JPS6028819B2 - 新規なるグアニジン誘導体の製造方法 - Google Patents

新規なるグアニジン誘導体の製造方法

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JPS6028819B2
JPS6028819B2 JP50150732A JP15073275A JPS6028819B2 JP S6028819 B2 JPS6028819 B2 JP S6028819B2 JP 50150732 A JP50150732 A JP 50150732A JP 15073275 A JP15073275 A JP 15073275A JP S6028819 B2 JPS6028819 B2 JP S6028819B2
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ハンス・ヨルゲン・ペテルセン
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一連の新規化合物の製造方法に関するものであ
る。 本発明の方法によって製造される新規化合物は、一般式
1で表わされる化合物又はその互変異性体である。式中
、RIなる置換基をもったシアノグアニジル基がピリジ
ン環の2一、3−又は4一位に置換されており、RIは
、直鏡状又は分岐した、飽和又は不飽和の、炭素数1〜
8の脂肪族炭化水素基、炭素数3〜8のシクロアルキル
基、アリール基あるいはアラルキル基を意味する。R2
は水素原子、ハロゲン原子、低級のアルキル又はアルコ
キシル基を意味する。さらに具体的に説明すると、RI
はメチル基、エチル基、ブロピル基、イソプロピル基、
ィソブチル基、ブチル基、第2ブチル基、第3ブチル基
、又は第3ペンチル、ネオベンチルのようなペンチル基
、1−メチル一1ーェチルプロピルのようなへキシル基
、1,1ージヱチルプロピルのようなへプチル基、ある
いはそれらに対応するアルケニル基を表わす。Rはまた
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロベンチル基
、ジメチルシクロブチル基、メチルシクロベンチル基、
シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、フェニル基又は
置換基を有するフェニル基、ペンジル基、フェニルェチ
ル基を表わす。本発明によって製造される化合物が1つ
あるいはそれ以上の不斉炭素を含む場合には、該化合物
は立体異性体であってもよい。 本発明は、かかる立体異性体およびそのラセミ混合物の
製造法をも含んでいる。 本発明はさらに式1の化合物の無毒性で薬学的に認めら
れた、酸との塩を製造法をも含んでいる。 本発明の方法によって製造される新規化合物は驚くべき
ことに、顕著な血圧降下作用を有する非常にすぐれた降
圧剤であることが明らかとなった。 該化合物は低毒性であり、従って高い治療比を有してい
る。その効果は文献からは予想されないところであり、
文献(ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
、第11巻、811ページ(19斑年)J.Med.C
hem.、Vol、11、p.811(19脇))には
、で表わされるシアノグアニジン類は降圧作用を有して
いるがその効果は本発明の化合物よりもはるかに低いこ
と、さらにその置換基をもたないァミノ基に置換基が入
ると降圧作用は完全に消失することが記載されている。 これらの記述を鑑みるに、本発明によって製造される化
合物が、例えば、上記文献に述べられたうちで最も効果
のある“グアンシジン1’(GMncydi肥)すなわ
ちNーシアノ−N′−第3ベンチルグアニジンの効能よ
りも卓越した効能を有していることを見出したことは、
非常に注目すべきことである。本発明によって製造され
る新規化合物は、種々の動物種において経口あるいは非
経口的に投与された場合強力でかつ持続的な抗高血圧効
果を示すことが明らかとなっている。抗高血圧剤として
の投与量の範囲においてはもちろんのこと、より多い投
与量においても、これらの化合物は中枢神経系に対し何
ら作用をおよぼさない。観察された唯一の副作用は、代
償性の額脈症である。これらの化合物は、末梢血管に対
する作用によってその抗高血圧作用をあらわすものと信
じられている。かくして、注目すべきことに、本発明の
化合物は、高血圧の症状をやわらげ、しかも予備的な実
験においては何ら悪い作用を示さない上、耐容性の良好
な化合物であり、経口的投与によっても、非経口的投与
によっても好ましい治療係数を有していることが明らか
となった。本発明は、上記化合物の製造法よりなってい
る。 第1の合成法においては、式0で表わされる2一、3一
、又は4−ピリジルカルボジイミド(式中、R1,R2
は先に定義したとおりである。 )をシアナミドで反応させる。反応は室温又は、その付
近で行なうことができ、通常の溶媒は用いても用いなく
てもよい。多くの場合、第3アミンのような塩基性触媒
を添加することによって反応を促進するのが望ましい。
第2の合成法においては、式mで表わされる化合物R′
−N=C=N−CN 狙(式中、R′
は先に定義したR1、あるいはR2なる置換基を有する
2−、3−又は、4ーピリジル基を意味する。 )をアミンNH2R″と反応させる。N比R″において
、R″は、もしR′がRIである場合にはR2なる置換
基を有する2−、3−又は4−ピリジル基を、R′がR
2なる置換基を有する2−、3−又は4−ピリジル基で
ある場合には、RI基を意味する。反応は、もし必要な
らば、適当な溶媒中で、約0℃から使用された溶媒の沸
点付近までの温度で行なうことができる。 反応剤は等モル量使用して行なうことができるが、ァミ
ン日2NRrは過剰に用いることが好ましい。 適当な溶媒としては、ジェチルェーテル、クロロホルム
、アセトン、ピリジン、アセトニトリルおよびェタノー
レが挙げられる。 ある場合には、アミンR″−NH2を反応嬢として用い
ることもできよう。第3の合成法においては、式Wで表
わされる化合物(式中R′は先に定義したとおりであり
、Xはハロゲン好ましくは塩素原子、低級のアルキルチ
オ基あるいは低級アルコキシ基を意味する。 )をアミンNH2−R″(R″は先に定義したとおりで
ある。)と反応させる。本反応は、不活性な有機溶媒中
で行なうのが望ましく、Xがハロゲン原子である場合に
は、過剰の例えば、第3アミンのようなアミン又は他の
脱酸剤を使用するのが好ましい。第4の合成法において
は、式Vで表わされる化合物(式中、R1,R2および
Xは先に定義したとおりである。 )を前述したと同様の条件下にシアナミドと反応させる
。本反応の出発物質は公知化合物又は、公3湖ヒ合物と
同様の方法で調製できる類縁化合物である。さらにもう
1つの具体的方法においては、式ので表わされるチオ尿
素(式中、RIおよびR2は前述した意味を有する。 )をシアナミドの塩、好ましくは鉛塩のような金属塩で
処理することにより、式1で表わされる化合物に対応す
る化合物を合成する。式0で表わされる化合物は、対応
する尿素類あるいはチオ尿素類を、従来から用いられて
いる方法例えば、無水塩化メチレン中で、トリフェニル
ホスフィン、四塩化炭素およびトリヱチルアミンで処理
する方法、あるいは、好ましくは低温で、テトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中で、ホスゲンで処理する方
法により合成することができる。 生成したィミドクロリド(塩化ィミド)に第3級アミン
を加えることにより目的化合物を合成することができる
。式mで表わされる出発物質は同様の方法により、対応
するNーシアノ置換尿素又はNーシアノ置換チオ尿素か
ら合成することができる。 式ので表わされる出発物質(式中Xは低級ァルコキシ又
はアルキルチオ基を意味する。 )は、シアナミドを第3級アミンの存在下にピリジルィ
ソシアナートあるいはピリジルイソチオシアナートと反
応させたのち、低級ョウ化アルキルで処理することによ
り合成することができる。式Wで表わされる出発物質(
式中×は低級アルキルチオ基を意味する。)のいくつか
のものは、別法として、S−ジ低級アルキルシァノジチ
オィミドカーポネートを適当なアミンと反応させること
により合成することができる。この別法も又、文献上よ
く知られた方法である。式Wで表わされる化合物におい
てXが塩素原子を意味する場合には、これらのィミドク
ロリド(塩化ィミド)は上述したようにNーシァノ置換
尿素類又はN−シアノ置換チオ尿素類から得ることがで
きる。式Vの化合物において×が塩素原子を意味する場
合には、かかるィミドクロリド(塩化ィミド)は前述し
たように対応する尿素類又はチオ尿素類から得ることが
できる。 上述せる各方法において、目的とする立体異性体は、出
発物質として、対応する異性体を用いることにより得る
ことができる。 一方、ラセミ体を出発物質に用い、生成した混合物をラ
セミ分割に付することにより、例えばよく知られた方法
で、光学活性の強酸との適当な塩を結晶化させることに
より、立体異性体を合成することもできる。 本発明の目的は、さらに、高血圧症の治療に有用な医薬
組成物を提供することにある。 この目的を達するために、その組成物は活性成分として
式1で表わされる化合物群および、その無毒性で、薬学
的に許容される酸との塩類のうち少なくとも1種を含み
、合わせて固体および液状の医薬用担体(賦形剤)およ
び/または他の補助的な薬剤(補薬)を含有している。
該組成物は、治療上活性な化合物を少なくとも0.1%
含有し、各種の剤形にして投与される。 すなわち、式1の化合物又はその無毒性の塩を担体およ
び/または補助的な薬剤と混合して、錠剤、丸薬、糖衣
丸薬、カプセル、持続放出型錠剤、懸濁液、座薬、注射
薬とする。経口投与に適した医薬用の有機又は無機、固
体または液体の担体および/あるいは補助的な薬剤を用
いて、本発明にか)る化合物を含んだ組成物を調製する
ことができる。 ゼラチン、乳糖でん粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、動植物油脂、ガム、ポリアルキレングリコール、
緩衝剤あるいは他のよく知られた担体および/あるいは
医薬用補助薬剤は、すべて適切なものである。組成物に
は、さらに、よく知られた補助薬剤の他に、高血圧症の
治療に用いられる他の治療薬を含有せしめてもよい。か
かる化合物としては、例えばベータ・アドレナリン・プ
ロッカー、利尿薬、レセルピンおよびアルファ・メチル
ドーバが挙げられる。 中でも、ベータ・アドレナリン・プロツカーを併用する
ことは、本発明化合物の降圧作用に対し副作用として、
補償的に発現する渡脈が回避されるため、特に有効であ
る。本発明のもう一つの目的は、副作用なしに目的とす
る効果を出すための本発明化合物の投与量を選択するこ
とにある。 人の治療において該化合物およびその塩は、成人に対し
ては、式1の化合物で0.01〜1,000の9、好ま
しくは0.02〜200双9を投与単位量として投与す
るのがよい。 ここで、投与単位量という言葉は、単位となる投与量す
なわち患者に与えることのできる1回の投与量を意味す
る。 該単位量は、取扱いが容易で包装しやすい上、活性成分
をそのま)、あるいはそれと固体又は液体の医薬用稀釈
剤又は担体を含んだ物質的に安定な量である。該化合物
は、投与単位量を含有する形態で、臨床医の指示に従っ
て、患者の状態により、1日1回又はそれ以上の回数、
適当な間隔をおいて投与される。 高血圧症患者の断続的な治療の場合、薬剤の経口投与に
より持続効果が得られるよう錠剤又はカプセルの形で投
与するのが良く、特に持続放出型錠剤が好ましい。 高血圧症の治療に用いるかかる錠剤には、前述したよう
に他の活性成分が含まれていてもよい。 出発物質として用いられる尿素またはチオ尿素のあるも
のは、文献により公知であり、今まで知られていないも
のは、公知の方法に類似した方法に従って合成すること
ができる。次に掲げられた表Aにおいて、多くの尿素類
およびチオ尿素類が、その融点によって特性を記述され
ている。それらは、例えば1〜1.5当量の、アミンと
1当量の、ピリジルイソシアナート、ピリジルイソチオ
シアナート、あるいはS−メチルピリジルチオカーバメ
ートとを適当な不活性溶媒例えば、ジェチル、エーテル
、エタノール、クロロホルム、アセトン、ピリジン、ア
セトニトリル中で、約0℃から用いる溶媒の沸点付近ま
での温度、好しくは室温で、反応させて合成することが
できる。表 A * 水和物 ** 塩酸塩 有機性基に関して、前述および後述の記載において“低
級”という表現が用いられている場合、それは1〜6の
炭素原子を含んでいることを意味する。 本発明は、次に示す実施例によりさらに詳しく説明され
るが、それらは本発明を制限するものではない。 実施例 1 N−第3ブチルーN″ーシアノーN′−3ーピリジルグ
アニジンN一第3ブチル−N′−3−ピリジルカルボジ
ィミド(5.25夕)を、かきまぜながら室温でシアナ
ミド(1.36のと混合した。 触媒量のN,N−ジィソプロピルェチルアミンを添加し
、その亥)2餌時間放置すると、その時間結晶化が徐々
に進み、完結した。結晶を粉砕し、石油エーテル、続い
て水とかきまぜると粗生成物が得られた。粗生成物をわ
ずかに過剰量の0.5規定塩酸に溶かし、活性炭で処理
した後、セラィトを通して櫨遇し、櫨液に過剰量の炭酸
アンモニウムの飽和水溶液を加えて再結晶を行なった。
融点:205.0〜206.5℃.赤外吸収スペクトル
(KBr法):2170肌‐1(一C…N)に強い吸収
を示した。出発物質のカルボジィミドは次のようにして
合成された。 すなわち、N−第3ブチルーN′−3−ピリジルチオ尿
素(12.6夕)を、0℃で、無水テトラヒドロフラン
(125の‘)に懸濁させた。これにホスゲンの1.2
Mのトルェン溶液(69の
【)をはげしくかきまぜなが
ら加えた。混合物を、0℃で5時間放置した後、減圧下
に蒸発した。残澄に少量のテトラヒドロフランを添加し
て、蒸発操作を繰返した。残澄を0℃でテトラヒドロフ
ラン(100私)に懸濁せしめ、これにN,N−ジィソ
プロピルェチルアミソ(20.4の上)を添加した。ス
ラリーを減圧下に蒸発乾固したのち、残澄を石油エーテ
ル(200の‘)で抽出し、抽出液を活性炭で脱色後櫨
過した。猿液を蒸発乾固すると目的とするカルボジィミ
ドが定量的な収率で得られた。赤外吸収スペクトル(ク
ロロホルム溶液):2120〜2140cの‐1(一N
;C=N−)に特徴的な強い吸収を示した。実施例 2 NI′−シアノーN−(1−エチル−1ーメチルプロピ
ル)一N′−3ーピリジルグアニジン実施例1の操作法
に従い、ただし、N−第3ブチルーN′−3ーピリジル
カルボジイミドのかわりにN−(1−エチル−1ーメチ
ルプロピル)一N′−3−ピリジルカルボジイミドを用
いることにより融点184.5〜186.0℃のN″ー
シアノ−N−(1ーエチルー1−メチルプロピル)一N
′一3−ピリジルグアニジンが得られた。 実施例 3 N″ーシアノーN−(1,1ージメチルプチル)一N′
−3−ピリジルグアニジン実施例1の操作法に従い、た
だし、N−第3プチルーN′一3−ピリジルカルボジイ
ミドのかわりにN−(1,1ージメチルブチル)−N′
一3ーピリジルカルボジイミドを用いることにより、融
点1雛.0〜188.5℃のN「′−シアノーN−(1
,1ージメチルブチル)一N′一3ーピリジルグアニジ
ンが得られた。 実施例 4 N″ーシアノ−N一(1,1−ジエチルプロピル)一N
′−3−ピリジルグアニジン実施例1の操作法に従い、
ただし、N−第3ブチル−N′−3−ピ,リジルカルボ
ジイミドのかわりにN一(1,1−ジエチルプロピル)
一N′−3ーピリジルカルボジイミドを用いることによ
り、融点192.5〜193.5℃のN″ーシアノ−N
−(1,1ージエチルプロピル)N′−3−ピリジルグ
アニジンが得られた。 実施例 5 N″−シアノ−N−第3ベンチルーN′−3ーピリジル
グアニジン実施例1の操作法に従い、ただし、N−第3
ブチル−N′−3−ピリジルカルボジイミドのかわりに
N−第3ベンチルーN′−3−ピリジルカルボジィミド
を用いることにより、融点187.0〜】87.5こ○
のN″−シアノ−N−第3ベンチルーN′−ピリジルグ
アニジンが得られた。 実施例 6 N″−シアノ−NーネオベンチルーN′−3ーピリジル
グアニジン実施例1の操作法に従い、ただし、N−第3
ブチルーN′−3−ピリジルカルボジイミドのかわりに
NーネオベンチルーN′−3ーピリジルカルボジィミド
を用いることにより、融点214.0〜215.0午0
のN″ーシアノーNーネオベンチルーN′一3−ピリジ
ルグアニジンが得られた。 実施例 7 N″−シアノ−Nーイソフ。 ロピルーN′−3−ピリジルグアニジン実施例1の操作
法に従い、ただし、N−第3ブチルーN′一3−ピリジ
ルカルボジイミドのかわりに、N−イソプロピルーN′
一3−ピリジルカルボジィミドを用いることにより、融
点154.5〜155.500のN″ーシア/一Nーイ
ソフ。 ロピルーN′−3ーピリジルグアニジンが得られた。注
意:反応は激しい発熱反応であった。 実施例 8 N″ーシアノーN−エチルプロピルーN′−3ーピリジ
ルグアニジン実施例1の操作法に従い、ただし、N−第
3プチル−N′一3ーピリジルカルボジイミドのかわり
に、N−1ーエチルプロピルーN′一3ーピリジルカル
ボジイミドを用いることにより融点109.5〜110
.5qCのN″−シアノ−N−1−エチルプロピル−N
′−3ーピリジルグアニジンが得られた。 実施例 9 N一正ブチルーN′−シアノーN′一3ーピリジルグア
ニジン実施例1の操作法に従い、ただし、N−第3ブチ
ル−N′一3−ピリジルカルボジイミドのかわりにN−
正ブチル−N′−3−ピリジルカルポジィミドを用いる
ことにより、融点96.0〜97.0ooの目的化合物
が得られた。 注意:発熱反応。実施例 10 N−第2ブチルーN″−シアノ−N′−3−ピリジルグ
アニジン実施例1の操作法に従い、ただし、N−第3ブ
チルーN′一3−ピリジルカルボジイミドのかわりにN
−第2ブチル−N′−3ーピリジルカルポジィミドを用
いることにより、融点133.5〜135.0℃の目的
化合物が得られた。 実施例 11 N′−シアノーN−正ベンチルーN′一3ーピリジルグ
アニジン実施例1の操作法に従い、ただし、N−第3ブ
チル−N′−3ーピリジルカルボジイミドのかわりにN
一正ベンチルーN′−3ーピリジルカルボジィミドを用
いることにより、融点130.4〜131.6の目的化
合物が得られた。 実施例 12 N″−シアノーN−1ーメチルシクロブチル一N′−3
ーピリジルグアニジン実施例1の操作法に従い、ただし
、N−第3ブチルーN′一3ーピリジルカルボジイミド
のかわりにN−1−メチルシクロブチル−N′一3ーピ
リジルカルボジィミドを用いることにより、融点210
.5〜211.5ooの目的化合物が得られた。 実施例 13N″ーシアノーN−3ーピリジル−N′一
1,1,2ートリメチルプロピルグアニジン実施例1の
操作法に従い、ただし、N−第3ブチルーN′一3−ピ
リジルカルボジイミドのかわりに、N−3−ピリジル−
N′−1,1,2−トリメチルプロピルカルボジイミド
を用いることにより、融点194.0〜195.0午0
の目的化合物が得られた。 実施例 14 N″−シアノーN一3ーピリジルーN′一1,2,2ー
トリメチルプロピルグアニジン実施例1の操作法に従い
、ただし、N−第3ブチル−N′一3ーピリジルカルボ
ジイミドのかわりに、N−3−ピリジル−N′−1,2
,2−トリメチルプロピルカルボジイミドを用いること
により、融点167.5〜168.5qoの目的化合物
が得られた。 実施例 15 N″ーシアノーN−3ーピリジル−N′一1,1,3−
トリメチルブチルグアニジン実施例1の操作法に従い、
ただし、N−第3ブチル−N′一3ーピリジルカルボジ
イミドのかわりに、N−3−ピリジル−N′−1,1,
3−トリメチルブチルカルボジイミドを用いることによ
り、融点180.5〜181.5qoの目的化合物が得
られた。 実施例 16 N″ーシアノーN一3−ピリジル−N′−1,1,3,
3ーテトラメチルプチルグアニジン実施例1の操作法に
従い、ただし、N−第3ブチルーN′一3ーピリジルカ
ルボジイミドのかわりにN一3−ピリジルHN′−1,
1,3,3ーテトラメチルプチルカルボジイミドを用い
ることにより融点180.5〜181.60の目的化合
物が得られた。 実施例 17 N−3−(5−ブロモピリジル)−N′−第3プチルー
N″ーシア/グアニジン実施例1の操作法に従い、ただ
し、N−第3ブチル−N′一3ーピリジルカルボジイミ
ドのかわりに、N−3一(5−フロモピリジル)−N′
−第3ブチルカルポジィミドを用いることにより、融点
153.0〜153.5o0の目的化合物が得られた。 実施例 18N−第3ブチル−N″−シアノ−N′一5
−(2ーメトキシピリジル)グアニジン実施例1の操作
法に従い、ただし、N一第3ブチル−N′−3−ピリジ
ルカルボジイミドのかわりに、N−第3ブチル−N′−
5−(2ーメトキシピリジル)カルボジイミドを用いる
ことにより、融点156.0〜157.000の目的化
合物が得られた。 実施例 19 N−第3ブチルーN′−3−(2−クロロピリジル)−
N′−シアノグアニジン実施例1の操作法に従い、ただ
し、N−第3ブチル−N′−3−ピリジルカルボジイミ
ドのかわりに、N−第3ブチル−N′−3一(2ークロ
ロピリジル)カルポジイミドを用いることにより融点2
02.0〜203び0の目的化合物が得られた。 実施例 20N−第3ブチルーN″ーシアノーN′−2
ーピリジルグアニジン実施例1の操作法に従い、ただし
、N−第3ブチルーN′一3ーピリジルカルボジイミド
のかわりに、N−第3ブチル−N′−2ーピリジルカル
ボジィミドを用いることにより、目的化合物が得られた
。 赤外吸収スペクトル(KB て法)は、2160−70
肌‐1(一C=N)に強い吸収を示した。融点:168
.0〜168.−○(分解)。実施例 21 N″ーシアノ−NーシクロブチルーN′一3ーピリジル
グアニジン実施例1の操作法に従い、ただし、N−第3
ブチルーN′−3−ピリジルカルボジイミドのかわりに
N−シクロブチルーN′−3−ピリジルカルボジィミド
を用いることにより、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル(KBr法)は、2160−7比の
‐1に強い吸収を示した。実施例 22 N″ーシアノーN−1,3ージメチルブチルーN′一3
ーピリジルグアニジン実施例1の操作法に従い、ただし
、N−第3ブチルーN′一3ーピリジルカルボジイミド
のかわりにN−1,3−ジメチルブチルーN′−3−ピ
リジルカルポジィミドを用いることにより、目的化合物
が得られた。 赤外吸収スペクトル(KBr法)は、2160−70弧
‐1に強い吸収を示した。実施例 23N″ーシアノー
N−フエニルーN′一3ーピリジルグアニジン実施例1
の操作法に従い、ただし、N−第3ブチルーN′一3ー
ピリジルカルボジイミドのかわりに、NーフヱニルーN
′一3ーピリジルカルボジィミドを用いることにより、
目的化合物が得られた。 融点:194〜19デ○。実施例 24 N″ーシアノーNーシクロベンチ.ルーN′一5−(2
ーメトキシピリジル)グアニジン実施例1の操作法に従
い、ただし、N−第3ブチルーN′一3ーピリジルカル
ボジイミドのかわりに、Nーシクロベンチル−N′−5
一(2ーメトキシピリジル)カルボジイミドを用いるこ
とにより、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル(KBd宏)は、2160−70肌
‐1に強い吸収を示した。実施例 25 N−第3プチルーN″ーシアノーN′−3ーピリジルグ
アニジンA N−第3ブチルーN′−3ーピリジルクロ
ロホルムアミジン塩酸塩N−第3ブチルーN′−3−ピ
リジルチオウレア(12.5夕、6仇hmol)を乾燥
テトラヒドロフラン(125私)に懸濁し、0℃で縄拝
しながらトルヱン(6物と)中1.2Mホスゲンを滴下
した。 0℃で5時間保った後、混合物を減圧下に蒸発すること
により、目的化合物が得られた。 B N−第3ブチル−Nr−シアノーN′−3ーピリジ
ルグアニジンA工程で得た化合物のジメチルホルムアミ
ド(125泌)溶液に、0℃で櫨拝しながら、シアナミ
ド(3.5夕、83hmol)を加えた。 トリエチルアミン(18.2夕、13瓜hmol)を徐
々に加えた。室温で一夜燭拝した後、混合物を減圧下に
蒸発し、孫漁を水(100奴【)で処理して粗生成物を
得た。これを実施例1に従って後処理して目的化合物が
得た。融点:205〜206oo。実施例 26N一正
ブチルーN″ーシアノーN′−3ーピリジルグアニジン
シアナミド(0.95夕)のエタノール(10泌)溶液
に、0℃で蝿拝しながら、N,N−ジィソブロピルェチ
ルアミン(3.4机上)続いて3ーピリジルィソチオシ
アナート(2.25夕)を加えた。 混合物を0℃で一晩放置したのち、減圧下に蒸発乾固し
た。残湾をエーテル(10肋【)とともに櫨拝して、N
−シア/−N′−3−ピリジルチオ尿素のN,Nージイ
ソプロピルェチルアミン塩を結晶化させたのち、これを
櫨取し、エーテルで洗練した。〔遊離のチオ尿素は、塩
を水に懸濁させ塩酸を用いてpH3〜4の酸性にするこ
とによにり、分離することができた。融点184.5〜
185.0qo、赤外吸収スペクトル(KBr法):2
145仇‐1(一CEN)に吸収を示した。〕アミン塩
(6.25夕)を0℃でかきまぜながら無水のジメチル
ホルムアミド(15のと)に懸濁させた。 ョウ化メチル(1.65の【)を滴々加えると液は次第
に透明になるが、これを1時間かきまぜたのち、0℃で
1晩放置した。溶液を室温まであたためたのち、減圧下
に蒸発せしめ、最後に25℃で高真空下に蒸発乾固した
。残澄に氷水(15の上)と炭酸水素ナトリウムNaH
C03の飽和水溶液(2.5の‘)を加え、S−メチル
一N′ーシアノー3−ピリジルィソチオ尿素を結晶化せ
しめ、これを櫨取したのち、水で洗濃した。融点:1$
.5〜155.0℃.赤外吸収スペクトル(KBr法)
:2160〜2180弧‐1(一C三N)に吸収を示し
た。上記ィソチオ尿素(2.28夕)をピリジン25の
【)に溶かし、これに正プチルアミン(10肌)を加え
た。混合物を室温で7幼時間放置したのち、減圧下で蒸
発乾固した。残湾を水(30の‘)とともに燈拝して結
晶化せしめた。生成物を櫨取し、水洗を行なって粗生成
物を得た。粗生成物をアセトンー石油ヱ−テルから再結
晶させてさらに精製した。融点:96.0〜97.00
0。赤外吸収スペクトル(KBr法):2165弧‐1
(一C…N)に基ず〈強い吸収および1600〜155
比ス‐1にブロードな(中広い)吸収が観察された。こ
の赤外吸収スペクトルは実施例9において合成された正
ブチル置換化合物のスペクトルに全く一致した。実施例
27 N″ーシアノ−N一正プロピル−N′−3ーピリジルグ
アニジン実施例26の操作法に従い、ただし、正ブチル
ァミンのかわりに正プロピルアミンを用いることによに
り、融点164.0〜165.0℃の目的化合物が得ら
れた。 実施例 28 N″ーシアノ−NーシクロプロピルーN′一3ーピリジ
ルグアニジン実施例26の操作法に従い、ただし、正ブ
チルアミンのかわりにシクロブロピルアミンを用いるこ
とにより、融点171.0〜172.0℃の目的化合物
が得られた。 実施例 29N″−シアノーN−イソブチルーN′−3
−ピリジルグアニジン実施例26の操作法に従い、ただ
し、正ブチルアミンのかわりにイソプチルアミンを用い
ることにより、融点148.0〜149.0℃の目的化
合物が得られた。 実施例 30 N″−シアノ−N−ネオベンチルーN′一3ーピリジル
グアニジン実施例26の操作法に従い、ただし、正ブチ
ルアミンのかわりにネオベンチルアミンを用いることに
より、融点214.0〜215.0℃(これは実施例6
において合成された化合物の融点に一致する。 )の目的化合物が得られた。実施例 31 N″−シアノーN−イソベンチルーN′一3ーピリジル
グアニジン実施例26の操作法に従い、ただし、正ブチ
ルアミンのかわりにイソベンチルアミンを用いることに
より、融点135.5〜136.5℃の目的化合物が得
られた。 実施例 32 N″−シアノーN−シクロベンチルーN′ーピリジルグ
アニジン実施例26の操作法に従い、ただし、正ブチル
ァミンのかわりにシクロベンチルアミンを用いることに
より、融点155.0〜156.び○の目的化合物が得
られた。 実施例 33N″ーシアノーNーシクロヘキシルーN′
一3ーピリジルグアニジン実施例26の操作法に従い、
ただし、正ブチルアミンのかわりにシクロヘキシルアミ
ンを用いることにより、融点185.0〜186.0q
○の目的化合物が得られた。 実施例 34 N″ーシアノーN一正へプチル−N′−3−ピリジルグ
アニジン実施例26の操作法に従い、ただし、正ブチル
アミンのかわりに正へプチルアミンを用いることにより
、融点90.0〜91.0qoの目的化合物が得られた
。 実施例 35 N″ーシアノ−N−2ーエチルヘキシルーN′一3ーピ
リジルグアニジン実施例26の操作法に従い、ただし、
正ブチルアミンのかわりに2一エチルヘキシルアミンを
用いることにより、融点84.0〜85.000の目的
化合物が得られた。 実施例 36 N″ーシアノ−N一2ーメチルアリルーN′−3−ピリ
ジルグアニジン実施例26の操作法に従い、ただし、正
ブチルアミンのかわりに2ーメチルアリルアミンを用い
ることにより、融点140.0〜141.0ooの目的
化合物が得られた。 実施例 37 NーベンジルーN″ーシアノ−N′一3ーピリジルグア
ニジン実施例26の操作法に従い、ただし、正ブチルア
ミンのかわりにペンジルアミンを用いることにより、融
点189.0〜190.ぴ0の目的化合物が得られた。 実施例 38 N″−シアノーN一2ーメチルプチルーN′一3−ピリ
ジルグアニジン実施例26の操作法に従い、ただし、正
ブチルアミンのかわりに2−メチルブチルアミンを用い
ることにより、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル(KBr法)は2160−70伽‐
1(一C三N)に強い吸収を示した。実施例 39 N″−シアノーNーリーフエニルエチル一N′−3−ピ
リジルグアニジン実施例26の操作法に従い、ただし、
正ブチルアミンのかわりに8一フェニルェチルアミンを
用いることにより、目的化合物が得られた。 融点:162〜163qo。実施例 40麻酔をほどこ
した正常血圧を有するラットにおける実施例1の化合物
(以下pl060と称する。 )の降圧活性スプラーグダウリー(Sprag雌Dow
ey)株の雄の白鼠をペントパルビタールで麻酔し、固
定板にあお向けに固定した。左頚動脈を引き出し、これ
にポリエチレン製のカニューレを差し込み、これをスタ
ットハム(S側ham)圧力変換気を通して多元記録計
(GrassPoly鱗aphRecorder)に接
続した。左大腿部の静脈にも、PI060を投与するた
めのカニューレを差し込んだ。PI060は稀塩酸に溶
解した。投与した体積は0.2の‘を越えなかった。表
1に、薬効が頂点に達した時点での平均血圧に対する効
果をまとめた。表 1 実施例 41 麻酔をほどこさない先天性高血圧症のラットにおける実
施例1,2,3,4および5の化合物(以下それぞれP
I060、PI060PI067、PIO磯およびPI
075と称する。 )の抗高血圧活性先天性高血圧症の岡本(0kamot
o)株の雄の白鼠を、実験前1曲時間絶食させ、使用し
た。意識のある鼠をプラスチック製の龍に入れ、尾のま
わりに血圧測定用の帯を巻いて固定した。その帯を電子
血圧記録計に接続し、投薬後2,4,6および2岬時間
目の心臓収縮期の血圧および0磯度数を測定した。各化
合物は、カルボキシメチルセルロースに0.5%懸濁ま
たは溶解せしめた。投与した体積はラット1匹当たり0
.5の‘以下であった。表2に結果をまとめた。なお比
較のため、いくつかの抗高血圧剤に関し同じ実験条件に
得られた結果をも挙げた。又、マウスを用いた経口投与
のLD5oの概略値も合わせ掲載した。表 2 BP : 平均動脈血圧(肌日夕) HR :心薄度数(回ノ分) LD5o: 経 口(マウス) *Minoxidiと:6ーアミノ−1,2ージヒドロ
ー1−ヒドロキシー2ーイミノ−4ーピベリド−1りー
イルピリミジン 実施例 42 意識のある正常血圧を有する犬における降圧活性雄、雌
の種の犬を、実験前1母音間絶食させ、使用した。 血圧は超音波を用いた測定器(アルテリオゾンデ■10
10、ロッシェ・医療電子部門、〜teriosond
e■1010、RocheMedicalElectr
onicDMsion)により、PI060またはPI
075の投与前および投与後1,2,3および4時間目
に間接的に記録した。各化合物は、ゼラチン製のカプセ
ルに入れ経口投与した。表3には、上記2つの化合物を
用いて得られた結果を示す。 表 3 BP:平均動脈血圧 く肋日夕) HR:心綾度数 (回/分) UV:尿 量 G舷) 実施例 43 猫における降圧作用ならびに心血管および自律神経の各
種反応雄、雌の猫を、ベントバルピタールの40の2腹
腔内注射により麻酔して使用した。 左頚動脈を引き出し、ポリエチレン製のカニューレを差
し込み、これをスタットハム(Stamam)圧力変換
器を通して多元記録計(GrassPolygraph
Recorder)に接続した。右大腿部静脈にも、
PI060を投与するためカニューレを差し込んだ。P
I060は稀塩酸に溶解して0.4の‘を投与した。測
定は、PI060の静脈内投与前後の、ノルェピネフィ
リン塩酸塩(lmc夕/k9)(NE)の静脈内投与お
よび通常の頚動脈閉塞(49抄)、(CO)に対する血
管収縮反応について行なわれた。2つの操作は、ともに
昇圧効果をもたらすことが知られている。 さらに、神経節前の刺激(3V、lmsec.40日2
、5秒間)および神経節後の刺激(3V、lmsec.
40日2、5秒間)によって誘起される瞬膜収縮を、P
I060の静脈内投与前後について測定した。表4に、
得られた結果を詳細に示す。表 4 実施例 44 N−第3ブチル−N″−シアノ−N′−4−ピリジルグ
アニジン実施例1の操作法に従い、ただし、N−第3ブ
チル−N′−3ーピリジルカルボジイミドのかわりにN
−第3ブチルーN′−4ーピリジルカルボジィミドを用
いることにより、融点203.0〜204.0℃の目的
化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル(KBr法)は2175肌‐1(一
C…N)に強い吸収を示した。実施例 45 N″−シアノ−N−第3ベンチルーN′−4ーピリジル
グアニジン実施例1の操作法に従い、N−第3ブチルー
N′−3ーピリジルカルボジイミドのかわりにN−第3
ベンチルーN′−4−ピリジルカルボジイミドを用いる
ことにより、融点161.0〜162.0ooの目的化
合物が得られた。 実施例 46 N″ーシアノーN−1ーエチルプロピル−N′一4−ピ
リジルグアニジン実施例1の操作法に従い、ただし、N
−第3ブチル−N′一3ーピリジルカルボジイミドのか
わりに、N−1−エチルプロピルーN′一4ーピリジル
カルボジィミドを用いることにより、融点196.0〜
197.0の目的化合物が得られた。 実施例 47N″ーシアノ−N一4−ピリジルーN′一
1,2,2ートリメチルプロピルグアニジン実施例1の
操作法に従い、ただし、N−第3ブチルーN′−3ーピ
リジルカルボジイミドのかわりに、N−4−ピリジル−
N′−1,2,2−トリメチルプロピルカルボジイミド
を用いることにより、融点164.0〜165.ぴ○の
目的化合物(1水塩)が得られた。 実施例 48 N″ーシアノ−N一4ーピリジル−N′一1,1,3ー
トリメチルブチルグアニジン実施例1の操作法に従い、
ただし、N−第3ブチル−N′一3ーピリジルカルボジ
イミドのかわりに、N−4−ピリジル−N′−1,1,
3−トリメチルブチルカルボジイミドを用いることによ
り、融点155.0〜156.0qoの目的化合物が得
られた。 実施例 49 N″ーシアノーN−1,1−ジエチルプロピル−N′一
4ーピリジルグアニジン実施例1の操作法に従い、ただ
し、N−第3ブチルーN′−3ーピリジルカルポジイミ
ドのかわりに、N−1,1ージエチルプロピル−N′一
4ーピリジルカルボジイミドを用いることにより、融点
220.0〜221.000の目的化合物が得られた。 実施例 50N″ーシアノーN一4ーピリジルーN′−
1,1,3,3ーテトラメチルブチルグアニジン実施例
1の操作法に従い、ただし、N−第3ブチルーN′一3
ーピリジルカルボジイミドのかわりに、N一4−ピリジ
ル−N′−1,1,3,3−テトラメチルブチルカルボ
ジイミドを用いることにより、融点197.0〜198
.0の目的化合物が得られた。 実施例 51 N″ーシアノーN−1,5ージメチルヘキシルーN′−
4−ピリジルグアニジン実施例1の操作法に従い、ただ
し、N−第3ブチルーN′−3−ピリジルカルボジイミ
ドのかわりに、N−1,5ージメチルヘキシルーN′−
4−ピリジルカルボジイミドを用いることにより、融点
136.0〜137ぴ○の目的化合物が得られた。 実施例 52N″−シアノーN−シクロオクチルーN′
−4−ピリジルグアニジン実施例1の操作法に従い、た
だし、N−第3ブチル−N′−3−ピリジルカルボジイ
ミドのかわりに、N−シクロオクチル−N′−4−ピリ
ジルカルボジイミドを用いることにより、融点198.
0〜199.ぴ○の目的化合物が得られた。 実施例 53 N″−シアノーNーネオベンチル−N′一4−ピリジル
グアニジン実施例1の操作法に従い、ただし、N−第3
ブチルーN′一3−ピリジルカルボジイミドのかわりに
NーネオベンチルーN′−4ーピリジルカルボジィミド
を用いることにより、目的化合物が得られた。 融点:191〜193℃。実施例 弘 N″ーシアノーN一4ーピリジル−N′−1,1,2ー
トリメチルプロピルグアニジン実施例1の操作法に従い
、ただし、N−第3ブチルーN′一3ーピリジルカルボ
ジイミドのかわりに、N−4−ピリジルーN′一1,1
,2ートリメチルプロピルカルポジイミドを用いること
により、目的化合物が得られた。 赤外吸収スペクトル(KBr法)は2160一7比又‐
1に強い吸収を示した。実施例 55 N−ペンジル−N″ーシアノーN′一4−ピリジルグア
ニジン実施例1の操作法に従い、ただし、N−第3ブチ
ルーN′−3−ピリジルカルボジイミドのかわりに、N
ーベンジルーN′−4ーピリジルカルボジィミドを用い
ることにより、目的化合物が得られた。 融点:175〜1770。実施例 56 N−第3ブチル−N″−シアノ−N′−3−(2,4,
6ートリメチルピリジル)グアニジン3−アミノー2,
4,6ートリメチルピリジン(1.36のとS−メチル
−N−第3プチル−N′−シアノィソチオ尿素(1.7
1夕)をピリジン(10の‘)中で4糊時間還流した。 ピリジンを減圧下に蟹去し、残澄を水ーェタノールより
再結晶すると目的化合物が得られた。融点:187.0
〜188.0qo。実施例 57N″−シアノ−N−第
3ベンチルーN′−3一(2,4,6−トリメチルピリ
ジル)グアニジ、ソ実施例56の操作法に従い、ただし
、S−メチル−N−第3ブチル−N′−シアノィソチオ
尿素のかわりにS−メチル−N−第3ベンチルーN′−
シアノィソチオ尿素を用いることにより、融点163.
0〜1私.ぴ○の表記化合物が得られた。 実施例 58N−第3ブチル−N″−シア/−N′一3
ーキ/リルグアニジン実施例1の操作法に従い、ただし
、N−第3プチルーN′一3−ピリジルカルボジイミド
のかわりにN−第3ブチル−N′−3−キノリルカルボ
ジィミドを用いることにより、融点228.5〜229
.0の目的化合物が得られた。 実施例 59 N−第3ブチル−N″−シアノ−N′一3−ピリジルグ
アニジンN−第3ブチル−N′−3−ピリジルチオ尿素
(2.1夕)と鉛シアナミド(3.7夕)をエタノール
(20泌)中で1報時間還流した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 次式Iの化合物又はその互変異性体: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1なる置換基をもつたシアノグアニジル基
    がピリジン環の2−、3−又は4−位に置換されており
    、R^1は直鎖状又は分岐した飽和又は不飽和の、炭素
    数1〜8の脂肪族炭化水素基、炭素数3〜8のシクロア
    ルキル基、アリール基あるいはアラルキル基を意味し、
    R^2は水素原子、ハロゲン原子あるいは低級のアルキ
    ル又はアルコキシル基を意味する。 およびその無毒性で薬学的に認められた、酸との塩を
    製造する方法において、 次式IIの2−、3−又は4−
    ピリジルカルボジイミド:▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ 式中、R^1およびR^2は上記において定義したと
    おりである。 をシアナミドと反応させ、その後、得られた化合物を、
    そのままあるいは上記において定義した塩の形で取得す
    ることを特徴とする前記I又はその互変異性体およびそ
    の無毒性で薬学的に認められた、酸との塩の製造方法。 2 次式Iの化合物又はその互変異性体: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1なる置換基をもつたシアノグアニジル基
    がピリジン環の2−、3−又は4−位に置換されており
    、R^1は直鎖状又は分岐した飽和又は不飽和の、炭素
    数1〜8の脂肪族炭化水素基、炭素数3〜8のシクロア
    ルキル基、アリール基あるいはアラルキル基を意味し、
    R^2は水素原子、ハロゲン原子あるいは低級のアルキ
    ル又はアルコキシル基を意味する。 およびその無毒性で薬学的に認められた、酸との塩を
    製造する方法において、 次式IVの化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R′は上記において定義されたR^1、もしく
    はR^2なる置換基をもつた2−、3−又は4−ピリジ
    ル基、Xはハロゲン、低級アルキルチオ基又は低級アル
    コキシル基である。 をアミンNH_2−R″ 式中、R″はR′がR^1である場合にはR^2なる
    置換基をもつた2−、3−又は4−ピリジル基であり、
    R′がR^2なる置換基をもつた2−、3−又は4−ピ
    リジル基である場合にはR^1である。 と反応させ、その後、得られた化合物を、そのままある
    いは上記において定義した塩の形で取得することを特徴
    とする前記I又はその互変異性体およびその無毒性で薬
    学的に認められた、酸との塩を製造方法。3 次式Iの
    化合物又はその互変異性体: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1なる置換基をもつたシアノグアニジル基
    がピリジン環の2−、3−又は4−位に置換されており
    、R^1は直鎖状又は分岐した飽和又は不飽和の、炭素
    数1〜8の脂肪族炭化水素基、炭素数3〜8のシクロア
    ルキル基、アリール基あるいはアラルキル基を意味し、
    R^2は水素原子、ハロゲン原子あるいは低級のアルキ
    ル又はアルコキシル基を意味する。 およびその無毒性で薬学的に認められた、酸との塩を
    製造する方法において、 次式Vの化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1およびR^2は上記において定義したと
    おりである。 Xはハロゲン、低級アルキルチオ基又は低級アルコキシ
    ル基である。をシアナミドと反応させ、その後、得られ
    た化合物を、そのままあるいは上記において定義した塩
    の形で取得することを特徴とする前記I又はその互変異
    性体およびその無毒性で薬学的に認められた、酸との塩
    の製造方法。 4 次式Iの化合物又はその互変異性体: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1なる置換基をもつたシアノグアニジル基
    がピリジン環の2−、3−又は4−位に置換されており
    、R^1は直鎖状又は分岐した飽和又は不飽和の、炭素
    数1〜8の脂肪族炭化水素基、炭素数3〜8のシクロア
    ルキル基、アリール基あるいはアラルキル基を意味し、
    R^2は水素原子、ハロゲン原子あるいは低級のアルキ
    ル又はアルコキシル基を意味する。 およびその無毒性で薬学的に認められた、酸との塩を
    製造する方法において、 次式VIのチオ尿素: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1およびR^2は上記の意味を有する。 をシアナミドと塩で処理して式Iの対応する化合物とし
    、その後、得られた化合物を、そのままあるいは上記に
    おいて定義した塩の形で取得することを特徴とする前記
    I又はその互変異性体およびその無毒性で薬学的に認め
    られた、酸との塩の製造方法。
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