JPH034074B2 - - Google Patents
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Description
本発明は式
で示されるキナゾリノン誘導体、即ち2−フルオ
ロメチル−3−(2−メチル−4−クロロフエニ
ル)−6−アミノ−4(3H)−キナゾリノン又はそ
の薬理的に許容しうる塩に関する。 本発明の2−フルオロメチル−3−(2−メチ
ル−4−クロロフエニル)−6−アミノ−4(3H)
−キナゾリノンは新規化合物であり、中枢性筋弛
緩剤として有用な医薬化合物である。例えば、筋
弛緩作用(ED50)を回転棒法(使用動物:マウ
ス)により調べたところ、メフエネシン〔化学
名:1,2−ジヒドロキシ−3−(2−メチルフ
エノキシ)プロパン〕に較べて約36.6倍強い筋弛
緩作用を示した。また、本発明の2−フルオロメ
チル−3−(2−メチル−4−クロロフエニル)−
6−アミノ−4(3H)−キナゾリノンは安全域
(急性毒性LD50/筋弛緩作用ED50)が広いという
特許を有しており、メフエネシンに較べて約12.7
倍広い安全域を示した。 本発明によれば、目的化合物()、即ち2−
フルオロメチル−3−(2−メチル−4−クロロ
フエニル)−6−アミノ−4(3H)−キナゾリノン
は下記反応式で示される方法により製することが
できる。 (但し、Xはハロゲン原子を表す。) 即ち、目的化合物()は、化合物()とフ
ルオロアセチルハライド()とを反応させて化
合()を製し、この化合物を閉環反応させて化
合物()を製し、次いでこの化合物を還元する
ことにより製することができる。 以下、本発明の反応を上記反応式に従つて詳細
に説明する。 ()+()−→() 化合物()とフルオロアセチルハライド
()との反応は、適当な溶媒中脱酸剤の存在下
に実施するのが好ましい。脱酸剤をしては、ピリ
ジン、トリエチルアミンの如き有機塩基又は炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウムの如き無機塩基を
適宜用いることができる。溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド等を適宜使用することができる。反応は−20〜
50℃、とりわけ0〜20℃で好適に進行する。 ()−→() 上記で得られた化合物()の閉環反応は、例
えば化合物()を適当な溶媒中、三フツ化ホウ
素・エーテル錯体又は無水酢酸の存在下に加熱す
ることにより実施することができる。溶媒として
は、例えば酢酸、トルエン、ジオキサン等が好適
にあげられる。反応は90〜120℃で好適に進行す
る。 ()−→() 上記で得られた化合物()の還元反応は化合
物()を適当な溶媒中還元剤で処理することに
より実施することができる。還元剤としては、多
価原子価金属の粉末もしくはその塩化物に鉱酸も
しくは有機酸との組合せを使用するのが好まし
い。多価原子価金属としては、例えばスズ、鉄、
亜鉛等が、又その塩化物としては例えば塩化第一
スズがそれぞれ好適に用いられる。又、該多価原
子価金属もしくはその塩化物と組合せ使用される
鉱酸としては、例えば臭化水素酸、塩酸等があげ
られ、有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン
酸等があげられる。一方、反応溶媒としては、例
えば水、メタノール、エタノール、酢酸、エーテ
ル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒が
好適に用いられる。上記反応は−10〜80℃、とり
わけ0〜40℃で好適に進行する。 また、化合物()の還元反応は、該化合物を
接触還元することによつても実施することができ
る。接触還元は適当な溶媒中水素気流下、接触還
元用触媒の存在下に実施することができる。接触
還元用触媒としては、例えばパラジウム・炭素、
パラジウム・硫酸バリウム、パラジウム・黒、、
ラネーニツケル、ラネーコバルト、酸化白金等が
あげられる。また、反応溶媒としては、例えば酢
酸、エタノール、テトラヒドロフラン等があげら
れる。本接触還元反応は10〜100℃、とりわけ30
〜60℃で好適に進行する。 かくして得られる本発明化合物()は前述の
如く優れた筋弛緩作用を有し、頚肩腕症候群及び
腰痛症等の筋緊張異常亢進、痙性麻痺、神経因性
膀胱等の治療に適用することができる。 本発明化合物()を医薬として用いるに際し
ては、遊離塩基又はその薬理的に許容しうる塩の
形で使用することができる。薬理的に許容しうる
塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、メタンスル
ホン酸塩等をあげることができる。化合物()
又はその薬理的に許容しうる塩の患者1人に対す
る1日の投与量は約0.05〜2.0mg/Kg、とりわけ。
01〜1.0mg/Kgが好ましい。又、投与形態として
は経口的もしくは非経口的に投与することができ
る。経口的に投与する場合には、例えば錠剤、散
剤、丸剤、カプセル、顆粒、乳剤、けん濁剤等と
することができ、又、非経口的に投与する場合に
は、例えば注射用製剤、坐剤等として使用するこ
とがきる。 尚、本発明の原料化合物()は式 で示される5−ニトロイサト酢酸無水物と2−メ
チル−4−クロロアニリンとを反応させることに
より製することができる。 実験例 (実験方法) 18〜20時間絶食したマウス(ddy−系:雄、体
重;18〜22g)を被検動物とし、1群3匹(もし
くは6匹)に分けて用い、検体化合物の筋弛緩作
用(ED50)、急性毒性(LD50)及び安全域
(LD50/ED50)を調べた。尚、検体化合物は、2
−フルオロメチル−3−(2−メチル−4−クロ
ロフエニル)−6−アミノ−4(3H)−キナゾリノ
ン(本発明化合物)、メフエネシン及び2−フル
オロメチル−3−(2−メチルフエニル)−6−ア
ミノ−4(3H)−キナゾリノン(対照化合物)を
用い、いずれも0.5%カルボキシメチルセルロー
スナトリウム塩(CMC)水溶液に溶解または懸
濁して0.1ml/10g体重の割合で経口投与した。
又、ED50及びLD50はいずれもprobit法を用いて
算出した。 (a) 筋弛緩作用(回転棒法) あらかじめマウスを7.5r.p.mの速度で回転して
いる直径3.5cmの水平な木製棒上に乗せ、棒上に
2分間以上滞留したマウスのみ選び出し、1群3
匹とした。検体化合物投与後、一定時間ごとにマ
ウスを回転棒上にのせ、1分間に2回以上落下す
るか否かにより検体化合物の筋弛緩作用を調べ
た。 (b) 急性毒性 1群6匹のマウスを用い、検体化合物投与後72
時間の死亡匹数によりLD50値を算出した。 (実験結果) 実験結果は下記第1表の通りである。
ロメチル−3−(2−メチル−4−クロロフエニ
ル)−6−アミノ−4(3H)−キナゾリノン又はそ
の薬理的に許容しうる塩に関する。 本発明の2−フルオロメチル−3−(2−メチ
ル−4−クロロフエニル)−6−アミノ−4(3H)
−キナゾリノンは新規化合物であり、中枢性筋弛
緩剤として有用な医薬化合物である。例えば、筋
弛緩作用(ED50)を回転棒法(使用動物:マウ
ス)により調べたところ、メフエネシン〔化学
名:1,2−ジヒドロキシ−3−(2−メチルフ
エノキシ)プロパン〕に較べて約36.6倍強い筋弛
緩作用を示した。また、本発明の2−フルオロメ
チル−3−(2−メチル−4−クロロフエニル)−
6−アミノ−4(3H)−キナゾリノンは安全域
(急性毒性LD50/筋弛緩作用ED50)が広いという
特許を有しており、メフエネシンに較べて約12.7
倍広い安全域を示した。 本発明によれば、目的化合物()、即ち2−
フルオロメチル−3−(2−メチル−4−クロロ
フエニル)−6−アミノ−4(3H)−キナゾリノン
は下記反応式で示される方法により製することが
できる。 (但し、Xはハロゲン原子を表す。) 即ち、目的化合物()は、化合物()とフ
ルオロアセチルハライド()とを反応させて化
合()を製し、この化合物を閉環反応させて化
合物()を製し、次いでこの化合物を還元する
ことにより製することができる。 以下、本発明の反応を上記反応式に従つて詳細
に説明する。 ()+()−→() 化合物()とフルオロアセチルハライド
()との反応は、適当な溶媒中脱酸剤の存在下
に実施するのが好ましい。脱酸剤をしては、ピリ
ジン、トリエチルアミンの如き有機塩基又は炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウムの如き無機塩基を
適宜用いることができる。溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド等を適宜使用することができる。反応は−20〜
50℃、とりわけ0〜20℃で好適に進行する。 ()−→() 上記で得られた化合物()の閉環反応は、例
えば化合物()を適当な溶媒中、三フツ化ホウ
素・エーテル錯体又は無水酢酸の存在下に加熱す
ることにより実施することができる。溶媒として
は、例えば酢酸、トルエン、ジオキサン等が好適
にあげられる。反応は90〜120℃で好適に進行す
る。 ()−→() 上記で得られた化合物()の還元反応は化合
物()を適当な溶媒中還元剤で処理することに
より実施することができる。還元剤としては、多
価原子価金属の粉末もしくはその塩化物に鉱酸も
しくは有機酸との組合せを使用するのが好まし
い。多価原子価金属としては、例えばスズ、鉄、
亜鉛等が、又その塩化物としては例えば塩化第一
スズがそれぞれ好適に用いられる。又、該多価原
子価金属もしくはその塩化物と組合せ使用される
鉱酸としては、例えば臭化水素酸、塩酸等があげ
られ、有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン
酸等があげられる。一方、反応溶媒としては、例
えば水、メタノール、エタノール、酢酸、エーテ
ル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒が
好適に用いられる。上記反応は−10〜80℃、とり
わけ0〜40℃で好適に進行する。 また、化合物()の還元反応は、該化合物を
接触還元することによつても実施することができ
る。接触還元は適当な溶媒中水素気流下、接触還
元用触媒の存在下に実施することができる。接触
還元用触媒としては、例えばパラジウム・炭素、
パラジウム・硫酸バリウム、パラジウム・黒、、
ラネーニツケル、ラネーコバルト、酸化白金等が
あげられる。また、反応溶媒としては、例えば酢
酸、エタノール、テトラヒドロフラン等があげら
れる。本接触還元反応は10〜100℃、とりわけ30
〜60℃で好適に進行する。 かくして得られる本発明化合物()は前述の
如く優れた筋弛緩作用を有し、頚肩腕症候群及び
腰痛症等の筋緊張異常亢進、痙性麻痺、神経因性
膀胱等の治療に適用することができる。 本発明化合物()を医薬として用いるに際し
ては、遊離塩基又はその薬理的に許容しうる塩の
形で使用することができる。薬理的に許容しうる
塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、メタンスル
ホン酸塩等をあげることができる。化合物()
又はその薬理的に許容しうる塩の患者1人に対す
る1日の投与量は約0.05〜2.0mg/Kg、とりわけ。
01〜1.0mg/Kgが好ましい。又、投与形態として
は経口的もしくは非経口的に投与することができ
る。経口的に投与する場合には、例えば錠剤、散
剤、丸剤、カプセル、顆粒、乳剤、けん濁剤等と
することができ、又、非経口的に投与する場合に
は、例えば注射用製剤、坐剤等として使用するこ
とがきる。 尚、本発明の原料化合物()は式 で示される5−ニトロイサト酢酸無水物と2−メ
チル−4−クロロアニリンとを反応させることに
より製することができる。 実験例 (実験方法) 18〜20時間絶食したマウス(ddy−系:雄、体
重;18〜22g)を被検動物とし、1群3匹(もし
くは6匹)に分けて用い、検体化合物の筋弛緩作
用(ED50)、急性毒性(LD50)及び安全域
(LD50/ED50)を調べた。尚、検体化合物は、2
−フルオロメチル−3−(2−メチル−4−クロ
ロフエニル)−6−アミノ−4(3H)−キナゾリノ
ン(本発明化合物)、メフエネシン及び2−フル
オロメチル−3−(2−メチルフエニル)−6−ア
ミノ−4(3H)−キナゾリノン(対照化合物)を
用い、いずれも0.5%カルボキシメチルセルロー
スナトリウム塩(CMC)水溶液に溶解または懸
濁して0.1ml/10g体重の割合で経口投与した。
又、ED50及びLD50はいずれもprobit法を用いて
算出した。 (a) 筋弛緩作用(回転棒法) あらかじめマウスを7.5r.p.mの速度で回転して
いる直径3.5cmの水平な木製棒上に乗せ、棒上に
2分間以上滞留したマウスのみ選び出し、1群3
匹とした。検体化合物投与後、一定時間ごとにマ
ウスを回転棒上にのせ、1分間に2回以上落下す
るか否かにより検体化合物の筋弛緩作用を調べ
た。 (b) 急性毒性 1群6匹のマウスを用い、検体化合物投与後72
時間の死亡匹数によりLD50値を算出した。 (実験結果) 実験結果は下記第1表の通りである。
【表】
実施例
(1) N−(2−アミノ−5−ニトロベンゾイル)−
2−メチル−4−クロロアニリン3.3g及びピ
リジン1.6gをテトラヒドロフラン60mlに溶解
し、氷冷・かく拌下フルオロアセチルクロリド
1.93gを滴下後、氷冷下30分間かく拌し、更に
室温で2時間かく拌する。反応終了後、反応液
よりテトラヒドロフランを減圧下留去し、残査
に水を加えて析出晶をろ取する。該結晶をジメ
チルホルムアミド・エタノール(1:3)混液
より再結晶することによりN−(2−フルオロ
アセトアミド−5−ニトロベンゾイル)−2−
メチル−4−クロロアニリン3.6gを無色針状
晶として得る。 M.p. 238−239℃ NMR(DMSO−d6)δ:2.28(3H,s),5.07
(2H,d,J=45Hz),7.23−7.59(3H,
m),8.42(1H,d,d,J=9Hz,J=
3Hz),8.73(1H,d,J=9Hz),8.87
(1H,d,J=3Hz),10.64(1H,s),
11.98(1H,broad s) (2) (1)で得られたN−(2−フルオロアセトアミ
ド−5−ニトロベンゾイル)−2−メチル−4
−クロロアニリン22.0gを酢酸170mlに溶解し、
ついで三フツ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体
20gを加え、かく拌下95〜100℃で30分間かく
拌する。反応終了後、反応液を冷却し、酢酸を
減圧下留去する。残査に水を加え、更に炭酸水
素ナトリウムを加えて中和した後、クロロホル
ムで抽出する。該クロロホルム抽出液を水洗、
乾燥後減圧下乾固する。結晶性残査にイソプロ
ピルアルコールを加え、ろ取する。ついで得ら
れた結晶をジメチルホルムアミド・エタノール
(1:2)混液より再結晶することにより2−
フルオロメチル−3−(2−メチル−4−クロ
ロフエニル)−6−ニトロ−4(3H)−キナゾリ
ノン18.5gを無色プリズム晶として得る。 M.P. 190−192℃ NMR(DMSO−d6)δ:2.13(3H,s),5.11
(2H,d,J=45Hz),7.30−7.82(3H,
m),8.00(1H,d,J=9Hz),8.30(1H,
d,d,J=9Hz,J=2Hz),8.83(1H,
d,J=2Hz) (3) (2)で得られた2−フルオロメチル−3−(2
−メチル−4−クロロフエニル)−6−ニトロ
−4(3H)−キナゾリノン17.5gをメタノール
260mlにけん濁し、該けん濁液に塩化第一ス
ズ・2水和物45.9gの濃塩酸39.1ml溶液を氷
冷・かく拌下に滴下した後、氷冷下に更に1時
間かく拌する。ついで室温にて一夜かく拌す
る。反応終了後、反応液を水1.5に注入し、
炭酸水素ナトリウムを加えて、液性をPH4〜5
に調整する。該混合溶液にクロロホルム500ml
を加えて、よくかく拌した後、不溶物をろ別
し、クロロホルムで洗浄する。ろ液及び洗液よ
りクロロホルム層を分取し、乾燥する。このク
ロロホルム液を減圧下乾固し、残査にイソプロ
ピルアルコールを加え、析出晶をろ取する。得
られた結晶(14.8g、M.P.188−191℃)をエタ
ノールより再結晶することにより2−フルオロ
メチル−3−(2−メチル−4−クロロフエニ
ル)−6−アミノ−4(3H)−キナゾリノン13.3
gを無色プリズム晶として得る。 M.P.191−193℃ NMR(CDCl3)δ:2.10(3H,s),4.17(2H,
broad s),4.92(2H,d,J=46Hz),
6.94−7.72(6H,m) 参考例 5−ニトロイサト酸無水物4.16g、2−メチル
−4−クロロアニリン3.7g及びキシレン25mlを
混合し、30分間加熱還流する。反応終了後、反応
液を冷却して析出晶をろ取する。得られた結晶を
ジメチルホルムアミド・エタノール混液より再結
晶することによりN−(2−アミノ−5−ニトロ
ベンゾイル)−2−メチル−4−クロロアニリン
を得る。 収率71% M.P.219−221℃。
2−メチル−4−クロロアニリン3.3g及びピ
リジン1.6gをテトラヒドロフラン60mlに溶解
し、氷冷・かく拌下フルオロアセチルクロリド
1.93gを滴下後、氷冷下30分間かく拌し、更に
室温で2時間かく拌する。反応終了後、反応液
よりテトラヒドロフランを減圧下留去し、残査
に水を加えて析出晶をろ取する。該結晶をジメ
チルホルムアミド・エタノール(1:3)混液
より再結晶することによりN−(2−フルオロ
アセトアミド−5−ニトロベンゾイル)−2−
メチル−4−クロロアニリン3.6gを無色針状
晶として得る。 M.p. 238−239℃ NMR(DMSO−d6)δ:2.28(3H,s),5.07
(2H,d,J=45Hz),7.23−7.59(3H,
m),8.42(1H,d,d,J=9Hz,J=
3Hz),8.73(1H,d,J=9Hz),8.87
(1H,d,J=3Hz),10.64(1H,s),
11.98(1H,broad s) (2) (1)で得られたN−(2−フルオロアセトアミ
ド−5−ニトロベンゾイル)−2−メチル−4
−クロロアニリン22.0gを酢酸170mlに溶解し、
ついで三フツ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体
20gを加え、かく拌下95〜100℃で30分間かく
拌する。反応終了後、反応液を冷却し、酢酸を
減圧下留去する。残査に水を加え、更に炭酸水
素ナトリウムを加えて中和した後、クロロホル
ムで抽出する。該クロロホルム抽出液を水洗、
乾燥後減圧下乾固する。結晶性残査にイソプロ
ピルアルコールを加え、ろ取する。ついで得ら
れた結晶をジメチルホルムアミド・エタノール
(1:2)混液より再結晶することにより2−
フルオロメチル−3−(2−メチル−4−クロ
ロフエニル)−6−ニトロ−4(3H)−キナゾリ
ノン18.5gを無色プリズム晶として得る。 M.P. 190−192℃ NMR(DMSO−d6)δ:2.13(3H,s),5.11
(2H,d,J=45Hz),7.30−7.82(3H,
m),8.00(1H,d,J=9Hz),8.30(1H,
d,d,J=9Hz,J=2Hz),8.83(1H,
d,J=2Hz) (3) (2)で得られた2−フルオロメチル−3−(2
−メチル−4−クロロフエニル)−6−ニトロ
−4(3H)−キナゾリノン17.5gをメタノール
260mlにけん濁し、該けん濁液に塩化第一ス
ズ・2水和物45.9gの濃塩酸39.1ml溶液を氷
冷・かく拌下に滴下した後、氷冷下に更に1時
間かく拌する。ついで室温にて一夜かく拌す
る。反応終了後、反応液を水1.5に注入し、
炭酸水素ナトリウムを加えて、液性をPH4〜5
に調整する。該混合溶液にクロロホルム500ml
を加えて、よくかく拌した後、不溶物をろ別
し、クロロホルムで洗浄する。ろ液及び洗液よ
りクロロホルム層を分取し、乾燥する。このク
ロロホルム液を減圧下乾固し、残査にイソプロ
ピルアルコールを加え、析出晶をろ取する。得
られた結晶(14.8g、M.P.188−191℃)をエタ
ノールより再結晶することにより2−フルオロ
メチル−3−(2−メチル−4−クロロフエニ
ル)−6−アミノ−4(3H)−キナゾリノン13.3
gを無色プリズム晶として得る。 M.P.191−193℃ NMR(CDCl3)δ:2.10(3H,s),4.17(2H,
broad s),4.92(2H,d,J=46Hz),
6.94−7.72(6H,m) 参考例 5−ニトロイサト酸無水物4.16g、2−メチル
−4−クロロアニリン3.7g及びキシレン25mlを
混合し、30分間加熱還流する。反応終了後、反応
液を冷却して析出晶をろ取する。得られた結晶を
ジメチルホルムアミド・エタノール混液より再結
晶することによりN−(2−アミノ−5−ニトロ
ベンゾイル)−2−メチル−4−クロロアニリン
を得る。 収率71% M.P.219−221℃。
Claims (1)
- 1 2−フルオロメチル−3−(2−メチル−4
−クロロフエニル)−6−アミノ−4(3H)−キナ
ゾリノン又はその薬理的に許容しうる塩。
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58004707A JPS59128376A (ja) | 1983-01-13 | 1983-01-13 | キナゾリノン誘導体 |
KR1019830006283A KR900007846B1 (ko) | 1983-01-13 | 1983-12-29 | 퀴나졸리논 유도체의 제조방법 |
EP84100011A EP0116268B1 (en) | 1983-01-13 | 1984-01-02 | Novel quinazolinone derivative, a process for preparing the same and a pharmaceutical composition |
DE8484100011T DE3471931D1 (en) | 1983-01-13 | 1984-01-02 | Novel quinazolinone derivative, a process for preparing the same and a pharmaceutical composition |
ZA8484A ZA8484B (en) | 1983-01-13 | 1984-01-05 | Quinazolinone derivatives and process for the preparation thereof |
CA000445009A CA1218367A (en) | 1983-01-13 | 1984-01-10 | Quinazolinone derivatives and process for the preparation thereof |
ES528838A ES528838A0 (es) | 1983-01-13 | 1984-01-12 | Derivados de quinazolinona |
US06/888,631 US4714702A (en) | 1983-01-13 | 1986-07-21 | Quinazolinone derivative |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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Publications (2)
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JPH034074B2 true JPH034074B2 (ja) | 1991-01-22 |
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Family Applications (1)
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EP (1) | EP0116268B1 (ja) |
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DE (1) | DE3471931D1 (ja) |
ES (1) | ES528838A0 (ja) |
ZA (1) | ZA8484B (ja) |
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KR100263434B1 (ko) * | 1995-08-30 | 2000-08-01 | 오쓰카 요시미쓰 | 퀴나졸린-4-온 유도체의 제조 방법 |
WO2003043961A2 (en) * | 2001-11-19 | 2003-05-30 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of rho c activity |
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1983
- 1983-01-13 JP JP58004707A patent/JPS59128376A/ja active Granted
- 1983-12-29 KR KR1019830006283A patent/KR900007846B1/ko not_active IP Right Cessation
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1984
- 1984-01-02 EP EP84100011A patent/EP0116268B1/en not_active Expired
- 1984-01-02 DE DE8484100011T patent/DE3471931D1/de not_active Expired
- 1984-01-05 ZA ZA8484A patent/ZA8484B/xx unknown
- 1984-01-10 CA CA000445009A patent/CA1218367A/en not_active Expired
- 1984-01-12 ES ES528838A patent/ES528838A0/es active Granted
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1986
- 1986-07-21 US US06/888,631 patent/US4714702A/en not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101877785B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2018-07-12 | 남양유업 주식회사 | 겔 타입의 이종 음식물 주입 노즐 및 이를 포함하는 겔 타입의 이종 음식물 제조 장치 |
Also Published As
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