TWI460179B

TWI460179B - 稠合吡咯并咔唑化合物之新穎形式

Info

Publication number: TWI460179B
Application number: TW098139298A
Authority: TW
Inventors: Stephen Bierlmaier; Laurent Courvoisier; Raymond Scott Field; R Curtis Haltiwanger; Martin J Jacobs; Robert E Mckean; Mehran Yazdanian
Original assignee: Cephalon Inc
Priority date: 2008-11-19
Filing date: 2009-11-19
Publication date: 2014-11-11
Also published as: IL212749A; HK1162177A1; NZ592868A; CN102216306A; AR074374A1; CA2742790A1; CN104016992A; US20110230508A1; WO2010059795A1; AU2009316600B2; MX2011005055A; ES2399588T3; EP2367829A1; CN104016992B; CA2742790C; JP2012509282A; AU2009316600A1; EP2367829B1; JP2018008977A; CN103965204A

Description

稠合吡咯并咔唑化合物之新穎形式

本發明涉及含有新穎的稠合的吡咯并咔唑化合物(化合物I)的組合物、包括化合物I的藥物組合物、可重複地製作它們的方法以及使用它們治療病患的方法。

活性藥物組分(API)係可以製備成多種不同的形式的，例如化學衍生物、溶劑化物、水合物、共結晶體、或鹽類。API還可以是非晶形的，可以具有不同的結晶多晶型體，或可以在不同的溶劑化狀態或水合狀態而存在。藉由改變API的形式，有可能改變它的物理特性。例如，結晶多晶型體典型地具有不同的溶解度，使得與在熱力學方面欠穩定的多晶型體相比，在熱力學方面更穩定的多晶型體溶解性更小。多晶型體還能在以下特性方面有所不同，如穩定性、生物利用率、形態、蒸氣壓、密度、顏色、以及壓縮率。因此，改變API的晶態是調整其物理特性和藥理學特性的多種方法之一。

已經製備出不同的合成的小的有機分子，該等分子具有生物活性並且在本領域中作為“稠合的吡咯并咔唑”通常是熟知的(見美國專利號5,475,110；5,591,855；5,594,009；5,616,724；以及6,630,500)。此外，美國專利號5,705,511披露了稠合的吡咯并咔唑化合物，該等化合物具有多種功能性的藥理學活性。該等稠合的吡咯并咔唑被披露為以多種方法進行使用，包括：增強神經元譜系 (neuronal lineage)的細胞的功能和/或存活，單獨地或與一或多種神經營養因數和/或吲哚并咔唑相組合；增強營養因數誘導的活性；抑制蛋白激酶C(“PKC”)的活性；抑制trk酪胺酸激酶的活性；抑制一種前列腺癌細胞系的增殖；抑制涉及炎症過程的細胞通路；以及增強處於死亡危險中的神經元細胞的存活。

一種具有化學命名11-異丁基-2-甲基-8-(2-嘧啶胺基)-2,5,6,11,12,13-六氫-4H-吲唑並[5,4-a]吡咯並[3,4-c]咔唑-4-酮的特定的稠合的吡咯并咔唑化合物係一有力的、具有口服活性的TIE-2/VEGF-R抑制劑，具有抗腫瘤和抗血管形成的活性，並且該化合物係由以下化學式(I)表示：

此化合物以下被稱為“化合物I”。U.S.7,169,802說明了化合物I以及它的用途。

不同的化學或固態形式的化合物I可以具有不同的熔點、溶解度或溶解的速率；該等物理特性(單獨或相組合)可以影響生物利用率。不同的化學/或固態形式的化合物I 的物理特性還可以影響藥物研究的其他方面，如製造、處理、以及儲存特性。鑒於API的替代性形式的潛在益處，存在一種鑒定並且製備化合物I的替代性形式的需要。

說明了不同化學形式的化合物I、連同它們的製備方法。還說明了包括該等化學形式中的一種或多種的藥物組合物，並說明了利用此類組合物進行治療的方法。

本發明的藥物組合物可以按多種方法進行使用，包括：用於抑制血管發生；作為抗腫瘤劑；用於增強神經元譜系的細胞的功能和/或存活，單獨地或與一或多種神經營養因數和/或吲哚并咔唑相組合；用於增強營養因數誘導的活性；抑制激酶的活性，如trk 酪胺酸激酶(“trk ”)、血管內皮生長因數受體(“VEGFR”)激酶(較佳的是VEGFR1和VEGFR2)、混合譜系激酶(“MLK”)、帶有雙亮胺酸拉鍊的激酶(“DLK”)、血小板衍生生長因數受體激酶(“PDGFR”)、蛋白激酶C(“PKC”)、Tie-2、或CDK-1、-2、-3、-4、-5、-6；用於抑制由NGF刺激的trk磷酸化作用；用於抑制一種前列腺癌細胞系的增殖；用於抑制涉及炎症過程的細胞通路；以及用於增強處於死亡危險中的神經元細胞的存活。此外，該等藥物組合物可用於抑制c-met、c-kit、以及突變的Flt-3(在近膜結構域含有內部串聯重複)。由於該等被改變的活性，所披露的該等藥物組合物在多種背景下(包括研究和治療環境)具有用途。

在其他實施方式中，本發明的藥物組合物用於治療或預防血管形成和血管形成紊亂，如實體瘤的癌症、子宮內膜組織異位元、視網膜病、糖尿病性視網膜病、銀屑病、成血管細胞瘤、視覺障礙或黃斑變性。在另一實施方式中，本發明的藥物組合物用於治療或預防瘤形成、類風濕性關節炎、慢性關節炎、肺纖維化、骨髓纖維化、創傷癒合異常、動脈硬化、或再狹窄。在其他實施方式中，本發明的藥物組合物用於治療或預防神經退行性疾病和障礙，如阿耳茨海默病、肌萎縮性側索硬化、帕金森病、中風、局部缺血、亨廷頓舞蹈病、愛滋病癡呆、癲癇、多發性硬化症、周圍神經病變、由化療引起的周圍神經病變、愛滋病相關的周圍神經病變、或者腦部或脊索的損傷。在另外的實施方式中，本發明的藥物組合物用於治療或預防前列腺障礙，如前列腺癌或良性的前列腺增生。在再又其他實施方式中，本發明的藥物組合物用於治療或預防多發性骨髓瘤和白血病，包括但不局限於急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、以及慢性淋巴細胞行白血病。

在另一方面，本發明指向多種藥物組合物，該等藥物組合物包括一或多種藥學上可接受的賦形劑以及一個治療有效量的本發明的一種形式。

本發明的詳細說明

已發現存在多種化學形式的化合物I。該等形式的製備和說明在此進行了說明。有關該等形式的光譜資料和結構描述顯示在圖1至55中。

更確切地說，已發現存在幾種不同結晶形式的化合物I-對甲苯磺酸(pTSA)1：1的鹽以及化合物I-pTSA 1：2的鹽的藥品。確切地說，在此說明的使用化合物I-pTSA的鹽1：X(X=1或X=2)的藥品進行多晶型體篩選和離析工作已導致了鑒定出4種晶體形式：pTSA-A₁ 、pTSA-A₂ 、pTSA-B₂ 以及pTSA-C₂ 。對於化合物I-pTSA 1：1的鹽(pTSA-A1)而言，沒有檢測出多晶型現象。使用一結晶技術已經從不同的溶劑中製備出化合物I-pTSA 1：2的鹽的三種多晶型體(pTSA-A₂ ,、pTSA-B₂ 、pTSA-C₂ )。

針對pTSA-A₁ 形式的代表性XRPD峰列於以下表1 中。

針對pTSA-A₂ 形式的代表性XRPD峰列於以下表2 中。

針對pTSA-B₂ 形式的代表性XRPD峰列於以下表3 中。

針對pTSA-C₂ 形式的代表性XRPD峰列於以下表4 中。

還發現存在化合物I的另外四種多晶型體(A₀ 、B₀ 、C₀ 、以及D₀ )，該等多晶型體已藉由快速冷卻並從不同的溶劑中進行重結晶而進行製備。此外，已將化合物I的十七種溶劑化物(S₁ 、S₂ 、S₃ 、S₄ 、S₆ 、S₇ 、S₈ 、S₉ 、S₁₀ 、S_13、 S₁₄ 、S₁₅ 、S₁₆ 、S₁₇ 、S₁₈ 、S₁₉ 以及S₂₀ )結晶，並且還得到了一非晶形固體(AS)。最後，得到並且表徵了針對化合物I形式A₀ 、乙醇溶劑化物、NMP 1：1水溶劑化物、四氫呋喃溶劑化物以及2-丙醇溶劑化物的單晶體數據。

針對A₀ 形式的代表性XRPD峰列於以下表5 中。

針對B₀ 形式的代表性XRPD峰列於以下表6 中。

針對C0形式的代表性XRPD峰列於以下表7中。

針對D₀ 形式的代表性XRPD峰列於以下表8 中。

針對S₁ 形式的代表性XRPD峰列於以下表9 中。

針對S2形式的代表性XRPD峰列於以下表10中。

針對S₃ 形式的代表性XRPD峰列於以下表11 中。

針對S₄ 形式的代表性XRPD峰列於以下表12 中。

針對S₆ 形式的代表性XRPD峰列於以下表13 中。

針對S₇ 形式的代表性XRPD峰列於以下表14 中。

針對S₈ 形式的代表性XRPD峰列於以下表15 中。

針對S₉ 形式的代表性XRPD峰列於以下表16 中。

針對S₁₀ 形式的代表性XRPD峰列於以下表17 中。

針對S₁₃ 形式的代表性XRPD峰列於以下表18 中。

針對S₁₄ 形式的代表性XRPD峰列於以下表19 中。

針對S₁₅ 形式的代表性XRPD峰列於以下表20 中。

針對S₁₆ 形式的代表性XRPD峰列於以下表21 中。

針對S₁₇ 形式的代表性XRPD峰列於以下表22 中。

針對S₁₈ 形式的代表性XRPD峰列於以下表23 中。

針對S₁₉ 形式的代表性XRPD峰列於以下表24 中。

針對S₂₀ 形式的代表性XRPD峰列於以下表25 中。

因此，一方面，本發明提供了化合物I的一種結晶形式，即形式pTSA-A₁ 、形式pTSA-A₂ 、形式pTSA-B₂ 、形式 pTSA-C₂ 或它們的混合物。另一方面，這種結晶形式係形式pTSA-A₁ 。在另外一方面，這種結晶形式係形式pTSA-A₂ 。在又另一方面，這種結晶形式係形式pTSA-B₂ 。在再又另一方面，這種結晶形式係形式pTSA-C₂ 。

本發明的另外一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式pTSA-A₁ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括下列峰中的一個或多個：5.37±0.2度2θ、6.79±0.2度2θ、13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、和/或25.54±0.2度2θ。一方面，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，形式pTSA-A₁ 的X射線粉末繞射圖包括在5.37±0.2度2θ處的一個峰、以及下列峰中的一個或多個：6.79±0.2度2θ、13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、和/或25.54±0.2度2θ。另一方面，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，形式pTSA-A₁ 的X射線粉末繞射圖包括在5.37±0.2度2θ和6.79±0.2度2θ處的多個峰、以及下列峰中的一個或多個：13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、和/或25.54±0.2度2θ。在又另一方面，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，形式pTSA-A₁ 的X射線粉末繞射圖包括在5.37±0.2度2θ、6.79±0.2度2θ、和25.54±0.2度2θ處的多個峰、以及下列峰中的一個或多個：13.64±0.2度2θ、和/或22.58±0.2度2θ。在再又另一方面，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，形式pTSA-A₁ 的X射線粉末繞射圖包括在5.37±0.2度2θ、6.79±0.2度2θ、 13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、和/或25.54±0.2度2θ處的多個峰。在又另一方面，這種結晶形式的形式pTSA-A₁ 具有一X射線粉末繞射圖，該圖基本上如圖1所描述。

本發明的另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式pTSA-A₂ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括下列峰中的一個或多個：5.63±0.2度2θ、8.48±0.2度2θ、12.46±0.2度2θ、18.21±0.2度2θ、和/或23.95±0.2度2θ。另一方面，這種結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，該圖基本上如圖3所描述。

另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式pTSA-B₂ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：3.75、5.63、8.40、11.31、和/或15.12±0.2度2θ。在另外一方面，這種結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，該圖基本上如圖5所描述。

本發明的另外一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式pTSA-C₂ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：5.72、8.49、11.37、13.26、和/或16.95±0.2度2θ。另一方面，這種結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，該圖基本上如圖7所描述。

本發明的又另一方面涉及一藥物組合物，包括化合物I形式pTSA-A₁ 、化合物I形式pTSA-A₂ 、化合物I形式pTSA-B₂ 、化合物I形式pTSA-C₂ 或它們的混合物。

另一方面，這種藥物組合物包括形式pTSA-A₁ 。另一方面，這種藥物組合物包括形式pTSA-A₂ 。在再又另一方面，該藥物組合物包括形式pTSA-B₂ 。在另外一方面，這種藥物組合物包括形式pTSA-C₂ 。

本發明的再又另一方面涉及用於製備化合物I的一種結晶形式(即形式pTSA-A₁ )的一種方法，包括在二氯甲烷的存在下使化合物I進行結晶以得到形式pTSA-A₁ 的步驟。另一方面涉及用於製備化合物I的一種結晶形式(即形式pTSA-A₂ )的一種方法，包括在二氯甲烷和pTSA酸一水合物的存在下使化合物I進行結晶以得到形式pTSA-A₂ 的步驟。另外一方面涉及用於製備化合物I的一種結晶形式(即形式pTSA-B₂ )的一種方法，包括在丙酮和pTSA酸一水合物的存在下使化合物I進行結晶以得到形式pTSA-B₂ 的步驟。本發明的再又另一方面涉及用於製備化合物I的一種結晶形式(即形式pTSA-C₂ )的一種方法，包括在正丙醇和對甲苯磺酸一水合物的存在下使化合物I進行結晶以得到形式pTSA-C₂ 的步驟。

本發明的另一方面涉及治療實體瘤的一種方法，包括以下步驟：將一個治療有效量的化合物I的一種結晶形式(即形式pTSA-A₁ 、形式pTSA-A₂ 、形式pTSA-B₂ 、形式pTSA-C₂ 或它們的混合物)給予對其有需要的一位病患。另一方面，這種結晶形式係形式pTSA-A₁ 。在另外一方面，這種結晶形式係形式pTSA-A₂ 。在又另一方面，這種結晶形式係形式pTSA-B₂ 。在再又另一方面，這種結晶形式係形式 pTSA-C₂ 。本發明的再又另一方面涉及治療實體瘤的一種方法，包括將一藥物組合物給予對其有需要的一位病患的步驟，該藥物組合物包括化合物I形式pTSA-A₁ 、化合物I形式pTSA-A₂ 、化合物I形式pTSA-B₂ 、化合物I形式pTSA-C₂ 或它們的混合物。另一方面，這種藥物組合物包括形式pTSA-A₁ 。另一方面，這種藥物組合物包括形式pTSA-A₂ 。在再又另一方面，這種藥物組合物包括形式pTSA-B₂ 。在另外一方面，這種藥物組合物包括形式pTSA-C₂ 。

本發明的另外一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式A₀ 、形式B₀ 、形式C₀ 、形式D₀ 或它們的混合物。另一方面，這種結晶形式係形式A₀ 。另一方面，這種結晶形式係形式B₀ 。在再又另一方面，這種結晶形式係形式C₀ 。在又另一方面，該結晶形式係形式D₀ 。

本發明的另外一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式A₀ ，其特徵為一X射線繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括下列峰中的一個或多個：6.70、7.00、8.19、13.69、和/或24.26±0.2度2θ。另一方面，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，結晶形式A₀ 的X射線繞射圖包括在6.70±0.2度2θ處的一個峰、以及下列峰中的一個或多個：7.00±0.2度2θ、8.19±0.2度2θ、13.69±0.2度2θ、和/或24.26±0.2度2θ。在又另一方面，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，結晶形式A₀ 的X射線繞射圖包括在6.70±0.2度2θ和24.26±0.2度2θ處的多個峰、以及下列峰中的一個或多個：7.00±0.2度2θ、8.19±0.2度2θ、和/或13.69±0.2度2θ。另一方面，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，結晶形式A₀ 的X射線繞射圖包括在6.70±0.2度2θ、24.26±0.2度2θ、和13.69±0.2度2θ處的多個峰、以及下列峰中的一個或多個：7.00±0.2度2θ、和/或8.19±0.2度2θ。在又另一方面，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，結晶形式A₀ 的X射線繞射圖包括在6.70±0.2度2θ、7.00±0.2度2θ、8.19±0.2度2θ、13.69±0.2度2θ、以及24.26±0.2度2θ處的多個峰。另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式A₀ ，這種形式具有一X射線粉末繞射圖，該圖基本上如圖9所描述。

另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式B₀ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：6.02、9.27、12.34、15.40、和/或27.18±0.2度2θ。另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式B₀ ，這種形式具有一X射線粉末繞射圖，該圖基本上如圖11所描述。

本發明的再又另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式C₀ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：8.18、15.48、16.41、和/或20.87±0.2度2θ。另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式C₀ ，這種形式具有一X射線粉末繞射圖，該圖基本上如圖13所描述。

另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式D₀ ，其特徵為一X射線繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：7.16、7.51、12.75、21.04、和/或26.86±0.2度2θ。另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式D₀ ，這種形式具有一X射線粉末繞射圖，該圖基本上如圖15所描述。

本發明的又另一方面涉及一藥物組合物，包括化合物I形式A₀ 、B₀ 、C₀ 、D₀ 或它們的混合物。另一方面，這種藥物組合物包括形式A₀ 。另一方面，這種藥物組合物包括形式B₀ 。在又另一方面，這種藥物組合物包括形式C₀ 。在再又另一方面，這種藥物組合物包括形式D₀ 。

本發明的另外一方面涉及用於製備化合物I的一種結晶形式(即形式A₀ )的一種方法，包括在乙酸異丙酯的存在下使化合物I進行結晶以得到形式A₀ 的步驟。另一方面涉及用於製備化合物I的一種結晶形式(即形式A₀ )的一種方法，包括在乙酸和乙酸異丙酯的存在下使化合物I進行結晶以得到形式A₀ 的步驟。又另一方面涉及用於製備化合物I的一種結晶形式(即形式A₀ )的一種方法，包括將化合物I進行加熱的步驟。

本發明的另一方面涉及用於製備化合物I的一種結晶形式(即形式B₀ )的一種方法，包括在乙腈的存在下使化合物I進行結晶以得到形式B₀ 的步驟。再又另一方面涉及用於製備化合物I的一種結晶形式(即形式C₀ )的一種方法，包括在二氯乙烷的存在下使化合物I進行結晶以得到形式C₀ 的步驟。另外一方面涉及用於製備化合物I的一種結晶形式(即形式D₀ )的一種方法，包括在甲醇的存在下使化合物I進行結晶以得到形式D₀ 的步驟。

本發明的另外一方面涉及一種治療實體瘤的方法，包括以下步驟：將一個治療有效量的化合物I的一種結晶形式(即形式A₀ 、形式B₀ 、形式C₀ 、形式D₀ 或它們的混合物)給予對其有需要的一位病患。另一方面，這種晶態形式係形式A₀ 。另一方面，這種結晶形式係形式B₀ 。在再又另一方面，這種結晶形式係形式C₀ 。在又另一方面，這種結晶形式係形式D₀ 。本發明的再又另一方面涉及治療實體瘤的一種方法，包括將一藥物組合物給予對其有需要的一位病患的步驟，該藥物組合物包括化合物I形式A₀ 、B₀ 、C₀ 、D₀ 或它們的混合物。另一方面，這種藥物組合物包括形式A₀ 。另一方面，這種藥物組合物包括形式B₀ 。在又另一方面，這種藥物組合物包括形式C₀ 。在再又另一方面，這種藥物組合物包括形式D₀ 。

本發明的另外一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₁ 、形式S₂ 、形式S₃ 、形式S₄ 、形式S₆ 、形式S₇ 、形式S₈ 、形式S₉ 、形式S₁₀ 、形式S₁₃ 、形式S₁₄ 、形式S₁₅ 、形式S₁₆ 、形式S₁₇ 、形式S₁₈ 、形式S₁₉ 或形式S₂₀ 、或者它們的混合物。另一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₁ 。另一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₂ 。另一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₃ 。在再又另一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₄ 。在另外一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₆ 。在再又另一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₇ 。在又另一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₈ 。另一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₉ 。在另外一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₁₀ 。在再又另一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₁₃ 。另一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₁₄ 。在再又另一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₁₅ 。在另外一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₁₆ 。在再又另一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₁₇ 。另一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₁₈ 。在又另一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₁₉ 。在另外一方面，化合物I的這種結晶形式係形式S₂₀ 。

本發明的另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₁ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：5.50、7.21、7.76、19.69、和/或25.26±0.2度2θ。

另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₂ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：7.26、14.52、19.91、和/或21.63±0.2度2θ。

再又另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₃ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：6.67、17.40、20.04、20.58、和/或25.43±0.2度2θ。

又另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₄ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：5.55、7.84、18.86、19.71、和/或22.31±0.2度 2θ。

另外一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₆ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：8.10、13.46、17.29、20.78、和/或28.03±0.2度2θ。

另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₇ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：6.86、13.93、19.27、20.87、和/或21.06±0.2度2θ。

本發明的另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₈ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：6.35、7.31、21.54、21.65、和/或27.40±0.2度2θ。

再又另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₉ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：6.77、13.53、18.81、20.84、以及26.8度2θ。

又另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₁₀ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：5.84、7.64、11.49、20.23、和/或23.84±0.2度2θ。

本發明的另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₁₃ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：6.75、7.08、7.26、7.60、和/或22.70±0.2度2θ。

另外一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₁₄ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：7.44、14.88、20.20、21.61、和/或22.39±0.2度2θ。

再又另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₁₅ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：7.29、12.30、14.59、19.79、和/或21.27±0.2度2θ。

本發明的另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₁₆ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：6.50、17.19、20.36、20.68、和/或27.92±0.2度2θ。

另外一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₁₇ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：6.24、12.68、17.37、18.12、和/或21.51±0.2度2θ。

又另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₁₈ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：5.91、6.66、16.25、17.59、和/或23.82±0.2度2θ。

再又另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₁₉ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：8.27、8.32、16.53、16.59、以及23.28±0.2度2θ。

本發明的另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式S₂₀ ，其特徵為一X射線粉末繞射圖，該圖包括下列峰中的一個或多個：6.64、6.77、11.03、15.27、和/或24.27±0.2度2θ。

本發明的另外一方面涉及一種藥物組合物，包括化合物I的一種結晶形式，即形式S₁ 、形式S₂ 、形式S₃ 、形式S₄ 、形式S₆ 、形式S₇ 、形式S₈ 、形式S₉ 、形式S₁₀ 、形式S₁₃ 、形式S₁₄ 、形式S₁₅ 、形式S₁₆ 、形式S₁₇ 、形式S₁₈ 、形式S₁₉ 或形式S₂₀ 、或者它們的混合物。

另一方面，這種藥物組合物包括形式S₁ 。另一方面，這種藥物組合物包括形式S₂ 。另一方面，這種藥物組合物包括形式S₃ 。另一方面，這種藥物組合物包括形式S₄ 。在再又另一方面，這種藥物組合物包括形式S₆ 。在又另一方面，這種藥物組合物包括形式S₇ 。另一方面，這種藥物組合物包括形式S₈ 。在另外一方面，這種藥物組合物包括形式S₉ 。在再又另一方面，這種藥物組合物包括形式S₁₀ 。在另外一方面，這種藥物組合物包括形式S₁₃ 。在又另一方面，這種藥物組合物包括形式S₁₄ 。在另外一方面，這種藥物組合物包括形式S₁₅ 。另一方面，這種藥物組合物包括形式S₁₆ 。另一方面，這種藥物組合物包括形式S₁₇ 。另一方面，該藥物組合物包括形式S₁₈ 。在另外一方面，這種藥物組合物包括形式S₁₉ 。在再又另一方面，這種藥物組合物包括形式S₂₀ 。

本發明的另外一方面涉及治療實體瘤的一種方法，包括以下步驟：將一個治療有效量的化合物I的一種結晶形式(即形式S₁ 、形式S₂ 、形式S₃ 、形式S₄ 、形式S₆ 、形式S₇ 、形式S₈ 、形式S₉ 、形式S₁₀ 、形式S₁₃ 、形式S₁₄ 、形式S₁₅ 、形式S₁₆ 、形式S₁₇ 、形式S₁₈ 、形式S₁₉ 或形式S₂₀ 、或者它們的混合物)給予對其有需要的一位病患。本發明的再又另一方面涉及治療實體瘤的一種方法，包括將一藥物組合物給予對其有需要的一位病患的步驟，該藥物組合物包括化合物I形式S₁ 、形式S₂ 、形式S₃ 、形式S₄ 、形式S₆ 、形式S₇ 、形式S₈ 、形式S₉ 、形式S₁₀ 、形式S₁₃ 、形式S₁₄ 、形式S₁₅ 、形式S₁₆ 、形式S₁₇ 、形式S₁₈ 、形式S₁₉ 或形式S₂₀ 、或者它們的混合物。

本發明的另外一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即形式A₀ ，其中所述晶態形式其特徵在於近似等於以下各項的晶胞參數：

晶胞尺寸：a=27.5221(12)Å α=90°

b=6.9321(5)Å β=106.035(6)°

c=25.994(3)Å γ=90°

晶系：單斜晶系

空間群：Cc

分子/晶胞：2。

另一方面涉及用於製備化合物I的一種結晶形式(即形式A₀ )的一種方法，使用一種自發結晶作用的方法。另一方面，使用PEG/泊洛沙姆(polaxamer)作為結晶溶劑。

本發明的再又另一方面涉及一種藥物組合物，包括化合物I的一種結晶形式，即形式A₀ ，其中所述結晶形式係由近似等於以下各項的晶胞參數來表徵：

晶胞尺寸：a=27.5221(12)Å α=90°

b=6.9321(5)Å β=106.035(6)°

c=25.994(3)Å γ=90°

晶系：單斜晶系

空間群：Cc

分子/晶胞：2。

本發明的另外一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即一種乙醇溶劑化物單晶體。另一方面，這種結晶形式其特稱為近似等於以下各項的晶胞參數：

晶胞尺寸：a=8.131(2)Å α=65.179(16)°

b=13.271(3)Å β=86.51(2)°

c=13.6390(17)Å γ=83.69(2)°

晶系：三斜晶系

空間群：Pbar1

分子/晶胞：2。

本發明的又另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即一NMP 1：1水溶劑化物單晶體。另一方面，這種結晶形式其特徵在於近似等於以下各項的晶胞參數：

晶胞尺寸：a=8.2359(7)Å α=65.451(7)°

b=13.5644(10)Å β=88.496(7)°

c=14.4408(11)Å γ=87.326(7)°

晶系：三斜晶系

空間群：Pbar1

分子/晶胞：2。

本發明的再又另一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即一種四氫呋喃溶劑化物單晶體。另一方面，這種結晶形式其特徵為近似等於以下各項的晶胞參數：

晶胞尺寸：a=17.6686(7)Å α=90°

b=11.0367(5)Å β=90°

c=29.2660(11)Å γ=90°

晶系：斜方晶系

空間群：Pbcn

分子/晶胞：8。

本發明的另外一方面涉及化合物I的一種結晶形式，即一種2-丙醇溶劑化物單晶體。另一方面，這種結晶形式其特徵為近似等於以下各項的晶胞參數：

晶胞尺寸：a=8.1404(18)Å α=66.60(2)°

b=13.566(3)Å β=86.583(17)°

c=13.566(3)Å γ=86.583(17)°

晶系：三斜晶系

空間群：Pbar1

分子/晶胞：8。

本發明的再又另一方面涉及化合物I的一種非晶形形式，即一種非晶形固體(AS)。在另外一方面，這種非晶形形式具有一X射線粉末繞射圖，該圖基本上如圖50所描述。

又另一方面涉及一藥物組合物，包括化合物I的非晶形形式，即一種非晶形固體(AS)。

本發明的另外一方面涉及用於製備非晶形固體(AS)的一種方法，包括在甲醇的存在下將化合物I溶解以得到非晶形固體(AS)的步驟。另一方面涉及用於製備非晶形固體(AS)的一種方法，包括在乙醇的存在下將化合物I溶解以得到非晶形固體(AS)的步驟。另外一方面涉及用於製備非晶形固體(AS)的一種方法，包括對化合物I形式A₀ 進行研磨以得到非晶形固體(AS)的步驟。另一方面涉及用於製備非晶形固體(AS)的一種方法，包括將化合物I形式A₀ 驟冷冷卻以得到非晶形固體(AS)的步驟。

本發明的再又另一方面涉及治療實體瘤的一種方法，包括以下步驟：將一個治療有效量的化合物I的一種非晶形形式(即非晶形固體(AS))給予對其有需要的一位病患。

術語

在此所使用的術語“非晶形的”係指缺少特徵性的晶體形狀或結晶結構。

在此所使用的術語“抗溶劑”係指一種溶劑，一化合物在該溶劑中基本上是不溶的。

在此所使用的術語“結晶的”係指具有規則性的重複的分子排列或外晶面的平面。

在此所使用的術語“結晶形式”係指一固態化學性化合物或多種化合物的混合物，當藉由x射線粉末繞射對其分析時，這種物質提供了特徵性模式的峰；這種物質包括但不局限於多晶型體、溶劑化物、水合物、共結晶體、以及去溶劑化的溶劑化物。出於說明本發明的目的，將編號“1”指定用於識別單對甲苯磺酸(pTSA)的結晶鹽形式(如pTSA-A₁ )，而編號“2”用於識別雙pTSA的結晶鹽形式(如pTSA-A₂ 、pTSA-B₂ 以及pTSA-C₂ )。此外，將字母A、B、C和D用於識別化合物I游離鹼的四種多晶型形式(其中在每種情況下，下標“0”指明自由鹼)。將字母“S”用於識別該等溶劑化物中的每一種，其中對數位進行順序地指定以便說明每種溶劑化物。將術語“非晶形固體(AS)”用於識別化合物I的非晶形形式。

在此所使用的術語“離析”係指將一化合物從一溶劑、抗溶劑、或溶劑與抗溶劑的混合物中分離出來以便提供一固體、半固體或糖漿。此過程典型地是藉由以下方法來完成的，如離心、具有或不具有真空的過濾、在正壓下的過濾、蒸餾、蒸發或它們的組合。在離析物的化學純度、手性純度或化學純度和手性純度得到增加的過程中，離析可以或不可藉由純化來完成。純化典型地是藉由以下方法來進行的，如結晶、蒸餾、萃取；通過酸性的、鹼性的或中性的鋁進行過濾；通過酸性的、鹼性的或中性的活性炭進行過濾；在填充了一手性固定相的柱子上進行柱色譜法分析；通過多孔的紙的、塑膠的或玻璃的阻擋層的過濾；在一矽膠上的柱層析；離子交換層析；重結晶；正相高效液相層析；反向高效液相層析；研磨等。

術語“多晶型的”或“多晶型現象”被定義為對於相同的化學分子有至少兩種不同的結晶排列的可能性。

在此所使用的術語“溶質”係指一物質，該物質溶於另一物質，溶質通常是一溶液的以較少的量存在的組分。

在此所使用的術語“溶液”係指含有至少一種溶劑以及至少一種化合物的一混合物，該化合物在該溶劑中至少部分地溶解。

在此所使用的術語“溶劑化物”係指一種結晶物質，該物質在晶體結構內部含有溶劑分子。

在此所使用的術語“溶劑”係指一物質(典型地是一液體)，該物質能夠完全地或部分地溶解另一物質(典型地是一固體)。用於本發明的實施的溶劑包括但不局限於：水、乙酸、丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、丁腈、叔丁醇、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烷(1-2dichloloroethane)、二氯甲烷、二乙二醇二丁醚、二異丙胺、二異丙醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、異丁醇、乙酸異丙酯、異丙胺、甲醇、苯甲醚、乙酸甲酯、甲基異丁基酮、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1：1的甲醯胺：水、1：1的N-甲基吡咯烷酮、2-戊酮、3-戊酮、1-戊醇、1,2-丙二醇、2-丙醇、1-丙醇、丙腈(propanonitrile)、吡啶、四氫呋喃、四氫吡喃、甲苯、三乙胺、二甲苯、它們的混合物，以及類似物。

在此所使用的術語“治療有效量”係指為了產生預期的生理效應所要求的確定的量值以及與一給定的藥物相關聯的量值，如根據已確定的藥物代謝動力學方法和技術所測量，用於給定的給藥途徑。適當的並且具體的治療有效量可以由作為熟習該項技術者的主治診斷醫生藉由使用常規的方法很容易進行確定。有效劑量將依賴多種因素而進行變化，該等因素包括疾病或障礙的進展的類型和程度、具體病患的總體健康狀況、所選擇的化合物的相對生物學療效、活性藥劑與適當的賦形劑的配製品、以及給藥途徑。

除非另有說明，貫穿本說明書所述之百分比係重量/重量(w/w)百分比。

如在此所使用的術語“藥學上可接受的賦形劑”包括任何以及所有的溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑以及類似物。對於藥物活性物質而言，此類介質和藥劑的使用在本領域內是熟知的，如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy ,20^th ed.；Gennaro,A.R.,Ed.；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2000中。除了在任何常規的介質或藥劑與這種活性組分不相容的情況之外，考慮了它在治療性組合物中的使用。還可以將補充的活性組分結合至該等組合物中。

出於治療的目的，本發明的結晶形式可以是藉由導致活性藥劑與受試者體內的藥劑作用位點相接觸的任何方法來進行給藥。藉由可供用於與藥物製劑結合使用的任何一常規的方式可以對該等結晶形式進行給藥，該等結晶形式作為單獨的治療劑或與其他治療劑(如鎮痛藥)進行聯合使用。本發明的結晶形式較佳的是給予治療有效量，用於針對在此所說明的疾病和障礙來治療對其有需要的病患。

治療有效量可以由作為熟習該項技術者的主治診斷醫生藉由使用常規的方法很容易得到確定。有效劑量將依賴多種因素而進行變化，該等因素包括疾病或障礙的進展的類型和程度、具體病患的總體健康狀況、所選擇的結晶形式的相對生物學療效、活性藥劑與適當的賦形劑的配製品、以及給藥途徑。典型地，該等結晶形式將以較低的劑量水平進行給藥，伴有逐步的增加直到達到所希望的效果。

典型的劑量範圍係每天從體重的大約0.01mg/kg至大約100mg/kg，其中較佳的劑量係每天從體重的大約0.01mg/kg至10mg/kg。較佳的每日劑量對於成年人而言包括大約25、50、100以及200mg，以及在兒童中的一等效的劑量。該等結晶形式可按照一或多種單劑量的形式進行給藥。單劑量的範圍係從大約1mg至大約500mg，每天給予一至四次，較佳的是從大約10mg至大約300mg，每天兩次。在說明有效劑量的一替代性的方法中，口服的單劑量係為了在受試者體內達到大約0.05μg/ml至20μg/ml(並且較佳的是大約1μg/ml至20μg/ml)的血清水平而必需的劑量。

本發明的結晶形式可藉由與一或多種藥學上可接受的賦形劑相混合而被配製到藥物組合物之中。基於所選定的給藥途徑以及標準的藥學實踐來選擇賦形劑，如(例如) 在Remington：The Science and Practice of Pharmacy ,20^th ed.；Gennaro,A.R.,Ed.；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2000中所說明。可以對該等組合物進行配置以控制和/或推遲這種或該等活性藥劑的釋放，如在即溶、修飾性釋放、或持續釋放性配製品中。此類控釋、或延長釋放的組合物可以利用例如生物相容性的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、或在本領域中已知的其他固體或半固體的聚合物基質。

可以對該等組合物進行製備，用於藉由以下方式進行給藥：口服的方式；腸胃外的方式，包括靜脈內的、肌內的、和皮下的途徑；局部的或經皮的方式；經粘膜的方式，包括直腸的、經陰道的、舌下的、以及口腔的途徑；眼部的方式；或者吸入的方式。較佳的是，對該等組合物進行製備，用於口服給藥，特別是處於片劑、膠囊或糖漿的形式；用於腸胃外給藥，特別是處於液體溶液、懸浮液或乳液的形式；用於鼻內給藥，特別是處於粉末、鼻滴劑、或氣溶膠的形式；或者用於局部給藥，如乳劑、軟膏、溶液、懸浮體氣溶膠、粉末以及類似物。

對於口服給藥而言，該等片劑、丸劑、粉末、膠囊、錠劑以及類似物可含有以下物質中的一或多種：稀釋劑或填充劑，如澱粉、或纖維素；粘合劑，如微晶纖維素、明膠、或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如澱粉或纖維素衍生物；潤滑劑，如滑石或硬脂酸鎂；助流劑，如膠態二氧化矽；甜味劑，如蔗糖或糖精；或者調味劑，如薄荷或櫻桃調味劑。膠囊可含有上述賦形劑中的任何一種，並且可額外地含有一半固體的或液體的載體，如聚乙二醇。該等固體口服劑型可具有糖、蟲膠、或腸道藥劑的包衣。液體製劑可處於水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿、酏劑、等等的形式，或著可以是作為一乾燥的產物而存在，用於在使用之前用水或其他適宜運載體進行改造。此類液體製劑可含有常規的添加劑，如表面活性劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、甜味劑和調味劑、染料、以及防腐劑。

此類組合物還可以藉由腸胃外進行給藥。可注射用途可接受的藥物形式包括，例如無菌水溶液、或懸浮液。水性載體包括醇類與水、緩衝介質、以及類似物的混合物。非水性溶劑包括：醇類和乙二醇類，如乙醇、以及聚乙二醇；油類，如植物油；脂肪酸類和脂肪酸酯類，以及類似物。可以加入的其他組分包括：表面活性劑，如羥丙基纖維素；等滲劑，如氯化鈉；液體和營養物補充劑；電解質補充劑；控制活性化合物釋放的藥劑，如單硬脂酸鋁、以及不同的共聚物；抗菌劑，如三氯叔丁醇、或苯酚；緩衝劑，以及類似物。腸胃外製劑可以被裝入安瓿、一次性注射器或多個劑量的小瓶中。針對該等活性化合物而言，其他潛在有用的腸胃外遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入的輸注系統、以及脂質體。

其他可能的給藥方式包括用於吸入的配製品，它們包括諸如乾粉、氣溶膠、或滴劑的形式。它們可以是水性溶液，含有(例如)聚氧乙烯-9-月桂醚、甘氨膽酸鹽以及去氧膽酸鹽，或油性溶液，用於以鼻滴劑的形式進行給藥，或者作為一凝膠在鼻內進行施用。用於局部使用的配製品係處於軟膏、乳劑、或凝膠的形式。典型地，該等形式包括一載體(如凡士林、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇、或它們的組合)以及乳化劑(如月桂基硫酸鈉)或膠凝劑(如黃蓍膠)。適宜于經皮給藥的配製品可作為分片的貼劑來提供，如在貯庫或微貯庫系統、粘合劑擴散受控系統或基質分散型系統中。用於口腔給藥的配製品包括，例如糖錠或軟錠劑，並且還可以包括一調味劑基質(如蔗糖或阿拉伯膠)以及其他的賦形劑(如甘氨膽酸鹽)。適宜於直腸給藥的配製品較佳的是作為單位劑量的栓劑而存在，該等栓劑與一固態基質的載體(如可可脂)一起，並且可以包括一水楊酸鹽/酯(salicyclate)。

儀器操作

X射線粉末繞射(XRPD)

將粉末XRD圖記錄在PANalytical X Pert Pro繞射儀上，該繞射儀在40kV和40mA下使用Cu Kα輻射。標準的X射線粉末圖掃描係從大約2至40° 2θ進行採集的，其中步長係0.0080°，並且計數時間係96.06sec，這使得掃描速率大概是0.5°/min。針對不同溫度的研究，以大概21°/min採集了一系列快速的掃描。典型的快速掃描係從3°至30° 2θ，其中步長係0.167°，並且計數時間係64秒。

對於單晶體而言，該等X射線強度的資料係在110(2)K 下以2kW的功率(50kV，40mA)運行的Oxford Instruments Xcalibur3繞射儀系統(配備有石墨單色器和MoKα細焦點的密封管(λ=0.71073Å))上進行測量的。將檢測器放置在距離晶體50mm之處。使用1.00°的掃描寬度(單位為ω)採集了515幀。用60sec/幀的曝光時間採集所有的幀。用Oxford繞射套裝軟體CrysAlis RED將該等幀進行整合。

差示掃描熱量法(DSC)和熱重量分析(TGA)

使用Perkin-Elmer Series 7 DSC以及使用了Pyris軟體版本6.0的TGA，獲得了熱曲線。將1-11mg的固體樣品稱量裝入20μL的鋁質樣品盤中並且卷邊密封，而在頂蓋上加上有關針孔。用氮氣吹掃小室，並且以10℃/min將溫度從0℃加熱至300℃。當在大約50mL/min下用氮氣進行吹掃的加熱爐中以10℃/min將溫度從25℃加熱至300℃時，監測在1至15mg之間的TGA樣品的重量損失百分比。

使用Perkin-Elmer Sapphire DSC Autosampler Unit DSC以及使用了Pyris軟體版本6.0的Pyris 1TGA，還獲得了熱曲線。將1-11mg的固體樣品置於20μL的鋁質敞開的樣品盤中進行稱重。用氮氣吹掃小室，並且以10℃/min將溫度從0℃加熱至355℃。當在大約50mL/min下用氮氣進行吹掃的加熱爐中以10℃/min將溫度從25℃加熱至400℃時，監測在1至15mg之間的TGA樣品的重量損失百分比。

實例 pTSA-A ₁ 、pTSA-A ₂ 、pTSA-B ₂ 以及pTSA-C ₂ 晶體形式 化合物I pTSA-A₁ 的製備

將344.6mg試驗性生產批次的化合物I-pTSA 1：1.03(Cephalon France,Mitri Mory,France)的樣品在100mL(290vol.)二氯甲烷中進行漿化，並且將其加溫到沸點，並且在此溫度下保持攪拌10分鐘。使用5μm的濾膜將漿料抽濾，並且用二氯甲烷(2 x 10mL)洗滌固體。將得到的橙色溶液濃縮至大約5mL的體積。在此時期，在體積還剩15至20mL時，該溶液變得渾濁。將漿料冷卻到2至8℃過夜，並且進行真空過濾以給出一黃橙色固體，允許在室溫下將其乾燥至230mg的恒重(67%產率)。

化合物I pTSA-A₂ 的製備

將200.7mg化合物I游離鹼(Cephalon France,Mitri Mory,France)的樣品(0.420mmole)在105mL(523vol.)的二氯甲烷中攪拌加熱至沸點，並且在此溫度下保持攪拌2至3分鐘。使用5μ的注射器過濾器在攪拌下將這種渾濁的溫熱的溶液過濾至處於20mL二氯甲烷中的165.7mg pTSA酸的一水合物的漿料(0.871mmole)之中。起始的澄清橙色溶液溶解了所有的pTSA酸，僅除外一些可見的顆粒。使用5μ的盤式過濾器將此溶液進行快速注射過濾，同時維持該溫度。在過濾之後，這種溶液變得渾濁並且晶體係明顯的。藉由在攪拌下加溫至沸點該溶液被濃縮至大約25mL，並且將其冷卻到2至8℃過夜。將漿料真空過濾並且允許在室溫下在櫥中將固體乾燥大約4小時。黃橙色的固體的重量為274.1mg(79%產率)。

化合物I pTSA-B₂ 的製備

將206.0mg化合物I游離鹼的樣品(0.431mmole)在150mL(728vol.)的丙酮中攪拌加熱至沸點，並且在此溫度下保持30分鐘以溶解剩餘的精細顆粒。加入額外的丙酮以補足蒸發所損失的體積。使用5μ的注射器過濾器在攪拌下將橙黃色的溶液注射過濾至處於25mL丙酮中的165.3mg pTSA一水合物的溶液(0.869mmole)之中。在過濾之後的短時間內，在漿料被濃縮至大約25mL並且冷卻到2至8℃過夜時，形成並且剩餘了一固體。將漿料真空過濾並且允許在50℃下將固體在烘箱中乾燥21小時。這種亮黃橙色固體的重量為204.4mg(58%產率)。

化合物I pTSA-C₂ 的製備

在沸點下將20.6mg化合物I-S₁ (0.043mmole)溶解於大概2.5mL的正丙醇中。在該溶液仍溫熱時將其注射過濾到處於1mL正丙醇中的16.5mg對甲苯磺酸一水合物的溶液(0.086mmole)之中。跟隨在溶液中立即出現顏色變化之後形成了一沉澱。藉由加熱至沸點該混合物被濃縮至大約2mL，並且冷卻到2至8℃過夜。抽濾之後跟隨著4小時空氣乾燥，給出22mg(62%產率)的黃色固體。

形式擴大的表徵 XRPD

將XRPD圖重複至少兩次以確保可重現性。主要基於XRPD圖來指定編號，並且當發現了不同的粉末圖時，將該等字母和編號以增加的方式來指定。將編號“1”指定用於識別單pTSA鹽的形式(如pTSA-A₁ )，而編號“2”用於識別雙pTSA鹽(如pTSA-A₂ 或pTSA-B₂ )。針對化合物I-pTSA的1：1的鹽的單一的識別出的結晶形式的XRPD圖顯示在圖1中(pTSA-A₁ )，並且針對化合物I-PTSA 1：2的鹽的識別出的晶態形式顯示在圖3(pTSA-A₂ )、圖5(pTSA-B₂ )以及圖7(pTSA-C₂ )中。

DSC和TGA

對pTSA-A₁ 、pTSA-A₂ 、pTSA-B₂ 以及pTSA-C₂ 的DSC曲線(分別為圖2、圖4、圖6、圖8)進行了區分，並且可將該等曲線用於識別特定的固態相(以下的表32)。形式pTSA-A₁ 在大約266.4℃下顯示出一個單峰，其中熔化焓(△Hfus)為12.92J/g。形式pTSA-A₂ 的DSC曲線在大約278.4℃下顯示出一個峰，其中熔化焓(△Hfus)為18.45J/g。形式pTSA-B₂ 在大約280.2℃的峰溫度下顯示出一吸熱譜線，其中熔化焓(△Hfus)為17.47J/g。由於藉由TGA沒有檢測出重量損失(圖2、圖4和圖6)，排除了去溶劑化過程的存在。形式pTSA-C₂ 在大約280.4℃的峰溫度下熔化，具有熔化焓(△_fus H)為77.13J/g。

A ₀ 、B ₀ 、C ₀ 、D ₀ 、S ₁ 、S ₂ 、S ₃ 、S ₄ 、S ₆ 、S ₇ 、S ₈ 、S ₉ 、S ₁₀ 、S ₁₃ 、S ₁₄ 、S ₁₅ 、S ₁₆ 、S ₁₇ 、S ₁₈ 、S ₁₉ 以及S ₂₀ 晶体形式 形式化合物I-A₀ 的製備(溶劑化混合物的轉換)

在20℃下使用機械混合器(內部具有一恒溫槽)將處於130.0ml(36Vol.)乙酸異丙酯中的化合物I(3.6g)(Cephalon France,Mitry Mory,France)的漿料在大約400rpm下攪拌12天。藉由過濾收集固體，用乙酸異丙酯(5ml)對其進行洗滌，並且在50℃下過夜乾燥以提供作為白-淺黃色固體的多晶型體化合物I-A₀ (3.31g，92%重量產率)。這種轉換可以在20至60℃的溫度範圍內進行。

形式化合物I-A₀ 的製備(使用乙酸進行轉換)

將游離鹼(89.9g)完全溶解在熱的乙酸(2853mL(30 Vol.))中，並且將其冷卻以提供過濾後的濕的2HOAc-11981中間產物。將潮濕的固體在乙酸異丙酯(30vol.)中進行漿化以便將主體(bulk)轉換成形式化合物I-A₀ 。將此批過濾並且在室溫下乾燥成一橙色固體(77.4g，87%重量產率)。

形式化合物I-A₀ 的製備(藉由固-固轉變進行轉換)

當將20mg化合物I加熱至225℃並且保持10分鐘時，獲得化合物I-A₀ 。

形式化合物I-B₀ 的製備

在沸點下用磁性攪拌棒將30.3mg化合物I溶解於18mL(594vol)的乙腈中。將混合物通過0.22μm的尼龍濾膜過濾至一溫熱的玻璃小瓶中。藉由蒸發將樣品濃縮至大概10mL。允許殘留的澄清黃色溶液揮發72小時。這種橙色固體的重量為13mg(49%重量產率)。

形式化合物I-C₀ 的製備

在沸點下用磁性攪拌棒將49.6mg化合物I溶解於30mL(604vol)的二氯乙烷中。將混合物通過0.22μ m的尼龍濾膜過濾至一溫熱的玻璃小瓶中。在18小時的過程中將溶液冷卻到RT並且放置在冷藏箱中(大約4℃)，並且對其進行抽濾以便離析固體。允許殘留的澄清黃色溶液蒸發揮發72小時。將樣品過濾並且將該等晶體轉移至稱量紙上，並且在實驗室環境條件下將其乾燥至恒重。這種橙色固體的重量為16mg(32%重量產率)。

形式化合物I-D₀ 的製備

對50mg的化合物I進行稱重，並且在沸點下用磁性攪拌棒將其溶解於10mL甲醇(200vol)的玻璃小瓶中。將混合物通過0.22μm的尼龍濾膜過濾至一溫熱的玻璃小瓶中。在18小時的過程中將溶液冷卻至RT並且放置在冷藏箱中(大約4℃)，並且對其進行抽濾以便離析固體。回收了6mg(3%重量產率)。

化合物I非晶形固體的製備

來自一溶液(快速沉澱)：在沸點下用磁性攪拌棒將279.89mg化合物I溶解於80mL(294vol)的甲醇中。用磁力攪拌棒將混合物通過0.25μm的尼龍濾膜過濾至500mL濕冰以及200mL冷水中。在18小時的過程中將溶液放置在冷藏箱中(大約4℃)，並且對其進行抽濾以便離析固體。回收了106.8mg(48%重量產率)。

來自一溶液(快速沉澱)：在沸點下用磁性攪拌棒將100mg化合物I溶解於25mL(250vol)的變性乙醇中。用磁力攪拌棒將混合物通過0.25μm的尼龍濾膜過濾至500mL濕冰以及冷水中。在18小時的過程中將溶液放置在冷藏箱中(大約4℃)，並且對其進行抽濾以便離析固體。回收了54mg(54%重量產率)。

來自一結晶相(研磨)：在不同的時間下(在從3至12min的範圍內)在瑪瑙研缽中對大概30mg的化合物I -A₀ 進行研磨。將該等樣品移去用於XRPD和熱分析。研磨過程每三分鐘停止一次，以便在該等容器的彎曲端刮下粉餅並將其重新混合以確保同質性研磨。

來自一液相(驟冷冷卻)：使化合物I-A₀ 在大概360℃的溫度下(在它的熔點之上)熔化，並接著以10℃/min的冷卻速度冷卻至大概100℃(在T g之下)。

形式化合物I-S₁ 的製備

將大概64.46g化合物I溶解於二氯甲烷/乙醇90/10(3升)中，並且將溶劑蒸乾。將獲得的固體在真空下乾燥幾天：室溫下6天+40℃下48h+45℃下24h。回收率係94%。

形式化合物I-S₂ 的製備

將50mg化合物I在4mL 1,2-二氯乙烷中攪拌加熱至沸點以便盡可能多地將固體溶解。對這種溫熱的溶液進行注射過濾(1.2μ，尼龍膜)，並且允許將3mL的這種溶液冷卻到2至8℃過夜。對回收的固體進行抽濾並且乾燥，給出13mg的固體(26%回收率)。

形式化合物I-S₃ 的製備

將50mg化合物I在2.5mL 6：4(體積：體積)的N-甲基吡咯烷酮(NMP)：水中攪拌加熱至沸點以便盡可能多地將固體溶解。對這種溫熱的溶液進行注射過濾(1.2μ，尼龍膜)，並且允許將所有的溶液冷卻到2至8℃下過夜。將回收的固體在室內空氣中進行抽濾並且乾燥幾天，給出28mg的固體(56%回收率)。

形式化合物I-S₄ 的製備

A)將50mg化合物I在3mL氯仿中攪拌加熱至沸點以便盡可能多地將固體溶解。對這種溫熱的溶液進行注射過濾(1.2μ，尼龍膜)，並且允許在室溫下溶液揮發以給出48.4mg的固體(97%回收率)。

B)以4.8℃/min的速率將50mg化合物I-A₀ (2.5mL)從20℃加熱至80℃的初始溫度，並且在30分鐘之後以慢速(0.28℃/min)將其冷卻至5℃的最終溫度，並且在此溫度下保持18h。該等結晶實驗係在玻璃小瓶(4mL)的孔板中進行的，並且藉由過濾將固體物質離析。在10小時的過程中在57℃下對固體進行乾燥。

C)以4.8℃/min的速率將50mg化合物I-A₀ (0.3mL)從20℃加熱至80℃的初始溫度，並且在30分鐘之後以慢速(0.28℃/min)將其冷卻至5℃的最終溫度，並且在此溫度下保持18h。該等結晶實驗係在玻璃小瓶(4mL)的孔板中進行的，並且藉由過濾將固體物質離析。在10小時的過程中在57℃下對固體進行乾燥。

D)以4.8℃/min的速率將50mg化合物I-A₀ (2.5mL)從20℃加熱至80℃的初始溫度，並且在30分鐘之後以快速(10℃/min)將其冷卻至5℃的最終溫度，並且在此溫度下保持18h。該等結晶實驗係在玻璃小瓶(4mL)的孔板中進行的，並且藉由過濾將固體物質離析。在10小時的過程中在57℃下對固體進行乾燥。

形式化合物I-S₆ 的製備

形式化合物I-S₇ 的製備

將50mg化合物I在4mL 1-丙醇中攪拌加熱至沸點以便盡可能多地將固體溶解。對這種溫熱的溶液進行注射過濾(1.2μ，尼龍膜)，並且允許將所有的溶液冷卻到2至8℃過夜。對回收的固體進行抽濾並且乾燥，給出17mg的固體(34%回收率)。

形式化合物I-S₈ 的製備

將50mg化合物I在5mL 1-丁醇中攪拌加熱至沸點以便盡可能多地將固體溶解。對這種溫熱的溶液進行注射過濾(1.2μ，尼龍膜)，並且允許將所有的溶液冷卻到2至8℃過夜。對回收的固體進行抽濾並且乾燥，給出17mg的固體(34%回收率)。

形式化合物I-S₉ 的製備

將50mg化合物I在5mL 2-丙醇中攪拌加熱至沸點以便盡可能多地將固體溶解。對這種溫熱的溶液進行注射過濾(1.2μ，尼龍膜)，並且允許將1mL的這種溶液冷卻到2至8℃過夜。將回收的固體進行抽濾並且乾燥，給出3.5mg的固體(7%回收率)。

形式化合物I-S₁₀ 的製備

在沸點下將509.2mg化合物I溶解於90mL四氫呋喃中，並且對這種溶液進行注射過濾(1.2μ，尼龍膜)並且允許將其在實驗臺上冷卻過夜以便給出非常小的結晶物質。將樣品冷卻到2至8℃過夜，並接著在-13℃下持續幾個小時，此時藉由視覺檢查確定沒有發生進一步的晶體形成。將母液傾斜潷出，並且在實驗室通風櫥中將固體乾燥以給出186mg(37%回收率)的橙紅色產品。

形式化合物I-S₁₃ 的製備

在沸點下將26.4mg化合物I溶解於二氯甲烷(2.7mL)和乙醇(0.3mL)的混合物中。對樣品進行注射過濾(0.22μ，尼龍)，並且允許溶液揮發過夜以給出一固體，當在通風櫥中將該固體乾燥至恒重時給出12.5mg(47%回收率)。

形式化合物I-S₁₄ 的製備

將40.6mg化合物I在4mL 98：2(體積：體積)四氫呋喃：水中加溫至沸點。對這種漿料進行注射過濾並且將澄清的溶液在冷凍箱中冷卻過夜。允許漿料揮發，並且容器底部的結晶物質的重量為12mg(30%回收率)。

形式化合物I-S₁₅ 的製備

A)在室溫下將50.5mg化合物I溶解於1mL NMP中以給出一澄清溶液。立即將12mL溫熱的甲苯全部加入以給出一溶液，在2至8℃下將該溶液儲存過夜以給出一紅橙色的固體。將液體從該固體中傾斜潷出，並且允許將從容器中刮出的固體在通風櫥中乾燥至恒重以給出29mg的固體(50%回收率)。

B)以4.8℃/min的速率將50mg化合物I-A₀ (2.5mL)從20℃加熱至80℃的初始溫度，並且在30分鐘之後以慢速(0.28℃/min)將其冷卻至5℃的最終溫度，並且在此溫度下冷卻18h。該等結晶實驗係在玻璃小瓶(4mL)的孔板中進行的，並且藉由過濾將固體物質離析。在10小時的過程中在57℃下對固體進行乾燥。

形式化合物I-S₁₆ 的製備

在沸點下將54.9mg化合物I在5mL 1,2-二氯乙烷(dicloroethane)中進行漿化。加入0.5mL NMP並且對所形成的澄清溶液進行注射過濾(5μ，尼龍)，並且允許在室溫下將其冷卻幾小時，其中形成一白色固體。允許將混合物在冷凍箱中冷卻過夜。將漿料從冷凍箱加入到3至1.5mL的離心管中，並且在室溫下將獲得的粒料乾燥過夜以給出14mg的固體(26%回收率)。

形式化合物I-S₁₇ 的製備

將51.2mg化合物I溶解於5mL 70：30(體積：體積)的氯仿：乙酸異丙酯中。將溶液在2至8℃下冷卻過夜。將得到的漿料分佈於3至1.5mL的離心管中。將粒料移到稱量紙上，並且將其乾燥至恒重以給出33mg的固體(64%回收率)。

形式化合物I-S₁₈ 的製備

將49.9mg化合物I加熱溶解於3mL 1,4-二噁烷中。當仍溫熱時，2mL環己烷給出一混濁的溶液，在2至8℃下將該溶液冷卻過夜。將得到的漿料分佈到3至1.5mL的離心管中。將粒料移到稱量紙上，並且允許將其乾燥過夜以給出31mg的固體(62%回收率)。

形式化合物I-S₁₉ 的製備

4.8℃/min的速率將處於100mL二甲亞碸(DMSO)中的2g化合物I-A₀ 從20℃加熱至80℃的初始溫度，並且在30分鐘之後以慢速(0.28℃/min)將其冷卻至20℃的最終溫度。該等結晶實驗係在玻璃小瓶(4mL)的孔板中進行的，並且藉由過濾將固體物質離析。

形式化合物I-S₂₀ 的製備

在室溫下在15分鐘的過程中藉由使用ultraturax均質器對處於40mL乙酸異丙酯(40vol.)中的溶劑化物S₁₉ 進行攪拌，獲得了1g化合物I-S₂₀ 。

形式擴大的表徵 XRPD

使每種形式的X射線繞射測量重複至少兩次，並且獲得了完全可重複的峰(2θ)的位置。

化合物I-A₀ 的XRPD繞射圖的特徵顯示在圖9中。化合物I-B₀ 的XRPD繞射圖的特徵顯示在圖11中。化合物I-C₀ 的XRPD繞射圖的特徵顯示在圖13中。化合物I-D₀ 的XRPD繞射圖的特徵顯示在圖15中。化合物I溶劑化物S₁ -S₄ 、S₆ -S₁₀ 、以及S₁₃ -S₂₀ 的XRPD繞射圖的特徵分別顯示在圖17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、36、38、40、42、44、46和48中。針對非晶形固體(AS)的XRPD繞射圖顯示在圖50中。

DSC/TGA

針對形式化合物I-A₀ 、B₀ 、C₀ 和D₀ 的起始、峰DSC以及熔融焓溫度顯示在以下表41中。

針對形式化合物I-A₀ 、B₀ 、C₀ 和D₀ 的DSC和TGA的圖分別顯示在圖10、12、14和16中。

針對溶劑化物S₁ -S₄ 、S₆ -S₁₀ 、和S₁₄ -S₂₀ 的DSC和/或TGA的圖分別顯示在圖18、20、22、24、26、28、30、32、34、37、39、41、43、45、47和49中。

非晶形固體化合物I(AS)的DSC特點展示出一非常寬的放熱峰，該峰由於結晶過程而與能量的釋放相關聯，這種結晶作用導致了多晶型體化合物I-A₀ 的形成，並且在328℃下的寬的吸熱峰對應於它的熔化。當在20℃與160℃之間進行該實驗時沒有觀察到玻璃化轉變事件。在大約155℃下，AS展示出一玻璃化轉變溫度(Tg)，其中熱容(△Cp)為0.391J/g*℃。新鮮製備的AS顯示出兩個放熱峰，這係因為非晶形相的結晶作用及其轉化成一穩定的晶體，並且在328℃下熔化，該溫度係與完整晶體的熔點近似相同的溫度。

針對非晶形固體化合物I(AS)的DSC和TGA的圖顯示在圖51中。

化合物I形式A₀ 單晶體

從PEG/泊洛沙姆10mg劑量的膠囊中獲得了單晶體，在40℃/75%的相對濕度(RH)將該等膠囊儲存3個月。按照以下方法將該等晶體從配製品混合物中離析並且進行清理：將8個膠囊的內容物傾倒在處於布氏漏斗中的濾紙上，並且用一部分熱的DI水對其進行清洗，直到所有的基質物質溶解。將適宜於單晶體分析的晶體從已清理的結晶物質中離析。針對化合物I形式A₀ 單晶體的樣品和晶體資料顯示在以下表42中：在不對稱單元中存在兩種獨立的化合物I的分子。它們藉由位於該分子中央核的多個醯胺部分之間的頭對頭的氫鍵被連接成二聚物(圖53)。此外，該等二聚物係藉由位於多個胺基-嘧啶部分之間的氫鍵而進行連接的。

化合物I乙醇溶劑化物單晶體

在環境狀態下允許處於乙醇中的化合物I S₁ 的溶液緩慢揮發至乾燥。藉由使用含有小洞的不透氣的薄膜蓋來約束蒸發的速率。針對化合物I乙醇溶劑化物單晶體的晶體資料顯示在以下表46中：

化合物I NMP1：1水溶劑化物單晶體

在環境狀態下允許處於NMP 1：1水中的化合物I S₁ 的溶液緩慢揮發至乾燥。藉由使用含有小洞的不透氣的薄膜蓋來約束蒸發的速率。針對化合物I NMP 1：1水溶劑化物單晶體的晶體資料顯示在以下表47中：

化合物I四氫呋喃溶劑化物單晶體

在環境狀態下允許處於四氫呋喃中的化合物I S₁ 的溶液緩慢揮發至乾燥。藉由使用含有小洞的不透氣的薄膜蓋來約束蒸發的速率。針對化合物I四氫呋喃溶劑化物單晶體的晶體資料顯示在以下表48中：

化合物I 2-丙醇溶劑化物單晶體

在環境狀態下允許處於2-丙醇中的化合物I S₁ 的溶液緩慢揮發至乾燥。藉由使用含有小洞的不透氣的薄膜蓋來約束蒸發的速率。針對化合物I 2-丙醇溶劑化物單晶體的晶體資料顯示在以下表49中：

化合物I的各種形式在水中以及pH1、pH2緩衝劑中的溶解度

藉由加入25mg的各種形式的化合物I或足以在水中以及在pH 1、pH 2(HCl/KCl緩衝劑)中維持飽和溶液的量值來測量溶解度。藉由使用HEL晶體掃描單元(HEL,UK)來保持25℃的溫度以及300rpm的攪拌速率。在所指明的時間取出樣品，將其過濾並且使用以下所說明的方法藉由HPLC對化合物I進行分析。

用於可溶性樣品的CEP11981含量測定的HPLC法

測試係在標有刻度的ThermoFinnigan High Performance Liquid Chromatography(HPLC)系統(被稱為LC-0410-AD)上進行的。該系統包括一P4000泵、AS3000自動進樣器、以及UV2000檢測器。使用TCM 2000溫度控制元件對柱子進行加熱。所有的標準溶液和樣品係在等級A的玻璃容量瓶中進行製備的，並且將其置於自動進樣器的瓶中。標準的稱重係使用標有刻度的Mettler分析天平來完成的。樣品製備品係使用Eppendorf微量離心機而進行離心的。主要的色譜資料係使用ChromQuest軟體而獲得並整合的。將Microsoft Office Excel 2003用於結果的計算。

儀器參數-MET-0002383

柱：MS C18，150x4.6mm ID，3.5μWaters，m Xterra填充

柱溫：30℃

檢測器：UV/VIS @ 270nm

注射體積：25mL

執行時間27分鐘

流速：1.0mL/min

流動相A：10mM乙酸銨(水性)

流動相B：處於樣品溶劑中的10mM乙酸銨

沖洗進樣針：甲醇

梯度：

溶解度結果

當製備藥物組合物時，各種固態形式的化合物I的不同的溶解度可以是有利的。例如，選擇與一或多種賦形劑相組合的一或多種特定的固態的或結晶形式的化合物I可以提供具有特定的生物利用率特點的藥物組合物。

應當理解的是，在PANalytical X Pert Pro繞射儀或 Oxford Instruments Xcalibur3繞射儀系統的分析孔中，XRPD譜中的峰的高度(強度)可發生變化並且將依賴於多個變數，如溫度、晶體大小或形態、樣品製備物、或樣品高度。

還應當理解的是，在使用不同的輻射源進行測量時，峰的位置可發生變化。例如，Cu-Kα₁ 、Mo-Kα、Co-Kα和Fe-Kα輻射(分別具有1.54060Å、0.7107Å、1.7902Å和1.9373Å的波長)可以提供多個峰的位置，該等峰的位置不同於使用Cu-Kα輻射所測量的峰的位置。Cu-Kα輻射的波長係λ=1.54056Å。

應當進一步理解的是，術語“±0.2度2θ”跟隨在一系列峰位置之後時是指它所跟隨的組中的所有的峰係以具有±0.2度2θ的可變性的角度位置進行報告的。例如，“6.81、8.52、9.73、12.04和/或13.25±0.2度2θ”係指“6.81±0.2度2θ、8.52±0.2度2θ、9.73±0.2度2θ、12.04±0.2度2θ、和/或13.25±0.2度2θ”。

作為熟習該項技術者應當理解，考慮到以上的傳授內容，本發明的多種改變和變化係可能的。因此，應當理解的是，在所附的申請專利範圍的範圍之內，本發明可以如在此確切說明之外的其他方式來進行，並且本發明的範圍旨在涵蓋所有的此類變化。

圖1係形式pTSA-A₁ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖2係形式pTSA-A₁ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖3係形式pTSA-A₂ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖4係形式pTSA-A₂ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖5係形式pTSA-B₂ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖6係形式pTSA-B₂ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖7係形式pTSA-C₂ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖8係形式pTSA-C₂ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖9係形式A₀ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖10係形式A₀ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖11係形式B₀ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖12係形式B₀ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖13係形式C₀ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖14係形式C₀ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖15係形式D₀ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；FIG.圖16係形式D₀ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖17係形式S₁ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖18係形式S₁ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖19係形式S₂ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖20係形式S₂ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖；圖21係形式S₃ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖22係形式S₃ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖23係形式S₄ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖24係形式S₄ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖25係形式S₆ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖26係形式S₆ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖27係形式S₇ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖28係形式S₇ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖29係形式S₈ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖30係形式S₈ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖31係形式S₉ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖32係形式S₉ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖33係形式S₁₀ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖34係形式S₁₀ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖35係形式S₁₃ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖36係形式S₁₄ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖37係形式S₁₄ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖38係形式S₁₅ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖39係形式S₁₅ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖40係形式S₁₆ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖41係形式S₁₆ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖42係形式S₁₇ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖43係形式S₁₇ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖44係形式S₁₈ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖45係形式S₁₈ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖；圖46係形式S₁₉ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖47係形式S₁₉ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖48係形式S₂₀ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖49係形式S₂₀ 的差示掃描熱量法(DSC)熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖50係非晶形固體(AS)的X射線粉末繞射圖(XRPD)；圖51係非晶形固體(AS)的差示掃描熱量法(DSC) 熱分析圖和熱重量分析(TGA)熱分析圖的疊加；圖52描繪了來自單晶結構A5的化合物I的分子A的圖示(顯示出所使用的編號方案)；圖53描繪了來自單晶結構形式A₀ 的化合物I的分子B的圖示(顯示出所使用的編號方案)；圖54描繪了一圖示，它係由處於單晶結構形式A₀ 中的化合物I的兩個獨立分子形成的氫鍵的頭對頭連接的二聚物；圖55係化合物I單晶結構形式A₀ 的X射線粉末繞射圖(XRPD)

Claims

一種化合物I-對甲苯磺酸(pTSA)1：1的鹽之結晶形式，其中該化合物I係 (11-異丁基-2-甲基-8-(2-嘧啶胺基)-2,5,6,11,12,13-六氫-4H-吲唑並[5,4-a]吡咯並[3,4-c]咔唑-4-酮)其具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括下列峰中的一或多個：5.37±0.2度2θ、6.79±0.2度2θ、13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、和/或25.54±0.2度2θ。
根據申請專利範圍第1項之結晶形式，該結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括在5.37±0.2度2θ處的一個峰、以及下列峰中的一個或多個：6.79±0.2度2θ、13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、和/或25.54±0.2度2θ。
根據申請專利範圍第2項之結晶形式，該結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括在5.37±0.2度2θ以及6.79±0.2度2θ處的多個峰、以及下列峰中的一個或多個：13.64± 0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、和/或25.54±0.2度2θ。
根據申請專利範圍第3項之結晶形式，該結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括在5.37±0.2度2θ、6.79±0.2度2θ、以及25.54±0.2度2θ處的多個峰、以及下列峰中的一個或多個：13.64±0.2度2θ、和/或22.58±0.2度2θ。
根據申請專利範圍第4項之結晶形式，該結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括在5.37±0.2度2θ、6.79±0.2度2θ、13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、以及25.54±0.2度2θ處的多個峰。
一種化合物I-對甲苯磺酸(pTSA)1：2的鹽之結晶形式，其中該化合物I係 (11-異丁基-2-甲基-8-(2-嘧啶胺基)-2,5,6,11,12,13-六氫-4H-吲唑並[5,4-a]吡咯並[3,4-c]咔唑-4-酮)其具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括下列峰中的一個或多個：5.63±0.2度2θ、8.48±0.2度2θ、12.46±0.2度2θ、18.21±0.2度2θ、和/或23.95±0.2度2θ。
根據申請專利範圍第6項之結晶形式，該結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括在5.63±0.2度2θ處的一個峰、以及下列峰中的一個或多個：8.48±0.2度2θ、12.46±0.2度2θ、18.21±0.2度2θ、和/或23.95±0.2度2θ。
根據申請專利範圍第7項之結晶形式，該結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括在5.63±0.2度2θ以及8.48±0.2度2θ處的多個峰、以及下列峰中的一個或多個：12.46±0.2度2θ、18.21±0.2度2θ、和/或23.95±0.2度2θ。
根據申請專利範圍第8項之結晶形式，該結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括在5.63±0.2度2θ、8.48±0.2度2θ、以及12.46±0.2度2θ處的多個峰，以及下列峰中的一個或多個：18.21±0.2度2θ、和/或23.95±0.2度2θ。
根據申請專利範圍第9項之結晶形式，該結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括在5.63±0.2度2θ、8.48±0.2度2θ、12.46±0.2度2θ、18.21±0.2度2θ、以及23.95±0.2度2θ處的多個峰。
一種化合物I之結晶形式，其中該化合物I係 (11-異丁基-2-甲基-8-(2-嘧啶胺基)-2,5,6,11,12,13-六氫-4H-吲唑並[5,4-a]吡咯並[3,4-c]咔唑-4-酮)其具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括下列峰中的一個或多個：6.70±0.2度2θ、7.00±0.2度2θ、8.19±0.2度2θ、13.69±0.2度2θ、和/或24.27±0.2度2θ。
根據申請專利範圍第11項之結晶形式，該結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括在6.70±0.2度2θ處的一個峰、以及下列峰中的一個或多個：7.00±0.2度2θ、8.19±0.2度2θ、13.69±0.2度2θ、和/或24.27±0.2度2θ。
根據申請專利範圍第12項之結晶形式，該結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括在6.70±0.2度2θ以及24.27±0.2度2θ處的多個峰、以及下列峰中的一個或多個：7.00±0.2度2θ、8.19±0.2度2θ、和/或13.69±0.2度2θ。
根據申請專利範圍第13項之結晶形式，該結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括在6.70±0.2度2θ、24.27±0.2度2θ、以及13.69±0.2度2θ處的多個峰、以及下列峰中的一個或多個：7.00±0.2度2θ、和/或8.19±0.2度2θ。
根據申請專利範圍第14項之結晶形式，該結晶形式具有一X射線粉末繞射圖，當使用Cu-Kα輻射(λ=1.54056Å)進行測量時，該圖包括在6.70±0.2度2θ、7.00±0.2度2θ、8.19±0.2度2θ、13.69±0.2度2θ、以及24.27±0.2度2θ處的多個峰。
一種組合物，其包括根據申請專利範圍第1項之結晶形式以及至少一種藥學上可接受之賦形劑。
一種組合物，其包括根據申請專利範圍第6項之結晶形式及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
一種組合物，其包括根據申請專利範圍第11項之結晶形式及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
根據申請專利範圍第16至18項中任一項之組合物，其包括一或多種結晶的化合物I對甲苯磺酸(pTSA)鹽。
根據申請專利範圍第16至18項中任一項之組合物，進一步包括一非晶形形式之化合物I。
一種包括申請專利範圍第1或6項之結晶形式的結晶的化合物I對甲苯磺酸(pTSA)鹽的用途，其係用於製造治療白血病或多發性骨髓瘤之藥物。
一種包括申請專利範圍第11項之結晶形式的結晶的化合物I游離鹼的用途，其係用於製造治療白血病或多發性骨髓瘤之藥物。
一種根據申請專利範圍第1-15項中任一項之結晶的化合物I對甲苯磺酸(pTSA)鹽或結晶的化合物I游離鹼的用途，其係用於製造一藥物。