틀렌 5.0 g (32.9 mmol)로 출발하여 중간체 I-ia와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 XIV 6.5 g (81%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00052
단계 2: 중간체 XV (R2=H)
본 화합물은 XIV 200 mg (0.74 mmol)을 사용하여 IIa와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하여 백색 불안정 유리로 디엔 XV를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00053
단계 3: 화합물 XVI (R2=H)
본 화합물은 디엔 XV 250 mg (1.0 mmol) 및 말레이미드 194 mg (2.0 mmol)을 사용하여 IIIa와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하여 MeOH-에테르로부터 225 mg (66%)를 얻었다. MS (ES+) m/e 347 (M-1).
단계 4: 화합물 XVII
XVI 70 mg (0.2 mmol) 및 DDQ 136 mg (0.6 mmol)의 혼합물을 65℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 생성물 (Rf 0.4)를 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc: hex; 2:1)에 의해 황색 고체로 단리하였다.
Figure 112002004824925-pct00054

<실시예 19>
화합물 IV-11
단계 1; 중간체 I-ih (Y=CH2O, R2=R4=R6=H)
본 화합물은 인돌 7.0 g (35 mmol) 및 4-크로마논 9.74 g (65.8 mmol)을 사용하여 I-ia와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하여 조 오일로 12.5 g (79%)를 얻었다. 샘플을 에테르-헥산으로부터 재결정하였다.
Figure 112002004824925-pct00055
단계 2: 중간체 IIh (Y=CH2O, R2=R4=R6=H)
단계 1로부터 얻은 오일을 아세톤 125 mL에 용해하고, 2N HCl 20 mL을 가하였으며, 이어서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하였으며 건조하여 11 g (76% 2 단계)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00056
단계 3: 중간체 IIIh (Y=CH2O, R2=R4=R6=H)
본 화합물을 디엔 IIh 300 mg (1.2 mmol) 및 말레이미드 235 mg (2.4 mmol)을 사용하여 IIIa와 동일한 일반적 방법에 의해 제조하였다. 실온으로 냉각한 후, 잔류물을 EtOAc 50 mL에 용해하고, 온수 (3×50 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)하여 농축하여 황색 고체를 얻었다. MS (ES-) m/e 343 (M-1).
단계 4: 화합물 IV-11
톨루엔 10 mL 중의 단계 3으로부터 얻은 생성물 (IIh)에 DDQ 684 mg (3.0 mmol)을 가하고, 65℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체 침전물을 수집하였으며, MeOH로 세척하고 건조하여 조 고체 290 mg (71% 2 단계)를 얻었다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 톨루엔: THF, 10%-30% THF)에 의해 정제하였다.
Figure 112002004824925-pct00057

<실시예 20>
화합물 IX-3
단계 1: 디엔 IIh 880 mg (3.6 mmol) 및 에틸 시스-β-시아노아클릴레이트 1.8 g (14.4 mmol)의 혼합물을 190℃에서 교반하면서 1 시간 동안 가열하였다. 뜨거운 동안 메탄올 15 mL을 가하고, 이어서 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 수집하고, 진공하에서 건조하여 황색 고체로 4-CN 이성질체 (중간체 V, Y=CH2O, R2=R4=H) 550 mg (41%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00058
MeOH 층을 압력하에서 약 절반 부피로 감소시키고, 에테르를 가하여 침전을 개시하였다. 밤새도록 냉동기 온도로 냉각 후, 1H NMR에 의하여 이성질체 V (Y=CH2O, R2=R4=H) 및 VI (Y=CH2O, R2=R4=H)의 혼합물로 고체 325 mg을 단리하였다.
단계 2: 톨루엔 중의 DDQ 740 mg (3.3 mmol) 및 단계 1로부터 얻은 4-CN 이성질체 500 mg (1.3 mmol)을 18 시간 동안 60℃로 가열하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하였으며, 2N NaOH (2×), 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하였다. 용매를 농축한 후, 생성물을 MeOH로 트리튜레이션하여 320 mg (67%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00059
단계 3: 화합물 IX-3
DMF:MeOH 20 mL (1;1) 중의 단계 2로부터 얻은 시아노-에스테르 생성물 300 mg (0.82 mmol)에 한 약수저 분량의 RaNi를 가하고, 55 psi에서 파르 장치상에서 14 시간 동안 수소첨가하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 생성물을 MeOH로부터 재결정하여 백색 고체로 200 mg (75%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00060

<실시예 21>
화합물 X-3
실시예 20 단계 1로부터 얻은 이성질체의 혼합물 330 mg (0.9 mmol)을 실시예 20, 단계 3과 동일한 일반적 방법을 사용하여 DDQ 607 mg (2.7 mmol)을 사용하여 산화하여 300 mg (90%)를 얻었다. 이성질체를 DMF:MeOH (1:1, 30 mL)에 용해하고, 실시예 20 단계 4와 동일한 일반적 방법에 의해 수소첨가하여 175 mg을 얻었다. 화합물 X-3을 MeOH로부터 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 4.58 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.15-7.50 (m, 6H), 7.70 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 11.60 (s, 1H). MS (ES+) m/e 326 (M+).
<실시예 22>
화합물 X-4
단계 1: 중간체 XVIII (R2=R4=H)
NaH 325 mg (8.2 mmol, 60% 오일 현탁액)을 무수 DMF 40 mL 중의 디엔 IId 1.0 g (4.1 mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 메실-2-벤질옥시에탄올 1.9 g (8.2 mmol)을 가하였다. 반응을 오일 조에서 18 시간 동안 70℃에서 가열하였으며, 실온으로 냉각하고 물 100 mL에 부었다. 생성물을 EtOAc (2×100 mL)로 추출하고, 이어서 물 (2×100 mL), 염화나트륨 용액 (2×100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)하였다. 용액을 감압하에서 농축하고, 얻은 생성물을 에테 르;헥산 용액 (1;1)로 트리튜레이션하여 황갈색 고체 1.45 g (95%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00061
단계 2: 중간체 XIX b (R2=R4=H)
옥살릴 클로라이드 0.15 mL (1.7 mmol)을 얼음 조 온도에서 CH2Cl2 25 mL 중의 단계 1로부터 얻은 생성물 650 mg (1.7 mmol)에 서서히 가하였다. 용액을 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 무수 MeOH 2 mL을 가하고, 이어서 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다 용액을 농축하고, EtOAc에 용해하였으며, 2N NaOH (2×), 물 (2×), 염화나트륨 용액 (2×)로 세척하였으며, 건조 (MgSO4)하였으며, 어두운 오일로 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc:hex; 1;1)에 의해 정제하여 오일로 0.5 g (63%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00062
단계 3: 중간체 XX (R2=R4=H)
무수 THF 25 mL 중의 디에틸 시아노메틸포스포네이트, 중간체 XIX 160 mg (0.34 mmol) 및 Na2CO3 43 mg (0.41 mmol)의 혼합물을 환류하며 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 50 mL에 용해하 고, 2N NaOH, 물, 염수로 2 회 세척하고, 건조 (MgSO4)하였으며, 농축하여 노란색을 띤 고체로 150 mg (90%)를 얻었다.
Figure 112002004824925-pct00063
단계 4: 중간체 XXI (R2=R4=H)
디클로로벤젠 40 mL 중의 중간체 XX 500 mg (1.1 mmol), 클로로닐 270 mg (1.2 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 240 mg (1.1 mmol)을 질소하에서 환류하며 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고 2M Na2CO3 용액 (3×)로 추출하였으며 건조 (MgSO4)하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (Rf 0.5, 실라카겔, EtOAc:헥산; 1;1)에 의해 정제하였다. MS(ES+) m/e 487 (m+1), 509 (m+23).
단계 5: 화합물 X-4
DMF-MeOH (10 mL + 5 mL) 로부터 얻은 생성물에 약수저 분량의 RaNi를 가하였으며, 파르 장치 상에서 14 시간 동안 수소첨가하였다. 용액을 여가하여 촉매를 제거하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 DMF-MeOH (1:1) 15 mL에 용해하고, Pd(OH)2 50 mg (20%/C)를 가하였으며, 파르 장치 상에서 12 시간 동안 수소첨가하였다. 용액을 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성물을 Et2O-헥산으로 트리튜레이션하고, 수집하여 X-4를 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 2.95-3.0 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 4.4-4.5 (b, 6H), 7.21 (m, 1H), 7.28-7.46 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.18 (d, 1H). MS (ES+) m/e 369 (m+1), 391 (m+23).
추가 화합물 IV-12 내지 IV-44, IX-4, IX-5, X-5 및 X-6를 실시예 1 내지 22와 같은 방법에 의해 제조하였다. 이들 화합물 뿐 아니라 상기 실시예의 화합물들은 표 1-4 (설명할 목적이며, 각 기입사항은 수반되는 구조에 상응함)를 참고로하여 더 이해될 수 있다.
Figure 112002004824925-pct00064
Figure 112002004824925-pct00065
Figure 112002004824925-pct00066
Figure 112002004824925-pct00067
Figure 112002004824925-pct00068
Figure 112007016924430-pct00084
유용성
본 발명의 이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론은 특히 치료제로 유용하다. 특히, 화합물은 키나제 억제용으로 유용하다. 이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론은 예를 들면, trk 키나제, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나제, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제 또는 NGF-자극 trk 포스포릴화 중 1 이상을 억제하는 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물의 성질은 치료적 환경에서 유익하다. 어떤 효소에 대한 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론의 활성은 이들 효소의 유독한 결과에 대항하기 위해 개발될 수 있다. 특히, 혈과 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 의 억제는 예를 들면, 고혈 종양 암, 자국내막증, 당뇨병성 망막병증, 건선, 혈관아세포종 뿐만 아니라 다른 안구 질환 및 암과 같은 맥관 형성이 중요한 역활을 하는 질환에서의 유용성을 포함한다. trk의 억제는 에를 들면, 전립선 암 및 양성 전립선 증식과 같은 전립선의 질환, 및 염증성 동통의 치료에 유용하다. 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDEFR)의 억제는 예를 들면, 다양한 형태의 신형성, 류마티스성 관절염, 폐 섬유종, 골수섬유증, 비정상적 상처 치유, 죽상경화증, 재발협착증, 혈관형성술 후의 재발협착증과 같은 심혈관 종말점(end point)을 갖는 질환 등에 유용하다.
이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론의 활성은 또한 뉴런의 생존을 증진하는 것에 의해 영양 인자 반응성 세포의 기능 및 성장에 긍정적 효과를 갖는 것으로 나타났다. 예를 들면, 콜린성 화합물의 생존에 관하여 본 화합물은 콜린성 뉴런 집단의 사망 위험 (예를 들면, 손상, 질병 상태, 퇴행성 상태 또는 천연적 진행으로 인한 것)을 이러한 화합물이 존재하지 않는 콜린성 뉴런 집단과 비교하였으 때 처리한 집단이 비처리 집단에 비하여 상대적으로 긴 기능기를 갖는다면 이를 지켜줄 수 있다.
다양한 신경학적 장애는 신경 세포가 사망, 손상, 기능적 손상, 축삭 퇴행을 경험하거나, 사망의 위험이 있는 등을 특징으로 하는 것이다. 이들 장애는 알츠하이머병; 운동 뉴런 장애 (예를 들면, 근위축성 측삭 경화증); 파킨슨병; 뇌혈관 장애 (예를 들면, 뇌졸중, 허혈); 헌팅톤 무도병; AIDs 치매; 간질; 다발성 경화증; 당뇨병성 신경병증을 포함하는 말초 신경병증 (예를 들면, 화합요법과 연관된 말초 신경병증에서 DRG 뉴런에 영향을 주는 것); 흥분성 아미노산에 의해 유도되는 장애; 및 뇌 또는 척수의 진탕성 또는 투과성 손상과 연관된 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 화합물은 영양 반응성 세포 (예를 들면, 콜린성 뉴런)의 영양 인자 유도 활성을 증강하는데 유용할 뿐만 아니라 다른 신경 세포 유형 (예를 들면, 도파민성 또는 글루타민성)에 대한 생존 증진제로 작용할 수 있다. 성장 인자는 작은 GTP 결합 단백질 ras, rac 및 cdc42의 하류 신호 전달에 의해 뉴런의 생존을 조절할 수 있다 (Denhardt, D.T., Biochem. J., 1996, 318, 729). 구체적으로, ras의 활성은 세포회 수용체 활성화 키나제 (ERK)의 포스포릴화 및 활성화를 일으키며, 이는 생물학적 성장 및 분화 과정에 연결된다.
rac/cdc42의 자극은 JNK 및 p38, 스트레스, 자연괴사(apoptosis) 및 염증과 연관된 반응의 활성화를 증가시킨다. 성장 인자 반응이 일차적으로 ERK 경로를 통한 것이지만, 영향받은 이들 후속 과정은 성장 인자 증강 생존 성질을 모방할 수 있는 뉴런 생존의 별개 기전에 이를 수 있다 (Xia et al., Science, 1995, 270, 1326). 본 화합물은 또한 성장 인자 매개 생존, 예를 들면 자연괴사 세포 사망 과정의 억제에 의한 생존에 이를 수 있는 JNK 및 p38 MAPK 경로의 억제와 관련되나 이와 구별되는 기전에 의해 뉴런 및 비뉴런 세포에 대한 생존 증진제로 작용할 수 있다.
본 화합물은 또한 감소된 ChAT 활성 또는 사망, 척수 운동뉴런의 손상과 연관된 장애의 치료에 유용할 뿐만 아니라, 예를 들면 중추 및 말초 신경계, 면역계와 연관된 질환 및 면역 질환에 유용성을 갖는다. ChAT는 신경전달물질 아세틸콜린의 합성을 촉매하고, 기능적 콜린성 뉴런에 대한 효소적 마커(marker)로 여겨진다. 기능적 뉴런은 또한 생존할 수 있다. 신경 생존은 생존 뉴런에 의한 염료 (예를 들면, 칼세인(calcein) AM)의 선택적 취득(uptake) 및 효소적 전환의 정량화에 의해 검정할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 많은 암과 같은 악성 세포 증식을 포함하는 질병 상태의 치료에서의 유용성을 발견할 수 있다.
이들의 다양한 유용성으로 인하여 이성질체 피롤로카르바졸 및 이소인돌론의 성질은 연구과 같은 다른 환경에서 탐구될 수 있다. 예를 들면, 본 화합물은 신경 세포 생존, 기능, 동정의 시험관내 모델의 개발, 또는 이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론 화합물의 것과 유사한 활성을 갖는 다른 합성 화합물의 스크리닝에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 제약 연구 프로그램에서 물질의 활성을 측정하기 위한 시험 또는 동정 용도에 대한 표준 또는 기준 화합물로 유용하다.
본 화합물은 또한 기능적 반응과 연관된 분자 표적을 탐구, 규정 및 결정하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들면, 특정 세포 기능 (예를 들면, 유사분열)과 연관된 이성질체 접합 피롤로카르바졸 또는 이소인돌 화합물의 방사선 라벨에 의해 유도체가 결합하는 표적 존재를 확인, 단리 및 특성에 대한 정제가 가능하다. 더 설명하기 위하여, 화합물은 세린/트레오닌 또는 티로신 단백질 키나제 (예를 들면, PKC, trk 티로신 키나제)의 억제가 연관 장애 및 질병의 기전 면에서 하는 역할을 이해하는 것을 더 증진시키는 검정 및 모델의 개발에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 본원에 기술되는 검정과 같은 진단 검정에서 진단 시약으로 유용하다.
본 발명의 이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론 화합물에 의한 효소 활성의 억제는 예를 들면, 다음의 검정을 사용하여 측정할 수 있다.
1. 혈과 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제 억제 검정;
2. trk A 티로신 키나제 활성 억제 검정;
3. PKC 활성 억제 검정; 및
4. 혈소판 유래 성장 인자 수요체 (PDGFR) 억제 검정.
이들 검정의 설명은 하기에 기술되는 바이나, 여기서 얻어진 결과는 본 개시사항의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 편리하게는, 어떤 약어들은 본문에 규정된 결과를 묘사하기 위해 사용되었다. 다른 것들은 하기에 정의하는 바이다: "㎍"은 마이크로그람, "mg"는 밀리그람, "g"는 그람, "㎕"는 마이크로리터, "mL"은 밀리리터, "L"은 리터, "nM"은 나노몰, "μM"은 마이크로몰, "mM"은 밀리몰, "M"은 몰, "nm"은 나노미터, "BSA"는 벤젠 술폰산, "ATP"는 아데노신 트리포스페이트, 및 "EGTA"는 1,2-디(2-아미노에톡시)에탄-N,N,N',N'-테트라아세트산을 나타낸다.
trkA 티로신 키나제 활성의 억제
선택한 이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌 화합물을 이미 기술된 바와 같은 ELISA에 기초한 검정 (Angeles et al., Anal. Biochem. 1236:49-55, 19996)을 사용하여 바쿨로바이러스(baculovirus) 발현 인간 trkA 세포질 도메인의 키나제 활성을 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 간단히 말하면, 96-웰 마이크로타이터 플레이트를 기질 용액 (재조합 인간 포스포리파제 C-γl/글루타티온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질 (Robin et al., EMBO J., 11:559-567, 1992)로 코팅하였다. 억제 연구들을 50 mM 헤페스(Hepes), pH 7.4, 40 μM ATP, 10 mM MnCl2, 0.1% BSA, 2% DMSO 및 다양한 농도의 억제제를 포함하는 100 ㎕ 검정 혼합물에서 수행하였다. 반응을 trkA 키나제를 첨가하여 개시하였으며, 15 분 동안 37℃에서 진행하였다. 이어서, 포스포티로신에 대한 항체 (UBI)를 가하였으며, 이어서 이차 효소-컨쥬게이션 항체, 알칼라인 포스파타제-라벨된 염소 항-생쥐 IgG (Bio-Rad)를 가하였다. 결합된 효소의 활성을 증폭 검출 시스템 (Gibco-BRL)을 통하여 측정하였다. 억제 자료를 그라프패드 프리즘 (GraphPad Prism)에서 S상 용량-반응 (가변 기울기) 공식을 사용하여 분석하였다. 키나제 활성을 50% 억제하는 농도를 "IC50"으로 지칭한다. 결과를 표 5에 요약한다.
Figure 112002004824925-pct00070
Figure 112002004824925-pct00071
혈관 내피세포 성장 인자 수용체 키나제 활성의 억제
이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론 화합물을 상기 기술된 trkA 키나제 ELISA 검정에 대해 기술된 방법을 사용하여 바쿨로바이러스 발현 VEGF 수용체 (인간 flk-1, KDR, VEGFR2) 키나제의 키나제 활성에 대한 억제 효과를 검사하였다. 50 mM 헤페스, pH 7.4, 40 μM ATP, 10 mM MnCl2, 0.1% BSA, 2% DMSO 및 다양한 농도의 억제제로 이루어지는 키나제 반응 혼합물을 PLC-γ/GST-코팅 플레이트로 전달하였다. VEGFR 키나제를 가하고, 반응을 15 분 동안 37℃에서 진행하였다. 포스포릴화 생성물의 검출은 항-포스포티로신 항체 (UBI)의 첨가에 의해 수행하였다. 이차 효소-컨쥬게이션 항체를 가하여 항체-포스포릴화 PLC-γ/GST 복합체를 포착하였다. 결합된 효소의 활성은 증폭 검출 시스템 (Gibco-BRL)을 통하여 측정하였다. 억제 자료를 그라프패드 프리즘에서 S 상 용량-반응 (가변 기울기) 공식을 사용하여 분석하였다. 결과를 표 6에 요약한다.
Figure 112002004824925-pct00072
Figure 112002004824925-pct00073
Figure 112002004824925-pct00074
혈소판 유래 성장 인자 수용체 키나제 활성의 억제
이성질체 접합 피롤로카르바졸 및 이소인돌 화합물을 상기 기술한 trkA 키나 제 ELISA 를 사용하여 바쿨로바이러스-발현 PDGFβ 수용체 키나제 도메인의 키나제 활성에 대한 억제 효과를 검사하였다. 검정은 기질 (PLC-γ/GST) 코팅 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 각 100 ㎕ 반응 혼합물은 50 mM 헤페스, pH, 7.4, 20 μM ATP, 10 mM MnCl2, 0.1% BSA, 2% DMSO 및 다양한 농도의 억제제를 함유한다. 반응을 미리 포스포릴화한 재조합 인간 효소 (10 ng/ml PDGFRβ)의 첨가에 의해 개시하였으며, 15 분 동안 37℃에서 진행하였다. 미리 포스포릴화한 효소는 사용전에 키나제를 20 μM ATP 및 10 mM MnCl2를 함유하는 완충액에서 1 시간 동안 4℃에서 인큐베이션하여 제조하였다. 포스포릴화 생성물의 검출은 호스라디시(horseradish) 퍼옥시다제 (HRP)-컨쥬게이션 항-포스포티로신 항체 (UBI)를 첨가하여 수행하였다. 3,3'-5,5'-테트라메틸벤지딘 및 수소 퍼옥시드를 함유하는 HRP 기질 용액을 후에 첨가하고, 플레이트를 10 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 반응을 산으로 종결시키고, 흡광도를 마이크로플레이트 바이오-키네틱 리더 (Microplate Bio-kinetics Reader; Bio-Tek Instrument EL 312e)를 사용하여 450 nm에서 읽었다. 억제 자료를 그라프패드 프리즘에서 S 상 용량-반응 (가변 기울기) 공식을 사용하여 분석하였다. 결과를 표 7에 요약한다.
Figure 112002004824925-pct00075
Figure 112002004824925-pct00076
용량 및 제제
치료 목적으로, 본 발명의 화합물은 활성 물질이 포유동물 인체의 물질의 작용 부위와 접촉되게 하는 모든 방법으로 투여될 수 있다. 화합물은 개별 치료제로 또는 치료제의 병용으로 약제와 관련하여 사용될 수 있는 모든 통상적 방법에 의해 투여될 수 있다. 이들은 바람직하게는 제약 조성물 중의 단독 활성 물질로 투여되지만, 별법으로 다른 성분, 예를 들면 질병 또는 장애에서 신경 생존 또는 축삭 재생성을 촉진하는 다른 성장 인자와 병용 사용될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행으로 선택된 제약적 담체와 병용된다.
화합물은 예를 들면, 제약적으로 허용가능한 비독성 부형제 및 담체와 혼합하는 것에 의해 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 비경구 투여용, 특히 액상 용액 또는 현탁액; 또는 경구 투여, 특히 정제 또는 캡슐제 형태로; 또는 비강내, 특히 분말, 비강 드롭제 또는 에어로솔의 형태로; 또는 피부로, 예를 들면 경피 패치르 사용되도록 제조될 수 있다.
조성물은 편리하게는 단위 투여 형태 (unit dosage form)으로 투여될 수 있으며, 제약 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Science (Mack Pub. Co., Easton, pA, 1980]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 비경구 투여용 제제는 통상의 부형제, 살균수 또는 염수, 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜), 오일 및 식물 기원, 수소화 나트탈렌 등을 포함할 수 있다. 특히, 생물 적합성, 생물 분해성 락티드 폴리머, 락티드/글리코리드 코폴리머 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머가 활성 화합물의 방출을 제어가히 위한 부형제로 유용할 수 있다.
이들 활성 화합물에 대한 다른 가능한 유용한 비경구 송달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 입자, 삼투 펌프, 이식가능한 주입 시스템(implatable infusion system) 및 리포솜을 포함한다. 흡입 투여용 제제는 부형제 (예를 들면, 락토즈)를 포함하거나, 에를 들면, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 디옥시콜레이트를 함유하는 수용액, 또는 비강 드롭제의 형태로 투여하기 위한 오일성 용액 또는 경비적으로 적용하기 위한 겔일 수 있다. 비경구 투여용 제제는 또한 바칼(buccal) 투여용 글리코콜레이트, 직장 투여용 살리실레이트, 또는 질내 투여용 시트르산을 포함할 수 있다. 경피 패치용 제제는 바람직하게는 친유성 에멀젼이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약적으로 허용가능한 염은 경구 또는 비경구 (예를 들면, 연고 또는 주사)로 투여될 수 있다. 치료 조성물 중의 본 발명의 화합물의 농도는 다양할 수 있다. 농도는 투여되는 약물의 총 용량, 이용되는 화합물의 화학적 특성 (예를 들면, 소수성), 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 증상 등과 같은 인자에 의존할 수 있다. 본 발명의 화합물은 비경구 투여용으로 약 0.1 내지 10% w/v의 화합물을 포함하는 수성 생리적 완충액 용액으로 제공될 수 있다. 전형적 용량 범위는 일일 당 체중 kg 당 약 1 mg 내지 약 1 ㎍이고, 바람직한 용량 범위는 일일 당 체중 kg 당 0.01 mg 내지 100 mg이고, 바람직하게는 일일 당 1회 내지 4회 약 0.1 내지 20 mg/kg이다. 투여되는 약물의 바람직한 용량은 질병 또는 질환의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 및 화합물 부형제의 제형, 및 투여 경로와 같은 변수에 의존할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 유효량의 활성 성분으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염을 제약적으로 허용가능한 담체와 균일하게 혼합하여 제조할 수 있다. 담체는 투여에 적당한 조성물의 형태에 따른 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 경구 또는 비경구 투여용으로 적당한 단위 투여 형태로 제조되는 것이 바람직하다. 비경구 투여용 형태는 연고 및 주사를 포함한다.
정제는 락토스, 글루코스, 수크로스, 만니톨 및 메틸 셀룰로오스와 같은 부형제, 전분, 나트륨 알기네이트, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스와 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트 및 활석과 같은 활택제, 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스와 같은 결합제, 수크로스 지방산 에스테르 및 소르비톨 지방산 에스테르와 같은 계면활성제 등을 통상적 방법으로 사용하여 제조할 수 있다. 각 정제는 활성 성분 15-300 mg를 포함하는 것이 바람직하다.
과립제는 락토스 및 수크로스와 같은 부형제, 전분과 같은 붕해제, 젤라틴과 같은 결합제 등을 통상의 방법으로 사용하여 제조할 수 있다. 산제는 락토스 및 만니톤과 같은 부형제 등을 통상의 방법으로 사용하여 제조할 수 있다. 캡슐제는 젤라틴, 물, 수크로스, 아라비아검, 소르비톨, 글리세린, 결정 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 활석 등을 통상의 방법으로 사용하여 제조할 수 있다. 각 캡슐제는 활성 성분 15-300 mg을 포함하는 것이 바람직하다.
시럽 제형은 수크로스, 물, 에탄올 등을 통상의 방법으로 사용하여 제조할 수 있다.
연고는 바셀린, 액체 파라핀, 라놀린 및 마크로골과 같은 연고 기재, 라우릴 락테이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 소르비탄 모노-지방산 에스테르, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 아라비아검과 같은 유화제 등을 통상의 방법으로 사용하여 제조할 수 있다.
주사가능한 제형은 물, 생리 식염수, 식물유 (예를 들면, 올리브유 및 땅콩유), 에틸 올레에이트 및 프로필렌 글리콜과 같은 용매, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 살리실레이트 및 우레탄과 같은 가용화제, 염화나트륨 및 글루코스와 같은 등장화제, 페놀, 크레솔, p-히드록시벤조산 에스테르 및 클로로부탄올과 같은 보존제, 아스코르브산 및 나트륨 피로술파이트와 같은 항산화제 등을 통상의 방법으로 사용하여 제조할 수 있다.
당업자들은 본 발명의 수많은 변형 및 변이가 상기 교시사항에 비추어 가능함을 이해할 수 있다. 따라서, 첨부된 청구 범위 내에서 본 발명은 본원에 특히 기술하는 바와 달리 실시될 수 있으며, 본 발명의 범위는 모든 이러한 변형을 포함하는 것을 의도하는 것으로 이해된다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112007016924430-pct00077
    상기 식에서,
    D 환은 페닐 및 이중 결합 a-b를 갖는 시클로헥센으로부터 선택되고;
    B 환 및 F 환은 독립적으로 각각, 부착된 탄소 원자와 함께 페닐, 피리디닐 및 티에닐로부터 선택되고:
    G-X-W는 -(A1A2)C-N(R1)-C(B1B2)-이고;
    R1은 H이고:
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 하기 a) 내지 c)로부터 선택되고:
    a) H, -CN, -OH, -OR7, Br, -O(CH2)pOR8;
    b) -(CH2)pNR9R10; 및
    c) 탄소 1 내지 8 개의 알킬, 및 탄소 2 내지 8 개의 알케닐, 여기서
    1) 각 알킬 또는 알케닐기는 비치환되거나; 또는
    2) 각 알킬 또는 알케닐기는 탄소 5 내지 12 개의 헤테로시클릴 (여기서 1 개 이상의 고리 탄소는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체됨), -CN, -OH, -OR7, -NR9R10, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, -NR8C(=O)R7, -NR8S(=O)2R7, -CO2R12 및 -C(=O)R12로부터 선택된 1 내지 3 개의 기로 치환되고;
    R7은 탄소 1 내지 6 개의 알킬, 탄소 6 내지 12 개의 아릴, 탄소 7 내지 15 개의 아릴알킬, 및 탄소 6 내지 12 개의 헤테로시클릴기로부터 선택되고 (여기서 1 개 이상의 고리 탄소는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고, 상기 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴기는 비치환되거나, C1-C4 알킬, 히드록시, C1-C4 알콕시, 카르복시, C1-C4 알콕시카르보닐, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-C1-C4 알킬아미노, -SO2CH3, Cl, Br, F 및 I로부터 독립적으로 선택되는 치환체 1 내지 3 개로 치환됨);
    R8은 H 및 탄소 1 내지 6 개의 알킬로부터 선택되고;
    p는 1 내지 4이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 및 탄소 1 내지 6 개의 비치환 알킬, 탄소 6 내지 12 개의 아릴로부터 선택되고;
    R12는 H 및 탄소 1 내지 6 개의 알킬, -O(CH2)pOR8로부터 선택되고;
    Q는 -NR6으로부터 선택되고;
    R6은 H, 및 탄소 1 내지 8 개의 알킬로부터 선택되고, 여기서
    1) 각 알킬기는 비치환되거나; 또는
    2) 각 알킬기는 독립적으로 상기 c)에서 R2, R3, R4 및 R5에 대해 정의한 바와 같이 치환되고;
    Y는 하기 a), b) 및 c)로부터 선택되고:
    a) 탄소 1 내지 2 개의 비치환 알킬렌;
    b) R13으로 치환된 탄소 1 내지 3 개의 알킬렌, 여기서 R13은 H, -O(CH2)pOR8, 탄소 5 내지 12 개의 헤테로시클릴 (여기서 1 개 이상의 고리 탄소는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체됨), 및 탄소 1 내지 8 개의 알킬로부터 선택되고, 여기서
    i) 각 탄소 1 내지 8 개의 알킬은 비치환되거나; 또는
    ii) 각 탄소 1 내지 8 개의 알킬은 상기 c)에서 R2, R3, R4 및 R5에 대해 정의한 바와 같이 치환되고;
    c) -CH=CH-, -O-, -S-, -C(=O)- 및 -CH2Z- (여기서, Z는 -O-임)로부터 선택되는 관능기;
    A1 및 A2는 H, H; 및 A1 및 A2가 함께 =O를 형성하는 기로부터 선택되며;
    B1 및 B2는 H, H; 및 B1 및 B2가 함께 =O를 형성하는 기로부터 선택되고;
    단 A1 및 A2, 또는 B1 및 B2 쌍 중 하나 이상은 =O를 형성한다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R1, R3 및 R5가 H인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, -G-X-W가 -CH2N(R1)C(=O)-, -C(=O)N(R1)CH2- 또는 -C(=O)N(R1)C(=O)-인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, B 환 및 F 환이 독립적으로 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R6이 H 또는 탄소 1 내지 4 개의 저급 알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y가 탄소 1 내지 2 개의 비치환 알킬렌, -C(=O)-, -CH2O-, -S-, -O- 또는 -CH=CH-인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007016924430-pct00079
    상기 식에서,
    R1 내지 R6, A1 내지 B2, Y, B 환 및 F 환은 제1항에 기재된 의미를 갖는다.
  9. 제8항에 있어서, B 환 및 F 환이 페닐인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1, R3 및 R5가 H인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, A1 및 A2가 H, H; 또는 A1 및 A2가 함께 =O를 형성하는 기로부터 선택되고; B1 및 B2가 H, H; 또는 B1 및 B2가 함께 =O를 형성하는 기로부터 선택되고; R12는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, R6이 H 또는 탄소 1 내지 4 개의 저급 알킬인 화합물.
  13. 제9항에 있어서, Y가 탄소 1 내지 2 개의 비치환 알킬렌, -C(=O)-, -CH2O-, -S-, -O- 또는 -CH=CH-인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112007016924430-pct00080
    Figure 112007016924430-pct00081
    Figure 112007016924430-pct00085
    Figure 112007016924430-pct00083
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1항 또는 제14항의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 전립선 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 전립선 장애가 전립선 암 또는 양성 전립선 증식(hyperplasia)인 제약 조성물.
  19. 제1항 또는 제14항의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 맥관형성성 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 맥관형성성 장애가 고형 종양 암, 자궁내막증, 당뇨병성 망막병증, 건선, 혈관아세포종, 안구 장애 또는 황반 변성인 제약 조성물.
  21. 제1항 또는 제14항의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신형성(neoplasia), 류마티스성 관절염, 폐 섬유증, 골수섬유증, 비정상적 상처 치유, 죽상경화증 또는 재발협착증의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  22. 제1항 또는 제14항의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 뇌졸중(stroke), 허혈, 헌팅톤 무도병, AIDS 치매, 간질, 다발성 경화증, 말초 신경병증, 또는 뇌 또는 척수의 손상의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399780B1 (en) * 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US7122679B2 (en) * 2000-05-09 2006-10-17 Cephalon, Inc. Multicyclic compounds and the use thereof
AR035971A1 (es) * 2001-05-16 2004-07-28 Cephalon Inc Metodos para el tratamiento y la prevencion del dolor
JP2005504806A (ja) * 2001-09-21 2005-02-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
UA80447C2 (en) * 2002-10-08 2007-09-25 Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic
WO2005000194A2 (en) * 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
AU2003285864C1 (en) 2002-10-08 2010-07-01 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
KR101410692B1 (ko) 2002-12-24 2014-06-24 리나트 뉴로사이언스 코프. 항-ｎｇｆ 항체 및 그것을 이용하는 방법
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
EP2191846A1 (en) * 2003-02-19 2010-06-02 Rinat Neuroscience Corp. Method for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an NSAID and composition containing the same
US7169802B2 (en) 2003-12-23 2007-01-30 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
PT2206728T (pt) * 2004-04-07 2018-04-17 Rinat Neuroscience Corp Métodos de tratamento da dor associada ao cancro ósseo através da administração de um anticorpo antagonista do fator de crescimento nervoso
US20060058250A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Cephalon, Inc. Methods of treating proliferative skin diseases using carbazole derivatives
WO2006034121A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Henry Ford Health System Methods and compositions for use of angiogenesis inhibitors in the prevention and/or control of epilepsy
DK1846394T3 (da) 2005-02-04 2012-01-16 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyridinderivater, der er egnede som kinaseinhibitorer
WO2006087530A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2598076A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20080015409A (ko) * 2005-05-16 2008-02-19 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리미딘 유도체
JP2009513615A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体
MX2008013400A (es) 2006-04-19 2008-11-10 Astellas Pharma Inc Derivado de azolcarboxamida.
US20080021013A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
EP2049535A1 (en) * 2006-08-02 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alpha-carboline derivatives and methods for preparation thereof
US8362066B2 (en) * 2006-11-17 2013-01-29 Treventis Corporation Compounds and methods for treating protein folding disorders
US8889271B2 (en) 2006-11-26 2014-11-18 Duksan High Metal Co., Ltd. Compound containing a 5-membered heterocycle and organic light-emitting diode using same, and terminal for same
WO2008129255A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Astrazeneca Ab 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b] pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
CN101687863B (zh) * 2007-05-04 2012-09-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 氨基-噻唑基-嘧啶衍生物及其治疗癌症的用途
AU2008314922B2 (en) 2007-10-24 2013-08-29 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
WO2009088054A1 (ja) 2008-01-11 2009-07-16 Astellas Pharma Inc. 精巣の疼痛又は不快感行動及び頻尿併発モデル動物
EP2288602A1 (en) * 2008-06-11 2011-03-02 AstraZeneca AB Tricyclic 2,4-diamin0-l,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
BRPI0919488A2 (pt) * 2008-09-30 2015-12-01 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, método para tratar câncer em um animal de sangue quente, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
TWI460179B (zh) 2008-11-19 2014-11-11 Cephalon Inc 稠合吡咯并咔唑化合物之新穎形式
US9233923B2 (en) 2009-03-30 2016-01-12 Duk San Neolux Co., Ltd. Organic compounds for organic electronic devices and terminals
DK3333188T3 (da) 2010-08-19 2022-03-07 Zoetis Belgium S A Anti-NGF-antistoffer og deres anvendelse
KR101497122B1 (ko) * 2011-08-09 2015-03-06 덕산네오룩스 주식회사 2개 이상의 오원자 헤테로고리를 포함하는 화합물 및 이를 이용한 유기전기소자, 그 단말
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
US9617334B2 (en) 2012-06-06 2017-04-11 Zoetis Services Llc Caninized anti-NGF antibodies and methods thereof
KR101478884B1 (ko) 2012-12-24 2015-01-05 충남대학교산학협력단 비스인돌일말레이미드계 화합물 및 이의 제조방법
US20200399250A1 (en) 2017-11-23 2020-12-24 Biomed X Gmbh Pyrimidine Derivatives as Tropomyosin Receptor Kinase A (TRKA) Inhibitors
CN111819197A (zh) 2018-03-12 2020-10-23 硕腾服务有限责任公司 抗ngf抗体及其方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616724A (en) 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816450A (en) 1986-09-15 1989-03-28 Duke University Inhibition of protein kinase C by long-chain bases
US4735939A (en) 1987-02-27 1988-04-05 The Dow Chemical Company Insecticidal activity of staurosporine
WO1988007045A1 (en) 1987-03-09 1988-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
JPH07113027B2 (ja) 1987-12-24 1995-12-06 協和醗酵工業株式会社 Ｋ−２５２誘導体
FR2631199B1 (fr) 1988-05-09 1991-03-15 Centre Nat Rech Scient Reacteur a plasma
US5621101A (en) 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
ATE165097T1 (de) 1993-05-28 1998-05-15 Cephalon Inc Anwendung von indolocarbazol-derivaten zur behandlung von prostataerkrankungen
US5624949A (en) 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5545636A (en) 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
ES2236702T3 (es) 1993-12-23 2005-07-16 Eli Lilly And Company Inhibidores de la proteina quinasa c.
GB9416467D0 (en) * 1994-08-13 1994-10-05 Wellcome Found Compounds for use in medicine
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5475110A (en) * 1994-10-14 1995-12-12 Cephalon, Inc. Fused Pyrrolocarbazoles
US5594009A (en) * 1994-10-14 1997-01-14 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5591855A (en) * 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
BR9611724A (pt) 1995-11-20 1999-06-01 Lilly Co Eli Inibidor de quinase c de proteína
US5808060A (en) * 1995-12-11 1998-09-15 Cephalon, Inc. Fused isoindolones
NZ333536A (en) 1996-08-22 1999-10-28 Bristol Myers Squibb Co Cytotoxic amino sugar and related sugar derivatives of indolopyrrolocarbazoles, and use as antitumour agents
US6399780B1 (en) * 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616724A (en) 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202758A3 (en) 2004-12-28
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AU6647100A (en) 2001-03-19
NZ517174A (en) 2003-09-26
HUP0202758A2 (hu) 2002-12-28
IL148180A (en) 2008-04-13

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