JPS6028819B2 - 新規なるグアニジン誘導体の製造方法 - Google Patents
新規なるグアニジン誘導体の製造方法Info
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- JPS6028819B2 JPS6028819B2 JP50150732A JP15073275A JPS6028819B2 JP S6028819 B2 JPS6028819 B2 JP S6028819B2 JP 50150732 A JP50150732 A JP 50150732A JP 15073275 A JP15073275 A JP 15073275A JP S6028819 B2 JPS6028819 B2 JP S6028819B2
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Description
本発明は一連の新規化合物の製造方法に関するものであ
る。 本発明の方法によって製造される新規化合物は、一般式
１で表わされる化合物又はその互変異性体である。式中
、ＲＩなる置換基をもったシアノグアニジル基がピリジ
ン環の２一、３−又は４一位に置換されており、ＲＩは
、直鏡状又は分岐した、飽和又は不飽和の、炭素数１〜
８の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜８のシクロアルキル
基、アリール基あるいはアラルキル基を意味する。Ｒ２
は水素原子、ハロゲン原子、低級のアルキル又はアルコ
キシル基を意味する。さらに具体的に説明すると、ＲＩ
はメチル基、エチル基、ブロピル基、イソプロピル基、
ィソブチル基、ブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基
、又は第３ペンチル、ネオベンチルのようなペンチル基
、１−メチル一１ーェチルプロピルのようなへキシル基
、１，１ージヱチルプロピルのようなへプチル基、ある
いはそれらに対応するアルケニル基を表わす。Ｒはまた
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロベンチル基
、ジメチルシクロブチル基、メチルシクロベンチル基、
シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基又は
置換基を有するフェニル基、ペンジル基、フェニルェチ
ル基を表わす。本発明によって製造される化合物が１つ
あるいはそれ以上の不斉炭素を含む場合には、該化合物
は立体異性体であってもよい。 本発明は、かかる立体異性体およびそのラセミ混合物の
製造法をも含んでいる。 本発明はさらに式１の化合物の無毒性で薬学的に認めら
れた、酸との塩を製造法をも含んでいる。 本発明の方法によって製造される新規化合物は驚くべき
ことに、顕著な血圧降下作用を有する非常にすぐれた降
圧剤であることが明らかとなった。 該化合物は低毒性であり、従って高い治療比を有してい
る。その効果は文献からは予想されないところであり、
文献（ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
、第１１巻、８１１ページ（１９斑年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．、Ｖｏｌ、１１、ｐ．８１１（１９脇））には
、で表わされるシアノグアニジン類は降圧作用を有して
いるがその効果は本発明の化合物よりもはるかに低いこ
と、さらにその置換基をもたないァミノ基に置換基が入
ると降圧作用は完全に消失することが記載されている。 これらの記述を鑑みるに、本発明によって製造される化
合物が、例えば、上記文献に述べられたうちで最も効果
のある“グアンシジン１’（ＧＭｎｃｙｄｉ肥）すなわ
ちＮーシアノ−Ｎ′−第３ベンチルグアニジンの効能よ
りも卓越した効能を有していることを見出したことは、
非常に注目すべきことである。本発明によって製造され
る新規化合物は、種々の動物種において経口あるいは非
経口的に投与された場合強力でかつ持続的な抗高血圧効
果を示すことが明らかとなっている。抗高血圧剤として
の投与量の範囲においてはもちろんのこと、より多い投
与量においても、これらの化合物は中枢神経系に対し何
ら作用をおよぼさない。観察された唯一の副作用は、代
償性の額脈症である。これらの化合物は、末梢血管に対
する作用によってその抗高血圧作用をあらわすものと信
じられている。かくして、注目すべきことに、本発明の
化合物は、高血圧の症状をやわらげ、しかも予備的な実
験においては何ら悪い作用を示さない上、耐容性の良好
な化合物であり、経口的投与によっても、非経口的投与
によっても好ましい治療係数を有していることが明らか
となった。本発明は、上記化合物の製造法よりなってい
る。 第１の合成法においては、式０で表わされる２一、３一
、又は４−ピリジルカルボジイミド（式中、Ｒ１，Ｒ２
は先に定義したとおりである。 ）をシアナミドで反応させる。反応は室温又は、その付
近で行なうことができ、通常の溶媒は用いても用いなく
てもよい。多くの場合、第３アミンのような塩基性触媒
を添加することによって反応を促進するのが望ましい。
第２の合成法においては、式ｍで表わされる化合物Ｒ′
−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−ＣＮ 狙（式中、Ｒ′
は先に定義したＲ１、あるいはＲ２なる置換基を有する
２−、３−又は、４ーピリジル基を意味する。 ）をアミンＮＨ２Ｒ″と反応させる。Ｎ比Ｒ″において
、Ｒ″は、もしＲ′がＲＩである場合にはＲ２なる置換
基を有する２−、３−又は４−ピリジル基を、Ｒ′がＲ
２なる置換基を有する２−、３−又は４−ピリジル基で
ある場合には、ＲＩ基を意味する。反応は、もし必要な
らば、適当な溶媒中で、約０℃から使用された溶媒の沸
点付近までの温度で行なうことができる。 反応剤は等モル量使用して行なうことができるが、ァミ
ン日２ＮＲｒは過剰に用いることが好ましい。 適当な溶媒としては、ジェチルェーテル、クロロホルム
、アセトン、ピリジン、アセトニトリルおよびェタノー
レが挙げられる。 ある場合には、アミンＲ″−ＮＨ２を反応嬢として用い
ることもできよう。第３の合成法においては、式Ｗで表
わされる化合物（式中Ｒ′は先に定義したとおりであり
、Ｘはハロゲン好ましくは塩素原子、低級のアルキルチ
オ基あるいは低級アルコキシ基を意味する。 ）をアミンＮＨ２−Ｒ″（Ｒ″は先に定義したとおりで
ある。）と反応させる。本反応は、不活性な有機溶媒中
で行なうのが望ましく、Ｘがハロゲン原子である場合に
は、過剰の例えば、第３アミンのようなアミン又は他の
脱酸剤を使用するのが好ましい。第４の合成法において
は、式Ｖで表わされる化合物（式中、Ｒ１，Ｒ２および
Ｘは先に定義したとおりである。 ）を前述したと同様の条件下にシアナミドと反応させる
。本反応の出発物質は公知化合物又は、公３湖ヒ合物と
同様の方法で調製できる類縁化合物である。さらにもう
１つの具体的方法においては、式ので表わされるチオ尿
素（式中、ＲＩおよびＲ２は前述した意味を有する。 ）をシアナミドの塩、好ましくは鉛塩のような金属塩で
処理することにより、式１で表わされる化合物に対応す
る化合物を合成する。式０で表わされる化合物は、対応
する尿素類あるいはチオ尿素類を、従来から用いられて
いる方法例えば、無水塩化メチレン中で、トリフェニル
ホスフィン、四塩化炭素およびトリヱチルアミンで処理
する方法、あるいは、好ましくは低温で、テトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中で、ホスゲンで処理する方
法により合成することができる。 生成したィミドクロリド（塩化ィミド）に第３級アミン
を加えることにより目的化合物を合成することができる
。式ｍで表わされる出発物質は同様の方法により、対応
するＮーシアノ置換尿素又はＮーシアノ置換チオ尿素か
ら合成することができる。 式ので表わされる出発物質（式中Ｘは低級ァルコキシ又
はアルキルチオ基を意味する。 ）は、シアナミドを第３級アミンの存在下にピリジルィ
ソシアナートあるいはピリジルイソチオシアナートと反
応させたのち、低級ョウ化アルキルで処理することによ
り合成することができる。式Ｗで表わされる出発物質（
式中×は低級アルキルチオ基を意味する。）のいくつか
のものは、別法として、Ｓ−ジ低級アルキルシァノジチ
オィミドカーポネートを適当なアミンと反応させること
により合成することができる。この別法も又、文献上よ
く知られた方法である。式Ｗで表わされる化合物におい
てＸが塩素原子を意味する場合には、これらのィミドク
ロリド（塩化ィミド）は上述したようにＮーシァノ置換
尿素類又はＮ−シアノ置換チオ尿素類から得ることがで
きる。式Ｖの化合物において×が塩素原子を意味する場
合には、かかるィミドクロリド（塩化ィミド）は前述し
たように対応する尿素類又はチオ尿素類から得ることが
できる。 上述せる各方法において、目的とする立体異性体は、出
発物質として、対応する異性体を用いることにより得る
ことができる。 一方、ラセミ体を出発物質に用い、生成した混合物をラ
セミ分割に付することにより、例えばよく知られた方法
で、光学活性の強酸との適当な塩を結晶化させることに
より、立体異性体を合成することもできる。 本発明の目的は、さらに、高血圧症の治療に有用な医薬
組成物を提供することにある。 この目的を達するために、その組成物は活性成分として
式１で表わされる化合物群および、その無毒性で、薬学
的に許容される酸との塩類のうち少なくとも１種を含み
、合わせて固体および液状の医薬用担体（賦形剤）およ
び／または他の補助的な薬剤（補薬）を含有している。
該組成物は、治療上活性な化合物を少なくとも０．１％
含有し、各種の剤形にして投与される。 すなわち、式１の化合物又はその無毒性の塩を担体およ
び／または補助的な薬剤と混合して、錠剤、丸薬、糖衣
丸薬、カプセル、持続放出型錠剤、懸濁液、座薬、注射
薬とする。経口投与に適した医薬用の有機又は無機、固
体または液体の担体および／あるいは補助的な薬剤を用
いて、本発明にか）る化合物を含んだ組成物を調製する
ことができる。 ゼラチン、乳糖でん粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、動植物油脂、ガム、ポリアルキレングリコール、
緩衝剤あるいは他のよく知られた担体および／あるいは
医薬用補助薬剤は、すべて適切なものである。組成物に
は、さらに、よく知られた補助薬剤の他に、高血圧症の
治療に用いられる他の治療薬を含有せしめてもよい。か
かる化合物としては、例えばベータ・アドレナリン・プ
ロッカー、利尿薬、レセルピンおよびアルファ・メチル
ドーバが挙げられる。 中でも、ベータ・アドレナリン・プロツカーを併用する
ことは、本発明化合物の降圧作用に対し副作用として、
補償的に発現する渡脈が回避されるため、特に有効であ
る。本発明のもう一つの目的は、副作用なしに目的とす
る効果を出すための本発明化合物の投与量を選択するこ
とにある。 人の治療において該化合物およびその塩は、成人に対し
ては、式１の化合物で０．０１〜１，０００の９、好ま
しくは０．０２〜２００双９を投与単位量として投与す
るのがよい。 ここで、投与単位量という言葉は、単位となる投与量す
なわち患者に与えることのできる１回の投与量を意味す
る。 該単位量は、取扱いが容易で包装しやすい上、活性成分
をそのま）、あるいはそれと固体又は液体の医薬用稀釈
剤又は担体を含んだ物質的に安定な量である。該化合物
は、投与単位量を含有する形態で、臨床医の指示に従っ
て、患者の状態により、１日１回又はそれ以上の回数、
適当な間隔をおいて投与される。 高血圧症患者の断続的な治療の場合、薬剤の経口投与に
より持続効果が得られるよう錠剤又はカプセルの形で投
与するのが良く、特に持続放出型錠剤が好ましい。 高血圧症の治療に用いるかかる錠剤には、前述したよう
に他の活性成分が含まれていてもよい。 出発物質として用いられる尿素またはチオ尿素のあるも
のは、文献により公知であり、今まで知られていないも
のは、公知の方法に類似した方法に従って合成すること
ができる。次に掲げられた表Ａにおいて、多くの尿素類
およびチオ尿素類が、その融点によって特性を記述され
ている。それらは、例えば１〜１．５当量の、アミンと
１当量の、ピリジルイソシアナート、ピリジルイソチオ
シアナート、あるいはＳ−メチルピリジルチオカーバメ
ートとを適当な不活性溶媒例えば、ジェチル、エーテル
、エタノール、クロロホルム、アセトン、ピリジン、ア
セトニトリル中で、約０℃から用いる溶媒の沸点付近ま
での温度、好しくは室温で、反応させて合成することが
できる。表 Ａ ＊ 水和物 ＊＊ 塩酸塩 有機性基に関して、前述および後述の記載において“低
級”という表現が用いられている場合、それは１〜６の
炭素原子を含んでいることを意味する。 本発明は、次に示す実施例によりさらに詳しく説明され
るが、それらは本発明を制限するものではない。 実施例 １ Ｎ−第３ブチルーＮ″ーシアノーＮ′−３ーピリジルグ
アニジンＮ一第３ブチル−Ｎ′−３−ピリジルカルボジ
ィミド（５．２５夕）を、かきまぜながら室温でシアナ
ミド（１．３６のと混合した。 触媒量のＮ，Ｎ−ジィソプロピルェチルアミンを添加し
、その亥）２餌時間放置すると、その時間結晶化が徐々
に進み、完結した。結晶を粉砕し、石油エーテル、続い
て水とかきまぜると粗生成物が得られた。粗生成物をわ
ずかに過剰量の０．５規定塩酸に溶かし、活性炭で処理
した後、セラィトを通して櫨遇し、櫨液に過剰量の炭酸
アンモニウムの飽和水溶液を加えて再結晶を行なった。
融点：２０５．０〜２０６．５℃．赤外吸収スペクトル
（ＫＢｒ法）：２１７０肌‐１（一Ｃ…Ｎ）に強い吸収
を示した。出発物質のカルボジィミドは次のようにして
合成された。 すなわち、Ｎ−第３ブチルーＮ′−３−ピリジルチオ尿
素（１２．６夕）を、０℃で、無水テトラヒドロフラン
（１２５の‘）に懸濁させた。これにホスゲンの１．２
Ｍのトルェン溶液（６９の
る。 本発明の方法によって製造される新規化合物は、一般式
１で表わされる化合物又はその互変異性体である。式中
、ＲＩなる置換基をもったシアノグアニジル基がピリジ
ン環の２一、３−又は４一位に置換されており、ＲＩは
、直鏡状又は分岐した、飽和又は不飽和の、炭素数１〜
８の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜８のシクロアルキル
基、アリール基あるいはアラルキル基を意味する。Ｒ２
は水素原子、ハロゲン原子、低級のアルキル又はアルコ
キシル基を意味する。さらに具体的に説明すると、ＲＩ
はメチル基、エチル基、ブロピル基、イソプロピル基、
ィソブチル基、ブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基
、又は第３ペンチル、ネオベンチルのようなペンチル基
、１−メチル一１ーェチルプロピルのようなへキシル基
、１，１ージヱチルプロピルのようなへプチル基、ある
いはそれらに対応するアルケニル基を表わす。Ｒはまた
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロベンチル基
、ジメチルシクロブチル基、メチルシクロベンチル基、
シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基又は
置換基を有するフェニル基、ペンジル基、フェニルェチ
ル基を表わす。本発明によって製造される化合物が１つ
あるいはそれ以上の不斉炭素を含む場合には、該化合物
は立体異性体であってもよい。 本発明は、かかる立体異性体およびそのラセミ混合物の
製造法をも含んでいる。 本発明はさらに式１の化合物の無毒性で薬学的に認めら
れた、酸との塩を製造法をも含んでいる。 本発明の方法によって製造される新規化合物は驚くべき
ことに、顕著な血圧降下作用を有する非常にすぐれた降
圧剤であることが明らかとなった。 該化合物は低毒性であり、従って高い治療比を有してい
る。その効果は文献からは予想されないところであり、
文献（ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
、第１１巻、８１１ページ（１９斑年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．、Ｖｏｌ、１１、ｐ．８１１（１９脇））には
、で表わされるシアノグアニジン類は降圧作用を有して
いるがその効果は本発明の化合物よりもはるかに低いこ
と、さらにその置換基をもたないァミノ基に置換基が入
ると降圧作用は完全に消失することが記載されている。 これらの記述を鑑みるに、本発明によって製造される化
合物が、例えば、上記文献に述べられたうちで最も効果
のある“グアンシジン１’（ＧＭｎｃｙｄｉ肥）すなわ
ちＮーシアノ−Ｎ′−第３ベンチルグアニジンの効能よ
りも卓越した効能を有していることを見出したことは、
非常に注目すべきことである。本発明によって製造され
る新規化合物は、種々の動物種において経口あるいは非
経口的に投与された場合強力でかつ持続的な抗高血圧効
果を示すことが明らかとなっている。抗高血圧剤として
の投与量の範囲においてはもちろんのこと、より多い投
与量においても、これらの化合物は中枢神経系に対し何
ら作用をおよぼさない。観察された唯一の副作用は、代
償性の額脈症である。これらの化合物は、末梢血管に対
する作用によってその抗高血圧作用をあらわすものと信
じられている。かくして、注目すべきことに、本発明の
化合物は、高血圧の症状をやわらげ、しかも予備的な実
験においては何ら悪い作用を示さない上、耐容性の良好
な化合物であり、経口的投与によっても、非経口的投与
によっても好ましい治療係数を有していることが明らか
となった。本発明は、上記化合物の製造法よりなってい
る。 第１の合成法においては、式０で表わされる２一、３一
、又は４−ピリジルカルボジイミド（式中、Ｒ１，Ｒ２
は先に定義したとおりである。 ）をシアナミドで反応させる。反応は室温又は、その付
近で行なうことができ、通常の溶媒は用いても用いなく
てもよい。多くの場合、第３アミンのような塩基性触媒
を添加することによって反応を促進するのが望ましい。
第２の合成法においては、式ｍで表わされる化合物Ｒ′
−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−ＣＮ 狙（式中、Ｒ′
は先に定義したＲ１、あるいはＲ２なる置換基を有する
２−、３−又は、４ーピリジル基を意味する。 ）をアミンＮＨ２Ｒ″と反応させる。Ｎ比Ｒ″において
、Ｒ″は、もしＲ′がＲＩである場合にはＲ２なる置換
基を有する２−、３−又は４−ピリジル基を、Ｒ′がＲ
２なる置換基を有する２−、３−又は４−ピリジル基で
ある場合には、ＲＩ基を意味する。反応は、もし必要な
らば、適当な溶媒中で、約０℃から使用された溶媒の沸
点付近までの温度で行なうことができる。 反応剤は等モル量使用して行なうことができるが、ァミ
ン日２ＮＲｒは過剰に用いることが好ましい。 適当な溶媒としては、ジェチルェーテル、クロロホルム
、アセトン、ピリジン、アセトニトリルおよびェタノー
レが挙げられる。 ある場合には、アミンＲ″−ＮＨ２を反応嬢として用い
ることもできよう。第３の合成法においては、式Ｗで表
わされる化合物（式中Ｒ′は先に定義したとおりであり
、Ｘはハロゲン好ましくは塩素原子、低級のアルキルチ
オ基あるいは低級アルコキシ基を意味する。 ）をアミンＮＨ２−Ｒ″（Ｒ″は先に定義したとおりで
ある。）と反応させる。本反応は、不活性な有機溶媒中
で行なうのが望ましく、Ｘがハロゲン原子である場合に
は、過剰の例えば、第３アミンのようなアミン又は他の
脱酸剤を使用するのが好ましい。第４の合成法において
は、式Ｖで表わされる化合物（式中、Ｒ１，Ｒ２および
Ｘは先に定義したとおりである。 ）を前述したと同様の条件下にシアナミドと反応させる
。本反応の出発物質は公知化合物又は、公３湖ヒ合物と
同様の方法で調製できる類縁化合物である。さらにもう
１つの具体的方法においては、式ので表わされるチオ尿
素（式中、ＲＩおよびＲ２は前述した意味を有する。 ）をシアナミドの塩、好ましくは鉛塩のような金属塩で
処理することにより、式１で表わされる化合物に対応す
る化合物を合成する。式０で表わされる化合物は、対応
する尿素類あるいはチオ尿素類を、従来から用いられて
いる方法例えば、無水塩化メチレン中で、トリフェニル
ホスフィン、四塩化炭素およびトリヱチルアミンで処理
する方法、あるいは、好ましくは低温で、テトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中で、ホスゲンで処理する方
法により合成することができる。 生成したィミドクロリド（塩化ィミド）に第３級アミン
を加えることにより目的化合物を合成することができる
。式ｍで表わされる出発物質は同様の方法により、対応
するＮーシアノ置換尿素又はＮーシアノ置換チオ尿素か
ら合成することができる。 式ので表わされる出発物質（式中Ｘは低級ァルコキシ又
はアルキルチオ基を意味する。 ）は、シアナミドを第３級アミンの存在下にピリジルィ
ソシアナートあるいはピリジルイソチオシアナートと反
応させたのち、低級ョウ化アルキルで処理することによ
り合成することができる。式Ｗで表わされる出発物質（
式中×は低級アルキルチオ基を意味する。）のいくつか
のものは、別法として、Ｓ−ジ低級アルキルシァノジチ
オィミドカーポネートを適当なアミンと反応させること
により合成することができる。この別法も又、文献上よ
く知られた方法である。式Ｗで表わされる化合物におい
てＸが塩素原子を意味する場合には、これらのィミドク
ロリド（塩化ィミド）は上述したようにＮーシァノ置換
尿素類又はＮ−シアノ置換チオ尿素類から得ることがで
きる。式Ｖの化合物において×が塩素原子を意味する場
合には、かかるィミドクロリド（塩化ィミド）は前述し
たように対応する尿素類又はチオ尿素類から得ることが
できる。 上述せる各方法において、目的とする立体異性体は、出
発物質として、対応する異性体を用いることにより得る
ことができる。 一方、ラセミ体を出発物質に用い、生成した混合物をラ
セミ分割に付することにより、例えばよく知られた方法
で、光学活性の強酸との適当な塩を結晶化させることに
より、立体異性体を合成することもできる。 本発明の目的は、さらに、高血圧症の治療に有用な医薬
組成物を提供することにある。 この目的を達するために、その組成物は活性成分として
式１で表わされる化合物群および、その無毒性で、薬学
的に許容される酸との塩類のうち少なくとも１種を含み
、合わせて固体および液状の医薬用担体（賦形剤）およ
び／または他の補助的な薬剤（補薬）を含有している。
該組成物は、治療上活性な化合物を少なくとも０．１％
含有し、各種の剤形にして投与される。 すなわち、式１の化合物又はその無毒性の塩を担体およ
び／または補助的な薬剤と混合して、錠剤、丸薬、糖衣
丸薬、カプセル、持続放出型錠剤、懸濁液、座薬、注射
薬とする。経口投与に適した医薬用の有機又は無機、固
体または液体の担体および／あるいは補助的な薬剤を用
いて、本発明にか）る化合物を含んだ組成物を調製する
ことができる。 ゼラチン、乳糖でん粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、動植物油脂、ガム、ポリアルキレングリコール、
緩衝剤あるいは他のよく知られた担体および／あるいは
医薬用補助薬剤は、すべて適切なものである。組成物に
は、さらに、よく知られた補助薬剤の他に、高血圧症の
治療に用いられる他の治療薬を含有せしめてもよい。か
かる化合物としては、例えばベータ・アドレナリン・プ
ロッカー、利尿薬、レセルピンおよびアルファ・メチル
ドーバが挙げられる。 中でも、ベータ・アドレナリン・プロツカーを併用する
ことは、本発明化合物の降圧作用に対し副作用として、
補償的に発現する渡脈が回避されるため、特に有効であ
る。本発明のもう一つの目的は、副作用なしに目的とす
る効果を出すための本発明化合物の投与量を選択するこ
とにある。 人の治療において該化合物およびその塩は、成人に対し
ては、式１の化合物で０．０１〜１，０００の９、好ま
しくは０．０２〜２００双９を投与単位量として投与す
るのがよい。 ここで、投与単位量という言葉は、単位となる投与量す
なわち患者に与えることのできる１回の投与量を意味す
る。 該単位量は、取扱いが容易で包装しやすい上、活性成分
をそのま）、あるいはそれと固体又は液体の医薬用稀釈
剤又は担体を含んだ物質的に安定な量である。該化合物
は、投与単位量を含有する形態で、臨床医の指示に従っ
て、患者の状態により、１日１回又はそれ以上の回数、
適当な間隔をおいて投与される。 高血圧症患者の断続的な治療の場合、薬剤の経口投与に
より持続効果が得られるよう錠剤又はカプセルの形で投
与するのが良く、特に持続放出型錠剤が好ましい。 高血圧症の治療に用いるかかる錠剤には、前述したよう
に他の活性成分が含まれていてもよい。 出発物質として用いられる尿素またはチオ尿素のあるも
のは、文献により公知であり、今まで知られていないも
のは、公知の方法に類似した方法に従って合成すること
ができる。次に掲げられた表Ａにおいて、多くの尿素類
およびチオ尿素類が、その融点によって特性を記述され
ている。それらは、例えば１〜１．５当量の、アミンと
１当量の、ピリジルイソシアナート、ピリジルイソチオ
シアナート、あるいはＳ−メチルピリジルチオカーバメ
ートとを適当な不活性溶媒例えば、ジェチル、エーテル
、エタノール、クロロホルム、アセトン、ピリジン、ア
セトニトリル中で、約０℃から用いる溶媒の沸点付近ま
での温度、好しくは室温で、反応させて合成することが
できる。表 Ａ ＊ 水和物 ＊＊ 塩酸塩 有機性基に関して、前述および後述の記載において“低
級”という表現が用いられている場合、それは１〜６の
炭素原子を含んでいることを意味する。 本発明は、次に示す実施例によりさらに詳しく説明され
るが、それらは本発明を制限するものではない。 実施例 １ Ｎ−第３ブチルーＮ″ーシアノーＮ′−３ーピリジルグ
アニジンＮ一第３ブチル−Ｎ′−３−ピリジルカルボジ
ィミド（５．２５夕）を、かきまぜながら室温でシアナ
ミド（１．３６のと混合した。 触媒量のＮ，Ｎ−ジィソプロピルェチルアミンを添加し
、その亥）２餌時間放置すると、その時間結晶化が徐々
に進み、完結した。結晶を粉砕し、石油エーテル、続い
て水とかきまぜると粗生成物が得られた。粗生成物をわ
ずかに過剰量の０．５規定塩酸に溶かし、活性炭で処理
した後、セラィトを通して櫨遇し、櫨液に過剰量の炭酸
アンモニウムの飽和水溶液を加えて再結晶を行なった。
融点：２０５．０〜２０６．５℃．赤外吸収スペクトル
（ＫＢｒ法）：２１７０肌‐１（一Ｃ…Ｎ）に強い吸収
を示した。出発物質のカルボジィミドは次のようにして
合成された。 すなわち、Ｎ−第３ブチルーＮ′−３−ピリジルチオ尿
素（１２．６夕）を、０℃で、無水テトラヒドロフラン
（１２５の‘）に懸濁させた。これにホスゲンの１．２
Ｍのトルェン溶液（６９の
【）をはげしくかきまぜなが
ら加えた。混合物を、０℃で５時間放置した後、減圧下
に蒸発した。残澄に少量のテトラヒドロフランを添加し
て、蒸発操作を繰返した。残澄を０℃でテトラヒドロフ
ラン（１００私）に懸濁せしめ、これにＮ，Ｎ−ジィソ
プロピルェチルアミソ（２０．４の上）を添加した。ス
ラリーを減圧下に蒸発乾固したのち、残澄を石油エーテ
ル（２００の‘）で抽出し、抽出液を活性炭で脱色後櫨
過した。猿液を蒸発乾固すると目的とするカルボジィミ
ドが定量的な収率で得られた。赤外吸収スペクトル（ク
ロロホルム溶液）：２１２０〜２１４０ｃの‐１（一Ｎ
；Ｃ＝Ｎ−）に特徴的な強い吸収を示した。実施例 ２ ＮＩ′−シアノーＮ−（１−エチル−１ーメチルプロピ
ル）一Ｎ′−３ーピリジルグアニジン実施例１の操作法
に従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′−３ーピリジル
カルボジイミドのかわりにＮ−（１−エチル−１ーメチ
ルプロピル）一Ｎ′−３−ピリジルカルボジイミドを用
いることにより融点１８４．５〜１８６．０℃のＮ″ー
シアノ−Ｎ−（１ーエチルー１−メチルプロピル）一Ｎ
′一３−ピリジルグアニジンが得られた。 実施例 ３ Ｎ″ーシアノーＮ−（１，１ージメチルプチル）一Ｎ′
−３−ピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、た
だし、Ｎ−第３プチルーＮ′一３−ピリジルカルボジイ
ミドのかわりにＮ−（１，１ージメチルブチル）−Ｎ′
一３ーピリジルカルボジイミドを用いることにより、融
点１雛．０〜１８８．５℃のＮ「′−シアノーＮ−（１
，１ージメチルブチル）一Ｎ′一３ーピリジルグアニジ
ンが得られた。 実施例 ４ Ｎ″ーシアノ−Ｎ一（１，１−ジエチルプロピル）一Ｎ
′−３−ピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、
ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−３−ピ，リジルカルボ
ジイミドのかわりにＮ一（１，１−ジエチルプロピル）
一Ｎ′−３ーピリジルカルボジイミドを用いることによ
り、融点１９２．５〜１９３．５℃のＮ″ーシアノ−Ｎ
−（１，１ージエチルプロピル）Ｎ′−３−ピリジルグ
アニジンが得られた。 実施例 ５ Ｎ″−シアノ−Ｎ−第３ベンチルーＮ′−３ーピリジル
グアニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３
ブチル−Ｎ′−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに
Ｎ−第３ベンチルーＮ′−３−ピリジルカルボジィミド
を用いることにより、融点１８７．０〜】８７．５こ○
のＮ″−シアノ−Ｎ−第３ベンチルーＮ′−ピリジルグ
アニジンが得られた。 実施例 ６ Ｎ″−シアノ−ＮーネオベンチルーＮ′−３ーピリジル
グアニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３
ブチルーＮ′−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに
ＮーネオベンチルーＮ′−３ーピリジルカルボジィミド
を用いることにより、融点２１４．０〜２１５．０午０
のＮ″ーシアノーＮーネオベンチルーＮ′一３−ピリジ
ルグアニジンが得られた。 実施例 ７ Ｎ″−シアノ−Ｎーイソフ。 ロピルーＮ′−３−ピリジルグアニジン実施例１の操作
法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３−ピリジ
ルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−イソプロピルーＮ′
一３−ピリジルカルボジィミドを用いることにより、融
点１５４．５〜１５５．５００のＮ″ーシア／一Ｎーイ
ソフ。 ロピルーＮ′−３ーピリジルグアニジンが得られた。注
意：反応は激しい発熱反応であった。 実施例 ８ Ｎ″ーシアノーＮ−エチルプロピルーＮ′−３ーピリジ
ルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第
３プチル−Ｎ′一３ーピリジルカルボジイミドのかわり
に、Ｎ−１ーエチルプロピルーＮ′一３ーピリジルカル
ボジイミドを用いることにより融点１０９．５〜１１０
．５ｑＣのＮ″−シアノ−Ｎ−１−エチルプロピル−Ｎ
′−３ーピリジルグアニジンが得られた。 実施例 ９ Ｎ一正ブチルーＮ′−シアノーＮ′一３ーピリジルグア
ニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチ
ル−Ｎ′一３−ピリジルカルボジイミドのかわりにＮ−
正ブチル−Ｎ′−３−ピリジルカルポジィミドを用いる
ことにより、融点９６．０〜９７．０ｏｏの目的化合物
が得られた。 注意：発熱反応。実施例 １０ Ｎ−第２ブチルーＮ″−シアノ−Ｎ′−３−ピリジルグ
アニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブ
チルーＮ′一３−ピリジルカルボジイミドのかわりにＮ
−第２ブチル−Ｎ′−３ーピリジルカルポジィミドを用
いることにより、融点１３３．５〜１３５．０℃の目的
化合物が得られた。 実施例 １１ Ｎ′−シアノーＮ−正ベンチルーＮ′一３ーピリジルグ
アニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブ
チル−Ｎ′−３ーピリジルカルボジイミドのかわりにＮ
一正ベンチルーＮ′−３ーピリジルカルボジィミドを用
いることにより、融点１３０．４〜１３１．６の目的化
合物が得られた。 実施例 １２ Ｎ″−シアノーＮ−１ーメチルシクロブチル一Ｎ′−３
ーピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただし
、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ーピリジルカルボジイミド
のかわりにＮ−１−メチルシクロブチル−Ｎ′一３ーピ
リジルカルボジィミドを用いることにより、融点２１０
．５〜２１１．５ｏｏの目的化合物が得られた。 実施例 １３Ｎ″ーシアノーＮ−３ーピリジル−Ｎ′一
１，１，２ートリメチルプロピルグアニジン実施例１の
操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３−ピ
リジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−３−ピリジル−
Ｎ′−１，１，２−トリメチルプロピルカルボジイミド
を用いることにより、融点１９４．０〜１９５．０午０
の目的化合物が得られた。 実施例 １４ Ｎ″−シアノーＮ一３ーピリジルーＮ′一１，２，２ー
トリメチルプロピルグアニジン実施例１の操作法に従い
、ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′一３ーピリジルカルボ
ジイミドのかわりに、Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−１，２
，２−トリメチルプロピルカルボジイミドを用いること
により、融点１６７．５〜１６８．５ｑｏの目的化合物
が得られた。 実施例 １５ Ｎ″ーシアノーＮ−３ーピリジル−Ｎ′一１，１，３−
トリメチルブチルグアニジン実施例１の操作法に従い、
ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′一３ーピリジルカルボジ
イミドのかわりに、Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−１，１，
３−トリメチルブチルカルボジイミドを用いることによ
り、融点１８０．５〜１８１．５ｑｏの目的化合物が得
られた。 実施例 １６ Ｎ″ーシアノーＮ一３−ピリジル−Ｎ′−１，１，３，
３ーテトラメチルプチルグアニジン実施例１の操作法に
従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ーピリジルカ
ルボジイミドのかわりにＮ一３−ピリジルＨＮ′−１，
１，３，３ーテトラメチルプチルカルボジイミドを用い
ることにより融点１８０．５〜１８１．６０の目的化合
物が得られた。 実施例 １７ Ｎ−３−（５−ブロモピリジル）−Ｎ′−第３プチルー
Ｎ″ーシア／グアニジン実施例１の操作法に従い、ただ
し、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′一３ーピリジルカルボジイミ
ドのかわりに、Ｎ−３一（５−フロモピリジル）−Ｎ′
−第３ブチルカルポジィミドを用いることにより、融点
１５３．０〜１５３．５ｏ０の目的化合物が得られた。 実施例 １８Ｎ−第３ブチル−Ｎ″−シアノ−Ｎ′一５
−（２ーメトキシピリジル）グアニジン実施例１の操作
法に従い、ただし、Ｎ一第３ブチル−Ｎ′−３−ピリジ
ルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−
５−（２ーメトキシピリジル）カルボジイミドを用いる
ことにより、融点１５６．０〜１５７．０００の目的化
合物が得られた。 実施例 １９ Ｎ−第３ブチルーＮ′−３−（２−クロロピリジル）−
Ｎ′−シアノグアニジン実施例１の操作法に従い、ただ
し、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−３−ピリジルカルボジイミ
ドのかわりに、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−３一（２ークロ
ロピリジル）カルポジイミドを用いることにより融点２
０２．０〜２０３び０の目的化合物が得られた。 実施例 ２０Ｎ−第３ブチルーＮ″ーシアノーＮ′−２
ーピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただし
、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ーピリジルカルボジイミド
のかわりに、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−２ーピリジルカル
ボジィミドを用いることにより、目的化合物が得られた
。 赤外吸収スペクトル（ＫＢ て法）は、２１６０−７０
肌‐１（一Ｃ＝Ｎ）に強い吸収を示した。融点：１６８
．０〜１６８．−○（分解）。実施例 ２１ Ｎ″ーシアノ−ＮーシクロブチルーＮ′一３ーピリジル
グアニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３
ブチルーＮ′−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに
Ｎ−シクロブチルーＮ′−３−ピリジルカルボジィミド
を用いることにより、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は、２１６０−７比の
‐１に強い吸収を示した。実施例 ２２ Ｎ″ーシアノーＮ−１，３ージメチルブチルーＮ′一３
ーピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただし
、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ーピリジルカルボジイミド
のかわりにＮ−１，３−ジメチルブチルーＮ′−３−ピ
リジルカルポジィミドを用いることにより、目的化合物
が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は、２１６０−７０弧
‐１に強い吸収を示した。実施例 ２３Ｎ″ーシアノー
Ｎ−フエニルーＮ′一３ーピリジルグアニジン実施例１
の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ー
ピリジルカルボジイミドのかわりに、ＮーフヱニルーＮ
′一３ーピリジルカルボジィミドを用いることにより、
目的化合物が得られた。 融点：１９４〜１９デ○。実施例 ２４ Ｎ″ーシアノーＮーシクロベンチ．ルーＮ′一５−（２
ーメトキシピリジル）グアニジン実施例１の操作法に従
い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ーピリジルカル
ボジイミドのかわりに、Ｎーシクロベンチル−Ｎ′−５
一（２ーメトキシピリジル）カルボジイミドを用いるこ
とにより、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｄ宏）は、２１６０−７０肌
‐１に強い吸収を示した。実施例 ２５ Ｎ−第３プチルーＮ″ーシアノーＮ′−３ーピリジルグ
アニジンＡ Ｎ−第３ブチルーＮ′−３ーピリジルクロ
ロホルムアミジン塩酸塩Ｎ−第３ブチルーＮ′−３−ピ
リジルチオウレア（１２．５夕、６仇ｈｍｏｌ）を乾燥
テトラヒドロフラン（１２５私）に懸濁し、０℃で縄拝
しながらトルヱン（６物と）中１．２Ｍホスゲンを滴下
した。 ０℃で５時間保った後、混合物を減圧下に蒸発すること
により、目的化合物が得られた。 Ｂ Ｎ−第３ブチル−Ｎｒ−シアノーＮ′−３ーピリジ
ルグアニジンＡ工程で得た化合物のジメチルホルムアミ
ド（１２５泌）溶液に、０℃で櫨拝しながら、シアナミ
ド（３．５夕、８３ｈｍｏｌ）を加えた。 トリエチルアミン（１８．２夕、１３瓜ｈｍｏｌ）を徐
々に加えた。室温で一夜燭拝した後、混合物を減圧下に
蒸発し、孫漁を水（１００奴【）で処理して粗生成物を
得た。これを実施例１に従って後処理して目的化合物が
得た。融点：２０５〜２０６ｏｏ。実施例 ２６Ｎ一正
ブチルーＮ″ーシアノーＮ′−３ーピリジルグアニジン
シアナミド（０．９５夕）のエタノール（１０泌）溶液
に、０℃で蝿拝しながら、Ｎ，Ｎ−ジィソブロピルェチ
ルアミン（３．４机上）続いて３ーピリジルィソチオシ
アナート（２．２５夕）を加えた。 混合物を０℃で一晩放置したのち、減圧下に蒸発乾固し
た。残湾をエーテル（１０肋【）とともに櫨拝して、Ｎ
−シア／−Ｎ′−３−ピリジルチオ尿素のＮ，Ｎージイ
ソプロピルェチルアミン塩を結晶化させたのち、これを
櫨取し、エーテルで洗練した。〔遊離のチオ尿素は、塩
を水に懸濁させ塩酸を用いてｐＨ３〜４の酸性にするこ
とによにり、分離することができた。融点１８４．５〜
１８５．０ｑｏ、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）：２
１４５仇‐１（一ＣＥＮ）に吸収を示した。〕アミン塩
（６．２５夕）を０℃でかきまぜながら無水のジメチル
ホルムアミド（１５のと）に懸濁させた。 ョウ化メチル（１．６５の【）を滴々加えると液は次第
に透明になるが、これを１時間かきまぜたのち、０℃で
１晩放置した。溶液を室温まであたためたのち、減圧下
に蒸発せしめ、最後に２５℃で高真空下に蒸発乾固した
。残澄に氷水（１５の上）と炭酸水素ナトリウムＮａＨ
Ｃ０３の飽和水溶液（２．５の‘）を加え、Ｓ−メチル
一Ｎ′ーシアノー３−ピリジルィソチオ尿素を結晶化せ
しめ、これを櫨取したのち、水で洗濃した。融点：１＄
．５〜１５５．０℃．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）
：２１６０〜２１８０弧‐１（一Ｃ三Ｎ）に吸収を示し
た。上記ィソチオ尿素（２．２８夕）をピリジン２５の
【）に溶かし、これに正プチルアミン（１０肌）を加え
た。混合物を室温で７幼時間放置したのち、減圧下で蒸
発乾固した。残湾を水（３０の‘）とともに燈拝して結
晶化せしめた。生成物を櫨取し、水洗を行なって粗生成
物を得た。粗生成物をアセトンー石油ヱ−テルから再結
晶させてさらに精製した。融点：９６．０〜９７．００
０。赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）：２１６５弧‐１
（一Ｃ…Ｎ）に基ず〈強い吸収および１６００〜１５５
比ス‐１にブロードな（中広い）吸収が観察された。こ
の赤外吸収スペクトルは実施例９において合成された正
ブチル置換化合物のスペクトルに全く一致した。実施例
２７ Ｎ″ーシアノ−Ｎ一正プロピル−Ｎ′−３ーピリジルグ
アニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチル
ァミンのかわりに正プロピルアミンを用いることによに
り、融点１６４．０〜１６５．０℃の目的化合物が得ら
れた。 実施例 ２８ Ｎ″ーシアノ−ＮーシクロプロピルーＮ′一３ーピリジ
ルグアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブ
チルアミンのかわりにシクロブロピルアミンを用いるこ
とにより、融点１７１．０〜１７２．０℃の目的化合物
が得られた。 実施例 ２９Ｎ″−シアノーＮ−イソブチルーＮ′−３
−ピリジルグアニジン実施例２６の操作法に従い、ただ
し、正ブチルアミンのかわりにイソプチルアミンを用い
ることにより、融点１４８．０〜１４９．０℃の目的化
合物が得られた。 実施例 ３０ Ｎ″−シアノ−Ｎ−ネオベンチルーＮ′一３ーピリジル
グアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチ
ルアミンのかわりにネオベンチルアミンを用いることに
より、融点２１４．０〜２１５．０℃（これは実施例６
において合成された化合物の融点に一致する。 ）の目的化合物が得られた。実施例 ３１ Ｎ″−シアノーＮ−イソベンチルーＮ′一３ーピリジル
グアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチ
ルアミンのかわりにイソベンチルアミンを用いることに
より、融点１３５．５〜１３６．５℃の目的化合物が得
られた。 実施例 ３２ Ｎ″−シアノーＮ−シクロベンチルーＮ′ーピリジルグ
アニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチル
ァミンのかわりにシクロベンチルアミンを用いることに
より、融点１５５．０〜１５６．び○の目的化合物が得
られた。 実施例 ３３Ｎ″ーシアノーＮーシクロヘキシルーＮ′
一３ーピリジルグアニジン実施例２６の操作法に従い、
ただし、正ブチルアミンのかわりにシクロヘキシルアミ
ンを用いることにより、融点１８５．０〜１８６．０ｑ
○の目的化合物が得られた。 実施例 ３４ Ｎ″ーシアノーＮ一正へプチル−Ｎ′−３−ピリジルグ
アニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチル
アミンのかわりに正へプチルアミンを用いることにより
、融点９０．０〜９１．０ｑｏの目的化合物が得られた
。 実施例 ３５ Ｎ″ーシアノ−Ｎ−２ーエチルヘキシルーＮ′一３ーピ
リジルグアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、
正ブチルアミンのかわりに２一エチルヘキシルアミンを
用いることにより、融点８４．０〜８５．０００の目的
化合物が得られた。 実施例 ３６ Ｎ″ーシアノ−Ｎ一２ーメチルアリルーＮ′−３−ピリ
ジルグアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正
ブチルアミンのかわりに２ーメチルアリルアミンを用い
ることにより、融点１４０．０〜１４１．０ｏｏの目的
化合物が得られた。 実施例 ３７ ＮーベンジルーＮ″ーシアノ−Ｎ′一３ーピリジルグア
ニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチルア
ミンのかわりにペンジルアミンを用いることにより、融
点１８９．０〜１９０．ぴ０の目的化合物が得られた。 実施例 ３８ Ｎ″−シアノーＮ一２ーメチルプチルーＮ′一３−ピリ
ジルグアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正
ブチルアミンのかわりに２−メチルブチルアミンを用い
ることにより、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は２１６０−７０伽‐
１（一Ｃ三Ｎ）に強い吸収を示した。実施例 ３９ Ｎ″−シアノーＮーリーフエニルエチル一Ｎ′−３−ピ
リジルグアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、
正ブチルアミンのかわりに８一フェニルェチルアミンを
用いることにより、目的化合物が得られた。 融点：１６２〜１６３ｑｏ。実施例 ４０麻酔をほどこ
した正常血圧を有するラットにおける実施例１の化合物
（以下ｐｌ０６０と称する。 ）の降圧活性スプラーグダウリー（Ｓｐｒａｇ雌Ｄｏｗ
ｅｙ）株の雄の白鼠をペントパルビタールで麻酔し、固
定板にあお向けに固定した。左頚動脈を引き出し、これ
にポリエチレン製のカニューレを差し込み、これをスタ
ットハム（Ｓ側ｈａｍ）圧力変換気を通して多元記録計
（ＧｒａｓｓＰｏｌｙ鱗ａｐｈＲｅｃｏｒｄｅｒ）に接
続した。左大腿部の静脈にも、ＰＩ０６０を投与するた
めのカニューレを差し込んだ。ＰＩ０６０は稀塩酸に溶
解した。投与した体積は０．２の‘を越えなかった。表
１に、薬効が頂点に達した時点での平均血圧に対する効
果をまとめた。表 １ 実施例 ４１ 麻酔をほどこさない先天性高血圧症のラットにおける実
施例１，２，３，４および５の化合物（以下それぞれＰ
Ｉ０６０、ＰＩ０６０ＰＩ０６７、ＰＩＯ磯およびＰＩ
０７５と称する。 ）の抗高血圧活性先天性高血圧症の岡本（０ｋａｍｏｔ
ｏ）株の雄の白鼠を、実験前１曲時間絶食させ、使用し
た。意識のある鼠をプラスチック製の龍に入れ、尾のま
わりに血圧測定用の帯を巻いて固定した。その帯を電子
血圧記録計に接続し、投薬後２，４，６および２岬時間
目の心臓収縮期の血圧および０磯度数を測定した。各化
合物は、カルボキシメチルセルロースに０．５％懸濁ま
たは溶解せしめた。投与した体積はラット１匹当たり０
．５の‘以下であった。表２に結果をまとめた。なお比
較のため、いくつかの抗高血圧剤に関し同じ実験条件に
得られた結果をも挙げた。又、マウスを用いた経口投与
のＬＤ５ｏの概略値も合わせ掲載した。表 ２ ＢＰ ： 平均動脈血圧（肌日夕） ＨＲ ：心薄度数（回ノ分） ＬＤ５ｏ： 経 口（マウス） ＊Ｍｉｎｏｘｉｄｉと：６ーアミノ−１，２ージヒドロ
ー１−ヒドロキシー２ーイミノ−４ーピベリド−１りー
イルピリミジン 実施例 ４２ 意識のある正常血圧を有する犬における降圧活性雄、雌
の種の犬を、実験前１母音間絶食させ、使用した。 血圧は超音波を用いた測定器（アルテリオゾンデ■１０
１０、ロッシェ・医療電子部門、〜ｔｅｒｉｏｓｏｎｄ
ｅ■１０１０、ＲｏｃｈｅＭｅｄｉｃａｌＥｌｅｃｔｒ
ｏｎｉｃＤＭｓｉｏｎ）により、ＰＩ０６０またはＰＩ
０７５の投与前および投与後１，２，３および４時間目
に間接的に記録した。各化合物は、ゼラチン製のカプセ
ルに入れ経口投与した。表３には、上記２つの化合物を
用いて得られた結果を示す。 表 ３ ＢＰ：平均動脈血圧 く肋日夕） ＨＲ：心綾度数 （回／分） ＵＶ：尿 量 Ｇ舷） 実施例 ４３ 猫における降圧作用ならびに心血管および自律神経の各
種反応雄、雌の猫を、ベントバルピタールの４０の２腹
腔内注射により麻酔して使用した。 左頚動脈を引き出し、ポリエチレン製のカニューレを差
し込み、これをスタットハム（Ｓｔａｍａｍ）圧力変換
器を通して多元記録計（ＧｒａｓｓＰｏｌｙｇｒａｐｈ
Ｒｅｃｏｒｄｅｒ）に接続した。右大腿部静脈にも、
ＰＩ０６０を投与するためカニューレを差し込んだ。Ｐ
Ｉ０６０は稀塩酸に溶解して０．４の‘を投与した。測
定は、ＰＩ０６０の静脈内投与前後の、ノルェピネフィ
リン塩酸塩（ｌｍｃ夕／ｋ９）（ＮＥ）の静脈内投与お
よび通常の頚動脈閉塞（４９抄）、（ＣＯ）に対する血
管収縮反応について行なわれた。２つの操作は、ともに
昇圧効果をもたらすことが知られている。 さらに、神経節前の刺激（３Ｖ、ｌｍｓｅｃ．４０日２
、５秒間）および神経節後の刺激（３Ｖ、ｌｍｓｅｃ．
４０日２、５秒間）によって誘起される瞬膜収縮を、Ｐ
Ｉ０６０の静脈内投与前後について測定した。表４に、
得られた結果を詳細に示す。表 ４ 実施例 ４４ Ｎ−第３ブチル−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−４−ピリジルグ
アニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブ
チル−Ｎ′−３ーピリジルカルボジイミドのかわりにＮ
−第３ブチルーＮ′−４ーピリジルカルボジィミドを用
いることにより、融点２０３．０〜２０４．０℃の目的
化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は２１７５肌‐１（一
Ｃ…Ｎ）に強い吸収を示した。実施例 ４５ Ｎ″−シアノ−Ｎ−第３ベンチルーＮ′−４ーピリジル
グアニジン実施例１の操作法に従い、Ｎ−第３ブチルー
Ｎ′−３ーピリジルカルボジイミドのかわりにＮ−第３
ベンチルーＮ′−４−ピリジルカルボジイミドを用いる
ことにより、融点１６１．０〜１６２．０ｏｏの目的化
合物が得られた。 実施例 ４６ Ｎ″ーシアノーＮ−１ーエチルプロピル−Ｎ′一４−ピ
リジルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ
−第３ブチル−Ｎ′一３ーピリジルカルボジイミドのか
わりに、Ｎ−１−エチルプロピルーＮ′一４ーピリジル
カルボジィミドを用いることにより、融点１９６．０〜
１９７．０の目的化合物が得られた。 実施例 ４７Ｎ″ーシアノ−Ｎ一４−ピリジルーＮ′一
１，２，２ートリメチルプロピルグアニジン実施例１の
操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′−３ーピ
リジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−４−ピリジル−
Ｎ′−１，２，２−トリメチルプロピルカルボジイミド
を用いることにより、融点１６４．０〜１６５．ぴ○の
目的化合物（１水塩）が得られた。 実施例 ４８ Ｎ″ーシアノ−Ｎ一４ーピリジル−Ｎ′一１，１，３ー
トリメチルブチルグアニジン実施例１の操作法に従い、
ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′一３ーピリジルカルボジ
イミドのかわりに、Ｎ−４−ピリジル−Ｎ′−１，１，
３−トリメチルブチルカルボジイミドを用いることによ
り、融点１５５．０〜１５６．０ｑｏの目的化合物が得
られた。 実施例 ４９ Ｎ″ーシアノーＮ−１，１−ジエチルプロピル−Ｎ′一
４ーピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただ
し、Ｎ−第３ブチルーＮ′−３ーピリジルカルポジイミ
ドのかわりに、Ｎ−１，１ージエチルプロピル−Ｎ′一
４ーピリジルカルボジイミドを用いることにより、融点
２２０．０〜２２１．０００の目的化合物が得られた。 実施例 ５０Ｎ″ーシアノーＮ一４ーピリジルーＮ′−
１，１，３，３ーテトラメチルブチルグアニジン実施例
１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３
ーピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ一４−ピリジ
ル−Ｎ′−１，１，３，３−テトラメチルブチルカルボ
ジイミドを用いることにより、融点１９７．０〜１９８
．０の目的化合物が得られた。 実施例 ５１ Ｎ″ーシアノーＮ−１，５ージメチルヘキシルーＮ′−
４−ピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただ
し、Ｎ−第３ブチルーＮ′−３−ピリジルカルボジイミ
ドのかわりに、Ｎ−１，５ージメチルヘキシルーＮ′−
４−ピリジルカルボジイミドを用いることにより、融点
１３６．０〜１３７ぴ○の目的化合物が得られた。 実施例 ５２Ｎ″−シアノーＮ−シクロオクチルーＮ′
−４−ピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、た
だし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−３−ピリジルカルボジイ
ミドのかわりに、Ｎ−シクロオクチル−Ｎ′−４−ピリ
ジルカルボジイミドを用いることにより、融点１９８．
０〜１９９．ぴ○の目的化合物が得られた。 実施例 ５３ Ｎ″−シアノーＮーネオベンチル−Ｎ′一４−ピリジル
グアニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３
ブチルーＮ′一３−ピリジルカルボジイミドのかわりに
ＮーネオベンチルーＮ′−４ーピリジルカルボジィミド
を用いることにより、目的化合物が得られた。 融点：１９１〜１９３℃。実施例 弘 Ｎ″ーシアノーＮ一４ーピリジル−Ｎ′−１，１，２ー
トリメチルプロピルグアニジン実施例１の操作法に従い
、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ーピリジルカルボ
ジイミドのかわりに、Ｎ−４−ピリジルーＮ′一１，１
，２ートリメチルプロピルカルポジイミドを用いること
により、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は２１６０一７比又‐
１に強い吸収を示した。実施例 ５５ Ｎ−ペンジル−Ｎ″ーシアノーＮ′一４−ピリジルグア
ニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチ
ルーＮ′−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ
ーベンジルーＮ′−４ーピリジルカルボジィミドを用い
ることにより、目的化合物が得られた。 融点：１７５〜１７７０。実施例 ５６ Ｎ−第３ブチル−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−３−（２，４，
６ートリメチルピリジル）グアニジン３−アミノー２，
４，６ートリメチルピリジン（１．３６のとＳ−メチル
−Ｎ−第３プチル−Ｎ′−シアノィソチオ尿素（１．７
１夕）をピリジン（１０の‘）中で４糊時間還流した。 ピリジンを減圧下に蟹去し、残澄を水ーェタノールより
再結晶すると目的化合物が得られた。融点：１８７．０
〜１８８．０ｑｏ。実施例 ５７Ｎ″−シアノ−Ｎ−第
３ベンチルーＮ′−３一（２，４，６−トリメチルピリ
ジル）グアニジ、ソ実施例５６の操作法に従い、ただし
、Ｓ−メチル−Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−シアノィソチオ
尿素のかわりにＳ−メチル−Ｎ−第３ベンチルーＮ′−
シアノィソチオ尿素を用いることにより、融点１６３．
０〜１私．ぴ○の表記化合物が得られた。 実施例 ５８Ｎ−第３ブチル−Ｎ″−シア／−Ｎ′一３
ーキ／リルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただし
、Ｎ−第３プチルーＮ′一３−ピリジルカルボジイミド
のかわりにＮ−第３ブチル−Ｎ′−３−キノリルカルボ
ジィミドを用いることにより、融点２２８．５〜２２９
．０の目的化合物が得られた。 実施例 ５９ Ｎ−第３ブチル−Ｎ″−シアノ−Ｎ′一３−ピリジルグ
アニジンＮ−第３ブチル−Ｎ′−３−ピリジルチオ尿素
（２．１夕）と鉛シアナミド（３．７夕）をエタノール
（２０泌）中で１報時間還流した。
ら加えた。混合物を、０℃で５時間放置した後、減圧下
に蒸発した。残澄に少量のテトラヒドロフランを添加し
て、蒸発操作を繰返した。残澄を０℃でテトラヒドロフ
ラン（１００私）に懸濁せしめ、これにＮ，Ｎ−ジィソ
プロピルェチルアミソ（２０．４の上）を添加した。ス
ラリーを減圧下に蒸発乾固したのち、残澄を石油エーテ
ル（２００の‘）で抽出し、抽出液を活性炭で脱色後櫨
過した。猿液を蒸発乾固すると目的とするカルボジィミ
ドが定量的な収率で得られた。赤外吸収スペクトル（ク
ロロホルム溶液）：２１２０〜２１４０ｃの‐１（一Ｎ
；Ｃ＝Ｎ−）に特徴的な強い吸収を示した。実施例 ２ ＮＩ′−シアノーＮ−（１−エチル−１ーメチルプロピ
ル）一Ｎ′−３ーピリジルグアニジン実施例１の操作法
に従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′−３ーピリジル
カルボジイミドのかわりにＮ−（１−エチル−１ーメチ
ルプロピル）一Ｎ′−３−ピリジルカルボジイミドを用
いることにより融点１８４．５〜１８６．０℃のＮ″ー
シアノ−Ｎ−（１ーエチルー１−メチルプロピル）一Ｎ
′一３−ピリジルグアニジンが得られた。 実施例 ３ Ｎ″ーシアノーＮ−（１，１ージメチルプチル）一Ｎ′
−３−ピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、た
だし、Ｎ−第３プチルーＮ′一３−ピリジルカルボジイ
ミドのかわりにＮ−（１，１ージメチルブチル）−Ｎ′
一３ーピリジルカルボジイミドを用いることにより、融
点１雛．０〜１８８．５℃のＮ「′−シアノーＮ−（１
，１ージメチルブチル）一Ｎ′一３ーピリジルグアニジ
ンが得られた。 実施例 ４ Ｎ″ーシアノ−Ｎ一（１，１−ジエチルプロピル）一Ｎ
′−３−ピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、
ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−３−ピ，リジルカルボ
ジイミドのかわりにＮ一（１，１−ジエチルプロピル）
一Ｎ′−３ーピリジルカルボジイミドを用いることによ
り、融点１９２．５〜１９３．５℃のＮ″ーシアノ−Ｎ
−（１，１ージエチルプロピル）Ｎ′−３−ピリジルグ
アニジンが得られた。 実施例 ５ Ｎ″−シアノ−Ｎ−第３ベンチルーＮ′−３ーピリジル
グアニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３
ブチル−Ｎ′−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに
Ｎ−第３ベンチルーＮ′−３−ピリジルカルボジィミド
を用いることにより、融点１８７．０〜】８７．５こ○
のＮ″−シアノ−Ｎ−第３ベンチルーＮ′−ピリジルグ
アニジンが得られた。 実施例 ６ Ｎ″−シアノ−ＮーネオベンチルーＮ′−３ーピリジル
グアニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３
ブチルーＮ′−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに
ＮーネオベンチルーＮ′−３ーピリジルカルボジィミド
を用いることにより、融点２１４．０〜２１５．０午０
のＮ″ーシアノーＮーネオベンチルーＮ′一３−ピリジ
ルグアニジンが得られた。 実施例 ７ Ｎ″−シアノ−Ｎーイソフ。 ロピルーＮ′−３−ピリジルグアニジン実施例１の操作
法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３−ピリジ
ルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−イソプロピルーＮ′
一３−ピリジルカルボジィミドを用いることにより、融
点１５４．５〜１５５．５００のＮ″ーシア／一Ｎーイ
ソフ。 ロピルーＮ′−３ーピリジルグアニジンが得られた。注
意：反応は激しい発熱反応であった。 実施例 ８ Ｎ″ーシアノーＮ−エチルプロピルーＮ′−３ーピリジ
ルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第
３プチル−Ｎ′一３ーピリジルカルボジイミドのかわり
に、Ｎ−１ーエチルプロピルーＮ′一３ーピリジルカル
ボジイミドを用いることにより融点１０９．５〜１１０
．５ｑＣのＮ″−シアノ−Ｎ−１−エチルプロピル−Ｎ
′−３ーピリジルグアニジンが得られた。 実施例 ９ Ｎ一正ブチルーＮ′−シアノーＮ′一３ーピリジルグア
ニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチ
ル−Ｎ′一３−ピリジルカルボジイミドのかわりにＮ−
正ブチル−Ｎ′−３−ピリジルカルポジィミドを用いる
ことにより、融点９６．０〜９７．０ｏｏの目的化合物
が得られた。 注意：発熱反応。実施例 １０ Ｎ−第２ブチルーＮ″−シアノ−Ｎ′−３−ピリジルグ
アニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブ
チルーＮ′一３−ピリジルカルボジイミドのかわりにＮ
−第２ブチル−Ｎ′−３ーピリジルカルポジィミドを用
いることにより、融点１３３．５〜１３５．０℃の目的
化合物が得られた。 実施例 １１ Ｎ′−シアノーＮ−正ベンチルーＮ′一３ーピリジルグ
アニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブ
チル−Ｎ′−３ーピリジルカルボジイミドのかわりにＮ
一正ベンチルーＮ′−３ーピリジルカルボジィミドを用
いることにより、融点１３０．４〜１３１．６の目的化
合物が得られた。 実施例 １２ Ｎ″−シアノーＮ−１ーメチルシクロブチル一Ｎ′−３
ーピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただし
、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ーピリジルカルボジイミド
のかわりにＮ−１−メチルシクロブチル−Ｎ′一３ーピ
リジルカルボジィミドを用いることにより、融点２１０
．５〜２１１．５ｏｏの目的化合物が得られた。 実施例 １３Ｎ″ーシアノーＮ−３ーピリジル−Ｎ′一
１，１，２ートリメチルプロピルグアニジン実施例１の
操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３−ピ
リジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−３−ピリジル−
Ｎ′−１，１，２−トリメチルプロピルカルボジイミド
を用いることにより、融点１９４．０〜１９５．０午０
の目的化合物が得られた。 実施例 １４ Ｎ″−シアノーＮ一３ーピリジルーＮ′一１，２，２ー
トリメチルプロピルグアニジン実施例１の操作法に従い
、ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′一３ーピリジルカルボ
ジイミドのかわりに、Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−１，２
，２−トリメチルプロピルカルボジイミドを用いること
により、融点１６７．５〜１６８．５ｑｏの目的化合物
が得られた。 実施例 １５ Ｎ″ーシアノーＮ−３ーピリジル−Ｎ′一１，１，３−
トリメチルブチルグアニジン実施例１の操作法に従い、
ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′一３ーピリジルカルボジ
イミドのかわりに、Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−１，１，
３−トリメチルブチルカルボジイミドを用いることによ
り、融点１８０．５〜１８１．５ｑｏの目的化合物が得
られた。 実施例 １６ Ｎ″ーシアノーＮ一３−ピリジル−Ｎ′−１，１，３，
３ーテトラメチルプチルグアニジン実施例１の操作法に
従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ーピリジルカ
ルボジイミドのかわりにＮ一３−ピリジルＨＮ′−１，
１，３，３ーテトラメチルプチルカルボジイミドを用い
ることにより融点１８０．５〜１８１．６０の目的化合
物が得られた。 実施例 １７ Ｎ−３−（５−ブロモピリジル）−Ｎ′−第３プチルー
Ｎ″ーシア／グアニジン実施例１の操作法に従い、ただ
し、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′一３ーピリジルカルボジイミ
ドのかわりに、Ｎ−３一（５−フロモピリジル）−Ｎ′
−第３ブチルカルポジィミドを用いることにより、融点
１５３．０〜１５３．５ｏ０の目的化合物が得られた。 実施例 １８Ｎ−第３ブチル−Ｎ″−シアノ−Ｎ′一５
−（２ーメトキシピリジル）グアニジン実施例１の操作
法に従い、ただし、Ｎ一第３ブチル−Ｎ′−３−ピリジ
ルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−
５−（２ーメトキシピリジル）カルボジイミドを用いる
ことにより、融点１５６．０〜１５７．０００の目的化
合物が得られた。 実施例 １９ Ｎ−第３ブチルーＮ′−３−（２−クロロピリジル）−
Ｎ′−シアノグアニジン実施例１の操作法に従い、ただ
し、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−３−ピリジルカルボジイミ
ドのかわりに、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−３一（２ークロ
ロピリジル）カルポジイミドを用いることにより融点２
０２．０〜２０３び０の目的化合物が得られた。 実施例 ２０Ｎ−第３ブチルーＮ″ーシアノーＮ′−２
ーピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただし
、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ーピリジルカルボジイミド
のかわりに、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−２ーピリジルカル
ボジィミドを用いることにより、目的化合物が得られた
。 赤外吸収スペクトル（ＫＢ て法）は、２１６０−７０
肌‐１（一Ｃ＝Ｎ）に強い吸収を示した。融点：１６８
．０〜１６８．−○（分解）。実施例 ２１ Ｎ″ーシアノ−ＮーシクロブチルーＮ′一３ーピリジル
グアニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３
ブチルーＮ′−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに
Ｎ−シクロブチルーＮ′−３−ピリジルカルボジィミド
を用いることにより、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は、２１６０−７比の
‐１に強い吸収を示した。実施例 ２２ Ｎ″ーシアノーＮ−１，３ージメチルブチルーＮ′一３
ーピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただし
、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ーピリジルカルボジイミド
のかわりにＮ−１，３−ジメチルブチルーＮ′−３−ピ
リジルカルポジィミドを用いることにより、目的化合物
が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は、２１６０−７０弧
‐１に強い吸収を示した。実施例 ２３Ｎ″ーシアノー
Ｎ−フエニルーＮ′一３ーピリジルグアニジン実施例１
の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ー
ピリジルカルボジイミドのかわりに、ＮーフヱニルーＮ
′一３ーピリジルカルボジィミドを用いることにより、
目的化合物が得られた。 融点：１９４〜１９デ○。実施例 ２４ Ｎ″ーシアノーＮーシクロベンチ．ルーＮ′一５−（２
ーメトキシピリジル）グアニジン実施例１の操作法に従
い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ーピリジルカル
ボジイミドのかわりに、Ｎーシクロベンチル−Ｎ′−５
一（２ーメトキシピリジル）カルボジイミドを用いるこ
とにより、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｄ宏）は、２１６０−７０肌
‐１に強い吸収を示した。実施例 ２５ Ｎ−第３プチルーＮ″ーシアノーＮ′−３ーピリジルグ
アニジンＡ Ｎ−第３ブチルーＮ′−３ーピリジルクロ
ロホルムアミジン塩酸塩Ｎ−第３ブチルーＮ′−３−ピ
リジルチオウレア（１２．５夕、６仇ｈｍｏｌ）を乾燥
テトラヒドロフラン（１２５私）に懸濁し、０℃で縄拝
しながらトルヱン（６物と）中１．２Ｍホスゲンを滴下
した。 ０℃で５時間保った後、混合物を減圧下に蒸発すること
により、目的化合物が得られた。 Ｂ Ｎ−第３ブチル−Ｎｒ−シアノーＮ′−３ーピリジ
ルグアニジンＡ工程で得た化合物のジメチルホルムアミ
ド（１２５泌）溶液に、０℃で櫨拝しながら、シアナミ
ド（３．５夕、８３ｈｍｏｌ）を加えた。 トリエチルアミン（１８．２夕、１３瓜ｈｍｏｌ）を徐
々に加えた。室温で一夜燭拝した後、混合物を減圧下に
蒸発し、孫漁を水（１００奴【）で処理して粗生成物を
得た。これを実施例１に従って後処理して目的化合物が
得た。融点：２０５〜２０６ｏｏ。実施例 ２６Ｎ一正
ブチルーＮ″ーシアノーＮ′−３ーピリジルグアニジン
シアナミド（０．９５夕）のエタノール（１０泌）溶液
に、０℃で蝿拝しながら、Ｎ，Ｎ−ジィソブロピルェチ
ルアミン（３．４机上）続いて３ーピリジルィソチオシ
アナート（２．２５夕）を加えた。 混合物を０℃で一晩放置したのち、減圧下に蒸発乾固し
た。残湾をエーテル（１０肋【）とともに櫨拝して、Ｎ
−シア／−Ｎ′−３−ピリジルチオ尿素のＮ，Ｎージイ
ソプロピルェチルアミン塩を結晶化させたのち、これを
櫨取し、エーテルで洗練した。〔遊離のチオ尿素は、塩
を水に懸濁させ塩酸を用いてｐＨ３〜４の酸性にするこ
とによにり、分離することができた。融点１８４．５〜
１８５．０ｑｏ、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）：２
１４５仇‐１（一ＣＥＮ）に吸収を示した。〕アミン塩
（６．２５夕）を０℃でかきまぜながら無水のジメチル
ホルムアミド（１５のと）に懸濁させた。 ョウ化メチル（１．６５の【）を滴々加えると液は次第
に透明になるが、これを１時間かきまぜたのち、０℃で
１晩放置した。溶液を室温まであたためたのち、減圧下
に蒸発せしめ、最後に２５℃で高真空下に蒸発乾固した
。残澄に氷水（１５の上）と炭酸水素ナトリウムＮａＨ
Ｃ０３の飽和水溶液（２．５の‘）を加え、Ｓ−メチル
一Ｎ′ーシアノー３−ピリジルィソチオ尿素を結晶化せ
しめ、これを櫨取したのち、水で洗濃した。融点：１＄
．５〜１５５．０℃．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）
：２１６０〜２１８０弧‐１（一Ｃ三Ｎ）に吸収を示し
た。上記ィソチオ尿素（２．２８夕）をピリジン２５の
【）に溶かし、これに正プチルアミン（１０肌）を加え
た。混合物を室温で７幼時間放置したのち、減圧下で蒸
発乾固した。残湾を水（３０の‘）とともに燈拝して結
晶化せしめた。生成物を櫨取し、水洗を行なって粗生成
物を得た。粗生成物をアセトンー石油ヱ−テルから再結
晶させてさらに精製した。融点：９６．０〜９７．００
０。赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）：２１６５弧‐１
（一Ｃ…Ｎ）に基ず〈強い吸収および１６００〜１５５
比ス‐１にブロードな（中広い）吸収が観察された。こ
の赤外吸収スペクトルは実施例９において合成された正
ブチル置換化合物のスペクトルに全く一致した。実施例
２７ Ｎ″ーシアノ−Ｎ一正プロピル−Ｎ′−３ーピリジルグ
アニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチル
ァミンのかわりに正プロピルアミンを用いることによに
り、融点１６４．０〜１６５．０℃の目的化合物が得ら
れた。 実施例 ２８ Ｎ″ーシアノ−ＮーシクロプロピルーＮ′一３ーピリジ
ルグアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブ
チルアミンのかわりにシクロブロピルアミンを用いるこ
とにより、融点１７１．０〜１７２．０℃の目的化合物
が得られた。 実施例 ２９Ｎ″−シアノーＮ−イソブチルーＮ′−３
−ピリジルグアニジン実施例２６の操作法に従い、ただ
し、正ブチルアミンのかわりにイソプチルアミンを用い
ることにより、融点１４８．０〜１４９．０℃の目的化
合物が得られた。 実施例 ３０ Ｎ″−シアノ−Ｎ−ネオベンチルーＮ′一３ーピリジル
グアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチ
ルアミンのかわりにネオベンチルアミンを用いることに
より、融点２１４．０〜２１５．０℃（これは実施例６
において合成された化合物の融点に一致する。 ）の目的化合物が得られた。実施例 ３１ Ｎ″−シアノーＮ−イソベンチルーＮ′一３ーピリジル
グアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチ
ルアミンのかわりにイソベンチルアミンを用いることに
より、融点１３５．５〜１３６．５℃の目的化合物が得
られた。 実施例 ３２ Ｎ″−シアノーＮ−シクロベンチルーＮ′ーピリジルグ
アニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチル
ァミンのかわりにシクロベンチルアミンを用いることに
より、融点１５５．０〜１５６．び○の目的化合物が得
られた。 実施例 ３３Ｎ″ーシアノーＮーシクロヘキシルーＮ′
一３ーピリジルグアニジン実施例２６の操作法に従い、
ただし、正ブチルアミンのかわりにシクロヘキシルアミ
ンを用いることにより、融点１８５．０〜１８６．０ｑ
○の目的化合物が得られた。 実施例 ３４ Ｎ″ーシアノーＮ一正へプチル−Ｎ′−３−ピリジルグ
アニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチル
アミンのかわりに正へプチルアミンを用いることにより
、融点９０．０〜９１．０ｑｏの目的化合物が得られた
。 実施例 ３５ Ｎ″ーシアノ−Ｎ−２ーエチルヘキシルーＮ′一３ーピ
リジルグアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、
正ブチルアミンのかわりに２一エチルヘキシルアミンを
用いることにより、融点８４．０〜８５．０００の目的
化合物が得られた。 実施例 ３６ Ｎ″ーシアノ−Ｎ一２ーメチルアリルーＮ′−３−ピリ
ジルグアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正
ブチルアミンのかわりに２ーメチルアリルアミンを用い
ることにより、融点１４０．０〜１４１．０ｏｏの目的
化合物が得られた。 実施例 ３７ ＮーベンジルーＮ″ーシアノ−Ｎ′一３ーピリジルグア
ニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正ブチルア
ミンのかわりにペンジルアミンを用いることにより、融
点１８９．０〜１９０．ぴ０の目的化合物が得られた。 実施例 ３８ Ｎ″−シアノーＮ一２ーメチルプチルーＮ′一３−ピリ
ジルグアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、正
ブチルアミンのかわりに２−メチルブチルアミンを用い
ることにより、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は２１６０−７０伽‐
１（一Ｃ三Ｎ）に強い吸収を示した。実施例 ３９ Ｎ″−シアノーＮーリーフエニルエチル一Ｎ′−３−ピ
リジルグアニジン実施例２６の操作法に従い、ただし、
正ブチルアミンのかわりに８一フェニルェチルアミンを
用いることにより、目的化合物が得られた。 融点：１６２〜１６３ｑｏ。実施例 ４０麻酔をほどこ
した正常血圧を有するラットにおける実施例１の化合物
（以下ｐｌ０６０と称する。 ）の降圧活性スプラーグダウリー（Ｓｐｒａｇ雌Ｄｏｗ
ｅｙ）株の雄の白鼠をペントパルビタールで麻酔し、固
定板にあお向けに固定した。左頚動脈を引き出し、これ
にポリエチレン製のカニューレを差し込み、これをスタ
ットハム（Ｓ側ｈａｍ）圧力変換気を通して多元記録計
（ＧｒａｓｓＰｏｌｙ鱗ａｐｈＲｅｃｏｒｄｅｒ）に接
続した。左大腿部の静脈にも、ＰＩ０６０を投与するた
めのカニューレを差し込んだ。ＰＩ０６０は稀塩酸に溶
解した。投与した体積は０．２の‘を越えなかった。表
１に、薬効が頂点に達した時点での平均血圧に対する効
果をまとめた。表 １ 実施例 ４１ 麻酔をほどこさない先天性高血圧症のラットにおける実
施例１，２，３，４および５の化合物（以下それぞれＰ
Ｉ０６０、ＰＩ０６０ＰＩ０６７、ＰＩＯ磯およびＰＩ
０７５と称する。 ）の抗高血圧活性先天性高血圧症の岡本（０ｋａｍｏｔ
ｏ）株の雄の白鼠を、実験前１曲時間絶食させ、使用し
た。意識のある鼠をプラスチック製の龍に入れ、尾のま
わりに血圧測定用の帯を巻いて固定した。その帯を電子
血圧記録計に接続し、投薬後２，４，６および２岬時間
目の心臓収縮期の血圧および０磯度数を測定した。各化
合物は、カルボキシメチルセルロースに０．５％懸濁ま
たは溶解せしめた。投与した体積はラット１匹当たり０
．５の‘以下であった。表２に結果をまとめた。なお比
較のため、いくつかの抗高血圧剤に関し同じ実験条件に
得られた結果をも挙げた。又、マウスを用いた経口投与
のＬＤ５ｏの概略値も合わせ掲載した。表 ２ ＢＰ ： 平均動脈血圧（肌日夕） ＨＲ ：心薄度数（回ノ分） ＬＤ５ｏ： 経 口（マウス） ＊Ｍｉｎｏｘｉｄｉと：６ーアミノ−１，２ージヒドロ
ー１−ヒドロキシー２ーイミノ−４ーピベリド−１りー
イルピリミジン 実施例 ４２ 意識のある正常血圧を有する犬における降圧活性雄、雌
の種の犬を、実験前１母音間絶食させ、使用した。 血圧は超音波を用いた測定器（アルテリオゾンデ■１０
１０、ロッシェ・医療電子部門、〜ｔｅｒｉｏｓｏｎｄ
ｅ■１０１０、ＲｏｃｈｅＭｅｄｉｃａｌＥｌｅｃｔｒ
ｏｎｉｃＤＭｓｉｏｎ）により、ＰＩ０６０またはＰＩ
０７５の投与前および投与後１，２，３および４時間目
に間接的に記録した。各化合物は、ゼラチン製のカプセ
ルに入れ経口投与した。表３には、上記２つの化合物を
用いて得られた結果を示す。 表 ３ ＢＰ：平均動脈血圧 く肋日夕） ＨＲ：心綾度数 （回／分） ＵＶ：尿 量 Ｇ舷） 実施例 ４３ 猫における降圧作用ならびに心血管および自律神経の各
種反応雄、雌の猫を、ベントバルピタールの４０の２腹
腔内注射により麻酔して使用した。 左頚動脈を引き出し、ポリエチレン製のカニューレを差
し込み、これをスタットハム（Ｓｔａｍａｍ）圧力変換
器を通して多元記録計（ＧｒａｓｓＰｏｌｙｇｒａｐｈ
Ｒｅｃｏｒｄｅｒ）に接続した。右大腿部静脈にも、
ＰＩ０６０を投与するためカニューレを差し込んだ。Ｐ
Ｉ０６０は稀塩酸に溶解して０．４の‘を投与した。測
定は、ＰＩ０６０の静脈内投与前後の、ノルェピネフィ
リン塩酸塩（ｌｍｃ夕／ｋ９）（ＮＥ）の静脈内投与お
よび通常の頚動脈閉塞（４９抄）、（ＣＯ）に対する血
管収縮反応について行なわれた。２つの操作は、ともに
昇圧効果をもたらすことが知られている。 さらに、神経節前の刺激（３Ｖ、ｌｍｓｅｃ．４０日２
、５秒間）および神経節後の刺激（３Ｖ、ｌｍｓｅｃ．
４０日２、５秒間）によって誘起される瞬膜収縮を、Ｐ
Ｉ０６０の静脈内投与前後について測定した。表４に、
得られた結果を詳細に示す。表 ４ 実施例 ４４ Ｎ−第３ブチル−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−４−ピリジルグ
アニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブ
チル−Ｎ′−３ーピリジルカルボジイミドのかわりにＮ
−第３ブチルーＮ′−４ーピリジルカルボジィミドを用
いることにより、融点２０３．０〜２０４．０℃の目的
化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は２１７５肌‐１（一
Ｃ…Ｎ）に強い吸収を示した。実施例 ４５ Ｎ″−シアノ−Ｎ−第３ベンチルーＮ′−４ーピリジル
グアニジン実施例１の操作法に従い、Ｎ−第３ブチルー
Ｎ′−３ーピリジルカルボジイミドのかわりにＮ−第３
ベンチルーＮ′−４−ピリジルカルボジイミドを用いる
ことにより、融点１６１．０〜１６２．０ｏｏの目的化
合物が得られた。 実施例 ４６ Ｎ″ーシアノーＮ−１ーエチルプロピル−Ｎ′一４−ピ
リジルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ
−第３ブチル−Ｎ′一３ーピリジルカルボジイミドのか
わりに、Ｎ−１−エチルプロピルーＮ′一４ーピリジル
カルボジィミドを用いることにより、融点１９６．０〜
１９７．０の目的化合物が得られた。 実施例 ４７Ｎ″ーシアノ−Ｎ一４−ピリジルーＮ′一
１，２，２ートリメチルプロピルグアニジン実施例１の
操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′−３ーピ
リジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ−４−ピリジル−
Ｎ′−１，２，２−トリメチルプロピルカルボジイミド
を用いることにより、融点１６４．０〜１６５．ぴ○の
目的化合物（１水塩）が得られた。 実施例 ４８ Ｎ″ーシアノ−Ｎ一４ーピリジル−Ｎ′一１，１，３ー
トリメチルブチルグアニジン実施例１の操作法に従い、
ただし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′一３ーピリジルカルボジ
イミドのかわりに、Ｎ−４−ピリジル−Ｎ′−１，１，
３−トリメチルブチルカルボジイミドを用いることによ
り、融点１５５．０〜１５６．０ｑｏの目的化合物が得
られた。 実施例 ４９ Ｎ″ーシアノーＮ−１，１−ジエチルプロピル−Ｎ′一
４ーピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただ
し、Ｎ−第３ブチルーＮ′−３ーピリジルカルポジイミ
ドのかわりに、Ｎ−１，１ージエチルプロピル−Ｎ′一
４ーピリジルカルボジイミドを用いることにより、融点
２２０．０〜２２１．０００の目的化合物が得られた。 実施例 ５０Ｎ″ーシアノーＮ一４ーピリジルーＮ′−
１，１，３，３ーテトラメチルブチルグアニジン実施例
１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３
ーピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ一４−ピリジ
ル−Ｎ′−１，１，３，３−テトラメチルブチルカルボ
ジイミドを用いることにより、融点１９７．０〜１９８
．０の目的化合物が得られた。 実施例 ５１ Ｎ″ーシアノーＮ−１，５ージメチルヘキシルーＮ′−
４−ピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただ
し、Ｎ−第３ブチルーＮ′−３−ピリジルカルボジイミ
ドのかわりに、Ｎ−１，５ージメチルヘキシルーＮ′−
４−ピリジルカルボジイミドを用いることにより、融点
１３６．０〜１３７ぴ○の目的化合物が得られた。 実施例 ５２Ｎ″−シアノーＮ−シクロオクチルーＮ′
−４−ピリジルグアニジン実施例１の操作法に従い、た
だし、Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−３−ピリジルカルボジイ
ミドのかわりに、Ｎ−シクロオクチル−Ｎ′−４−ピリ
ジルカルボジイミドを用いることにより、融点１９８．
０〜１９９．ぴ○の目的化合物が得られた。 実施例 ５３ Ｎ″−シアノーＮーネオベンチル−Ｎ′一４−ピリジル
グアニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３
ブチルーＮ′一３−ピリジルカルボジイミドのかわりに
ＮーネオベンチルーＮ′−４ーピリジルカルボジィミド
を用いることにより、目的化合物が得られた。 融点：１９１〜１９３℃。実施例 弘 Ｎ″ーシアノーＮ一４ーピリジル−Ｎ′−１，１，２ー
トリメチルプロピルグアニジン実施例１の操作法に従い
、ただし、Ｎ−第３ブチルーＮ′一３ーピリジルカルボ
ジイミドのかわりに、Ｎ−４−ピリジルーＮ′一１，１
，２ートリメチルプロピルカルポジイミドを用いること
により、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）は２１６０一７比又‐
１に強い吸収を示した。実施例 ５５ Ｎ−ペンジル−Ｎ″ーシアノーＮ′一４−ピリジルグア
ニジン実施例１の操作法に従い、ただし、Ｎ−第３ブチ
ルーＮ′−３−ピリジルカルボジイミドのかわりに、Ｎ
ーベンジルーＮ′−４ーピリジルカルボジィミドを用い
ることにより、目的化合物が得られた。 融点：１７５〜１７７０。実施例 ５６ Ｎ−第３ブチル−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−３−（２，４，
６ートリメチルピリジル）グアニジン３−アミノー２，
４，６ートリメチルピリジン（１．３６のとＳ−メチル
−Ｎ−第３プチル−Ｎ′−シアノィソチオ尿素（１．７
１夕）をピリジン（１０の‘）中で４糊時間還流した。 ピリジンを減圧下に蟹去し、残澄を水ーェタノールより
再結晶すると目的化合物が得られた。融点：１８７．０
〜１８８．０ｑｏ。実施例 ５７Ｎ″−シアノ−Ｎ−第
３ベンチルーＮ′−３一（２，４，６−トリメチルピリ
ジル）グアニジ、ソ実施例５６の操作法に従い、ただし
、Ｓ−メチル−Ｎ−第３ブチル−Ｎ′−シアノィソチオ
尿素のかわりにＳ−メチル−Ｎ−第３ベンチルーＮ′−
シアノィソチオ尿素を用いることにより、融点１６３．
０〜１私．ぴ○の表記化合物が得られた。 実施例 ５８Ｎ−第３ブチル−Ｎ″−シア／−Ｎ′一３
ーキ／リルグアニジン実施例１の操作法に従い、ただし
、Ｎ−第３プチルーＮ′一３−ピリジルカルボジイミド
のかわりにＮ−第３ブチル−Ｎ′−３−キノリルカルボ
ジィミドを用いることにより、融点２２８．５〜２２９
．０の目的化合物が得られた。 実施例 ５９ Ｎ−第３ブチル−Ｎ″−シアノ−Ｎ′一３−ピリジルグ
アニジンＮ−第３ブチル−Ｎ′−３−ピリジルチオ尿素
（２．１夕）と鉛シアナミド（３．７夕）をエタノール
（２０泌）中で１報時間還流した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式Iの化合物又はその互変異性体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１なる置換基をもつたシアノグアニジル基
がピリジン環の２−、３−又は４−位に置換されており
、Ｒ＾１は直鎖状又は分岐した飽和又は不飽和の、炭素
数１〜８の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜８のシクロア
ルキル基、アリール基あるいはアラルキル基を意味し、
Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子あるいは低級のアルキ
ル又はアルコキシル基を意味する。 およびその無毒性で薬学的に認められた、酸との塩を
製造する方法において、 次式IIの２−、３−又は４−
ピリジルカルボジイミド：▲数式、化学式、表等があり
ます▼ 式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記において定義したと
おりである。 をシアナミドと反応させ、その後、得られた化合物を、
そのままあるいは上記において定義した塩の形で取得す
ることを特徴とする前記I又はその互変異性体およびそ
の無毒性で薬学的に認められた、酸との塩の製造方法。 ２ 次式Iの化合物又はその互変異性体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１なる置換基をもつたシアノグアニジル基
がピリジン環の２−、３−又は４−位に置換されており
、Ｒ＾１は直鎖状又は分岐した飽和又は不飽和の、炭素
数１〜８の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜８のシクロア
ルキル基、アリール基あるいはアラルキル基を意味し、
Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子あるいは低級のアルキ
ル又はアルコキシル基を意味する。 およびその無毒性で薬学的に認められた、酸との塩を
製造する方法において、 次式IVの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ′は上記において定義されたＲ＾１、もしく
はＲ＾２なる置換基をもつた２−、３−又は４−ピリジ
ル基、Ｘはハロゲン、低級アルキルチオ基又は低級アル
コキシル基である。 をアミンＮＨ＿２−Ｒ″ 式中、Ｒ″はＲ′がＲ＾１である場合にはＲ＾２なる
置換基をもつた２−、３−又は４−ピリジル基であり、
Ｒ′がＲ＾２なる置換基をもつた２−、３−又は４−ピ
リジル基である場合にはＲ＾１である。 と反応させ、その後、得られた化合物を、そのままある
いは上記において定義した塩の形で取得することを特徴
とする前記I又はその互変異性体およびその無毒性で薬
学的に認められた、酸との塩を製造方法。３ 次式Iの
化合物又はその互変異性体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１なる置換基をもつたシアノグアニジル基
がピリジン環の２−、３−又は４−位に置換されており
、Ｒ＾１は直鎖状又は分岐した飽和又は不飽和の、炭素
数１〜８の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜８のシクロア
ルキル基、アリール基あるいはアラルキル基を意味し、
Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子あるいは低級のアルキ
ル又はアルコキシル基を意味する。 およびその無毒性で薬学的に認められた、酸との塩を
製造する方法において、 次式Vの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記において定義したと
おりである。 Ｘはハロゲン、低級アルキルチオ基又は低級アルコキシ
ル基である。をシアナミドと反応させ、その後、得られ
た化合物を、そのままあるいは上記において定義した塩
の形で取得することを特徴とする前記I又はその互変異
性体およびその無毒性で薬学的に認められた、酸との塩
の製造方法。 ４ 次式Iの化合物又はその互変異性体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１なる置換基をもつたシアノグアニジル基
がピリジン環の２−、３−又は４−位に置換されており
、Ｒ＾１は直鎖状又は分岐した飽和又は不飽和の、炭素
数１〜８の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜８のシクロア
ルキル基、アリール基あるいはアラルキル基を意味し、
Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子あるいは低級のアルキ
ル又はアルコキシル基を意味する。 およびその無毒性で薬学的に認められた、酸との塩を
製造する方法において、 次式VIのチオ尿素： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有する。 をシアナミドと塩で処理して式Iの対応する化合物とし
、その後、得られた化合物を、そのままあるいは上記に
おいて定義した塩の形で取得することを特徴とする前記
I又はその互変異性体およびその無毒性で薬学的に認め
られた、酸との塩の製造方法。
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