DE2557438A1 - N-substituierte n"cyano-n'pyridylguanidin-verbindungen - Google Patents

N-substituierte n"cyano-n'pyridylguanidin-verbindungen

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DE2557438A1 DE19752557438 DE2557438A DE2557438A1 DE 2557438 A1 DE2557438 A1 DE 2557438A1 DE 19752557438 DE19752557438 DE 19752557438 DE 2557438 A DE2557438 A DE 2557438A DE 2557438 A1 DE2557438 A1 DE 2557438A1
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Description

betreffend
"N-substituierte N"Cyano-N'pyridylguanidin-Verbindungen" Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, Verfahren
zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, Mischungen mit einem Gehalt an diesen Verbindungen, die für die Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin brauchbar sind, und Methoden zur Behandlung von Patienten, die an gewissen Krankheiten leiden, mit diesen Verbindungen .
Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
N-CN
,(D
von der auch die tautomeren Formen umfaßt sein sollen und in der die R -substituierte Cyanoguanidylgruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridinringes angeordnet ist und R für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Aryl- oder Aralkylgruppe steht
ρ
und R Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Niederalkyl- oder Alkoxygruppe darstellt. Insbesondere kann R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- oder tert.Butylgruppe oder eine der isomeren Pentylgruppen, z.B. tert.Pentyl und Neopentyl, eine der isomeren Hexylgruppen, wie 1-Methyl-i-äthylpro-
i
pyl, oder der isomeren Heptylgruppen, z.B. eine 1,1-Diäthylpropyl-
609826/1024
gruppe, oder entsprechende Alkenylgruppen, eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Gyclopentyl-, Dimethylcyclobutyl-, Methylcyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, eine Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Oyoloheptenylgruppe, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, eine Benzyl- oder Phenylathylgruppe bedeuten. ·
In dem Fall, in welchem die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthalten, können sie Stereoisomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch solche Stereoisomere und racemische Mischungen derselben.
Ferner bezieht sich die Erfindung auch auf nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben sich überraschenderweise als Verbindungen mit einer hohen hypotensiven Wirksamkeit erwiesen, die eine ausgeprägte Erniedrigung des Blutdruckes bewirken. Sie haben eine niedrige Toxizität und infolge davon einen hohen therapeutischen Index.
ι Diese Wirkung ist unerwartet, da in der Literatur (J.Med.
Chem., Vol. 11, Seite 811, 1968), in der angegeben ist, daß Cyano-
f-CN
guanidine der Formel Eytf-C-NHR eine hypotensive Wirkung haben - die allerdings viel geringer ist als die der erfindungsgemäßen Verbindungen - ferner angeführt ist, daß die hypotensive Wirkung zur Gänze verloren geht, wenn die freie Aminogruppe substituiert wird.
In Hinblick auf diese Angabe ist es als äußerst bemerkenswerte Feststellung zu werten, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine Wirksamkeit aufweisen, die jene von z.B. "Guancydine" , das die wirksamste der in der oben erwähnten Literaturstelle beschriebenen Verbindungen ist und N-Oyano-N1-tert.pentylguanidin darstellt, bei
609826/1024
weitem übertrifft. » "J %
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben bei enteraler oder parenteraler Anwendung bei verschiedenen Tierspecies eine starke und lang anhaltende antihypertensive Wirkung. Bei Anwendung in den Mengen, die für antihypertensive Dosen üblich sind, und auch in höheren Dosen sind die Verbindungen von jeder Wirkung auf das Zentralnervensystem frei. Die einzige Nebenwirkung, die beobachtet wird, ist eine kompensatorische Tachykardie. Es wird angenommen, daß diese Verbindungen ihre antihypertensive Wirkung durch einen peripheren Effekt auf Blutgefäße ausüben.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die gegenständlichen Verbindungen sowohl bei enteraler als auch bei parenteraler Verabreichung einen günstigen therapeutischen Index aufweisen, hypertensive Zustände beseitigen und gut verträgliche Verbindungen sind, die bei Vorversuchen keinerlei nachteilige Wirkungen zeigten.
Die Erfindung umfaßt ferner verschiedene Methoden zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen.
Gemäß einer Methode wird ein 2-, 3- oder 4-Pyridyl-carbodi- imid der allgemeinen Formel
12
in der E und E wie oben definiert sind, mit Cyanamid umgesetzt.
Die Umsetzung kann" bei oder etwa bei Eaumtemperatur und mit oder ohne Verwendung üblicher Lösungsmittel durchgeführt werden. In manchen Fällen kann die Umsetzung vorzugsweise durch Zusatz von
609826/1024 - S -
"basischen Katalysatoren, wie einem tertiären Amin, beschleunigt werden.
Bei einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
R'-N=C=N-CN ,(III)
in der R1 für R in der oben angegebenen Bedeutung oder für eine
ρ
R -substituierte 2-, 3- oder 4—Pyridylgruppe steht, mit einem Amin der Formel
H2NR",
ρ
in der R" eine R -substituierte 2-, 3- oder 4—Pyridylgruppe dar-
1 1
stellt, wenn R1 die Bedeutung R hat, und in der R" für R steht,
wenn R1 eine R -substituierte 2-, 5- oder 4—Pyridylgruppe ist, umgesetzt.
Die Umsetzung kann, erforderlichenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa D C bis zu einer Temperatur von etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Me Reaktionskomponenten können in äquivalenten Mengen eingesetzt werden, doch kann es vorzuziehen sein, einen
ι
Überschuß an dem betreffenden Amin zu verwenden.
Als Beispiele für geeignete Lösungsmittel können Diäthyläther, Chloroform, Aceton, Pyridin, Acetonitril und Äthanol genannt werden. In manchen Fällen ist es möglich, gewisse Amine der Formel R"-NHo als Reaktionsmedium zu benutzen.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
N-CN
Il
R'-NH-C-X ,(IV)
in der R1 wie oben definiert ist und X ein Halogen, vorzugsweise Chlor, eine Niederalkylthiogruppe oder eine Niederalkoxygruppe darstellt, mit einem Amin der Formel H2N-R", in der R" die oben
6 0 9 8 2 6/1024
angeführte Bedeutung hat, umgesetzt. Diese Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, und wenn X für ein Halogen steht, kann es vorzuziehen sein, einen Überschuß an dem Amin oder einem anderen säurebindenden Mittel, wie einem tertiären Amin, zu verwenden.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH-G-X
N-R1 ,(V)
1 2
in der R , R und X die oben angeführte Bedeutung haben, mit Cyanamid unter ähnlichen Bedingungen wie sie oben beschrieben sind, umgesetzt. Die Ausgangsverbindungen für die angeführten Verfahren sind bekannte Verbindungen oder analoge Verbindungen, die auf ähnliche Weise wie die bekannten Verbindungen erhalten werden können. Schließlich wird bei einer weiteren Ausführungsform ein Thioharnstoff der allgemeinen i'ormel
NH-C-NH-R1
1 2
in der R und R die oben angeführte Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einem Salz von Cyanamid, vorzugsweise einem Metallsalz, z.B. dem Bleisalz, in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt.
Die Verbindungen der Formel III können aus den entsprechenden Harnstoffen und Thioharnstoffen mit Hilfe üblicher Methoden, z.B. durch Umsetzung mit Triphenylphosphin, Tetrachlorkohlenstoff und Triethylamin in trockenem Methylenchlorid oder durch Umsetzung mit
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Phosgen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, erhalten werden. Durch Zusatz eines tertiären Amins zu dem gebildeten Imidochlorid kann die gewünschte Verbindung gewonnen werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können in analoger Weise aus den entsprechenden N-Cyano-substituierten Harnstoffen oder Thioharnstoffen erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV, in der X für eine Niederalkoxy- oder Alkylthiogruppe steht, können durch Umsetzung von Cyanamid mit einem Pyridylisocyanat oder einem Pyridylisothio** cyanat in Gegenwart eines tertiären Amins und anschließende Behandlung mit einem Niederalkyljodid gewönnen werden.
Einige der Ausgangsverbindungen der Formel IV, in der X eine Niederalkylthiogruppe bedeutet, können auch durch Umsetzung eines S-Di-niederalkyl-cyanodithioimidokarbonats mit dem geeigneten Amin erhalten werden. Diese Alternative ist gleichfalls aus der Literatur bekannt.
Wenn in den Verbindungen der Formel IV der Substituent X für Chlor steht, werden diese Imidochloride wie oben beschrieben aus den N-Cyano-substituierten Harnstoffen oder Thioharnstoffen erhalten.
Wenn in den Verbindungen der Formel V X Chlor bedeutet, können die betreffenden Imidochloride aus den entsprechenden Harnstoffen oder Thioharnstoffen erhalten werden, wie dies oben beschrieben ist.
Bei den angeführten Methoden kann ein gewünschtes Stereoißomer durch Verwendung des entsprechenden Isomers des Ausgangsmaterials gewonnen werden.
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Λ-
Anderseits kann das Racemat als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, worauf die erhaltene Mischung einer Racemattrennung, z.B. durch Kristallisation eines geeigneten Salzes mit einer optisch aktiven, starken Säure in an sich "bekannter Weise unterworfen werden kann.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, pharmazeutische Mischungen zu'schaffen, die für die Behandlung einer Hypertension geeignet sind.
Dementsprechend enthalten diese Mischungen als Wirkstoff mindestens eine Verbindung aus der Gruppe, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren besteht, zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfs- bzw. Zusatzstoffen.
Diese Zusammensetzungen sollen mindestens 0,1 % der therapeutisch aktiven Verbindung enthalten und können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Suspensionen, Suppositorien und Injektionspräparaten, mit einem Gehalt an Verbindungen der Formel I oder deren nicht-toxischen Salzen, in Mischung mit Trägern und/oder Hilfsstoffen verarbeitet werden.
Zur Herstellung von Mischungen, welche die gegenständlichen Verbindungen enthalten, können pharmazeutische, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger und/oder Zusatzstoffe, die für eine orale oder enterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummen, Polyalkylenglykol, Puffer oder andere bekannte Träger und/oder Hilfsstoffe für Medikamente sind durchwegs geeignet.
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Die Mischungen können ferner auch noch andere therapeutische Verbindungen, die für eine Behandlung von Hypertension angewandt werden, neben den bekannten Zusatzstoffen enthalten. Solche andere Verbindungen sind z.B. ß-adrenergische Blocker, Diuretika, Reserpin und a-Methyldopa. Die Kombination mit einer Verbindung, die ß-adrenergisch blockierend wirkt, scheint besonders vorteilhaft zu sein, weil dadurch die kompensatorische Tachykardie, die als Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Verwendung der gegenständlichen Verbindunger beobachtet wird, vermieden werden kann.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Auswahl einer Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei diese Dosis auf solche Weise verabreicht werden kann, daß die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird.
In der Humantherapie können die gegenständlichen Verbindungen und ihre Salze zweckmäßig (an Erwachsene) in Dosiseinheiten mit einem Gehalt von nicht weniger als 0,01 mg und bis zu 1000 mg, vorzugsweise von 0,02 bis 200 mg, bezogen auf eine Verbindung gemäß der Formel I, verabreicht werden.
Unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" ist eine einheitliche, d.h. eine einzelne Dosis gemeint, die einem Patienten verabreicht und auf eine einfache Weise gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie in Form einer physikalisch stabilen Einheitsdosis mit einem Gehalt an der aktiven Verbindung als solcher oder einer Mischung dieser Verbindung mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Streckungsmitteln oder Trägern vorliegt.
Die in Frage stehenden Verbindungen können in Form von Dosiseinheiten einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten und ent-
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2 5 5 7 k 3 8
-S.
sprechend der Vorschrift des behandelnden Arztes, verabfolgt werden.
Bei der kontinuierlichen Behandlung von Patienten, die an Hypertension leiden, können Tabletten oder Kapseln die geeignete Form der pharmazeutischen Zusammensetzung darstellen, und zwar auf Grund der verlängerten Wirkung, die erhalten wird, wenn die Droge oral und insbesondere in Form von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe verabreicht wird.
Bei der Behandlung von Hypertension können solche Tabletten vorteilhaft weitere Wirkstoffe enthalten, wie dies oben erwähnt ist.
Einige der als Ausgangsstoffe verwendeten Harnstoffe und Thioharnstoffe sind aus der Literatur bekannt, und die bisher unbekannten Verbindungen können mit Hilfe von Methoden erhalten werden, die den beschriebenen Verfahren analog sind. In der im folgenden angeführten Tabelle ist eine Anzahl von verwendeten Harnstoffen und Thioharnstoffen durch Angabe der Bchmelzpunkte charakterisiert. Diese Verbindungen werden z.B. durch Umsetzung von 1 bis 1,5 Äquivalenten des betreffenden Amins mit etwa 1 Äquivalent des Pyridylisocyanats oder -isothiocyanats oder des S-Methyl-pyridyldithiocarbamats in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Äthanol, Chloroform, Aceton, Pyridin oder Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0° O bis etwa dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, erhalten.
Tabelle A .
NH-C-NH-H1
609826/1024 - 9 -
R1
2-, 3- oder 4-Pyridyl
. in 0G
Isopropyl
tert.Butyl
Gyclopentyl
tert.Butyl
1-Athyl-1-methylpropyl
1,1-Dimethylbutyl
1,1-Diäthylpropyl
tert.Pentyl
Neopentyl
Isopropyl
1-Äthylpropyl
η-Butyl
n-Pentyl
n-Hexyl
Cyclopentyl
1-Methylcyclopentyl
Cyclohexyl
Gyclooctyl
Cyclopropyl
Gyclobutyl
1-Methylcyclobutyl
Isobutyl
sek.Butyl
2-Methylbutyl
1,2,2-Trimethylpropyl
2 2
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
1,1,2-Trimethylpropyl
6 09826/1024
H 129,0-130,0
H 157,0-158,0
H 149,5-150,5
H 143,5-144,0
H 122,0-123,0
H 104,0-104,5
H 149,5-150,5
H 134,5-135,5
H 139,0-139,5
H 123,0-124,0
H 90,0- 90,5
H 102,0-103,0
H 102,0-103,0
H 98,0- 99,0
H 135,5-136,5
H 146,0-146,5
H 148,0-149,0
H 123,0-124,0
H 155,0-155,5
H 143,5-144,0
H 150,0-151,0
H 121,0-122,0
H 117,0-118,0
H 86,0- 87,0
H 130,0-130,5
H 109-5-110,0
- 10 -
2-, 3- oder 4-Pyridyl
Fp. in
Z = S 1,3-Dimethylbutyl 3 H 108,0-109,0 138,5-139,5
1,1,3-Trimethylbutyl 3 H 96,5- 97,0 93,0- 93,5
1i1,3,3-Tetramethylbutyl 3 H 106,0-107,O+) 129,5-130,5
Allyl 3 H 96,0- 96,5 118,5-119,5
2-Methylallyl 3 H 102,0-102,5 131,0-132,0 ·
Phenyl 3 H 159,0-160,0 157,5-158,5
4-Methoxyphenyl 3 H 115,0-116,0 129,5-130,0
2,6-Dichlorphenyl 3 ■H 148,0-149,0 172,0-T/2,5++)
Benzyl 3 H 136,0-136,5 130,5-131,5
α-Methylben zyl 3 H . 157,0-158,0 148,0-150,0
α,α-Dimethylbenzyl 3 H 153,5-154,0
ß-Phenyläthyl 3 H 121,5-122,0
tert.Butyl 3 5 -Br 126,0-127,0
Gyclopentyl 3 6 -OCHx
3		 139,0-140,0
tert.Butyl 3 (3-Chinolyl) 163,5-164,5
tert.Butyl 4 H
n-Pentyl H
tert .Pentyl H
Neopentyl 4 H
Oyclopentyl 4 H
1-Methylcyclopentyl 4 H
1,1-Diäthylpropyl 4 H
1,1,2-Trimethylpropyl 4 H
1,1,3-Trimethylbutyl 4 H
Benzyl 4 H
+) 1^** 609826/ 1024
++) Hydrochlorid · ^
R1
2-, 3- oder 4-Pyridyl
Fp. in 0C.
Z = O
η-Butyl 3
tert.Butyl 3
Neopentyl 3
tert.Pentyl 3
1-Athylpropyl 3
1,3-Dimethylbutyl 3
1,2,2-'f rimethylpropyl 3
1 ,:1-Dimethylbutyl 3
1,1,3-Trimethylbutyl 3
1,1-Diäthylpropyl 3
2-Äthylhexyl 3
1»1,3,3-Tetramethylbutyl 3
Cyclohexyl 3
Cyclooctyl 3
Phenyl 3
α-Met hylben zyl 3
tert.Butyl 3
"^Hydrochlorid
K+^Hydrat
Die hier und im folgenden im Zusammenhang mit einer organischen
Gruppe verwendete Bezeichnung "Nieder" bezieht sich auf einen Gehalt von 1 bis 6 C-Atomen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch
in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.
609826/102A
H 88,0- 89,0
H 146,0-146,5
H 107,0-108,0
H 64,0- 64,5++J
H 104,0-105,0
H 56,0- 59,O++)
H 70,0- 71,0++^
H 88,0- 88,5
H 72,0- 72,5++)
H 95,5- 96,0
H 172,ü-172,5+^
H 110,0-111,o++)
H 93,0- 95,o++;
H 57,0- 58,o++)
H 169,0-169,5
H 102,5-103,5
5-Br 176,5-177,0
- 12 -
Beispiel 1: N-tert.Butyl-N"-cyano-N'-3-pyridylguanidin:
5,25 S N-tert.Butyl-N'^-pyridylcarbodiimid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,36 g Cyanamid vermischt. Dann wurde eine katalytisch^ Menge Ν,Ν-Diisopropyläthylamin zugesetzt und die Mischung bei der Temperatur der Umgebung 20 h lang stehengelassen, wobei allmählich eine vollständige Verfestigung erfolgte. Die feste Masse wurde gepulvert und anschließend mit Petroläther und V/asser gerührt, um das gewünschte Rohprodukt zu erhalten. Dieses wurde durch Lösen in einem geringen Überschuß von 0,5 η Chlorwasserstoffsäure, Behandeln mit Holzkohle, Filtrieren durch Celit und Ausfällen durch Zusatz eines Überschusses von gesättigter wässeriger Natriumkarbonatlösung umkristallisiert. Ip. 205*0-206,5° C. UR-Spektrum (KBr): Starke Absorption bei 2170 cm"1 (-C=Ei).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Carbodiimid wurde auf folgende Weise erhalten:
12,6 g N-tert.Butyl-N'-3-pyridylthioharnstoff wurden bie O0 C in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Unter kräftigem Rühren wurden 69 ml einer 1,2 M Lösung von Phosgen in Toluol zugesetzt. Die Mischung wurde 5 h lang auf einer Temperatur von 0° C gehalten und dann im Vakuum eingedampft. Nach Zusatz einer kleinen Menge Tetrahydrofuran wurde das Eindampfen wiederholt.
Der Rückstand wurde bei 0° C in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 20,4 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin versetzt. Die "Aufschlämmung wurde im Vakuum eingedämpft und der Rückstand mit 200 ml Petroläther extrahiert, mit Holzkohle versetzt und filtriert. Beim Eindampfen in Vakuum ergab das üfiltrat das gewünschte Carbodiimid in quantitativer Ausbeite. Das UR-Spektrum (CHCl,,) zeigte eine charakterii
(-H-Q-IT-).
charakteristische starke Absorptionsbande bei 2120-2140 cm
609826/1024
Beispiel 2: N"-Gyano-N-(1-äthyl-1-methylpropyl)-N' -3-pyridylguanidin:
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von N-(1-Äthyl-1-methylpropyl)~N'~3-pyridylcarbodiimid an Stelle von N-tert .Butyl-N'^-pyridylcarbodiimid wurde N"-Cyano-N-(1-äthyl-1-methylpropyl)-Nl-3-pyridylguanidin mit Fp. 184,5-186,0° C erhalten.
Beispiel 3'· N"-Cyano-N-(1 ,1-dimethylbutyl)-N1-3-pyridylguanidin:
Bei Anwendung des in Beispiel 1 dargelegten Verfahrens, wobei jedoch N-(1 ,/l-Dimethylbutyl)-N'-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert. Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde, wurde N"-Oyano-N-(1,1-dimethylbutyl)-N1-3-pyridylguanidin mit Fp. 188,0-188,5° G gewonnen.
Beispiel 4·: N"-Cyano-N-(1,1-diäthylpropyl)-N'-3-pyridylguanidin:
Wenn nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise gearbeitet, aber IT-(1,1-Diäthylpropyl)-N'-3-pyridylcarbodiimid an Stelle von N-tert-Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid verwendet wurde, wurde N"-0yano-N-(1,1-diäthylpropyl)-N'-3-pyridylguanidin mit Fp · 192,5-193.5° 0 erhalten.
Beispiel 5'· N"-Cyano-N-tert.pentyl-N'-3-pyridylguanidin:
Wenn das in Beispiel 1 angeführte Verfahren unter Verwendung von N-tert.Pentyl-Nl-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid durchgeführt wurde, wurde N"-Gyano-N-tert.pentyl-N'-3-pyridylguanidin mit Fp. 187»0-187,5° 0 gewönnen. Beispiel 6: N"-Gyano-N-neopentyl-N'-3-pyridylguanidin:
Es wurde die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise angewandt, aber N-Neopentyl-N' -3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid verwendet und dabei N"-Cyano-N-neopentyl- N1 -3-pyridylguanidin mit Fp: 214-,0-215,0° G erhalten. Bei spiel 7 * N" -Cyan o-N-i sopropyl-N · -3-pyridylguanidin ι
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Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und Verwendung von N-Isopropyl-N'-J-pyridylcarbodiimid statt N-tert. Butyl-N' -3-pyridylcarbodiimid wurde N"-Cyano-N-isopropyl-N' -3-pyridylguanidin mit Fp. 134·,5-155*0° C gewonnen.
Es muß an dieser Stelle warnend vermerkt werden, daß in diesem Falle eine stark exotherme Reaktion erfolgte. Beispiel 8: N'-'-Oyano-N-i-äthylpropyl-N'^-pyridylguanidin:
Es wurde das Verfahren nach Beispiel 1 mit der Abweichung durchgeführt, daß N-1-Äthylpropyl-N'-3-pyridylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid verwendet wurde. Dabei wurde N"H3yano-N-1-äthylpropyl-N'-3-pyridylguanidin mit Fp. 109,5-110,5° G erhalten.
Beispiel 3: N-n-Butyl-N"-cyano-N'-3-pyridylguanidin:
Bei Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1, aber Verwendung von N-n-Butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 96,0-97,0° C gewonnen. Es ist warnend festzuhalten, daß die Reaktion exotherm ist.
Beispiel 10s N-sek,Butyl-N"-cyano-N'-3-pyridylguanidin:
Es wurde das Verfahren nach Beispiel 1 durchgeführt, jedoch N-sek.Butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid verwendet und dabei die gewünschte Verbindung mit Fp. 133,5-135,0° C gewonnen.
Beispiel 11: N"-Cyano-N-n-pentyl-Nl-3-pyridylguanidin:
Bei Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 unter Verwendung von N-n-Pentyl-N'-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert .Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid -wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 130,4-131 »6° 0 erhalten.
Beispiel 12: Nn-0yano-N*1-methylcyclobutyl-N'-3-pyridylguanidin:
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Es wurde gemäß Beispiel 1, aber mit N-1-Methylcyclobutyl-N1-3-pyridylc arbodiimid statt N-tert.Butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid gearbeitet und die gewünschte Verbindung mit Fp. 210,5-211,5° 0 gewonnen.
Beispiel 13* N"-Cyano-N-3-pyridyl-N'-1,1,2-trimethylpropylguanidin:
Die gewünschte Verbindung wurde mit Fp. 194,0-195»0° 0 nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von N-3-Pyridyl-N '—1,1,2-trimethylpropylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid erhalten.
Beispiel 14: N"-Cyano-N-3-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidin:
Die gewünschte Verbindung konnte mit Fp. 167»5-168,5° G erhalten werden, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 1 N-3-Pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde.
Beispiel 15: N"-Gyano-N-3-pyridyl-Nf-1,1,3-trimethylbutylguanidin:
Wenn bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren M-3-Pyridyl-N'-1,1,3-trimethylbutylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid verwendet wurde, wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 180,5-181,5° 0 erhalten.
Beispiel 16: N"-0yano-N-3-pyridyl-N1-1,1,3»3-tetramethylbutylguanidin:
Es wurde die Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von N-3-Pyridyl-N'-1,1,3,3-tetramethylbutylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridyIcarbodiimid angewandt und dabei die gewünschte Verbindung mit Fp. 180,5-181,5° C gewonnen. Beispiel 17: N-3-(5-Brompyridyl)-N'-tert.butyl-N"-cyanoguanidin:
Die gewünschte Verbindung wurde mit Fp. 153,0-153»5° G dadurch erhalten, daß bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren N-3-(5-Brompyridyl)-N'-tert.butylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-
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N'-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde.
Beispiel 18: N-tert.Butyl-N''-cyano-Ν1 -5-(2-methoxypyridyl)guanidin:
Beim Verfahren von Beispiel 1 mit N-tert .Butyl-N'-5-(2-methoxypyridyl) carbodiimid statt N-tert. Butyl-N' -3-pyridylcarbodiimid konnte die gewünschte Verbindung mit Fp. 156,0-157*0° G erhalten werden.
Beispiel 19* N-tert.Butyl-N'-3-(2-chlorpyridyl)-N"-cyanoguanidin:
Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 1 N-tert.Butyl-N'-3-(2-ohlorpyridyl)carbodiimid statt N-tert.Butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde, konnte die gewünschte Verbindung mit Fp. 202,0-203*0° 0 gewonnen werden.
Beispiel 20: N-tert.Butyl-N"-cyano-N'-2-pyridylguanidin:
Es wurde die Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 benutzt, dabei aber N-tert.Butyl-N'-2-pyridylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt, um die gewünschte Verbindung zu gewinnen. Das UR-Spektrum (KBr) zeigte eine charakteristische Absorptionsbande bei 2160-70 cm"1 (-CsN). Fp. 168,0-168,5° G (Zers.). Beispiel 21t N'^Gyano-N-cyclobutyl-N'^-pyridylguanidin:
Die gewünschte Verbindung wurde mit Hilfe des in Beispiel 1 dargelegten Verfahrens unter Verwendung von N-Gyclobutyl-N1-3-pyridylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid erhalten. Das UR-Spektrum (KBr) zeigte eine starke Absorptionsbande bei 2160-70 cm"1.
Beispiel 22: N'r-Gyano-N-1,3-dimethylbutyl-N' -3-pyridylguanidin:
Die gewünschte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 be-* schriebenen Verfahren unter Verwendung von N-1,3-Dimethylbutyl-N'-3-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid erhalten« Das UR-Spektrum (KBr) hatte eine starke Absorptionsbande bei 2160-70 cm""1.
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Beispiel 23: N"-Cyano-N-phenyl-N'-3-py:ridylguanidin:
Die gewünschte Verbindung wurde mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von N-Phenyl-N'-3-pyridylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N'^-pyridylcarbodiimid gewonnen.
Beispiel 24·: N'^Cyano-N-cyclopentyl-N'-5-(2-methoxypyridyl)guanidin:
Bei Anwendung des in Beispiel 1 dargelegten Verfahrens mit N-0yclopentyl-Nl-5-(2-methoxypyridyl)carbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid konnte die gewünschte Verbindung gewonnen werden. Das UR-Spekfcrum (KBr) ergab eine starke Absorptionsbande bei 2160-70 cm""1.
Beispiel 25: N"-Gyano-N-cyclopentyl-lTl-2-pyridylguanidin:
Bei Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens mit N-Gyclopentyl-N'-2-pyridylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N'-J-pyridylcarbodiimid wurde die gewünschte Verbindung erhalten. Beispiel 26s N-n-Butyl-N"-cyano-K'l-3-pyridylguanidin:
0,95 g Cyanamid in 10 ml Äthanol wurden mit 3»4- ml ΕΓ,Ν-Diisopropyläthylamin und anschließend mit 2,25 g 3-PyricLylisothiocyanat bei 0° C unter Rühren versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 0° 0 stehengelassen und dann im Vakuum völlig eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Äther verrührt, um eine Kristallisation des Ν,Ν-Diisopropyläthylaminsalzes von N-Cyano-N' -3-pyridylthioharnstoff zu bewirken, das dann abfiltriert und mit Äther gewaschen wurde. /Der freie Thioharnstoff konnte durch Suspendieren des Salzes in Wasser und Ansäuern auf einen pH-Wert von 3 bis 4 mit Ohlorwasserstoffsäure isoliert werden. Fp. 184,5-185,0° 0. UR-Spektrum (KBr): Absorption bei 214-5 cm"1 (-OsEO1JP
6,25 g des Aminsalzes wurden unter Rühren bei 0° 0 in 15 ml trockenem DMF suspendiert. Dann wurden 1,65 ml Methyl^odid tropfen-
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weise zugesetzt, und die allmählich klar werdende Lösung wurde eine Stunde lang gerührt und hierauf über Nacht bei 0° C stehengelassen. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen worden war, wurde sie im Vakuum eingedampft, und zwar am Ende unter Hochvakuum bei einer Temperatur von 25° C. Nach Zusatz von 15 ml Eiswasser und 2,5 ml gesättigtem wässerigem NaHGO, erfolgte eine Kristallisation von S-Methyl-N'-cyano-N-J-pyridylisothioharnstoff in Form eines Hydrats, das durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen wurde. Fp. 155,5-155,0° 0.
UR-Spektrum (EBr): Absorption bei 2160-2180 cm"? (-CsN).
2,28 g des Isothioharnstoffe wurden in 25 ml Pyridin gelöst, mit 10 ml n-Butylamin versetzt, dann wurde die Mischung 72 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser verrührt, um eine Kristallisation zu bewirken. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert und zur Gewinnung des Rohproduktes mit Wasser gewaschen. Die Verbindung wurde durch Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther weiter gereinigt. Fp. 96,0-97,0° C. Das UR-Spektrum (KBr) zeigte eine starke -O=N-Absorptionsbande bei 2165 cm und eine breite Absorption bei 1600-1550 cm . Das Spektrum war völlig identisch mit dem Spektrum der n-Butyl-substituierten Verbindung, die gemäß Beispiel 9 erhalten worden war.
Beispiel 27: N"-Oyano-N-n-propyl-N'-3-pyridylguanidin:
Wenn das in Beispiel 26 beschriebene Verfahren mit n-Propylamin statt n-Butylamin durchgeführt wurde, wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 164,0-165,0° 0 erhalten.
Beispiel 28: N"-Oyano-N-cyclopropyl-N'-3-pyridylguanidin:
Die gewünschte Verbindung konnte mit Fp. 171,0-172,0° C gewonnen werden, wenn bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 26 Cyclopropyl-
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amin für n-Butylamin eingesetzt wurde.
Beispiel 29: N"-Cyano-N-isobutyl-N'-3-pyridylguanidin:
Bei Anwendung der in Beispiel 26 beschriebenen Arbeitsweise unter Ersatz des n-Butylamins durch Isobutylamin konnte die gewünschte Verbindung mit Fp. 148,0-14-9,0° 0 hergestellt werden. Beispiel 30: N"-Cyano-N-neopentyl-N'-3-pyridylguanidin:
Die gewünschte Verbindung konnte mit Fp. 214,0-215,0° 0 (identisch mit der gemäß Beispiel 6 erhaltenen Verbindung) gewonnen werden, wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 26 Neopentylamin statt n-Butylamin eingesetzt wurde.
Beispiel 31: Nn-Cyano-N-isopentyl-N'-3-pyridylguanidin:
Bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 26 unter Verwendung von Isopentylamin an Stelle von n-Butylamin wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 135,5-136,5° 0 erhalten. Beispiel 32: N"-Gyano-N-cyclopentyl-Nl-3-pyridylguanidin:
Die gewünschte Verbindung wurde mit Fp. 155iO-156,O° G mit Hilfe des Verfahrens gemäß Beispiel 26, aber unter Verwendung von Cyclopentylamin statt n-Butylamin, erhalten. Beispiel 33: if'-Gyano-N-cyclohexyl-lT'-S-pyridylguanidin:
Wenn das in Beispiel 26 dargelegte Verfahren mit Cyclohexylamin an Stelle von n-Butylamin durchgeführt wurde, wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 185,0-186,0 C gewonnen. Beispiel 34: N"-Gyano-K-n-heptyl-ri' -3-pyridylguanidin:
Bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 26 mit n-Heptylamin statt n-Butylamin wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 90,0-91,0° C erhalten.
Beispiel 35: N"-Cyano-N-2-äthylhexyl-N'-3-pyridylguanidin:
Zwecks Erhalt der gewünschten Verbindung mit Fp. 84,0-85,0° C wurde Beispiel 26 wiederholt, wobei {jedoch 2-Äthylhexylamin statt
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n-Butylamin benutzt, wurde.
Beispiel 36: N"-Gyano-N-2-methylallyl-Iil-3-pyridylguanidin:
Zur-Herstellung der gewünschten Verbindung mit Fp. 140,0-141,0° 0 wurde die in Beispiel 26 beschriebene Arbeitsweise dahingehend modifiziert, daß 2-Methylallylamin statt n-Butylamin eingesetzt wurde. Beispiel 37'· iT-Benzyl-N"-cyano-N'-3-pyridylguanidin:
Die gewünschte Verbindung wurde mit Fp. 189,0-190,0° C mit Hilfe des Verfahrens gemäß Beispiel 26 erhalten, wenn n-Butylamin durch Benzylamin ersetzt wurde.
Beispiel 38* N"-Cyano-N-2-methylbutyl-N'-3-pyridylguanidin:
Wenn das Verfahren nach Beispiel 26 mit 2-Methylbutylamin statt n-Butylamin durchgeführt wurde, wurde die gewünschte Verbindung gewonnen. Das UR-Spektrum (KBr) zeigte eine charakteristische starke
—1
Absorptionsbande bei 2160-70 cm
Beispiel 39^ N"-Cyano-N-ß-phenyläthyl-Nl-3-pyridylguanidin:
Die gewünschte Verbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26 unter Verwendung von ß-Phenyläthylamin statt n-Butylamin erhalten.
Beispiel 40: Hypotensive Wirkung der Verbindung gemäß Beispiel 1, im folgenden als "P 1060" bezeichnet, bei normotensiven anästhetisierten Ratten:
Männliche Albinoratten vom Stamm Sprague Dowley wurden mit Pentobarbital anästhetisiert und in Rückenlage auf Brettchen festgebunden. Die linke Halsschlagader wurde freigemacht und mit einer Kanüle aus Polyäthylen versehen, die über einen Statham-Druckgeber mit einem Grass Polygraph Recorder verbunden war. Die rechte Oberschenkelvene wurde für die Verabreichung von P 1060 gleichfalls mit einer Kanüle versehen. Die gegenständliche Verbindung wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Das verabfolgte Volumen be-
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trug nicht über 0,2 ml. In der folgenden Tabelle 1 sind die Wirkungen auf den mittleren Blutdruck zum Zeitpunkt der Spitzenwirkung angegeben*
Tabelle 1
Behandlung Dosis i.v.
mg/kg		 Dauer
in min		 ^Mittlerer Blutdruck
in mm Hg
P 1060 0,002 3 -70
P 1060 0,005 12 -70
P 1060 0,010 >45 -85
Beispiel 41: Antihypertensive Wirkung der Verbindungen gemäß den Beispielen 1, 2, 3, 4 und 5, im folgenden als 11P 1060; P 1066, P 1067, P 1068 bzw. P 1075" bezeichnet, an bei Bewußtsein befindlichen, spontan hypertensiven Hatten:
Es wurden männliche Albinoratten vom spontan hypertensiven Okamoto-Stamm, die schon 16h vor den Versuchen keine Fahrung mehr erhielten, eingesetzt. Die bei Bewußtsein befindlichen Tiere wurden in einen Kunststoffkäfig gesperrt, und um ihren Schwanz wurde eine Manschette befestigt. Die Manschette wurde mit einem elektronischen Registriergerät für die Aufzeichnung des Blutdruckes verbunden. Der systolische Blutdruck (BD) und die Herzfrequenz (HR) wurden vor Verabreichung und 2, 4, 6 und 24 h nach der Verabreichung der Verbindungen gemessen. Die verabfolgten Verbindungen wurden in Carboxymethylcellulose 0,5 % suspendiert oder gelöst. Das den einzelnen Ratten verabreichte Volumen war nicht größer als 0,5 ml. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 angeführt. In dieser Tabelle sind für Vergleichszwecke auch die Ergebnisse angegeben, die bei gleichen Versuchsbedingungen mit einigen bekannten antihypertensiven Drogen erhalten werden, und ferner ist auch die ungefähre orale LDcq für
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Mäuse angegeben.
P 1060
Tabelle
LDqn >1000 mg/kg p.o. (Mäuse)
Dosis
mg/kg		 vorher
BD HE		 - 337 2
BD		 h
HE		 4
BD		 h
HR		 6
BD		 h
HR		 24
BD		 h
HR
1,0 166 378 <100 - <100 - <100 mm 126 405
0,5 167 366 <1OO - <100 - <100 - 153 413
0,1 160 401 118 420 <:ioo 426 114 422 170 408
0,05 163 378 126 422 132 420 127 410 170 386
0,01 167 141 419 145 423 146 428 176 402
P 1066
LDcn >1000 mg/kg p.o. (Mäuse)
10,0 177 369 <100 - <100 - <100 - 126 336
2,5 171 375 113 386 100 - 114 375 152 335
0,5 173 384 146 437 .143 413 181 413
0,05 172 408 155 462 170 417 178 413
P 1067
LDcn >1000 mg/kg p.o. (Mäuse)
Dosis
mg/kg		 vorher
BD HE		 2
BD		 h HR 4
BD		 h HE BD 6 h HE BD 24 h
HR
0,05 172 408 158 440 168 413 176 408
P 1068
>1000 mg/kg p.o. (Mäuse)
0,5
160
380
131
437
180
P 1075
>1000 mg/kg p.o. (Mäuse)
0,05
170
340
105 450 609826 / ρ
- 23 -
432
164
Minoxidil:
Dosis
mg/kg
1,0
0,5
vorher
BD HR
170
163
371
380
2 h
BD
158
161
■flf
HR
431 409
# LD50 >1000 mg/kg p.o. (Mäuse)
4 h
BD
146 153
HR
424
411
6 h
BD
HR
24 h
BD HR
169
167
Hydralazin:
LD50- 122 mg/kg (114-130) (Mäuse)
5,0
2,0
170
181
368
389
150
162
405 425
152 163
410
413
170
174
BD: Mittlerer arterieller Blutdruck in mm Hg HR: Herzfrequenz in Schlägen/min
UVs Urinvolumen in ml
Minoxidil: 6-Amino-1,2-dihydro-1 -hydroxy^-imino-^-piperid-i -
ylpyrimidin
Beispiel 42: Hypotensive Wirkung bei normotensiven, bei Bewußtsein befindlichen Hunden:
Für diesen Versuch wurden Mischlingshunde beiderlei Geschlechts, die bereits 16 h vor dem Versuch keine Nahrung mehr erhielten, verwendet. Der Blutdruck wurde indirekt vor der Verabreichung von P 1060 oder P 1075 und dann 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der Verabreichung mit einem Ultraschallinstrument (Arteriοsonde. 1010, Roche Medical Electronic Division) registriert. Die betreffenden Verbindungen wurden oral in Gelatinekapseln verabreicht. Aus Tabelle 3 sind die Ergebnisse, die mit diesen beiden Verbindungen erhalten wurden, zu ersehen.
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Hund
BD		 0,1 mg/kg 75 0,1 mg/kg 72 I
HR		 Tabelle 3 BD II
HR		 UV BD III
HR-		 UV
Stunden 90 1 80 1 75 108 UV 110 108 7,5 120 80 24
-2 100 2 90 CVJ 85 100 5,0 105 80 8 125 76 20
-1 3 120 3 95 8,5
P 1060 95 4
-2 105 152 100 112 8 65 172 22
-1 180 2,3 95 128 12,5 115 104 20
P 1075 152 7,1 95 104 22,5 110 92 12
140 11 105 100 16 125 88 14
105 22 105 85 120 105
112 115 105 125 110
160 82 175 95 185
180 74- 185 90 175
142 92 163 104 149
135 115 140 110 140
BD: Mittlerer arterieller Blutdruck in mm Hg HR: Herzfrequenz in Schlägen/min UV: Urinvolumen in ml
Beispiel 43: Hypotensive Wirkung und verschiedene kardiovaskuläre und autonome Reaktionen bei Katzen:
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■5».
Für diesen Versuch wurden Katzen beiderlei Geschlechts, die mit 40 mg Pentobarbital i.p. anästhetisiert worden waren, eingesetzt. Die linke Halsschlagader wurde freigelegt und mit einer Polyäthylenkanüle versehen, die über einen Statham-Druckgeber mit einem Grass Polygraph Recorder verbunden war. Die rechte Oberschenkelvene wurde für die Verabreichung von P 1060 gleichfalls mit einer Kanüle versehen. Die Verbindung wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure in einem Volumen von 0,4 ml gelöst verabreicht. Es wurden Messungen der Vasokonstriktions-Reaktion auf intravenös zugeführtes Norepinephrin-Hydrochlorid (NE, 1 mcg/kg) und auf übliche Karotisokklusion (GO1 45 see) vor und nach intravenöser Verabfolgung von P 1060 durchgeführt. Beide Maßnahmen sind dafür bekannt, daß sie eine blutdruckerhöhende Wirkung haben. Ferner wurde die Kontraktion der Nickhaut, die durch ein präganglionäre (3 V, 1 msec 40 Hz über 5" see) und postganglionäre ( 3 V, 1 msec 40 Hz über 5 see) Stimulierung induziert worden war, vor und nach intravenöser Verabreichung von P 1060 gemessen. Aus tabelle 4 sind die erhaltenen Ergebnisse im einzelnen zu entnehmen.
Tabelle 4
Behandlung Dosis
mg/kg i.v.
P 1060 0,01
0,01
0,05
ABD
mm Hg 		ΔΉΒ.
Schläge/min		 NE CO Nickhaut
präg, postg		 20 12
% Verminderung 12 21
90 20 50 100
90 35
110 30
Beispiel 44: N-tert.Butyl-N"-cyano-Nl-4-pyridylguanidins
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, je-, doch unter Verwendung von N-tert.Butyl-N'-4-pyridyloarbodiinid statt
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N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarlDodiimid wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 205,0-204,0° G erhalten. Das UH-Spektrum (KBr) zeigte
—1 eine starke Absorptionsbande bei 2175 cm (-GsN).
Beispiel 45: Ntl-Gyano-N-tert .pentyl-N' -4-pyridylguanidin:
Wenn das in Beispiel 1 dargelegte Verfahren mit N-tert.Pentyl-N' -4-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N' -3-pyridylcarbodiimid nachgearbeitet wurde, konnte die gewünschte Verbindung mit Fp. 161,0-162,0° G gewonnen werden.
Beispiel 46: N"-Gyano-li-1-äthylpropyl-Nl-4-pyridylguanidin:
Die gewünschte Verbindung wurde mit Fp. 196,0-197,0° G erhalten, wenn.bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 N-1-Äthylpropyl-N1-4-pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid ein gesetzt wurde.
Beispiel 47: Nn-Gyano-N-4-pyridyl-N' -1,2,2-trimethylpropylguanidin:
Es wurde die Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 angewandt, jedoch N-4-Pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'^-pyridylcarbodiimid verwendet und dabei die gewünschte Verbindung (Monohydrat) mit Fp. 164,0-165,0° G erhalten. Beispiel 48: N"-Oyano-N-4-pyridyl-N '-1,1,3-trimethylbutylguanidin:
Bei Anwendung der Verfahrensweise nach Beispiel 1 mit N-4-pyridyl-N'-1,1,3-trimethylbutylcarbodiimid an Stelle von N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 155,0-156,0° C gewonnen.
Beispiel 49: K"-Gyano-N-1,1-diäthylpropyl-Nl-4-pyridylguanidin:
Die gewünschte Verbindung konnte mit Fp. 220,0-221,0° C erhalten werden, wenn das Verfahren nach Beispiel 1 mit N-1,1-Diäthylpropyl-N' -4-pyridylcarbodiimid statt N-tert .Butyl-N' -3-pyridylcarbodiimid durchgeführt wurde.
Beispiel 50: NH-0yano-N-4-pyridyl-Nf-1,1,3,3-tetramethylbutylguani-
609826/1Ü24
- 27 -
Das Verfahrnn gemäß Beispiel 1 wurde mit N-4-Pyridyl-N' -1,1,3»3-tetramethylbutylcarbodiimid statt N-tert .Butyl-N' -3-pyridylcarbodiimid durchgeführt und dabei die gewünschte Verbindung mit Fp. 197iO-198,0° O erhalten.
Beispiel 51: N"-Cyano-N-1,5-dimethylhexyl-N1-4—pyridylguanidin:
Die gewünschte Verbindung konnte mit Fp. 136,0-137»0° C mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten werden, wenn IT-1,5-Dimethylhexyl-N1-4-pyridylc arbodiimid statt N-tert.Butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid verwendet wurde.
Beispiel 52: N''-Cyano-N-cyclooctyl-Ν1 -4-pyridylguanidin:
Beim Verfahren gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von N-Cyclooctyl-N1-4—pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 198»0-199»0° C erhalten.
Beispiel 53* N"-Cyano-N-neopentyl-N'-4~pyridylguanidin:
Zwecks Erhalt der gewünschten Verbindung wurde das Verfahren nach Beispiel 1 mit N-Neopentyl-N1-pyridylcarbodiimid statt N-tert. Butyl-N'-3-pyridylc arbodiimid durc hge führt. Beispiel 54: N"-Gyano-N-4-pyridyl-N1-1,1,2-trimethylpropylguanidin:
Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 1 N-4-Pyridyl-N'-1,1,2-trimethylpropyIcarbodiimid statt N-tert.Butyl-M'-3-pyridylcarbodiimid eingesetzt wurde, konnte die gewünschte Verbindung gewonnen werden. Das UR-Spektrum (KBr) zeigte eine starke Absorptionsbande bei 216U-70 cm"1.
Beispiel 55: N-Benzyl-J^-cyano-Li1 -4-pyridylguanidin:
Es wurde bei der Arbeitsweise, die in Beispiel 1 beschrieben ist, N-Benzyl-N'-4—pyridylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylc arbodiimid verwendet und dabei die gewünschte Verbindung gewonnen.
609826/10^4
- 28 -
Beispiel 56: H-tert.Butyl-N"-cyano-N'-3-(2,4- ,6-trimethylpyridyl) guanidin ϊ
1>5β g J-lnano-a^jö-trimethylpyridin und 1,71 g S-Methyl-N-tert.butyl-IP-cyanoisoharnstoff wurden 4-8 h lang in 10 ml Pyridin unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Die gewünschte Verbindung wurde mit Fp. 187,0-188,0° C erhalten. Beispiel 57: HM-Cyano-N-tert.pentyl-ITt~3-(2,4-,6-trimethylpyridyl)-guanidin:
Bei Anwendung des in Beispiel 56 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von S-Methyi-N-tert.pentyl-N'-cyanoisothioharnstoff statt S-Methyl-N-tert.butyl-N'-cyanoisothioharnstoff wurde die genannte Verbindung mit Fp. 165,0-164-,0° 0 erhalten. Beispiel 5β: H-tert.Butyl-N"-cyano-H'-5-chinolylguanidin:
Bei Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 1 mit N-tert.Butyl-N'-3-chinolylcarbodiimid statt N-tert.Butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 228,5-229,0° C gewonnen. Beispiel 59s N-tert.Butyl-N"-cyano-N'-3-pyridylguanidin:
2,1 g N-tert.Butyl-JM'-3-pyridylthioharnstoff und 3,7 g Bleicyanamid wurden 18 h lang in 20 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat in Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten. Die gewünschte Verbindung wurde durch Umkristallisieren aus wässerigem Aceton gewonnen. Fp. 205,0-206,5°
609826/10l4

Claims (16)

  1. Patentansprüche :
    {[γ· Verbindungen der allgemeinen Formel
    N-CN
    NH-C-NH-R1
    und deren tautomeren Formen, in welcher die R -substituierte Cyanoguanidylgruppe in 2-, 3- oder 4—Stellung des Pyridinringes angeord-
    net ist und R für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 C- -
    ρ Atomen, eine Aryl- oder Aralkylgruppe steht, und R Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Niederalkyl- oder Alkoxygruppe darstellt, sowie deren Salze mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
  2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in
    A '
    der die R -substituierte Cyanoguanidylgruppe in 3-Stellung des Pyridinringes angeordnet ist, sowie deren Salze wie in Anspruch 1.
  3. 3· Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der die R -substituierte Cyanoguanidylgruppe in 4—Stellung des Pyridinringes angeordnet ist, sowie deren Salze wie in Anspruch 1.
  4. 4·. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der An^-
    Sprüche 1 bis 3* dadurch gekennzeichnet, daß R aus der Gruppe bestehend aus Isopropyl, Isobutyl, sek.Butyl und tert.Butyl, den isomeren, verzweigten Pentylgruppen, z.B. tert.Pentyl und Neopentyl, den isomeren, verzweigten Hexylgruppen, z.B. 1-Methyl-i-äthylpropyl, den isomeren, verzweigten Heptylgruppen, z.B. 1,1-Diäthylpropyl, ausgewählt ist, sowie deren Salze wie in Anspruch 1 ·
    609826/1024
  5. 5. N-tert.Butyl-N"-cyano-N'-3-pyridylguanidin und dessen Salze wie in Anspruch 1 definiert.
  6. 6. N"-Gyano-N-tert.pentyl-N1-3-pyridylguanidin und dessen Salze wie in Anspruch, 1 definiert.
  7. 7. N"-Cyano-N-(1 -äthyl-1 -methylpropyl)-N' -3-pyridylguanidin und dessen Salze wie in Anspruch 1 definiert.
  8. 8. N" -Cyano-N-3-pyridyl-N '-1,1,2-trimethylpropylguanidin und dessen Salze wie in Anspruch 1 definiert.
  9. 9· N"-Cyano-N-(1,1-diäthylpropyl)-N'-3-pyridylguanidin und dessen Salze wie in Anspruch 1 definiert.
  10. 10. N"-Cyano-N-neopentyl-N·-3-pyridylguanidin und dessen Salze wie in Anspruch 1 definiert.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, sowie deren Salzen mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) ein 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbodiimid der allgemeinen Formel
    N=C=N-R1
    ,(11)
    1 2
    in der R und R wie oben definiert sind, mit Cyanamid bei Raumtemperatur oder etwa Raumtemperatur, gegebenenfalls unter Verwendung üblicher Lösungsmittel, und gewünschtenfalls unter Zusatz von basischen Katalysatoren, wie einem tertiären Amin, umgesetzt wird, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1-N=C=N-CN ,CHI)
    in der R1 für R in der oben angegebenen Bedeutung oder für eine
    2
    R -substituierte 2-, 3- oder 4~Pyridy!gruppe steht, mit einem Amin der Formel
    609826/1024
    - 31 -
    H2NR", ρ
    in der R" eine R -substituierte 2-, 5- oder 4-Pyridylgruppe darstellt, wenn R' die Bedeutung R hat, und in der R" für R steht,
    wenn R' eine R -substituierte 2-, 5- oder 4—Pyridylgruppe ist, umgesetzt wird, wobei die Umsetzung, erforderlichenfalls in einem ge-
    eigneten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa O0 O bis zu einer Temperatur von etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird und die Reaktionskomponenten in äquivalenten Mengen eingesetzt werden oder gewünschtenfalls ein Überschuß an dem betreffenden Amiη verwendet wird, oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    N-CN
    R'-NH-O-X ,(IV)
    in der R1 wie oben definiert ist und X ein Halogen, vorzugsweise Chlor, eine Niederalkylthiogruppe oder eine Niederalkoxygruppe dnrstellt, mit einem Amin der Formel HgN-R", in der R" die oben angeführte Bedeutung hat, umgesetzt wird, wobei die Umsetzung vorsupjnweise in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels und, wenn X für ein Halogen steht, gewünschtenfalls unter Verwendung eines Überschusses an dem Amin oder einem anderen säurebindendon Mittel« wie einem tertiären Amin, durchgeführt wird, oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    N-R1 ,(V)
    1 2
    in der R1R und X die oben angeführte Bedeutung haben, mit Cyanamid unter ähnlichen Bedingungen wie sie oben unter 0) beschrieben sind f umgesetzt wird, oder
    e) ein Thioharnstoff der allgemeinen Formel
    609826/1024
    NH-C-NH-R1
    in der R und R die oben angeführte Bedeutung haben, mit einem Salz von Cyanamid, vorzugsweise einem Metallsalz, z.B. dem Bleisalz, umgesetzt wird,
    und hierauf die auf diese V/eise erhaltene Verbindung als solche gewonnen oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz der in Anspruch 1 angeführten Art übergeführt wird.
  12. 12. Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 11.
  13. 13· Mischung, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren, zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Zusatzstoffen enthält.
  14. 14. Mischung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens 0,1 % des therapeutischen Wirkstoffes enthält.
  15. 15· Mischung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und deren Salzen mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren, zusammen mit anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen, die für die Behandlung eines erhöhten Blutdrucks angewandt werden, neben den festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen enthält.
  16. 16. Mischungen nach Anspruch 15j d.g., daß sie neben einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 einen ß-adren- ergischen Blocker, ein Diuretikum, Reserpin oder a-Methyldopa enthalten ·
    609826/1024 - 33 -
    17· Mischung nach Anspruch 15» cL.g., daß sie neben einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 einen ß-adrenergisehen Blocker enthält.
    609826/1024
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ZA (1) ZA757481B (de)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3233380A1 (de) * 1981-09-10 1983-03-17 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), 2750 Ballerup Substituierte pyridyl-cyanoguanidinverbindungen
EP0407346A2 (de) * 1989-07-07 1991-01-09 Ciba-Geigy Ag Aminopyridine
EP0540143A2 (de) * 1991-08-02 1993-05-05 Medivir Aktiebolag Verbindungen und Verfahren zur Inhibierung von HIV- und verwandten Viren
US5262415A (en) * 1991-03-15 1993-11-16 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
EP0609518A1 (de) * 1992-12-07 1994-08-10 The Green Cross Corporation Optisch aktive Aminopyridinderivate und deren Verwendung
US5371086A (en) * 1991-03-15 1994-12-06 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
US5593993A (en) * 1991-08-02 1997-01-14 Medivir Ab Method for inhibition of HIV related viruses
WO1999011621A2 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 American Home Products Corporation Thiourea for increasing hdl-cholesterol levels, which are useful as anti-atherosclerotic agents
US6583162B1 (en) 1999-04-13 2003-06-24 Warner-Lambert Company 2-pyridinylguanidine urokinase inhibitors
US9296697B2 (en) 2005-08-24 2016-03-29 Abbott Laboratories Hetaryl-substituted guanidine compounds and use thereof as binding partners for 5-HT5-receptors

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5562066A (en) * 1978-11-03 1980-05-10 Toshihiko Okamoto N-(2-substituted-4-pyridyl)-urea and thio urea, their preparation and plant growth regulator
US4490533A (en) * 1980-12-22 1984-12-25 Merck & Co., Inc. Aminoalkyl pyridine derivatives
IE52935B1 (en) * 1981-04-15 1988-04-13 Leo Pharm Prod Ltd Pharmaceutical preparation
DK58983D0 (da) * 1983-02-11 1983-02-11 Leo Pharm Prod Ltd Farmaceutisk praeparat
JPS604120A (ja) * 1983-06-22 1985-01-10 Shionogi & Co Ltd 作用持続型ピナシジル製剤
US4617311A (en) * 1985-05-17 1986-10-14 Eli Lilly And Company Antiasthmatic method
EP0579260A1 (de) * 1987-07-07 1994-01-19 Beecham Group Plc Verwendung eines Vasodilators zur Behandlung von pulmonalem Bluthochdruck und/oder Rechtsherzversagen relatierten Krankheiten
GB8800199D0 (en) * 1988-01-06 1988-02-10 Beecham Group Plc Pharmaceutical preparation
US5244664A (en) * 1988-01-21 1993-09-14 Leo Pharmaceutical Products Ltd. Topical preparation for treatment of alopecia
GB8801318D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Leo Pharm Prod Ltd Pharmaceutical preparations
WO1989010757A1 (en) * 1988-05-10 1989-11-16 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemis New ophthalmic preparation for treating glaucoma
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5278169A (en) * 1988-08-09 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating or prevention of fibrillation of the heart
US5011837A (en) * 1988-08-09 1991-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same
JP2884412B2 (ja) * 1988-10-21 1999-04-19 日本バイエルアグロケム株式会社 殺虫性シアノ化合物
CA2009074C (en) * 1989-02-03 1999-07-27 David Wayne Robertson Improvements in and relating to guanidine derivatives
US5264445A (en) * 1989-02-03 1993-11-23 Eli Lilly And Company (-)-N"-cyano-N-3-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidine
US5006523A (en) * 1989-10-26 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antiarrhythmic agents: aryl cyanoguanidine potassium channel blockers
US5217982A (en) * 1990-09-25 1993-06-08 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive properties
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
KR940703666A (ko) * 1991-12-23 1994-12-12 로렌스 티. 웰츠 발기 부전증 치료에 효능있는 약제(a potent drug for treatment of erectile dysfunction)
US5262419A (en) * 1992-06-11 1993-11-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for the prophylaxis and/or treatment of ulcerative gastrointestinal conditions using a potassium channel activator
WO1994004499A1 (en) * 1992-08-13 1994-03-03 The Upjohn Company Cyanoguanidines as potassium channel blockers
GB9219472D0 (en) * 1992-09-15 1992-10-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
DE69323633T2 (de) * 1993-06-11 1999-07-08 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. Pyrimidine-cyanoguanidine als kaliumkanalblocker
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5633374A (en) * 1993-11-26 1997-05-27 The Upjohn Company Pyrimidine, cyanoguanidines as K-channel blockers
JPH09508382A (ja) * 1994-01-28 1997-08-26 ジ・アップジョン・カンパニー Ｋ−チャネル遮断薬用シアノグアニジン類
US5525742A (en) * 1994-06-10 1996-06-11 The Upjohn Company Azidophenylcyanoguanidines as photoaffinity probes
US5856449A (en) * 1994-11-17 1999-01-05 Pharmacia & Upjohn Company Protein affecting KATP channels
JP2000516621A (ja) * 1996-08-15 2000-12-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
US5972894A (en) * 1997-08-07 1999-10-26 Cytran, Inc. Peptides having potassium channel opener activity
US6013668A (en) 1997-08-13 2000-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Enantiomers of 4-[[(cyanoimino) [(1,2,2-trimethylpropyl) amino]methyl]amino]benzonitrile
US6458835B2 (en) 1997-08-13 2002-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Method of inhibiting or treating chemotherapy-induced hair loss
US6255323B1 (en) 1999-04-09 2001-07-03 Shionogi Bioresearch Corp. Cyanoguanidine compounds
AU4841700A (en) 1999-05-12 2000-11-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
US6645968B2 (en) 1999-08-03 2003-11-11 Abbott Laboratories Potassium channel openers
RU2005115842A (ru) 2002-10-24 2006-03-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные метиленмочевины
US20070250567A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Graham Philip R System and method for controlling a telepresence system
US20110009446A1 (en) * 2008-01-11 2011-01-13 Nektar Therapeutics Oligomer-guanidine class conjugates
JP5853030B2 (ja) * 2010-12-09 2016-02-09 ラディカル・セラピューティックス・インコーポレイテッドＲａｄｉｋａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 多機能ニトロキシド誘導体およびその使用
US20220324809A1 (en) * 2019-09-03 2022-10-13 Salzman Group Ltd. Atp-regulated potassium channel openers and uses thereof
WO2023176554A1 (ja) * 2022-03-14 2023-09-21 国立大学法人東北大学 認知機能改善剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3036083A (en) * 1959-05-15 1962-05-22 Ciba Geigy Corp Certain 2-pyridyl lower alkyl guanidines
GB1397436A (en) * 1972-09-05 1975-06-11 Smith Kline French Lab Heterocyclic n-cyanoguinidines

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem. 11, 811 (1968) *
J.Med.Chem.21, S. 773 (1978), (gutachtlich genannt)

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3233380A1 (de) * 1981-09-10 1983-03-17 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), 2750 Ballerup Substituierte pyridyl-cyanoguanidinverbindungen
EP0407346A2 (de) * 1989-07-07 1991-01-09 Ciba-Geigy Ag Aminopyridine
EP0407346A3 (en) * 1989-07-07 1991-10-02 Ciba-Geigy Ag Aminopyridines
TR24547A (tr) * 1989-07-07 1991-11-01 Ciba Geigy Ag Yeni 3-amino-2,4-dialkilpiridin tuerevleri,hazir- lanislari icin islemleri,bunlar
US5371086A (en) * 1991-03-15 1994-12-06 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
US5262415A (en) * 1991-03-15 1993-11-16 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
EP0540143A3 (de) * 1991-08-02 1995-01-04 Medivir Ab
EP0540143A2 (de) * 1991-08-02 1993-05-05 Medivir Aktiebolag Verbindungen und Verfahren zur Inhibierung von HIV- und verwandten Viren
US5593993A (en) * 1991-08-02 1997-01-14 Medivir Ab Method for inhibition of HIV related viruses
US5658907A (en) * 1991-08-02 1997-08-19 Medivir A/B Compounds and methods for inhibition of HIV and related viruses
US5714503A (en) * 1991-08-02 1998-02-03 Medivir Ab Compounds and methods for inhibition of HIV and related viruses
EP0609518A1 (de) * 1992-12-07 1994-08-10 The Green Cross Corporation Optisch aktive Aminopyridinderivate und deren Verwendung
WO1999011621A2 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 American Home Products Corporation Thiourea for increasing hdl-cholesterol levels, which are useful as anti-atherosclerotic agents
WO1999011621A3 (en) * 1997-09-03 1999-07-01 American Home Prod Thiourea for increasing hdl-cholesterol levels, which are useful as anti-atherosclerotic agents
US6583162B1 (en) 1999-04-13 2003-06-24 Warner-Lambert Company 2-pyridinylguanidine urokinase inhibitors
US6673789B2 (en) 1999-04-13 2004-01-06 Pfizer, Inc. 2-pyridinylguanidine urokinase inhibitors
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