DK145341B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridylguanidiner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridylguanidiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK145341B DK145341B DK572975AA DK572975A DK145341B DK 145341 B DK145341 B DK 145341B DK 572975A A DK572975A A DK 572975AA DK 572975 A DK572975 A DK 572975A DK 145341 B DK145341 B DK 145341B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- butyl
- tert
- pyridylcarbodiimide
- cyano
- replacing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Description
(19) DANMARK
fj| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (ii) 145341 B ., DIREKTORATET FOR -·='ί:ίι ' 5 ^ · ’ - ' ' PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET , :.. . ______.,,, .
., ί\· ;:· >i ; . i ί. ' :-: 1 ' . Ο .! i Ο (21) Ansøgning nr. 5729/75 '(51) IrrllCK* C 07 D 2137751 ' ίίβ (22) Indleveringsdag 17· dec. 1975 i ’ ; ,;n (24) Løbedag 17· dec. 1975 . >.. .·* n, ni (41) Aim. tilgængelig 21. jun. 1976 : qs
(44) Fremlagt 1. nov. 1982 . >' ->< : / i 1 >J
(86) International ansøgning nr. - ro.o iio (86) International indleveringsdag - r i i /1 ud-- (85) Videreførelsesdag - .. . - - xi (62) Stamansøgning nr. - ! in'~ (30) Prioritet 20. dec. 1974, 55209/74, GB ·;,ί 1 !11'~ (71) Ansøger LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD.' A/S (LØVENS KEMISKE FABRIK PR0= DUKTIONSAKTIESELSKAB), Indue tiriparken: 55» 2750 Ballerup i DK>'"! ' (72) Opfinder Hans Jørgen Petersen, DK* · ';? 4 i ;X -4 : (74) Fuldmægtig - : r :iRe in v, - v : - - . : - ·. :. 1 . * ' 1. 'i mo (54) Analogifremgange tnåde til frent= -.: . . - 1 “ stilling af pyridylguanidiner. · 55 0 u ,1 i · : ·, . -V : bit j‘ d r . . . . - - ! : . ; .. -i
Den foreliggende opfindelse angår én analogi fremgangshnåde1 til fremstilling af en serie nye forbindelser, som ®r nyttige i : 1 den human— og veterinærmedicittske praksis, og som har den ålmene1 ··“·'* formel I : ·
® N-CN
r- N · jj 2 1 -.
it R2---[-NH-C-NH-R 1 ; s :--4, % ... . -.; —4 *
Q
145341 2 eller de tautomere former deraf, i hvilke forbindelser den R^-substituerede cyano-guanidylgruppe er anbragt i 3- eller ^-stillingen i pyridinringen, og hvor R1 betegner en lige eller forgrenet, mættet eller umættet, alifatisk hydrocarbongruppe med fra 1 til 8 C-atomer, en cycloalkylgruppe med fra 3-8 C-atomer, en phenyl- eller en 2 phenalkylgruppe med 1-3 carbonatomer i alkylgruppen, og R betegner hydrogen eller halogen, samt salte deraf med ugiftige, farmaceutisk acceptable syrer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne. Nærmere betegnet kan R1 betyde en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sec--butyl-,eller tert-butylgruppe, eller en af de isomere pentylgrupper, fx tert-pentyl og neopentyl, en af de isomere hexylgrupper, fx 1--methyl-l-ethylpropyl, eller en af de isomere heptylgrupper, fx 1,1--diethylpropyl, eller de tilsvarende alkenylgrupper, en cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, dimethylcyclobutyl-, methylcyclopentyl-, en cyclohexyl- eller en cycloheptylgruppe, en phenylgruppe, en benzyl-, eller en phenylethylgruppe.
X de tilfælde, hvor de i henhold til opfindelsen fremstillede forbindelser indeholder ét eller flere asymmetriske C-atomer, kan disse forbindelser danne stereoisomerer. Den foreliggende opfindelse omfatter ligeledes fremstillingen af sådanne stereoisomerer samt racemiske blandinger af samme.
De ifølge opfindelsen fremstillede, hidtil ukendte forbindelser har overraskende vist sig at være stærkt hypotensivt virkende forbindelser, som giver anledning til en udtalt reduktion af blodtrykket. De udviser en lav toksisitet og som følge heraf et højt terapeutisk indeks.
Effekten er uventet, idet litteraturen (J.Med.Chem.Vol. 11, side 811(1968),der beskriver cyanoguanidiner af formlen NHg-C-NHR som havende hypotensiv virkning, om end af en væsentlig mindre styrke end forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, yderligere anfører, at når den frie aminogruppe substitueres, forsvinder den hypotensive virkning totalt.
I lyset af dette udsagn er det overraskende, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en styrke, som langt overstiger styrken af fx "Guancydin" dvs. N-cyano-N1-tert-pentyl-. guanidin, . hvilken forbindelse er den kraftigst virkende af de i ovennævnte litteratur omtalte forbindelser.
3 145341
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har vist sig at udøve en kraftig og langvarig antihypertensiv virkning i forskellige dyrearter, når de indgives enteralt eller parenteralt.
Både i antihypertensive doser og i højere doser har de her omhandlede forbindelser overhovedet ingen indvirkning på centralnervesystemet. Den eneste observerede bivirkning er en kompensatorisk tachycardi. Det formodes, at disse forbindelser udøver deres antihypertensive effekt gennem en perifer indvirkning på blodkarrene.
Det har således overraskende vist sig, at de foreliggende forbindelser har et gunstigt terapeutisk indeks ved såvel enteral som parenteral indgift. Forbindelserne lindrer hypertensive tilstande samtidig med, at de ikke har udvist andre bivirkninger i de indledende eksperimenter end den, der er nævnt ovenfor.
Forbindelserne kan fremstilles som følger. Ved en udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes et 3- eller k-pyridylcarbodiimid af formel II
R2----N=C=N-R1 II
12 hvor R og R har de ovennævnte betydninger, med cyanamid. Reaktionen kan gennemføres ved eller omkring stuetemperatur og med eller uden brug af sædvanlige opløsningsmidler. Reaktionen kan i visse tilfælde med fordel accelereres ved tilsætning af basiske katalysatorer, såsom fx en tert-amin.
Ved en anden udførelsesform omsættes en forbindelse af formel
III
R'-N=C=N-CN III
1 2 hvor R* betyder R som defineret ovenfor eller en R -substitueret 3- eller ^-pyridylgruppe, med en amin RnNH_, hvor R" er en 2 ^ 1 R -substitueret 3- eller 4-pyridylgruppe, når R' betyder R , og 2 hvor R” er R , når R' står for en R -substitueret 3- eller 4-pyri-dylgruppe.
Reaktionen kan?om nødvendigt i et passende opløsningsmiddelj gennemføres ved en temperatur på fra ca. 0°C til en temperatur omkring kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel. Reaktanterne kan anvendes i ækvivalente mængder, men det foretrækkes i visse tilfælde at anvende et overskud af den pågældende amin.
4 145341
Som eksempler på egnede opløsningsmidler kan nævnes diethylether, chloroform, acetone, pyridin, acetonitril og ethanol. I visse tilfælde vil det være muligt at anvende nogle af de pågældende aminer som reaktionsmedium.
Ved en anden udførelsosform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en forbindelse af formel XV
N-CN
II
R«-NH-C-X IV
hvor R* har den ovennævnte betydning og X er halogen, fortrinsvis chlor, en lavere alkylthiogruppe eller en lavere alkoxygruppe, med en amin R^-NH^, hvor R" har den ovenfor nævnte betydning. Denne omsætning kan fortrinsvis udføres i nærværelse af et inert, organisk opløsningsmiddel, og i de tilfælde, hvor X betyder halogen, kan det være formålstjenligt at anvende et overskud af aminen eller et andet syrebindende middel, såsom en tertiær amin.
Ved en yderligere fremgangsmåde ifølge opfindelsen omsættes en forbindelse med formel V
R-----NH-C-X V
N-R1 1 2 hvor R , R og X har de ovenfor nævnte betydninger, med cyanamxd under betingelser svarende til dem, der er beskrevet ovenfor.
De ved ovennævnte omsætninger anvendte udgangsstoffer er kendte eller kan fremstilles på analog måde som de kendte.
Ved en yderligere fremgangsmåde ifølge opfindelsen omdannes et thiourinstof af formel VI
2-? 1 R-----NH-C-NH-R VI
2 hvor R og R har de ovenfor nævnte betydninger, til den tilsvarende forbindelse af formel I ved behandling med et salt af cyanamid, fortrinsvis et metalsalt, fx blysaltet.
Forbindelserne af formel II kan fremstilles ud fra de tilsvarende urinstoffer eller thiourinstoffer ved sædvanlige metoder, fx ved behandling med triphenylphosphin, carbontetrachlorid og triethylamin i tør methylenchlorid eller ved behandling med phosgen i et inert opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran, fortrinsvis ved 5 146341 lav temperatur. Ved tilsætning af en tertiær amln til det dannede imidchlorid fås den ønskede forbindelse.
Udgangsmaterialerne af formel III kan på analog måde fås ud fra de tilsvarende N-eyano-substituerede urinstoffer eller thiourinstoffer,
Udgangsstofferne af formel IV, i hvilke X betyder lavere alkoxy eller alkylthio, kan fås ved omsætning af cyanamid med et pyrldylisocyanat eller et pyridyllsothiooyanat i nærværelse af en tertiær amln, efterfulgt af en behandling med et lavere alkyliodid.
Nogle af udgangsstofferne af formel IV, hvor X betyder lavere alkylthio, kan alternativt fremstilles ved omsætning af et S-di-Iavere alkyl-cyanodithioimidoarbonat med en passende amin.
Denne alternative metode er ligeledes velkendt fra litteraturen.
Når X i forbindelserne af formel IV betyder ohlor, fås disse imldohloridsr ud fra de N-oyano-substituerede urinstoffer eller thiourinstoffer som beskrevet ovenfor.
Når X i forbindelserne af formel V betyder ohlor, kan sådanne imidohlorider fås ud fra de tilsvarende urinstoffer eller thiourinstoffer som beskrevet ovenfor.
Ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder kan en ønsket stereoisomer fås ved at anvende den tilsvarende Isomer af udgangsstoffet i den pågældende fremgangsmåde,
Alternativt kan raoematet anvendes som udgangsmateriale, hvorefter den resulterende blanding underkastes en raoematopleening, fx ved krystallisation af et passende salt med en optisk aktiv, stærk syre p& i og for sig kendt måde.
Farmaceutisk· præparater, som er nyttige ved behandlingen af for højt blodtryk indeholder som aktiv komponent mindst ån forbindelse af formel 1 eller salte deraf med ugiftig·, farmaoeutlsk acceptable syrer, blandet med faste eller flydende farmaoeutiske bærerstoffer og/eller hjælpestoffer.
Præparaterne kan yderligere indeholde andre terapeutisk aktive forbindelser, der anvendes ved behandlingen af for hejt bloktryk. Sådanne andre forbindelier kan fx være f-adrenergiske blokkeringsmidler, diuretika, reserpin øg a-methyldopa. Kombinationen med et β-adrenergisk blokkeringsmiddel synes særlig fordelagtig, fordi den kompensatoriske taohyoardi, observeret som bivirkning i forbindelse med brugen af de foreliggende forbindelser, i visse tilfælde derved kan undgås.
6 145341
Nogle af* tie urinstoffer og thiourxnstoffer, der anvendes som udgangsstoffer, er kendte fra litteraturen, og de tikendte kan fremstilles ved metoder, analoge med dem, der anvendes til fremstillingen af de kendte. I den følgende tabel er et antal urinstoffer og thiourxnstoffer, som er anvendt i forbindelse med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, karakteriseret ved deres smeltepunkter. De fremstilles fx ved at omsætte 1 - 1.5 ækvivalenter af den omhandlede amin med ca. 1 ækvivalent pyridylisocyanat eller -isothiocyanat eller med S-methylpyridyldithiocarbamatet i et passende inert opløsningsmiddel, fx diethylether, ethanol, chloroform, acetone, pyridin, acetonitril, ved en temperatur fra ca. 0°C til omkring kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, dog fortrinsvis ved stuetemperatur.
Tabel A
2 B 1
R -j_--NH-C-NH-R
_R^__, 3- eller 4-pyridyl R^ Smeltepunkt °C_
Z = S
tert-butyl 3 H 143,5-144,0 1-ethyl-l-methyl- propyl 3 H 122,0-123,0 1.1- dimethylbutyl 3 H 104,0-104,5 1.1- diethylpropyl 3 H 149,5-150,5 tert-pentyl 3 H 13^,5-135,5 neopentyl 3 H 139,0-139,5 isopropyl 3 H 123,0-124,0 1-ethylpropyl 3 H 90,0-90,5 n-butyl 3 H 102,0-103,0 n—pentyl 3 H 102,0-103,0 n-hexyl 3 H 98,0-99,0 cyclopentyl 3 H 135,5-136,5 1-methylcyclopentyl 3 H 146,0-146,5 cyclohexyl 3 H 148,0-149,0 cyclooctyl 3 H 123,0-124,0 cyclopropyl 3 H 155,0-155,5 cyclobutyl 3 H 143,5-144,0 145341 7 1 3— ell®r o o
_R_4 - py r idyl_R_Smeltepunkt C
_Z = 0_ 1- methylcyclobutyl 3 H 150,0-151,0 isobutyl 3 H 121,0-122,0 sec-butyl 3 H 117,0-118,0 2- methylbutyl 3 H 86,0- 87,0 1.2.2- trimethylpropyl 3 H 130,0-130,5 1.1.2- trimethylpropyl 3 H 109,5-110,0 1.3- dimethylbutyl 3 H 108,0-109,0 1.1.3- trimethylbutyl 3 H 96,5-97,0 1.1.3.3- tetramethyl \ butyl 3 H 106,0-107,0 ++> allyl 3 H 96,0- 96,5 2-methylallyl 3 H 102,0-102,5 phenyl 3 H 159,0-160,0 benzyl 3 H 136,0-136,5 β-phenylethyl 3 H 121,5-122,0 tert-butyl 3 5 “Br 126,0-127,0 tert-butyl 4 H 138,5-139,5 n-pentyl 4 H 93,0- 93,5 tert-pentyl 4 H 129,5-130,5 neopentyl 4 H 118,5-119,5 cyclopentyl 4 H 131,0-132,0 1-methylcyclopentyl 4 H 157,5-158,5 1.1- diethylpropyl 4 H 129,5-130,0 1.1.2- trimethylpropyl 4 H 172,0-172,5 1.1.3- trimethylbutyl 4 H 130,5-131,5 benzyl 4 H 148,0-150,0 n-butyl 3 H 88,0- 89,0 tert-butyl 3 H 146,0-146,5 neopentyl 3 H 107,0-108,0 tert-pentyl 3 H 64,0- 64,5 ++^ 1- ethylpropyl 3 H 104,0-105,0 1.3- dimethylbutyl 3 H 56,0- 59,0 ++^ 1.2.2- trimethylpropyl 3 H 70,0- 71,0 ++^ 1.1- dimethylbutyl 3 H 88,0- 88,5 1.1.3- trimethylbutyl 3 H 72,0- 72,5 ++^ 1.1- diethylpropyl 3 H 95,5-96,0 2- ethylhexyl 3 H 172,0-172,5 8 145341 3- eller
R^· 4-pyridyl R^ Smeltepunkt °C
Z = O
1,1,3>3-tetramethyl- \ butyl 3 H 110,0-111,0 ++' cyclohexyl 3 Η 93,0- 95,0 ++^ cyclooctyl 3 Η 57,0- 58,0 ++^ phenyl 3 Η 169,0-169,5 tert-butyl 3 5 -Br 176,5-177,0 + ^hydrochlοrid ++ ^hydrat
Overalt, hvor udtrykket "lavere" er benyttet i det foregående og i det følgende i forbindelse med en organisk gruppe, indicerer dette et indhold på 1 til 6 C-atomer.
Opfindelsen skal i det følgende beskrives nærmere ved hjælp af nogle eksempler.
Eksempel 1 N-tert-Butyl-N"-cyano-Nl-3-pyridylguanidin 5,25 g N-tert-Butyl-N*-3-pyr'idylcarbodiimid blev blandet med 1,36 g cyanamid under omrøring ved stuetemperatur. En katalytisk mængde N,N-diisopropylethylamin blev tilsat, og blandingen fik lov at henstå ved omgivelsernes temperatur i 20 timer, hvorunder den lidt efter lidt stivnede fuldstændigt. Den faste masse blev pulveriseret og omrørt med petroleumsether og derefter med vand, hvorved man fik det rå produkt. Produktet omkrystalliseredes ved opløsning i et lille overskud af 0,5 N saltsyre, behandling af den fremkomne opløsning med trækul, filtrering under anvendelse af filterhjælpemiddel og udfældning ved tilsætning af overskud af en mættet vandig natriumcarbonatopløsning. Produktet havde et smeltepunkt på 205,0-206,5°C. IR(KBr): Kraftig absorption ved 2170 cm-1 (-C=n).
Det som udgangsmateriale anvendte carbodiimid blev fremstillet som følger: 12,6 g N-tert-Butyl-N’-3-pyridylthiourinstof blev suspenderet i 125 ml tør tetrahydrofuran ved 0°C. Under kraftig omrøring blev der tilsat 69 ml af 1,2 M opløsning af phosgen i toluen Blandingen blev holdt ved 0°C i 5 timer og derefter inddampet i vakuum. Efter tilsætning af en lille mængde tetrahydrofuran blev inddampningen gentaget.
9 145341
Remanensen blev suspenderet i 100 ml tetrahydrofuran ved 0°C, og der tilsattes 20,4 ml Ν,Ν-diisopropylethylamin. Op-slemningen blev inddampet i vakuum, og remanensen blev ekstraheret med 200 ml petroleumsether, hvorefter ekstrakten behandledes med trækul og filtreredes. Ved inddampning i vakuum gav filtratet det ønskede carbodiimid i kvantitativt udbytte} dets IR-spektrum (CHCl^) udviste et karateristisk kraftigt absorptionsbånd ved 2120-2l4o cm-1 (-N=C=N-).
Eksempel 2 N"-Cyano-N-(1-ethyl-l-methylpropyl)-N *-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N*-3-pyridylcarbodiimid med N-(l-ethyl-l~methylpropyl)-N'-3-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 184,5-186,0°C.
Eksempel 3 N'^Cyano-N-(1,1-dimethylbutyl)-Nl-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid med N-(l,l-dimethylbutyl)-Ν'-3-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 188,0-l88,5°C.
Eksempel 4 N"-Cyano-N-(1,1-diethylpropyl)-N1-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid med N-(l,l-diethylpropyl)-N1-3-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 192,5-193»5°C.
Eksempel 5 N”-Cyano-N-tert-pentyl-N*-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N-tert-pentyl-N'-3-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 187,O-I87,5°C.
Eksempel 6 N"-Cyano-N-neopentyl-N»-3-PVridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet 10 145341 man erstattede N-tert-butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid med N-neopen-tyl-N1-3-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 2l4,0-215,0°C.
Eksempel 7 N^'-Cyano-N-isopropyl-N1 -3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet map. erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N-iso-propyl-N'-3-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 15^}5-155jO°C. Advarsel: I dette tilfælde observeredes en kraftig eksoterm reaktion.
Eksempel 8 N^-Cyano-N-l-ethylpropyl-N1-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N·-3-pyridylcarbodiimid med N-l-ethyl-propyl-N·-3-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 109,5-110,5°C.
Eksempel 9 N-n-Butyl-N"-cyano-Nl-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N·-3-pyridylcarbodiimid med N-n-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 96,0-97»0°C. Advarsel: Eksoterm reaktion.
Eksempel 10 N-s ec-Butyl-N11-cyano-N · -3-pyr idylgu anidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N-sec-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 133,5-135,0°C.
Eksempel 11
Nlt-Cyano-N-n-pentyl-Nt - 3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N-n-pentyl-N*-3-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 130,5-131»5°C.
11 U5341
Eksempel 12 N'^Cyano-N-l-methylcyclobutyl-N'-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmådef idet man erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N-l-methylcyclobutyl-N'-3-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 210,5-211,5°C.
Eksempel 13 N " - Cy ano -N- 3-py r i dy 1 -N'-1.1.2-1 rime thy1pro py 1 guanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N-3-pyridyl-N'-l,l,2-trimethylpropylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 19^,0-195,0°C.
Eksempel ih N"-Cyano-N-3-pyridyl-N' -1,2,2-trimethylpropylg’uanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N-3-pyridyl-N1-1,2,2-trimethylpropylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 167,5-168,5°c·
Eksempel 15 N"-Cyano-N-3-pyridyl-N'-1,1,3-trimethylbutylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N-3-pyridyl-N'-1,1,3-trimethylbutylcarbodiimld, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 180,5-181,5°C,
Eksempel 16 N',-Cyano-N-3-pyridyl-N1 -1,1,3, 3-tetramethylbutylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N-3-pyridyl-N'-1,1,3,3-tetramethylbutylparbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 180,5-181,5°C.
Eksempel 17 N-3-(5-bromopyridyl)-N'-tert-butyl-N"-cyanoguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N-3-(5-bromopyridyl)-Ν'-tert-butylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 153,0-153,5°c· 145341 12
Eksempel 18 N-tert-Butyl-N* -3-( 2-chloropyrldyl )-N"-cyanoguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N*-3-pyridylcarbodiimid med N-tert-butyl-N *- 3- (2-chloropyridyl)carbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 202,0-203,0°C.
Eksempel 19 W'-Cyano-N-cyclobutyl-N1-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid med N-cyclobutyl-N*-3-pyridylcarbodixmxd, fik man den ønskede forbindelse. JR-spektret (KBr) udviste et kraftigt absorptionsbånd ved 2160-70 cm~ .
Eksempel 20 N^-Cyano-N-l,3-dimethylbutyl-Ν»-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodxxmxd med N-1,3-dimethylbutyl-N*-3-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse. IR-spektret (KBr) udviste et kraftigt absorptionsbånd ved 2160-70 cm”1.
Eksempel 21 N”-Cyano-N-phenyl-N1-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N*-3-pyridylcarbodiimid med N-phenyl-N*-3-pyrxdylcarbodixmid, fik man den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 19^-195°C.
Eksempel 22 N-n-Butyl-N"-cyano-N'-3-pyridylguanidin A. S-methyl-N-cyano-N1-3-pyrldvlisothiourinstof
Til 0,95 S cyanamid i 10 ml ethanol blev der sat 3,h ml N,N-diisopropylethylamin, efterfulgt af 2,25 g 3-pyridylxsothiocyanat under omrøring ved 0°C. Blandingen fik lov at henstå natten over ved 0°C, og blev derefter inddampet i vakuum. Remanensen blev omrørt med 100 ml ether, hvorved N,N-diisopropylethylaminsaltet af N-cyano-N1—3-pyridylthiourinstoffet krystalliserede ud, blev frafiltreret og vasket med ether. (Det frie thiourinstof kunne 145341 13 isoleres ved at suspendere saltet i vand og gøre suspensionen sur til pH 3-4 med saltsyre og havde da et smeltepunkt på 184,5-185,0°C. IR(KBr): Absorption ved 2145 cm-1 (-C=N)).
6,25 g af aminsaltet blev suspenderet i 15 ml tør dimethyl-formamid under omrøring ved 0°C. Der tilsattes dråbevis 1,65 nil methyliodid, og opløsningen, som gradvis blev klarere, blev omrørt i 1 time og fik derefter lov at henstå natten over ved 0°C.
Efter at opløsningen havde nået stuetemperatur, blev den inddampet i vakuum og til slut under højvakuum ved 25°C. Tilsætning af 15 ml isvand og 2,5 ml mættet vandig natriumbicarbonat-opløsning fremkaldte krystallisation af S-methyl-N-cyano-N'-3-pyrid-ylisothiourinstof som et hydrat, der frafiltreredes og vaskedes med vand. Smeltepunkt 153>5-155»0°C. IR(KBr): Absorption ved 2160-2180 cm-1 (-C=N).
B. N-n-Butyl-N"-cyano-N1-3-pyridylguanidin 2,28 g af isothiourinstoffet blev opløst i 25 ml pyridin, der tilsattes 10 ml n-butylamin, og blandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur i 72 timer, hvorefter den blev inddam— pet i vakuum. Remanensen blev omrørt med 30 ml vand til fremkaldelse af krystallisation. Produktet blev frafiltreret og vasket med vand, hvorved man fik det rå produkt. Forbindelsen blev yderligere renset ved omkrystallisation af acetone-petro-leumsether. Smeltepunkt 96,0-97,0°C. IR-spektret (KBr) udviste et kraftigt -C=N absorptionsbånd ved 2165 cm ^ og et bredt absorptionsbånd ved 1600-1550 cm ^. Spektret var fuldstændig identisk med spektret af den n-butyl-substituerede forbindelse, fremstillet ifølge eksempel 9·
Eksempel 23 N-tert-Butyl-Nll-cyano-N '-j-pyridylguanidin 15,3 g af Ν,Ν-diisopropylethylamin-saltet af N-cyano-N'-3-pyridylthiourinstof (eksempel 22) suspenderedes 1 100 ml tør tetra-hydrofuran ved 0°C. Under omrøring tilsattes en 1,2M opløsning af phosgen i 50 ml toluen. Efter 4 timer ved 0°C blev blandingen inddampet i vakuum. 100 ml tetrahydrofuran og 9>5 ml N,N-diiso-propylamin tilsattes under omrøring ved 0°C. 200 ml petroleumsether tilsattes, og opslemningen blev behandlet med trækul og filtreret. Efter inddampning i vakuum gav filtratet N-3-pyridy1-N'-cyanocarbo-diimid som et olieagtigt produkt, hvortil sattes 50 ml diethylether og 7,0 ml tert-butylamin. Blandingen omrørtes i en åben kolbe ved 14 . . + 145341 stuetemperatur, hvorved det ønskede produkt gradvist udkrystalliserede. Det oparbejdedes ved den Ifølge eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Smeltepunkt 203-204°C.
Eksempel 24 N-tert-Butvl-N"-cyano-Nt-3-PYridylguanidin 6,3 g N-tert-Butyl-N*-3-pyridylthiourinstof suspenderedes i 60 ml tør tetrahydrofuran ved 0°C. En 1,2 M opløsning af phosgen i 35 ml toluen tilsattes under omrøring. Efter 5 timer ved 0°C blev blandingen inddampet i vakuum. 60 ml tetrahydrofuran tilsattes, og 5,1 ml Ν,Ν-diiospropylethylamin tilsattes dråbevis til den omrørte suspension ved 0°C. Den resulterende opløsning af N—tert— butyl-N'-3-pyridylchlorformamidin behandledes med 1,80 g cyanamid og derefter med 5,5 ml Ν,Ν-diisopropylethylamin. Blandingen inddampedes langsomt i vakuum, og remanensen behandledes med 100 ml isvand, filtreredes og vaskedes med vand og petroleumsether, hvorved man fik det ønskede produkt. Smeltepunkt: 205-206°C.
Eksempel 23
Nll-Cyano-N-n-propYl-Nl -3-PVridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede n-butylamin med n-propylamin, fik.man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på l64,0-l65,0°C.
Eksempel 26 N”-Cvano-N-cyclopropyl-If1-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede n-butylamin med cyclopropylamin, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 171,0-172,0°C.
Eksempel 27 W-Cyano-N-isobutyl-N»-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel. 22 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede n-butylamin med isobutylamin, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på l48,0-149,0°C.
Eksempel 28
Nll-Cyano-N-neopentyl-Nl-3-PYridylguanidiu
Ved at følge den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede n-butylamin med neopentylamin, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 214,0-215,0°C. Forbindelsen var identisk med den ifølge eksempel 6 fremstillede forbindelse.
!5 U5341
Eksempel 29
Nw-Cyano-N'-isopentyl-N’t -3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede n-butylamin med isopentylamin, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 135,5-136,5°C.
Eksempel 30 N'^Cyano-N-cyclopentyl-N1-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede n-butylamin med cyclopentylamin, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 155,0-156,0°C,
Eksempel 31
Ntl-Cyano-N-cyclohexyl-N< -3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede n-butylamin med cyclohexylamin, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 185,0-186,0°C.
Eksempel 32 y'-Cyano-N-n-heptyl-N*-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede n-butylamin med n-heptylamin, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 90,0-91,0°C.
Eksempel 33 N"-Gyano-N-2-ethylhexyl~N1-3-pyridylguanldin
Ved at følge den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede n-butylamin med 2-ethylhexylamin, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 84,0-85,0°C,
Eksempel 34 N"-Cyano-N-2-methylallyl-Nl-3-pyrldylguanidin
Ved at følge den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede n-butylamin med 2-methylallylarain, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på l40,0-l4l,0°C.
Eksempel 35 N-Benzyl-N"-cyano-N,-3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede n-butylamin med benzylamin, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 189,0-190,0°C.
16 145341
Eksempel 36 JT"-Cyano-N-2-meth.ylbutyl-N'1 -3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede n-butylamin med 2-methylbutylamin, fik man den ønskede forbindelse. IR-spektret (KBr) udviste et karakteristisk kraftigt absorptionsbånd ved 2160-70 cm .
Eksempel 37 N"-Cyano-N-0-pbenylethyl-N'1 -3-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 22 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede n-butylamin med 0-phenylethylamin, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på l62-l63°C.
Eksempel 3S
N-tert-Butvl-N"—cyano-K*-4-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N1-3-pyridylcarbodiimid med N-tert-butyl-N·'-4-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 203,0-204,0°C. IR-spektret (KBr) udviste et kraftigt absorptionsbånd ved 2175 Cm"*'1' (-0ΞΝ),
Eksempel 39 N"-Cyano—N-tert-pentyl—N*-4-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N*-3-pyridylcarbodiimid med N-tert-pentyl-N*-4-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på l6l,0-162,0°C.
Eksempel 40 NK-Cyano-ΚΓ—1—e thylpropyl-N1 -4-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N*-3-pyridylcarbodiimid med N-l-ethyl-propyl-N*-4-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 196,0-197,0°C.
1 / 4 / r Λ I 4
I 4304 I
Eksempel 4l N''-Cyano-N-^-pyridyl-N1 -1,2,2-trimethylpropylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N-4-py-ridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på l64,0-l65,0°C, (tilsyneladende smeltning (afvanding) ved ca. 101°C).
Eksempel k2 N"-Cyano-N-^—pyridyl-N1-1,1,3-trimethylbutylguanldin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N*-3-pyridylcarbodiimid med N-4-py-ridyl-N'-l,l,3“t:rimethylbutylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 155»0-156,0°C.
Eksempel 43 N"-Cyano-N-l,l-diethylpropyl-N1-k-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N·-3-pyridylcarbodiimid med N-1,1-diethylpropyl-N1-4-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 220,0-221,0°C.
Eksempel kk N"-Cyano-N-4-pyridyl-N*-1,1,3» 3-tetramethylbutylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N·-3-pyridylcarbodiimid med N-^-py-ridyl-N·-1,1,3»3-tetramethylbutylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 197>0-198,0°C.
Eksempel 45 N”-Cyano-N-l,5-dimethylhexyl-N1-4-pyrldylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert~butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N-1,5-dimethylhexyl-N'-k-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 136,0-137,0°C.
Eksempel k6 N"-Cyano-N-cyclooctyl-N *-4-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N·-3-pyridylcarbodiimid med N-cyclo-octyl-N'-4-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 198,0-199,0°C.
18 145341
Eksempel 47 KP-Cyano-N-neopentyl-N1-4-pyrldylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N-neopentyl-N1-4-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 190-193°C.
Eksempel 48 KF-Cyano-KT-fr—pyridyl-N *-1,1,2-trimethylpropylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-ΪΡ-3~pyridylcarbodiimid med N-4-pyridyl-N*-1,1,2-trimetbylpropylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse. IR-spektret (KBr) udviste et kraftigt absorptionsbånd ved 216Ο-7Ο cm
Eksempel k-9 N-Benzyl-IT'-cyano-jSr1 -4-pyridylguanidin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man erstattede N-tert-butyl-N'-3-pyridylcarbodiimid med N—benzyl-KP -4-pyridylcarbodiimid, fik man den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 170-171°C.
Eksempel 50 ΚΓ-1 ert-Butyl-Kf-cyano-W1 - 3-pyridylguanidin 2,1 g N-tert-butyl-N'-3-pyridylthiourinstof og 3»7 g bly-cyanamid blev kogt under tilbagesvaling i 20 ml ethanol i 18 timer. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum, hvorved man fik det rå produkt. Omkrystallisation af vandig acetone gav den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 205,0-206,5°C.
Eksempel 51
Hypotensiv aktivitet i normotensive, anæstetiserede rotter efter indgivelse af forbindelsen ifølge eksempel 1. i den følgende kaldet p 1060.
Albino hanrotter af Sprague Davley racen blev bedøvet med pentobarbital og fastgjort til rat boards liggende på ryggen.
Den venstre carotid arterie blev frilagt og forsynet med en polyethylenkanyle, forbundet via en Statham tryktransducer til en Grass Polygraph Recorder. Den højre femoralvene blev også forsynet med kanyle til indgivelse af P 1060. Forbindelsen blev 19 145341 opløst i fortyndet saltsyre. Det indgivne rumfang oversteg ikke 0,2 ml. Tabel 1 opsummerer virkningerne på middelblodtrykket på det tidspunkt, hvor der var størst effekt.
Tabel 1
Behandling Dosis Varighed Δ gennem- mg/kg intravenøst minutter snitligt blod- tryk, mm Hg P 1060 0,002 3 -70 P 1060 0,005 12 -70 P 1060 0,01Q >45 -85
Eksempel 52
Antihypertensiv virkning i spontant hypertensive rotter, som er ubedøvede ved indgift af forbindelserne fremstillet ifølge eksemplerne 1, 2, 3, 4 o^· 5. 1 det følgende kaldet henholdsvis P 1060, P 1066. P 1067. P 1068 og P 1075.
Spontant hypertensive albino hanrotter af Okamoto stammen, som havde fastet i 16 timer før eksperimenternes påbegyndelse blev anvendt. Dyrerne, der var ubetjøvede. blev immobiliserede i et plasticbur, og der blev anbragt en manchet omkring halen. Manchetten blev forbundet til en elektronisk blodtryksrecorder.
Det systoliske blodtryk og hjertefrekvensen blev målt for, samt 2, 4, 6 og 24 timer efter indgivelsen af forbindelserne. Forbindelserne blev suspenderet eller opløst i 0,5$ carboxymethyl-cellulose. Det indgivne volumen oversteg ikke 0,5 ml/rotte.
Tabel 2 opsummerer resultaterne. Til sammenligning er der anført de resultater, der under samme eksperimentelle betingelser blev opnået med nogle kendte antihypertensive lægemidler. Endvidere anfører tabellen den omtrentlige orale LD^Q hos mus.
Tabel 2 P 1060 LD50 mg/kg p.o. (mus) dosis fer 2 timer 4 timer 6 timer 24 timer
mg/kg BP HR BP HR BP HR BP HR BP HR
1,0 166 337 <100 - < 100 - < 100 - 126 405 0,5 167 378 <100 - <100 - <100 - 153 0,1 160 366 118 420 <100 426 114 422 170 408 0,05 163 401 126 422 132 420 127 410 170 386 0,01 167 378 l4l 419 145 423 146 428 176 402 145341 20 F 1066 LD50 1000 mg/kg Ρ·β· (mus) dosis før 2 timer 4 timer 6 timer 24 timer
fflf/kf IP HR BP HR BP Hl BF HR 1P HR
10,0 177 369 <100 - ^ 100 - <100 - 1S6 336 2,3 171 375 113 386 100 - 114 375 152 335 0,5 173 384 146 . 437 143 413 181 413 0,05 178 4ø8 155 462 170 417 178 413 P 1067 LD^q 1000 fflf/kf p.e. (mus) 0,5 178 408 158 440 168 '413 176 408 P 1068 LB5ø l00® fflf/kf p.ø. (mus) 0,5 160 38Ο 131 473 146 437 180 383 P 1075 LB50 1ø00 fflf/kf pi o· (mus) 0. 05 170 340 løs 450 102 438 164 348
Minoxidils LD^ 1000 fflf/kf p,e. (mus) 1, ø 170 371 158 431 146 424 169 407 0,5 163 380 161 409 133 411 167 4ø0
Bydralagins ^S50 " fflff/kf (114-130)(mus) 5.0 170 368 150 405 15S 4i0 170 380 2.0 181 380 161 425 163 413 174 379 IPs Øennemsniiligt arterielt blodtryk i fflffl Hf IR s Mjirtifrfkveniæ/fflinnt *)
Minoxidil s 6“Åffllne»l,2-dihydro»l«hydroxy-2-iffline-4-piperid-l« yl py riini din 21 145341
Guancydin LD^ - 266 mg/kg (242-295) (mus) 30.0 196 404 130 406 106 400 118 403 190 386 10.0 200 405 176 428 172 424 175 415 197 402
Eksempel 53
Hypotensiv aktivitet 1 ubedøvede normotensive hunde«
Bastard-hunde af begge kern, som fastede i 16 timer før eksperimenterne, blev anvendt. Blodtrykket blev bestemt med ultralydmåler (Arteriosonde ® 1010, Roche Medical Electronic Division), dels før indgivelsen af P 1060 eller P 1075 og dels efter 1, 2, 3 og 4 timer. Forbindelserne blev indgivet pr. os i gelatine kapsler. Tabel 3 viser de resultater, der opnåedes med de to forbindelser.
Tabel 3
hund I XI III
timer BP HR UV BP HR DV BP HR UV
-2 90 108 5,0 110 108 7,5 120 80 24 -1 100 100 8,5 105 80 8 125 76 20 P 1060 0,1 mg/lcg 1 75 152 2,3 100 112 8 65 172 22 2 80 180 7,1 95 128 12,5 115 104 20 3 90 152 11 95 104 22,5 110 92 12 4 120 l4o 22 105 100 16 125 88 i4 -2 95 105 105 85 120 105 -1 105 112 115 105 125 110 P 1075 0,1 mg/kg 1 72 160 82 175 95 185 2 75 180 74 185 90 175 3 85 142 92 163 104 149 4 95 135 115 i4o 110 l4o 22 U5341
Ifølge J.R. Cumming's, A.N. Welter's, J.C. Grace Jr.'s og L.M. Lipchuck's resultater (j. Pharmac.Exp. Therap. l6l. 88-97, 1968) havde guancydin, indgivet oralt i doser på 7>5 og 15 mg/kg, ingen hypotensiv aktivitet hos normotensive, ubedøvede hunde, og hjertefrekvensen forandredes ikke signifikant.
BP: Gennemsnitligt arterielt blodtryk i mm Hg HR: Hjertefrekvensen/minut UV: Urinmængden i ml
Eksempel 54
Hypotensiv virkning og forskellige cardiovasculære og autonome reaktioner hos katte.
Katte af begge køn blev bedøvet liied pentobarbital (4θ mg i.p.). Den venstre carotidarterie blev frilagt og forsynet med en poly-ethylenkanyle, der var forbundet med en Statham tryktransducer. Blodtrykket blev registreret på en Grass Polygraphrecorder. Den højre femoralvene blev ligeledes forsynet med kanyle til indgivelse af P IO6O, Forbindelsen blev opløst i fortyndet HC1, indgivet i et rumfang på 0,4 ml. Målinger blev foretaget før og efter intravenøs indgift af ? 1060 af vasopressor - reaktionen på intravenøs indgivet noradrenalinhydroklorid (NE) (l mcg/kg), eller ved carotidarterieocclusion (CO) (45 sek.). Begge procedurer vides at give pressoriske virkninger. Endvidere blev kontraktion af blinkhinden induceret ved præganglionær (3 V, 1 msec. 4θ Hz pr. 5 sek.) og postganglionær (3 V, 1 msec. 4θ H pr. 5 sek.) stimulation, målt før og efter intravenøs indgift af P 1060.
Tabel 4 viser de opnåede resriltater.
Tabel 4
Behandling Dosis Δ BP Δ HR NE CO Blinkhinde mg/kg i.v. mm Hg slag/min. præ. post.
°Jo reduktion P 1060 0,01 90 20 50 100 0,01 90 35 20 12 0,05 110 30 12 21
Claims (1)
145341 23 Analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formel I 8 rCK ! R-----NH-C-NH-R I eller de tautomere former deraf, i hvilke forbindelser den R^-substituerede cyanoguanidylgruppe er anbragt i 3- eller 4- stillingen i pyridinringen, og hvor R^ betyder en lige eller forgrenet, mættet eller umættet, alifatisk hydrocarbongruppe med fra 1 til 8 C-atomer, en cycloalkylgruppe med fra 3 til 8 C-atomer, en phenyl- eller phenalkylgruppe med 1-3 C-atomer i alkylgruppen, 2 og hvor R betyder hydrogen eller halogen, samt salte deraf med ugiftige, farmaceutisk acceptable syrer, kendetegnet ved, at a) et 3- eller 4-pyridylcarbodiimid af formel II R2-----N=C=N-R1 II 12 hvor R og R har de ovenfor nævnte betydninger, omsættes med cyanamid ved eller omkring stuetemperatur og med eller uden brug af sædvanlige opløsningsmidler, om ønsket under tilsætning af basiske katalysatorer, eller b) en forbindelse af formel III R1 -N=C=5N-CN III 1. hvor R' betyder R , som defineret ovenfor, eller en R -substitueret 3- eller 4-pyridylgruppe, omsættes med en amin R"NH , 2. hvor R" er en R -substitueret 3- eller 4-pyridy1gruppe når R1 1 12 står for R , og hvor R" er R når R' er en R -substitueret 3- eller 4-pyridylgruppe, idet omsætningen om nødvendigt udføres i et passende opløsningsmiddel ved en temperatur på fra ca, 0°C til en temperatur omkring kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, og hvor reaktanterne anvendes i ækvivalente mængder eller* om ønsket, med et overskud af den pågældende amin, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB55209/74A GB1489879A (en) | 1974-12-20 | 1974-12-20 | N'-cyano-n'-3-pyridylguanidines |
| GB5520974 | 1974-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK572975A DK572975A (da) | 1976-06-21 |
| DK145341B true DK145341B (da) | 1982-11-01 |
| DK145341C DK145341C (da) | 1983-03-28 |
Family
ID=10473276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK572975A DK145341C (da) | 1974-12-20 | 1975-12-17 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridylguanidiner |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4057636A (da) |
| JP (1) | JPS6028819B2 (da) |
| AT (1) | AT346357B (da) |
| BE (1) | BE836885A (da) |
| CA (1) | CA1067083A (da) |
| CH (1) | CH618429A5 (da) |
| DD (1) | DD122529A5 (da) |
| DE (2) | DE2557438A1 (da) |
| DK (1) | DK145341C (da) |
| ES (1) | ES443725A1 (da) |
| FI (1) | FI60560C (da) |
| FR (1) | FR2294703A1 (da) |
| GB (1) | GB1489879A (da) |
| IE (1) | IE42141B1 (da) |
| IT (1) | IT1062213B (da) |
| LU (1) | LU74071A1 (da) |
| NL (1) | NL184109C (da) |
| PH (1) | PH12506A (da) |
| SE (1) | SE424637B (da) |
| SU (1) | SU683615A3 (da) |
| YU (1) | YU39754B (da) |
| ZA (1) | ZA757481B (da) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5562066A (en) * | 1978-11-03 | 1980-05-10 | Toshihiko Okamoto | N-(2-substituted-4-pyridyl)-urea and thio urea, their preparation and plant growth regulator |
| US4490533A (en) * | 1980-12-22 | 1984-12-25 | Merck & Co., Inc. | Aminoalkyl pyridine derivatives |
| IE52935B1 (en) * | 1981-04-15 | 1988-04-13 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparation |
| IE54196B1 (en) * | 1981-09-10 | 1989-07-19 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| DK58983D0 (da) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Farmaceutisk praeparat |
| JPS604120A (ja) * | 1983-06-22 | 1985-01-10 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型ピナシジル製剤 |
| US4617311A (en) * | 1985-05-17 | 1986-10-14 | Eli Lilly And Company | Antiasthmatic method |
| EP0302595B1 (en) * | 1987-07-07 | 1994-02-02 | Beecham Group Plc | Pinacidil for treatment of pulmonary hypertension or right heart failure |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| US5244664A (en) * | 1988-01-21 | 1993-09-14 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. | Topical preparation for treatment of alopecia |
| GB8801318D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparations |
| WO1989010757A1 (en) * | 1988-05-10 | 1989-11-16 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemis | New ophthalmic preparation for treating glaucoma |
| NZ229828A (en) * | 1988-08-09 | 1992-03-26 | Squibb & Sons Inc | Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5011837A (en) * | 1988-08-09 | 1991-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same |
| US5278169A (en) * | 1988-08-09 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of treating or prevention of fibrillation of the heart |
| JP2884412B2 (ja) * | 1988-10-21 | 1999-04-19 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 殺虫性シアノ化合物 |
| KR100220989B1 (ko) * | 1989-02-03 | 1999-09-15 | 피터 지. 스트링거 | 구아니딘 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| US5264445A (en) * | 1989-02-03 | 1993-11-23 | Eli Lilly And Company | (-)-N"-cyano-N-3-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidine |
| EP0407346A3 (en) * | 1989-07-07 | 1991-10-02 | Ciba-Geigy Ag | Aminopyridines |
| US5006523A (en) * | 1989-10-26 | 1991-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antiarrhythmic agents: aryl cyanoguanidine potassium channel blockers |
| US5217982A (en) * | 1990-09-25 | 1993-06-08 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive properties |
| US5371086A (en) * | 1991-03-15 | 1994-12-06 | The Green Cross Corporation | Aminopyridine compounds |
| JPH05294935A (ja) * | 1991-03-15 | 1993-11-09 | Green Cross Corp:The | アミノピリジン系化合物 |
| FR2677019B1 (fr) * | 1991-05-27 | 1994-11-25 | Pf Medicament | Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| IL102548A (en) * | 1991-08-02 | 1998-08-16 | Medivir Ab | Use of painting derivatives in the preparation of drugs for VIH inhibition and treatment of SDIA and new compounds |
| US5593993A (en) * | 1991-08-02 | 1997-01-14 | Medivir Ab | Method for inhibition of HIV related viruses |
| CA2123312A1 (en) * | 1991-12-23 | 1993-07-08 | Pharmacia & Upjohn Company | A potent drug for treatment of erectile dysfunction |
| US5262419A (en) * | 1992-06-11 | 1993-11-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for the prophylaxis and/or treatment of ulcerative gastrointestinal conditions using a potassium channel activator |
| AU4530693A (en) * | 1992-08-13 | 1994-03-15 | Upjohn Company, The | Cyanoguanidines as potassium channel blockers |
| GB9219472D0 (en) * | 1992-09-15 | 1992-10-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| JPH06228100A (ja) * | 1992-12-07 | 1994-08-16 | Green Cross Corp:The | 光学活性アミノピリジン誘導体およびその用途 |
| AU673785B2 (en) * | 1993-06-11 | 1996-11-21 | Upjohn Company, The | Pyrimidine cyanoguanidines as K-channel blockers |
| US5547966A (en) * | 1993-10-07 | 1996-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl urea and related compounds |
| US5633374A (en) * | 1993-11-26 | 1997-05-27 | The Upjohn Company | Pyrimidine, cyanoguanidines as K-channel blockers |
| DE69502584T2 (de) * | 1994-01-28 | 1998-11-26 | Upjohn Co | Cyanoguanidine als k-kanal-blocker |
| US5525742A (en) * | 1994-06-10 | 1996-06-11 | The Upjohn Company | Azidophenylcyanoguanidines as photoaffinity probes |
| US5856449A (en) * | 1994-11-17 | 1999-01-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Protein affecting KATP channels |
| WO1998006399A1 (en) * | 1996-08-15 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| US5972894A (en) * | 1997-08-07 | 1999-10-26 | Cytran, Inc. | Peptides having potassium channel opener activity |
| US6458835B2 (en) | 1997-08-13 | 2002-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of inhibiting or treating chemotherapy-induced hair loss |
| US6013668A (en) | 1997-08-13 | 2000-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Enantiomers of 4-[[(cyanoimino) [(1,2,2-trimethylpropyl) amino]methyl]amino]benzonitrile |
| AU9211098A (en) * | 1997-09-03 | 1999-03-22 | American Home Products Corporation | Thiourea for increasing hdl-cholesterol levels, which are useful as anti-atherosclerotic agents |
| WO2000061561A1 (en) | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Shionogi Bioresearch Corp. | Cyanoguanidine compounds |
| GB9908410D0 (en) | 1999-04-13 | 1999-06-09 | Pfizer Ltd | Pyridines |
| AU4841700A (en) | 1999-05-12 | 2000-11-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
| US6645968B2 (en) | 1999-08-03 | 2003-11-11 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| JP4690889B2 (ja) * | 2002-10-24 | 2011-06-01 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メチレン尿素誘導体 |
| WO2007022964A2 (de) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren |
| US20070250567A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Graham Philip R | System and method for controlling a telepresence system |
| WO2009089053A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-guanidine class conjugates |
| SI2649048T1 (sl) * | 2010-12-09 | 2016-10-28 | Radikal Therapeutics Inc. | Večfunkcionalni nitroksid derivati in njih uporaba |
| JP2022547083A (ja) * | 2019-09-03 | 2022-11-10 | ザルツマン グループ リミテッド | グアニジンを含むａｔｐ調節性カリウムチャネル開口薬及びその使用 |
| WO2023176554A1 (ja) * | 2022-03-14 | 2023-09-21 | 国立大学法人東北大学 | 認知機能改善剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3036083A (en) * | 1959-05-15 | 1962-05-22 | Ciba Geigy Corp | Certain 2-pyridyl lower alkyl guanidines |
| GB1397436A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
-
1974
- 1974-12-20 GB GB55209/74A patent/GB1489879A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-11-24 IE IE2554/75A patent/IE42141B1/en unknown
- 1975-11-27 ZA ZA7481A patent/ZA757481B/xx unknown
- 1975-12-01 US US05/636,747 patent/US4057636A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-12-09 CA CA241,325A patent/CA1067083A/en not_active Expired
- 1975-12-10 AT AT936075A patent/AT346357B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 FI FI753520A patent/FI60560C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 PH PH17861A patent/PH12506A/en unknown
- 1975-12-15 YU YU3162/75A patent/YU39754B/xx unknown
- 1975-12-15 SE SE7514153A patent/SE424637B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-15 FR FR7538285A patent/FR2294703A1/fr active Granted
- 1975-12-17 DK DK572975A patent/DK145341C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-18 CH CH1644375A patent/CH618429A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-18 DD DD190290A patent/DD122529A5/xx unknown
- 1975-12-19 SU SU752198560A patent/SU683615A3/ru active
- 1975-12-19 NL NLAANVRAGE7514852,A patent/NL184109C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-19 IT IT70152/75A patent/IT1062213B/it active
- 1975-12-19 DE DE19752557438 patent/DE2557438A1/de active Granted
- 1975-12-19 LU LU74071A patent/LU74071A1/xx unknown
- 1975-12-19 JP JP50150732A patent/JPS6028819B2/ja not_active Expired
- 1975-12-19 ES ES443725A patent/ES443725A1/es not_active Expired
- 1975-12-19 BE BE162952A patent/BE836885A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-19 DE DE2560633A patent/DE2560633C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-10-22 US US06/314,023 patent/USRE31244E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK145341B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridylguanidiner | |
| CA2807947C (en) | Triazine derivative and pharmaceutical compound that contains same and exhibits analgesic activity | |
| RU2157368C2 (ru) | Производные имидазола и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP1303483B1 (en) | Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP0000952B1 (en) | Benzhydryl guanidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA2558389C (en) | Process for the synthesis of a cxcr4 antagonist | |
| SK9952003A3 (en) | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical composition comprising same and their use | |
| JP5717730B2 (ja) | 酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの阻害剤としてのピリジニル誘導体 | |
| NO159166B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. | |
| NO162257B (no) | Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil. | |
| WO2000067746A9 (en) | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors | |
| US4144344A (en) | Antihypertensive 1-substituted-4-(2-oxo-1-imidazolidinyl) piperidines | |
| US5866612A (en) | Acetamidine derivatives and their use as inhibitors for the nitric oxide synthase | |
| JP7244493B2 (ja) | 新規なシストバクタミド誘導体 | |
| US5166162A (en) | Pyridylsulfonylurea and pyridylsulfonylthiourea compounds | |
| AU2001248753B2 (en) | Nitrogenous compounds and antiviral drugs containing the same | |
| US6645968B2 (en) | Potassium channel openers | |
| ES2242866T3 (es) | Derivados de bencimidazol para el tratamiento de enfermedades asociadas con la activacion de las microglias, tales como enfermedades inflamatorias, alergicas, infecciosas o autoinmunitarias. | |
| HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
| CA1257274A (en) | Amidine derivatives of 2-substituted 4- phenylimidazole | |
| JPS6037097B2 (ja) | グアニジン誘導体およびそれを含有する血圧降下剤組成物 | |
| US4217350A (en) | Oxygenated N-aryl-diazacyclic compounds | |
| US2572569A (en) | Substituted ethylenediamines and preparation of the same | |
| KR20180083994A (ko) | 피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| IE66021B1 (en) | New derivatives of pyridylsulfonylurea and of pyridylsulfonylthiourea process for preparing these and pharmaceutical compostions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |