CN103965204A - 吲唑并[5,4-a]吡咯并[3,4-c]咔唑化合物的新形式 - Google Patents
吲唑并[5,4-a]吡咯并[3,4-c]咔唑化合物的新形式 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及吲唑并[5,4-A]吡咯并[3,4-C]咔唑化合物的新形式。具体地，本发明公开了替代性的化学和/或固态形式的化合物I、可重复地制作它们的方法以及使用它们来治疗患者的方法。其中化学式(I)为11-异丁基-2-甲基-8-(2-嘧啶基氨基)-2,5,6,11,12,13-六氢-4H-吲唑并[5,4-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-4-酮。
Description
本申请为国际申请PCT/US2009/065099于2011年5月19日进入中国国家阶段、申请号为200980146334.7、发明名称为“吲唑并[5,4-A]吡咯并[3,4-C]咔唑化合物的新形式”的分案申请。
技术领域
本发明涉及含有新颖的稠合的吡咯并咔唑化合物(化合物I)的组合物、包括化合物I的药物组合物、可重复地制作它们的方法以及使用它们治疗患者的方法。
背景技术
活性药物组分(API)是可以制备成多种不同的形式的，例如化学衍生物、溶剂化物、水合物、共结晶体、或盐类。API还可以是无定形的，可以具有不同的结晶多晶型体，或可以在不同的溶剂化状态或水合状态而存在。通过改变API的形式，有可能改变它的物理特性。例如，结晶多晶型体典型地具有不同的溶解度，使得与在热力学方面欠稳定的多晶型体相比，在热力学方面更稳定的多晶型体溶解性更小。多晶型体还能在以下特性方面有所不同，如稳定性、生物利用率、形态、蒸气压、密度、颜色、以及压缩率。因此，改变API的晶态是调整其物理特性和药理学特性的多种方法之一。
已经制备出不同的合成的小的有机分子，这些分子具有生物活性并且在本领域中作为“稠合的吡咯并咔唑”通常是熟知的(见美国专利号5,475,110；5,591,855；5,594,009；5,616,724；以及6,630,500)。此外，美国专利号5,705,511披露了稠合的吡咯并咔唑化合物，这些化合物具有多种功能性的药理学活性。这些稠合的吡咯并咔唑被披露为以多种方法进行使用，包括：增强神经元谱系(neuronal lineage)的细胞的功能和/或存活，单独地或与一种或多种神经营养因子和/或吲哚并咔唑相组合；增强营养因子诱导的活性；抑制蛋白激酶C(“PKC”)的活性；抑制trk酪氨酸激酶的活性；抑制一种前列腺癌细胞系的增殖；抑制涉及炎症过程的细胞通路；以及增强处于死亡危险中的神经元细胞的存活。
一种具有化学命名11-异丁基-2-甲基-8-(2-嘧啶基氨基)-2,5,6,11,12,13-六氢-4H-吲唑并[5,4-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-4-酮的特定的稠合的吡咯并咔唑化合物是一种有力的、具有口服活性的TIE-2/VEGF-R抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管形成的活性，并且该化合物是由以下化学式(I)表示：
此化合物以下被称为“化合物I”。U.S.7,169,802说明了化合物I以及它的用途。
不同的化学或固态形式的化合物I可以具有不同的熔点、溶解度或溶解的速率；这些物理特性(单独或相组合)可以影响生物利用率。不同的化学/或固态形式的化合物I的物理特性还可以影响药物研究的其他方面，如制造、处理、以及储存特性。鉴于API的替代性形式的潜在益处，存在一种鉴定并且制备化合物I的替代性形式的需要。
发明内容
说明了不同化学形式的化合物I、连同它们的制备方法。还说明了包括这些化学形式中的一种或多种的药物组合物，并说明了利用此类组合物进行治疗的方法。
本发明的药物组合物可以按多种方法进行使用，包括：用于抑制血管发生；作为抗肿瘤剂；用于增强神经元谱系的细胞的功能和/或存活，单独地或与一种或多种神经营养因子和/或吲哚并咔唑相组合；用于增强营养因子诱导的活性；抑制激酶的活性，如trk酪氨酸激酶(“trk”)、血管内皮生长因子受体(“VEGFR”)激酶(优选VEGFR1和VEGFR2)、混合谱系激酶(“MLK”)、带有双亮氨酸拉链的激酶(“DLK”)、血小板衍生生长因子受体激酶(“PDGFR”)、蛋白激酶C(“PKC”)、Tie-2、或CDK-1、-2、-3、-4、-5、-6；用于抑制由NGF刺激的trk磷酸化作用；用于抑制一种前列腺癌细胞系的增殖；用于抑制涉及炎症过程的细胞通路；以及用于增强处于死亡危险中的神经元细胞的存活。此外，这些药物组合物可用于抑制c-met、c-kit、以及突变的Flt-3(在近膜结构域含有内部串联重复)。由于这些被改变的活性，所披露的这些药物组合物在多种背景下(包括研究和治疗环境)具有用途。
在其他实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗或预防血管形成和血管形成紊乱，如实体瘤的癌症、子宫内膜组织异位、视网膜病、糖尿病性视网膜病、银屑病、成血管细胞瘤、视觉障碍或黄斑变性。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗或预防瘤形成、类风湿性关节炎、慢性关节炎、肺纤维化、骨髓纤维化、创伤愈合异常、动脉硬化、或再狭窄。在其他实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗或预防神经退行性疾病和障碍，如阿耳茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、中风、局部缺血、亨廷顿舞蹈病、艾滋病痴呆、癫痫、多发性硬化症、周围神经病变、由化疗引起的周围神经病变、艾滋病相关的周围神经病变、或者脑部或脊索的损伤。在另外的实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗或预防前列腺障碍，如前列腺癌或良性的前列腺增生。在再又其他实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗或预防多发性骨髓瘤和白血病，包括但不局限于急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、以及慢性淋巴细胞行白血病。
在另一方面，本发明指向多种药物组合物，这些药物组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂以及一个治疗有效量的本发明的一种形式。
附图说明
图1是形式pTSA-A1的X射线粉末衍射图(XRPD)
图2是形式pTSA-A1的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图3是形式pTSA-A2的X射线粉末衍射图(XRPD)
图4是形式pTSA-A2的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图5是形式pTSA-B2的X射线粉末衍射图(XRPD)
图6是形式pTSA-B2的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图7是形式pTSA-C2的X射线粉末衍射图(XRPD)
图8是形式pTSA-C2的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图9是形式A0的X射线粉末衍射图(XRPD)
图10是形式A0的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图11是形式B0的X射线粉末衍射图(XRPD)
图12是形式B0的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图13是形式C0的X射线粉末衍射图(XRPD)
图14是形式C0的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图15是形式D0的X射线粉末衍射图(XRPD)
图16是形式D0的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图17是形式S1的X射线粉末衍射图(XRPD)
图18是形式S1的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图19是形式S2的X射线粉末衍射图(XRPD)
图20是形式S2的差示扫描热量法(DSC)热分析图
图21是形式S3的X射线粉末衍射图(XRPD)
图22是形式S3的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图23是形式S4的X射线粉末衍射图(XRPD)
图24是形式S4的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图25是形式S6的X射线粉末衍射图(XRPD)
图26是形式S6的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图27是形式S7的X射线粉末衍射图(XRPD)
图28是形式S7的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图29是形式S8的X射线粉末衍射图(XRPD)
图30是形式S8的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图31是形式S9的X射线粉末衍射图(XRPD)
图32是形式S9的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图33是形式S10的X射线粉末衍射图(XRPD)
图34是形式S10的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图35是形式S13的X射线粉末衍射图(XRPD)
图36是形式S14的X射线粉末衍射图(XRPD)
图37是形式S14的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图38是形式S15的X射线粉末衍射图(XRPD)
图39是形式S15的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图40是形式S16的X射线粉末衍射图(XRPD)
图41是形式S16的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图42是形式S17的X射线粉末衍射图(XRPD)
图43是形式S17的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图44是形式S18的X射线粉末衍射图(XRPD)
图45是形式S18的差示扫描热量法(DSC)热分析图
图46是形式S19的X射线粉末衍射图(XRPD)
图47是形式S19的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图48是形式S20的X射线粉末衍射图(XRPD)
图49是形式S20的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图50是无定形体(AS)的X射线粉末衍射图(XRPD)
图51是无定形体(AS)的差示扫描热量法(DSC)热分析图和热重量分析(TGA)热分析图的叠加
图52描绘了来自单晶结构A0的化合物I的分子A的图示(显示出所使用的编号方案)
图53描绘了来自单晶结构形式A0的化合物I的分子B的图示(显示出所使用的编号方案)
图54描绘了将键接了氢的头对头连接的二聚物的图示，该二聚物由处于单晶结构形式A0中的化合物I的两种独立的分子所形成
图55是化合物I单晶结构形式A0的X射线粉末衍射图(XRPD)本发明的详细说明
已发现存在多种化学形式的化合物I。这些形式的制备和说明在此进行了说明。有关这些形式的光谱数据和结构描述显示在图1至55中。
更确切地说，已发现存在几种不同结晶形式的化合物I-对甲苯磺酸(pTSA)1:1的盐以及化合物I-pTSA1:2的盐的药品。确切地说，在此说明的使用化合物I-pTSA的盐1:X(X＝1或X＝2)的药品进行多晶型体筛选和离析工作已导致了鉴定出4种晶体形式：pTSA-A1、pTSA-A2、pTSA-B2以及pTSA-C2。对于化合物I-pTSA1:1的盐(pTSA-A1)而言，没有检测出多晶型现象。使用一种结晶技术已经从不同的溶剂中制备出化合物I-pTSA1:2的盐的三种多晶型体(pTSA-A2、pTSA-B2、pTSA-C2)。
针对pTSA-A1形式的代表性XRPD峰列于以下表1中。
表1：pTSA-A1形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 5.37 | 16.45 | 100 |
| 2 | 6.79 | 13.02 | 70 |
| 3 | 11.59 | 7.63 | 8 |
| 4 | 12.65 | 6.99 | 11 |
| 5 | 12.70 | 6.98 | 10 |
| 6 | 13.64 | 6.48 | 20 |
| 7 | 15.94 | 5.56 | 6 |
| 8 | 17.37 | 5.10 | 6 |
| 9 | 19.26 | 4.60 | 7 |
| 10 | 20.34 | 4.36 | 6 |
| 11 | 21.03 | 4.22 | 9 |
| 12 | 22.58 | 3.93 | 13 |
| 13 | 25.54 | 3.48 | 25 |
| 14 | 25.91 | 3.44 | 8 |
针对pTSA-A2形式的代表性XRPD峰列于以下表2中。
表2：pTSA-A2形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 3.71 | 23.80 | 26 |
| 2 | 5.63 | 15.69 | 100 |
| 3 | 8.48 | 10.43 | 90 |
| 4 | 11.30 | 7.83 | 26 |
| 5 | 12.46 | 7.11 | 34 |
| 6 | 13.26 | 6.68 | 13 |
| 7 | 14.05 | 6.30 | 5 |
| 8 | 14.49 | 6.11 | 11 |
| 9 | 14.94 | 5.93 | 12 |
| 10 | 15.52 | 5.71 | 13 |
| 11 | 16.99 | 5.22 | 25 |
| 12 | 17.02 | 5.21 | 24 |
| 13 | 17.46 | 5.08 | 6 |
| 14 | 18.21 | 4.87 | 31 |
| 15 | 20.28 | 4.38 | 20 |
| 16 | 20.56 | 4.32 | 7 |
| 17 | 21.97 | 4.05 | 13 |
| 18 | 22.52 | 3.95 | 11 |
| 19 | 22.91 | 3.88 | 10 |
| 20 | 23.95 | 3.72 | 29 |
| 21 | 25.18 | 3.54 | 23 |
| 22 | 25.55 | 3.49 | 12 |
| 23 | 26.60 | 3.35 | 7 |
针对pTSA-B2形式的代表性XRPD峰列于以下表3中。
表3：pTSA-B2形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 3.76 | 23.54 | 39 |
| 2 | 5.63 | 15.69 | 100 |
| 3 | 7.53 | 11.74 | 6 |
| 4 | 8.40 | 10.52 | 87 |
| 5 | 11.31 | 7.83 | 36 |
| 6 | 12.11 | 7.31 | 13 |
| 7 | 12.46 | 7.10 | 8 |
| 8 | 12.75 | 6.94 | 7 |
| 9 | 13.17 | 6.72 | 18 |
| 10 | 14.12 | 6.27 | 8 |
| 11 | 14.73 | 6.01 | 25 |
| 12 | 15.12 | 5.86 | 32 |
| 13 | 16.42 | 5.40 | 6 |
| 14 | 16.87 | 5.26 | 22 |
| 15 | 17.00 | 5.22 | 21 |
| 16 | 17.29 | 5.13 | 8 |
| 17 | 17.87 | 4.97 | 8 |
| 18 | 18.14 | 4.89 | 6 |
| 19 | 18.61 | 4.77 | 7 |
| 20 | 20.15 | 4.41 | 20 |
| 21 | 22.52 | 3.95 | 5 |
| 22 | 24.03 | 3.70 | 20 |
| 23 | 24.60 | 3.62 | 21 |
| 24 | 24.78 | 3.59 | 11 |
| 25 | 25.47 | 3.50 | 12 |
| 26 | 26.12 | 3.41 | 5 |
针对pTSA-C2形式的代表性XRPD峰列于以下表4中。
表4：pTSA-C2形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 3.84 | 23.00 | 6 |
| 2 | 5.72 | 15.45 | 50 |
| 3 | 8.49 | 10.41 | 100 |
| 4 | 11.37 | 7.77 | 35 |
| 5 | 12.13 | 7.29 | 5 |
| 6 | 13.26 | 6.67 | 29 |
| 7 | 14.19 | 6.24 | 8 |
| 8 | 14.81 | 5.98 | 7 |
| 9 | 15.17 | 5.84 | 14 |
| 10 | 16.95 | 5.23 | 40 |
| 11 | 17.06 | 5.19 | 22 |
| 12 | 17.37 | 5.10 | 16 |
| 13 | 21.55 | 4.12 | 7 |
| 14 | 24.11 | 3.69 | 6 |
还发现存在化合物I的另外四种多晶型体(A0、B0、C0、以及D0)，这些多晶型体已通过快速冷却并从不同的溶剂中进行重结晶而进行制备。此外，已将化合物I的十七种溶剂化物(S1、S2、S3、S4、S6、S7、S8、S9、S10、S13、S14、S15、S16、S17、S18、S19以及S20)结晶，并且还得到了一种无定形体(AS)。最后，得到并且表征了针对化合物I形式A0、乙醇溶剂化物、NMP1:1水溶剂化物、四氢呋喃溶剂化物以及2-丙醇溶剂化物的单晶体数据。
针对A0形式的代表性XRPD峰列于以下表5中。
表5：A0形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 6.70 | 13.19 | 100 |
| 2 | 7.00 | 12.62 | 67 |
| 3 | 8.19 | 10.78 | 63 |
| 4 | 10.97 | 8.06 | 16 |
| 5 | 13.22 | 6.69 | 15 |
| 6 | 13.39 | 6.61 | 51 |
| 7 | 13.69 | 6.46 | 84 |
| 8 | 14.45 | 6.12 | 8 |
| 9 | 15.35 | 5.77 | 6 |
| 10 | 15.98 | 5.54 | 11 |
| 11 | 16.24 | 5.45 | 59 |
| 12 | 16.80 | 5.27 | 16 |
| 13 | 17.19 | 5.15 | 5 |
| 14 | 17.44 | 5.08 | 41 |
| 15 | 18.79 | 4.72 | 11 |
| 16 | 19.34 | 4.59 | 35 |
| 17 | 19.94 | 4.45 | 5 |
| 18 | 20.57 | 4.31 | 15 |
| 19 | 21.04 | 4.22 | 13 |
| 20 | 21.19 | 4.19 | 7 |
| 21 | 21.51 | 4.13 | 13 |
| 22 | 21.72 | 4.09 | 13 |
| 23 | 22.72 | 3.91 | 8 |
| 24 | 23.30 | 3.82 | 10 |
| 25 | 23.72 | 3.75 | 5 |
| 26 | 24.27 | 3.67 | 91 |
| 27 | 27.05 | 3.29 | 23 |
| 28 | 28.64 | 3.11 | 7 |
| 29 | 31.26 | 2.86 | 6 |
针对B0形式的代表性XRPD峰列于以下表6中。
表6：B0形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 6.02 | 14.68 | 100 |
| 2 | 6.71 | 13.17 | 5 |
| 3 | 9.27 | 9.54 | 92 |
| 4 | 10.56 | 8.37 | 6 |
| 5 | 10.75 | 8.23 | 7 |
| 6 | 12.34 | 7.17 | 25 |
| 7 | 13.30 | 6.65 | 16 |
| 8 | 13.39 | 6.61 | 14 |
| 9 | 15.40 | 5.75 | 27 |
| 10 | 16.72 | 5.30 | 17 |
| 11 | 18.53 | 4.78 | 13 |
| 12 | 19.32 | 4.59 | 17 |
| 13 | 24.81 | 3.59 | 19 |
| 14 | 25.43 | 3.50 | 11 |
| 15 | 27.18 | 3.28 | 33 |
针对C0形式的代表性XRPD峰列于以下表7中。
表7：C0形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 6.76 | 13.09 | 2 |
| 2 | 8.18 | 10.80 | 100 |
| 3 | 8.67 | 10.19 | 2 |
| 4 | 12.27 | 7.21 | 3 |
| 5 | 13.56 | 6.52 | 2 |
| 6 | 15.48 | 5.72 | 8 |
| 7 | 16.41 | 5.40 | 11 |
| 8 | 18.11 | 4.90 | 2 |
| 9 | 19.82 | 4.47 | 2 |
| 10 | 20.87 | 4.25 | 5 |
| 11 | 23.30 | 3.82 | 3 |
| 12 | 28.15 | 3.17 | 3 |
针对D0形式的代表性XRPD峰列于以下表8中。
表8：D0形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 7.16 | 12.34 | 17 |
| 2 | 7.51 | 11.76 | 100 |
| 3 | 8.22 | 10.75 | 4 |
| 4 | 12.25 | 7.22 | 9 |
| 5 | 12.75 | 6.94 | 15 |
| 6 | 13.16 | 6.72 | 10 |
| 7 | 13.35 | 6.63 | 10 |
| 8 | 13.60 | 6.50 | 3 |
| 9 | 14.33 | 6.18 | 9 |
| 10 | 15.03 | 5.89 | 10 |
| 11 | 15.50 | 5.71 | 4 |
| 12 | 17.22 | 5.15 | 11 |
| 13 | 17.46 | 5.07 | 5 |
| 14 | 18.10 | 4.90 | 3 |
| 15 | 19.04 | 4.66 | 8 |
| 16 | 20.35 | 4.36 | 10 |
| 17 | 21.04 | 4.22 | 29 |
| 18 | 23.31 | 3.81 | 11 |
| 19 | 25.20 | 3.53 | 3 |
| 20 | 26.86 | 3.32 | 19 |
| 21 | 27.64 | 3.22 | 4 |
| 22 | 28.16 | 3.17 | 5 |
针对S1形式的代表性XRPD峰列于以下表9中。
表9：S1形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 5.50 | 16.05 | 100 |
| 2 | 7.21 | 12.26 | 22 |
| 3 | 7.76 | 11.39 | 61 |
| 4 | 8.75 | 10.10 | 6 |
| 5 | 10.99 | 8.04 | 10 |
| 6 | 12.21 | 7.24 | 14 |
| 7 | 13.02 | 6.79 | 16 |
| 8 | 17.33 | 5.11 | 8 |
| 9 | 19.69 | 4.51 | 30 |
| 10 | 20.84 | 4.26 | 5 |
| 11 | 21.52 | 4.13 | 7 |
| 12 | 22.04 | 4.03 | 12 |
| 13 | 23.05 | 3.86 | 8 |
| 14 | 25.26 | 3.52 | 28 |
| 15 | 26.31 | 3.39 | 5 |
| 16 | 27.53 | 3.24 | 6 |
针对S2形式的代表性XRPD峰列于以下表10中。
表10：S2形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 7.26 | 12.17 | 100 |
| 2 | 13.11 | 6.75 | 2 |
| 3 | 13.25 | 6.68 | 2 |
| 4 | 14.52 | 6.10 | 15 |
| 5 | 18.11 | 4.90 | 2 |
| 6 | 19.91 | 4.46 | 4 |
| 7 | 21.63 | 4.11 | 8 |
| 8 | 21.84 | 4.07 | 2 |
| 9 | 27.62 | 3.23 | 2 |
针对S3形式的代表性XRPD峰列于以下表11中。
表11：S3形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 6.68 | 13.23 | 100 |
| 2 | 7.06 | 12.51 | 4 |
| 3 | 7.54 | 11.72 | 7 |
| 4 | 12.34 | 7.16 | 6 |
| 5 | 12.98 | 6.81 | 4 |
| 6 | 17.40 | 5.09 | 37 |
| 7 | 18.39 | 4.82 | 8 |
| 8 | 20.04 | 4.43 | 21 |
| 9 | 20.58 | 4.31 | 25 |
| 10 | 25.43 | 3.50 | 20 |
| 11 | 26.35 | 3.38 | 6 |
| 12 | 30.42 | 2.94 | 4 |
| 13 | 30.97 | 2.89 | 7 |
针对S4形式的代表性XRPD峰列于以下表12中。
表12：S4形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 5.55 | 15.92 | 100 |
| 2 | 7.84 | 11.26 | 23 |
| 3 | 12.41 | 7.13 | 7 |
| 4 | 13.05 | 6.78 | 14 |
| 5 | 15.23 | 5.81 | 6 |
| 6 | 16.68 | 5.31 | 6 |
| 7 | 17.58 | 5.04 | 7 |
| 8 | 18.86 | 4.70 | 16 |
| 9 | 19.71 | 4.50 | 19 |
| 10 | 20.09 | 4.42 | 14 |
| 11 | 22.31 | 3.98 | 18 |
| 12 | 23.00 | 3.86 | 7 |
| 13 | 23.36 | 3.80 | 8 |
| 14 | 25.60 | 3.48 | 13 |
针对S6形式的代表性XRPD峰列于以下表13中。
表13：S6形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 6.38 | 13.85 | 24 |
| 2 | 6.69 | 13.20 | 45 |
| 3 | 8.10 | 10.91 | 89 |
| 4 | 8.56 | 10.33 | 32 |
| 5 | 12.12 | 7.30 | 36 |
| 6 | 12.58 | 7.03 | 10 |
| 7 | 13.14 | 6.73 | 32 |
| 8 | 13.46 | 6.57 | 48 |
| 9 | 13.76 | 6.43 | 8 |
| 10 | 14.83 | 5.97 | 25 |
| 11 | 15.39 | 5.75 | 39 |
| 12 | 16.22 | 5.46 | 19 |
| 13 | 17.06 | 5.19 | 26 |
| 14 | 17.30 | 5.12 | 79 |
| 15 | 17.71 | 5.00 | 5 |
| 16 | 18.02 | 4.92 | 13 |
| 17 | 18.41 | 4.81 | 13 |
| 18 | 18.70 | 4.74 | 13 |
| 19 | 18.98 | 4.67 | 9 |
| 20 | 20.78 | 4.27 | 100 |
| 21 | 21.69 | 4.09 | 32 |
| 22 | 22.34 | 3.98 | 10 |
| 23 | 22.96 | 3.87 | 26 |
| 24 | 23.43 | 3.79 | 24 |
| 25 | 24.19 | 3.68 | 11 |
| 26 | 24.65 | 3.61 | 5 |
| 27 | 27.13 | 3.28 | 8 |
| 28 | 28.03 | 3.18 | 76 |
| 29 | 28.98 | 3.08 | 5 |
| 30 | 29.76 | 3.00 | 10 |
| 31 | 36.76 | 2.44 | 5 |
针对S7形式的代表性XRPD峰列于以下表14中。
表14：S7形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 6.87 | 12.87 | 100 |
| 2 | 12.80 | 6.91 | 3 |
| 3 | 13.93 | 6.35 | 21 |
| 4 | 18.14 | 4.89 | 4 |
| 5 | 18.35 | 4.83 | 3 |
| 6 | 19.27 | 4.60 | 16 |
| 7 | 20.87 | 4.25 | 10 |
| 8 | 21.06 | 4.22 | 10 |
| 9 | 23.25 | 3.82 | 3 |
| 10 | 24.96 | 3.56 | 3 |
| 11 | 26.86 | 3.32 | 8 |
| 12 | 27.05 | 3.29 | 3 |
| 13 | 29.56 | 3.02 | 2 |
| 14 | 33.24 | 2.69 | 2 |
针对S8形式的代表性XRPD峰列于以下表15中。
表15：S8形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 6.35 | 13.91 | 58 |
| 2 | 7.32 | 12.08 | 100 |
| 3 | 7.52 | 11.75 | 11 |
| 4 | 12.31 | 7.19 | 7 |
| 5 | 12.59 | 7.03 | 16 |
| 6 | 12.70 | 6.96 | 9 |
| 7 | 13.07 | 6.77 | 19 |
| 8 | 14.22 | 6.22 | 9 |
| 9 | 14.70 | 6.02 | 15 |
| 10 | 17.32 | 5.12 | 8 |
| 11 | 17.69 | 5.01 | 16 |
| 12 | 18.08 | 4.90 | 11 |
| 13 | 18.68 | 4.75 | 9 |
| 14 | 18.79 | 4.72 | 8 |
| 15 | 19.08 | 4.65 | 8 |
| 16 | 19.21 | 4.62 | 5 |
| 17 | 19.91 | 4.46 | 19 |
| 18 | 20.90 | 4.25 | 8 |
| 19 | 21.33 | 4.16 | 11 |
| 20 | 21.54 | 4.12 | 42 |
| 21 | 21.65 | 4.10 | 52 |
| 22 | 23.88 | 3.72 | 15 |
| 23 | 24.12 | 3.69 | 11 |
| 24 | 26.27 | 3.39 | 5 |
| 25 | 26.37 | 3.38 | 5 |
| 26 | 27.40 | 3.25 | 26 |
| 27 | 28.05 | 3.18 | 5 |
| 28 | 28.16 | 3.17 | 7 |
针对S9形式的代表性XRPD峰列于以下表16中。
表16：S9形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 6.77 | 13.04 | 100 |
| 2 | 12.69 | 6.97 | 1 |
| 3 | 13.53 | 6.54 | 13 |
| 4 | 18.23 | 4.86 | 2 |
| 5 | 18.81 | 4.71 | 5 |
| 6 | 20.17 | 4.40 | 2 |
| 7 | 20.84 | 4.26 | 4 |
| 8 | 22.63 | 3.93 | 1 |
| 9 | 26.66 | 3.34 | 1 |
| 10 | 26.80 | 3.32 | 3 |
针对S10形式的代表性XRPD峰列于以下表17中。
表17：S10形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 5.84 | 15.13 | 35 |
| 2 | 7.64 | 11.57 | 100 |
| 3 | 9.54 | 9.27 | 10 |
| 4 | 10.86 | 8.15 | 7 |
| 5 | 11.49 | 7.70 | 18 |
| 6 | 12.76 | 6.94 | 5 |
| 7 | 15.04 | 5.89 | 6 |
| 8 | 15.42 | 5.75 | 6 |
| 9 | 17.55 | 5.05 | 9 |
| 10 | 17.96 | 4.94 | 12 |
| 11 | 18.56 | 4.78 | 11 |
| 12 | 19.90 | 4.46 | 5 |
| 13 | 20.23 | 4.39 | 20 |
| 14 | 21.61 | 4.11 | 10 |
| 15 | 22.19 | 4.01 | 6 |
| 16 | 23.43 | 3.80 | 5 |
| 17 | 23.84 | 3.73 | 23 |
| 18 | 26.26 | 3.39 | 16 |
| 19 | 28.81 | 3.10 | 6 |
针对S13形式的代表性XRPD峰列于以下表18中。
表18：S13形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 5.46 | 16.18 | 13 |
| 2 | 6.75 | 13.09 | 35 |
| 3 | 7.08 | 12.48 | 100 |
| 4 | 7.26 | 12.17 | 64 |
| 5 | 7.60 | 11.62 | 93 |
| 6 | 8.18 | 10.80 | 12 |
| 7 | 11.73 | 7.54 | 8 |
| 8 | 12.96 | 6.83 | 17 |
| 9 | 13.54 | 6.53 | 5 |
| 10 | 14.16 | 6.25 | 18 |
| 11 | 14.57 | 6.07 | 14 |
| 12 | 15.39 | 5.75 | 12 |
| 13 | 16.48 | 5.38 | 19 |
| 14 | 17.55 | 5.05 | 5 |
| 15 | 18.32 | 4.84 | 13 |
| 16 | 18.69 | 4.74 | 10 |
| 17 | 19.46 | 4.56 | 19 |
| 18 | 22.05 | 4.03 | 8 |
| 19 | 22.70 | 3.91 | 23 |
| 20 | 23.02 | 3.86 | 15 |
| 21 | 25.13 | 3.54 | 7 |
| 22 | 26.37 | 3.38 | 8 |
| 23 | 28.53 | 3.13 | 12 |
针对S14形式的代表性XRPD峰列于以下表19中。
表19：S14形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 6.02 | 14.68 | 7 |
| 2 | 7.15 | 12.36 | 4 |
| 3 | 7.44 | 11.87 | 100 |
| 4 | 12.41 | 7.13 | 4 |
| 5 | 13.31 | 6.65 | 3 |
| 6 | 14.29 | 6.19 | 4 |
| 7 | 14.88 | 5.95 | 20 |
| 8 | 18.86 | 4.70 | 4 |
| 9 | 19.21 | 4.62 | 6 |
| 10 | 20.20 | 4.39 | 12 |
| 11 | 21.61 | 4.11 | 9 |
| 12 | 22.39 | 3.97 | 10 |
| 13 | 27.19 | 3.28 | 3 |
| 14 | 27.45 | 3.25 | 4 |
针对S15形式的代表性XRPD峰列于以下表20中。
表20：S15形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 7.29 | 12.11 | 100 |
| 2 | 7.59 | 11.64 | 4 |
| 3 | 12.30 | 7.19 | 11 |
| 4 | 14.31 | 6.18 | 6 |
| 5 | 14.59 | 6.07 | 10 |
| 6 | 18.77 | 4.72 | 4 |
| 7 | 18.95 | 4.68 | 5 |
| 8 | 19.79 | 4.48 | 11 |
| 9 | 21.27 | 4.17 | 12 |
| 10 | 21.96 | 4.04 | 6 |
| 11 | 26.98 | 3.30 | 5 |
针对S16形式的代表性XRPD峰列于以下表21中。
表21：S16形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 6.50 | 13.60 | 100 |
| 2 | 7.28 | 12.13 | 28 |
| 3 | 7.96 | 11.09 | 55 |
| 4 | 8.49 | 10.41 | 6 |
| 5 | 12.11 | 7.30 | 35 |
| 6 | 12.77 | 6.93 | 9 |
| 7 | 14.81 | 5.98 | 10 |
| 8 | 15.28 | 5.79 | 23 |
| 9 | 16.19 | 5.47 | 11 |
| 10 | 17.19 | 5.15 | 64 |
| 11 | 18.22 | 4.87 | 16 |
| 12 | 19.14 | 4.63 | 7 |
| 13 | 19.83 | 4.47 | 13 |
| 14 | 20.36 | 4.36 | 71 |
| 15 | 20.68 | 4.29 | 96 |
| 16 | 21.65 | 4.10 | 9 |
| 17 | 23.06 | 3.85 | 9 |
| 18 | 24.53 | 3.63 | 5 |
| 19 | 25.21 | 3.53 | 37 |
| 20 | 26.13 | 3.41 | 17 |
| 21 | 26.47 | 3.36 | 15 |
| 22 | 27.92 | 3.19 | 55 |
| 23 | 30.74 | 2.91 | 15 |
针对S17形式的代表性XRPD峰列于以下表22中。
表22：S17形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 5.34 | 16.52 | 40 |
| 2 | 6.24 | 14.16 | 100 |
| 3 | 7.66 | 11.53 | 9 |
| 4 | 12.68 | 6.98 | 85 |
| 5 | 13.43 | 6.59 | 5 |
| 6 | 15.66 | 5.65 | 6 |
| 7 | 16.25 | 5.45 | 9 |
| 8 | 17.37 | 5.10 | 66 |
| 9 | 18.12 | 4.89 | 76 |
| 10 | 19.16 | 4.63 | 9 |
| 11 | 19.83 | 4.47 | 15 |
| 12 | 20.51 | 4.33 | 54 |
| 13 | 21.51 | 4.13 | 55 |
| 14 | 22.07 | 4.02 | 16 |
| 15 | 22.71 | 3.91 | 43 |
| 16 | 24.34 | 3.65 | 16 |
| 17 | 25.70 | 3.46 | 27 |
| 18 | 26.28 | 3.39 | 14 |
| 19 | 27.13 | 3.28 | 22 |
| 20 | 27.57 | 3.23 | 39 |
| 21 | 28.63 | 3.12 | 38 |
| 22 | 30.72 | 2.91 | 30 |
| 23 | 35.49 | 2.53 | 6 |
| 24 | 38.96 | 2.31 | 6 |
针对S18形式的代表性XRPD峰列于以下表23中。
表23：S18形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 5.91 | 14.93 | 72 |
| 2 | 6.66 | 13.27 | 45 |
| 3 | 7.37 | 11.99 | 19 |
| 4 | 11.85 | 7.46 | 16 |
| 5 | 13.40 | 6.60 | 7 |
| 6 | 14.34 | 6.17 | 14 |
| 7 | 14.94 | 5.92 | 8 |
| 8 | 15.38 | 5.76 | 9 |
| 9 | 16.25 | 5.45 | 38 |
| 10 | 17.59 | 5.04 | 100 |
| 11 | 18.79 | 4.72 | 15 |
| 12 | 19.71 | 4.50 | 32 |
| 13 | 21.03 | 4.22 | 9 |
| 14 | 23.82 | 3.73 | 42 |
| 15 | 24.51 | 3.63 | 16 |
| 16 | 25.37 | 3.51 | 6 |
| 17 | 26.75 | 3.33 | 6 |
| 18 | 28.37 | 3.14 | 5 |
针对S19形式的代表性XRPD峰列于以下表24中。
表24：S19形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 6.75 | 13.09 | 2 |
| 2 | 8.27 | 10.69 | 100 |
| 3 | 8.32 | 10.62 | 68 |
| 4 | 11.41 | 7.75 | 3 |
| 5 | 11.59 | 7.63 | 4 |
| 6 | 13.06 | 6.77 | 2 |
| 7 | 16.53 | 5.36 | 12 |
| 8 | 16.59 | 5.34 | 5 |
| 9 | 17.50 | 5.06 | 2 |
| 10 | 18.22 | 4.87 | 2 |
| 11 | 20.69 | 4.29 | 5 |
| 12 | 20.81 | 4.26 | 2 |
| 13 | 22.66 | 3.92 | 2 |
| 14 | 22.89 | 3.88 | 2 |
| 15 | 23.28 | 3.82 | 5 |
| 16 | 24.89 | 3.57 | 5 |
| 17 | 26.16 | 3.40 | 3 |
| 18 | 26.23 | 3.39 | 2 |
| 19 | 33.38 | 2.68 | 3 |
针对S20形式的代表性XRPD峰列于以下表25中。
表25：S20形式的XRPD峰
| 峰编号 | 角度[°2θ] | d间距[埃] | 强度[％] |
| 1 | 3.74 | 23.61 | 31 |
| 2 | 6.64 | 13.31 | 99 |
| 3 | 6.77 | 13.05 | 100 |
| 4 | 7.04 | 12.54 | 24 |
| 5 | 7.36 | 12.00 | 41 |
| 6 | 7.54 | 11.71 | 34 |
| 7 | 8.23 | 10.73 | 28 |
| 8 | 11.03 | 8.02 | 49 |
| 9 | 11.35 | 7.79 | 16 |
| 10 | 11.74 | 7.53 | 25 |
| 11 | 12.73 | 6.95 | 44 |
| 12 | 13.45 | 6.58 | 25 |
| 13 | 13.71 | 6.45 | 47 |
| 14 | 14.48 | 6.11 | 20 |
| 15 | 15.27 | 5.80 | 62 |
| 16 | 15.77 | 5.61 | 34 |
| 17 | 16.30 | 5.43 | 25 |
| 18 | 17.51 | 5.06 | 21 |
| 19 | 18.38 | 4.82 | 25 |
| 20 | 18.74 | 4.73 | 32 |
| 21 | 19.38 | 4.58 | 17 |
| 22 | 21.31 | 4.17 | 32 |
| 23 | 22.06 | 4.03 | 17 |
| 24 | 23.76 | 3.74 | 22 |
| 25 | 24.27 | 3.66 | 48 |
| 26 | 25.39 | 3.50 | 24 |
| 27 | 25.62 | 3.47 | 24 |
| 28 | 25.98 | 3.43 | 44 |
| 29 | 26.35 | 3.38 | 32 |
| 30 | 26.86 | 3.32 | 43 |
因此，一方面，本发明提供了化合物I的一种结晶形式，即形式pTSA-A1、形式pTSA-A2、形式pTSA-B2、形式pTSA-C2或它们的混合物。另一方面，这种结晶形式是形式pTSA-A1。在另外一方面，这种结晶形式是形式pTSA-A2。在又另一方面，这种结晶形式是形式pTSA-B2。在再又另一方面，这种结晶形式是形式pTSA-C2。
本发明的另外一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式pTSA-A1，其特征为一个X射线粉末衍射图，当使用Cu-Kα辐射( )进行测量时，该图包括下列峰中的一个或多个：5.37±0.2度2θ、6.79±0.2度2θ、13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、和/或25.54±0.2度2θ。一方面，当使用Cu-Kα辐射()进行测量时，形式pTSA-A1的X射线粉末衍射图包括在5.37±0.2度2θ处的一个峰、以及下列峰中的一个或多个：6.79±0.2度2θ、13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、和/或25.54±0.2度2θ。另一方面，当使用Cu-Kα辐射( )进行测量时，形式pTSA-A1的X射线粉末衍射图包括在5.37±0.2度2θ和6.79±0.2度2θ处的多个峰、以及下列峰中的一个或多个：13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、和/或25.54±0.2度2θ。在又另一方面，当使用Cu-Kα辐射()进行测量时，形式pTSA-A1的X射线粉末衍射图包括在5.37±0.2度2θ、6.79±0.2度2θ、和25.54±0.2度2θ处的多个峰、以及下列峰中的一个或多个：13.64±0.2度2θ、和/或22.58±0.2度2θ。在再又另一方面，当使用Cu-Kα辐射()进行测量时，形式pTSA-A1的X射线粉末衍射图包括在5.37±0.2度2θ、6.79±0.2度2θ、13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、和/或25.54±0.2度2θ处的多个峰。在又另一方面，这种结晶形式的形式pTSA-A1具有一个X射线粉末衍射图，该图基本上如图1所描述。
本发明的另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式pTSA-A2，其特征为一个X射线粉末衍射图，当使用Cu-Kα辐射( )进行测量时，该图包括下列峰中的一个或多个：5.63±0.2度2θ、8.48±0.2度2θ、12.46±0.2度2θ、18.21±0.2度2θ、和/或23.95±0.2度2θ。另一方面，这种结晶形式具有一个X射线粉末衍射图，该图基本上如图3所描述。
另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式pTSA-B2，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：3.75、5.63、8.40、11.31、和/或15.12±0.2度2θ。在另外一方面，这种结晶形式具有一个X射线粉末衍射图，该图基本上如图5所描述。
本发明的另外一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式pTSA-C2，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：5.72、8.49、11.37、13.26、和/或16.95±0.2度2θ。另一方面，这种结晶形式具有一个X射线粉末衍射图，该图基本上如图7所描述。
本发明的又另一方面涉及一种药物组合物，包括化合物I形式pTSA-A1、化合物I形式pTSA-A2、化合物I形式pTSA-B2、化合物I形式pTSA-C2或它们的混合物。
另一方面，这种药物组合物包括形式pTSA-A1。另一方面，这种药物组合物包括形式pTSA-A2。在再又另一方面，该药物组合物包括形式pTSA-B2。在另外一方面，这种药物组合物包括形式pTSA-C2。
本发明的再又另一方面涉及用于制备化合物I的一种结晶形式(即形式pTSA-A1)的一种方法，包括在二氯甲烷的存在下使化合物I进行结晶以得到形式pTSA-A1的步骤。另一方面涉及用于制备化合物I的一种结晶形式(即形式pTSA-A2)的一种方法，包括在二氯甲烷和pTSA酸一水合物的存在下使化合物I进行结晶以得到形式pTSA-A2的步骤。另外一方面涉及用于制备化合物I的一种结晶形式(即形式pTSA-B2)的一种方法，包括在丙酮和pTSA酸一水合物的存在下使化合物I进行结晶以得到形式pTSA-B2的步骤。本发明的再又另一方面涉及用于制备化合物I的一种结晶形式(即形式pTSA-C2)的一种方法，包括在正丙醇和对甲苯磺酸一水合物的存在下使化合物I进行结晶以得到形式pTSA-C2的步骤。
本发明的另一方面涉及治疗实体瘤的一种方法，包括以下步骤：将治疗有效量的化合物I的一种结晶形式(即形式pTSA-A1、形式pTSA-A2、形式pTSA-B2、形式pTSA-C2或它们的混合物)给予对其有需要的患者。另一方面，这种结晶形式是形式pTSA-A1。在另外一方面，这种结晶形式是形式pTSA-A2。在又另一方面，这种结晶形式是形式pTSA-B2。在再又另一方面，这种结晶形式是形式pTSA-C2。本发明的再又另一方面涉及治疗实体瘤的一种方法，包括将一种药物组合物给予对其有需要的患者的步骤，该药物组合物包括化合物I形式pTSA-A1、化合物I形式pTSA-A2、化合物I形式pTSA-B2、化合物I形式pTSA-C2或它们的混合物。另一方面，这种药物组合物包括形式pTSA-A1。另一方面，这种药物组合物包括形式pTSA-A2。在再又另一方面，这种药物组合物包括形式pTSA-B2。在另外一方面，这种药物组合物包括形式pTSA-C2。
本发明的另外一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式A0、形式B0、形式C0、形式D0或它们的混合物。另一方面，这种结晶形式是形式A0。另一方面，这种结晶形式是形式B0。在再又另一方面，这种结晶形式是形式C0。在又另一方面，该结晶形式是形式D0。
本发明的另外一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式A0，其特征为一个X射线衍射图，当使用Cu-Kα辐射()进行测量时，该图包括下列峰中的一个或多个：6.70、7.00、8.19、13.69、和/或24.26±0.2度2θ。另一方面，当使用Cu-Kα辐射()进行测量时，结晶形式A0的X射线衍射图包括在6.70±0.2度2θ处的一个峰、以及下列峰中的一个或多个：7.00±0.2度2θ、8.19±0.2度2θ、13.69±0.2度2θ、和/或24.26±0.2度2θ。在又另一方面，当使用Cu-Kα辐射()进行测量时，结晶形式A0的X射线衍射图包括在6.70±0.2度2θ和24.26±0.2度2θ处的多个峰、以及下列峰中的一个或多个：7.00±0.2度2θ、8.19±0.2度2θ、和/或13.69±0.2度2θ。另一方面，当使用Cu-Kα辐射()进行测量时，结晶形式A0的X射线衍射图包括在6.70±0.2度2θ、24.26±0.2度2θ、和13.69±0.2度2θ处的多个峰、以及下列峰中的一个或多个：7.00±0.2度2θ、和/或8.19±0.2度2θ。在又另一方面，当使用Cu-Kα辐射( )进行测量时，结晶形式A0的X射线衍射图包括在6.70±0.2度2θ、7.00±0.2度2θ、8.19±0.2度2θ、13.69±0.2度2θ、以及24.26±0.2度2θ处的多个峰。另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式A0，这种形式具有一个X射线粉末衍射图，该图基本上如图9所描述。
另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式B0，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：6.02、9.27、12.34、15.40、和/或27.18±0.2度2θ。另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式B0，这种形式具有一个X射线粉末衍射图，该图基本上如图11所描述。
本发明的再又另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式C0，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：8.18、15.48、16.41、和/或20.87±0.2度2θ。另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式C0，这种形式具有一个X射线粉末衍射图，该图基本上如图13所描述。
另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式D0，其特征为一个X射线衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：7.16、7.51、12.75、21.04、和/或26.86±0.2度2θ。另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式D0，这种形式具有一个X射线粉末衍射图，该图基本上如图15所描述。
本发明的又另一方面涉及一种药物组合物，包括化合物I形式A0、B0、C0、D0或它们的混合物。另一方面，这种药物组合物包括形式A0。另一方面，这种药物组合物包括形式B0。在又另一方面，这种药物组合物包括形式C0。在再又另一方面，这种药物组合物包括形式D0。
本发明的另外一方面涉及用于制备化合物I的一种结晶形式(即形式A0)的一种方法，包括在乙酸异丙酯的存在下使化合物I进行结晶以得到形式A0的步骤。另一方面涉及用于制备化合物I的一种结晶形式(即形式A0)的一种方法，包括在乙酸和乙酸异丙酯的存在下使化合物I进行结晶以得到形式A0的步骤。又另一方面涉及用于制备化合物I的一种结晶形式(即形式A0)的一种方法，包括将化合物I进行加热的步骤。
本发明的另一方面涉及用于制备化合物I的一种结晶形式(即形式B0)的一种方法，包括在乙腈的存在下使化合物I进行结晶以得到形式B0的步骤。再又另一方面涉及用于制备化合物I的一种结晶形式(即形式C0)的一种方法，包括在二氯乙烷的存在下使化合物I进行结晶以得到形式C0的步骤。另外一方面涉及用于制备化合物I的一种结晶形式(即形式D0)的一种方法，包括在甲醇的存在下使化合物I进行结晶以得到形式D0的步骤。
本发明的另外一方面涉及一种治疗实体瘤的方法，包括以下步骤：将治疗有效量的化合物I的一种结晶形式(即形式A0、形式B0、形式C0、形式D0或它们的混合物)给予对其有需要的患者。另一方面，这种晶态形式是形式A0。另一方面，这种结晶形式是形式B0。在再又另一方面，这种结晶形式是形式C0。在又另一方面，这种结晶形式是形式D0。本发明的再又另一方面涉及治疗实体瘤的一种方法，包括将一种药物组合物给予对其有需要的患者的步骤，该药物组合物包括化合物I形式A0、B0、C0、D0或它们的混合物。另一方面，这种药物组合物包括形式A0。另一方面，这种药物组合物包括形式B0。在又另一方面，这种药物组合物包括形式C0。在再又另一方面，这种药物组合物包括形式D0。
本发明的另外一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S1、形式S2、形式S3、形式S4、形式S6、形式S7、形式S8、形式S9、形式S10、形式S13、形式S14、形式S15、形式S16、形式S17、形式S18、形式S19或形式S20、或者它们的混合物。另一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S1。另一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S2。另一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S3。在再又另一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S4。在另外一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S6。在再又另一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S7。在又另一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S8。另一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S9。在另外一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S10。在再又另一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S13。另一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S14。在再又另一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S15。在另外一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S16。在再又另一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S17。另一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S18。在又另一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S19。在另外一方面，化合物I的这种结晶形式是形式S20。
本发明的另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S1，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：5.50、7.21、7.76、19.69、和/或25.26±0.2度2θ。
另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S2，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：7.26、14.52、19.91、和/或21.63±0.2度2θ。
再又另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S3，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：6.67、17.40、20.04、20.58、和/或25.43±0.2度2θ。
又另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S4，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：5.55、7.84、18.86、19.71、和/或22.31±0.2度2θ。
另外一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S6，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：8.10、13.46、17.29、20.78、和/或28.03±0.2度2θ。
另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S7，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：6.86、13.93、19.27、20.87、和/或21.06±0.2度2θ。
本发明的另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S8，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：6.35、7.31、21.54、21.65、和/或27.40±0.2度2θ。
再又另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S9，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：6.77、13.53、18.81、20.84、以及26.8±0.2度2θ。
又另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S10，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：5.84、7.64、11.49、20.23、和/或23.84±0.2度2θ。
本发明的另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S13，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：6.75、7.08、7.26、7.60、和/或22.70±0.2度2θ。
另外一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S14，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：7.44、14.88、20.20、21.61、和/或22.39±0.2度2θ。
再又另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S15，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：7.29、12.30、14.59、19.79、和/或21.27±0.2度2θ。
本发明的另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S16，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：6.50、17.19、20.36、20.68、和/或27.92±0.2度2θ。
另外一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S17，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：6.24、12.68、17.37、18.12、和/或21.51±0.2度2θ。
又另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S18，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：5.91、6.66、16.25、17.59、和/或23.82±0.2度2θ。
再又另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S19，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：8.27、8.32、16.53、16.59、以及23.28±0.2度2θ。
本发明的另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式S20，其特征为一个X射线粉末衍射图，该图包括下列峰中的一个或多个：6.64、6.77、11.03、15.27、和/或24.27±0.2度2θ。
本发明的另外一方面涉及一种药物组合物，包括化合物I的一种结晶形式，即形式S1、形式S2、形式S3、形式S4、形式S6、形式S7、形式S8、形式S9、形式S10、形式S13、形式S14、形式S15、形式S16、形式S17、形式S18、形式S19或形式S20、或者它们的混合物。
另一方面，这种药物组合物包括形式S1。另一方面，这种药物组合物包括形式S2。另一方面，这种药物组合物包括形式S3。另一方面，这种药物组合物包括形式S4。在再又另一方面，这种药物组合物包括形式S6。在又另一方面，这种药物组合物包括形式S7。另一方面，这种药物组合物包括形式S8。在另外一方面，这种药物组合物包括形式S9。在再又另一方面，这种药物组合物包括形式S10。在另外一方面，这种药物组合物包括形式S13。在又另一方面，这种药物组合物包括形式S14。在另外一方面，这种药物组合物包括形式S15。另一方面，这种药物组合物包括形式S16。另一方面，这种药物组合物包括形式S17。另一方面，该药物组合物包括形式S18。在另外一方面，这种药物组合物包括形式S19。在再又另一方面，这种药物组合物包括形式S20。
本发明的另外一方面涉及治疗实体瘤的一种方法，包括以下步骤：将治疗有效量的化合物I的一种结晶形式(即形式S1、形式S2、形式S3、形式S4、形式S6、形式S7、形式S8、形式S9、形式S10、形式S13、形式S14、形式S15、形式S16、形式S17、形式S18、形式S19或形式S20、或者它们的混合物)给予对其有需要的患者。本发明的再又另一方面涉及治疗实体瘤的一种方法，包括将一种药物组合物给予对其有需要的患者的步骤，该药物组合物包括化合物I形式S1、形式S2、形式S3、形式S4、形式S6、形式S7、形式S8、形式S9、形式S10、形式S13、形式S14、形式S15、形式S16、形式S17、形式S18、形式S19或形式S20、或者它们的混合物。
本发明的另外一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即形式A0，其中所述晶态形式其特征在于近似等于以下各项的晶胞参数：
晶胞尺寸：a＝27.5221(12) α＝90°
b＝6.9321(5) β＝106.035(6)°
c＝25.994(3) γ＝90°
晶系：单斜晶系
空间群：Cc
分子/晶胞：2。
另一方面涉及用于制备化合物I的一种结晶形式(即形式A0)的一种方法，使用一种自发结晶作用的方法。另一方面，使用PEG/泊洛沙姆(polaxamer)作为结晶溶剂。
本发明的再又另一方面涉及一种药物组合物，包括化合物I的一种结晶形式，即形式A0，其中所述结晶形式是由近似等于以下各项的晶胞参数来表征：
晶胞尺寸：a＝27.5221(12) α＝90°
b＝6.9321(5) β＝106.035(6)°
c＝25.994(3) γ＝90°
晶系：单斜晶系
空间群：Cc
分子/晶胞：2。
本发明的另外一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即一种乙醇溶剂化物单晶体。另一方面，这种结晶形式其特称为近似等于以下各项的晶胞参数：
晶胞尺寸：a＝8.131(2) α＝65.179(16)°
b＝13.271(3) β＝86.51(2)°
c＝13.6390(17) γ＝83.69(2)°
晶系：三斜晶系
空间群：Pbar1
分子/晶胞：2。
本发明的又另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即一种NMP1:1水溶剂化物单晶体。另一方面，这种结晶形式其特征在于近似等于以下各项的晶胞参数：
晶胞尺寸：a＝8.2359(7) α＝65.451(7)°
b＝13.5644(10) β＝88.496(7)°
c＝14.4408(11) γ＝87.326(7)°
晶系：三斜晶系
空间群：Pbar1
分子/晶胞：2。
本发明的再又另一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即一种四氢呋喃溶剂化物单晶体。另一方面，这种结晶形式其特征为近似等于以下各项的晶胞参数：
晶胞尺寸：a＝17.6686(7) α＝90°
b＝11.0367(5) β＝90°
c＝29.2660(11) γ＝90°
晶系：斜方晶系
空间群：Pbcn
分子/晶胞：8。
本发明的另外一方面涉及化合物I的一种结晶形式，即一种2-丙醇溶剂化物单晶体。另一方面，这种结晶形式其特征为近似等于以下各项的晶胞参数：
晶胞尺寸：a＝8.1404(18) α＝66.60(2)°
b＝13.566(3) β＝86.583(17)°
c＝13.566(3) γ＝86.583(17)°
晶系：三斜晶系
空间群：Pbar1
分子/晶胞：8。
本发明的再又另一方面涉及化合物I的一种无定形形式，即一种无定形体(AS)。在另外一方面，这种无定形形式具有一个X射线粉末衍射图，该图基本上如图50所描述。
又另一方面涉及一种药物组合物，包括化合物I的无定形形式，即一种无定形体(AS)。
本发明的另外一方面涉及用于制备无定形体(AS)的一种方法，包括在甲醇的存在下将化合物I溶解以得到无定形体(AS)的步骤。另一方面涉及用于制备无定形体(AS)的一种方法，包括在乙醇的存在下将化合物I溶解以得到无定形体(AS)的步骤。另外一方面涉及用于制备无定形体(AS)的一种方法，包括对化合物I形式A0进行研磨以得到无定形体(AS)的步骤。另一方面涉及用于制备无定形体(AS)的一种方法，包括将化合物I形式A0骤冷冷却以得到无定形体(AS)的步骤。
本发明的再又另一方面涉及治疗实体瘤的一种方法，包括以下步骤：将治疗有效量的化合物I的一种无定形形式(即无定形体(AS))给予对其有需要的患者。
术语
在此所使用的术语“无定形的”是指缺少特征性的晶体形状或结晶结构。
在此所使用的术语“抗溶剂”是指一种溶剂，一种化合物在该溶剂中基本上是不溶的。
在此所使用的术语“结晶的”是指具有规则性的重复的分子排列或外晶面的平面。
在此所使用的术语“结晶形式”是指一种固态化学性化合物或多种化合物的混合物，当通过x射线粉末衍射对其分析时，这种物质提供了特征性模式的峰；这种物质包括但不局限于多晶型体、溶剂化物、水合物、共结晶体、以及去溶剂化的溶剂化物。出于说明本发明的目的，将编号“1”指定用于识别单对甲苯磺酸(pTSA)的结晶盐形式(如pTSA-A1)，而编号“2”用于识别双pTSA的结晶盐形式(如pTSA-A2、pTSA-B2以及pTSA-C2)。此外，将字母A、B、C和D用于识别化合物I游离碱的四种多晶型形式(其中在每种情况下，下标“0”指明自由碱)。将字母“S”用于识别这些溶剂化物中的每一种，其中对数字进行顺序地指定以便说明每种溶剂化物。将术语“无定形体(AS)”用于识别化合物I的无定形形式。
在此所使用的术语“离析”是指将一种化合物从一种溶剂、抗溶剂、或溶剂与抗溶剂的混合物中分离出来以便提供一种固体、半固体或糖浆。此过程典型地是通过以下方法来完成的，如离心、具有或不具有真空的过滤、在正压下的过滤、蒸馏、蒸发或它们的组合。在离析物的化学纯度、手性纯度或化学纯度和手性纯度得到增加的过程中，离析可以或不可通过纯化来完成。纯化典型地是通过以下方法来进行的，如结晶、蒸馏、萃取；通过酸性的、碱性的或中性的铝进行过滤；通过酸性的、碱性的或中性的活性炭进行过滤；在填充了一种手性固定相的柱子上进行柱色谱法分析；通过多孔的纸的、塑料的或玻璃的阻挡层的过滤；在一种硅胶上的柱层析；离子交换层析；重结晶；正相高效液相层析；反向高效液相层析；研磨等。
术语“多晶型的”或“多晶型现象”被定义为对于相同的化学分子有至少两种不同的结晶排列的可能性。
在此所使用的术语“溶质”是指一种物质，该物质溶于另一种物质，溶质通常是一种溶液的以较少的量存在的组分。
在此所使用的术语“溶液”是指含有至少一种溶剂以及至少一种化合物的一个混合物，该化合物在该溶剂中至少部分地溶解。
在此所使用的术语“溶剂化物”是指一种结晶物质，该物质在晶体结构内部含有溶剂分子。
在此所使用的术语“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明的实施的溶剂包括但不局限于：水、乙酸、丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、丁腈、叔丁醇、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烷(1-2dichloloroethane)、二氯甲烷、二乙二醇二丁醚、二异丙胺、二异丙醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二烷、乙二醇二甲醚、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、异丁醇、乙酸异丙酯、异丙胺、甲醇、苯甲醚、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1:1的甲酰胺:水、1:1的N-甲基吡咯烷酮、2-戊酮、3-戊酮、1-戊醇、1,2-丙二醇、2-丙醇、1-丙醇、丙腈(propanonitrile)、吡啶、四氢呋喃、四氢吡喃、甲苯、三乙胺、二甲苯、它们的混合物，以及类似物。
在此所使用的术语“治疗有效量”是指为了产生预期的生理效应所要求的确定的量值以及与一种给定的药物相关联的量值，如根据已确定的药物代谢动力学方法和技术所测量，用于给定的给药途径。适当的并且具体的治疗有效量可以由作为本领域的普通技术人员的主治诊断医生通过使用常规的方法很容易进行确定。有效剂量将依赖多种因素而进行变化，这些因素包括疾病或障碍的进展的类型和程度、具体患者的总体健康状况、所选择的化合物的相对生物学疗效、活性药剂与适当的赋形剂的配制品、以及给药途径。
除非另有说明，贯穿本说明书所述的百分比是重量/重量(w/w)百分比。
如在此所使用的术语“药学上可接受的赋形剂”包括任何以及所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂以及类似物。对于药物活性物质而言，此类介质和药剂的使用在本领域内是熟知的，如在Remington:The Science and Practice ofPharmacy,20thed.；Gennaro,A.R.,Ed.；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2000中。除了在任何常规的介质或药剂与这种活性组分不相容的情况之外，考虑了它在治疗性组合物中的使用。还可以将补充的活性组分结合至这些组合物中。
出于治疗的目的，本发明的结晶形式可以是通过导致活性药剂与受试者体内的药剂作用位点相接触的任何方法来进行给药。通过可供用于与药物制剂结合使用的任何一种常规的方式可以对这些结晶形式进行给药，这些结晶形式作为单独的治疗剂或与其他治疗剂(如镇痛药)进行联合使用。本发明的结晶形式优选给予治疗有效量，用于针对在此所说明的疾病和障碍来治疗对其有需要的患者。
治疗有效量可以由作为本领域的普通技术人员的主治诊断医生通过使用常规的方法很容易得到确定。有效剂量将依赖多种因素而进行变化，这些因素包括疾病或障碍的进展的类型和程度、具体患者的总体健康状况、所选择的结晶形式的相对生物学疗效、活性药剂与适当的赋形剂的配制品、以及给药途径。典型地，这些结晶形式将以较低的剂量水平进行给药，伴有逐步的增加直到达到所希望的效果。
典型的剂量范围是每天从体重的大约0.01mg/kg至大约100mg/kg，其中优选的剂量是每天从体重的大约0.01mg/kg至10mg/kg。优选的每日剂量对于成年人而言包括大约25mg、50mg、100mg以及200mg，以及在儿童中的一个等效的剂量。这些结晶形式可按照一种或多种单剂量的形式进行给药。单剂量的范围是从大约1mg至大约500mg，每天给予一至四次，优选从大约10mg至大约300mg，每天两次。在说明有效剂量的一个替代性的方法中，口服的单剂量是为了在受试者体内达到大约0.05μg/ml至20μg/ml(并且优选大约1μg/ml至20μg/ml)的血清水平而必需的剂量。
本发明的结晶形式可通过与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合而被配制到药物组合物之中。基于所选定的给药途径以及标准的药学实践来选择赋形剂，如(例如)在Remington:The Science andPractice of Pharmacy,20thed.；Gennaro,A.R.,Ed.；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2000中所说明。可以对这些组合物进行配置以控制和/或推迟这种或这些活性药剂的释放，如在速溶、修饰性释放、或持续释放性配制品中。此类控释、或延长释放的组合物可以利用例如生物相容性的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、或在本领域中已知的其他固体或半固体的聚合物基质。
可以对这些组合物进行制备，用于通过以下方式进行给药：口服的方式；肠胃外的方式，包括静脉内的、肌内的、和皮下的途径；局部的或经皮的方式；经粘膜的方式，包括直肠的、经阴道的、舌下的、以及口腔的途径；眼部的方式；或者吸入的方式。优选地，对这些组合物进行制备，用于口服给药，特别是处于片剂、胶囊或糖浆的形式；用于肠胃外给药，特别是处于液体溶液、悬浮液或乳液的形式；用于鼻内给药，特别是处于粉末、鼻滴剂、或气溶胶的形式；或者用于局部给药，如乳剂、软膏、溶液、悬浮体气溶胶、粉末以及类似物。
对于口服给药而言，这些片剂、丸剂、粉末、胶囊、锭剂以及类似物可含有以下物质中的一种或多种：稀释剂或填充剂，如淀粉、或纤维素；粘合剂，如微晶纤维素、明胶、或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如淀粉或纤维素衍生物；润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；助流剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或者调味剂，如薄荷或樱桃调味剂。胶囊可含有上述赋形剂中的任何一种，并且可额外地含有一种半固体的或液体的载体，如聚乙二醇。这些固体口服剂型可具有糖、虫胶、或肠道药剂的包衣。液体制剂可处于水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆、酏剂、等等的形式，或者可以是作为一种干燥的产物而存在，用于在使用之前用水或其他适宜运载体进行改造。此类液体制剂可含有常规的添加剂，如表面活性剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、甜味剂和调味剂、染料、以及防腐剂。
此类组合物还可以通过肠胃外进行给药。可注射用途可接受的药物形式包括，例如无菌水溶液、或悬浮液。水性载体包括醇类与水、缓冲介质、以及类似物的混合物。非水性溶剂包括：醇类和乙二醇类，如乙醇、以及聚乙二醇；油类，如植物油；脂肪酸类和脂肪酸酯类，以及类似物。可以加入的其他组分包括：表面活性剂，如羟丙基纤维素；等渗剂，如氯化钠；液体和营养物补充剂；电解质补充剂；控制活性化合物释放的药剂，如单硬脂酸铝、以及不同的共聚物；抗菌剂，如三氯叔丁醇、或苯酚；缓冲剂，以及类似物。肠胃外制剂可以被装入安瓿、一次性注射器或多个剂量的小瓶中。针对这些活性化合物而言，其他潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统、以及脂质体。
其他可能的给药方式包括用于吸入的配制品，它们包括诸如干粉、气溶胶、或滴剂的形式。它们可以是水性溶液，含有(例如)聚氧乙烯-9-月桂醚、甘氨胆酸盐以及脱氧胆酸盐，或油性溶液，用于以鼻滴剂的形式进行给药，或者作为一种凝胶在鼻内进行施用。用于局部使用的配制品是处于软膏、乳剂、或凝胶的形式。典型地，这些形式包括一种载体(如凡士林、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇、或它们的组合)以及乳化剂(如月桂基硫酸钠)或胶凝剂(如黄蓍胶)。适宜于经皮给药的配制品可作为分片的贴剂来提供，如在贮库或微贮库系统、粘合剂扩散受控系统或基质分散型系统中。用于口腔给药的配制品包括，例如糖锭或软锭剂，并且还可以包括一种调味剂基质(如蔗糖或阿拉伯胶)以及其他的赋形剂(如甘氨胆酸盐)。适宜于直肠给药的配制品优选作为单位剂量的栓剂而存在，这些栓剂与一种固态基质的载体(如可可脂)一起，并且可以包括一种水杨酸盐/酯(salicyclate)。
仪器操作
X射线粉末衍射(XRPD)
将粉末XRD图记录在PANalytical X Pert Pro衍射仪上，该衍射仪在40kV和40mA下使用Cu Kα辐射。标准的X射线粉末图扫描是从大约2°2θ至40°2θ进行采集的，其中步长是0.0080°，并且计数时间是96.06sec，这使得扫描速率大概是0.5°/min。针对不同温度的研究，以大概21°/min采集了一系列快速的扫描。典型的快速扫描是从3°2θ至30°2θ，其中步长是0.167°，并且计数时间是64秒。
对于单晶体而言，这些X射线强度的数据是在110(2)K下以2kW的功率(50kV，40mA)运行的Oxford Instruments Xcalibur3衍射仪系统(配备有石墨单色器和MoKα细焦点的密封管())上进行测量的。将检测器放置在距离晶体50mm之处。使用1.00°的扫描宽度(单位为ω)采集了515帧。用60sec/帧的曝光时间采集所有的帧。用Oxford衍射软件包CrysAlis RED将这些帧进行整合。
差示扫描热量法(DSC)和热重量分析(TGA)
使用Perkin-Elmer Series7DSC以及使用了Pyris软件版本6.0的TGA，获得了热曲线。将1mg-11mg的固体样品称量装入20μL的铝质样品盘中并且卷边密封，而在顶盖上加上有关针孔。用氮气吹扫小室，并且以10℃/min将温度从0℃加热至300℃。当在大约50mL/min下用氮气进行吹扫的加热炉中以10℃/min将温度从25℃加热至300℃时，监测在1mg至15mg之间的TGA样品的重量损失百分比。
使用Perkin-Elmer Sapphire DSC Autosampler Unit DSC以及使用了Pyris软件版本6.0的Pyris1TGA，还获得了热曲线。将1mg-11mg的固体样品置于20μL的铝质敞开的样品盘中进行称重。用氮气吹扫小室，并且以10℃/min将温度从0℃加热至355℃。当在大约50mL/min下用氮气进行吹扫的加热炉中以10℃/min将温度从25℃加热至400℃时，监测在1mg至15mg之间的TGA样品的重量损失百分比。
实例
pTSA-A
1
、pTSA-A
2
、pTSA-B
2
以及pTSA-C
2
晶体形式
化合物IpTSA-A
1
的制备
将344.6mg试验性生产批次的化合物I-pTSA1:1.03(CephalonFrance,Mitri Mory,France)的样品在100mL(290vol.)二氯甲烷中进行浆化，并且将其加温到沸点，并且在此温度下保持搅拌10分钟。使用5μm的滤膜将浆料抽滤，并且用二氯甲烷(2x10mL)洗涤固体。将得到的橙色溶液浓缩至大约5mL的体积。在此时期，在体积还剩15mL至20mL时，该溶液变得浑浊。将浆料冷却到2℃至8℃过夜，并且进行真空过滤以给出一种黄橙色固体，允许在室温下将其干燥至230mg的恒重(67％产率)。
化合物IpTSA-A
2
的制备
将200.7mg化合物I游离碱(Cephalon France,Mitri Mory,France)的样品(0.420mmole)在105mL(523vol.)的二氯甲烷中搅拌加热至沸点，并且在此温度下保持搅拌2分钟至3分钟。使用5μ的注射器过滤器在搅拌下将这种浑浊的温热的溶液过滤至处于20mL二氯甲烷中的165.7mg pTSA酸的一水合物的浆料(0.871mmole)之中。起始的澄清橙色溶液溶解了所有的pTSA酸，仅除外一些可见的颗粒。使用5μ的盘式过滤器将此溶液进行快速注射过滤，同时维持该温度。在过滤之后，这种溶液变得浑浊并且晶体是明显的。通过在搅拌下加温至沸点该溶液被浓缩至大约25mL，并且将其冷却到2℃至8℃过夜。将浆料真空过滤并且允许在室温下在橱中将固体干燥大约4小时。黄橙色的固体的重量为274.1mg(79％产率)。
化合物IpTSA-B
2
的制备
将206.0mg化合物I游离碱的样品(0.431mmole)在150mL(728vol.)的丙酮中搅拌加热至沸点，并且在此温度下保持30分钟以溶解剩余的精细颗粒。加入额外的丙酮以补足蒸发所损失的体积。使用5μ的注射器过滤器在搅拌下将橙黄色的溶液注射过滤至处于25mL丙酮中的165.3mg pTSA一水合物的溶液(0.869mmole)之中。在过滤之后的短时间内，在浆料被浓缩至大约25mL并且冷却到2℃至8℃过夜时，形成并且剩余了一种固体。将浆料真空过滤并且允许在50℃下将固体在烘箱中干燥21小时。这种亮黄橙色固体的重量为204.4mg(58％产率)。
化合物IpTSA-C
2
的制备
在沸点下将20.6mg化合物I-S1(0.043mmole)溶解于大概2.5mL的正丙醇中。在该溶液仍温热时将其注射过滤到处于1mL正丙醇中的16.5mg对甲苯磺酸一水合物的溶液(0.086mmole)之中。跟随在溶液中立即出现颜色变化之后形成了一种沉淀。通过加热至沸点该混合物被浓缩至大约2mL，并且冷却到2℃至8℃过夜。抽滤之后跟随着4小时空气干燥，给出22mg(62％产率)的黄色固体。
形式扩大的表征
XRPD
将XRPD图重复至少两次以确保可重现性。主要基于XRPD图来指定编号，并且当发现了不同的粉末图时，将这些字母和编号以增加的方式来指定。将编号“1”指定用于识别单pTSA盐的形式(如pTSA-A1)，而编号“2”用于识别双pTSA盐(如pTSA-A2或pTSA-B2)。针对化合物I-pTSA的1:1的盐的单一的识别出的结晶形式的XRPD图显示在图1中(pTSA-A1)，并且针对化合物I-PTSA1:2的盐的识别出的晶态形式显示在图3(pTSA-A2)、图5(pTSA-B2)以及图7(pTSA-C2)中。
DSC和TGA
对pTSA-A1、pTSA-A2、pTSA-B2以及pTSA-C2的DSC曲线(分别为图2、图4、图6、图8)进行了区分，并且可将这些曲线用于识别特定的固态相(以下的表32)。形式pTSA-A1在大约266.4℃下显示出一个单峰，其中熔化焓(ΔHfus)为12.92J/g。形式pTSA-A2的DSC曲线在大约278.4℃下显示出一个峰，其中熔化焓(ΔHfus)为18.45J/g。形式pTSA-B2在大约280.2℃的峰温度下显示出一个吸热谱线，其中熔化焓(ΔHfus)为17.47J/g。由于通过TGA没有检测出重量损失(图2、图4和图6)，排除了去溶剂化过程的存在。形式pTSA-C2在大约280.4℃的峰温度下熔化，具有熔化焓(ΔfusH)为77.13J/g。
表32：针对化合物I–PTSA盐1:X(X＝1，X＝2)所发现的各种形式的起始温度和DSC峰温度
A
0
、B
0
、C
0
、D
0
、S
1
、S
2
、S
3
、S
4
、S
6
、S
7
、S
8
、S
9
、S
10
、S
13
、S
14
、
S
15
、S
16
、S
17
、S
18
、S
19
以及S
20
晶体形式
形式化合物I-A
0
的制备(溶剂化混合物的转换)
在20℃下使用机械混合器(内部具有一个恒温槽)将处于130.0ml(36Vol.)乙酸异丙酯中的化合物I(3.6g)(Cephalon France,MitryMory,France)的浆料在大约400rpm下搅拌12天。通过过滤收集固体，用乙酸异丙酯(5ml)对其进行洗涤，并且在50℃下过夜干燥以提供作为白-浅黄色固体的多晶型体化合物I-A0(3.31g，92％重量产率)。这种转换可以在20℃至60℃的温度范围内进行。
形式化合物I-A
0
的制备(使用乙酸进行转换)
将游离碱(89.9g)完全溶解在热的乙酸(2853mL(30Vol.))中，并且将其冷却以提供过滤后的湿的2HOAc-11981中间产物。将潮湿的固体在乙酸异丙酯(30vol.)中进行浆化以便将主体(bulk)转换成形式化合物I-A0。将此批过滤并且在室温下干燥成一种橙色固体(77.4g，87％重量产率)。
形式化合物I-A
0
的制备(通过固-固转变进行转换)
当将20mg化合物I加热至225℃并且保持10分钟时，获得化合物I-A0。
形式化合物I-B
0
的制备
在沸点下用磁性搅拌棒将30.3mg化合物I溶解于18mL(594vol)的乙腈中。将混合物通过0.22μm的尼龙滤膜过滤至一个温热的玻璃小瓶中。通过蒸发将样品浓缩至大概10mL。允许残留的澄清黄色溶液挥发72小时。这种橙色固体的重量为13mg(49％重量产率)。
形式化合物I-C
0
的制备
在沸点下用磁性搅拌棒将49.6mg化合物I溶解于30mL(604vol)的二氯乙烷中。将混合物通过0.22μm的尼龙滤膜过滤至一个温热的玻璃小瓶中。在18小时的过程中将溶液冷却到RT并且放置在冷藏箱中(大约4℃)，并且对其进行抽滤以便离析固体。允许残留的澄清黄色溶液蒸发挥发72小时。将样品过滤并且将这些晶体转移至称量纸上，并且在实验室环境条件下将其干燥至恒重。这种橙色固体的重量为16mg(32％重量产率)。
形式化合物I-D
0
的制备
对50mg的化合物I进行称重，并且在沸点下用磁性搅拌棒将其溶解于10mL甲醇(200vol)的玻璃小瓶中。将混合物通过0.22μm的尼龙滤膜过滤至一个温热的玻璃小瓶中。在18小时的过程中将溶液冷却至RT并且放置在冷藏箱中(大约4℃)，并且对其进行抽滤以便离析固体。回收了6mg(3％重量产率)。
化合物I无定形体的制备
来自一个溶液(快速沉淀)：在沸点下用磁性搅拌棒将279.89mg化合物I溶解于80mL(294vol)的甲醇中。用磁力搅拌棒将混合物通过0.25μm的尼龙滤膜过滤至500mL湿冰以及200mL冷水中。在18小时的过程中将溶液放置在冷藏箱中(大约4℃)，并且对其进行抽滤以便离析固体。回收了106.8mg(48％重量产率)。
来自一种溶液(快速沉淀)：在沸点下用磁性搅拌棒将100mg化合物I溶解于25mL(250vol)的变性乙醇中。用磁力搅拌棒将混合物通过0.25μm的尼龙滤膜过滤至500mL湿冰以及冷水中。在18小时的过程中将溶液放置在冷藏箱中(大约4℃)，并且对其进行抽滤以便离析固体。回收了54mg(54％重量产率)。
来自一个结晶相(研磨)：在不同的时间下(在从3min至12min的范围内)在玛瑙研钵中对大概30mg的化合物I-A0进行研磨。将这些样品移去用于XRPD和热分析。研磨过程每三分钟停止一次，以便在这些容器的弯曲端刮下粉饼并将其重新混合以确保同质性研磨。
来自一个液相(骤冷冷却)：使化合物I-A0在大概360℃的温度下(在它的熔点之上)熔化，并接着以10℃/min的冷却速度冷却至大概100℃(在Tg之下)。
形式化合物I-S
1
的制备
将大概64.46g化合物I溶解于二氯甲烷/乙醇90/10(3升)中，并且将溶剂蒸干。将获得的固体在真空下干燥几天：室温下6天+40℃下48h+45℃下24h。回收率是94％。
形式化合物I-S
2
的制备
将50mg化合物I在4mL1,2-二氯乙烷中搅拌加热至沸点以便尽可能多地将固体溶解。对这种温热的溶液进行注射过滤(1.2μ，尼龙膜)，并且允许将3mL的这种溶液冷却到2℃至8℃过夜。对回收的固体进行抽滤并且干燥，给出13mg的固体(26％回收率)。
形式化合物I-S
3
的制备
将50mg化合物I在2.5mL6:4(体积:体积)的N-甲基吡咯烷酮(NMP)：水中搅拌加热至沸点以便尽可能多地将固体溶解。对这种温热的溶液进行注射过滤(1.2μ，尼龙膜)，并且允许将所有的溶液冷却到2℃至8℃下过夜。将回收的固体在室内空气中进行抽滤并且干燥几天，给出28mg的固体(56％回收率)。
形式化合物I-S
4
的制备
A)将50mg化合物I在3mL氯仿中搅拌加热至沸点以便尽可能多地将固体溶解。对这种温热的溶液进行注射过滤(1.2μ，尼龙膜)，并且允许在室温下溶液挥发以给出48.4mg的固体(97％回收率)。
B)以4.8℃/min的速率将50mg化合物I-A0(2.5mL)从20℃加热至80℃的初始温度，并且在30分钟之后以慢速(0.28℃/min)将其冷却至5℃的最终温度，并且在此温度下保持18h。这些结晶实验是在玻璃小瓶(4mL)的孔板中进行的，并且通过过滤将固体物质离析。在10小时的过程中在57℃下对固体进行干燥。
C)以4.8℃/min的速率将50mg化合物I-A0(0.3mL)从20℃加热至80℃的初始温度，并且在30分钟之后以慢速(0.28℃/min)将其冷却至5℃的最终温度，并且在此温度下保持18h。这些结晶实验是在玻璃小瓶(4mL)的孔板中进行的，并且通过过滤将固体物质离析。在10小时的过程中在57℃下对固体进行干燥。
D)以4.8℃/min的速率将50mg化合物I-A0(2.5mL)从20℃加热至80℃的初始温度，并且在30分钟之后以快速(10℃/min)将其冷却至5℃的最终温度，并且在此温度下保持18h。这些结晶实验是在玻璃小瓶(4mL)的孔板中进行的，并且通过过滤将固体物质离析。在10小时的过程中在57℃下对固体进行干燥。
形式化合物I-S
6
的制备
将50mg化合物I在4mL1,2-二氯乙烷中搅拌加热至沸点以便尽可能多地将固体溶解。对这种温热的溶液进行注射过滤(1.2μ，尼龙膜)，并且允许将3mL的这种溶液冷却到2℃至8℃过夜。对回收的固体进行抽滤并且干燥，给出13mg的固体(26％回收率)。
形式化合物I-S
7
的制备
将50mg化合物I在4mL1-丙醇中搅拌加热至沸点以便尽可能多地将固体溶解。对这种温热的溶液进行注射过滤(1.2μ，尼龙膜)，并且允许将所有的溶液冷却到2℃至8℃过夜。对回收的固体进行抽滤并且干燥，给出17mg的固体(34％回收率)。
形式化合物I-S
8
的制备
将50mg化合物I在5mL1-丁醇中搅拌加热至沸点以便尽可能多地将固体溶解。对这种温热的溶液进行注射过滤(1.2μ，尼龙膜)，并且允许将所有的溶液冷却到2℃至8℃过夜。对回收的固体进行抽滤并且干燥，给出17mg的固体(34％回收率)。
形式化合物I-S
9
的制备
将50mg化合物I在5mL2-丙醇中搅拌加热至沸点以便尽可能多地将固体溶解。对这种温热的溶液进行注射过滤(1.2μ，尼龙膜)，并且允许将1mL的这种溶液冷却到2℃至8℃过夜。将回收的固体进行抽滤并且干燥，给出3.5mg的固体(7％回收率)。
形式化合物I-S
10
的制备
在沸点下将509.2mg化合物I溶解于90mL四氢呋喃中，并且对这种溶液进行注射过滤(1.2μ，尼龙膜)并且允许将其在实验台上冷却过夜以便给出非常小的结晶物质。将样品冷却到2℃至8℃过夜，并接着在-13℃下持续几个小时，此时通过视觉检查确定没有发生进一步的晶体形成。将母液倾斜滗出，并且在实验室通风橱中将固体干燥以给出186mg(37％回收率)的橙红色产品。
形式化合物I-S
13
的制备
在沸点下将26.4mg化合物I溶解于二氯甲烷(2.7mL)和乙醇(0.3mL)的混合物中。对样品进行注射过滤(0.22μ，尼龙)，并且允许溶液挥发过夜以给出一种固体，当在通风橱中将该固体干燥至恒重时给出12.5mg(47％回收率)。
形式化合物I-S
14
的制备
将40.6mg化合物I在4mL98:2(体积:体积)四氢呋喃:水中加温至沸点。对这种浆料进行注射过滤并且将澄清的溶液在冷冻箱中冷却过夜。允许浆料挥发，并且容器底部的结晶物质的重量为12mg(30％回收率)。
形式化合物I-S
15
的制备
A)在室温下将50.5mg化合物I溶解于1mL NMP中以给出一种澄清溶液。立即将12mL温热的甲苯全部加入以给出一种溶液，在2℃至8℃下将该溶液储存过夜以给出一种红橙色的固体。将液体从该固体中倾斜滗出，并且允许将从容器中刮出的固体在通风橱中干燥至恒重以给出29mg的固体(50％回收率)。
B)以4.8℃/min的速率将50mg化合物I-A0(2.5mL)从20℃加热至80℃的初始温度，并且在30分钟之后以慢速(0.28℃/min)将其冷却至5℃的最终温度，并且在此温度下冷却18h。这些结晶实验是在玻璃小瓶(4mL)的孔板中进行的，并且通过过滤将固体物质离析。在10小时的过程中在57℃下对固体进行干燥。
形式化合物I-S
16
的制备
在沸点下将54.9mg化合物I在5mL1,2-二氯乙烷(dicloroethane)中进行浆化。加入0.5mL NMP并且对所形成的澄清溶液进行注射过滤(5μ，尼龙)，并且允许在室温下将其冷却几小时，其中形成一种白色固体。允许将混合物在冷冻箱中冷却过夜。将浆料从冷冻箱加入到3mL至1.5mL的离心管中，并且在室温下将获得的粒料干燥过夜以给出14mg的固体(26％回收率)。
形式化合物I-S
17
的制备
将51.2mg化合物I溶解于5mL70:30(体积:体积)的氯仿：乙酸异丙酯中。将溶液在2℃至8℃下冷却过夜。将得到的浆料分布于3mL至1.5mL的离心管中。将粒料移到称量纸上，并且将其干燥至恒重以给出33mg的固体(64％回收率)。
形式化合物I-S
18
的制备
将49.9mg化合物I加热溶解于3mL1,4-二烷中。当仍温热时，2mL环己烷给出一种混浊的溶液，在2℃至8℃下将该溶液冷却过夜。将得到的浆料分布到3mL至1.5mL的离心管中。将粒料移到称量纸上，并且允许将其干燥过夜以给出31mg的固体(62％回收率)。
形式化合物I-S
19
的制备
以4.8℃/min的速率将处于100mL二甲亚砜(DMSO)中的2g化合物I-A0从20℃加热至80℃的初始温度，并且在30分钟之后以慢速(0.28℃/min)将其冷却至20℃的最终温度。这些结晶实验是在玻璃小瓶(4mL)的孔板中进行的，并且通过过滤将固体物质离析。
形式化合物I-S
20
的制备
在室温下在15分钟的过程中通过使用ultraturax均质器对处于40mL乙酸异丙酯(40vol.)中的溶剂化物S19进行搅拌，获得了1g化合物I-S20。
形式扩大的表征
XRPD
使每种形式的X射线衍射测量重复至少两次，并且获得了完全可重复的峰(2θ)的位置。
化合物I-A0的XRPD衍射图的特征显示在图9中。化合物I-B0的XRPD衍射图的特征显示在图11中。化合物I-C0的XRPD衍射图的特征显示在图13中。化合物I-D0的XRPD衍射图的特征显示在图15中。化合物I溶剂化物S1-S4、S6-S10、以及S13-S20的XRPD衍射图的特征分别显示在图17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、36、38、40、42、44、46和48中。针对无定形体(AS)的XRPD衍射图显示在图50中。
DSC/TGA
针对形式化合物I-A0、B0、C0和D0的起始、峰DSC以及熔融焓温度显示在以下表41中。
表41：针对形式化合物I-A0、B0、C0和D0的起始、峰DSC以及熔融焓温度
针对形式化合物I-A0、B0、C0和D0的DSC和TGA的图分别显示在图10、12、14和16中。
针对溶剂化物S1-S4、S6-S10、和S14-S20的DSC和/或TGA的图分别显示在图18、20、22、24、26、28、30、32、34、37、39、41、43、45、47和49中。
无定形体化合物I(AS)的DSC特点展示出一个非常宽的放热峰，该峰由于结晶过程而与能量的释放相关联，这种结晶作用导致了多晶型体化合物I-A0的形成，并且在328℃下的宽的吸热峰对应于它的熔化。当在20℃与160℃之间进行该实验时没有观察到玻璃化转变事件。在大约155℃下，AS展示出一个玻璃化转变温度(Tg)，其中热容(ΔCp)为0.391J/g*℃。新鲜制备的AS显示出两个放热峰，这是因为无定形相的结晶作用及其转化成一种稳定的晶体，并且在328℃下熔化，该温度是与完整晶体的熔点近似相同的温度。
针对无定形体化合物I(AS)的DSC和TGA的图显示在图51中。
化合物I形式A
0
单晶体
从PEG/泊洛沙姆10mg剂量的胶囊中获得了单晶体，在40℃/75％的相对湿度(RH)将这些胶囊储存3个月。按照以下方法将这些晶体从配制品混合物中离析并且进行清理：将8个胶囊的内容物倾倒在处于布氏漏斗中的滤纸上，并且用一部分热的DI水对其进行清洗，直到所有的基质物质溶解。将适宜于单晶体分析的晶体从已清理的结晶物质中离析。针对化合物I形式A0单晶体的样品和晶体数据显示在以下表42中：
在不对称单元中存在两种独立的化合物I的分子。它们通过位于该分子中央核的多个酰胺部分之间的头对头的氢键被连接成二聚物(图53)。此外，这些二聚物是通过位于多个氨基-嘧啶部分之间的氢键而进行连接的。
表42：针对化合物I形式A0单晶体的样品和晶体数据：
化合物I乙醇溶剂化物单晶体
在环境状态下允许处于乙醇中的化合物IS1的溶液缓慢挥发至干燥。通过使用含有小洞的不透气的薄膜盖来约束蒸发的速率。针对化合物I乙醇溶剂化物单晶体的晶体数据显示在以下表46中：
表46：针对化合物I乙醇溶剂化物单晶体的晶体数据
化合物INMP1:1水溶剂化物单晶体
在环境状态下允许处于NMP1:1水中的化合物IS1的溶液缓慢挥发至干燥。通过使用含有小洞的不透气的薄膜盖来约束蒸发的速率。针对化合物INMP1:1水溶剂化物单晶体的晶体数据显示在以下表47中：
表47：针对化合物INMP1:1水溶剂化物单晶体的晶体数据
化合物I四氢呋喃溶剂化物单晶体
在环境状态下允许处于四氢呋喃中的化合物IS1的溶液缓慢挥发至干燥。通过使用含有小洞的不透气的薄膜盖来约束蒸发的速率。针对化合物I四氢呋喃溶剂化物单晶体的晶体数据显示在以下表48中：
表48：针对化合物I四氢呋喃溶剂化物单晶体的晶体数据
化合物I2-丙醇溶剂化物单晶体
在环境状态下允许处于2-丙醇中的化合物IS1的溶液缓慢挥发至干燥。通过使用含有小洞的不透气的薄膜盖来约束蒸发的速率。针对化合物I2-丙醇溶剂化物单晶体的晶体数据显示在以下表49中：
表49：针对化合物I2-丙醇溶剂化物单晶体的晶体数据
化合物I的各种形式在水中以及pH1、pH2缓冲剂中的溶解度
通过加入25mg的各种形式的化合物I或足以在水中以及在pH1、pH2(HCl/KCl缓冲剂)中维持饱和溶液的量值来测量溶解度。通过使用HEL晶体扫描单元(HEL，UK)来保持25℃的温度以及300rpm的搅拌速率。在所指明的时间取出样品，将其过滤并且使用以下所说明的方法通过HPLC对化合物I进行分析。
用于可溶性样品的CEP11981含量测定的HPLC法
测试是在标有刻度的ThermoFinnigan High Performance LiquidChromatography(HPLC)系统(被称为LC-0410-AD)上进行的。该系统包括一个P4000泵、AS3000自动进样器、以及UV2000检测器。使用TCM2000温度控制组件对柱子进行加热。所有的标准溶液和样品是在等级A的玻璃容量瓶中进行制备的，并且将其置于自动进样器的瓶中。标准的称重是使用标有刻度的Mettler分析天平来完成的。样品制备品是使用Eppendorf微量离心机而进行离心的。主要的色谱数据是使用ChromQuest软件而获得并整合的。将Microsoft Office Excel2003用于结果的计算。
仪器参数-MET-0002383
柱：MS C18，150x4.6mm ID，3.5μWaters，m Xterra填充
柱温：30℃
检测器：UV/VIS270nm
注射体积：25mL
运行时间：27分钟
流速：1.0mL/min
流动相A：10mM乙酸铵(水性)
流动相B：处于样品溶剂中的10mM乙酸铵
冲洗进样针：甲醇
梯度：
溶解度结果
| 形式化合物I | 水 | pH1缓冲剂 | pH2缓冲剂 |
| mcg/mL | mcg/mL | mcg/mL | |
| pTSA-A1 | <1 | 23 | 0.3 |
| pTSA-A2 | 20 | 11 | 5 |
| 形式–A0 | <1 | 5 | 0.03 |
| AS | <1 | 20000 | 0.04 |
当制备药物组合物时，各种固态形式的化合物I的不同的溶解度可以是有利的。例如，选择与一种或多种赋形剂相组合的一种或多种特定的固态的或结晶形式的化合物I可以提供具有特定的生物利用率特点的药物组合物。
应当理解的是，在PANalytical X Pert Pro衍射仪或OxfordInstruments Xcalibur3衍射仪系统的分析孔中，XRPD谱中的峰的高度(强度)可发生变化并且将依赖于多个变量，如温度、晶体大小或形态、样品制备物、或样品高度。
还应当理解的是，在使用不同的辐射源进行测量时，峰的位置可发生变化。例如，Cu-Kα1、Mo-Kα、Co-Kα和Fe-Kα辐射(分别具有和的波长)可以提供多个峰的位置，这些峰的位置不同于使用Cu-Kα辐射所测量的峰的位置。Cu-Kα辐射的波长是
应当进一步理解的是，术语“±0.2度2θ”跟随在一系列峰位置之后时是指它所跟随的组中的所有的峰是以具有±0.2度2θ的可变性的角度位置进行报告的。例如，“6.81、8.52、9.73、12.04和/或13.25±0.2度2θ”是指“6.81±0.2度2θ、8.52±0.2度2θ、9.73±0.2度2θ、12.04±0.2度2θ、和/或13.25±0.2度2θ”。
作为本领域的普通技术人员应当理解，考虑到以上的传授内容，本发明的多种改变和变化是可能的。因此，应当理解的是，在权利要求书的范围之内，本发明可以如在此确切说明之外的其他方式来进行，并且本发明的范围旨在涵盖所有的此类变化。
Claims (11)
1.化合物I-对甲苯磺酸的1:2的盐的结晶形式；
11-异丁基-2-甲基-8-(2-嘧啶基氨基)-2,5,6,11,12,13-六氢-4H-吲唑并[5,4-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-4-酮。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中该结晶形式是形式pTSA-A2，具有X射线粉末衍射图，当使用Cu-Kα辐射()进行测量时，该图包括在5.63±0.2度2θ处的峰、以及下列峰中的一个或多个：8.48±0.2度2θ、12.46±0.2度2θ、18.21±0.2度2θ、和/或23.95±0.2度2θ。
3.根据权利要求2所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用Cu-Kα辐射()进行测量时，该图包括在5.63±0.2度2θ以及8.48±0.2度2θ处的峰、以及下列峰中的一个或多个：12.46±0.2度2θ、18.21±0.2度2θ、和/或23.95±0.2度2θ。
4.根据权利要求3所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用Cu-Kα辐射()进行测量时，该图包括在5.63±0.2度2θ、8.48±0.2度2θ、以及12.46±0.2度2θ处的峰，以及下列峰中的一个或多个：18.21±0.2度2θ、和/或23.95±0.2度2θ。
5.根据权利要求4所述的结晶形式，该结晶形式具有X射线粉末衍射图，当使用Cu-Kα辐射()进行测量时，该图包括在5.63±0.2度2θ、8.48±0.2度2θ、12.46±0.2度2θ、18.21±0.2度2θ、以及23.95±0.2度2θ处的峰。
6.组合物，其包括权利要求1至5中任一项所述的化合物I-对甲苯磺酸的1:2的盐的结晶形式以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的组合物，其包括化合物I或化合物I-对甲苯磺酸的1:1的盐或化合物I-对甲苯磺酸的1:2的盐的一种或多种结晶形式。
8.根据权利要求6所述的组合物，其进一步包括化合物I的无定形形式。
9.权利要求1至5中任一项所述的化合物I-对甲苯磺酸的1:2的盐的结晶形式或权利要求6-8中任一项所述的组合物在制备用于治疗的药物中的应用。
10.权利要求1至5中任一项所述的化合物I-对甲苯磺酸的1:2的盐的结晶形式或权利要求6-8中任一项所述的组合物在制备用于治疗血管形成紊乱的药物中的应用。
11.权利要求1至5中任一项所述的化合物I-对甲苯磺酸的1:2的盐的结晶形式或权利要求6-8中任一项所述的组合物在制备用于治疗实体瘤的药物中的应用。
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