MX2011005055A - Nuevas formas de un compuesto de indazolo [5,4-a]pirrolo[3,4-c]car bazol. - Google Patents

Abstract

Formas en estado sólido y/o químicas alternativas del Compuesto I, procesos para obtenerlas de manera reproducible y métodos para tratar pacientes mediante su uso. Fórmula (I): 11-isobutil-2-metil-8-(2-pirimidinilamino)-2,5,6,11,12,13-hexahid ro-4H-indazolo [5,4-a]pirrolo [3,4-c] carbazol-4-ona.

Description

NUEVAS FORMAS DE UN COMPUESTO DE INDAZOLO [5, 4-A] PIRROLO [3 , 4- C1CARBAZOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones que contienen el- nuevo compuesto de pirrolocarbazol fusionado Compuesto I, composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto I, procesos para obtenerlos de manera reproducible y métodos para tratar pacientes mediante su uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN ' Los ingredientes farmacéuticos activos (API, por sus siglas en inglés)) pueden prepararse una variedad de diferentes formas, por ejemplo, como derivados quimicos, solvatos, hidratos, co-cristales o sales. Los API también pueden ¦ ser amorfos, pueden tener diferentes polimorfos cristalinos o pueden existir en diferentes estados de solvatación o hidratación. Si se modifica la forma de un API, es posible modificar las propiedades físicas del mismo. Por ejemplo, los polimorfos cristalinos típicamente tienen diferentes solubilidades de manera que un polimorfo termodinámicamente más estable es menos soluble que un polimorfo termodinámicamente menos estable. Los polimorfos también pueden diferir en propiedades tales como estabilidad, biodisponibilidad, morfología, presión de vapor, densidad, color y compresibilidad. Por lo tanto, la modificación del estado cristalino de un API es una de las muchas maneras de modular las propiedades físicas y farmacológicas del mismo.

Se' han preparado varias moléculas orgánicas pequeñas sintéticas que son biológicamente activas y generalmente conocidas en la técnica como "pirrolocarbazoles fusionados" (Ver Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.475.110; 5.591.855; 5.594.009; 5.616.724; y 6.630.500).

Adicionalmente, la Patente de los Estados Unidos No. 5.705.511 describe compuestos de pirrolocarbazol fusionado que tienen una variedad de actividades farmacológicas funcionales. Los pirrolocarbazoles fusionados se describieron para ser usados de diferentes maneras, entre las que se incluyen: mejorar la función y/o supervivencia de células de linaje neuronal, ya sea solos o en combinación con factor (es) neurotrófico (s) y/o indolocarbazoles ,· mejorar la actividad inducida por factores tróficos; inhibir la actividad de la proteína quinasa C ("PKC"); inhibir la actividad de la tirosina quinasa; inhibir la proliferación de una línea celular de cáncer de próstata; inhibir las vías celulares implicadas en el proceso inflamatorio; y mejorar la supervivencia de células neuronales con riesgo de muerte.

Un compuesto de pirrolocarbazol fusionado específico que tiene la denominación química ll-isobutil-2-metil-8- (2-pirimidinilamino) -2 , 5 , 6 , 11 , 12 , 13-hexahidro-4H-indazolo [5,4-a] irrólo [3 , -c] carbazol-4-ona es un potente inhibidor de TIE-2 /VEGF-R oralmente activo que tiene actividad antitumoral y antiangiogénica, y se representa mediante la siguiente fórmula (I) : A este Compuesto se hace referencia más adelante en la presenté como "Compuesto I". El documento U.S. 7.169.802 describe el Compuesto I y la utilidad del mismo.

Diferentes formas químicas o de estado sólido del Compuesto I pueden tener diferentes puntos de fusión, solubilidades o tasas de disolución; estas propiedades físicas, ya sea solas o en combinación, pueden afectar la biodisponibilidad. Las propiedades físicas de varias formas químicas/de estado sólido del Compuesto I también pueden afectar otros aspectos del desarrollo del fármaco, tales como la fabricación, el procesamiento y las características de almacenamiento. A la luz de los potenciales beneficios de las formas alternativas de los API, existe la necesidad de identificar y preparar formas alternativas del Compuesto I.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se describen distintas formas químicas del Compuesto I, asi como también métodos para su preparación. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una o más de estas formas químicas, al igual que métodos de tratamiento que utilizan dichas composiciones.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden utilizarse de diferentes maneras, entre las que se incluyen: para la inhibición de la angiogénesis; como agentes antitumorales ; para mejorar la función y/o supervivencia de células de linaje neuronal, ya sea solas o en combinación con factor (es) neurotrófico (s ) y/o indolocarbazoles ; para mejorar la actividad inducida por factores tróficos; para la inhibición de la actividad" quinasa, tal como la tirosina quinasa trk ( " trk" ) , la quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular ( "VEGFR" ) , preferiblemente VEGFR1 y VEGFR2 , quinasa de linaje mixto ( "MLK" ) , quinasa con cierre de leucina dual (WDLK"), quinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( "PDGFR" ) , proteína quinasa C ("PKC"), Tie-2, o CDK-1, -2, -3, -4, -5, -6; para la inhibición de la fosforilación de trk estimulada .por NGF; para la inhibición de una línea celular de cáncer de próstata; para la inhibición de las vías celulares que participan en el proceso inflamatorio; y para mejorar la supervivencia de células neuronales con riesgo de muerte. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden ser útiles para la inhibición de c-met, c-kit y Flt-3 mutado que contienen repeticiones en tándem internas en el dominio yuxtamembrana . Debido a estas actividades variadas, las composiciones farmacéuticas reveladas son útiles en distintos escenarios, incluidos ámbitos de investigación y terapéuticos .

En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar o prevenir la angiogénesis y trastornos angiogénicos tales como cáncer de tumores sólidos, endometriosis , retinopatía, retinopatía diabética, psoriasis, hemangioblastoma, trastornos oculares o degeneración macular. En otra realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar o prevenir neoplasia, artritis reumatoide, artritis crónica, fibrosis pulmonar, mielofibrosis , cicatrización anormal de heridas, aterosclerosis o reestenosis. En realizaciones adicionales, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar o prevenir enfermedades y trastornos neurodegenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, accidente cerebrovascular , isquemia, enfermedad de Huntington, demencia del SIDA, epilepsia, esclerosis múltiple, neuropatía periférica, neuropatía periférica inducida por quimioterapia, neuropatía periférica relacionada con el SIDA o lesiones del cerebro o de la columna vertebral. En realizaciones adicionales, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar o prevenir trastornos prostéticos tales como cáncer de próstata o hiperplasia benigna de próstata. En otras realizaciones adicionales, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para tratar o prevenir mieloma múltiple y leucemias incluidas, a modo no taxativo, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica aguda y leucemia linfocítica crónica.

En un aspecto adicional, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma de la presente invención .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIG. 1 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma pTSA-Ai La FIG.2 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma pTSA-Ai La FIG. 3 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma pTSA-A2 La FIG. 4 es una. superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma pTSA-A2 La FIG. 5 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma pTSA-B2 La FIG. 6 es una superposición de Termograma- por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma pTSA-B2 La FIG. 7 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma pTSA-C2 La FIG. 8 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma pTSA-C2 La FIG. 9 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma A0 La FIG. 10 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma A0 La FIG. 11 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma B0 La FIG. 12 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma B0 La FIG. 13 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma C0 La FIG. 14 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma Co La FIG. 15 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma D0 La FIG. 16 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma D0 La FIG. 17 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma Si La FIG. 18 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma Si La FIG. 19 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma S2 La FIG. 20 es un Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de la Forma S2 La FIG. 21 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma S3 La FÍG. 22 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma S3 La FIG. 23 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma S4 La FIG. 24 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma S4 La FIG. 25 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma S6 La FIG. 26 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma S6 La FIG. 27 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma S7 La FIG. 28 es .una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma S7 La FIG. 29 es un Difractograma de Polvo de Rayos x (XRPD) de la Forma S8 La FIG. 30 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma Ss La FIG. 31 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma S9 La FIG. 32 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma S9 La FIG. 33 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma Sj.0 La FIG. 34 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma Si0 La FIG. 35 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma Si3 La FIG. 36 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma Si4 La FIG. 37 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma Si La FIG. 38 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma Si5 La FIG. 39 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma Si5 La FIG. 40 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma Si6 La FIG. 41 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma Si6 La FIG. 42 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma Si7 La FIG. 43 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma Si7 La FIG. 44 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma Sis La FIG. 45 es un Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) de la Forma Si8 La FIG. 46 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma Si9 La FIG. 47 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma S19 La FIG. 48 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la Forma S20 La FIG. 49 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de la Forma S20 La FIG. 50 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de Sólido Amorfo (SA) La FIG. 51 es una superposición de Termograma por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Termograma por Análisis Termogravimétrico (TGA) de Sólido Amorfo (SA) La FIG. 52 ilustra una vista de la molécula A del Compuesto I de la estructura de cristal simple A0, en la que se muestra el esquema numérico empleado La FIG. 53' ilustra una vista de la molécula B del Compuesto I de la estructura de cristal simple Forma A0, en la que se muestra el esquema numérico empleado La FIG. 54 ilustra una vista del dímero cabeza-cabeza unido a hidrógeno formado por las dos moléculas independientes del Compuesto I en la estructura de cristal •simple Forma A0 La FIG. 55 es un Difractograma de Polvo de Rayos X (XRPD) de la estructura de cristal simple Forma A0 del Compuesto I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora la existencia de distintas formas químicas del Compuesto I. La preparación y descripción de estas formas se describe en la presente. Los datos de espectros e ilustraciones estructurales relacionados con estas formas se muestran en las FIGS. 1-55.

Más específicamente, se ha encontrado la existencia de varias formas cristalinas diferentes de sustancias farmacéuticas de la sal de Compuesto I-ácido para- toluenosulfónico (pTSA) 1:1 y la sal de Compuesto I-pTSA 1:2. Específicamente, el trabajo de detección sistemática y aislamiento de polimorfos descrito en la presente utilizando sustancias farmacéuticas de la sal del Compuesto I-pTSA 1:X (X=l o X=2) ha resultado en la identificación de 4 formas cristalinas: pTSA-??, pTSA-A2, pTSA-B2 y pTSA-C2. No se detectó polimorfismo para la sal de Compuesto I-pTSA 1:1 (pTSA-Al) . Se han preparado tres polimorfos de la sal de Compuesto I-pTSA 1:2 (pTSA-A2, pTSA-B2 , pTSA-C2) a partir de distintos disolventes utilizando una técnica de cristalización.

Los picos de XRPD representativos para la forma pTSA-Ai se enumeran en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1 : Picos de XRPD de la forma pTSA-Ai Los picos de XRPD representativos para la forma pTSA-A2 se enumeran en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2 : Picos de XRPD de la Forma pTSA-A2 NO. de Ángulo Distancia interplanar Intensidad Pico [°2 Theta] [Angstrom] [%] 1 3,71 23,80 26 2 5,63 15, 69 100 3 8,48 10,43 90 4 11,30 7, 83 26 5 12,46 7, 11 34 6 13, 26. 6, 68 13 7 14, 05 6,30 5 8 14,49 6, 11 11 9 14,94 5, 93 12 10 15, 52 5,71 13 11 16,99 5,22 25 12 17, 02 5, 21 24 13 17,46 5, 08 6 14 18,21 4, 87 31 15 20,28 4,38 20 16 20,56 4,32 7 17 21, 97 4, 05 13 18 22, 52 3,95 11 19 22,91 3, 88 10 20 23,95 3,72 29 21 25,,18 3, 54 23 22 25, 55 3,49 12 23 26, 60 3,35 7 Los picos de XRPD representativos para la forma pTSA-B2 se enumeran en la siguiente Tabla 3.

Tabla 3 : Picos de XRPD de la forma pTSA-B2 No. de Ángulo Distancia interplanar Intensidad Pico [°2 Theta] [Angstrom] [%] 3,76 23,54 39 5, 63 15,69 100 7, 53 11,74 6 8,40 10,52 87 11,31 7, 83 36 12, 11 7,31 13 12,46 7, 10. 8 12,75 6, 94 7 13,17 6,72 18 0 14,12 6, 27 8 14,73 6, 01 25 1 2 15, 12 5, 86 32 3 16,42 5,40 6 4 16, 87 5,26 22 5 17,00 5,22 21 6 17,29 5, 13 8 7 17, 87 4, 97 8 8 18, 14 4, 89 6 9 18, 61 4,77 7 0 20, 15 4, 41 20 1 22, 52 3, 95 5 2 24, 03 3,70 20 24, 60 3, 62 21 3 4 24, 78 3,59 11 5 25,47 3, 50 12 6 26, 12 3,41 5 Los picos de XRPD representativos ' para la forma PTSA-C2 se enumeran en la siguiente Tabla 4.

Tabla 4 : Picos de XRPD de la forma pTSA-C2 No. de Ángulo Distancia interplanar Intensidad Pico [°2 Theta] [Angstrom] [%] 1 3, 84 23, 00 6 2 5,72 15,45 50 3 8,49 10,41 100 4 11, 37 7,77 35 5 12 , 13 7,29 5 6 13,26 6, 67 29 7 14, 19 6,24 8 8 14, 81 5, 98 7 9 15, 17 5, 84 14 10 16,95 5,23 40 11 17,06 ¦ 5, 19 22 12 17,37 5,10 16 13 21,55 4, 12 7 14 24, 11 3,69 6 También se ha encontrado la existencia de cuatro polimorfos adicionales del Compuesto I, A0, B0, C0 y D0, que se han preparado mediante enfriamiento rápido y recristalización a partir de diferentes disolventes. Adicionalmente, se cristalizaron diecisiete solvatos del Compuesto I (Si, S2, S3, S , S6, S7, S8, S9, Si0, Si3, Si4, Si5, Si6 S17, Sis, S19 y S20) y también se obtuvo un Sólido Amorfo (SA) . Finalmente, se obtuvieron y caracterizaron datos de cristal simple para la Forma A0 del Compuesto I, solvato de etanol, solvato de NMP 1:1 agua, solvato de tetrahidrofurano y solvato de 2-propanol.

Los picos de XRPD representativos para la forma A0 se enumeran en la siguiente Tabla 5.

Tabla 5 : Picos de XRPD de la forma A0 No. de Ángulo [°2 Distancia interplanar Pico Theta] [Angstrom] Intensidad [%] 1 6,70 13, 19 100 2 7,00 12, 62 67 3 8, 19 10,78 63 10,97, .8, 06 16 13,22 6, 69 15 13,39 6, 61 51 13,69 6,46 84 14,45 6, 12 8 15,35 5,77 6 15, 98 5, 54 11 16,24 5, 45 59 16, 80 5, 27 16 17, 19 5, 15 5 17,44 5,08 41 18,79 4, 72 11 19,34 4,59 35 19, 94 4,45 5 20,57 4,31 15 21, 04 4,22 13 21, 19 4, 19 7 21, 51 4,13 13 21,72 4, 09 13 22, 72 3,91 8 23,30 3, 82 10 23,72 3,75 5 24,27 3, 67 91 27, 05 3,29 23 28 28, 64 3, 11 7 29 31,26 2, 86 6 Los picos de XRPD representativos para la forma B0 se enumeran en la siguiente Tabla 6 Tabla 6 : Picos de XRPD de la forma B0 Los picos de XRPD representativos para la forma C0 se enumeran' en la siguiente Tabla Tabla 7 : Picos de XRPD de la forma Los picos de XRPD representativos para la forma D0 se enumeran en la siguiente Tabla 8 .

Tabla 8 : Picos de XRPD de la forma No. Ángulo [ °2 Distancia interplanar de Theta] [Angstrom] Intensidad [%] Pico 1 7,16 12,34 17 * .2 7,51 11,76 100 3 8,22 10,75 4 4 12,25 7, 22 9 5 12, 75 6,94 15 6 13,16 6,72 10 7 13,35 6, 63 10 8 13, 60 6, 50 3 9 14,33 6,18 9 10 15,03 5,89 10 11 15, 50 5,71 4 12 17,22 5, 15 11 13 17,46 5, 07 5 14 18,10 4,90 3 15 19,04 4, 66 8 16 20,35 4,36 10 17 21,04 4,22 29 18 23,31 3,81 11 19 25,20 3,53 3 20 26, 86 3,32 19 21 27, 64 3,22 4 22 28, 16 3, 17 5 Los picos de XRPD representativos para la forma enumeran en la siguiente Tabla Tabla 9 : Picos de XRPD de la forma Si Los picos de XRPD representativos para la forma enumeran en la siguiente Tabla 10.

Tabla 10: Picos de XRPD de la forma S NO. de Ángulo [°2 Distancia interplanar Pico Theta] [Angstrom] Intensidad [%] 1 7,26 12,17 100 2 5 13, 11 6,75 2 3 13,25 6, 68 2 4 14, 52 6, 10 15 5 18, 11 4,90 2 6 19,91 4,46 4 10 7 21, 63 4, 11 8 8 . 21,84 4, 07 2 9 27, 62 3,23 2 Los picos de XRPD representativos para la forma S3 se enumeran en la siguiente Tabla 11. ¦15 Tabla 11: Picos de XRPD de la forma S3 NO. de Ángulo [°2 Distancia interplanar Pico Theta] [Angstrom] Intensidad [%] 20 1 6,68 13,23 100 2 7,06 12,51 4 3 7,54 11,72 7 4 12,34 7, 16 6 5 12,98 6, 81 4 6 17, 40 5, 09 37 7 . 18,39 4,82 8 8 20,04 4,43 21 9 20,58. 4,31 25 10 25,43 3, 50 20 11 26,35 3,38 6 12 30,42 2,94 4 13 30,97 2, 89 7 Los picos de XRPD representativos para la forma S4 se enumeran en la siguiente Tabla 12.

Tabla 12 : Picos de XRPD de la forma S4 No. de Ángulo [°2 Distancia interplanar Pico Theta] [Angstrom] Intensidad [%] 1 5,55 15, 92 100 2 7, 84 11,26 23 3 12, 41 7,13 7 4 13, 05 6,78 14 5 15,23 5, 81 6 6 16, 68 5,31 6 7 17, 58 5,04 7 8 18,86 4,70 16 9 19, 71 4,50 19 10 20,09 4,42 14 11 22,31 3,98 18 12 23, 00 3,86 7 13 23,36 3,80 8 14 25, 60 3,48 13 Los picos de XRPD representativos para la forma S6 se enumeran en la siguiente Tabla 13.

Tabla 13 : Picos de XRPD de la forma No. de Ángulo [°2 Distancia interplanar Pico Theta] [Angstrom] Intensidad [%] 1 6,38 13, 85 24 2 6,69 13,20 45 3 8, 10 10, 91 89 4 8,56 10,33 32 5 12, 12 7,30 36 6 12,58 7, 03 10 7 13,14 6,73 32 8 13,46 6, 57 48 9 13,76 6,43 8 10 14, 83 5, 97 25 11 15,39 5, 75 39 12 16,22 5,46 19 13 17,06 5,19 26 14 17,30 5,12 79 15 17,71 5, 00 5 16 18,02 4,92 13 17 18,41 4,81 13 18 18,70 4,74 13 19 18/98 4,67 9 20 20,78 4,27 100 21 21, 69 4,09 .32 22 22,34 3,98 10 23 22, 96 3,87 26 24 23,43 3,79 24 25 24, 19 3,68 11 26 24, 65 3,61 5 27 27,13 3,28 8 28 28, 03 3,18 76 29 28,98 3,08 5 30 29,76 3,00 10 31 36,76 2,44 5 Los picos de XRPD representativos para la forma S7 se enumeran en la siguiente Tabla Tabla 14: Picos de XRPD de la forma S7 No. Ángulo [°2 Distancia interplanar Intensidad [%] de Theta] [Angstrom] Pico 1 6,87 12, 87 100 2 · 12, 80 6,91 3 3 13, 93 6,35 21 4 18, 14 4,89 4 5 18,35 4,83 3 6 19, 27 4, 60 16 7 20, 87 4,25 10 8 21,06 4, 22 10 9 23,25 3,82 3 10 24,96 3,56 3 11 26, 86 3,32 8 12 27,05 3,-29 3 13 29,56 3,02 2 14 33,24 2, 69 2 Los picos de XRPD representativos para la forma Se se enumeran en la siguiente Tabla 15.

Tabla 15: Picos de XRPD de la forma S£ No. de Ángulo [°2 Distancia interplanar Pico Theta] [Angstrom] Intensidad [%] 1 6,35 13,91 58 2 7,32 12,08 100 3 7,52 11, 75 11 4 12,31 7,19 7 5 12,59 7, 03 16 6 12,70 6,96 9 7 13,07 6,77 •19 8 14,22 6,22 9 9 14,70 6, 02 15 10 17,32 5, 12 8 11 17, 69 5, 01 16 12 18, 08 4,90 11 13 18,68 4,75 9 14 18,79 4,72 8 15 19,08 4, 65 8 16 19,21 4, 62 5 17 19,91 4,46 19 18 20,90 4,25 8 19 21,33 4,16 11 20 21,54 4, 12 42 21 21,65 4, 10 52 22 23,88 3,72 15 23 24,12 3, 69 11 24 26,27 3,39 5 25 26,37 3,38 5 26 27,40 3,25 26 27 28, 05 3,18 5 28 28,16 3, 17 7 Los picos de XRPD representativos para la forma Sg se enumeran en la siguiente Tabla 16.

Tabla 16: Picos de XRPD de la forma Los picos de XRPD representativos para la forma Sio se enumeran en la siguiente Tabla Tabla 17 : Picos de XRPD de la forma NO. de Ángulo [°2 Distancia interplanar Pico Theta] [Angstrom] Intensidad [%] 1 5,84 15,13 35 2 7, 64 11,57 100 3 9,54 9, 27 10 4 10, 86 8,15 7 5 11,49 7,70 18 6 12,76 6,94 5 7 15, 04 5, 89 6 8 15, 42 5,75 6 9 17, 55 5, 05 9 10 17,96 4,94 12 11 18, 56 4,78 11 12 19, 90 4,46 5 13 20,23 4,39 20 14 21, 61 4, 11 10 15 22, 19 4, 01 6 16 23,43 3,80 5 17 23, 84 3,73 23 18 26,26 3,39 16 19 28, 81 3, 10 6 Los picos de. XRPD representativos para la forma S13 se enumeran en la siguiente Tabla Tabla 18: Picos de XRPD de la forma 21 25,13 3, 54 7 22 26,37 3,38 8 23 28, 53 3,13 12 Los picos de XRPD representativos para la forma Si4 se enumeran en la siguiente Tabla Tabla 19: Picos de XRPD de la forma Si4 Los picos de XRPD representativos para la forma Si5 se enumeran en la siguiente Tabla Tabla 20: Picos de XRPD de la forma Los picos de XRPD representativos para la forma Si6 se enumeran en la siguiente Tabla 21 Tabla 21: Picos de XRPD de la forma No. de Ángulo [°2 Distancia interplanar Pico Theta] [Angstrom] Intensidad [%] 1 6,50 13,60 100 2 7,28 12,13 28 3 7,96 11, 09 55 4 8,49 10,41 6 5 12,11 7,30 35 6 12, 77 6, 93 9 7 14,81 5, 98 10 8 15,28 5, 79 23 9 16, 19 5,47 11 10 17, 19 5,15 64 11 18,22 4, 87 16 12 19, 14 4, 63 7 13 19, 83 4, 47 13 14 20, 36 4,36 71 15 20,68 4,29 96 16 21, 65 4, 10 9 17 23, 06 3, 85 9 18 24,53 3, 63 5 19 25,21 3, 53 37 20 26, 13 3,41 17 21 26,47 3,36 15 ' 22 27, 92 3, 19 55 23 30,74 2,91 15 Los picos de XRPD representativos para la forma se enumeran en la siguiente Tabla 22.

Tabla 22: Picos de XRPD de la forma NO. de Ángulo [°2 Distancia interplanar Pico Theta] [Angstrom] Intensidad [%] 1 5,34. 16, 52 40 2 6,24 14, 16 100 3 7, 66 11,53 9 4 12, 68 6,98 85 5 13,43 6,59 5 6 15, 66 5, 65 6 7 16,25 5, 45 9 8 17,37 5, 10 66 9 18,12 4, 89 76 10 19, 16 4, 63 9 11 19,83 4,47 15 12 20, 51 4,33 54 13 21, 51 4, 13 55 14 22, 07 4,02 !6 15 22, 71 3,91 43 16 24,34 3, 65 16 17 25,70 3,46 27 18 26,28 3,39 . 14 19 27,13 3,28 22 20 27,57 3,23 39 21 28, 63 3,12 38 22 30,72 2,91 30 23 35,49 2, 53 6 24 38,96 2,31 6 Los picos de XRPD representativos para la forma Sis se enumeran en la siguiente Tabla 23.

Tabla 23: Picos de XRPD de la forma No. de Ángulo [°2 Distancia interplanar Pico Theta] [Angstrom] Intensidad [%] 1 5,91 14,93 72 2 6, 66 13,27 45 3 7,37 11,99 19 4 11,85 7,46 16 5 13,40 6, 60 7 6 14, 34 6, 17 14 7 14,94 5,92 8 8 15,38 5,76 9 9 16,25 5, 45 38 10 17,59 5,04 100 11 18,79 4,72 15 12 19,71 4, 50 32 13 21,03 4,22 9 14 23, 82 3,73 42 15 24, 51 3,63 16 16 25,37 3,51 6 17 26,75 3,33 6 18 28,37 3, 14 5 Los picos de XRPD representativos para la forma S19 se enumeran en la siguiente Tabla Tabla 24: Picos de XRPD de la forma S19 No. de Ángulo [°2 Distancia interplanar Pico Theta] [Angstrom] Intensidad [%] 1 6,75 13, 09 2 2 8,27 10, 69 100 3 8,32 10, 62 68 4 11, 41 7,75 3 5 11,59 7, 63 4 6 13,06 6,77 2 7 16, 53 5,36 12 8 16, 59 5,34 5 9 17, 50 5, 06 2 10 18,22 4, 87 2 11 20, 69 4,29 5 12 20, 81 4,26 2 13 22, 66 3,92 2 14 22, 89 3,88 2 15 23,28 3,82 5 16 24 , 89 3, 57 5 17 26, 16 3,40 3 18 26,23 3,39 2 19 33,38 2, 68 3 Los picos de XRPD representativos para la forma S2o se enumeran en la siguiente Tabla Tabla 25: Picos de XRPD de la forma S20 No. de Ángulo [°2 Distancia interplanar Pico Thet ] [Angstrom] Intensidad [%] 1 3,74 23, 61 31 2 6, 64 13,31 99 3 6, 77 13,05 100 4 7, 04 12, 54 24 5 7,36 12, 00 41 6 7,54 11, 71 34 7 8,23 10,73 28 8 11,03 8, 02 49 9 11,35 7,79 16 10 11,74 7,53 25 11 12,73 6,95 44 12 13,45 6,58 25 13 13,71 6,45 47 14 14,48 6, 11 20 15 15,27 5, 80 62 16 15,77 5, 61 34 17 16,30 5,43 25 18 17,51 5,06 21 19 18,38 4, 82 25 20 18,74 4,73 32 21 19,38 4, 58 17 22 21,31 4, 17 32 23 22, 06 4,03 17 24 23,76 3,74 22 25 24,27 3, 66 48 26 25,39 3, 50 24 27 25, 62 3,47 24 28 25,98 3,43 44 29 26,35 3,38 32 30 26,86 3,32 43 Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma pTSA-Ai, Forma pTSA-A2, Forma pTSA-B2, Forma pTSA-C2 o una mezcla de las mismas. En otro aspecto, la forma cristalina es la Forma pTSA-Ai. En un aspecto adicional, la forma cristalina es la Forma pTSA-A2. En otro aspecto adicional, la forma cristalina, es la Forma pTSA-B2. En otro aspecto adicional, la forma cristalina es la Forma pTSA-C2.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma pTSA-Ai, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 5,37± 0,2 grados 2-theta, 6,79± 0,2 grados 2-theta, 13,64± 0,2 grados 2-theta, 22,58± 0,2 grados 2-theta y/o 25,54 ± 0,2 grados 2-theta cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1,54056 Á) . En un aspecto, el patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma pTSA-Ai comprende un pico a 5,37± 0,2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos 6,79± 0,2 grados 2-theta, 13,64± 0,2 grados 2-theta, 22,58± 0,2 grados 2-theta y/o 25,54 ± 0,2 grados 2-theta cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1,54056 Á) . En otro aspecto, el patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma pTSA-Ai comprende picos a 5,37± 0,2 grados 2-theta y 6,79± 0,2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 13,64± 0,2 grados 2-theta, 22,58± 0,2 grados 2-theta y/o 25,54 + 0,2 grados 2-theta cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1,54056 Á) . En otro aspecto adicional, el patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma pTSA-Ai comprende picos a 5,37± 0,2 grados 2-theta, 6,79± 0,2 grados 2-theta, y 25,54 ± 0,2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 13,64+ 0,2 grados 2-theta y/o 22,58± 0,2 grados 2-theta cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1,54056 Á) . En otro aspecto adicional, el patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma pTSA-Ai comprende picos a 5,37± 0,2 grados 2-theta, 6,79± 0,2 grados 2-theta, 13,64± 0,2 grados 2-theta, 22,58± 0,2 grados 2-theta y/o 25,54 ± 0,2 grados 2-theta cuando se mide utilizando radiación Cu-? (? = 1,54056 Á) . En otro aspecto adicional, la forma cristalina Forma pTSA-Ai tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X básicamente como se describe en la FIGURA 1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que 'es la Forma pTSA-A2, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los 'siguientes picos: 5,63± 0,2 grados 2-theta, 8,48± 0,2 grados 2-theta, 12,46± 0,2 grados 2-theta, 18,21± 0,2 grados 2-theta y/o 23,95 ± 0,2 grados 2-theta cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1,54056 Á) . En otro aspecto, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X básicamente como se describe en la FIGURA 3.

Otro aspecto más se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma pTSA-B2, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 3,75, 5,63, 8,40, 11,31 y/o 15 , 12 ± 0 , 2 grados 2-theta. En un aspecto adicional, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X básicamente como se describe en la FIGURA 5 .

Un aspecto adicional de, la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es. la Forma pTSA- C2, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de- rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 5 , 72 , 8 , 49 , 11 , 37 , 13 , 26 y/o 16 , 95 ± 0 , 2 grados 2-theta. En otro aspecto más, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X básicamente como se describe n la FIGURA 7 .

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la Forma pTSA-Ai del Compuesto I, la Forma pTSA-A2 del Compuesto I, la Forma pTSA-B2 del Compuesto I, la Forma pTSA-C2 del Compuesto I o una mezcla de las mismas. En otro aspecto más, la composición farmacéutica comprende la Forma pTSA-??. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende la Forma pTSA--A2. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma pTSA-B2. En un aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma pTSA-C2.

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para preparar una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma pTSA-Ai, que comprende la etapa de cristalizar el Compuesto I en presencia de cloruro de metileno para proporcionar la Forma pTSA-Ai. Otro aspecto más se refiere a un método para preparar una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma pTSA-A2, que comprende la etapa de cristalizar el Compuesto I en presencia de cloruro de metileno y monohidrato de ácido p-TSA para proporcionar la Forma pTSA-A2. Un aspecto adicional se refiere a un método para preparar una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma pTSA-B2, que comprende la etapa de cristalizar el Compuesto I en presencia de acetona y monohidrato de ácido p-TSA . para proporcionar la Forma pTSA-B2. Otro aspecto adicional más de la presente invención se refiere a un método para preparar una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma pTSA-C2) que comprende la etapa de cristalizar el Compuesto I en presencia de n-propanol y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico para proporcionar la Forma pTSA-C2.

Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para tratar tumores sólidos que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma pTSA-Ai, Forma pTSA-A2/ Forma pTSA-B2, Forma pTSA-C2- o una mezcla de las mismas. En otro aspecto, la forma cristalina es la Forma pTSA-Ai. En un aspecto adicional, la forma cristalina es la Forma pTSA-A2. En otro aspecto adicional, la forma cristalina es la Forma pTSA-B2. En otro aspecto adicional, la forma cristalina es la Forma pTSA-C2. Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para tratar tumores sólidos que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica que comprende la Forma pTSA-Ai del Compuesto I, la Forma pTSA-A2 del Compuesto I, la Forma pTSA-B2 del Compuesto I, la Forma pTSA-C2 del Compuesto I o una mezcla de las mismas. En otro aspecto más, la composición farmacéutica comprende la Forma pTSA-Ai. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende la Forma pTSA-A2. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma pTSA-B2. En un aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma pTSA-C2.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma A0, Forma B0, Forma C0, Forma D0 o una mezcla de las mismas. En otro aspecto más, la forma cristalina es la Forma A0. En otro aspecto, la forma cristalina es la Forma B0. En otro aspecto adicional, la forma cristalina es la Forma C0. En otro aspecto adicional, la forma cristalina es la Forma D0.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma A0, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 6,70, 7,00, 8,19, 13,69 y/o 24,26 ± 0,2 grados 2-theta cuando se mide utilizando radiación Cu-? (? = 1,54056 Á) . En otro aspecto, el patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma A0 cristalina comprende un pico a 6,70± 0,2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 7,00± 0,2 grados 2-theta, 8,19± 0,2 grados 2-theta, 13,69± 0,2 grados 2-theta y/o 24,26 ± 0,2 grados 2-theta cuando se mide utilizando radiación Cu-Ka (? = 1,54056 Á) . En otro aspecto adicional, el patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma A0 cristalina comprende picos a 6,70± 0,2 grados 2-theta y 24,26 ± 0,2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 7,00± 0,2 grados 2-theta, 8,19± 0,2 grados 2-theta, y/o 13,69± 0,2 grados 2-theta cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1,54056 Á) . En otro aspecto, el patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma A0 cristalina comprende picos a 6,70± 0,2 grados 2-theta, 24,26 ± 0,2 grados 2-theta, y 13,69± 0,2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 7,00± 0,2 grados 2-theta y/o 8,19± 0,2 grados 2-theta cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1,54056 Á) . En otro aspecto adicional, el patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma A0 cristalina comprende picos a 6,70± 0,2 grados 2-theta, 7,00± 0,2 grados 2-theta, 8,19± 0,2 grados 2-theta, 13,69± 0,2 grados 2-theta y 24,26 ± 0,2 grados 2-theta cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1,54056 Á) . Otro aspecto más se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma Ao, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X básicamente como se describe en la FIGURA 9.

Otro aspecto más se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma B0, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 6,02, 9,27, 12,34, 15,40 y/o 27,18 ± 0,2 grados 2-theta. Otro aspecto se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma B0, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X básicamente como se describe en la FIGURA 11.

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma C0, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 8,18, 15,48, 16,41, y/o 20,87 ± 0,2 grados 2-theta. Otro aspecto más se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma C0, que' tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X básicamente como se describe en la FIGURA 13.

Otro aspecto más se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma D0, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 7,16, 7,51, 12,75, 21,04 y/o 26,86 ± 0,2 grados 2-theta. Otro aspecto se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma D0, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X básicamente como se describe en la FIGURA 15.

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la Forma A0, B0, Co, D0 del Compuesto I o una mezcla de las mismas. En otro aspecto más, la composición farmacéutica comprende la Forma A0. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende la Forma B0. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma C0. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma Do .

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para preparar una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma A0, que comprende la etapa de cristalizar el Compuesto I en presencia de acetato de isopropilo para proporcionar la Forma A0. Otro aspecto más se refiere a un método para preparar una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma A0, que comprende la etapa de cristalizar el Compuesto I en presencia de ácido acético y acetato de isopropilo para proporcionar la Forma A0. Otro aspecto adicional se refiere a un método para preparar una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma A0, que comprende la etapa de calentar el Compuesto I .

Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para preparar una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma B0, que comprende la etapa de cristalizar el Compuesto I en presencia de acetonitrilo para proporcionar la Forma B0. Otro aspecto adicional se refiere a un método para preparar una forma cristalina del Compuesto I gue es la Forma C0, gue comprende la etapa de cristalizar el Compuesto I en presencia de dicloroetano para proporcionar la Forma C0. Un aspecto adicional se refiere a un método para preparar una forma cristalina del Compuesto I gue es la Forma D0, gue comprende la etapa de cristalizar el Compuesto I en presencia de metanol para proporcionar la Forma D0.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para tratar tumores sólidos gue comprende la etapa de administrar a un paciente gue lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina del Compuesto I gue es la Forma Ao, Forma Bo, Forma C0, Forma D0 o una mezcla de las mismas. En otro aspecto, la forma cristalina es la Forma A0. En otro aspecto más, la forma cristalina es la Forma Bo. En otro aspecto adicional, la forma cristalina es la Forma C0. En otro aspecto adicional, la forma cristalina es la Forma D0. Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para tratar tumores sólidos gue comprende la etapa de administrar a un paciente gue lo necesite una composición farmacéutica gue comprende Compuesto I Forma A0, B0, C0, D0 o una mezcla de las mismas. En otro aspecto más, la composición farmacéutica comprende la Forma A0. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende la Forma B0. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma C0. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma D0.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma Si, Forma S2, Forma S3, Forma S4 , Forma S6, Forma S7, Forma Se, Forma S9, Forma Si0, Forma. S13 , Forma S1 , Forma S15 , Forma S16, Forma Si7, Forma Sis, Forma S19 o Forma S20, o una mezcla de las mismas. En otro aspecto, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma Si. En otro aspecto más, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma S2. En otro aspecto más, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma S3. En otro aspecto adicional, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma S4. En un aspecto adicional, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma SÉ- En otro aspecto adicional, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma S7. En otro aspecto adicional, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma Se- En otro aspecto más, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma S9. En un aspecto adicional, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma Si0. En otro aspecto adicional, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma S13. En otro aspecto más, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma S14. En otro aspecto adicional, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma S15 . En un aspecto adicional, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma Si6. En otro aspecto adicional, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma Si7. En otro aspecto más, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma Si8. En otro aspecto adicional, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma S19. En un aspecto adicional, la forma cristalina del Compuesto I es la Forma S2o- Otro aspecto más de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma Si, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 5,50, 7,21, 7,76, 19,69 y/o 25,26 ± 0,2 grados 2-theta.

Otro aspecto se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma S2, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 7,26, 14,52, 19,91 y/o 21,63 ± 0,2 grados 2-theta.

Otro aspecto se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma S3, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 6,67, 17,40, 20,04, 20,58 y/o 25,43 ± 0,2 grados 2-theta.

Otro aspecto se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma S4, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 5,55, 7,84, 18,86, 19,71 y/o 22,31 ± 0,2 grados 2-theta.

Otro aspecto se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma S6, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 8,10, 13,46, 17,29, 20,78 y/o 28,03 ± 0,2 grados 2-theta.

Otro aspecto más se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma S7, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 6,86, 13,93, 19,27, 20,87 y/o 21,06 ± 0,2 grados 2-theta.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma Ss, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 6,35, 7,31, 21,54, 21,65 y/o 27,40 ± 0,2 grados 2-theta.

Otro aspecto adicional se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma S9, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 6,77, 13,53, 18,81, 20,84 y 26,8 grados 2-theta.

Otro aspecto adicional se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma Si0, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 5,,84, 7,64, 11,49, 20,23, y/o 23,84 ± 0,2 grados 2-theta. ' Otro aspecto más de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma S13, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 6,75, 7,08, 7,26, 7,60 y/o 22,70 ± 0,2 grados 2-theta.

Un aspecto adicional se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma S14, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos : 7,44, 14,88, 20,20, 21,61 y/o 22,39 ± 0,2 grados 2-theta.

Otro aspecto adicional se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma S15, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 7,29, 12,30, 14,59, 19,79 y/o 21,27 ± 0,2 grados 2-theta.

Otro aspecto más de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma Sie, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 6,50, 17,19, 20,36, 20,68 y/o 27,92 + 0,2 grados 2-theta.

Un aspecto adicional se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma S17, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 6,24, 12 , 68, · 17 , 37 , 18,12 y/o 21,51 ± 0,2 grados 2-theta.

Otro aspecto adicional se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma Sis, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de · los siguientes picos: 5,91, 6,66, 16,25, 17,59 y/o 23,82 ± 0,2 grados 2-theta.

Otro aspecto adicional se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma S19, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 8,27, 8,32, 16,53, 16,59 y 23,28 ± 0,2 grados 2-theta.

Otro aspecto más de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma S2o, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más. de los siguientes picos: 6,64, 6,77, 11,03, 15,27 y/o 24,27 ± 0,2 grados 2-theta.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma Si, Forma S2, Forma S3, Forma S4, Forma S6, Forma S7, Forma S8, Forma S9, Forma S10, Forma S13, Forma S14, Forma S15, Forma Si6, Forma Si7, Forma Sis, Forma S19 o Forma S2C o una mezcla de las mismas.

En otro aspecto más, la composición farmacéutica comprende la Forma Si. En otro aspecto más, la composición farmacéutica comprende la Forma S2. En otro aspecto más , la composición farmacéutica comprende la Forma S3. En otro aspecto más, la composición farmacéutica comprende la Forma S4. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma S6- En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma S7. En otro aspecto más, la composición farmacéutica comprende la Forma S8. En un aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma .S9. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma Si0. En un aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma Si3. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma S1 . En un aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma S15. En otro aspecto más, la composición farmacéutica comprende la Forma Si6. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende la Forma S17. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende la Forma- Si8. En un aspecto adicional, la composición farmacéutica- comprende la Forma S19. En otro aspecto adicional, la composición farmacéutica comprende la Forma S2o- Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para tratar tumores sólidos que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma Si, Forma S2, Forma S3, Forma S4 , Forma S5, Forma S7, Forma S8, Forma S9 , Forma S10 , Forma S13 , Forma S14 , Forma S15 , Forma Si6, Forma S17 , Forma Sis, Forma S19 o Forma S2o/ o una mezcla de las mismas. Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para tratar tumores sólidos que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica que comprende Compuesto I Forma Si, Forma S2, Forma S3, Forma S4 , Forma S6, Forma S7, Forma S&, Forma S9 , Forma S10 , Forma S13 , Forma S1 , Forma S15 , Forma Si6, Forma S17 , Forma Sis, Forma S19 o Forma S20, o una mezcla de las mismas.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma A0, en donde dicha forma cristalina se caracteriza por tener parámetros de celda elemental aproximadamente iguales a los siguientes : Dimensiones de celda elemental: a = 27,5221(12) Á a = 90° b = 6,9321(5) A ß = 106,035(6)° c = 25,994(3) Á Y =90° Sistema cristalino: monoclinico Grupo espacial: Ce Moléculas/celda elemental: 2.

Otro aspecto más se refiere a un método para preparar una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma A0 utilizando un método de cristalización espontánea. En otro aspecto más, se utiliza PEG/polaxámero como disolvente de cristalización.' .

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del Compuesto I que es la Forma A0, en donde dicha forma cristalina se caracteriza por tener parámetros de celda elemental aproximadamente iguales a los siguientes: Dimensiones de celda elemental: a = 27,5221(12) Á a = 90° b = 6,9321(5) Á ß = 106,035(6)° c = 25,994(3) Á y =90° Sistema cristalino: monoclínico Grupo espacial : Ce Moléculas/celda elemental: 2.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I qué es un cristal simple de solvato de etanol . En otro aspecto más, la forma cristalina se caracteriza por tener parámetros de celda elemental aproximadamente iguales a los siguientes: Dimensiones de celda elemental: a = 8,131(2) Á a = 65,179(16)° b = 13,271(3) Á ß = 86,51(2) * c = 13,6390(17) Á ? = 83,69(2)° Sistema cristalino: triclínico Grupo espacial : Pbarl Moléculas/celda elemental: 2.

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es un cristal simple de solvato de MP 1:1 agua. En otro aspecto más, la forma cristalina se caracteriza por tener parámetros de celda elemental aproximadamente iguales a los siguientes: Dimensiones de celda elemental: a =. 8,2359(7) Á = 65,451(7)° b = 13,5644(10) Á ß = 88,496(7)2 c = 14,4408(11) Á y = 87,326(7)° Sistema cristalino: triclínico Grupo espacial: Pbarl Moléculas/celda elemental: 2.

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es un cristal simple de solvato de tetrahidrofurano . En otro aspecto más, la forma cristalina se caracteriza por tener parámetros de celda elemental aproximadamente iguales a los siguientes: Dimensiones de celda elemental: a = 17,6686(7) Á a = 90° b = 11,0367(5) Á ß = 90° c = 29,2660(11) Á ? =90 ° Sistema cristalino: ortorrómb Grupo espacial: Pbcn Moléculas/celda' elemental : 8.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto I que es un cristal simple' de solvato de 2-propanol. En otro aspecto más, la forma cristalina se caracteriza por tener parámetros de celda elemental aproximadamente iguales a los siguientes: Dimensiones de celda elemental: a = 8,1404(18) Á = 66,60(2)° b = 13,566(3) A ß = 86,583(17)° c = 13,566(3) Á y = 86,583(17)° Sistema cristalino: triclínico Grupo espacial : Pbarl Moléculas/celda elemental: 8.

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a una Forma amorfa del Compuesto I que es un Sólido Amorfo (SA) . En un aspecto adicional, la forma amorfa tiene un patrón de difracción de polvo, de rayos X básicamente como se describe en la FIGURA 50.

Otro aspecto adicional se refiere a una composición farmacéutica que comprende la Forma amorfa del Compuesto I que es un Sólido Amorfo (SA) .

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para preparar un Sólido Amorfo (SA) que comprende la etapa de disolver el Compuesto I en presencia de metanol para proporcionar un Sólido Amorfo (SA) . Otro aspecto se refiere a un método para preparar un Sólido Amorfo (SA) que comprende la etapa de disolver Compuesto I en presencia de etanol para proporcionar un Sólido Amorfo (SA) . Un aspecto adicional se refiere a un método para preparar un Sólido Amorfo (SA) que comprende la etapa de moler el Compuesto I Forma A0 para proporcionar un Sólido Amorfo (SA) . Otro aspecto más se refiere a un método para preparar un Sólido Amorfo (SA) que comprende la etapa de enfriamiento rápido de la Forma Ao del Compuesto I para proporcionar un Sólido Amorfo (SA) .

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para tratar tumores sólidos que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma amorfa del Compuesto I que es un Sólido Amorfo (SA) .

TERMINOLOGÍA El término "amorfo", tal como se utiliza en la presente, significa que carece de una forma de cristal o estructura cristalina característica.

El término "anti-disolvente" , tal como se utiliza en la presente, significa un disolvente en el que un compuesto es básicamente insoluble.

El término "cristalino", tal como se utiliza en la presente, significa que tiene una disposición que se repite regularmente de moléculas o planos de caras externas .

El término "forma cristalina", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto químico sólido o una mezcla sólida de compuestos químicos que confiere un patrón característico de picos cuando se analiza mediante difracción de polvo de rayos X; esto incluye, a modo no taxativo, polimorfos, solvatos, hidratos, co-cristales y solvatos desolvatados . A los efectos de describir la presente invención, el número '1' fue asignado para identificar las formas de sal cristalinas de mono ácido para-toluenosulfónico (pTSA) , tales como pTSA-Ai, y el número '2' fue asignado para identificar las formas de sal cristalinas de di pTSA, tales como pTSA-A2, pTSA-B2 y pTSA-C2. Adicionalmente, las letras A, B, C y D se utilizaron para identificar las cuatro formas polimórficas de la base libre del Compuesto I (con el subíndice '0' para especificar la base libre en cada caso). La letra ' S' se utilizó para identificar cada uno de los solvatos, con números asignados consecutivamente para describir cada solvato. El término "Sólido Amorfo (SA)" se utilizó para identificar la forma amorfa del Compuesto I.

El término "aislar", tal como se utiliza en la presente, significa separar un compuesto de un disolvente, antidisolvente o una mezcla de disolvente y anti-disolvente para proporcionar un sólido, semisólido o jarabe. Esto se logra típicamente a través de medios tales como centrifugación, filtración con o sin vacío, filtración a presión positiva, destilación, evaporación o una combinación de los mismos. El aislamiento puede estar acompañado o no por purificación durante la cual aumenta la pureza química, quiral o química y quiral de lo aislado. La purificación típicamente se lleva a cabo a través de medios tales como cristalización, destilación, extracción, filtración a través de alúmina ácida, básica o neutra, filtración a través de carbón ácido, básico o neutro, cromatografía en columna en una columna con una fase estacionaria quiral, filtración a través de una barrera de papel poroso, plástico o vidrio, cromatografía en columna sobre gel de sílice, cromatografía de intercambio iónico, recristalización, cromatografía líquida de alto rendimiento en fase normal, cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa, trituración y similares.

El término "polimórfico" o "polimorfismo" se define como la posibilidad de al menos dos¦ disposiciones cristalinas diferentes para la misma molécula química.

El término "soluto", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una sustancia disuelta en otra sustancia, siendo normalmente el componente de una solución presente en menor cantidad.

El término "solución", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla que contiene al menos un disolvente y al menos un compuesto al menos parcialmente disuelto en el disolvente.

El término "solvato", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un material cristalino que contiene moléculas de disolvente dentro de la estructura cristalina.

El término "disolvente", tal como se utiliza en la presente, significa una sustancia, típicamente un líquido, que es capaz de disolver completa o parcialmente otra sustancia, típicamente un sólido. Los disolventes para la práctica de esta invención incluyen, a modo no taxativo, agua, ácido acético, acetona, acetonitrilo, 1-butanol, 2-butanol, 2-butanona, butironitrilo, terc-butanol , clorobenceno , cloroformo, ciclohexano, 1-2 dicloroetano , diclorometano, dietilenglicol dibutil éter, diisopropilamina, diisopropil éter, 1 , 2-dimetoxietano, N,N-dimetilacetamida, N, N-dimetilformamida, . dimetil sulfóxido, 1,4-dioxano, etilenglicol dimetil éter, etanol, acetato de etilo, etilenglicol , formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, alcohol isobutílico, acetato de isopropilo, isopropilamina, metanol, metoxibenceno, acetato de metilo, metil isobutil cetona, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil éter, 1:1 formamida : agua , 1:1 N-metilpirrolidinona, 2-pentanona, 3-pentanona, 1 pentanol, 1, 2-propanodiol, 2-propanol, 1-propanol, propanonitrilo, piridina, tetrahidrofurano , tetrahidropirano, tolueno, trietilamina, xileno, mezclas de los mismos y similares.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se utiliza en la presente, se refiere a la cantidad determinada como necesaria para producir el efecto fisiológico deseado y asociado con un fármaco determinado, según se mida de acuerdo con métodos y técnicas farmacocinéticos establecidos, para la vía de administración dada. Las cantidades terapéuticamente efectivas apropiadas y específicas podrán ser fácilmente determinadas por el evaluador del caso, tal como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales. La dosis efectiva variará dependiendo de varios factores, incluidos el tipo y el alcance del avance de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del agente activo con excipientes adecuados y la vía de administración. menos que se establezca de otra forma, los porcentajes establecidos a lo largo de esta memoria descriptiva son porcentajes peso/peso (p/p) .

El término "excipientes farmacéuticamente aceptables", tal como se utiliza en la presente, incluye disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos , agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. El uso de dichos medios y agentes para las sustancias activas farmacéuticas se conoce en la técnica, como por ejemplo en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed.; Gennaro, A. R. , Ed. ; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas . También pueden incorporarse en las composiciones ingredientes activos complementarios.

A los efectos terapéuticos, las formas cristalinas de la presente invención pueden administrarse a través de cualquier medio que resulte en el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo del sujeto. Las formas cristalinas pueden administrarse mediante cualquier medio convencional disponible para su uso conjuntamente con productos farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos, individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como, por ejemplo, analgésicos. Las formas cristalinas de la presente invención se administran preferiblemente en cantidades terapéuticamente efectivas para el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en la presente a un sujeto que lo necesite.

Una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser fácilmente determinada por el evaluador del caso, tal como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales. La dosis efectiva variará dependiendo de varios factores, incluidos el tipo y el alcance del avance de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente, la eficacia biológica relativa de la forma cristalina seleccionada, la formulación del agente activo con excipientes adecuados y la vía de administración. Típicamente, las formas cristalinas se administrarían en niveles de dosificación más bajos, con un gradual aumento hasta que se alcance el efecto deseado.

Los rangos de dosis típicos van de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100. mg/kg de peso corporal por día, con una dosis preferida de aproximadamente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis diaria preferida para humanos adultos incluye aproximadamente 25, 50, 100 y 200 mg, y una dosis equivalentes en un niño. Las formas cristalinas pueden administrarse en una o más formas de dosificación unitarias. La dosis unitaria va de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg administrados una a cuatro veces al día, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg, dos veces al día. En un método alternativo para describir una dosis efectiva, una dosis unitaria oral es una que es necesaria para alcanzar un nivel de suero en sangre de aproximadamente 0,05 a 20 ug/ml en un sujeto, y preferiblemente aproximadamente 1 a 20 g/ml .

Las formas cristalinas de la presente invención pueden formularse como composiciones farmacéuticas mediante mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes se seleccionan en base a la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar, tal como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed. ; Gennaro, A. R. , Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Las composiciones pueden formularse para controlar y/o retardar la liberación del o los agentes activos, como en formulaciones de rápida disolución, de liberación modificada o de liberación sostenida. Dichas composiciones de liberación controlada o retardada pueden utilizar, por ejemplo, polímeros de lactida, copolímeros de lactida/glicólido, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno biocompatibles y biodegradables , u otras matrices poliméricas sólidas o semisólidas conocidas en la técnica.

Las composiciones pueden prepararse para la administración medios orales; medios parenterales , incluidas las vías intravenosa, intramuscular y subcutánea; medios tópicos o transdérmicos ; medios transmucosos, incluidas las vías rectal, vaginal, sublingual y bucal; medios oftálmicos ,-o medios por inhalación. Preferiblemente las composiciones se preparan para la administración oral, en particular en forma de comprimidos, cápsulas o jarabes; para la administración parenteral, en particular en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones líquidas; para la administración intranasal, en particular en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; o para la administración tópica, tal como cremas, ungüentos, soluciones, aerosoles en suspensión, polvos y similares .

Para la administración oral, los comprimidos, pildoras, polvos, cápsulas, pastillas y similares pueden contener uno o más de los siguientes: diluyentes o cargas tales como almidón o celulosa; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, gelatinas o polivinilpirrolidonas ; desintegrantes tales como almidón o derivados de celulosa; lubricantes tales como talco o estearato de magnesio; lubrificantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes saborizantes tales como saborizantes con sabor a menta o cereza. Las cápsulas pueden contener cualquiera de los excipientes mencionados anteriormente y, además, pueden contener un portador semi-sólido o líquido, tales como un polietilenglicol . Las formas de dosificación orales sólidas pueden tener recubrimientos de azúcar, laca o agentes entéricos. Las preparaciones líquidas pueden estar en forma de. suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires, etc. acuosos u oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como surfactantes , agentes de suspensión, agentes emulsionantes, diluyentes, agentes edulcorantes y saborizantes , tintes y conservantes .

Las composiciones también pueden administrarse parenteralmente . Las formas farmacéuticas aceptables para uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones o suspensiones estériles acuosas. Los portadores acuosos incluyen mezclas de alcoholes y agua, medios tamponados y similares. Los disolventes no acuosos incluyen alcoholes y glicoles, tales como etanol y polietilenglicoles; aceites, tales como aceites vegetales; ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos y similares. Pueden agregarse otros componentes, entre los que se incluyen surfactantes ; tales como hidroxipropilcelulosa; agentes isotónicos, tales como cloruro de sodio; reponedores de fluidos y nutrientes;- reponedores de electrólitos; agentes que controlan la liberación de los compuestos activos, tales como monostearato de aluminio, y varios copolímeros; agentes antibacterianos, tales como clorobutanol o fenol; soluciones amortiguadoras y similares. Las preparaciones parenteral pueden incluirse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiple. Otros sistemas de administración parenteral potencialmente útiles para los compuestos activos incluyen partículas de copolímero de etilenvinilacetato, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposornas .

Otros posibles modos de administración incluyen formulaciones para inhalación que incluyen medios tales como polvo seco, aerosol o gotas. Pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietilen-9-lauril éter, glicocolato y desoxicolato, o soluciones oleosas para la administración en forma de gotas nasales, o como un gel a ser aplicado intranasalmente. Las formulaciones para uso tópico se encuentran en forma de ungüento, crema o gel. Típicamente, estas formas incluyen un portador, tal como- vaselina, lanolina, alcohol estearílico, polietilenglicoles o sus combinaciones, y un agente emulsionante, tal como lauril sulfato de sodio, o un agente gelificante, tal como tragacanto . Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos, como en un sistema de depósito o microdepósito , sistema adhesivo de difusión controlada o un sistema tipo dispersión de matriz. Las formulaciones para la administración bucal incluyen, por ejemplo, grageas o pastillas y también pueden incluir una base saborizada, tal como sacarosa o acacia, y otros excipientes tales como glicocolato. Las formulaciones adecuadas para la administración rectal preferiblemente se presentan como supositorios de dosis única con un portador de base sólida, tal como manteca de cacao, y pueden incluir un salicilato.

INSTRUMENTACIÓN Difracción de polvo de rayos X (XRPD) Los patrones de XRD de polvo se registraron en un difractómetro PANalytical X Pert Pro utilizando radiación Cu Ka a 40 kv y 40 mA. Los barridos estándar de los patrones de polvo de rayos X se recabaron de aprox. 2 a 40° 2T con un incremento de paso de 0,0080° y un tiempo de conteo de 96,06 seg. , lo que resultó en una velocidad de barrido de aproximadamente 0,5°/min. Para estudios de temperatura variable se realizó una serie de barridos rápidos a aproximadamente 21°/min. Los barridos rápidos típicos fueron de 3° a 30° 2T con un incremento de paso de 0,167° y un tiempo de conteo de 64 segundos.

Para el cristal simple, se midieron los datos de intensidad de rayos X a 110(2) ? en un difractómetro Xcalibur3 de Oxford Instruments equipado con a monocromador de grafito y un tubo sellado de foco fino con ???a (? = 0,71073Á) funcionando a una potencia de 2 kw (50 k , 40 mA) . El detector se colocó a una distancia de 50 mm del cristal. Se recabaron 515 cuadros con un ancho de barrido de 1,00a en ?. Todos los cuadros se recabaron con un tiempo de exposición de 60 seg/cuadro. Los cuadros se integraron con el paquete de difracción CrysAlis RED de Oxford.

Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y Análisis Termogravimétrico (TGA) Las curvas térmicas se adquirieron utilizando un Perkin-Elmer Series 7 DSC y TGA utilizando el software Piris versión 6.0. Se pesaron muestras sólidas de 1-11 mg en platillos de aluminio para muestras de 20 uL y se sellaron a presión con una perforación en la tapa superior. La celda se purgó con nitrógeno y la temperatura se calentó de 0o a 300°C a 10°C/min. Se monitorearon muestras del TGA entre de 1-15 mg para verificar la pérdida de peso porcentual con el aumento de calor de 25° a 300°C a razón de 10°C/min en un horno purgado con nitrógeno a aprox. 50 mL/min.

Las curvas térmicas también se adquirieron utilizando un muestreador automático Perkin-Elmer Sapphire DSC y Piris 1TGA, utilizando el software Piris versión 6.0. Se pesaron muestras sólidas de 1-11 mg en platillos de aluminio para muestras abiertos de 20 uL. La celda se purgó con nitrógeno y la temperatura se calentó de 0o a 355°C a 10°C/min. Se monitorearon muestras del TGA entre de 1-15 mg para verificar la pérdida de peso porcentual con el aumento de calor de 25° a 400°C a razón de 10°C/min en un horno purgado con nitrógeno a aprox. 50 mL/min.

EJEMPLOS , Formas de cristales pTSA-??, pTSA-A2, pTSA-B2 y pTSA-C2 Preparación de pTSA-?? del Compuesto I Una muestra de 344,6 mg de Compuesto I -pTSA 1:1,03 de lote de planta piloto (Cephalon France, Mitry Mory, Francia) se suspendió en 100 mL (290 vol.) de cloruro de metileno y se entibió hasta alcanzar el punto de ebullición y se mantuvo con agitación a esta temperatura durante 10 minutos. La suspensión se filtró por succión utilizando un filtro de membrana de 5µp? y el sólido se lavó con cloruro de metileno (2 x lOmL) . La solución naranja que resultó se concentró hasta aproximadamente 5 mL de volumen. Durante este tiempo la solución se volvió turbia cuando quedaban 15-20 mL de volumen. La suspensión se enfrió a 2-8°C durante toda la noche y filtró al vacío para proporcionar un sólido naranja amarillento que se dejó secar a temperatura ambiente hasta proporcionar un peso constante de 230 mg (67% de rendimiento) .

Preparación de pTSA-A2 del Compuesto I Una muestra de 200,7 mg de la base libre del Compuesto I (Cephalon France, Mitry Mory, Francia) (0,420 mmoles) se calentó con agitación en 105 mL (523 vol.) de cloruro de metileno . hasta el punto de ebullición y se mantuvo a esta temperatura con agitación durante 2-3 minutos. La solución tibia turbia se filtró utilizando un filtro de jeringa de 5µ en una suspensión de 165,7 mg de monohidrato de ácido p-TSA (0,871 mmoles) en 20 mL de cloruro de metileno con agitación. La solución inicialmente naranja clara se disolvió en su totalidad excepto por unas pocas partículas visibles del ácido pTSA. Esta solución rápidamente se filtró con jeringa con un disco de filtro de 5µ mientras se mantenía la temperatura. Luego de la filtración, la solución se volvió turbia y los cristales fueron evidentes. La solución se concentró hasta proporcionar aproximadamente 25 mL entibiando hasta el punto de ebullición con agitación y se enfrió durante toda la noche a 2-8°C. La suspensión se filtró al vacío y el sólido se dejó secar aproximadamente 4 horas en la campana a temperatura ambiente. El sólido naranja amarillento pesó 274,1 mg (79% de rendimiento).

Preparación de pTSA-B2_del Compuesto I Una muestra de 206,0 mg de la base libre del Compuesto I (0,431 mmoles) se calentó con agitación en 150 mL (728 vol.) de acetona hasta el punto de ebullición y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos para disolver las partículas finas remanentes . Se agregó acetona adicional para compensar la pérdida de volumen debido a la evaporación. La solución amarilla anaranjada se filtró con jeringa utilizando un filtro de jeringa de 5µ en una solución de 165,3 mg de monohidrato de pTSA (0,869 mmoles) en 25 mL de acetona con agitación. Poco después de la filtración se formó un sólido y permaneció mientras la suspensión se concentró hasta aproximadamente 25 mL y se enfrió a 2-8°C durante toda la noche. La suspensión se filtró al vacío y el sólido se dejó secar 21 horas en el horno a 50°C. El sólido naranja amarillento brillante pesó 204,4 mg (58% de rendimiento).

Preparación de pTSA-Cz del Compuesto I Se disolvieron 20,6 mg de Compuesto I-Si (0, 043mmoles) hasta el punto de ebullición en aproximadamente 2,5 mL de n-propanol. Esta solución se filtró con jeringa mientras aún estaba tibia en una solución de 16,5 mg de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,0.86 mmoles) en 1 mL de n-propanol. Un cambio inmediato de color en la solución fue seguido por la formación de un precipitado. La mezcla se concentró hasta aproximadamente 2 mL mediante calentamiento hasta el punto de ebullición y se enfrió durante toda la noche a 2-8°C. La filtración por succión seguida de secado con aire durante 4 horas proporcionó 22 mg (62% de rendimiento) de sólido amarillo.

Caracterizaciones de aumento de escala de las formas XRPD Los patrones de XRPD se repitieron al menos dos veces para asegurar la reproducibilidad . Los números se asignaron principalmente en base al patrón de XRPD y dado que se encontraron diferentes patrones de polvo, las letras y los números se asignaron en forma ascendente. El número 1 se asignó para identificar las formas de sal de mono pTSA, tales como pTSA-Ai, y el número 2 se utilizó para identificar las formas de sal de di pTSA, tales como pTSA-A2 o pTSA-B2. El patrón de XRPD para la forma cristalina simple identificada de la sal de Compuesto I -pTSA 1:1 se muestra en la Figura 1 (pTSA-Al) , y las formas cristalinas identificadas para la sal del compuesto I -PTSA 1:2 se muestran en la Figura 3 (pTSA-A2), Figura 5 (pTSA-B2) y Figura 7 (pTSA-C2) .

DSC y TGA Las curvas de DSC para pTSA-Al, pTSA-A2 , pTSA-B2 y pTSA-C2 (Figura 2, Figura 4, Figura 6 y Figura 8, respectivamente) son distintivas y pueden utilizarse para identificar la fase de estado sólido particular (Tabla 32 a continuación) . La Forma pTSA-Al muestra un solo pico a aprox. 266, 4°C con una entalpia de fusión (AHfus) de 12,92 J/g. La curva de DSC de la Forma pTSA-A2 muestra un pico a aprox. 278, 4°C con una entalpia de fusión (AHfus) de 18,45 J/g. La Forma pTSA-B2 exhibe una endotermia a una temperatura de pico de aprox. 280, 2°C con una entalpia de fusión (AHfus) de 17,47 J/g. La existencia de un proceso de desolvatación fue descontinuada porque no se detectó pérdida de peso mediante TGA (Figura 2, Figura 4 y Figura 6) . La Forma pTSA-C2 se funde a una temperatura de pico de aprox. 280, 4°C con una entalpia de fusión (Afus H) de 77,13 J/g.

Tabla 32: Temperaturas de inicio y de pico de DSC para las distintas formas de sal de Compuesto I -PTSA 1:X (X=l, X=2) Forma Temp. de inicio Te p. de pico principal /°C /°C pTSA-Al 262, 8 266,4 pTSA-Á2 273,5 278,4 PTSA-B2 277,2 280,2 PTSA-C2 277,6 280,4 Formas cristalinas A0, B0, Cp, D0, Si, S2, S3, S4, S6, S7, S8, S9, SiQ, S13, Si4, S15, Si6, Si7, Sis, Sig y S20 Preparación de la forma del Compuesto I -A0 (conversión ¦— de mezclas de solvatos) Una suspensión del Compuesto I (3,6 g) (Cephalon France, Mitry Mory, Francia) en 130,0 mi (36 Vol.) de acetato de isopropilo se agitó a aprox. 400 rpm utilizando una mezcladora mecánica dentro de un baño termostatizado a 20°C durante 12 días. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de isopropilo (5 mi) y secó a 50°C durante toda la noche para proporcionar el polimorfo Compuesto I -A0 (3,31 g, 92 en peso de rendimiento) como un sólido blanco-amarillo claro. Esta conversión puede llevarse a cabo en un rango de temperatura de 20-60°C.

Preparación de la forma del Compuesto I -A0 (conversión utilizando ácido acético) .

La base libre (89, 9g) (se solubilizó completamente en ácido acético caliente (2853 mL (30 Vol.)) y se enfrió para proporcionar el intermediario húmedo 2HOAc-11981 luego de la filtración. Los sólidos húmedos se suspendieron en acetato de isopropilo (30 vol.) para convertir la mayor parte en la Forma Compuesto I -A0. El lote se filtró y secó a temperatura ambiente (77, 4g, 87% en peso de rendimiento) como un sólido naranj .

Preparación de la forma del Compuesto I -A0 (conversión mediante transición sólido-sólido) El Compuesto I -A0 se obtuvo calentando 20 mg del Compuesto I hasta alcanzar 225°C y manteniendo durante 10 minutos .

Preparación de la forma del Compuesto I -B0 Se disolvieron 30,3 mg del Compuesto I en el punto de ebullición en 18 mL (594 vol) de acetonitrilo con barra de agitación magnética. La mezcla se filtró a través de filtro de membrana de nylon de 0,22 µp? en un vial de vidrio tibio. La muestra se concentró mediante evaporación hasta proporcionar aproximadamente 10 mL. La solución amarilla clara residual se dejó evaporar durante 72 horas. El sólido naranja pesó 13 mg (49 % en peso de rendimiento) .

Preparación de la forma del Compuesto I -C0 Se disolvieron 49,6 mg del Compuesto I en el punto de ebullición en 30 mL (604 vol.) de dicloroetano con barra de agitación magnética. La mezcla se filtró a través de filtro de membrana de nylon de 0,22 um en un vial de vidrio tibio.

La solución se enfrió hasta alcanzar la TA y se colocó en un refrigerador (aprox. 4°C) durante 18 horas y se filtró por succión para aislar el sólido. La solución amarilla clara residual se dejó evaporar durante 72 horas. La muestra se filtró y los cristales se transfirieron a papel para pesar y secaron hasta obtener un peso constante en condiciones ambientes de laboratorio. El sólido naranja pesó 16 mg (32% en peso de rendimiento) .

Preparación de la forma del Compuesto I -D0 Se pesaron 50 mg del Compuesto I y se disolvieron en el punto de ebullición en un vial de vidrio con 10 mL de metanol (200 Vol . ) con barra dé agitación magnética. La mezcla se filtró a través de filtro de membrana de nylon de 0,22 µ?t? en un vial de vidrio tibio. La solución se enfrió hasta alcanzar la TA y se colocó en un refrigerador (aprox. 4°C) durante 18 horas y se filtró por succión para aislar el sólido. La recuperación fue de 6 mg (3% en peso de rendimiento) .

Preparación de Sólido Amorfo del Compuesto I A partir de una solución (precipitación rápida): 279,89 mg del Compuesto I se disolvieron en el punto de ebullición en 80 mL (294 vol.) de metanol con barra de agitación magnética. La mezcla se filtró a través de un filtro de membrana de nylon de 0,25 um en 500 mL de hielo húmedo y 200 mL de agua fría con barra de agitación magnética. La solución se colocó en un refrigerador (aprox. 4°C) durante 18 horas y se filtró por succión para aislar el sólido. La recuperación fue de 106,8 mg (48 % en peso de rendimiento) .

A partir de una solución (precipitación rápida) : 100 mg del Compuesto I se disolvieron en el punto de ebullición en 25 mL (250 vol.) de etanol desnaturalizado con barra de agitación magnética. La mezcla se filtró a través de un filtro de membrana de nylon de 0,25 µp? en 500 mL de hielo húmedo y agua fría con barra de agitación magnética. La solución se colocó en un refrigerador (aprox. 4°C) durante 18 horas y se filtró por succión para aislar el sólido. La recuperación fue de 54 mg (54% en peso de rendimiento) .

A partir de una fase cristalina (molienda) : Aproximadamente 30 mg del Compuesto I -A0 se molieron en distintas oportunidades que variaron de 3 a 12 min en un mortero de ágata. Las muestras se retiraron para el análisis por XRPD y térmico. El proceso de molienda se detuvo cada 3 minutos para raspar y volver a mezclar las tortas de polvo en los extremos curvos de las jarras para asegurar una molienda homogénea . partir de una fase líquida (enfriamiento rápido) : El compuesto I -A0 se fundió a una temperatura de aproximadamente 360°C por encima de su punto de. fusión y luego se enfrió hasta alcanzar aproximadamente 100°C por debajo de la Tg a una velocidad de enfriamiento de 10° C/min.

Preparación de la forma del Compuesto I -Si Aproximadamente 64,46 g del Compuesto I se solubilizaron en diclorometano / etanol 90/10 (3 litros) y los disolventes se evaporaron hasta secarse. El sólido obtenido se secó al vacío durante varios días : 6 días a temperatura ambiente + 48h a 40°C + 24h a 45°C. La recuperación fue de 94%.

Preparación de la forma del Compuesto I -S2 Se agitaron 50 mg del Compuesto I con calentamiento hasta el punto de ebullición en 4 mL de 1 , 2-dicloroetano para disolver tanta cantidad del sólido como fuera posible. La solución tibia se filtró con jeringa (1,2µ, membrana de nylon) y 3 mL de la solución se dejó enfriar durante toda la noche a 2-8°C. La filtración por succión y el secado del sólido recuperado proporcionaron 13 mg de sólido (26% de recuperación) .

Preparación de la forma del Compuesto I -S3 Se agitaron 50 mg del Compuesto I con calentamiento hasta el punto de ebullición en 2,5 mL de 6:4(v:v) N-metilpirrolidona ( MP) :agua para disolver tanta cantidad del sólido como fuera posible. La solución tibia se filtró con jeringa (1,2µ, membrana de nylon) y toda la solución se dejó enfriar durante toda la noche a 2-8°C. La filtración por succión y el secado del sólido recuperado al aire ambiente durante varios días proporcionaron 28 mg de sólido (56% de recuperación) .

Preparación de la forma del Compuesto I -S4 A) Se agitaron 50 mg del Compuesto I con calentamiento hasta el punto de ebullición en 3 mL de cloroformo para disolver tanta cantidad del sólido como fuera posible i La solución tibia se filtró con jeringa (1,2µ, membrana de nylon) y la solución se dejó evaporar a temperatura ambiente para proporcionar 48,4 mg de sólido (97% de recuperación).

B) A partir de 20°C, 50 mg -del Compuesto I -A0 en 2,5 mL se calentaron hasta alcanzar una temperatura inicial de 80°C a una velocidad de 4,8°C/min y, luego de 30 minutos, se enfrió a una velocidad lenta (0,28°C/min) hasta una temperatura final de 5°C y se mantuvo a esa temperatura durante 18h. Los experimentos de cristalización se llevaron a cabo en placas de pocilios para vial de vidrio (4 mL) y el material sólido se aisló mediante filtración. El sólido se calentó a 57 °C durante 10 horas.

C) A partir de 20°C, 50 mg del Compuesto I -Ao en 0,3 mL se calentaron hasta alcanzar una temperatura inicial de 80°C a una velocidad de 4,8°C/min y, luego de 30 minutos, se enfrió a una velocidad lenta (0,28°C/min) hasta una temperatura final de 5°C y se mantuvo a esa temperatura durante 18h. Los experimentos de cristalización se llevaron a cabo en placas de pocilios para vial de vidrio (4 mL) y el material sólido se aisló mediante filtración. El sólido se calentó a 57°C durante 10 horas.

D) A partir de 20°C, 50 mg del Compuesto I -A0 en 2 , 5 mL se calentaron hasta alcanzar una temperatura inicial de 80°C a una velocidad de 4,8°C/min y, luego de 30 minutos, se enfrió a una velocidad rápida (10°C/min) hasta una temperatura final de 5°C y se mantuvo a esa temperatura durante 18 h. Los experimentos de cristalización se llevaron a cabo en placas de pocilios para vial de vidrio (4 mL) y el material sólido se aisló mediante filtración. El sólido se calentó a 57°C durante 10 horas.

Preparación de la forma del Compuesto I -S6 Se agitaron 50mg del Compuesto I con calentamiento hasta el punto de ebullición en 4 mL de 1 , 2-dicloroetano para disolver tanta cantidad del sólido como fuera posible. La solución tibia se filtró con jeringa (1,2µ, membrana de nylon) y 3 mL de la solución se dejó enfriar durante toda la noche a 2-8°C. La filtración por succión y el secado del sólido recuperado proporcionaron 13 mg de sólido (26% de recuperación) .

Preparación de la forma del Compuesto I -S7 Se agitaron 50 mg del Compuesto I con calentamiento hasta el punto de ebullición en 4 mL de 1-propanol para disolver tanta cantidad del sólido como fuera posible. La solución tibia se filtró con jeringa (1,2µ, membrana de nylon) y toda la solución se dejó enfriar durante toda la noche a 2-8°C. La filtración por succión y el secado del sólido recuperado proporcionaron 17 mg de sólido (34% de recuperación) .

Preparación de la forma del Compuesto I -Ss Se agitaron 50 mg del Compuesto I con calentamiento hasta el punto de ebullición en 5 mL de 1-butanol para disolver tanta cantidad del sólido como fuera posible. La solución tibia se filtró con jeringa (1,2µ, membrana de nylon) y toda la solución se dejó enfriar durante toda la noche a 2-8°C. La filtración por succión y el secado del sólido recuperado proporcionaron 17 mg de sólido (34% de recuperación) .

Preparación de la forma del Compuesto I -S9 Se agitaron 50mg del Compuesto I con calentamiento hasta el punto de ebullición en 5 mL de 2-propanol para disolver tanta cantidad del sólido como fuera posible. La solución tibia se filtró con jeringa (1,2µ, membrana de nylon) y 1 mL de la solución se dejó enfriar durante toda la noche a 2-8°C. La filtración por succión y el secado del sólido recuperado proporcionaron 3,5 mg de sólido (7% de recuperación) .

Preparación de la forma del Compuesto I -SIQ Se disolvieron 509,2 mg del Compuesto I en 90 mL de tetrahidrofurano en el punto de ebullición y la solución se filtró con jeringa (1,2µ, membrana de nylon) y se dejó enfriar durante toda la noche sobre la mesa de laboratorio para proporcionar muy poco material cristalino. La muestra se enfrió a 2-8°C durante toda la noche y luego por unas pocas horas a -13 °C cuando se determinó mediante inspección visual que no se formaban más cristales. El agua madre se retiró por decantación y el sólido se secó en la campana extracción del laboratorio para proporcionar 186 mg (37% de recuperación) de producto rojo anaranjado.

Preparación de la forma del Compuesto I -S13 Se disolvieron 26,4 mg del Compuesto I en el punto de ebullición en una mezcla de diclorometano (2,7 mL) y etanol (0,3 mL) . La muestra se filtró con jeringa (0,22µ, nylon) y la solución se dejó evaporar durante toda la noche para proporcionar un sólido que cuando secó hasta obtener un peso constante en la campana de extracción proporcionó 12,5 mg (47% de recuperación) .

Preparación de la forma del Compuesto I -S14 Se entibiaron 40,6 mg del Compuesto I hasta alcanzar el punto de ebullición en 4 mL de . 98:2 (v:v) tetrahidrofurano:agua. La suspensión se filtró con jeringa y la solución clara se enfrió en el congelador durante toda la noche. La suspensión se dejó evaporar y el material cristalino en el fondo del recipiente pesó 12 mg (30% de recuperación) .

Preparación de la forma del Compuesto I -S15 A) Se disolvieron 50,5 mg del Compuesto I en 1 mL de NMP para proporcionar una solución clara a temperatura ambiente. Se agregaron 12 mL de tolueno tibio todo de una vez para proporcionar una solución que se almacenó a 2-8°C durante toda la noche para proporcionar un sólido naranja rojizo. El liquido se retiró por decantación del sólido y el sólido raspado del recipiente se dejó secar hasta obtener un peso constante en la campana de extracción para proporcionar 29 mg de sólido (50% de recuperación) .

B) A partir de 20°C, 50 mg del Compuesto I -A0 en 2,5 mL se calentaron hasta alcanzar una temperatura inicial de 80°C a una velocidad de 4,8°C/min y, luego de 30 minutos, se enfrió a una velocidad baja (0,28°C/min) hasta una temperatura final de 5°C y se mantuvo a esa temperatura durante 18 h. Los experimentos de cristalización se llevaron a cabo en placas de pocilios para vial de vidrio (4 mL) y el material sólido se aisló mediante filtración. El sólido se secó a 57°C durante 10 horas.

Preparación de la forma del Compuesto I -Si6 Se suspendieron 54,9 mg del Compuesto I en 5 mL de 1,2-dicloroetano en el punto de ebullición. Se agregaron 0,5 mL de MP y la solución clara que se formó se filtró con jeringa (5 µ, nylon) y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante varias horas donde se había formado un sólido blanco. La mezcla se dejó enfriar en el congelador durante toda la noche. Del congelador la suspensión se agregó a 3 tubos de centrífuga de 1,5 mL y el granulado obtenido se secó durante toda la noche a temperatura ambiente para proporcionar 14 mg de sólido (26% de recuperación) .

Preparación de la forma del Compuesto I -Si? Se disolvieron 51,2 mg del Compuesto I en 5 mL de 70:30 (v:v) de cloroformo : acetato de isopropilo. La solución se enfrió durante toda la noche a 2-8°C. La suspensión que resultó se distribuyó entre 3 tubos de centrífuga de 1,5 mL. El granulado se retiró a papel para pesar y se secó hasta obtener un peso constante para proporcionar 33 mg de sólido (64% de recuperación) .

Preparación de la forma del Compuesto I -Sis Se disolvieron 49,9 mg del Compuesto I con calentamiento en 3mL de 1,4-dioxano. Cuando hubo entibiado, 2 mL de ciclohexano proporcionaron una solución turbia que se enfrió a 2-8°C durante toda la noche. La suspensión que resultó se distribuyó entre 3 tubos de centrífuga de 1,5 mL. Él granulado se retiró a papel para pesar y se dejó secar durante toda la noche para proporcionar 31 mg de sólido (62% de recuperación) .

Preparación de la forma del Compuesto I -S19 A partir de 20°C, 2 g del Compuesto I -A0 en 100 mL de dimetilsulfóxido (DMSO) se calentaron hasta alcanzar una temperatura inicial de 80°C a una velocidad de 4,8°C/min y, luego de 30 minutos, se enfrió a una velocidad lenta (0,28°C/min) hasta una temperatura final de 20°C. Los experimentos de cristalización se llevaron a cabo en placas de pocilios para vial de vidrio (4 mL) y el material sólido se aisló mediante filtración.

Preparación de la forma del Compuesto I -S2p Se obtuvo 1 g del Compuesto I -S20 mediante agitación con el Solvato S19 en 40 mi de acetato de isopropilo (40 vol . ) durante 15 minutos utilizando un homogenizador Ultraturax a temperatura ambiente.

Caracterizaciones de aumento de escala de las formas XRPD Las mediciones de difracción de rayos X de cada forma se repitieron al menos dos veces y se obtuvo una completa reproducibilidad de las posiciones de los picos (2T) .

El patrón de difracción de XRPD característico del Compuesto I -A0 se muestra en la Figura 9. El patrón de difracción de XRPD característico del Compuesto I-B0 se muestra en. la Figura 11. El patrón de difracción de XRPD característico del Compuesto I -C0 se muestra en la Figura 13. El patrón de difracción de XRPD característico del Compuesto I-D0 se muestra en la Figura 15. Los patrones de difracción XRPD característicos de los solvatos del Compuesto I S1-S4, S6-S10, y Si3-S2o se muestran en las Figuras 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 46 y 48, respectivamente. El patrón de difracción de XRPD para el Sólido Amorfo (AS) se muestra en la Figura 50.

DSC/TGA Las temperaturas de inicio, picos de DSC y entalpia de fusión para las formas del Compuesto I -A0, B0, Co y D0 se muestran en Tabla 41 a continuación.

Tabla 41 : Temperaturas de inicio, picos de DSC y entalpia de fusión para las formas del Compuesto I -A0, B0, Co y D Forma Temp. de inicio Temp. de pico entalpia principal /°C /°C de fusión ( AHf us ) / J/g Compuesto 329 333 86 I-Ao Compuesto 327 329 48 I-B0 Compuesto 329 331 85 I-Co Compuesto 329 330 99 I-Do Los patrones de DSC y TGA para las formas del Compuesto , B0, Co y D0 se muestran en las Figuras 10, 12, 14 y 16, respectivamente.

Los patrones de DSC y/o TGA para los solvatos S1-S4, S6-S10 y S14-S20 se muestran en las Figuras 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 37, 39, 41, 43, 45, 47 y 49, respectivamente.

El perfil de DSC del Sólido Amorfo del Compuesto I (AS) presenta un pico exotérmico muy ancho que se asocia con la liberación de energía debido a un proceso de cristalización que resulta en la formación del polimorfo de Compuesto I -A0 y el pico endotérmico ancho a 328°C corresponde a su fusión. No se observó ningún evento de transición vitrea cuando el experimento se llevó a cabo entre 20°C y 160°C. El SA presenta una temperatura de transición vitrea (Tg) de aprox. 155°C con una capacidad calorífica (ACp) de 0,391 J/g*°C. El SA recientemente preparado mostró dos picos exotérmicos debido a la cristalización de la fase amorfa y su transformación en cristal estable, y se fundió a 328°C, que es aproximadamente la misma temperatura que el punto de fusión del cristal intacto.

Los patrones de DSC y TGA para el Sólido Amorfo del Compuesto I (SA) se muestran en la Figura 51.

Cristal simple de la Forma Ap_del Compuesto I Se obtuvieron cristales simples a partir de cápsulas de dosis de PEG/Polaxámero de lOmg que se almacenaron durante 3 meses a 40°C/75% de humedad relativa (HR) . Los cristales se aislaron y se limpiaron de la mezcla de la formulación de la siguiente manera: el contenido de 8 cápsulas se volcó sobre un papel de filtro en un embudo Buchner y se lavó con porciones de agua DI caliente hasta que todo el material de la matriz se disolvió. Se aisló un cristal adecuado para el análisis de cristal simple del material cristalino limpio. Los datos de la muestra y del cristal para el cristal simple de la Forma Ao del Compuesto I se muestran en la Tabla 42 a continuación : Existen dos moléculas independientes del Compuesto I en la unidad asimétrica. Las mismas están unidas a dímeros mediante enlaces de hidrógeno cabeza-cabeza entre los restos amida en el núcleo central de la molécula (Figura 53). Adicionalmente, los dímeros están unidos mediante enlaces de hidrógeno entre los restos de amino-pirimidina.

Tabla 42: Datos de muestra y cristal para el cristal simple de la Forma A0 del Compuesto I Sistema monoclínico cristalino Grupo Ce espacial A (Á) 27,5221(12) B (Á) 6,9321 (5) C (Á) 25,994(3) ? (°) 90 ? (°) 106,035(6) ? (°) 90 Volumen 4766,3(6) Z 8 Cristal simple de solvato de etanol del Compuesto I Una solución del Si del Compuesto I en etanol se dejó evaporar lentamente hasta secarse en condiciones ambiente. La velocidad de evaporación se limitó mediante el uso de recubrimientos de película hermetizados que tenían pequeños agujeros. Los Datos del cristal simple del Solvato de Etanol del Compuesto I se muestran én la Tabla 46 a continuación: Tabla 46: Datos de cristal para el cristal simple del Solvato de Etanol del Compuesto I Etanol Sistema triclínico cristalino Grupo Pbarl espacial A (Á) 8,131(2) B (Á) 13,271(3) C (Á) 13,6390(17) ? (°) 65,179(16) ? (°) 86,51(2) ? (°) 83, 69 (2) Volumen 1327,5(5) Z 2 Cristal simple del Solvato NMP 1:1 Agua del Compuesto I Una solución del Compuesto I Si en NMP 1:1 agua se dejó evaporar lentamente hasta secarse en condiciones ambiente. La velocidad de evaporación se limitó mediante el uso de recubrimientos de película hermetizados que tenían pequeños agujeros. Los Datos- del cristal simple del Solvato NMP 1:1 Agµa del Compuesto I se muestran en la Tabla 47 a continuación : Tabla 47: Datos del cristal simple del Solvato NMP Agua del Compuesto I NMP 1 : 1 Agua Sistema triclínico cristalino Grupo Pbarl espacial A (Á) 8,2359 (7) B (Á) 13, 5644 (10) C (Á) 14, 4408 (11) ? (°) 65,451(7) ? (°) 88,496(7) ? (°) 87, 326 (7) Volumen 1465,8(2) Z 2 Cristal simple del Solvato de Tetrahidrofurano del Compuesto I Una solución del Compuesto I Si en tetrahidrofurano se dejó evaporar lentamente hasta secarse en condiciones ambiente. La velocidad de evaporación se limitó mediante el uso de recubrimientos de película hermetizados que tenían pequeños agujeros. Los Datos del cristal simple del Solvato de Tetrahidrofurano del Compuesto I se muestran en la Tabla 48 a continuación: Tabla 48: Datos del cristal simple del Solvato de Tetrahidrofurano del Compuesto I Tetrahidrofurano Sistema ortorrómbico cristalino Grupo Pbcn espacial, A (Á) 17,6686(7) B (Á) 11,0367(5) C (Á) 29,2660(11) ? (°) 90 ? (°) 90 ? (°) 90 Volumen 5707, 0 (4) z Cristal simple del Solvato de 2-Propanol del Compuesto I Una solución del Compuesto I Si en 2-propanol se dejó evaporar lentamente hasta secarse en condiciones ambiente. La velocidad de evaporación se limitó mediante el uso de recubrimientos de película hermetizados que tenían pequeños agujeros. Los Datos del cristal simple del Solvato de 2-Propanol del Compuesto I se muestran en la Tabla 49 a continuación : Tabla 49: Datos del cristal simple de Solvato Propanol del Compuesto I 2-propanol Sistema triclínico cristalino Grupo Pbarl espacial A (Á) 8, 1404 (18) B (Á) 13,566 (3) C (Á) 13 , 566 ( 3 ) ? (°) 66, 60 (2) ? (°) 86 , 583 ( 17 ) ? (°) 86 , 583 ( 17 ) Volumen 1371,4(5) Z 8 Solubilidad de varias formas del Compuesto I en Agua y soluciones amortiguadoras Hl , pH2 La solubilidad se midió mediante la adición de 25 mg de distintas formas del Compuesto I o una cantidad adecuada para mantener una solución saturada en agua y H 1, pH 2 (soluciones amortiguadoras HC1/KC1) . Se mantuvieron una temperatura de 25°C y una velocidad de agitación de 300 rpm utilizando una unidad HEL Crystal Sean (HEL, Reino Unido) . Las muestras se retiraron en los momentos indicados, se filtraron y analizaron mediante HPLC para el Compuesto I utilizando el método descrito a continuación.

Método de HPLC para la medición del contenido de CEP11981 de muestras de solubilidad La prueba se llevó a cabo en un sistema de Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC) calibrado ThermoFinnigan designado LC-0410-AD. El sistema comprende una bomba P4000, un muestreador automático AS3000 y un detector UV2000. Se utilizó un módulo de control de la temperatura TCM 2000 para calentar la columna. Todas las soluciones y muestras estándar se prepararon en matraces volumétricos de vidrio Clase A y se colocaron en viales de muestreador automático. Se realizaron pesajes estándar utilizando una balanza analítica Mettler 'calibrada. Las preparaciones de muestra se centrifugaron utilizando una microcentrifugadora Eppendorf. Se adquirieron los principales datos de cromatografía y se integraron utilizando el software ChromQuest. Se utilizó Microsoft Office Excel 2003 para el cálculo de los resultados.

'Parámetros instrumentales- MET-0002383 Columna: MS C18, 150x4 ,6mm ID, relleno m Xterra Temperatura de columna: 30°C Detector: UV/VIS @ 270 nm * Volumen de inyección: 25 mL Tiempo de ejecución: 27 minutos Tasa de flujo: 1,0 mL/min Fase Móvil A: lOmM' acetato de amonio (acuoso) Fase Móvil B: lOmM acetato de amonio en disolvente de muestra Enjuague de aguja: metanol Gradiente: Tiempo Fase Móvil A Fase Móvil B (min) (%) (%) 0,0 45 55 7,0 40 60 11, 0 40 60 23, 0 15 85 23, 1 45 55 27, 0 45 55 Resultados de solubilidad Las distintas solubilidades de las diferentes formas en estado sólido del Compuesto I pueden ser ventajosas al preparar composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, seleccionar una o más formas específicas en estado sólido o cristalinas del Compuesto I en combinación con uno o más excipientes puede proporcionar una composición farmacéutica con determinado perfil de biodisponibilidad.

Debe entenderse que las alturas de los picos (intensidades) en un espectro de XRPD pueden variar y dependerán de variables tales como la temperatura, tamaño o morfología del cristal, preparación de la muestra o altura de la muestra en el pocilio de análisis del difractómetro PA alytical X Pert Pro o el sistema difractómetro Xcalibur3 de Oxford Instruments .

Debe entenderse también que las posiciones de los picos pueden variar cuando se miden con diferentes fuentes de radiación. Por ejemplo, la radiación Cu-?a?, ??-?a, Co-?a y Fe-?a, con longitudes de onda de 1,54060 Á, 0,7107 A, 1,7902 A y 1,9373 A, respectivamente, puede arrojar posiciones de los picos que difieren de las medidas con radiación Cu-?a. La longitud de onda de la radiación Cu-?a es ? = 1,54056 A.

Debe entenderse, además, que el término "± 0,2 grados 2-theta" luego de una serie de posiciones de picos significa que todos los picos del grupo al que se refiere se proporcionan en términos de posiciones angulares con una variabilidad de ± 0,2 grados 2-theta. Por ejemplo, "6,81, 8,52, 9,73, 12,04 y/o 13,25 ± 0,2 grados 2-theta" significa "6,81 ± 0,2 grados 2-theta, 8,52 + 0,2 grados 2-theta, 9,73 ± 0,2 grados 2-theta, 12,04 ± 0,2 grados 2-theta y/o 13,25 + 0,2 grados 2-theta".

Como apreciarán los expertos en la técnica, es posible realizar numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas precedentes. Se entenderá, por lo tanto, que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede llevarse a la práctica de una forma distinta a la que se describe específicamente en la presente, y . que el alcance de la invención pretende abarcar todas dichas variaciones .

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES Una forma cristalina del Compuesto (ll-isobutil-2-metil-8- (2-pirimidinilamino) -2,5,6,11,12, 13-hexahidro-4íí-indazolo [5, 4-a] pirrólo [3,4-c] carbazol-4-ona .
2. 2. Una forma cristalina según la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la Forma pTSA-??, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 5.37 ± 0.2 grados 2-theta 6.79 ± 0.2 grados 2-theta', 13.64 ± 0.2 grados 2-theta, 22.58 ± 0.2 grados 2-theta y/o 25.54 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación Cu- a (? = 1.54056 Á) .
3. 3. Una forma cristalina según la reivindicación 2, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico a 5.37 ± 0.2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 6.79 ± 0.2 grados 2-theta, 13.64 ± 0.2 grados 2-theta, 22.58 + 0.2 grados 2-theta y/o 25.54 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1.54056 Á) .
4. 4. Una forma cristalina según la reivindicación 3, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 5.37 ± 0.2 grados 2-theta y 6.79 ± 0.2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 13.64 ± 0.2 grados 2-theta, 22.58 ± 0.2 grados 2-theta y/o 25.54 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación Cu-Ka (? = 1.54056 Á) .
5. 5. Una forma cristalina según la reivindicación 4, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 5.37 ± 0.2 grados 2-theta, 6.79 ± 0.2 grados 2-theta y 25.54 ± 0.2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 13.64 ± 0.2 grados 2-theta y/o 22.58 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación Cu-Ka (? = 1.54056 Á) .
6. 6. Una forma cristalina según la reivindicación 5, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 5.37 ± 0.2 grados 2-theta, 6.79 + 0.2 grados 2-theta, 13.64 ± 0.2 grados 2-theta, 22.58 ± 0.2 grados 2-theta y 25.54 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1.54056 Á) .
7. 7. Una forma cristalina según la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la Forma pTSA-A2, que tiene un patrón de difracción de' polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 5.63 ± 0.2 grados 2-theta, 8.48 + 0.2 grados 2-theta, 12.46 ± 0.2 grados 2-theta, 18.21 ± 0.2 grados 2-theta y/o 23.95 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1.54056 Á) .
8. 8. Una forma cristalina según la reivindicación 7, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico a 5.63 ± 0.2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 8.48 ± 0.2 grados 2-theta, 12.46 + 0.2 grados 2-theta, 18.21 ± 0.2 grados 2-theta y/o 23.95 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación CU-KOÍ (? = 1.54056 Á) .
9. 9. Una forma cristalina según la reivindicación 8, donde tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 5.63 ± 0.2 grados 2-theta y 8.48 ± 0.2 grados 2-theta, y uno o más de los siguientes picos: 12.46 ± 0.2 grados 2-theta, 18.21 ± 0.2 grados 2-theta y/o 23.95 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación Cu-Ka (? = 1.54056 Á) .
10. 10. Una forma cristalina según la reivindicación 11 que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 5.63 ± 0.2 grados 2-theta, 8.48 ± 0.2 grados 2-theta y 12.46 ± 0.2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 18.21 ± 0.2 grados 2-theta y/o 23.95 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación Cu-Ka (? '= 1.54056 Á) .
11. 11. Una forma cristalina según la reivindicación 10, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 5.63 ± 0.2 grados 2-theta, 8.48 ± 0.2 grados 2-theta, 12.46 ± 0.2 grados 2-theta, 18.21 ± 0.2 grados 2-theta y 23.95 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación Cu- a (? = 1.54056 Á) .
12. 12. Una forma cristalina según la reivindicación 1, en donde la forma cristalina es la Forma A0, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende uno o más de los siguientes picos: 6.70 ± 0.2 grados 2-theta, 7.00 ± 0.2 grados 2-theta, 8.19 ± 0.2 grados 2-theta, 13.69 ± 0.2 grados 2-theta y/o 24.27 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1.54056 Á) .
13. 13. Una forma cristalina según la reivindicación 12, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico a 6.70 ± 0.2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 7.00 ± 0.2 grados 2-theta, 8.19 ± 0.2 grados 2-theta, 13.69 ± 0.2 grados 2-theta y/o 24.27 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1.54056 Á) .
14. 14. Una forma cristalina según la reivindicación 13, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 6.70 ± 0.2 grados 2-theta y 24.27 ± 0.2 grados 2-theta y uno o más de los siguientes picos: 7.00 ± 0.2 grados 2-theta, 8.19 ± 0.2 grados 2-theta y/o 13.69 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1.54056 Á) .
15. 15. Una forma cristalina según la reivindicación 14, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 6.70 ± 0.2 grados 2-theta, 24.27 ± 0.2 grados 2-theta y 13.69 ± 0.2 grados 2-theta, y uno o más de los siguientes picos: 7.00 ± 0.2 grados 2-theta y/o 8.19 ± 0.2 grados 2-theta, cuando se mide utilizando radiación Cu-Ka (? = 1.54056 Á) .
16. 16. Una forma cristalina según la reivindicación 15, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que Comprende picos a 6.70 ± 0.2 grados 2-theta, 7.00 ± 0.2 grados 2-theta, 8.19 ± 0.2 grados 2-theta, 13.69 ± 0.2 grados 2-theta y 24.27 ± 0.2 grados 2-theta cuando se mide utilizando radiación Cu-?a (? = 1.54056 Á) .
17. 17. Una composición que comprende una forma cristalina del Compuesto I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. 18. Una composición según la reivindicación 17, que comprende la Forma pTSA-??.
19. 19. Una composición según la reivindicación 17, que comprende la Forma pTSA-A2.
20. 20. Una composición según la reivindicación 17, que comprende la Forma A0.
21. 21. Una composición según la reivindicación 11,' que · comprende una o más formas cristalinas del Compuesto I.
22. 22. Una composición según la reivindicación 17, que comprende, además, una forma amorfa del Compuesto I.
23. 23. El uso de una forma cristalina del Compuesto I según cualquiera de reivindicaciones 1 a 22, para la elaboración de ún medicamento para el tratamiento contra un trastorno angiogénico .
24. 24. El uso de una forma cristalina del Compuesto- I según cualquiera de reivindicaciones 1 a 22, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento contra tumores sólidos.