FI60560C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade pyridylguanidiner samt deras tautomera former - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade pyridylguanidiner samt deras tautomera former Download PDFInfo
- Publication number
- FI60560C FI60560C FI753520A FI753520A FI60560C FI 60560 C FI60560 C FI 60560C FI 753520 A FI753520 A FI 753520A FI 753520 A FI753520 A FI 753520A FI 60560 C FI60560 C FI 60560C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- substituted
- tert
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
R3r7| γβί ίΐ« κυ ulutusj υ lkaisu
Ma LJ (11) UTLÄGGN I NGSSKRIFT o 0 5 6 0 C Patentti myönnetty 10 02 1902 ^ Patent meddelat ^(51) ICv.lk?/lnt.CI.3 C O? D 213/75 SUOMI—Fl N LAN D (21) P«t*nttlh»k*n>u« — PatanttnsOknlng 753520 (22) HakaniItpilvl — Aiuekninpdtg 12.12.75 ^ ^ (23) Alkuplivt» GHtlfhatsdag 12.12.75 (41) Tullut lulklsakil — Bllvlt offantllg 21.06.76
Patentti· ja rekisterihallitus .... .. . . . , o . ^ ^ (44) Nlhtlvlk»lp»noo |a kuuLJulkaltun pvm. —
Patent-och registerstyrelsen Antölun uti»gd oeh uti.tkrin«n pubiieend 30.10.81
(32)(33)(31) Pyydetty atuoikau*—Btjird prloritet 20.12.7U
Englanti-England(GB) 55209/7*+ (71) Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens Kemiske Fabrik Produktion s akti e sei skab ) , IK-2750 Ballerup, Tanska-Danmark(DK) (72) Hans Jörgen Petersen, Herlev, Tanska-Danmark(DK) (7*+) Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen py-ridyyliguanidiinien sekä niiden tautomeeristen muotojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara substi-tuerade pyridylguanidiner samt deras tautomera former
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyridyyliguanidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on
N-CN
R2 Q WH-C-NH-R1 I
sekä näiden yhdisteiden tautomeeristen muotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R^-substituoitu syaaniguanidyyliryhmä on pyridyylirenkaan 2-, 3- tai t-asemassa, ja jossa R^ on suora tai haarautunut, tyydyttynyt tai tyydyttymätön, alifaattinen hiilivetyryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia, mahdollisesti metyyliryhmällä substi- tuoitu sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-8 hiiliatomia, tai fenyyli, bentsyyli- tai ... 2 fcnetyyliryluna, ja Π ' on vety, halogeeni, metyyli- tai metoksiryhmä, ja näiden yhdisteiden myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi.
2 60560
Siinä tapauksessa, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet sisältävät yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin, ne voivat muodostaa sterooisomeeroju. Esillä oleva keksintö käsittää myös tällaisten stereo-isomeerien ja niiden raneemisten seosten valmistuksen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että
a) kaavan II
R2-f 4-N=C=N-R1 II
^ S
n mukainen 2-, 3- tai ^-pyridyylikarbodi-imidi, jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan syanamidin kanssa huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä ja käyttäen tavallisia liuottimia tai ilman liuotinta, mahdollisesti lisäten emäksistä katalysaattoria, kuten esim. tert-amiinia, tai
b) kaavan III
R'-N-C=N-CN III
1 2 mukainen yhdiste, jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, R tai R -substituoitua 2-, 3~ tai ä-pyridyyliryhmää, saatetaan reagoimaan kaavan NH?R" mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R" on R -substituoitu 2-, 3- tai ^-pyridyyliryhmä, kun R' on R , kun R' on R -substituoitu 2-, 3- tai U-pyridyyliryhmä, ja reaktio suoritetaan tarpeen mukaan sopivassa liuottimessa lämpötilassa noin 0°C:stä noin käytetyn liuottimen kiehumapisteeseen, ja reaktantteja käytetään ekvivalenttisina määrinä tai haluttaessa käytetään kyseessä olevaa amiinia ylimäärin, tai
c) kaavan IV
N-CN
II
R'-NH-C-X IV
mukainen yhdiste, jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, edullisesti kloori, alempi alkyylitioryhmä tai alempi alkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan NH^-R" mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R" merkitsee samaa kuin edellä, ja reaktio suoritetaan edullisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, ja siinä tapauksessa, että X on halogeeniatomi, mahdollisesti käyttäen ylimäärin amiinia tai muuta happoa sitovaa ainetta, kuten tertiääristä amiinia, tai
d) kaavan V
3 6 0 5 6 0
R2---—\-NH-C-X V
"1
N N-R
12. .
mukainen yhdiste, jossa R , R ja X merkitsevät, samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan syaaniamidin kanssa samankaltaisissa olosuhteissa kuiri kohdassa e), tai
e) kaavan VI
OS n
- NH-C-NH-R1 VI
1.2 .
mukainen tiovirtsa-aine, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä syanamidin suolalla, edullisesti metallisuolalla, esim. lyijysuolalla, minkä jälkeen näin saatu yhdiste otetaan talteen sellaisena tai edellä määriteltynä suolana.
Esimerkkeinä sopivista liuottimista voidaan mainita dietyylieetteri , kloroformi, asetoni, pyridiini, asetonitriili ja etanoli. Joissakin tapauksissa on mahdollista käyttää kaavan R'^NH^ mukaisia amiineja reaktioväliaineena.
Kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan vastaavista virtsa-aineista tai tiovirtsa-aineista tavanomaisin menetelmin, esim. käsittelemällä trifenyyli fosfiinillä, hiilitetrakloridilla ja trietyyliamiinilla kuivassa metyleenikloridissa, tai käsittelemällä fosgeenilla inertissä liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, edullisesti alhaisessa lämpötilassa. Lisäämällä tertiääristä amiinia muodostuneeseen imidokloridiin voidaan saada haluttu yhdiste.
Kaavan III mukaiset lähtöaineet valmistetaan analogisin menetelmin vastaavista N-syaanisubstituoiduista virtsa-aineista tai tiovirtsa-aineista.
Kaavan IV mukaiset lähtöaineet, joissa X on alempi alkoksi- tai alkyylitio, valmistetaan saattamalla syanamidi reagoimaan pyridyyli-isosyanaatin tai pyridyy-li-isotiosyanaatin kanssa tertiäärisen amiinin läsnäollessa ja sen jälkeen käsittelemällä alemmalla alkyylijodidilla.
Jotkin kaavan IV mukaisista lähtöaineista, joissa X on alempi alkyylitio, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla S-di-alempi alkyyli-syaaniditio-imidokarbonaatti reagoimaan sopivan amiinin kanssa.
Kun kaavan IV mukaisissa yhdisteissä X on kloori, niin nämä iminokloridit voidaan valmistaa edellä kuvatulla tavalla N-syaani-substituoiduista virtsa-aineista tai tiovirtsa-aineista.
Kun kaavan V mukaisissa yhdisteissä X on kloori, näitä imidoklorideja 60560 valmistetaan vastaavista virtsa-aineista tai tiovirtsa-aineista edellä kuvatulla tavalla.
Yllä olevissa menetelmissä voidaan saada haluttu stereoicomeeri käyttämällä valmistuksessa lähtöaineena vastaavaa isomeeriä.
Vaihtoehtona on, että lähtöaineena käytetään rasemaattia, minkä jälkeen saadulle seokselle suoritetaan rasemaatin hajotus esim. kiteyttämällä tunnetulla tavalla sopiva optisesti aktiivisen vahvan hapon kanssa muodostettu suola.
Lähtöaineina käytetyistä virtsa-aineista tai tiovirtsa-aineista jotkut ovat hyvin tunnettuja kirjallisuudesta, ja tähän asti tuntemattomia voidaan valmistaa kuvattujen kanssa analogisin menetelmin. Seuraavassa taulukossa on esitetty virtsa-aineiden ja tiovirtsa-aineiden sulamispisteet. Yhdisteet on valmistettu saattamalla 1-1,5 ekvivalenttia kyseeseen tulevaa amiinia reagoimaan noin 1 ekvivalentin kanssa pyridyyli-isosyanaattia tai -isotiosyanaattia tai S-metyylipyridyyliditio-karbamaattia sopivassa inertissä liuottimessa, esim. dietyylieetterissä, etanolissa, kloroformissa, asetonissa, pyridiinissä, asetonitriilissä, lämpötiloissa noin 0°C:sta noin käytetyn liuottimen kiehumapisteeseen, edullisesti huoneen lämpötilassa.
Taulukko A
fT^i " R2-H---NH-C-NH-R1
. . 2 . . O
R Pyndyylin Z R Sulamispiste C
asema
Isopropyyli 2 SH 129,0-130,0 tert.-butyyli 2 SH 157,0-158,0 syklopentyyli 2 SH l*+9,5-150,5 tert.-butyyli 3 SH l*+3,5-l*+l,0 1-etyyli-1-metyyli- propyyli 3 SH 122,0-123,0 1.1- dimetyylibutyyli 3 SH 10*+,0-10l,5 1.1- dietyylipropyyli 3 SH 1*+9,5“150,5 tert .-pentyyli 3 SH 13*+, 5-135,5 neopentyyli 3 SH 139,0-139,5 isopropyyli 3 SH 123,0-121,0 1-etyylipropyyli 3 SH 90,0 90,5 n-butyyli 3 SH 102,0-103,0 n-pentyyli 3 SH 102,0-103,0 n-heksyyli 3 SH 98,0-99,0 syklopentyyli 3 SH 135,5-136,5 5 60560
R^ Pyridyylin Z Sulamispiste °C
asema 1-metyylisyklopentyyli 3 SH 1^6,0-1^6,5 sykloheksyyli 3 SH 118,0-1^9,0 syklo-oktyyli 3 SH 123,0-121,0 syklopropyyli 3 SH 155,0-155,5 syklobutyyli 3 SH ll3,5~lll,0 1- metyylisyklobutyyli 3 SH 150,0-151,0 isobutyyli 3 SH 121,0-122,0 sek.-butyyli 3 SH 117,0-118,0 2- metyylibutyyli 3 SH 86,0-87,0 1.2.2- trimetyylipropyyli 3 SH 130,0-130,5 1.1.2- trimetyylipropyyli 3 SH 109,5~HO,0 1.3- dimetyylibutyyli 3 SH 108,0-109,0 1.1.3- trimetyylibutyyli 3 SH 96,5-97,0 1.1.3.3- tetrametyylibutyyli 3 SH 106,0-107,0*^ allyyli 3 S H 96,0-96,5 2-metyyliallyyli 3 SH 102,0-102,5 fenyyli 3 SH 159,0-160,0 1-metoksifenyyli 3 SH 115,0-116,0 2,6-dikloorifenyyli 3 SH 118,0-ll9,0 bentsyyli 3 SH 136,0-136,5 0(-metyylibentsyyli 3 SH 157,0-158,0
Oi ,(¾-dimetyylibentsyyli 3 SH 153,5-15^,0 /S-fenyylietyyli 3 SH 121,5-122,0 tert.-butyyli 3 S 5~Br 126,0-127,0 syklopentyyli 3 S ö-OCH^ 139,0-ll0,0 tert.-butyyli 3 S 3-kinolyyli 163,5-161,5 tert.-butyyli 1 SH 138,5-139,5 n-pentyyli 1 SH 93,0-93,5 tert.-pentyyli 1 SH 129,5-130,5 neopentyyli 1 SH 118,5-119,5 syklopentyyli 1+ SH 131,0-132,0 1-metyylisyklopentyyli 1+ SH 157,5-158,5 1,1-dietyylipropyyli 1* SH 129,5-130,0 1.1.2- trimetyylipropyyli 1 SH 172,0-172,5 1.1.3- trimetyylibutyyli 1 S H 130,5-131,5 bentsyyli 1 SH 118,0-150,0 *) hydraatti 3E) hydrokloridi 6 60560 1 . . 2 o
.R Pyridyylin Z R Sulamispiste C
asema n-butyyli 3 OH 88,0-89,0 tert.-butyyli 3 OH 1½ ,0-1^6,5 neopentyyli 3 OH 107,0-108,0 tert .-pentyyli 3 OH 61,0-61* ,5**^ 1- etyylipropyyli 3 OH lOU,0-105,0 1,3-dimetyylibutyyli 3 O H 56,0-59,0**^ 1.2.2- trimetyylipropyyli 3 OH 70,0-71,0**^ 1.1- dimetyylibutyyli 3 OH 88,0-88,5 1.1.3- trimetyylibutyyli 3 OH 72,0-72,5**^ 1.1- dietyylipropyyli 3 OH 95,5~96,0 2- etyyliheksyyli 3 OH 172,0-172,5*^ 1.1.3.3- tetrametyyli- butyyli 3 OH 110,0-111,0 sykloheksyyli 3 OH 93,0-95,0**^ syklo-oktyyli 3 OH 57,0-58,0**^ fenyyli 3 OH 169,0-109,5 o<-metyylibentsyyli 3 OH 102,5-103,5 tert.-butyyli 3 0 5-Br 176,5-177,0 JMt) hydraatti.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat yllättäen osoittautuneet erittäin vahvasti hypotensiivisiksi yhdisteiksi, jotka alentavat huomattavasti verenpainetta. Niillä on alhainen myrkyllisyys ja siten korkea terapeuttinen suhde.
Tämä vaikutus on odottamaton, koska kirjallisuudessa (J. Med. Chem. Voi.
11, s. 8ll (1968)) , jossa kuvataan kaavan
N-CN
»T
NH2-C-NHR
mukaisia syaaniguanidiineja, joilla on hypotensiivista tehoa vaikkakin alempi teho kuin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, esitetään lisäksi, että vapaan aminoryhmän ollessa substituoitu hypotensiivinen teho häviää täysin.
Tämän ilmoituksen valossa on erittäin merkittävä havainto, että esillä olevan keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on teho, joka huomattavasti ylittää yllä mainitun viitteen esittämien yhdisteiden, esim. "Guansydiinin" tehon, joka on yllä mainitun viitteen tehokkain yhdiste, ja joka on N-syaani-N'-tert.-pentyyliguanidiini.
Esillä olevan keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden on osoitettu vai- T 60560 kuttavan vahvasti ja pitkän aikaa eri eläinlajien verenpainetta alentavasti niitä annettaessa enteraalisti tai parenteraalisti. Antihypertensiivisellä annosalueella sekä korkeampina annoksina annettaessa yhdisteiltä puuttuu täysin vaikutus keskushermostoon. Ainoa havaittu sivuvaikutus on korvaava tiheälyöntisyys. Uskotaan, että nämä yhdisteet vaikuttavat antihypertensiiveinä perifeerisesti vaikuttamalla verisuoniin.
On näinollen havaittu, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on edullinen terapeuttinen indeksi sekä enteraalissa että parenteraalissa lääke-annossa niiden lievittäessä hypertensiivisiä sairaustiloja ja ollessa hyvin siedettäviä yhdisteitä, joilla ei alustavissa kokeissa ole osoitettu olevan mitään haittavaikutuksia.
Ihmisterapiassa yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan antaa (aikuisille) sopivasti annosyksikköinä, jotka sisältävät niitä 0,01-1000 mg, edullisesti 0,02-' 200 mg kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi laskettuina.
Farmakologisten kokeiden tulokset A. Hypotensiivinen vaikutus normotensiivisiin nukutettuihin rottiin.
Sprague Dowley-kantaa olevia urospuolisia albinorottia nukutettiin pento- barbitaalilla ja ne kiinnitettiin selälleen rotta-alustoille. Vasen päänvaltimo paljastettiin ja yhdistettiin polyetyleeni-kanyylillä Statham-paineen siirtojärjestelmän kautta Grass Polygraph Recorder'iin. %ös oikea reisisuoni varustettiin kanyylillä tutkittavan yhdisteen antoa varten. Yhdiste liuotettiin laimeaan HCl:ään. Annostettu tilavuus oli korkeintaan 0,2 ml. Taulukkoon 1 on koottu keskimääräiset vaikutukset verenpaineeseen tehon ollessa korkeimmillaan.
Taulukko 1
Tutkittu yhdiste Annos i.v. Kestoaika, min. Verenpainekeskiarvo-Δ, n™ Hg _mg/kg_ N-tert.-butyyli- 0,002 3 “70 N"-syaani-N'- 0,005 12 -70 3-pyridyyli- 0,010 ^ k 5 -85 guanidiini B. Antihypertensiivinen aktiviteetti tajuissaan oleviin spontaanisti hyperten-siivisiin rottiin.
Käytettiin urospuolisia albinorottia, jotka kuuluivat spontaanisti hyper-tensiiviseen Okamoto-kantaan, ja joita pidettiin ilman ravintoa l6 tuntia ennen kokeen alkua. Tajuissaan olevat rotat pantiin muovihäkkiin, ja hännän ympärille kiinnitettiin mittauslaite. Mittauslaite yhdistettiin elektroniseen verenpaine-piirturiin. Systolinen verenpaine ja sydämen syke mitattiin ennen yhdisteiden antoa ja 2, U, 6 ja 2b tuntia yhdisteiden antamisen jälkeen. Yhdisteet olivat suspen-doituina tai liuotettuina 0,5-$:iseen karboksimetyyliselluloosaan. Annettu tilavuus ei ylittänyt 0,5 ml rottaa kohti. Tulokset on koottu taulukkoon 2. Siinä esi- 8 60560 tetään myös vertailun vuoksi joillakin tunnetuilla antihypertensiivisillä lääkkeillä samoissa koeolosuhteissa saadut tulokset. %ös hiirillä saatu likimääräinen oraali LD^q ilmoitetaan.
Taulukko 2 N-tert.-butyyli-N"-syaani- LD >1000 mg/kg p.o. (hiiri) N'-3-pyridyyliguanidiini ~ Ennen 2 tunnin k tunnin 6 tunnin 2h tunnin
Annos
kiiluttua kuluttua kuluttua kuluttua 1118/6 BP HR BP HR BP HR BP HR BP HR
1.0 166 337 <100 - <100 - <100 - 126 1405 0,5 167 378 <100 - <100 - <100 - 153 U13 0,1 160 366 118 U20 <100 1+26 llk k22 170 I4O8 0,05 163 1+01 126 1+22 132 1+20 127 1+10 170 386 0,01 , 167 378 1U1 1+19 1U5 U23 1½ 1428 176 t02 N"-syaani-N-(1-etyyli-1- LD >1000 mg/kg p.o. (hiiri) metyylipropyyli)-N'-3- pyridyyliguanidiini 10.0 177 369 100 - 100 - 100 - 126 336 2,5 171 375 113 386 100 - lii; 375 152 335 0,5 173 381+ 1I+6 1+37 ll+3 Ul3 l8l U13 0,05 172 1+08 155 U62 170 1+17 178 1*13 N"-syaani-N-(1,1-dimetyyli- LD_Q s1000 mg/kg p.o. (hiiri) hutyyli)-N'-pyridyyli- guanidiini 0,5 172 1+08 158 1+1+0 168 1+13 176 1+08 N"-syaani-N-(1,1-dietyyli- LD >1000 mg/kg p.o. (hiiri) propyyli)-N'-3-pyridyyli- guanidiini 0,5 160 380 131 1+73 ll+6 1+37 180 383 N"-syaani-N-tert.-pentyyli-N'- LD_Q ^1000 mg/kg p.o. (hiiri) 3-pyridyyliguanidiini 0,05 170 3I+0 105 I+50 102 1+32 16I* 3148 9 60560
Minoksidiili*^ >1000 mg/kg p.o. (hiiri) 1.0 170 371 158 1+31 1U6 1+21+ 169 ^)7 0,5 163 38Ο I6I I+09 153 1+11 167 1+00
Hydralatsiini LD^-122 mg/kg (lll+-l30) (hiiri) 5.0 I70 368 150 I+05 I52 1+10 no 380 2.0 181 389 162 1+25 163 1+13 171* 379 BP: Keskimääräinen valtimoverenpaine, mm Hg HR: Sydämen syke/min.
UV: Virtsan tilavuus ml:oina.
*^Minoksidiili: 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imino-U-piperid-l-yyli-pyrimidiini \ ;Hydralatsiini: C. Hypotensiivinen aktiviteetti tajuissaan oleviin normaaliverenpaineisiin koiriin.
Käytettiin kumpaakin sukupuolta olevia sekarotuisia koiria, jotka saivat paastota 16 tuntia ennen koetta. Verenpaine mitattiin epäsuorasti ultraäänimitta-laitteella (Arteriosonde^^lOlO, Roche Medical Electric Division) ennen yhdisteiden antamista ja sitten 1, 2, 3 ja 1+ tuntia antamisen jälkeen. Yhdisteet annettiin oraalisti gelatiinikapseleina. Taulukossa 3a ja 3h on esitettynä tutkituilla yhdisteillä saadut tulokset.
10 6 0 5 6 0
Taulukko 3a
Koira I II III
„ . - „„ τπ, BP HR UV BP HR UV
Tunteja BP HR UV
-2 90 108 5,0 110 108 7,5 120 80 2h -1 100 100 8,5 105 80 8 125 76 20 N-tert.-butyyli-N"-syaani-N'-3-pyridyyli guanidi ini a 0,1 mg/kg 1 75 152 2,3 100 112 8 65 172 22 2 80 l80 7,1 95 128 12,5 115 10l+ 20 3 90 152 11 95 lOh 22,5 110 92 12 k 120 lUo 22 105 100 l6 125 88 lit
Taulukko 3b -2 95 105 103 85 120 105
-1 105 112 115 105 125 HO
N"-syaani-N-tert.-pentyyli-Nr-3~pyridyyliguanidiinia 0,1 mg/kg 1 72 l6o 82 175 95 185 2 75 180 7^ 185 90 175 3 85 1U2 92 163 10l+ 1U9 1+ 95 135 115 lUo 110 lUo BP: Keskimääräinen valtimoverenpaine, mm Hg HR: Sydämen syke/min.
UV: Virtsan tilavuus, ml.
D. Hypotensiivinen vaikutus ja vaikutus sydänverisuoniin ja autonomiseen hermostoon kissalla Käytettiin pentobarbitaalilla (Ho mg i.p.) nukutettuja kumpaakin sukupuolta olevia kissoja. Vasen päävaltimo paljastettiin ja yhdistettiin kanyylillä Statham-paineen siirtojärjestelmän avulla Grass Polygraph Recorder’iin. Myös oikea reisisuoni varustettiin kanyylillä P 1θ6θ:η antoa varten. Yhdistettä annettiin liuotettuna laimeaan HCl:ään tilavuusmäärä 0,1+ ml. Intravenöösisti annetun norepinefriinihydrokloridin (l mcg/kg) vaikutus (NE) tai tavallinen päävaltimon sulkemisen (1*5 sek.) (CO) vaikutus mitattiin ennen tutkittavan yhdisteen intra-venöösiä lääkeantoa ja annon jälkeen. Näiden molempien toimenpiteiden tiedetään aiheuttavan verenpaineen nousua. Lisäksi mitattiin preganglio-ärsytyksellä il 6 0 5 6 0 (3 V, 1 msek. 1+0 Hz 5 sekunnin ajan) ja postganglio-ärsytyksellä (3 V, 1 msek.
1+0 Hz 5 sekunnin ajan) aiheutettu vilkkukalvon supistuminen ennen P 1θ6θ:η intra-venöösiä antoa ja sen jälkeen. Saadut tulokset on esitetty taulukossa b.
Taulukko 1+ Käsittely Annos i.v. Δ BP AhR NE CO Vilkkukalvo mg/kg mm Hg lyöntiä/min. -——:-'—s—:-
Supistuminen ^:ema N-tert.- 0,01 90 20 50 100 butyyli-^ 0 oi 90 35 20 12 N -syaani- ’ N’-3-pyri- 0,05 110 30 12 21 dyyliguani-' diini
Keksintöä kuvataan nyt lähemmin seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 " N-tert. -butyyli-N"-syaani-N' -3-pyridyyliguanidiini N-tert .-butyyli-Nr-3-pyridyylikarbodi-imidiä (5,25 g) sekoitettiin syan-amidin (1,36 g) kanssa huoneen lämpötilassa. Lisättiin katalyyttinen määrä N,N-di-isopropyylietyyliamiinia, ja seos sai seistä huoneen lämpötilassa 20 tuntia, jolloin se vähitellen muuttui täysin kiinteäksi. Kiinteä massa jauhettiin ja sekoitettiin sitten petrolieetteriin ja veteen, jolloin saatiin raakatuote. Uudel-leenkiteytys suoritettiin liuottamalla pieneen ylimäärään 0,5~n kloorivetyhappoa, käsittelemällä hiilellä, suodattamalla seliittikerroksen lävitse ja saostamalla lisäämällä ylimäärin kyllästettyä natriumkarbonaattivesiliuosta. Sp. 205,0-206,5°C, IR (KBr): vahva absorptio 2170 cm ^ (-C=N).
Lähtöaineena käytetty karbodi-imidi valmistettiin seuraavasti: N-tert,-butyyli-N'-3-pyridyylitiovirtsa-aine (12,6 g) suspendoitiin 0°(,’:ssa kuivaan tetrahydrofuraaniin (125 ml). Suspensiota sekoitettiin voimakkaasti, kun siihen lisättiin 1,2-m fosgeeniliuos tolueenissa (69 ml). Seosta pidettiin 0°C:ssa 5 tuntia, sitten se haihdutettiin tyhjössä. Lisättiin pieni määrä tetrahydro-furaania ja haihdutus toistettiin.
Jäännös suspendoitiin tetrahydrofuraaniin (100 ml) 0 C:ssa ja lisättiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (20,U ml). Suspensio haihdutettiin tyhjössä, ja jäännös uutettiin petrolieetterillä (200 ml), uutetta käsiteltiin hiilellä, ja se suodatettiin. Haihduttamalla suodos tyhjössä saatiin haluttu karbodi-imidi kvantitatiivisella saannolla; IR-spektrissä (CHC1_) oli luonteenomainen vahva absorp-tionauha kohdassa 2120-211*0 cm (-N=C=N-).
Esimerkki 2 N"-syaani-N-(l-etyyli-l-metyylipropyyli)-N'-3-pyridyyliguanidiini Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyy-li-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-(l-etyyli-l-metyylipropyyli)-N'-3-pyridyyli-karbodi-imidillä, saatiin N"-syaani-N-(l-etyyli-l-metyyli-propyyli)-N'-3-pyridyyliguanidiini, sp. 18U,5-186,0°C.
12 60560
Esimerkki 3 N"-syaani-N-(l,l-dimetyylibutyyli)-N'-3-pyridyyliguanidiini Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert .-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-(l,1-dimetyylibutyyli)-N'-3-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin N"-syaani-N-(l,1-dimetyylibutyyli)-N'-3-pyridyyliguanidiirn , sp. 188,0-188,5°C.
Esimerkki U
N"-syaani-N-(l,1-dietyylipropyyli)-N'-3-pyridyyliguanidiini Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli -N1-3-pyridyylikarbodi-imidi N-(1,1-dietyylipropyyli)-N'-3-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin N"-syaani-N-(1,1-dietyylipropyyli)-N'-3-pyridyyliguanidiini, sp.
192.5- 193,5°C.
Esimerkki 5 N"-syaani-N-tert.-pentyyli-N'-3-pyri dyyli guani di i ni
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyy-li-N'-pyridyylikarbodi-imidi N-tert.-pentyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imi dillä, raatiin N"-syaani-N-tert.-pentyyli-Ν'-3-pyridyyliguanidiini, sp. 187,0-187,5°C. Esimerkki 6 N"-syaani-N-neopentyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-neopentyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin N"-syaani-N-neopentyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini, sp. 2lä,0-215,0°C. Esimerkki 7 N"-syaani-N-i sopropyyli-N'-3-pyri dyyli guani di i ni
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-isopropyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin N"-syaani-N-isopropyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini, sp. 15^,5_155 ,0°C. Varoitus: tässä tapauksessa reaktio oli vahvasti eksoterminen.
Esimerkki 8 N"-syaani-N-l-etyylipropyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-l-etyylipropyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin N"-syaani-N-l-etyylipropyyli-N'-3-pyridyyli-guanidiini, sp.
109.5- 110,5°C.
Esimerkki 9 N-n-butyyli-N"-syaani-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-Ν'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-n-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin N-n-butyyli-N"-syaani-N'-3-pyridyyliguanidiini, sp. 96,0-97»0°C.
Varoitus: eksoterminen reaktio.
13 60560
Esimerkki 10 N-sek.-butyyli-N"-syaani-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-sek.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin N-sek.-butyyli-N',-syaani-N,-3-pyridyyliguanidiin.i , sp.
133,5-135,0°C.
Esimerkki 11 N"-syaani-N-n-pentyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-n-pentyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidilla, saatiin haluttu yhdiste, sp. 130,4-131,6°C.
Esimerkki 12 N"-syaani-N-l-metyylisyklobutyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini ^ Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.- butyyli-N’-3-pyridyylikarbodi-imidi N-l-metyylisyklobutyyli-N'-3-pyridyyli-karbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, sp. 210,5-211,5°C.
Esimerkki 13 N,'-syaani-N-3-pyridyyli-N'-1,1,2-trimetyylipropyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-3-pyridyyli-N'-1,1,2-trjmetyylipro-pyylikarbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, sp. 194»0-195»0°C.
Esimerkki 14 N"-syaani-N-3-pyridyyli-N,-1,2,2-trimetyylipropyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-3-pyridyyli-N'-1,2,2-trimetyylipro-pyylikarbodi-imidillä, .saatiin haluttu tuote, sp. 167,5-l60,5°C.
Esimerkki 15 N"-syaani-N-3-pyridyyli-N'-1,1,3-trimetyylibutyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-' butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-3-pyridyyli-l,1,3-trimetyyli-butyyli- karbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, βρ. 180-181,5°C.
Esimerkki 16 N"-8yaani-N-3-pyridyyli-N'-1,1,3,3“tetrametyylibutyyliguanidi ini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N*-3-pyridyylikarbodi-imidi N-3-pyridyyli-N'-1,1,3,3-tetrametyyli-butyylikarbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, sp. 180,5-181,5°C.
Esimerkki 17 N-3~(5-bromipyridyyli)-N'-tert.-butyyli-N"-syaaniguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.- 14 60560 butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-3-(5-bromipyridyyli)-N'-tert,-butyyli-karbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, sp. 153»0-153,5°C.
Esimerkki 18 N-tert .-butyyli-N"-syaani-N'-5-(2-metoksipyridyyli)guanidiini Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N’-3-pyridyylikarbodi-imidi N-tert.-butyyli-N'-5-(2-metoksipyridyyli)-karbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, sp. 156,0-157,0°C.
Esimerkki 19 N-t ert.-butyyli-N'-3-(2-klooripyridyyli)-N"-syaaniguanidi ini Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-tert.-butyyli-N'-3-(2-klooripyridyyli)-karbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, sp. 202,0-203,0°C.
Esimerkki 20 N-t ert.-butyyli-N"-syaani-N'-2-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-tert.-butyyli-N'-2-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote. IK-spektrissä (KBr) oli tyypillinen vahva absorptionauha kohdassa 2160-70 cm ^ (-C=N). Sp. 168,0-168,5°C (hajoaa). Esimerkki 21 N"-syaani-N-syklobutyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-syklobutyyli-N’-3-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote. IR-epektrissä (KBr) oli vahva absorptio-nauha kohdassa 2160-70 cm \
Esimerkki 22 K"-syaani-N-l,3-dimetyylibutyyli-N*-3-pyridyyliguanidiini noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-l,3-dimetyylibutyyli-N'-5-pyridyyli-karbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote. IR-spektrissä (KBr) oli vahva absorptionauha kohdassa 2160-70 cm Esimerkki 23 N"-syaani-N-fenyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-fenyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin haluttu yhdiste; sp. 194-195°Π.
Esimerkki 24 N"-syaani-N-syklopentyyli-N'-5-(2-metoksipyridyyli)guanidiini Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.- 60560 butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-syklopentyyli-N'-5-(2-metoksipyridyyli)-karbodi-imidillä, saatiin haluttu yhdiste. IR-spektrissä (KBr) oli vahva absorp-tionauha kohdassa 2ΐβθ-70 cm
Esimerkki 25 N"-syaani-N-syklopentyyli-N'-2-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyy-li-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-syklopentyyli-N'-2-pyridyy.likarbodi-irnid.illu, saatiin haluttu yhdiste.
Esimerkki 26 N-n-butyyli-N"-syaani-N' -3^pyridyyliguanidiini
Syanamidiin (0,95 g) etanolissa (10 ml) lisättiin N,N-di-isopropyyli-etyyliamiinia (3,^ ml), lisättiin sekoittaen 0°C:ssa 3-pyridyyli-isosyanaattia (2,25 g), ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännöstä sekoitettiin eetterin (100 ml) kanssa, jolloin N-syaani-N'-3-pyridyylitiovirtsa-aineen N,N-di-isopropyy-lietyyliamiinisuola kiteytyi, ja se suodatettiin eroon ja pestiin eetterillä. ^Vapaa tiovirtsa-aine voitiin eristää suspendoimalla suola veteen ja tekemällä suspensio happameksi pH 3~^:ään kloorivetyhapolla. Sp. l8ä,5-185,0°C. JR (KBr): absorptio kohdassa 2lä5 cm ^ (-C»N)^. Amiinisuola (6,25 g) suspendoitiin kuivaan DMF:ään (15 ml) sekoittaen 0°C:ssa. Sitten lisättiin metyylijodidia (1,65 ml) tipottain, ja asteittain kirkastuvaa liuosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten liuos jätettiin 0°C:een yöksi. Liuos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, ja se haihdutettiin tyhjössä, ja lopuksi korkeatyhjössä 25°C:ssa. Lisäämällä jääveittä (15 ml) ja kyllästettyä NaHC0^:n vesiliuosta (2,5 ml) saatiin S-inetyyli-N* -syaani -N-3-pyridyyli-isotiovirtsa-aine kiteytymään hydraattina, joka koottiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Sp. 153,5-155,0°C. IR (KBr): absorptio kohdassa 216Ο-218Ο cm”1 (-C=N).
Isotiovirtsa-aine (2,28 g) liuotettiin pyridiiniin (25 ml), lisättiin n-butyyliamiinia (10 ml), ja seos jätettiin huoneen lämpötilaan 72 tunniksi, sit-,, ten se haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin veden (30 ml) kanssa kitey tymisen aikaansaamiseksi. Tuote suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin raakatuote. Yhdiste puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen asetoni-petrolieetteristä. Sp. 96,0-97,0°C. IR-spektrissä (KBr) oli vahva -C=-N absorptionauha kohdassa 2165 cm ^ ja leveä absorptio kohdassa 1600-1550 cm Spekti’i oli täysin identtinen esimerkissä 9 valmistetun n-butyylisubstituoidun tuotteen spektrin kanssa.
Esimerkki 27 N"-syaani-N-n-propyyli-N' -3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, kuitenkin korvaamalla n-butyyli- Λ amiini n-propyyliamiinilla, saatiin haluttu tuote, sp. l6k ,0-165,0 C.
1β 60560
Esimerkki 28 N"-syaani-N—sykiopropyyli-N*-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, kuitenkin korvaamalla n-butyyliamiini ayklopropyyliaraiinilla, saatiin haluttu tuote, sp. 171,0-172,0°C.
Esimerkki 29 N"-syaani-N-isobutyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, kuitenkin korvaamalla n-bu-tyyliamiini isobutyyliamiinilla, saatiin haluttu tuote, sp. 148,0-149,o°c.
Esimerkki 30 N"-syaani-N-neopentyyli-N’-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, kuitenkin korvaamalla n-bu-tyyliamiini neopentyyliamiinilla, saatiin haluttu tuote, sp. 214,0-215,0°C.
Se on identtinen esimerkissä 6 valmistetun yhdisteen kanssa.
Esimerkki J>1 N"-syaani-N-isopentyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, kuitenkin korvaamalla n-butyy-liamiini isopentyyliamiinilla, saatiin haluttu tuote, sp. 135,5-136,5°C.
Esimerkki 32 N"-syaani-N-syklopentyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, kuitenkin korvaamalla n-bu-tyyliamiini syklopentyyliamiinilla, saatiin haluttu tuote, sp. 155,0-156,0°C.
Esimerkki 33 ^'-syaani-N-sykloheksyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, kuitenkin korvaamalla n-bu-tyyliamiini sykloheksyyliamiinilla, saatiin haluttu tuote, sp. 185,0-186,0°C.
Esimerkki 34 N"-syaani-N-n-heptyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, kuitenkin korvaamalla n-butyy-liamiini n-heptyyliamiinilla, saatiin haluttu tuote, sp. 9O,O-91,0°C.
Esimerkki 35 N"-syaani-N-2-etyyliheksyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, kuitenkin korvaamalla n-bu-tyyliamiini 2-etyyliheksyyliamiinilla, saatiin haluttu tuote, sp. 84,0-85,0°C.
Esimerkki 36 N"-syaani-N-2-metyyliallyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, kuitenkin korvaamalla n-butyy-liamiini 2-metyyliallyyliamiinilla, saatiin haluttu tuote, sp. 140,0-141,0°C.
17 60560
Esimerkki 37 N-bentsyyli-N"-syaani-Ν'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, kuitenkin korvaamalla n-butyyli-amiini bentsyyliamiinilla, saatiin haluttu tuote; sp. 189,0-190,0°C.
Esimerkki 38 N"-syaani-N-2-metyylibutyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, kuitenkin korvaamalla n-butyyli-amiini 2-metyylibutyyliamiinilla, saatiin haluttu tuote, IR-spektrissä (KBr) oli tyypillinen vahva absorptionauha kohdassa 2l60-70 cm \
Esimerkki 39 N"-syaani-N- -fenyylietyyli-N'-3-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmää, kuitenkin korvaamalla n-butyyii-amiini /¾-fenyylietyyliamiinilla, saatiin haluttu tuote; sp. l62-l63°0.
Esimerkki UO
N-tert.-butyyli-N"-syaani-N'-U-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-tert.-butyyli-N'-U-pyridyylikarbodi-imidii-lä, saatiin haluttu yhdiste, sp. 203,0-20¼,0°C. IR-spektrissä (KBr) oli vahva absorptionauha kohdassa 2175 cm ^ (-C=N).
Esimerkki Ui N"-syaani-N-tert.-pentyyli-N*-U-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-tert.-pentyyli-N'-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, sp. l6l,0-162,0°C.
Esimerkki k2 N"-syaani-N-l-etyylipropyyli-N'-k-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-l-etyylipropyyli-N'-U-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, sp. 196,0-197,0°C.
Esimerkki U3 N"-syaani-N-U-pyridyyli-N'-1,2,2-trimetyylipropyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-U-pyridyyli-Ν'-1,2,2-trimetyylipropyyli-karbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote monohydraattina, sp. l6U,0-165,0°C, näennäinen sulaminen (veden poistuminen) noin 101°C:ssa.
Yhdisteen (+) ja (-)-muodot saatiin jakokiteyttämällä D (-) ja (+)-tartraat-tia 80-%:isesta etanolista;
( + ) D(-)-tartraatti: ~ -68,7° (c = 1, etanoli), sp. = !12-115°C
(-) L(+)-tartraatti: = ”88,3° (c = 1, etanoli), sp. 112-115°C
Raseemisen hydrokloridin IR-arvot olivat: 2190, I67O-I56O ja 1510-1500 cm 18 60560
Esimerkki N"-syaani-N-l+-pyridyyli-N'-l ,1,3-trimetyylibutyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-ii-pyridyyli-N' -1,1,3-trimetyyli-karbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, sp. 155,0-156°C.
Esimerkki U5 N"-syaani-Nl,1-dietyylipropyyli-N'-ä-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-l,1-dietyylipropyyli-N'-i+-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, sp. 220,0-221,0°C.
Esimerkki U6 N"-syaani-N-U-pyridyyli-N'-1,1,3,3-tetrametyylibutyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-U-pyridyyli-N'-1,1,3,3-tetrametyylibutyyli-karbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, sp. 197,0-198,0°C.
Esimerkki ^7 N"-syaani-N-l,5-dimetyyliheksyyli-N'-U-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3~ pyridyylikarbodi-imidi N-l,5-dimetyyliheksyyli-N'-l*-pyridyyli-karbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, sp. 136,0-137,0°C.
Esimerkki k8 N"-syaani-N-syklo-oktyyli-N'-k-pyridyyliguaniäiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-syklo-oktyyli-N'-^-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote, sp. 198,0-199,0°C.
Esimerkki ^9 N"-syaani-N-neopentyyli-N'-U-pyridyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-neopentyyli-N'-U-pyridyylikarbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote; sp. 190-193°C.
Esimerkki 50 N"-syaani-N-U-pyridyyli-N'-1,1,2-trimetyylipropyyliguanidiini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N' -3-pyridyylikarbodi-imidi N-l+-pyridyyli-N' -1,1,2-trimet,yylipropyyli-karbodi-imidillä, saatiin haluttu tuote. IR-spektrissä (KBr) oli vahva absorptio-nauha kohdassa 2l60~70 cm 1.
Esimerkki 51 N-bent syyli-N"-syaani-N'-U-pyri dyyli guani di ini
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, kuitenkin korvaamalla N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikarbodi-imidi N-bentsyyli-N'-4-pyridyylikarbodi-imidillä, 19 60560 saatiin haluttu tuote; sp. 170-171°C.
Esimerkki 52 N-tert.-butyyli-N"-syaani-N'-3-pyridyyliguanidiini N-tert.-butyyli-N’-3-pyridyylitiovirtsa-ainetta (2,1 g) ja lyi jysyarifunid i a (3,7 g) keitettiin palautusjäähdyttäen etanolissa (20 ml) 18 tuntia. Geos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote. Uudelleenkoteyttämällä vesipitoisesta asetonista saatiin haluttu tuote; sp. 205,0-206,5°C.
Esimerkki 53 N-tert.-butyyli-N"-syaani-N'-3-pyridyyliguanidiini N-syaani-N’-3-pyridyylitiovirtsa-aineen (ks. esim. 2h) N ,Ν-di-isopropyyli-etyyliamiinisuolaa (15,3 g) suspendoitiin 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania 0°C:ssa. Sekoituksen alaiseen suspensioon lisättiin 50 ml 1,2-m fosgeeni-tolueeni-liuosta. Neljän tunnin kuluttua 0°C:ssa seos haihdutettiin kuiviin. Lisättiin 100 ml tetrahydrofuraania ja 9,5 ml N,N-di-isopropyyliamiinia ja sekoitettiin 0°C:ssa. Lisättiin vielä 200 ml petrolieetteriä, käsiteltiin suspensiota aktiivi-hiilellä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin N-3-pyridyyli-N'-syaanikarhodi-imidiä öljymäisenä aineena. Lisättiin 50 ml dietyyli-eetteriä ja 7,0 ml tert.-butyyliamiinia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa, jolloin haluttu tuote alkoi kiteytyä. Jatkettiin kuten esimerkissä 1 on selitetty. Tuotteen sulamispiste oli 203-20l+°C.
Esimerkki 5^· N-tert.-butyyli-N"-syaani-N?-3-pyridyyliguanidiini.
N-tert.-butyyli-N’-S-pyridyylitiovirtsa-ainetta (6,3 g) suspendoitiin 60 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania 0°C:ssa. Lisättiin 35 ml 1,2-m fosgeeni-tolueeniliuosta sekoituksen alaiseen suspensioon. Viiden tunnin kuluttua 0°C:ssa seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Lisättiin 60 ml tetrahydrofuraania, ja tämän jälkeen sekoituksen alaiseen suspensioon lisättiin 0°C:ssa 5,1 ml N,N-di-iso-propyylietyyliamiinia tipoittain. Saatua N-tert.-butyyli-N'-3-pyridyylikloori-formamidiliuosta käsiteltiin 1,8 grlla syaaniamidia ja tämän jälkeen 5,5 ml :11a N,N-di-isopropyylietyyliamiinia. Seos haihdutettiin hitaasti kuiviin tyhjössä, ja jäännöstä käsiteltiin 100 ml :11a jäävettä, suodatettiin ja pestiin vedellä ja petrolieetterillä, jolloin saatiin haluttu tuote; sp. 205-206°C.
Claims (1)
- 20 60560 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen pyridyyli-guanidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on ON-CN NH-C-NH-R1 I sekä näiden yhdisteiden tautomeeristen muotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R^-substituoitu syaaniguanidyyliryhma on pyridyylirenkaan 2-, 3- tai ä-asemassa, ja jossa Rl on suora tai haarautunut, tyydyttynyt tai tyydyttymätön, alifaattinen hiilivetyryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia, mahdollisesti metyyliryhmällä substi- tuoitu sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-Ö hiiliatomia, tai fenyyli-, bentsyyli- tai 2 ....... fenetyyliryhmä, ja R on vety, halogeeni tai metyyli- tai metoksiryhmä, ja naiden yhdisteiden myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan II R2-f- -H-N=C=N-R1 II 12 mukainen 2-, 3~ tai l*-pyridyylikarbodi-imidi, jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan syanamidin kanssa huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä ja käyttäen tavallisia liuottimia tai ilman liuotinta, mahdollisesti lisäten emäksistä katalysaattoria, kuten esim. tertiääristä amiinia, tai b) kaavan III R'-N=C=N-CN III mukainen yhdiste, jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä R tai se on R -substi- tuoitu 2-, 3- tai U-pyridyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan NHpR" mukaisen 2 amiinin kanssa, jossa kaavassa R" on R -substituoitu 2-, 3- tai U-pyridyyliryhmä, kun R' on R^ ja R^, kun R' on R^-substituoitu 2-, 3- tai l+-pyridyyliryhmä, ja reaktio suoritetaan tarpeen mukaan sopivassa liuottimessa lämpötilassa noin 0 C:stä noin käytetyn liuottimen kiehumapisteeseen, ja reaktantteja käytetään ekvivalenttisinä määrinä tai haluttaessa käytetään kyseessä olevaa amiinia ylimäärin, tai * · v 1 jy . 21 60560 c ) kaavan IV N-CN " IV R'-NH-C-X mukainen yhdiste, jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, edullisesti kloori, alempi alkyylitiorybmä tai alempi alkoksiryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan NH^-R" mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R" merkitsee samaa kuin edellä, ja reaktio suoritetaan edullisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, ja siinä tapauksessa, että X on halogeeniatomi, mahdollisesti käyttäen ylimäärin amiinia tai muuta happoa sitovaa ainetta, kuten tertiääristä amiinia, tai d) kaavan V R2 -1- -Ή-NH-C-X V ^ N N-R1 12. . mukainen yhdiste, jossa R , R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan syaaniamidin kanssa samankaltaisissa olosuhteissa kuin kohdassa c), tai e) kaavan VI OS - NH-C-NH-R1 VI mukainen tiovirtsa-aine, jossa kaavassa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä syanamidin suolalla, edullisesti metallisuolalla, esim. lyijysuolalla, minkä jälkeen näin saatu yhdiste otetaan talteen sellaisena tai edellä määriteltynä suolana. 22 60560 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara substituerade pyridylguanidinen med formeln 2 rca, R “Il— NH-C-KH-R eller tautomeriska former av dessa föreningar, i vilken formeln den R^-substitue-rade cyanoguanidylgruppen är i 2-, 3~ eller U-ställning av pyridinringen, och där R1 är en rak eller förgrenad, mättad eller omättad, alifatisk kolväteradikal med 1-8 kolatomer, en mÖjligen med en metylgrupp substituerad cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer, eller en fenyl-, bensyl- eller fenetylgrupp,och R är väte, halogen, eller metyl- eller metoxigrupp, och salter av dessa förenirgav med ogiftiga farmaceutiskt godtagbara syror, kännetecknat därav, att a) en 2-, 3- eller it-p)yridylkarbodiimidid'med formeln II R2*—4- 4(—N=C=N-R1 II 12 .. . van R och R betecknar detsamma som ovan, omsattes med cyanamid vid eller omkring rumstemperatur och med eller utan användning av sedvanliga lösningsraedel, mÖjligen under tillsättning av en basisk katalysator, säsom t.ex. en tertiär amin, eller b) en förening med formeln III R'-N=C=N-CN III • 1 2 van R' betecknar detsamma som R ovan, eller den är en R -substituerad 2-, 3~ eller U-pyridylgrupp, omsattes med en amin med formeln NH^R", väri R" är en r2-substituerad 2-, 3~ eller ^-pyridylgrupp, när R' är R^ och R^, da R' är en R2-substituerad 2-, 3- eller l+-pyridylgrupp och reaktionen, ifall behövligt,utföres i ett lampligt lÖsningsmedel vid en temperatur fran ca. 0°C tili en temperatur kring kokpunkten för det använda lösningsmedlet, och reaktanterna utnyttjas i ekvivalenta mängder, eller om sä önskas under användande av ett överskott pä ifrägavarande amin, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB55209/74A GB1489879A (en) | 1974-12-20 | 1974-12-20 | N'-cyano-n'-3-pyridylguanidines |
| GB5520974 | 1974-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753520A FI753520A (fi) | 1976-06-21 |
| FI60560B FI60560B (fi) | 1981-10-30 |
| FI60560C true FI60560C (fi) | 1982-02-10 |
Family
ID=10473276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753520A FI60560C (fi) | 1974-12-20 | 1975-12-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade pyridylguanidiner samt deras tautomera former |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4057636A (fi) |
| JP (1) | JPS6028819B2 (fi) |
| AT (1) | AT346357B (fi) |
| BE (1) | BE836885A (fi) |
| CA (1) | CA1067083A (fi) |
| CH (1) | CH618429A5 (fi) |
| DD (1) | DD122529A5 (fi) |
| DE (2) | DE2557438A1 (fi) |
| DK (1) | DK145341C (fi) |
| ES (1) | ES443725A1 (fi) |
| FI (1) | FI60560C (fi) |
| FR (1) | FR2294703A1 (fi) |
| GB (1) | GB1489879A (fi) |
| IE (1) | IE42141B1 (fi) |
| IT (1) | IT1062213B (fi) |
| LU (1) | LU74071A1 (fi) |
| NL (1) | NL184109C (fi) |
| PH (1) | PH12506A (fi) |
| SE (1) | SE424637B (fi) |
| SU (1) | SU683615A3 (fi) |
| YU (1) | YU39754B (fi) |
| ZA (1) | ZA757481B (fi) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5562066A (en) * | 1978-11-03 | 1980-05-10 | Toshihiko Okamoto | N-(2-substituted-4-pyridyl)-urea and thio urea, their preparation and plant growth regulator |
| US4490533A (en) * | 1980-12-22 | 1984-12-25 | Merck & Co., Inc. | Aminoalkyl pyridine derivatives |
| IE52935B1 (en) * | 1981-04-15 | 1988-04-13 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparation |
| IE54196B1 (en) * | 1981-09-10 | 1989-07-19 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| DK58983D0 (da) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Farmaceutisk praeparat |
| JPS604120A (ja) * | 1983-06-22 | 1985-01-10 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型ピナシジル製剤 |
| US4617311A (en) * | 1985-05-17 | 1986-10-14 | Eli Lilly And Company | Antiasthmatic method |
| EP0302595B1 (en) * | 1987-07-07 | 1994-02-02 | Beecham Group Plc | Pinacidil for treatment of pulmonary hypertension or right heart failure |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| US5244664A (en) * | 1988-01-21 | 1993-09-14 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. | Topical preparation for treatment of alopecia |
| GB8801318D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparations |
| WO1989010757A1 (en) * | 1988-05-10 | 1989-11-16 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemis | New ophthalmic preparation for treating glaucoma |
| NZ229828A (en) * | 1988-08-09 | 1992-03-26 | Squibb & Sons Inc | Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5011837A (en) * | 1988-08-09 | 1991-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same |
| US5278169A (en) * | 1988-08-09 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of treating or prevention of fibrillation of the heart |
| JP2884412B2 (ja) * | 1988-10-21 | 1999-04-19 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 殺虫性シアノ化合物 |
| KR100220989B1 (ko) * | 1989-02-03 | 1999-09-15 | 피터 지. 스트링거 | 구아니딘 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| US5264445A (en) * | 1989-02-03 | 1993-11-23 | Eli Lilly And Company | (-)-N"-cyano-N-3-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidine |
| EP0407346A3 (en) * | 1989-07-07 | 1991-10-02 | Ciba-Geigy Ag | Aminopyridines |
| US5006523A (en) * | 1989-10-26 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antiarrhythmic agents: aryl cyanoguanidine potassium channel blockers |
| US5217982A (en) * | 1990-09-25 | 1993-06-08 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive properties |
| US5371086A (en) * | 1991-03-15 | 1994-12-06 | The Green Cross Corporation | Aminopyridine compounds |
| JPH05294935A (ja) * | 1991-03-15 | 1993-11-09 | Green Cross Corp:The | アミノピリジン系化合物 |
| FR2677019B1 (fr) * | 1991-05-27 | 1994-11-25 | Pf Medicament | Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| IL102548A (en) * | 1991-08-02 | 1998-08-16 | Medivir Ab | Use of painting derivatives in the preparation of drugs for VIH inhibition and treatment of SDIA and new compounds |
| US5593993A (en) * | 1991-08-02 | 1997-01-14 | Medivir Ab | Method for inhibition of HIV related viruses |
| CA2123312A1 (en) * | 1991-12-23 | 1993-07-08 | Pharmacia & Upjohn Company | A potent drug for treatment of erectile dysfunction |
| US5262419A (en) * | 1992-06-11 | 1993-11-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for the prophylaxis and/or treatment of ulcerative gastrointestinal conditions using a potassium channel activator |
| AU4530693A (en) * | 1992-08-13 | 1994-03-15 | Upjohn Company, The | Cyanoguanidines as potassium channel blockers |
| GB9219472D0 (en) * | 1992-09-15 | 1992-10-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| JPH06228100A (ja) * | 1992-12-07 | 1994-08-16 | Green Cross Corp:The | 光学活性アミノピリジン誘導体およびその用途 |
| AU673785B2 (en) * | 1993-06-11 | 1996-11-21 | Upjohn Company, The | Pyrimidine cyanoguanidines as K-channel blockers |
| US5547966A (en) * | 1993-10-07 | 1996-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl urea and related compounds |
| US5633374A (en) * | 1993-11-26 | 1997-05-27 | The Upjohn Company | Pyrimidine, cyanoguanidines as K-channel blockers |
| DE69502584T2 (de) * | 1994-01-28 | 1998-11-26 | Upjohn Co | Cyanoguanidine als k-kanal-blocker |
| US5525742A (en) * | 1994-06-10 | 1996-06-11 | The Upjohn Company | Azidophenylcyanoguanidines as photoaffinity probes |
| US5856449A (en) * | 1994-11-17 | 1999-01-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Protein affecting KATP channels |
| WO1998006399A1 (en) * | 1996-08-15 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| US5972894A (en) * | 1997-08-07 | 1999-10-26 | Cytran, Inc. | Peptides having potassium channel opener activity |
| US6458835B2 (en) | 1997-08-13 | 2002-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of inhibiting or treating chemotherapy-induced hair loss |
| US6013668A (en) | 1997-08-13 | 2000-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Enantiomers of 4-[[(cyanoimino) [(1,2,2-trimethylpropyl) amino]methyl]amino]benzonitrile |
| AU9211098A (en) * | 1997-09-03 | 1999-03-22 | American Home Products Corporation | Thiourea for increasing hdl-cholesterol levels, which are useful as anti-atherosclerotic agents |
| WO2000061561A1 (en) | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Shionogi Bioresearch Corp. | Cyanoguanidine compounds |
| GB9908410D0 (en) | 1999-04-13 | 1999-06-09 | Pfizer Ltd | Pyridines |
| AU4841700A (en) | 1999-05-12 | 2000-11-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
| US6645968B2 (en) | 1999-08-03 | 2003-11-11 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| JP4690889B2 (ja) * | 2002-10-24 | 2011-06-01 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メチレン尿素誘導体 |
| WO2007022964A2 (de) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren |
| US20070250567A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Graham Philip R | System and method for controlling a telepresence system |
| WO2009089053A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-guanidine class conjugates |
| SI2649048T1 (sl) * | 2010-12-09 | 2016-10-28 | Radikal Therapeutics Inc. | Večfunkcionalni nitroksid derivati in njih uporaba |
| JP2022547083A (ja) * | 2019-09-03 | 2022-11-10 | ザルツマン グループ リミテッド | グアニジンを含むａｔｐ調節性カリウムチャネル開口薬及びその使用 |
| WO2023176554A1 (ja) * | 2022-03-14 | 2023-09-21 | 国立大学法人東北大学 | 認知機能改善剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3036083A (en) * | 1959-05-15 | 1962-05-22 | Ciba Geigy Corp | Certain 2-pyridyl lower alkyl guanidines |
| GB1397436A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
-
1974
- 1974-12-20 GB GB55209/74A patent/GB1489879A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-11-24 IE IE2554/75A patent/IE42141B1/en unknown
- 1975-11-27 ZA ZA7481A patent/ZA757481B/xx unknown
- 1975-12-01 US US05/636,747 patent/US4057636A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-12-09 CA CA241,325A patent/CA1067083A/en not_active Expired
- 1975-12-10 AT AT936075A patent/AT346357B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 FI FI753520A patent/FI60560C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 PH PH17861A patent/PH12506A/en unknown
- 1975-12-15 YU YU3162/75A patent/YU39754B/xx unknown
- 1975-12-15 SE SE7514153A patent/SE424637B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-15 FR FR7538285A patent/FR2294703A1/fr active Granted
- 1975-12-17 DK DK572975A patent/DK145341C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-18 CH CH1644375A patent/CH618429A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-18 DD DD190290A patent/DD122529A5/xx unknown
- 1975-12-19 SU SU752198560A patent/SU683615A3/ru active
- 1975-12-19 NL NLAANVRAGE7514852,A patent/NL184109C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-19 IT IT70152/75A patent/IT1062213B/it active
- 1975-12-19 DE DE19752557438 patent/DE2557438A1/de active Granted
- 1975-12-19 LU LU74071A patent/LU74071A1/xx unknown
- 1975-12-19 JP JP50150732A patent/JPS6028819B2/ja not_active Expired
- 1975-12-19 ES ES443725A patent/ES443725A1/es not_active Expired
- 1975-12-19 BE BE162952A patent/BE836885A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-19 DE DE2560633A patent/DE2560633C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-10-22 US US06/314,023 patent/USRE31244E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60560C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade pyridylguanidiner samt deras tautomera former | |
| Petersen et al. | Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines | |
| EP0100200B1 (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| CA2176012C (en) | Novel phenylalkylaminoalcohol carbamates and process for preparing the same | |
| CH644105A5 (fr) | Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere. | |
| CA1086735A (en) | Piperidino-quinazolines | |
| HUE032761T2 (en) | Process for the preparation of piperazinyl and diazepanylbenzamide derivatives | |
| US4386099A (en) | Imidazolylphenyl amidines, pharmaceutical compositions containing same and use thereof | |
| EP0018151B1 (en) | 6-substituted-arylpyrido(2,3-d)pyrimidin-7-amines, derivatives and salts thereof, pharmaceutical compositions containing any of the foregoing, and processes for producing any of the foregoing | |
| EP0325397A1 (en) | Diurea derivatives useful as medicaments and processes for the preparation thereof | |
| JPH05247069A (ja) | アミノアルカンホスフィン酸およびその塩 | |
| WO2006120348A1 (fr) | Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NZ743377A (en) | Alkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds | |
| JP3103271B2 (ja) | 新規なベンゾスピロアルケン化合物、それらの製造法 及びそれら化合物を含有する製剤組成物 | |
| US20040039045A1 (en) | (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7yl) methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| GB1598628A (en) | Guanidine derivatives | |
| RU2298010C2 (ru) | Производные дигидроимидазо[5,1-а]- бета-карболина, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US7906547B2 (en) | Azabicylic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Vajragupta et al. | Synthesis and Antihypertensive Activity of N-(Alkyl/alkenyl/aryl)-N'-heterocyclic Ureas and Thioureas | |
| NO162017B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa-pyridylalkansyrederivater. | |
| KR800000411B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPS6037097B2 (ja) | グアニジン誘導体およびそれを含有する血圧降下剤組成物 | |
| EP0106860B1 (fr) | Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US5286752A (en) | Antiarrhythmic diarylamidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD A/S (LOEVENS KEMIS |