FI66354B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2,6-disubstituerad-fenyl)-n'-(2-imidazolidinyliden)-uread ervat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2,6-disubstituerad-fenyl)-n'-(2-imidazolidinyliden)-uread ervat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66354B FI66354B FI794036A FI794036A FI66354B FI 66354 B FI66354 B FI 66354B FI 794036 A FI794036 A FI 794036A FI 794036 A FI794036 A FI 794036A FI 66354 B FI66354 B FI 66354B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- urea
- phenyl
- imidazolidinylidene
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/30—Isothioureas
- C07C335/38—Isothioureas containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/42—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ro! ~«v KUULUTUSJULKAISU
J#BTa ^ ^1) UTLÄGCNINCSSICRIPT 6635 4 SS™?/ *"*3 3 v ¢51) Kvjk.yiM.CL c 07 D 233/48 SUOMI—FINLAND (21) 79A036 (22) HililihplM —AmMmlnp^ 21.12.79 (23) A»niy«Hi—21.12.79 (41) Totot JufclMial —Mv*οβ««Ι* 23.06.80
Patentti· ja reklrterlhallitu· /44) NMMfcalpMoii μ kMLMkahMi pvm.—
Patent- och Ieglrttfityrdwn AiwBfc— nrtfl aeh «LakrMa· patieind 29.06.84 (32)(33)(31) *n*«ty woMww UjHtrtoctet 22.12.78 22.12.78 USA(US) 972579, 972580 (71) McNeilab, Inc., Camp Hill Road, Fort Washington, Pennsylvania, USA(US) (72) Chris Royce Rasmussen, Ambler, Pennsylvania, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(2,6-disubstituoitu-fenyyli)--N'-(2-imidatsolidinylideeni)-ureajohdannaiSten valmistamiseksi -Förfarande för framstälIning av terapeutiskt användbara N-(2,6-disubsti-tuerad-fenyl)-N1 -(2-imi dazolidinyliden)-ureaderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten N~ (2,6-disubstituoitu-fenyyli)-N'-(2-imidatsolidinylideeni)-ureajoh- dannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-
suolojen valmistamiseksi; D
R1 H Q ^ \ N Π /_ \ N - C - NH_(Q )
H
jossa kaavassa ja R2 tarkoittavat halogeenia, alempaa alkoksia tai alempaa alkyyliä, sillä edellytyksellä, että R^ ja R2 eivät molemmat ole alempia alkyyliryhmiä.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia kohonneen verenpaineen kontrolloimiseksi ja suolistosairauksien lievittämiseksi.
2 66354 ' Ärtyvät suolisto-oireet ovat toiminnallinen häiriö, jolle on pääasiassa luonteenomaista vatsakipu, mutta myös ripuli ja ummetus ja vastaavat oireet. Uskotaan, että näihin oireisiin liittyvä kipu johtuu liikaherkkyydestä suoliston venymiselle, jota joko suolikaasut ja/tai ulostemateriaali aiheuttavat. Hoitotoimenpiteet, jotka aikaansaisivat helpotusta näihin oireisiin liittyvistä vaivoista ja/tai sairaudesta, joka aiheuttaa näitä oireita, ovat erittäin toivottavia.
Alalla tunnetaan tiettyjä imidatsolidiiniureayhdisteitä. Niinpä US-patentissa 3 168 520 kuvataan imidatsolidiiniurea- ja heksahydropyrimidiiniureayhdisteitä. Näiden yhdisteiden ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia stabilisaattoreina. Patentissa kuvataan erityisesti 2-fenyylikarbamyyli-iminoimidatsolidiinia, joka on N-(2-imidatsolidinylideeni)-N1-fenyyliurea. Patentissa ei kuitenkaan mainita mitään imidatsolidiiniurea- ja heksahydropyrimidiini-ureayhdisteiden mahdollisesta käytöstä aktiivisina aineosian farmaseuttisissa valmisteissa.
Eräillä ureayhdisteillä on ilmoitettu olevan tiettyjä farmakologisia ominaisuuksia. Niinpä US-patentissa 4 060 635 kuvataan amidinoureayhdisteitä. Näissä yhdisteissä on aryyliryhmä toisessa ureatypessä ja substituoitu amidinoryhmä toisessa ureatypessä. US-patenteissa 3 539 616 ja 3 784 582 kuvataan amidinoureayhdisteitä, joissa toinen ureatyppi on substituoitu aryyliryhmällä ja toinen ureatyppi on substituoitu substituoimattomalla amidiinoryhmällä. US-patentissa 4 058 557, joka myös koskee amidinoureoita, kuvataan yhdisteitä, joissa toinen amidinotyppiatomeista on liittynyt happiatomiin. Näissä patenteissa ei kuitenkaan selosteta tai ehdoteta ureatypen substituoimista imidatsolidinoryhmällä eikä niissä mainita mitään yhdisteiden mahdollisesta verenpainetta alentavasta vaikutuksesta.
Artikkelissa G.H. Douglas et ai., Arz, Forsch/Drug Res. 28 (II), 1480 (1978) kuvataan aryylisubstituoituja amidinoureayhdisteitä, joita on tutkittu liikkuvuutta ja eritystä estävän aktiivisuuden suhteen. N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N'-(2-imidatsolidinylideeni) urea ja N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N 1 -(l-metyyli-2-imidatso-lidinylideeni)urea ovat eräitä testatuista yhdisteitä. Artikkelis- 3 66354 sa ei kuitenkaan esitetä yhdisteillä olevan hyödyllistä liikkuvuutta estävää aktiivisuutta, eikä mistään muusta farmakologisesta kokeesta ilmoiteta tai ehdoteta käyttöä näille yhdisteille.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia hoidettaessa kohonnutta verenpainetta ja toiminnallisia suolistohäiriöitä sekä kipuvai-vojen ja muiden oireiden lievittämiseksi, jotka liittyvät ärtyvään suolistoon. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoad-ditiosuoloja ovat hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, fosfaatti, sulfaatti, p-tolueenisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, malaat-ti, tartraatti, fumaraatti, sitraatti, pamoaatti, maleaatti, malo-naatti, sukkinaatti, oksalaatti, metosulfaatti, metaanisulfonaatti, 2-napsylaatti yms.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että 2-iminoimidatsolidiini saatetaan reagoimaan fenyyli-isosyanaatin kanssa, jonka kaava on
0=C=N ~\0) H
R2·^ jossa ja tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivassa liuotti-messa ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 2-iminoimi-datsoliinilähtöaine voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla ja varastoidaan sopivasti happoadditiosuolana.
H
/N\
I y? = NH * happo H
2-iminoimidatsoliinin happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi sekoittamalla perusteellisesti happoadditiosuolan liuokseen tai suspensioon kaksi mooliekvivalenttia 50-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta ja lisäämällä sen jälkeen vedetöntä natriumsulfaattia ylimäärin veden poistamiseksi. Näin saatu kaksifaasinen seos saa 4 66354 tetaan kosketukseen sopivan kaavan II mukaisen fenyyli-isosyanaa-tin kanssa halutun kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Reaktio fenyyli-isosyanaatin ja 2-iminolxnidatsolidiinin välillä suoritetaan edullisesti siten, että fenyyli-isosyanaatin liuos tetrahydrofuraanissa lisätään annoksittain ja sekoittaen kaksifaa-siseen seokseen lämpötilassa noin 20-30°C ja seosta sekoitetaan muutamasta tunnista yli yön kestävä aika. Näin saatu N-fenyyli-N'-imidatsolinylideeniureayhdiste otetaan talteen, muutetaan haluttaessa happoadditiosuolan muotoon ja puhdistetaan käyttäen tavanomaisia menettelyjä.
2--iminoimidatsolidiinin vapaa emäs voidaan myös saada saattamalla 2-iminoimidatsolidiinin happoadditiosuolan liuos kosketukseen litiumhydridin suspension kanssa edullisesti samassa liuotti-messa inertissä atmosfäärisissä. Sopivia liuottimia ovat kuiva di-metyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, tetrahydrofuraani vms. Li-säyslämpötila on yleensä välillä 0-30°C. Inertti atmosfääri aikaansaadaan sopivasti käyttäen typpeä tai argonia.
Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että 2-iminoimidatsolidiinin happoadditiosuolan liuos lisätään tipoittain ja sekoittaen litiumhydridin jäähdytettyyn suspensioon kuivassa liuottimes-sa typpiatmosfäärissä samalla, kun lämpötilat pidetään välillä 0-5°C. Sekoitusta jatketaan lisäyksen päätyttyä samalla, kun seoksen annetaan vähitellen lämmetä huoneen lämpötilaan vapaan emäksen saamiseksi.
Reaktio 2-iminoimidatsolidiinin ja fenyyli-isosyanaatin välillä voidaan suorittaa lisäämällä aryyli-isosyanaatin liuos tipoittain ja sekoittaen ja jäähdyttäen reaktioseokseen, joka sisältää vapaan emäksen, inertissä atmosfäärissä sekoittaen saatua seosta samalla, kun sitä vähitellen lämmitetään ympäristön lämpötilaan ja sen jälkeen lämpötilassa noin 30-110°C, edullisesti 65-110°C saannon optimoimiseksi, jolloin saadaan haluttua N-fenyyli-N'-(2-imidatsolidinylideeni)ureayhdistettä. Kun reaktio suoritetaan ympäristön lämpötilassa, sekoitusta tavallisesti jatketaan useita tunteja tai yli yön; kun se suoritetaan korotetussa lämpötilassa, noin kaksi tuntia riittää. Kaavan I mukaisten yhdisteiden happo-additiosuoloja voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Vapaa emäs voidaan esimerkiksi sekoittaa sellaisen hapon alkoholi-liuokseen, joka vastaa haluttua additiosuolaa, ja jäähdyttää happoadditiosuolan saamiseksi.
5 66354
Kohonnutta verenpainetta estävä vaikutus N-fenyyli-N' -( 2-imidatsolidinylideeni)ureayhdisteiden on havaittu lievittävän kohonnutta verenpainetta ja edelleen yleensä aikaansaavan tämän ilman siihen liittyvää sydämen lyöntinopeuden kasvua. Aine, jolla on kohonnutta verenpainetta vastustava vaikutus nostamatta, vaan pikemminkin ylläpitämällä tai laskemalla sydämen lyöntinopeutta, on sellainen, jota pidetään hyödyllisempänä kohonneesta verenpaineesta kärsivän potilaan edulliseen hoitoon. Määrä, johon saakka yhdisteellä on näitä ominaisuuksia, voidaan määrittää kohonnutta verenpainetta vastustavalla kokeella jyrsijöillä ja hemodynaamisessa arvioinnissa koirilla kuten kuvataan jäljempänä.
Kohonnutta verenpainetta estävä vaikutus jyrsijöillä Tällä kokeella arvostellaan yhdisteitä niiden vaikutusten perusteella valtimopaineeseen ja sydämen lyöntinopeuteen. Tässä kokeessa valtimopainetta itsesyntyisesti kohonneesta verenpaineesta kärsivillä rotilla tai rotilla, joiden verenpainetta on kohotettu ruiskuttamalla desoksikortikosteroniasetaattia ja antamalla 2-%:ista natriumkloridia juomavetenä, seurataan suoraan aorttakanyylin kautta. Rotat nukutetaan höyryhengitysnukutusaineella (metoksifluraani tai eetteri). Vasen päänvaltimo eristetään ja kanyloidaan. Kanyylin kärki työnnetään aorttaan ja kanyyli tuodaan ulos niskan takaa lapaluun tasolta. Eläimet asetetaan erillisiin häkkeihin ja niiden annetaan toipua nukutuksesta ja ne pidetään kytkemättä. Valtimokanyy-li on yhdistetty paineensiirtojärjestelmään, joka on liitetty piirturiin. Sydämen lyöntinopeus määritetään valtimopaineen rekisteröinnistä. Eläimiä, joiden paineet ovat yli 149 mmHg, pidetään riittävän liikapaineisina käytettäväksi kokeessa, joka mittaa kohonnutta verenpainetta vastustavia vaikutuksia. Koeyhdisteitä annetaan joko oraalisesti (p.o.) letkuruokintana tai vatsakalvonsisäisesti (i.p.) ruiskeena. Valtimopainetta ja sydämen lyöntinopeutta seurataan vähintään neljä tuntia. Koeyhdisteen katsotaan olevan aktiivinen kohonnutta verenpainetta vastustavana aineena, jos keskimääräinen valtimopaine (MAP) osoittaa >19 mmHg:n laskua. Jokainen eläin toimii omana vertailunaan.
Tämän kokeen tulokset, jossa käytetään kahta rottaa jokaista yhdistettä kohti ja joka suoritetaan N-aryyli-N'-(2-imidatsolidi-nylideeni)ureayhdisteillä, esitetään taulukossa I.
66354
Hemodynaaminen arvostelu koirilla Tätä koetta käytetään arvostelemaan annetun yhdisteen vaikutuksia sekä sydänverisuoni- että itsetoimiviin hermojärjestelmiin normaaleissa nukutetuissa eläimissä.
Tässä kokeessa sekarotuisia koiria nukutetaan 20 mg/kg:lla (milligrammaa kilogrammaa kohti ruumiinpainoa) tiopentaalinatriumia ja 60 mg/kg:lla alfa-kloroloosia. Täydentävää alfa-kloroloosia (60 mg/kg) käytetään tarvittaessa nukutuksen ylläpitämiseen. Taitettu henkitorvensisäinen putki asetetaan sisään tukkeutumattoman ilmatiehyen ylläpitämiseksi ja eläintä keinohengitetään ilmanvaih-topumpun avulla. Reisivaltimo ja -laskimo katetroidaan valtimopai-neen rekisteröimiseksi ja laskimonsisäisiä ruiskeita varten tässä järjestyksessä. Molemmat yhteiset päävaltimot eristetään molemminpuolisen päävaltimon tukkimisen suorittamiseksi. Kiertäjähermoa kiihotetaan sähköisesti ääreispäässä 10 sekunnin ajan viidellä voltilla käyttäen 20 pulssia sekunnissa kukin kestoajaltaan kaksi millisekuntia sydämen pysäytyksen aikaansaamiseksi. Elektrokardiogrammia seurataan raajakytkentä II:n kautta.
Vertailevat sydänverisuonireaktiot aikaansaadaan seuraaville farmakologisille menettelyille: 1,0 mcg/kg I.V. (mikrogrammaa kilogrammaa kohti ruumiinpainoa, laskimonsisäisesti) 1-epinefriiniä, päävaltimon tukkeutuminen, 10 mcg/kg I.V. dimetyylifenyylipiperatsiniumjodidia (DMPP), ää-reiskiertäjähermon kiihotus, 10 mcg/kg I.V. asetyylikoliinia ja 2 mcg/kg I.V. angiotensiiniä. Nämä vertailureaktiot aikaansaadaan kahdesti, minkä jälkeen koeyhdistettä ruiskutetaan 5 mg/kg (milligrammaa per kilogrammaa) I.V. käyttäen lääkepulloruiskeita suunnilleen yhden minuutin aikana. Ellei mitään muutosta valtimopaineessa, sydämen lyöntinopeudessa tai EKG:ssä (raajakytkentä II) tapahdu, annetaan vielä 5 mg/kg I.V. koeyhdistettä. Koeyhdisteen vaikutukset elektrokardiogrammiin, valtimopaineeseen ja sydämen lyöntino-peuteen havaitaan. 10 minuuttia koeyhdisteen antamisen jälkeen saadaan toinen sarja hemodynaamisia reaktioita.
Käyttäen yhtä koiraa jokaista koeyhdistettä kohti, saadaan sydämen lyöntinopeustiedot N-fenyyli-N'-(2-imidatsolidinylideeni) ureayhdisteille. Tämän kokeen tulokset esitetään myös taulukossa I.
Taulukossa I nähtävät tulokset osoittavat että N-fenyyli-N'-(2-imidatsolidinylideeni)ureayhdisteillä ja niiden suoloilla ei ole vain edullista kohonnutta verenpainetta vastustavaa ominaisuutta, vaan myös haluttu ominaisuus ylläpitää tai alentaa normaalia sydämen lyöntincpeutta.
7 66354 I . — <u C · <0 > g
G d) Ο.Η · -H
(0) E Ο Ή M ε H :m C d) tr>\ π) Ό -H in y -P cn • >i 4-> a; ^ c m -*r m
oi to fi O S':0 I I I
4* :0 G B >i K ,§ I .
:nJ ft —
Ό O G >i G -H oo in -h E o -P ^ H „5 oi fi :m I
5 d :0 -H
tn -p -P >i -P O
d o d ή c -P v \ dl P X :0 -—) —? a m Ή fi >, o\ O i> m 01 H ro
g g > ε — I
-h ja
p S
g ° & § 3 ; G c C m i a> m d) oi
E Φ H ID
:3 q mo 'O 'd -h > ϊ>ί S ε p in g1 ·Η fl tji >c o\ m
O) 01 I a CTi rH rH
m p 4«; 1¾ ε I λ λ •n g; m < ε σι ·* g S ^ η
Hm c O 3 8
Λ4 d S
ΐϋ 1 rH <TJ Ό —* d > * · m ~ a o nm 5 · > S -ho.
m -p +j m tri o G Q m m o o o dl p O ^ in ro ro h q G tn i m d c ε o
H <C, '— (N
m -P !
•P dl G •H
m o. x g a
d) f—t r—| I—I
p · x| υ o o di ai a a a
S
« 5 CN
f « °=v n ^ υ
5 /'V H VO O
-H ® Z7 K pf Y H ? Ό \ / * vo U vo
43 \_/ H - I
>. a fN IN IN
8 66354
Suolistohäiriöitä estävä vaikutus N-fenyyli-N'-(2-imidatsolidinylideeni)ureayhdisteiden on havaittu lievittävän toiminnallisia suolistohäiriöitä, joita kutsutaan ärtyviksi suolioireiksi. Häiriölle on luonteenomaista vatsakipu, ripuli, ummetus ja vastaavat oireet, joita aiheuttaa yliherkkyys suolen venymiselle suolistokaasun ja/tai ulosteaineen vaikutuksesta.
Määrä, jolla yhdiste on tehokas aikaansaamaan helpotusta, voidaan määrittää kokeella, jossa lasipallonen työnnetään peräsuoleen ja ajan kuluminen pallosen sisääntyönnön ja poiston välillä määritetään. Yhdisteet, jotka ovat tehokkaita vähentämään herkkyyt-j tä paksusuolen seinämän venymiselle, viivyttävät pallosen poistu- i mistä.
j Koe suoritetaan ruumiinpainoltaan 18-25 g:n koirasalbiino- ; hiirillä käyttäen viittä hiirtä jokaista testattua yhdisteen annosta kohti. Ensimmäinen jokaiselle yhdisteelle valittu seulonta-annos on 50 mg/kg ruumiinpainoa (mg/kg) annettuna oraalisesti 0,1 ml:n tilavuutena 10 g kohti ruumiinpainoa. Tarkistusryhmät saavat kan- (S) j toainetta, 0,5-%:ista Methocelia0^ (metyyliselluloosa), jota käyte-
S
tään sekä oraaliseen että vatsakalvonsisäiseen antamistapaan. Hiiren j annetaan paastota yksi tunti ennen testausta ja koelääkkeitä annetaan yksi tuntia ennen lasipallosen sisääntyöntöä.
Esikäsittelyäjän lopussa hiiri nostetaan ylös ja pidetään lujasti yhdessä kädessä sen vatsa kohti kokeen suorittajaa. Halkaisijaltaan 3 ml:n lasipallonen asetetaan peräaukkoon ja käyttäen ni-pitysotetta peukalolla ja etusormella pallonen työnnetään peräsuoleen. Sen jälkeen käyttäen halkaisijaltaan 3 ml:n lasisauvaa, joka on voideltu 0,5-%:isella Methocelilla® sisääntyönnön helpottamiseksi lasipallonen työnnetään peräsuoleen 2 cm:n matka käyttäen hidasta varovaista kiertoliikettä. Hiiret jaetaan ryhmiksi ja ryhmässä eri aikaväleinä laskettuna viimeisen hiiren käsittelystä, ulostettujen pallosten lukumäärä rekisteröidään. Ryhmät perustuvat aikaväleihin 0,5 minuuttia, 5-10 minuuttia, 10-20 minuuttia, 20-40 minuuttia ja yli 40 minuuttia. Niille annetaan aktiivisuusindeksiarvot 0, 1, 2, 3 ja 4 samassa järjestyksessä. Hiiret, jotka eivät ole ulostaneet pallosiaan 40 minuutin jälkeen, tutkitaan puhkeamien suhteen. Ne hiiret, joiden paksusuolet ovat puhjenneet poistetaan ryhmästä. Arvojen summaa jaettuna hiirten tai pallosten lukumäärällä, kutsutaan l 9 66354 testatun lääkkeen aktiivisuusindeksiksi. ED_ -arvo määritetään reg-ressiokäyrillä käyttäen pienimmän neliösumman menetelmää. ED^-arvo määritetään annokseksi, joka aiheuttaa aktiivisuusindeksin 2.
Kokeen tulokset annettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä vatsakalvonsisäisesti ja oraalisesti esitetään taulukossa II
Taulukko II
Yhdiste H Ri N 0 Γ ^>= n-!!:-nh-^q\ . hx H R2^ ED50 (mg/kg)
Vatsakalvon Oraalises- R^,R2 HX sisäisesti ti 2.6- Cl HC1 7 13,7 2-Cl,6-CH3 HC1 8 35 2.6- Br HC1 9 38
Edellä olevat tulokset osoittavat, että N-fenyyli-N'-(2-imidatsolidinylideeni)ureayhdisteet vähentävät epänormaalia herkkyyttä suolen venymisen suhteen. Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia voidaan valmistaa sekoittamalla perusteellisesti ureayhdistettä farmaseuttiseen kantaja-aineeseen tavanomaisen farmaseuttisen sekoitustekniikan mukaisesti, jolloin kantaja-aineella voi olla suuri joukko eri muotoja riippuen esim. oraalisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavaksi halutun valmisteen muodosta. Valmistettaessa seoksia oraaliseen annostusmuotoon mitä tahansa tavallisia farmaseuttisia väliaineita voidaan käyttää. Niinpä nestemäisille oraalisille valmisteille, kuten esimerkiksi suspensiolle, lääkejuomille ja liuoksille sopivia kantajia ja lisäaineita ovat vesi, glykolit, öljyt, alkoholit, mausteaineet, säilytysaineet, värjäysaineet yms; kiinteille oraalisille valmisteille, kuten esimerkiksi jauheille, kapseleille ja tableteille sopivia kantajia ja lisäaineita ovat tärkkelykset, sokerit, laimentimet, rakeistusaineet, voiteluaineet, sideaineet, hajotusaineet yms. Helposta antotavasta johtuen tabletit ja kapse- 66354 lit edustavat edullisinta oraalista annosyksikkömuotoa, jossa tapauksessa käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Haluttaessa tabletit voivat olla sokeri- tai suolipäällystettyjä standarditek-niikalla. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisia valmisteita varten kantaja sisältää tavallisesti steriiliä vettä, vaikka muitakin aineosia, esimerkiksi liukoisuutta edistäviä aineita tai säilöntäaineita voidaan lisätä. Ruiskutettavia suspensioita voidaan myös valmistaa, jolloin käytetään sopivia nestemäisiä kantajia, suspendointi-aineita yms. Sanonta "annosyksikkömuoto" tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka sopivat yhtenäisiksi annoksiksi, jokaisen yksikön sisältäessä ennalta määrätyn määrän aktiivista aineosaa, jonka on laskettu tuottavan halutun terapeuttisen vaikutuksen vaaditun farmaseuttisen kantajan yhteydessä. Esimerkkejä tällaisista annosyksikkömuodoista ovat tabletit, kapselit, pillerit, yms. Annosyksikkö sisältää yleensä n. 5-500 mg kaavan I mukaista yhdistettä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki I Lähtöaineen valmistus 213 g (1,5 mol) metyylijodidia lisätään sekoittaen tunnin aikana suspensioon, jossa on 153,24 g (1,5 mol) etyleenitioureaa ! 300 ml:ssa raetanolia. Sekoitusta jatketaan vielä noin tunnin ajan S-metyylietyleenitiourean muodostumisen loppuunsaattamiseksi. Vedetöntä ammoniakkia lisätään sitten siihen, jolloin tapahtuu reaktio ja muodostuu 2-iminoimidatsolidiinihydrojodidia ja metyylimer-kaptaanisivutuotetta. Sekoitusta ja ajoittaista ammoniakin lisäystä jatketaan yhteensä n. 26 tuntia. Seos väkevöidään lisäten samanaikaisesti isopropanolia haihtuneen metanolin korvaamiseksi ja sen jälkeen jäähdytetään ja eetteriä lisätään siihen 2-iminoimi-datsolidiinihydrojodidin tuottamiseksi kiteisenä kiinteänä aineena, jonka sulamispiste uudelleenkiteytyksen jälkeen metanoli/tert.-butanolista on 152-154°C.
Analyysi kaavasta C^H^N^'HJ laskettu: C 16,95 H, 3,79 saatu: C 16,85 H, 3,82
Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1 N-(2,6-dikloorifenyyli)-N '-(2-imidatsolidinylideeni)urea-hydrokloridi 11 66354 " P C1 C>"-! -NH_(£)) ’ HC1 H Cl
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 2,13 g (0,01 mol) 2-imi-noimidatsolidiinihydrojodidia 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia typpiatmosfäärissä, lisätään 0,8 g (0,01 mol) 50-%:ista natrium-hydroksidin vesiliuosta, jolloin saadaan vapaata 2-iminoimidatso-lidiiniemästä ja natriumjodidia. Tämän jälkeen lisätään 1 g vedetöntä natriumsulfaattia ja sekoitusta jatketaan vielä puoli tuntia.
Seokseen lisätään sitten tipoittain 2,5 tunnin aikana liuos, jossa on 0,94 g (0,005 mol) 2,6-dikloorifenyyli-isosyanaattia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seoksen annetaan sekoittua yli yön huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan N-(2,6-dikloorifenyyli)-N'-(2-imidat- i solidinylideeni)ureatuotetta. Natriumsuolat poistetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään vesihauteella alipaineessa, jolloin saadaan vaaleankeltainen öljy. Viimeksi mainittu liuotetaan metylee- j nikloridiin ja metyleenikloridiliuos pestään ensin kyllästetyllä i suolaliuoksella, kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja käsitellään kloorivedyllä, kunnes saavutetaan pH-arvo alle 3.
Liuotin ja ylimääräinen kloorivety poistetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen metanoli/eetteristä, jolloin saadaan puhdistettua N-(2,6-dikloorifenyyli)-N'-(2-imidatsolidiny1ideeni)urean hydrokloridia, sp. 210-212°C, joka hajoaa kiinteäksi aineeksi, joka sulaa 239°C:ssa.
Esimerkki 2 N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-N1-(2-imidatsolidinylideeni)-urea ja sen hydrokloridi
Liuos, jossa on 10,65 g (0,05 mol) 2-iminoimidatsolidiinin hydrokloridia dimetyyliformamidissa, lisätään tipoittain ja sekoittaen 15 minuutin aikana 5°C:seen jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 397,5 mg (0,05 mol) litiumhydridiä 50 ml:ssa kuivaa dimetyyli-formadia typen alaisena, minkä jälkeen havaitaan vedyn kehittymistä. Samalla, kun sekoitusta jatketaan, seoksen annetaan vähitellen läm- 12 66354 metä huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään 0-5°C:seen ja liuos, jossa on 5,0 (0,03 mol) 2-kloori-6-metyyli-fenyyli-isosyanaattia 25 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain kahden tunnin aikana. Lisäyksen päätyttyä seoksen annetaan lämmetä vähitellen huoneen lämpötilaan samalla, kun sekoitusta typpiatmosfäärissä jatketaan yli yön, jolloin saadaan haluttua N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-N' - (2-imidatsolidinylidee-ni)ureatuotetta, joka jää liuokseen. Tuote otetaan talteen reaktio-seoksesta (a) lisäämällä seos 300 ml:aan jäävettä sekoittaen, (b) alentamalla PH alle arvon 2 10-%:isella kloorivetyhapon vesiliuoksella happoon liukenemattoman materiaalin saostamiseksi (c) suodattamalla, (d) tekemällä suodos emäksiseksi pH-arvoon 8-9 kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja(e) kyllästämällä liuos kiinteällä natriumkloridilla halutun N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-N'-(2-imidatsolidinylideeni)urean vapaan emäksen soastamiseksi valkoisena kiinteänä aineena. Perusteellisen vesipesun jälkeen tuotteen sulamispiste on 169-171°C.
Ureaemästuote liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja kloorivedyn metanoliliuosta lisätään siihen pH-arvoon alle 3. Sen jälkeen lisätään eetteriä, jolloin N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-N'-(2-imidatsolidinylideeni)urean hydrokloridituote saostetaan. Viimeksi mainittu otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen peräkkäin 2-propanolista ja metanolieetteristä, jolloin saadaan puhdistettua tuotetta, sp. 209-211°C, joka hajoaa kiinteäksi aineeksi, joka sulaa 270°C:ssa (hajoaa).
Analyysi kaavasta C^^H^^CIN^O’HCI: laskettu: C 45,69 H, 4,88 N 19,37 saatu: C 45,59 H 4,93 N 19,35
Esimerkki 3 N-(2,6-dibromifenyyli)-N'-(2-imidatsolidinylideeni)urean hydrokloridi
Samalla tavoin kuin esimerkissä 2 esitettiin liuos, jossa on 12,0 g (0,0563 mol) 2-iminoimidatsolidiinin hydrojodidia 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain, jäähdyttäen ja typpiatmosfäärissä suspensioon, jossa on 447 mg (0,0563 mol) litiumhydridiä 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Lisäyksen päätettyä seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan noin puolen tunnin aikana, jäähdytetään sitten 0-5°C:seen ja liuos, 13 66354 jossa on 7,8 g (0,0282 mol) 2,6-dibromifenyyli-isosyanaattia 25 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain kahden tunnin aikana ylläpitäen samalla jäähdytettyä lämpötila-aluetta.
Seoksen annetaan sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan yli yön typen alaisena, jolloin saadaan haluttua N-(2,6-dibromifenyyli)-N'-(2-imidatsolidinylideeni)ureatuotetta reaktio-seokseen. Tuote otetaan talteen reaktioseoksesta kaatamalla seos 400 ml: aan jäävettä, hapot tantalla 10-%:isella kloorivetyhapolla pH-arvoon alle 3, suodattamalla epäpuhtauksien poistamiseksi, kyllästämällä suodos kiinteällä natriumkloridilla ja tekemällä emäksiseksi kaliumkarbonaatilla pH-arvoon 8-9 N-(2,6-dibromifenyyli)-N1-(2-imidatsolidinylideeni)ureatuotteen saostamiseksi valkoisena kiinteänä aineena, sp. 185-190°C Ihajoaa).
Näin saatu ureaemästuote suspendoidaan 40 ml:aan metanolia ja kloorivedyn metanoliliuosta lisätään siihen pH-arvoon alle 2.
Eetteriä lisätään sitten N-(2,6-dibromifenyyli)-N'-(2-imidatsoli-dinylideenijurean hydrokloridin saostamiseksi valkoisena kiinteänä aineena, sp. 200-202°C (hajoaa). Kahden uudelleenkiteytyksen jälkeen metanoli/2-propanoli/eetteristä saadaan puhdistettua tuotetta, sp. 215-217°C, joka hajoaa kiinteäksi aineeksi, sp. 255°C (hajoaa).
Analyysi kaavasta ci0HioN4Br2O*HC1 : laskettu: C 30,14 H 2,78 N 14,06 saatu: C 30,12 H 2,81 N 14,04.
Esimerkki 4
Esimerkeissä 2-3 kuvatulla tavalla valmistettiin N-(2,6-dimetoksifenyyli)-N'-(2-imidatsolidinylideeni)-urea-hydrokloridi *1/3 H20, s.o. 204-205°C (haj.).
i
Claims (2)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(2, 6-disubsituoitu-fenyyli)-N'-(2-imidatsolidinylideeni)-ureajohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, (^y- n - ^ - nh -j5) i H 2 jossa kaavassa R^ ja R2 tarkoittavat halogeenia, alempaa alkoksia tai alempaa alkyyliä, sillä edellytyksellä, että R^ ja R2 eivät molemmat ole alempia alkyyliryhmiä, tunnettu siitä, että 2-iminoimidatsolidiini saatetaan reagoimaan fenyyli-isosyanaatin kanssa, jonka kaava on jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivassa liuotti-messa ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-(2,6-dikloo-rifenyyli)-N'-(2-imidatsolidinylideeni)urean valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-iminoimidatsolidiini saatetaan reagoimaan 2,6-dikloorifenyyli-isosyanaatin kanssa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97257978 | 1978-12-22 | ||
| US05/972,579 US4229462A (en) | 1978-12-22 | 1978-12-22 | Method for controlling hypertension and compositions |
| US05/972,580 US4239768A (en) | 1978-12-22 | 1978-12-22 | Method for relieving irritable bowel syndrome symptoms |
| US97258078 | 1978-12-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI794036A FI794036A (fi) | 1980-06-23 |
| FI66354B true FI66354B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66354C FI66354C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=27130555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI794036A FI66354C (fi) | 1978-12-22 | 1979-12-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2,6-disubstituerad-fenyl)-n'-(2-imidazolidinyliden)-uread ervat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT373878B (fi) |
| AU (2) | AU532332B2 (fi) |
| CA (1) | CA1127651A (fi) |
| CH (1) | CH647236A5 (fi) |
| DE (1) | DE2951213A1 (fi) |
| DK (1) | DK548179A (fi) |
| ES (1) | ES8101558A1 (fi) |
| FI (1) | FI66354C (fi) |
| FR (2) | FR2444462B1 (fi) |
| GB (2) | GB2040681B (fi) |
| GR (1) | GR68018B (fi) |
| HU (1) | HU183013B (fi) |
| IL (1) | IL59019A (fi) |
| IT (1) | IT1126839B (fi) |
| NL (1) | NL7909265A (fi) |
| NO (1) | NO794249L (fi) |
| NZ (1) | NZ192453A (fi) |
| PH (1) | PH16571A (fi) |
| PT (1) | PT70624A (fi) |
| SE (1) | SE7910612L (fi) |
| SU (1) | SU971098A3 (fi) |
| YU (1) | YU314979A (fi) |
| ZW (1) | ZW25379A1 (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673680A (en) * | 1985-09-18 | 1987-06-16 | Pendleton Robert G | α2 -adrenergic receptor antagonists as modifiers of gastrointestinal motility |
| US11516649B2 (en) * | 2018-10-29 | 2022-11-29 | Apple Inc. | Mechanism to activate and manage a standalone device for cellular service |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL267923A (fi) * | 1960-08-05 | |||
| FR1296962A (fr) * | 1960-08-05 | 1962-06-22 | Geigy Ag J R | Nouveaux composés 2-imino-1.3-di-aza et leur préparation |
-
1979
- 1979-12-06 GR GR60697A patent/GR68018B/el unknown
- 1979-12-06 CA CA341,351A patent/CA1127651A/en not_active Expired
- 1979-12-13 PH PH23413A patent/PH16571A/en unknown
- 1979-12-13 AU AU53780/79A patent/AU532332B2/en not_active Ceased
- 1979-12-18 NZ NZ192453A patent/NZ192453A/xx unknown
- 1979-12-19 DE DE19792951213 patent/DE2951213A1/de not_active Ceased
- 1979-12-20 DK DK548179A patent/DK548179A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-12-20 ES ES487159A patent/ES8101558A1/es not_active Expired
- 1979-12-21 YU YU03149/79A patent/YU314979A/xx unknown
- 1979-12-21 AT AT0808979A patent/AT373878B/de active
- 1979-12-21 GB GB7944114A patent/GB2040681B/en not_active Expired
- 1979-12-21 FI FI794036A patent/FI66354C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 IL IL59019A patent/IL59019A/xx unknown
- 1979-12-21 SU SU792860905A patent/SU971098A3/ru active
- 1979-12-21 FR FR7931473A patent/FR2444462B1/fr not_active Expired
- 1979-12-21 CH CH11419/79A patent/CH647236A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 NO NO794249A patent/NO794249L/no unknown
- 1979-12-21 IT IT51164/79A patent/IT1126839B/it active
- 1979-12-21 ZW ZW253/79A patent/ZW25379A1/xx unknown
- 1979-12-21 NL NL7909265A patent/NL7909265A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-12-21 HU HU79MA3254A patent/HU183013B/hu unknown
- 1979-12-21 PT PT70624A patent/PT70624A/pt unknown
- 1979-12-21 SE SE7910612A patent/SE7910612L/xx not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-04-04 FR FR8007757A patent/FR2445321B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-07-26 GB GB08221517A patent/GB2113204B/en not_active Expired
-
1983
- 1983-06-29 AU AU16400/83A patent/AU566013B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100967070B1 (ko) | 아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동방광 치료제 | |
| BG62023B2 (bg) | Тетрахидробензтиазоли,метод за получаването и приложението им като междинни продукти или като лекарствени средства | |
| FI90768C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen kinoliiniyhdisteen valmistamiseksi | |
| EP0539153B1 (en) | Acridine derivative as therapeutic agent | |
| US3803324A (en) | Amino-guanidine derivatives useful for regulating blood pressure | |
| EA008249B1 (ru) | Новые пролекарства (n-2-пиридил-n-2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-(4-амидинофениламинометил)бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, их получение и их применение в качестве лекарственных средств | |
| US4239768A (en) | Method for relieving irritable bowel syndrome symptoms | |
| DE2916140A1 (de) | 1,3-diphenyl-2-iminoimidazolidine und 1,3-diphenyl-2-iminohexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und solche enthaltende arzneimittel | |
| JPH04264030A (ja) | 抗喘息剤 | |
| FI66354B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2,6-disubstituerad-fenyl)-n'-(2-imidazolidinyliden)-uread ervat | |
| CZ23098A3 (cs) | (R)-5-brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxyamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek jej obsahující | |
| HUT70174A (en) | New 3-phenyl-sulphonyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compounds containing the same | |
| JP3712529B2 (ja) | ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩 | |
| US4668683A (en) | Cardiotonic quinazoline derivatives | |
| Vajragupta et al. | Synthesis and Antihypertensive Activity of N-(Alkyl/alkenyl/aryl)-N'-heterocyclic Ureas and Thioureas | |
| KR830002872B1 (ko) | N-아릴-n'-(2-이미다졸리딘일리덴)-우레아의 제조방법 | |
| JPH09291089A (ja) | 新規な５−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩 | |
| KR20010051776A (ko) | 아미노피롤린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| US4298746A (en) | N-(Substituted phenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)ureas | |
| WO1992006080A1 (en) | Antiarrhythmic agents | |
| JP2000500455A (ja) | 血液調節化合物 | |
| JPH09249661A (ja) | オキシインドール誘導体 | |
| JPS59231057A (ja) | カルボン酸アミド化合物およびその誘導体 | |
| US4619927A (en) | Novel nitropyrazinyl- and nitropyridinyl- substituted piperazin-3-one and hexahydro-1H-1,4-diazepin-5-one compounds useful as adjuncts to radiation therapy | |
| JPH0511112B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MCNEILAB, INC. |