CH647236A5

CH647236A5 - N-aryl-n'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoffe sowie arzneimittel zur behandlung von hypertonie und intestinalen stoerungen.

Info

Publication number: CH647236A5
Application number: CH11419/79A
Authority: CH
Inventors: Chris Royce Rasmussen
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1978-12-22
Filing date: 1979-12-21
Publication date: 1985-01-15
Also published as: GB2113204B; FR2444462B1; NZ192453A; FR2444462A1; FI66354B; NL7909265A; SE7910612L; PH16571A; IL59019A0; YU314979A; CA1127651A; AU532332B2; IT7951164A0; SU971098A3; IT1126839B; HU183013B; DE2951213A1; DK548179A; IL59019A; AU566013B2

Description

Die Erfindung betrifft neue N-Aryl-N'-(2-imidazolidinyli-den)-harnstoffe sowie Arzneimittel, die sich zur Behandlung von Hypertonie und intestinalen Störungen eignen und neben den neuen Verbindungen auch bekannte N-Aryl-N'-(2-30 -imidazolidinyliden)-harnstoffe enthalten.

Bei Darmreizungen (irritable bowel syndrome) handelt es sich um eine funktionelle Störung, die sich hauptsächlich durch Bauchschmerzen, aber auch durch Durchfall, Verstopfung und ähnliche Symptome bemerkbar macht. Man 35 nimmt an, dass die bei diesem Syndrom auftretenden Schmerzen auf eine Überempfindlichkeit gegenüber Darmblähungen, die durch intestinales Gas und/oder fäkales Material hervorgerufen werden, zurückzuführen sind. Es besteht ein Bedürfnis nach Behandlungsmethoden, mit denen die damit 40 verbundenen Beschwerden gelindert werden können.

Ferner besteht noch immer ein Bedarf an hochwirksamen Arzneistoffen mit antihypertensiver Wirkung.

Aus der US-PS 3 168 520 sind bestimmte Imidazolidin-und Hexahydropyrimidinharnstoffe als Stabilisatoren für 45 Farbstoffe bekannt. Insbesondere ist in dieser Druckschrift 2-Phenylcarbiliminoimidazolidin beschrieben. Bei dieser Verbindung handelt es sich um N-(2-Imidazolidinyliden)-N'-phe-nylharnstoff. In dieser Druckschrift findet sich jedoch kein Hinweis auf die Verwendung dieser Imidazolidin- und Hexa-50 hydropyrimidinharnstoffe als pharmakologische Wirkstoffe.

Aus der US-PS 4 060 635 sind bestimmte Harnstoffverbindungen mit einer bestimmten pharmakologischen Aktivität bekannt. Diese Verbindungen weisen an einem Harnstoff-Stickstoffatom eine Arylgruppe und am anderen Harnstoff-55 Stickstoffatom einen substituierten Amidinrest auf. Aus den US-PSen 3 539 616 und 3 784 582 sind Amidinharnstoffe bekannt, in denen ein Harnstoff-Stickstoffatom mit einer Arylgruppe und das andere mit einer unsubstituierten Ami-dingruppe substituiert ist. Auch die US-PS 4 058 557 betrifft 60 (wenn auch vom Anmeldungsgegenstand weiter entfernt liegende) Amidinharnstoffe, bei denen ein Amidin-Stickstoff-atom an ein Sauerstoffatom gebunden sein muss. Aus keiner der vorerwähnten Druckschriften geht ein Imidazolidin-Sub-stituent an einem Harnstoff-Stickstoffatom hervor. Ferner 65 findet sich in keiner dieser Druckschriften ein Hinweis auf eine antihypertensive Wirkung.

G.H. Douglas und Mitarb. berichten in Arz. Forsch./ Drag Res., Bd. 28 (II) (1978), S. 1480 über die Untersu-

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chung von vielen arylsubstituierten Amidinharnstoffen auf eine Antimotilitäts- und Antisekretionsaktivität. Zu den untersuchten Verbindungen gehören auch N-(2,6-Dimethylphe-nyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff und N-(2,6-Dime-thylphenyl)-N'-(l-methyl-2-imidazolidinyliden)-harnstoff. Aus dieser Veröffentlichung geht jedoch nicht hervor, dass die beiden vorerwähnten Verbindungen eine Antimo tilitäts-aktivität aufweisen. Ferner findet sich auch kein Hindernis auf irgendeine andere pharmakologische Aktivität dieser Verbindungen.

Die neuen Verbindungen weisen die folgende Formel auf

H

R,

(>"-

II

C

NK

i -?o>

N H

*2

worin und R;, jeweils Halogenatome, Alkoxy- oder Alkyl-reste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe, dass Ri und R2 nicht gleichzeitig Alkylreste sind.

Die neuen Verbindungen können auch als pharmakologisch verträgliche Salze davon vorliegen. N-(2,6-Dichlorphe-nyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff ist eine bevorzugte erfindungsgemässe Verbindung.

Die Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie und intestinalen Störungen sir»_ gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

H

Q>

N-Ü-NH-Ar

H

worin Ar einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aufweist, wobei als Substituenten Halogenatome und 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltende Reste, die gegebenenfalls über ein nichtbasisches Heteroatom an den Phenylrest gebunden sind, in Frage kommen, mit der Massgabe, dass zur Behandlung von intestinalen Störungen Ar auf einen zumindest in der 2-und 6-Stellung durch Halogenatome oder durch die genannten kohlenstoffhaltigen Reste substituierten Phenylrest beschränkt ist, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, enthalten.

Bevorzugte Substituenten des Phenylringes sind die Methyl- und Äthylgruppe, die Methoxy- und Äthoxygruppe, die Trifluormethyl-, Methylthio-, Methylsulfonyl-, Methylsulfi-nyl- und Cyanogruppe.

Bevorzugte Arzneimittel eignen sich zur Behandlung von Hypertonie und sie sind gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5 bis 500 mg eines Harnstoffs der nachstehend angegebenen Formel oder einem pharmakologisch verträglichen Salz davon als Wirkstoff zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff

H

Q. n-LH-^T1

n

(i')

in der die Reste R unabhängig voneinander Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppen bedeuten und n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist.

Weitere bevorzugte Arzneimittel zur Behandlung von intestinalen Störungen sind gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5 bis 500 mg pro Dosiseinheit eines Harnstoffs der nachstehenden Formel oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon

(Ia)

(I")

in der X und Y Methyl- oder Äthylgruppen oder Chlor- oder 2o Bromatome bedeuten.

Pharmakologisch verträgliche Salze der vorgenannten Verbindungen sind beispielsweise Hydrochloride, Hydro-bromide, Hydrojodide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulfo-nate, Benzolsulfonate, Malate, Tartrate, Fumarate, Citrate, 25 Pamoate, Maleate, Malonate, Succinate, Oxalate, Metho-sulfate, Methansulfonate und 2-Napsilate (2-Naphthalinsulfo-nate).

Die pharmakologisch wertvollen N-Aryl-N'-(2-imidazoli-dinyliden)-harnstoffe lassen sich im wesentlichen nach 2 Ver-30 fahren herstellen. Am zweckmässigsten ist die Umsetzung von 2-Iminoimidazolin der Formel II mit einem Aryliso-cyanat der allgemeinen Formel III gemäss folgender Reaktionsgleichung.

(I)

H

o

40

(Ii)

NH + OON-Ar

(Iii)

Das 2-Iminoimidazolin kann, wie nachstehend erläutert, 45 nach üblichen Verfahren hergestellt werden und wird gewöhnlich als Salz mit einer Säure der allgemeinen Formel IIa

K -N

o

I NH* Säure

(Ha)

•N' H

55 gelagert.

Zur Durchführung dieses Verfahrens wird im allgemeinen zunächst das Salz des 2-Iminoimidazolins in die freie Base übergeführt. Hierzu wird beispielsweise eine Lösung oder Suspension dieses Salzes in Tetrahydrofuran mit 2 Moläqui-60 valenten 50-prozentiger wässriger Natriumhydroxidlösung gründlich gerührt. Anschliessend kann zur Entfernung von überschüssigem Wasser wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt werden. Das auf diese Weise erhaltene biphasische Gemisch wird vorzugsweise mit einem entsprechenden Arylisocyanat 65 in Kontakt gebracht, wodurch der gewünschte N-Aryl-N'--imidazolidinylidenharnstoff gebildet wird.

Vorzugsweise wird zur Umsetzung des Arylisocyanats mit dem 2-Imidazolidin eine Lösung des Arylisocyanats in Tetra

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hydrofuran portionsweise unter Rühren zu dem biphasischen Gemisch bei Temperaturen von etwa 20 bis 30°C gegeben. Anschliessend wird das Gemisch gewöhnlich einige Stunden und gegebenenfalls über Nacht gerührt. Der auf diese Weise gewonnene N-Aryl-N'-imidazolidinylidenharnstoff kann gewonnen werden und wird gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure überführt. Es kann nach üblichen Verfahren gereinigt werden.

Die freie Base kann auch gemäss einem anderen Verfahren erhalten werden, indem man eine Lösung des Säuresalzes von 2-Iminoimidazolidin mit einer Suspension von Lithiumhydrid, vorzugsweise im gleichen Lösungsmittel, unter einer inerten Atmosphäre in Kontakt bringt. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind wasserfreies Dimethyl-formamid, Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran. Die Temperatur bei der Zugabe beträgt im allgemeinen 0 bis 30°C. Zur Bildung der inerten Atmosphäre werden zweckmässigerweise Stickstoff oder Argon verwendet.

Vorzugsweise wird für die vorgenannte Umsetzung eine Lösung des Salzes von 2-Iminoimidazolidin tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von Lithiumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, wobei die Temperatur im Bereich von 0 bis 5°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird vorzugsweise weiter gerührt, wobei man das Gemisch allmählich auf 5 Raumtemperatur erwärmen lässt. Auf diese Weise erhält man die freie Base. Die Umsetzimg zwischen dem 2-Iminoimid-azolidin und dem Arylisocyanat kann durchgeführt werden, indem man eine Lösung des Arylisocyanats tropfenweise unter Rühren und unter Kühlen zu dem die freie Base ent-10 haltenden Gemisch unter inerter Atmosphäre gibt. Man lässt das Gemisch in der Regel unter Rühren allmählich auf Raumtemperatur erwärmen. Anschliessend kann man die Temperatur auf etwa 30 bis 110°C erhöhen und zur Erzielung von optimalen Ausbeuten vorzugsweise auf 65 bis 110°C. Man 15 erhält den gewünschten N-Aryl-N'-(2-imidazolidinyliden)--harnstoff. Bei Durchführung der Umsetzung bei Umgebungstemperatur rührt man im allgemeinen mehrere Stunden oder über Nacht. Bei der Durchführung der Umsetzung bei erhöhten Temperaturen ist gewöhnlich eine Reaktionszeit 20 von etwa 2 Stunden ausreichend.

Das nachstehende Reaktionsschema erläutert ein zweites, weniger bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der N-Aryl--N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoffe.

s

Ar-N-c-o ♦ b2h-c-nh2 lsV;>

mittel

(iii)

s I

0

II

H2N-C-NH-C-NH-Ar ch j 3

sch

,n-i

U-

NH-Ar

(iv)

(v)

ym2

ch, (vi)

I 2

ch-

Alkohol > »->,1,

A

55 In einer ersten Stufe kann man durch Umsetzung des Arylisocyanats der allgemeinen Formel III mit Thioharn-stoff ein N-Arylthioimidodicarbonsäurediamid der allgemeinen Formel IV erhalten, das anschliessend zweckmässig mit Methyljodid unter Bildung eines Methyl-N'-[(arylamino)-60 -carbonyl]-carbamidothioat der allgemeinen Formel V umgesetzt wird. Das letztgenannte Produkt kann sodann mit einem entsprechend substituierten Äthylendiamin der allgemeinen Formel VI zum N-Aryl-N'-(2-imidazolidinyliden!)-harnstoff--hydrojodid der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. 65 Dieses Salz kann auf herkömmliche Weise in die freie Base übergeführt werden. Die vorgenannte Reaktionsfolge eignet sich jedoch nicht zur Herstellung von Harnstoffen, bei denen als Arylrest ein 2,6-disubstituierter Phenylrest vorliegt.

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Die erste Stufe des vorgenannten Verfahrens kann unter Modifizierung des Verfahrens von Lakra und Mitarb., (J. Am. Chem. Soc., Bd. 51 (1929), S. 2220) durchgeführt werden.

Dabei wird vorzugsweise ein entsprechendes Arylisocyanat der allgemeinen Formel III mit Thioharnstoff unter Bildung eines N-Arylthioimidocarbonsäurediamids der allgemeinen Formel IV, das nachstehend kurz als «Thiobiuret-Verbin-dung» bezeichnet wird, umgesetzt. Für diese Umsetzung können im wesentlichen äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer und vorzugsweise ein geringer Überschuss des Thio-harnstoffs eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von etwa 80 bis 120°C liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.

Vorzugsweise wird die Umsetzung unter etwa 2- bis 12-stündigem Erwärmen des Isocyanats und des Thioharnstoffs auf Dampfbadtemperatur durchgeführt. Dabei bildet sich die Thiobiuret-Verbindung der allgemeinen Formel IV im Reaktionsgemisch. Zur Erleichterung der Kristallisation der Thiobiuret-Verbindung kann das Gemisch sodann mit Wasser verdünnt und abgekühlt werden. Das Produkt wird in der Regel aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und nach üblichen Verfahren gereinigt.

Bei der zweiten Reaktionsstufe kann die N-Aryl-thio-biuret-Verbindung mit einem S-Methylierungsmittel umgesetzt werden. Man erhält ein Methyl-N'-[(arylamino)-carbo-nyl]-carbamidothioat der allgemeinen Formel V. Die letztgenannte Verbindung wird nachstehend kurz als «Thioat-Verbindung» bezeichnet. Es werden vorzugsweise im wesentlichen äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer und insbesondere ein geringer Überschuss an Methylierungsmittel verwendet. Obgleich auch andere Methylierungsmittel, wie Dimethylsulfat und dergleichen, verwendet werden können, wird Methyljodid bevorzugt. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel eingesetzt. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind Aceton, Methanol, Äthanol und Isopropanol. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur liegen, wobei eine Durchführung bei Umgebungstemperatur bevorzugt wird.

Zweckmässigerweise wird die Reaktion durchgeführt, indem man die Thiobiuret-Verbindung und das Methyljodid in Methanol vermischt und mehrere Stunden bei Raumtemperatur umsetzt. Das im Reaktionsgemisch gebildete Hydro-jodid kann gewonnen und gegebenenfalls nach üblichen Verfahren gereinigt werden.

In der dritten Stufe kann das Thioat-hydrojodid der allgemeinen Formel V mit Äthylendiamin der Formel VI umgesetzt werden, wodurch man das gewünschte N-Aryl-N'--imidazolidinyliden-harnstoff-hydrojodid erhält. Dazu werden gewöhnlich im wesentlichen äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Methanol oder anderen niederen Alkanolen durchgeführt, wobei Methanol besonders bevorzugt wird.

Zweckmässigerweise führt man die Umsetzung durch, indem man das Hydrojodid der allgemeinen Formel V und das Äthylendiamin 1 bis mehrere Stunden in Methanol unter Rückfluss erwärmt und anschliessend das Lösungsmittel abdampft. Als Rückstand erhält man das gewünschte N-Aryl--N'-imidazolidinylidenharnstoff-hydrojodid. Das Produkt kann anschliessend gewonnen und nach üblichen Verfahren gereinigt werden.

Das Salz kann in die freie Base übergeführt werden. Ist die Herstellung eines anderen Salzes beabsichtigt, kann die freie Base mit einer anderen Säure unter Bildung des gewünschten Salzes umgesetzt werden. Hierzu können übliche Verfahren angewendet werden. Beispielsweise wird zur Herstellung der freien Base ein Salz in einer möglichst geringen Menge eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, gelöst. Die Lösung wird vorzugsweise mit einer organischen Base, wie Triäthylamin, erwärmt und sodann abgekühlt. Man 5 erhält die freie Base als kristallinen Feststoff. Zur Umwandlung der freien Base in ein Salz mit einer Säure kann in entsprechender Weise die Base mit einer alkoholischen Lösung einer Säure erwärmt werden. Nach dem Abkühlen erhält man das gewünschte Salz.

io Nachstehend wird die pharmakologische Aktivität der als Wirkstoff eingesetzten Verbindungen näher erläutert.

Behandlung von Hypertonie

Die N-Aryl-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoffe bewir-15 ken eine Linderung bei Hochdruck ohne eine Erhöhung der Herzfrequenz. Derartige Wirkstoffe mit einer antihypertensiven Wirkung, die die Herzfrequenz nicht erhöhen, sondern diese unverändert lassen oder senken, sind zur Behandlung von Patienten mit Hypertonie besonders geeignet. Die vorge-20 nannten Eigenschaften lassen sich an Nagetieren im Anti-hypertonietest und an Hunden mittels einer hömodynami-schen Bewertung feststellen.

Antihypertonietest bei Nagetieren 25 Dieser Test gibt Aufschluss über die Einflüsse auf den arteriellen Druck und die Herzfrequenz. Dabei wird der arterielle Druck von spontan hypertensiven Ratten oder von Ratten, die durch Injektion von Desoxycorticosterom-acetat und durch Verabfolgung eines Trinkwassers mit einem Ge-30 halt an 2 Prozent Natriumchlorid hypertensiv gemacht worden sind, direkt mittels einer Aortakanüle festgestellt. Die Ratten werden durch Inhalation eines Anästhetikums (Methoxyfluran oder Äther) betäubt. Die linke Carotisarterie wird isoliert und kanüliert. Die Kanülenspitze wird in die 35 Aorta vorgeschoben. Die Kanüle selbst wird nach aussen hinter den Nacken auf der Höhe des Schulterblatts gelegt. Nach Erholung von der Betäubung werden sie ohne Beschränkungen gehalten. Die Arterienkanüle wird mit einem Druck-Transducer, der an ein Aufzeichnungsgerät ange-40 schlössen ist, verbunden. Die Herzfrequenz wird aus der Aufzeichnung des Arteriendrucks bestimmt. Tiere mit einem Druck von mehr als 149 mmHg sind ausreichend hypertensiv für den Test auf antihypertensive Wirkungen. Die zu untersuchenden Verbindungen werden entweder oral (p.o.) oder 45 intraperitoneal (i.p.) verabfolgt. Der Arteriendruck und die Herzfrequenz werden mindestens 4 Stunden beobachtet. Eine Testverbindung gilt als antihypertensiver Wirkstoff, wenn der durchschnittliche arterielle Druck (MAP) um mehr als 19 mmHg abfällt. Hierbei dient jedes Tier selbst als Kontroll-50 tier.

Für jede Verbindung werden jeweils 2 Ratten verwendet. Die Ergebnisse für verschiedene N-Aryl-N'-(2-imidazolidin-yliden)-harostoffe sind in Tabelle I zusammengestellt.

55 Hämodynamisehe Bewertung bei Hunden

Dieser Versuch wird durchgeführt, um die Wirkung der Verbindungen auf das kardiovaskuläre und das autonome Nervensystem bei normalen betäubten Tieren zu ermitteln. Bastard-Hunde werden mit 20 mg/kg Körpergewicht 60 Thiopentalnatrium und 60 mg/kg «-Chlorolose betäubt. Gegebenenfalls werden zur Aufrechterhaltung der Anästhesie zusätzliche 60 mg/kg œ-Chlorolose verwendet. Ein mit einer aufblasbaren Manschette versehenes Endotrachealrohr wird eingeführt, um einen ungestörten Luftweg aufrechtzuerhal-65 ten. Das Tier wird mit einer Ventilationspumpe beatmet.

Eine Femoralarterie und -vene werden katheterisiert um den arteriellen Druck aufzuzeichnen bzw. um intravenöse Injektionen vorzunehmen. Zur Ausführung einer bilateralen Caro-

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tisokklusion werden beide Carotisarterien isoliert. Der Vagusnerv wird an den peripheren Enden 10 Sekunden mit 5 V bei 20 Impulsen pro Sekunde von jeweils 2 Millisekunden Dauer stimuliert, um einen Herzstillstand zu erhalten. Das Elektrokardiogramm wird über die Extremitätenableitung II aufgenommen.

Kardiovaskuläre Kontrollreaktionen werden nach folgenden pharmakologischen Massnahmen erhalten: 1,0 [ig/kg Körpergewicht i.v. 1-Epinephrin, Carotisokklusion, 10 |xg/kg i.v. Dimethylphenylpiperaziniumjodid (DMPP), periphere Vagusstimulation, 10 [ig/kg i.v. Acetylcholin und 2 ng/kg i.v. Angiotensin. Diese Kontrollreaktionen werden 2 mal her-, vorgerufen. Anschliessend wird die zu untersuchende Verbindung in einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht i.v. unter Verwendung von Bolusinjektionen innerhalb einer Periode von etwa 1 Minute injiziert. Ergibt sich keine Änderung in bezug auf arteriellen Druck, Herzfrequenz oder EKG (Extremitätenableitung II) werden weitere 5 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung i.v. verabfolgt. Der Einfluss der zu untersuchenden Verbindung auf das Elektrokardiogramm, den arteriellen Druck und die Herzfrequenz wird festgestellt. 10 Minuten nach der Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird eine weitere Reihe von hämodynamischen Reaktionen durchgeführt.

Für jede zu untersuchende Verbindung wird ein Hund angesetzt. Der Einfluss der N-Aryl-N'-(2-imidazolidinyliden)--harnstoffe ist in Tabelle I angegeben.

Die Ergebnisse von Tabelle I zeigen, dass die N-Aryl-N'-5 -(2-imidazolidinyliden)-harnstoffe und deren Salze nicht nur eine günstige antihypertensive Wirkung aufweisen, sondern sich auch in der Beziehung als günstig erweisen, dass die Herzfrequenz beibehalten oder gesenkt wird. Diese Eigenschaften werden bei der Anwendung der beschriebenen ak-jo tiven Verbindungen ausgenützt.

Zur Behandlung von Hypertonie oder zur Linderung von hohem Blutdruck kann eine therapeutisch wirksame Menge eines N-Aryl-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoffs der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch verträglichen 15 Salzes davon als Wirkstoff verabfolgt werden. Die Wirkstoffe können mit oder ohne Trägerstoff in den nachstehend angegebenen Mengen verabfolgt werden. Vorzugsweise werden sie in Form von Arzneimitteln in Form von Einheitsdosen, wie nachstehend erläutert, verabfolgt.

20 Zur oralen oder parenteralen Verabfolgung werden vorzugsweise etwa 5 bis etwa 500 mg der Wirkstoffe in Form von Dosiseinheiten verabfolgt. Es kommt eine Behandlung von Menschen oder anderen Säugetieren in Frage. Im allgemeinen betragen die Dosen etwa 0,5 bis 50 mg/kg Körper-25 gewicht.

TABELLE I

Bestimmung der antihypertensiven Wirkung und des Einflusses auf die Herzfrequenz

Verbindung spontan hypertensive (SH)-Ratten

H

o

>= N-O-WH-Ar . HX

Ar

HX

Dosis

(mg/kg i.p.)

Maximale Abnahme des MAP (mmHg)

Wirkung auf die

Herzfrequenz

(Schläge/min)

hämodynamischer Hundetest maximale Abnahme der Herzschläge bei Dosen von 10 mg/kg i.V. (Schläge/min)

0

—

30

72

+78

keine Veränderung (kV)

0

—

10 p.o.

39

-108

—

0

—

100 p.o.

30

+'30

—

3-C10

HI

30

63

-42

-30

2,6-ci2er

HCl

20-200 (p.o.)

39-96

-39 bis -108

-54

2,6-(CH3)20

HCl. H HaO

30

>19

1*

-60

2-Cl,6-CH30'

HCl

30

>19

1

-42

2,6-BrgS

HCl

30

>19

1

-54

2C2H3,6-CH30"

% Fumarat

30

>19

1

-42

4-CH3J0r

HCl

30

>19**

kV

kV (5 mg/kg I.V.)

2-OCH.ßr

HCl

30

95

-108***

+30***

2-OCHjJ0f

HCl

10 p.o.

23

-84

—

2-OCHßf

HCl

100 p.o.

90

-84

—

2-C10

HCl

30

>19

-108

kV

* Abnahme!

** halbe Rattenzahl

*** die stark verlangsamende Wirkung bei spontan hypertensiven Ratten wird als aussagekräftiger angesehen

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Behandlung von intestinalen Störungen

Die aktiven N-Aryl-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoffe bewirken eine Linderung der Beschwerden, die mit funktionellen intestinalen Störungen einhergehen, die man als Darm-reizungssyndrom (irritable bowel Syndrom) bezeichnet. Diese Störungen machen sich durch Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung und ähnliche Symptome bemerkbar und sind auf eine Überempfindlichkeit gegen Darmblähungen aufgrund von intestinalem Gas und/oder fäkalem Material zurückzuführen.

Die Wirksamkeit der beschriebenen Verbindungen gegen diese Beschwerden wird mittels eines Tests bestimmt, bei dem eine Glasperle in das Rektum eingeführt wird. Die Zeit zwischen dem Einsetzen und dem Ausstossen der Perle wird bestimmt. Verbindungen, die die Empfindlichkeit gegen Blähungen der Kolonwand verringern, verzögern das Ausstossen der Perle.

Der Test wird mit männlichen Albinomäusen mit 18 bis 25 g Körpergewicht durchgeführt. Für die einzelnen Dosen der Verbindungen werden jeweils Gruppen von 5 Mäusen verwendet. Die zunächst gewählte Dosis beträgt für alle Verbindungen 50 mg/kg Körpergewicht. Die Verabreichung erfolgt auf oralem Wege in einem Volumen von 0,1 ml pro 10 g Körpergewicht. Die Kontrollgruppen erhalten nur den Träger, d.h. eine 0,5-prozentige Methocellösung, die sowohl zur oralen als auch zur intraperitonealen Verabfolgung verwendet wird. 1 Stunde vor dem Versuch erhalten die Mäuse keine Nahrung mehr. Die zu untersuchenden Arzneistoffe werden 1 Stunde vor dem Einführen der Glasperlen gegeben. Nach beendeter Vorbehandlung werden die Mäuse herausgenommen und in einer Hand festgehalten, wobei das Abdomen der untersuchenden Person zugewandt ist. Eine Glasperle von 3 mm Durchmesser wird am Rektum in Stellung gebracht und mit Daumen und Zeigefinger in das Rektum gedrückt. Anschliessend wird die Glasperle mit einem Glasstab von 3 mm Durchmesser, der zur Erleichterung der Einführung mit 0,5-prozentiger Methocellösung gleitfähig gemacht worden ist, unter einer leichten Drehbewegung 2 cm tief in das Rektum eingeführt. Die Behandlung der Mäuse einer Gruppe wird zeitlich festgelegt, wobei als Zeitpunkt 0 die Einführung der Perle bei der letzten Maus festgesetzt wird. Der Zeitraum, der bis zum Ausstossen der Perlen verstreicht, wird bestimmt. Folgende Bewertung wird vorgenommen: 0 = Ausstosszeit von 0 bis 5 Minuten; 1 = Ausstosszeit von 5 bis 10 Minuten; 2 = Ausstosszeit von 10 bis 20 Minuten, 3 = Ausstosszeit von 20 bis 40 Minuten; und 4 = Ausstosszeit von mehr als 40 Minuten. Mäuse, die nach 40 Minuten ihre Perle noch nicht ausgestossen haben, werden auf das Vorliegen einer Perforation untersucht. Mäuse, deren Kolon perforiert ist, werden ausgeschlossen. Der Aktivitätsindex für den zu untersuchenden Arzneistoff ergibt sich als Quotient aus der Summe dieser Werte und der Anzahl der Mäuse bzw. Perlen. Die ED50-Werte werden durch Regressionsgerade unter Anwendung der Methode der kleinsten Fehlerquadrate ermittelt. Als ED50-Wert wird die Dosis festgesetzt, die einen Aktivitätsindex von 2 hervorruft.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen bei intraperito-nealer und oraler Verabfolgung von N-Aryl-N'-(2-imidazoli-dinyliden)-harnstoffen sind in Tabelle II zusammengestellt.

TABELLE II

Verbindung

B

TN» N-l-NH-Ar

TJ ED50 (mg/kg)

H

mtrape-

Ar HX ritoneal Per Os

2,6-diCl-ef

HCl

7

13,7

2,6-di(CH3)-j0f

HCl. y% HjO

12

16

2-Cl,6-CHs-£T

HCl

8

35

2,6-diBr-^r

HCl

9

38

2-C2H5, 6-CH3-j0f

Ys Fumarat

43

121

Die vorstehenden Werte zeigen die günstige Wirkung der aktiven Verbindungen bezüglich einer Verringerung der abnormalen Empfindlichkeit gegen Darmblähungen. Dieser Eigenschaft bedient man sich bei der Verwendung der Verbindungen in Arzneimitteln.

Zur Linderung von funktionellen intestinalen Störungen und zur Behandlung der damit einhergehenden Beschwerden kann den Patienten eine therapeutisch wirksame Menge der N-Aryl-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoffe der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon als Wirkstoff verabfolgt werden. Die Wirkstoffe können mit oder ohne Trägerstoff in den nachstehend angegebenen Mengen verabfolgt werden. Vorzugsweise werden Arzneimittel in Form von Einheitsdosen, wie nachstehend erläutert, verabfolgt.

Zur Behandlung der vorgenannten Beschwerden können oral oder parenteral etwa 5 bis etwa 500 mg eines N-Aryl--N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoffs in Form einer Einheitsdosis verabfolgt werden. Diese Behandlungsweise kann insbesondere für Menschen aber auch für andere Säugetiere angewendet werden. Die Wirkstoffmengen liegen bevorzugt im Bereich von etwa 0,50 bis 50 mg/kg und vorzugsweise von mindestens 3 mg/kg Körpergewicht.

Arzneimittel können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff nach an sich üblichen Verfahren mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff vermischt. Je nach dem gewünschten Verabfolgungsweg, beispielsweise oral oder parenteral, kommen die verschiedensten Trägerstoffe in Frage. Beispiele für Trägerstoffe und Zusätze für flüssige oral verabreichbare Präparate, wie Suspensionen, Elixiere und Lösungen, sind Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Farbstoffe. Entsprechende Beispiele für feste, oral verabfolgbare Präparate, wie Pulver, Kapseln und Tabletten, sind Stärke, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel. Aufgrund ihrer leichten Verabreich-barkeit werden) Tabletten und Kapseln für orale Dosisein-heiten bevorzugt. Gegebenenfalls können Tabletten nach üblichen Verfahren mit Zucker oder einem darmlöslichen Überzug versehen werden. Parenterale verabfolgbare Arzneimittel enthalten gewöhnlich als Trägerstoff im allgemeinen steriles Wasser, wobei aber auch andere Bestandteile, beispielsweise Lösungsvermittler oder Konservierungsmittel, enthalten sein können. Es können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, die entsprechende flüssige Trägerstoffe, Suspendiermittel und dergleichen enthalten. Der Aus-

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druck «Dosiseinheit» bezieht sich auf einzelne Arzneimittel-einheiten, die als Einheitsdosen dienen, wobei die einzelnen Einheiten eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthalten, die so berechnet ist, dass sich in Verbindung mit dem erforderlichen pharmakologischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung ergibt. Beispiele dafür sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Oblaten, Teelöffelmengen und Esslöffelmengen sowie Mehrfachpackungen davon. Eine Dosiseinheit enthält im allgemeinen etwa 5 bis etwa 500 mg Wirkstoff.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellung des Ausgangsmaterials

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Imidazolidin der Formel II kann nach in der Literatur beschriebenen Verfahren oder nach folgender Vorschrift zur Herstellung des Hydrojodids hergestellt werden.

213 g (1,5 Mol) Methyljodid werden innerhalb von 1 Stunde unter Rühren zu einer Suspension von 153,24 g (1,5 Mol) Äthylenthioharnstoff in 300 ml Methanol gegeben. Um eine vollständige Bildung von S-Methyl-äthylen-thioharnstoff zu erreichen, wird etwa 1 weitere Stunde gerührt. Anschliessend wird wasserfreies Ammoniak zugesetzt, wonach eine Umsetzung unter Bildung von 2-Iminoimidazoli-din-hydrojodid und Methylmercaptan als Nebenprodukt eintritt. Es wird insgesamt etwa 26 Stunden unter absatzweiser Zugabe von Ammoniak gerührt. Das Gemisch wird sodann unter gleichzeitiger Zugabe von Isopropanol, um das verdampfte Methanol zu ersetzen, eingeengt. Sodann wird abgekühlt und mit Diäthyläther versetzt. Man erhält 2-Imino-imidazolidin-hydrojodid als kristallinen Feststoff, der nach Umkristallisation aus Methanol/tert.-Butanol einen F. von 152 bis 154°C aufweist.

C3H,N3. HJ:

berechnet: C 16,92 H 3,79 gefunden: C 16,85 H 3,82

Beispiel 1

N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff--hydrochlorid h ci r"\

h

0

II

N-C-NH-

hc1

Eine Suspension von 2,13 g (0,01 Mol) 2-Imidazolidin-hydrojodid in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Stickstoff mit 0,8 g (0,01 Mol) wässriger, 50-prozentiger Natriumhydroxidlösung versetzt, wodurch 2-Iminoimid-azolidin in Form der freien Base und Natriumjodid gebildet wird. Anschliessend wird 1 g wasserfreies Natriumsulfat zugesetzt und eine weitere % Stunde gerührt. Das Gemisch wird sodann tropfenweise innerhalb von 2^ Stunden mit einer Lösung von 0,94 g (0,005 Mol) 2,6-Dichlorphenyliso-cyanat in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält N-(2,6--Dichlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff. Die Natriumsalze werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene blassgelbe Öl wird in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zunächst mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, sodann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und mit Chlorwasserstoff behandelt, bis ein pH-Wert < 3 erreicht wird. Das Lösungsmittel und überschüssiger Chlorwasserstoff werden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)--harnstoff-hydrochlorid vom F. 210 bis 212°C, das sich un-5 ter Bildung eines neuen Feststoffs vom F. 239°C zersetzt.

Beispiel 2

N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'~(2-imidazolidinyliden)-harn-stoff und das entsprechende Hydrochlorid

10

Eine Lösung von 10,65 g (0,05 Mol) 2-Iminoimidazolidin-hydrojodid in Dimethylformamid wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zu einer auf 5°C gekühlten Suspension von 397,5 mg (0,05 Mol) Lithiumhydrid in 15 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Stickstoff gegeben, worauf sich eine Wasserstoffentwicklung beobachten lässt. Unter fortgesetztem Rühren lässt man das Gemisch allmählich auf Raumtemperatur erwärmen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 0 bis 5°C abgekühlt und . 20 tropfenweise innerhalb von 2 Stunden mit einer Lösung von 5,0 g (0,03 Mol) 2-Chlor-6-methylphenylisocyanat in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Nach beendeter Zugabe lässt man das Gemisch allmählich auf Raumtemperatur erwärmen, wobei weiter unter Stickstoff gerührt wird. 25 Nach Rühren über Nacht erhält man den gewünschten N-(2--Chlor-6-methy]phenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff, der in Lösung verbleibt. Das Produkt wird auf folgende Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen: (a) Zusatz von 300 ml Eiswasser unter Rühren^ (b) Senken des pH-Werts 30 unter 2 durch Zusatz von 10-prozentiger wässriger Salzsäure unter Fällung eines säureunlöslichen Materials, (c) Filtrieren, (d) Alkalischmachen des Filtrats durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat bis zu einem pH-Wert von 8 bis 9 und (e) Sättigen der Lösung mit festem Natriumchlorid, wobei der 35 gewünschte N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-(2-imidazolidin-yliden)-harnstoff (freie Base) in Form eines weissen Feststoffs ausfällt. Das Produkt weist nach gründlichem Waschen mit Wasser einen F. von 169 bis 171°C auf.

Das vorstehende Produkt wird in 30 ml Methanol gelöst 40 und durch Zusatz von Chlorwasserstoff in Methanol auf einen pH-Wert unter 3 gebracht. Nach Zugabe von Diäthyläther fällt N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-(2-imidazolidin-yliden)-harnstoff-hydrochlorid aus. Dieses Produkt wird gewonnen und nacheinander aus 2-Propanol und Methanol/ 45 Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält ein gereinigtes Produkt vom F. 209 bis 211°C, das sich unter Bildung eines neuen Feststoffs vom F. 270°C (Zers.) zersetzt.

CUH13C1N40. HCl:

berechnet: C 45,69 H 4,88 N 19,37 so gefunden: C 45,59 H 4,93 N 19,35

Beispiel 3

N-(2,6-Dibromphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff--hydrochlorid

55

Gemäss Beispiel 2 wird eine Lösung von 12,0 g (0,0563 Mol) 2-Iminoimidazolidin-hydrojodid in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid tropfenweise unter Kühlen und unter Stickstoff zu einer Suspension von 447 mg (0,0563 Mol) 60 Lithiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Nach beendeter Zugabe lässt man das Gemisch innerhalb von etwa % Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Anschliessend wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und eine Lösung von 7,8 g (0,0282 Mol) 2,6-Dibromphenylisocyanat in 25 ml 65 wasserfreiem Dimethylformamid innerhalb von 2 Stunden tropfenweise zugegeben, wobei die Kühlung auf den angegebenen Temperaturbereich beibehalten wird. Sodann lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über

9

647 236

Nacht unter Stickstoff. Man erhält den gewünschten N-(2,6--Dibromphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-hamstoff im Reaktionsgemisch. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, indem man das Gemisch in 400 ml Eiswasser giesst, mit 10-prozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert unter 3 ausäuert, zur Entfernung von Verunreinigungen filtriert, das Filtrat mit festem Natriumchlorid sättigt und durch Zugabe von Kaliumcarbonat einen pH-Wert von 8 bis 9 einstellt. Es fällt N-(2,6-Dibromphenyl)-N'-(2-imidazolidinyli-den)-harnstoff als weisser Feststoff vom F. 185 bis 190°C (Zers.) aus.

Das vorstehende Produkt wird in 40 ml Methanol suspendiert und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol bis zu einem pH-Wert unter 2 angesäuert. Sodann wird Diäthyläther zugegeben. Es bildet sich ein Niederschlag von N-(2,6-Dibromphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff--hydrochlorid in Form eines weissen Feststoffs vom F. 200 bis 202°C (Zers.). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/2-Propanol/Diäthyläther erhält man ein gereinigtes Produkt vom F. 215 bis 217°C, das sich zu einem Feststoff vom F. 255°C (Zers.) zersetzt.

C10H10N4Br2O. HCl:

berechnet: C 30,14 H 2,78 N 14,06 gefunden: C 30,12 H 2,81 N 14,04

Beispiel 4

Auf ähnliche Weise wird N-(2-Imidazolidinyliden)-N'-(2--methoxyphenyl)-harnstoff-hydrochlorid vom F. 197 bis 199,5°C hergestellt, indem man 2-Iminoimidazolidin (hergestellt aus 2-Iminoimidazolidin-hydrojodid und Lithiumhydrid) und 2-Methoxyphenylisocyanat bei etwa 5 bis 10°C unter Bildung von N-(2-Imidazolidinyliden)-N'-(2-methoxyphenyl)--harnstoff umsetzt. Das letztgenannte Produkt wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol umgesetzt. Nach einmaliger Umkristallisation aus Methanol/2-Propanol und anschliessender zweimaliger Umkristallisation aus Methanol/ Diäthyläther erhält man die eingangs genannte Verbindung. CuH14NA • HCl:

berechnet: C 48,80 H 5,58 N 20,70 gefunden: C 48,75 H 5,61 N 20,71

Beispiel 5

N-(2-Äthyl-6-methylphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harn-stoff-fumarat (3:2)

Ähnlich der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise werden 15,55 g (0,073 Mol) 2-Iminoimidazolin-hydrojodid tropfenweise unter Stickstoff zu einer wasserfreien, gekühlten Suspension von 596 mg (0,075 Mol) Lithiumhydrid in 30 ml Dimethylformamid gegeben. Nach beendeter Zugabe lässt man das Gemisch zur Vervollständigung der Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen. Anschliessend wird das Gemisch wieder gekühlt und tropfenweise innerhalb von 2 Stunden mit einer Lösung von 8,1 g (0,05 Mol) 2-Äthyl-6-methyl-phenylisocyanat in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Sodann wird das erhaltene Gemisch über Nacht gerührt, wobei man die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen lässt. Man erhält N-(2-Äthyl-6-methylphenyl)-N'--(2-imidazolidinyliden)-harnstoff. Die Base wird auf die in den vorstehenden beschriebenen Beispielen erläuterte Weise gewonnen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält eine gereinigte Base vom F. 185 bis 187°C.

Eine Lösung von 4,32 g (0,0175 Mol) der vorstehenden Base wird in 35 ml heissem Isopropanol mit einer Lösung von 2,04 g (0,0175 Mol) Fumarsäure in 35 ml heissem Isopropanol versetzt. Man lässt die erhaltene Lösung abkühlen, wobei N-(2-Äthyl-6-methylphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)--harnstoff-fumarat kristallisiert. Dieses Salz weist nach Waschen mit Isopropanol und anschliessend mit Diäthyläther einen F. von 180°C (Zers.) auf. Anschliessende Umkristalli-sationsvorgänge aus Methanol/Isopropanol, Methanol/Di-äthyläther und Methanol ergeben kein Salz mit einem repro-5 duzierbaren scharfen Schmelzpunkt. Aus der Elementarana-; lyse ergibt sich, dass das gebildete Salz 3 Mol Base pro 2 Mol Fumarsäure enthält.

(C13H18N40)3. (C4H404)2:

berechnet: C 58,13 H 6,44 N 17,31 ,o gefunden: C 58,03 H 6,57 N 17,59

Beispiel 6

In ähnlicher Weise wird N-(2-Chlorphenyl)-N'-(2-imid-azolidinyliden)-harnstoff-hydrochlorid vom F. 187 bis 189°C i5 hergestellt, indem man 2-Iminoimidazolin (hergestellt aus 2-Iminoimidazolin-hydrojodid und Lithiumhydrid in Dimethylformamid bei etwa 20°C) und 2-Chlorphenylisocyanat über Nacht bei etwa 20 bis 30°C umsetzt. Nach 15-minüti-gem Erhitzen auf 100°C auf einem Dampfbad erhält man 20 N-(2-Chlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff als kristallinen Feststoff. Dieses Produkt wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol in das Hydrochlorid übergeführt.

C10HUN4OC1. HCl:

25 berechnet: C 43,66 H 4,40 N 20,36

gefunden: C 43,69 H 4,43 N 20,36

Beispiel 7

Gemäss den Beispielen 2 bis 6 lassen sich folgende Ver-30 bindungen herstellen:

N-(2-Imidazolidinyliden)-N'-(4-methoxyphenyl)-harnstoff und dessen Hydrobromid;

N-(2-Chlor-5-trifluormethylphenyl)-N'-(2-imidazolidin-35 yliden)-harnstoff und dessen Tartrat;

N-(4-Fluor-2,6-dimethylphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)--harnstoff und dessen Malonat;

N-(2-Imidazolidinyliden)-N'-(4-methylphenyl)-harnstoff und dessen Hydrochlorid vom F. 210 bis 212°C; « N-(2,4-Dichlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harn-stoff und dessen Hydrochlorid vom F. 217 bis 219°C;

N-(2,3-Dichlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff und dessen Hydrochlorid vom F. 218 bis 220°C;

N-(3,5-Dichlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff 45 und dessen Hydrochlorid vom F. 200 bis 202°C;

N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff und dessen Hydrochlorid vom F. 217 bis 219°C;

N-(2,5-Dichlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff und dessen Hydrochlorid vom F. 213 bis 215°C; so N-(2-Imidazolidinyliden)-N'-(2,4,6-trichlorphenyl)-harn-stoff und dessen Hydrochlorid vom F. 232°C, das sich unter Bildung eines Feststoffs vom F. 260°C (Zers.) zersetzt;

N-(2-Fluor-6-methylphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)--harnstoff und dessen Hydrochlorid; 55 N-(2-Imidazolidinyliden)-N'-(2-methyl-6-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff und dessen Hydrochlorid;

N-(2-Imidazolidinyliden)-N'-(2-methyl-6-methylsuIfonyl-phenyl)-harnstoff und dessen Hydrochlorid;

N-(2-Cyano-6-methylphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-60 -harnstoff und dessen Hydrochlorid;

N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)--harnstoff und dessen Hydrochlorid;

N-(2-Brom-6-methylphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)--harnstoff und dessen Hydrochlorid; 65 N-(2-Brom-6-äthylphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harn-stoff und dessen Hydrochlorid;

N-(2-Chlor-6-äthylphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harn-stoff und dessen Hydrochlorid;

647236

10

N-(2-Brom-6-chlorphenyI)-N'-(2-imidazolidinyIiden)-harn-stoff und dessen Hydrochlorid;

N-(2-Methoxy-6-methylphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)--harnstoff imd dessen Hydrochlorid;

N-(2-Methyl-6-trifhiormethylphenyl)-N'-(2-imidazolidin-yliden)-harnstoff und dessen Hydrochlorid; und

N-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harn-stoff und dessen Hydrochlorid.

Beispiel 8

N-(2-lmidazolidinyliden)-N'-phenylharnstoff und dessen Hydrojodid berechnet: C 58,81 H 5,92 N 27,43 gefunden: C 58,79 H 5,92 N 27,48 Das Hydrojodid weist nach Umkristallisation aus Aceton einen F. von 223 bis 225°C (Zers.) auf. Bei Einsetzen zur Schmelzpunktsbestimmung bei einer Temperatur von 225°C beträgt der F. 230°C (Zers.).

HJ:

berechnet: C 36,16 H 3,94 N 16,87 J 38,21 gefunden: C 36,22 H 3,96 N 6,88 J 38,21

CioHJ2N;jC)

H

V

H

N -

O

t -

NH -

(und HJ)

In einer ersten Reaktionsstufe werden 119 g (1 Mol) Phe-nylisocyanat in einer Portion unter Rühren zu einer wannen Lösung von 83,73 g (1,1 Mol) Thioharnstoff in 120 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden erwärmt. Anschliessend wird die Lösung abgekühlt und vorsichtig mit einem Gemisch aus Eis und Eiswasser versetzt. Zur Einleitung der Kristallisation des gewünschten Zwischenprodukts N-Phenylthioimidodicarbon-säurediamid wird die Gefässwand angerieben. Nach Beginnen der Kristallisation wird weiteres Eiswasser (bis etwa 1 Liter) zugesetzt Die gebildeten Kristalle werden gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 127 g N-Phenylthioimidodicarbonsäurediamid vom F. 176 bis 180°C.

In einer zweiten Stufe werden 45,5 g (0,32 Mol) Methyljodid zu einer Lösung von 59,5 g (0,305 Mol) N-Phenyl-thioimidodicarbonsäurediamid in 300 ml Aceton gegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei bilden sich im Reaktionsgemisch Kristalle, die sodann filtriert und getrocknet werden. Man erhält Methyl-N'-[(phenylamino)-carbonyl]-carbamimido-thioat-hydrojodid vom F. 195 bis 200°C. Eine nach Umkristallisation aus Methanol erhaltene Analysenprobe weist den F. (190°C) 200 bis 202°C (Hoover) auf.

C4HnNaOS. HJ: berechnet: gefunden:

C 32,06 C 32,11

H 3,59 H 3,62

N 12,46 N 12,48

Anschliessend werden eine Methanollösung von 33,72 g (0,1 Mol) des auf diese Weise erhaltenen Methyl-N'-[(Phe-nylamino)-carbonyl]-carbamimidothioat-hydrojodids und eine Methanollösung von 6,01 g (0,1 Mol) Äthylendiamin (etwa insgesamt 50 ml Methanol) vermischt und etwa V/i Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Gemisch auf —20°C abgekühlt. Man erhält kristallines N-(2-Imidazo-lidinyliden)-N'-phenylharnstoff-hydrojodid. Es werden mehrere Ausbeuten gewonnen. Diese Ausbeuten werden vereinigt, durch Lösen in Methanol gereinigt, filtriert und eingedampft. Als Rückstand erhält man das gewünschte Hydrojodid.

Das Hydrojodid wird in die freie Base übergeführt und durch eine Reihe von Schritten gereinigt: Lösen des Rückstands in einer möglichst geringen Menge Methanol, Mischen und Erwärmen mit 8,0 g (0,079 Mol) Triäthylamin, Ersetzen des Methanols durch Äthanol und anschliessend Abkühlen. Man erhält N-(2-Imidazolidinyliden)-N'-phenylharnstoff vom F. (181 °C) 182 bis 183°C nach Umkristallisation aus Methanol.

Beispiel 9

N-(3-Chlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff

15 Gemäss Beispiel 8 werden 153,57 g (1,0 Mol) m-Chlor-phenyl-isocyanat zu einer warmen Lösung von 95,15 g (1,25 Mol) Thioharnstoff in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht auf einem Dampfbad erwärmt. Man erhält N-(3-Chlorphenyl)-thioimidodicar-20 bonsäurediamid als Zwischenprodukt im Reaktionsgemisch. Das Gemisch wird sodann zur vollständigen Fällung des gewünschten Zwischenprodukts abgekühlt. Nach Filtration und Waschen mit Diäthyläther erhält man ein Produkt vom F. 187 bis 189°C (Zers.). Zusätzliche Ausbeuten werden ge-25 wonnen und mit der ersten Ausbeute vereinigt. Nach 2-mali-ger Umkristallisation aus Methanol/Wasser und weiterer 2-maliger Umkristallisation aus Acetonitril erhält man ein gereinigtes Produkt vom F. 205 bis 207°C (Zers.).

Eine klare Acetonlösung von 80,3 g (0,35 Mol) N-(3-30 -Chlorphenyl)-thioimidodicarbonsäurediamid (hergestellt nach vorstehender Vorschrift) wird mit 75,0 g (0,525 Mol) Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Man erhält das gewünschte Methyl-N'-{{(3-chlor-phenyl)-amino]-carbonyl}-carbamimidothioat-hydrojodid als 35 kristallinen Feststoff vom F. 182 bis 183°C (Zers.).

37,1 g (0,1 Mol) des auf diese Weise hergestellten Me-thyl-N'-{[(3-chlorphenyl)-amino]-carbonyl}-carbamimido-thioat-hydrojodids werden mit 6,0 g (0,1 Mol) Äthylendiamin in 100 ml Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 40 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und mit tert.-Butanol verdünnt. Man erhält N-(3--Chlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff-hydrojodid als kristallinen Feststoff. Die Kristalle werden mehr-45 mais aus tert.-Butanol umkristallisiert. Man erhält ein gereinigtes Produkt vom F. 192 bis 194°C (Zers.).

C10HnClN4O. HJ:

berechnet: C 32,76 H 3,29 gefunden: C 32,82 H 3,33 so Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie.

Beispiel 10

■ Aus folgenden Bestandteilen werden 1000 Hartgelatine-55 kapseln mit einem Gehalt an jeweils 200 mg N-(2,6-Dichlor-phenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff hergestellt:

N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-

-harnstoff 200 g

60 Stärke 250 g

Lactose 750 g

Talcum 250 g

Calciumstearat 10 g

65 Ein gleichmässiges Gemisch der genannten Bestandteile wird hergestellt und in zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt. Bei oraler Verabfolgung bewirken die Kapseln bei hypertensiven Patienten eine Blutdrucksenkung.

11

647236

Beispiel 11

Gemäss Beispiel 10 werden unter Verwendung von 325 g N-(2,6-Dimethylphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstoff Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 325 mg hergestellt.

Beispiel 12

Aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen werden 1000 verpresste Tabletten mit einem Gehalt an jeweils 500 mg N-(2-Imidazolidinyliden)-N'-(2-methoxyphenyl)-harnstoff hergestellt.

N-(2-Imidazolidinyliden)-N'-(2-methoxyphenyl)-

-harnstoff

500

g

Stärke

750

g dibasisches Calciumphosphat (wasserhaltig)

5000

g

Calciumstearat

2,5

g

Die fein gepulverten Bestandteile werden gründlich vermischt und mit 10 Prozent Stärkepaste granuliert. Das Granulat wird getrocknet und unter Verwendung von Stärke als Sprengmittel und Calciumstearat als Gleitmittel zu Tabletten verpresst.

Beispiel 13

Gemäss Beispiel 12 werden Tabletten unter Verwendung von N-(2,6-Dibromphenyl)-N'-(2-imidazolidinyIiden)-harn-stoff als Wirkstoff hergestellt.

Beispiel 14

Gemäss Beispiel 10 werden Gelatinekapseln unter Verwendung von N-(3-Chlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)--harnstoff als Wirkstoff hergestellt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von intestinalen Störungen.

Beispiel 15

Aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen werden 1000 Hartgelatinekapseln mit einem Gehalt an jeweils 200 mg N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harnstotf hergestellt:

N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-

-harnstoff 200 g

Stärke 250 g

Lactose 750 g

Talcum 250 g

Calciumstearat 10 g

Die Bestandteile werden zu einem gleichmässigen Gemisch verarbeitet und in zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt. Die Kapseln eignen sich zur oralen Verabreichung an Patienten mit funktionellen Darmstörungen.

Beispiel 16

Gemäss Beispiel 15 werden Gelatinekapseln mit einem Gehalt an jeweils 400 mg N-(2,6-Dibromphenyl)-N'-(2-imid-azolidinyliden)-harnstoff als Wirkstoff hergestellt.

Beispiel 17

Gemäss Beispiel 16 werden Gelatinekapseln mit einem Gehalt an N-(2-Äthyl-6-methyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)--harnstoff als Wirkstoff hergestellt.

Beispiel 18

Gemäss Beispiel 16 werden Gelatinekapseln mit einem Gehalt an N-(2,6-Dimethylphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)--harnstoff als Wirkstoff hergestellt.

Beispiel 19

Aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen werden 1000 verpresste Tabletten mit einem Gehalt an jeweils 500 mg N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)--harnstoff hergestellt:

N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-(2-imidazolidi-

nyliden)-harnstoff 500 g

Stärke 750 g dibasisches Calciumphosphat (wasserhaltig) 5000 g

Calciumstearat 2,5 g

Die fein gepulverten Bestandteile werden gründlich vermischt und mit 10 Prozent Stärkepaste granuliert. Das Granulat wird getrocknet und zu Tabletten verpresst, wobei Stärke als Sprengmittel und Calciumstearat als Gleitmittel verwendet werden.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Claims

647 236
2. N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyliden)-harn-stoff als Verbindung gemäss Anspruch 1.

-^2)

(Ia)

8. Arzneimittel nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-(2-Chlorphenyl-N'-(2-imidazolidinyIiden)--harnstoff.

9. Arzneimittel nach Anspruch 3 zur Behandlung von intestinalen Störungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5 bis 500 mg pro Dosiseinheit eines Harnstoffs der nachstehenden Formel oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon

H

worin Rj^ und R2 jeweils Halogenatome, Alkoxy- oder Alkyl-reste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe, dass Rt und R2 nicht gleichzeitig Alkylreste sind sowie pharmakologisch verträgliche Salze davon.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

H o Rls.
3. Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie und intestinalen Störungen, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

H

(I")

in der X und Y Methyl- oder Äthylgruppen oder Chlor- oder Bromatome bedeuten.

20 10. Arzneimittel nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-(2-imid-azolidinyliden)-harnstoff.

Q

O

II

- N-d-NH-

Ar

(i)

H

worin Ar einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aufweist, wobei als Substituenten Halogenatome und 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltende Reste, die gegebenenfalls über ein nichtbasisches Heteroatom an den Phenylrest gebunden sind, in Frage kommen, mit der Massgabe, dass zur Behandlung von intestinalen Störungen Ar auf einen zumindest in der 2- und 6-Stellung durch Halogenatome oder durch die genannten kohlenstoffhaltigen Reste substituierten Phenylrest beschränkt ist, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, enthält.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3 zur Behandlung von Hypertonie, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5 bis 500 mg eines Harnstoffs der nachstehend angegebenen Formel oder einem pharmakologisch verträglichen Salz davon als Wirkstoff zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff

H

O II

N-C-NK-^^

n

(T)

H

in der die Reste R unabhängig voneinander Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppen bedeuten und n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-(2-imidazolidinyli-den)-harnstoff.
6. Arzneimittel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-(2,6-Dibromphenyl)-N'-(2-imidazolidi-nyliden)-harnstoff.
7. Arzneimittel nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-(2-Imidazolidinyliden)-N'-(2-methoxy-phenyl)-harnstoff.