ES2242866T3 - Derivados de bencimidazol para el tratamiento de enfermedades asociadas con la activacion de las microglias, tales como enfermedades inflamatorias, alergicas, infecciosas o autoinmunitarias. - Google Patents
Derivados de bencimidazol para el tratamiento de enfermedades asociadas con la activacion de las microglias, tales como enfermedades inflamatorias, alergicas, infecciosas o autoinmunitarias.Info
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Abstract
Derivados de bencimidazol con la **fórmula** en la que R1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y O, pudiendo el grupo arilo o heteroarilo estar sustituido con hasta tres radicales independientes unos de otros, seleccionados entre el conjunto que comprende: F, Cl, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4¿, C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4¿, C(NR4)NR4R4¿, X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(NOH)R4, X-CN, X- COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4¿, X-CONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4R4¿, NO2, X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4¿, X-NHSO2R4, X-NR4SO2R4'', X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 y R4, siendo X un enlace, CH2, (CH2)2 o CH(CH3), escogiéndose además los radicales R4 y R4¿ de manera independiente uno de otro, de acuerdo con los significados indicados más adelante, y realizándose que dos sustituyentes situados junto a R1 pueden estar unidos entre ellos en cada caso de talmanera que formen en común un grupo metanodiílbisoxi, etano-1, 2-diílbisoxi, propano-1, 3- diílo o butano-1, 4-diílo, cuando los sustituyentes situados junto a R1 están en posición orto uno con respecto al otro, Z representa una agrupación, seleccionada entre el conjunto que comprende NH, NR2¿, O, S, SO ó SO2, en que R2¿ tiene el significado seguidamente indicado, R2 y R2¿, representan en cada caso un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende: perfluoroalquilo C1-4, alquilo C1-6, (alcanodiíl C0-3- cicloalquilo C3-7), (alcanodiíl C0-3-arilo) y (alcanodiíl C0-3-heteroarilo), siendo el grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos, seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y O, y escogiéndose R2 y R2¿de manera independiente uno de otro.
Description
Derivados de bencimidazol para el tratamiento de
enfermedades asociadas con la activación de las microglías, tales
como enfermedades inflamatorias, alérgicas, infecciosas o
autoinmunitarias.
El invento se refiere a nuevos derivados de
bencimidazol y a la utilización de los derivados de bencimidazol
para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento y a la
profilaxis de enfermedades, que están asociadas con una activación
de las microglías, así como a formulaciones farmacéuticas, que
contienen los nuevos derivados de bencimidazol.
Casi todas las enfermedades degenerativas del
sistema nervioso central están vinculadas con una inflamación
crónica. Una etapa primordial del acontecer de una inflamación es
la activación de células fagocitarias mononucleares, es decir las
microglías. Esto se efectúa, por ejemplo en el caso de la enfermedad
de Alzheimer mediante las placas seniles, en el caso de la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob mediante una
proteína de prión y en el caso del ataque de apoplejía isquémica
mediante células muertas. Las microglías pueden permanecer en el
estado activado durante un prolongado período de tiempo, produciendo
y segregando ellas diferentes factores de inflamación, por ejemplo
compuestos intermedios oxigenados / nitrogenados reactivos,
proteasas, citocinas, factores del complemento y neurotoxinas.
Éstos, a su vez, producen una disfunción y una degeneración
neuronales.
Para el tratamiento de inflamaciones y de la
arteriosclerosis se han propuesto como sustancias activas, entre
otros, ciertos derivados de bencimidazol.
Por ejemplo, en el documento de solicitud de
patente europea, EP 0.104.727 A1 se indican derivados de
bencimidazol, que no están sustituidos en la posición 1, y que en
la posición 2 tienen un grupo alquilo. los sustituyentes situados
junto al anillo de benceno de los derivados son, entre otros,
derivados de piridiloxi-, piridilalquilo-, piridilalquiloxi- y
piridiloxi-alcanodiílo.
En el documento de solicitud de patente
internacional WO 01/21634 A1 se describen además ciertos derivados
de bencimidazol que en la posición 1 tienen un grupo
alcanodiíl-amido, en la posición 2 tienen, entre
otros, un radical fenilo o heteroarilo sustituido, y que junto al
anillo de benceno condensado pueden estar sustituidos, entre otros,
por lo menos, con un radical alcoxi, alquilamino, alquilsulfonilo y
alquilsulfóxido sustituido. Se señala que estas sustancias se pueden
emplear para un gran número de posibles indicaciones como sustancia
activa en formulaciones de medicamentos.
En el documento de patente de los EE.UU.
US-A-5.552.426 se indican
bencimidazoles sustituidos, que en la posición 1 tienen, entre
otros, un radical fenilo o naftilo, y en la posición 2 tienen,
entre otros, un radical fenilo o heterociclilo. El anillo de
benceno condensado de los bencimidazoles está sustituido de modo
preferido con un radical alcoxi o aminoalcoxi. A tales compuestos
se les atribuye una actividad contra enfermedades, que se basan en
una neurotoxicidad asociada con un péptido
\beta-amiloide.
En el documento WO 97/12613 A1 se describen
diferentes agentes inhibidores de las inflamaciones y que impiden la
arteriosclerosis. Por ejemplo, como sustancias activas se indican
derivados de bencimidazoles que en la posición 1 están sustituidos,
entre otros, con un radical fenilo o fenilo sustituido, y en la
posición 2 están sustituidos con un radical alcoxi. Los
sustituyentes situados junto al anillo de benceno de los compuestos
principios activos pueden ser, entre otros, radicales alquilo,
nitro, halógeno, alcoxi, amino, éster, amido, alcanodiílalcoxi y
alcanodiílami-
no.
no.
En el documento de solicitud de patente europea
EP 0.520.200 A2 se indican derivados de bencimidazol, que en la
posición 1 tienen radicales arilo sustituidos y en la posición 2
tienen grupos amino sustituidos una vez o dos veces o sin sustituir.
El anillo de benceno del entramado fundamental del bencimidazol
puede estar sustituido con halógeno, trifluorometilo y/o ciano.
Estos compuestos sirven para el tratamiento de enfermedades, que
están vinculadas con una activación aumentada de los canales de
Ca.
En el documento WO 97/33873 A1 se indican
asimismo ciertos derivados de bencimidazol, que se emplean para el
tratamiento de una cistitis. Estos compuestos pueden tener en la
posición 1, entre otros, radicales fenilo, naftilo y heterociclilo
insaturados. En la posición 2 los derivados pueden estar sustituidos
con radicales alcoxi, fenilalcoxi, naftilalcoxi, heterociclilalcoxi
o bien heterociclilalcoxi insaturados. El anillo de benceno del
entramado fundamental de los derivados puede estar sustituido con
radicales nitro, alcanoílo, amino, alquilo, alcoxi, cicloalquilo,
heterociclilo, heterociclilo insaturado, halógeno, alquiltio,
hidroxialquilidenilo, hidroxialquilidenilamino, aminoalquilidenilo,
aminoalcoxi, hidroxialquilo, heterociclilalcoxi, aminoalquilidenilo
o trifluorometilo.
En el documento EP 0.531.883 A1 se indican
heterociclos condensados de 5 miembros, por ejemplo derivados de
bencimidazol sustituidos, estando sustituidos estos compuestos, de
acuerdo con la descripción general de los compuestos, en la
posición 1 de modo preferido con un radical alquilo sustituido y en
la posición 2 con un radical O-alcanodiílo,
S-alcanodiílo, NH-alcanodiílo,
N-(alquil)alcanodiílo, SO-alcanodiílo o
SO_{2}-alcanodiílo. El anillo de benceno
condensado puede estar sustituido, según esto, entre otros, con un
grupo alquilenoxi, alquilenamino o alquilenamido, que tiene un grupo
carboxilo situado en un extrema. Preferiblemente, se abarcan los
compuestos, que en la posición 1 están sin sustituir o llevan un
grupo alquilo. En los muy numerosos Ejemplos se mencionan sin
embargo exclusivamente compuestos que en la posición 1 llevan un
radical arilo o heterociclilo, en particular un radical fenilo, o
un radical alquilo. Los compuestos descritos deben presentar una
actividad antitrombótica.
En los documentos precedentemente señalados se
indica exclusivamente que las sustancias activas descritas son
apropiadas para el tratamiento de trombosis, de la
arteriosclerosis, de la cistitis y de enfermedades vinculadas con un
péptido \beta-amiloide, así como de enfermedades
vinculadas con una activación aumentada de canales de Ca. Un efecto
de los derivados de bencimidazoles sobre las microglías no es
conocido por el contrario a partir de los documentos.
Para una posible terapia de la neuroinflamación
se han descrito hasta ahora agentes inhibidores de inflamaciones,
que no son esteroides (inhibidores de COX II) [McGeer, P. L.,
Roger, Neurology, 42, 447-449 (1992),
Rogers, J., Kirby, L.C., Hempleman, S.R., Berry, D.L., McGeer,
P.L., Kaszniak, A.W., Zalinski, J., Cofield, M., Mansukhani, L.,
Wilson, P., Kogan, F., Neurology, 43,
1609-1611 (1993), Andersen, K., Launer, L.J., Ott.,
A., Hoes, A.W., Breteler, M.M.B., Hofman, A, Neurology,
45, 1441-1445 (1995), Breitner, J.C.S., Gau,
B.A., Welsh, K.A., Plassman, B.L., McDonald, W.M., Helms, M.J.,
Anthony, J.C., Neurology, 44, 227-232
(1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology,
44, 2073-2079 (1994)], moduladores de
citocinas [McGeer, P.L., McGeer, E.G., Brain Res. Rev.,
21: 195-218 (1995), McGeer, E.G., McGeer,
P.L., CNS Drugs, 7, 214-228 (1997),
Barone, F.C. and Feuerstein, G.Z, J. Cerebral Blood Flow and
Metabolism, 19, 819-834(1999)] y
agentes inhibidores de las cascadas del complemento [Chen, S.,
Frederickson, R.C.A., y Brunden, K.R., Neurobiol. Aging
(1996), McGeer, E.G., McGeer, P.L, Drugs, 55:
739-746 (1998)].
El presente invento se basa en el problema de que
las sustancias conocidas inhiben a la síntesis o al efecto de
factores de inflamación individuales, sin que sin embargo el
acontecer de una inflamación se inhiba en una etapa más temprana. A
partir de estos hechos se plantea la misión de encontrar
sustancias, que inhiban una etapa más temprana en el acontecer de
una inflamación, y por consiguiente impidan la génesis o el efecto
de muchos factores de inflamación.
El problema se resuelve mediante nuevos tipos de
derivados de bencimidazol de acuerdo con la reivindicación 1, además
por una utilización de los derivados de bencimidazol conformes al
invento para la preparación de medicamentos destinados al
tratamiento de enfermedades asociadas con una activación de las
microglías y a la profilaxis contra estas enfermedades, así como
por formulaciones farmacéuticas que contienen los derivados de
bencimidazol conformes al invento.
Los derivados de bencimidazol conformes al
invento tienen la siguiente fórmula estructural general I:
En ella:
- R^{1}
- es un grupo arilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y O, pudiendo el grupo arilo o heteroarilo estar sustituido con hasta tres radicales independientes unos de otros, seleccionados entre el conjunto que comprende:
- \quad
- F, Cl, Br,
- \quad
- C(NH)NH_{2}, C(NH)NHR^{4}, C(NH)NR^{4}R^{4'}, C(NR^{4})NH_{2},
- \quad
- C(NR^{4})NHR^{4'}, C(NR^{4})NR^{4}R^{4'},
- \quad
- X-OH, X-OR^{4}, X-OCOR^{4}, X-OCONHR^{4}, X-COR^{4}, X-C(NOH)R^{4},
- \quad
- X-CN, X-COOH, X-COOR^{4}, X-CONH_{2}, X-CONR^{4}R^{4'}, X-CONHR^{4},
- \quad
- X-CONHOH,
- \quad
- X-SR^{4}, X-SOR^{4}, X-SO_{2}R^{4},
- \quad
- SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{4'},
- \quad
- NO_{2}, X-NH_{2}, X-NHR^{4}, X-NR^{4}R^{4'}, X-NHSO_{2}R^{4}, X-NR^{4}SO_{2}R^{4'},
- \quad
- X-NHCOR^{4}, X-NHCOOR^{4}, X-NHCONHR^{4} y
- \quad
- R^{4},
- \quad
- siendo X un enlace, CH_{2}, (CH_{2})_{2} o CH(CH_{3}), escogiéndose además los radicales R^{4} y R^{4'} de manera independiente uno de otro, de acuerdo con los significados indicados más adelante, y
- \quad
- realizándose que dos sustituyentes situados junto a R^{1}, cuando están en posición orto uno con respecto al otro, en cada caso pueden estar unidos entre ellos de tal manera que formen en común un grupo metanodiílbisoxi, etano-1,2-diílbisoxi, propano-1,3-diílo o butano-1,4-diílo,
- Z
- es NH, NR^{2'}, O, S, SO ó SO_{2}, teniendo R^{2'} el significado seguidamente indicado,
R^{2} y R^{2'},
independientemente uno de otro, son en cada caso un radical,
seleccionado entre el conjunto que
comprende:
- \quad
- perfluoroalquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6},(alcanodiíl C_{0-3}-cicloalquilo C_{3-7}), (alcanodiíl C_{0-3}-arilo) y (alcanodiíl C_{0-3}-heteroarilo), siendo el grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos, seleccionados entre el conjunto formado por N, S y O, y
- \quad
- pudiendo estar sustituidos los grupos arilo y heteroarilo en cada caso con hasta dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, NO_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5} y SO_{2}NH_{2}, y/o pudiendo llevar también un grupo metanodiílbisoxi o etano-1,2-diílbisoxi condensado, y
- \quad
- realizándose además que un miembro del anillo en un anillo de cicloalquilo de cinco miembros puede ser un N de anillo o un O de anillo, y que uno o dos miembros del anillo en un anillo de cicloalquilo de seis o siete miembros pueden ser en cada caso átomos de N de anillo y/o átomos de O de anillo, pudiendo los átomos de N de anillo estar sustituidos eventualmente con alquilo C_{1-3} o alcanoílo C_{1-3},
- \quad
- o cuando Z es NR^{2'}, entonces R^{2} y R^{2'}, en común con Z, forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, pudiendo además el anillo heterocíclico contener un átomo de N, O ó S adicional, y pudiendo estar sustituido opcionalmente con un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende alquilo C_{1-4}, (alcanodiíl C_{0-3}-alcoxi C_{1-3}), alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo y arilo,
los R^{3} independientemente
unos de otros, son uno o dos radicales, seleccionados entre el
conjunto que
comprende:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- F, Cl, Br,
- \quad
- OH, OR^{4}, OCOR^{4}, OCONHR^{4},
- \quad
- COR^{4},
- \quad
- CN, COOH, COOR^{4}, CONH_{2}, CONHR^{4}, CONR^{4}R^{4'}, CONHOH,
- \quad
- CONHOR^{4},
- \quad
- SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{4'},
- \quad
- NO_{2}, NH_{2}, NHR^{4}, NR^{4}R^{4'},
- \quad
- NHSO_{2}R^{4}, NR^{4}SO_{2}R^{4'}, NHSO_{2}R^{6}, NR^{4}SO_{2}R^{6},
- \quad
- NHCOR^{4}, NHCOOR^{4}, NHCONHR^{4} y R^{4},
- \quad
- escogiéndose los radicales R^{4}, R^{4'} y R^{6} de manera independiente unos de otros, de acuerdo con los significados señalados más adelante,
- A
- es un grupo seleccionado entre el conjunto que comprende alcanodiílo C_{1-10}, alquenodiílo C_{2-10}, alquinodiílo C_{2-10} y (alcanodiíl C_{0-3}-cicloalcanodiíl C_{3-7}-alcanodiílo C_{0-3}),
- \quad
- realizándose en un anillo de cicloalquilo de cinco miembros que un miembro del anillo puede ser un N de anillo o un O de anillo, y que uno o dos miembros del anillo en un anillo de cicloalquilo de seis o siete miembros pueden ser en cada caso átomos de N de anillo y/o átomos de O de anillo, pudiendo los átomos de N de anillo estar eventualmente sustituidos con alquilo C_{1-3} o alcanoílo C_{1-3},
- \quad
- realizándose en las cadenas alifáticas arriba mencionadas que un átomo de C puede ser intercambiado por O, NH, N-alquilo C_{1-3} o N-alcanoílo C_{1-3}
- \quad
- y pudiendo los grupos alquilo o cicloalquilo estar sustituidos opcionalmente con un radical seleccionado entre el conjunto que comprende =O, OH, O-alquilo C_{1-3}, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-3},
- \quad
- NH-alcanoílo C_{1-3}, N(alquilo C_{1-3})_{2} y
- \quad
- N(alquil C_{1-3})(alcanoílo C_{1-3}),
- B
- es un radical seleccionado entre el conjunto que comprende COOH, COOR^{5}, CONH_{2}, CONHNH_{2}, CONHR^{5}, CONR^{5}R^{5'}, CONHOH, CONHOR^{5} y
- \quad
- tetrazolilo,
- \quad
- en cada caso unido a un átomo de C del grupo A,
- \quad
- escogiéndose los radicales R^{5} y R^{5'} de manera independiente uno de otro, de acuerdo con los significados indicados más adelante,
- Y
- representa O,
- \quad
- en que en los radicales precedentes los radicales R^{4}, R^{4'}, R^{5}, R^{5'} y R^{6} tienen los siguientes significados; en ellos
R^{4} y R^{4'}
independientemente uno de otro, son en cada caso un radical,
seleccionado entre el conjunto que comprende CF_{3},
C_{2}F_{5}, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-3} y
(alcanodiíl C_{0-3}-cicloalquilo
C_{3-7}),
- \quad
- realizándose en un anillo de cicloalquilo de cinco miembros que un miembro de anillo puede ser un N de anillo o un O de anillo, y en un anillo de cicloalquilo de seis o siete miembros que uno o dos miembros de anillo pueden ser en cada caso átomos de N de anillo y/o átomos de O de anillo, pudiendo los átomos de N de anillo estar sustituidos eventualmente con alquilo C_{1-3} o alcanoílo C_{1-3},
R^{5} y R^{5'}
independientemente uno de otro, son en cada caso un radical,
seleccionado entre el conjunto que comprende alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, pudiendo un átomo de C ser
intercambiado por O, S, SO, SO_{2}, NH, N-alquilo
C_{1-3} o N-alcanoílo
C_{1-3}, y son además (alcanodiíl
C_{0-3}-cicloalquilo
C_{3-7}),
- \quad
- realizándose en un anillo de cicloalquilo de cinco miembros que un miembro de anillo puede ser un N de anillo o un O de anillo, y en un anillo de cicloalquilo de seis o siete miembros que uno o dos miembros de anillo pueden ser en cada caso átomos de N de anillo y/o átomos de O de anillo, pudiendo los átomos de N de anillo estar sustituidos eventualmente con alquilo C_{1-3} o alcanoílo C_{1-3},
- \quad
- así como son además (alcanodiíl C_{0-3}-arilo) y (alcanodiíl C_{0-3}-heteroarilo), siendo el grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y O,
- \quad
- pudiendo todos los radicales alquilo y cicloalquilo precedentemente mencionados estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende CF_{3}, C_{2}F_{5}, OH, O-alquilo C_{1-3}, NH_{2},
- \quad
- NH-alquilo C_{1-3}, NH-alcanoílo C_{1-3}, N-(alquilo C_{1-3})_{2},
- \quad
- N-(alquil C_{1-3})(alcanoílo C_{1-3}), COOH, CONH_{2} y
- \quad
- COO-alquilo C_{1-3},
- \quad
- y pudiendo todos los grupos arilo y heteroarilo precedentemente mencionados estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, NO_{2}, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5} y SO_{2}NH_{2}, y/o pudiendo llevar también un grupo metanodiílbisoxi o etano-1,2-diílbisoxi condensado,
- \quad
- o R^{5} y R^{5'} en común con el átomo de N de amida de B forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, saturado o insaturado, que puede contener un átomo de N o de O o de S adicional, y que puede estar sustituido con alquilo C_{1-4}, (alcanodiíl C_{0-2}-alcoxi C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo y arilo,
- R^{6}
- es un radical seleccionado entre el conjunto que comprende (alcanodiíl C_{0-3}-arilo) y (alcanodiíl C_{0-3}-heteroarilo), siendo el grupo heteroarilo de cinco o miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos, seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y O, y pudiendo los grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, NO_{2}, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5} y SO_{2}NH_{2},
- \quad
- y/o pudiendo llevar también un grupo metanodiílbisoxi o etano-1,2-diílbisoxi.
\newpage
Se prefieren los derivados de bencimidazol, en
los que el sustituyente B-A-Y está
unido a la posición 6 del bencimidazol.
Se prefieren además los derivados de
bencimidazol, en los que Z tiene el significado NH, NR^{2'}, S,
SO ó SO_{2}.
El presente invento abarca también sales
fisiológicamente compatibles así como ésteres de los compuestos
antes mencionados, en particular las sales con ácidos de las bases
nitrogenadas de los derivados de bencimidazol conformes al invento,
y además las sales de ácidos carboxílicos de los derivados conformes
al invento con bases así como los ésteres de los ácidos carboxílicos
de los derivados así como de ácidos carboxílicos, que se derivan de
derivados de ácidos carboxílicos, por ejemplo de amidas de ácidos
carboxílicos.
Los derivados de bencimidazol conformes al
invento pueden tener un centro quiral o varios centros quirales, de
manera tal que los compuestos pueden aparecer en varias formas
isómeras. Los compuestos de la fórmula I pueden presentarse también
en forma de tautómeros, de estereoisómeros o de isómeros
geométricos. El invento abarca también todos los posibles isómeros,
tales como isómeros E y Z, enantiómeros S y R, diastereoisómeros,
racematos y mezclas de los mismos, inclusive de los compuestos
tautómeros. Todos estos compuestos isómeros, - incluso aunque no se
indique en cada caso de manera expresa - son parte componente del
presente invento. Las mezclas de isómeros se pueden separar de
acuerdo con métodos usuales, tal como, por ejemplo, una
cristalización, una cromatografía o una formación de sales, en los
enantiómeros o bien en los isómeros E/Z.
Los grupos heteroarilo, contenidos en los
compuestos de bencimidazol conformes al invento, están constituidos
por cinco o seis átomos del entramado y pueden contener uno o dos
heteroátomos. Los heteroátomos son oxígeno (O), nitrógeno (N) y
azufre (S). Ejemplos de grupos heteroarilo son pirrolilo, tienilo,
furanilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y
piridazinilo. Cuando los grupos heteroarilo son parte de R^{1} o
R^{2}, el grupo está unido a través de un átomo de C con el
respectivo átomo de N del entramado de bencimidazol o con los
sustituyentes Z.
Como radicales arilo entran en cuestión, sobre
todo, el radical fenilo, pero también el radical naftilo. Los
radicales arilo y heteroarilo pueden estar unidos de una manera
arbitraria con el entramado fundamental de bencimidazol o con otro
grupo, por ejemplo en forma de 1- o 2-naftilo, 2-,
3- o 4-piridinilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 3-furilo o
2-pirimidinilo.
Los grupos alquilo pueden ser lineales o
ramificados. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo,
sec-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo,
n-hexilo, sec-hexilo, heptilo, octilo, nonilo y
decilo. También los homólogos superiores abarcan en cada caso tanto
los grupos alquilo lineales como también los ramificados, es decir
por ejemplo 2-etil-hexilo para
octilo y 3-propil-hexilo para
nonilo.
Los alquilos perfluorados son preferiblemente
CF_{3} y C_{2}F_{5}.
Los grupos alquenilo pueden ser lineales o
ramificados. Por ejemplo los vinilo, 2-propenilo,
1-propenilo, 2-butenilo,
1-butenilo,
1-metil-1-propenilo,
2-metil-2-propenilo
y
3-metil-2-propenilo
son radicales alquilo en el sentido conforme al invento.
Los grupos alquinilo pueden ser lineales o
ramificados. Ejemplos de ellos son etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo y 2-butinilo.
Por grupos cicloalquilo han de entenderse en cada
caso, de modo preferido, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo o cicloheptilo (lo que corresponde a cicloalquilo
C_{3-7}).
Como anillo heterocíclico saturado o bien como
cicloalquilo con uno o varios heteroátomos, se mencionan por
ejemplo: piperidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, morfolina,
piperazina, hexahidroazepina así como
2,6-dimetil-morfolina,
N-fenil-piperazina,
metoximetil-pirrolidina, pudiendo efectuarse la
unión con un átomo de C contiguo al anillo a través de átomos de N
de anillo, eventualmente presentes.
Los radicales alcanodiílo, alquenonodiílo,
alquinodiílo y cicloalcanodiílo, mencionados en la memoria
descriptiva del invento, son equivalentes a alquileno, alquenileno,
alquinileno y cicloalquileno. Si en las fórmulas generales de los
radicales alcanodiílo se indica el número de los átomos de C
contenidos, y como límite inferior del intervalo de este número se
indica el valor 0, entonces este radical alcanodiílo no está
contenido en el respectivo caso.
Como alcanos, alquenos y alquinos para A se
mencionan por ejemplo:
alcanodiílo lineal o ramificado con uno a ocho
átomos de C, por ejemplo metanodiílo, etanodiílo, propanodiílo,
butanodiílo, pentanodiílo, hexanodiílo, además
1-metil-etanodiílo,
1-etil-etanodiílo,
1-metil-propanodiílo,
2-metil-propanodiílo,
1-metil-butanodiílo,
2-metil-butanodiílo,
1-etil-butanodiílo,
2-etil-butanodiílo,
1-metil-pentanodiílo,
2-metil-pentanodiílo,
3-metil-pentanodiílo, así como
compuestos análogos.
Los alquenodiílo y alquinodiílo lineales o
ramificados con dos a ocho átomos de C son grupos alquenodiílo y
respectivamente alquinodiílo con enlaces dobles y triples en todas
las posibles posiciones así como con todas las posibles
sustituciones con metilo o etilo. En estos radicales, en cada caso
uno o dos átomos de C pueden ser intercambiados por O, NH,
N-alquilo C_{1-3} o
N-alcanoílo C_{1-3}, realizándose
que el grupo intercambiado está separado de Y por al menos dos
átomos de C.
Cuando dos radicales están situados en posición
orto, ellos pueden formar un anillo común con el radical aromático
contiguo. Están excluidos los compuestos, en los que átomos de N, O
ó S están unidos con enlaces múltiples olefínicos o acetilénicos, o
en los que varios átomos de N, O, S o de halógeno están unidos con
el mismo átomo de C alifático, o en los que átomos de N, O ó S están
unidos directamente unos con otros, siempre y cuando que estas
uniones no estén definidas explícitamente, por ejemplo en los
grupos funcionales mencionados en la reivindicación o en
heteroátomos.
Las sales de ácidos fisiológicamente compatibles
de las bases nitrogenadas de los derivados de bencimidazol
conformes al invento, pueden ser formadas con ácidos inorgánicos y
orgánicos, por ejemplo con ácido oxálico, ácido láctico, ácido
cítrico, ácido fumárico, ácido acético, ácido maleico, ácido
tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido p-tolueno-sulfónico y
ácido metano-sulfónico.
Para la formación de sales de grupos ácidos, en
particular grupos de ácidos carboxílicos, son apropiadas también las
bases inorgánicas u orgánicas, que son conocidas para la formación
de sales fisiológicamente compatibles, tales como, por ejemplo,
hidróxidos de metales alcalinos, en particular los hidróxidos de
sodio y de potasio, hidróxidos de metales
alcalino-térreos, tales como el hidróxido de calcio,
además amoníaco, así como aminas, tales como
etanol-amina, dietanol-amina,
trietanol-amina,
N-metil-glucamina y
tris-(hidroximetil)-metil-amina.
Para la formación de ésteres son apropiados todos
los alcoholes inferiores univalentes, divalentes y trivalentes, en
particular metanol, etanol, iso-propanol y
terc-butanol, así como etilenglicol y glicerol.
Son preferidos los bencimidazoles con la fórmula
general I, en los que los radicales y grupos seguidamente indicados
tienen, independientemente unos de otros, los siguientes
significados:
- R^{1}
- significa un grupo fenilo, que puede estar sustituido con hasta dos radicales independientes uno de otro, seleccionados entre el conjunto que comprende:
- \quad
- F, Cl, Br,
- \quad
- C(NH)NH_{2}, C(NH)NHR^{4}, C(NH)NR^{4}R^{4'}, C(NR^{4})NH_{2},
- \quad
- C(NR^{4})NHR^{4'}, C(NR^{4})NR^{4}R^{4'},
- \quad
- OH, OR^{4}, OCOR^{4}, OCONHR^{4},
- \quad
- COR^{4}, C(NOH)R^{4},
- \quad
- CN, COOH, COOR^{4}, CONH_{2}, CONR^{4}R^{4'}, CONHR^{4}, CONHOH,
- \quad
- SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}R^{4},
- \quad
- SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{4'},
- \quad
- NO_{2}, NH_{2}, NHR^{4}, NR^{4}R^{4'}, NHCONHR^{4} y
- \quad
- R^{4},
- \quad
- escogiéndose los radicales R^{4} y R^{4'} de manera independiente uno de otro, de acuerdo con los significados seguidamente indicados, y pudiendo dos sustituyentes situados junto a R^{1} estar unidos entre sí de tal manera que en común formen un grupo metanodiílbisoxi, etano-1,2-diílbisoxi, propano-1,3-diílo o butano-1,4-diílo, cuando ellos están situados en posición orto uno con respecto al otro,
- Z
- significa lo mismo que se ha indicado más arriba,
R^{2} y R^{2'} significa lo
mismo que se ha indicado más
arriba,
- R^{3}
- significa un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende hidrógeno, F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, OH, OR^{4}, NHSO_{2}R^{6} y NHCOR^{4},
- \quad
- teniendo R^{4} y R^{6} los significados indicados más adelante,
- A
- significa lo mismo que se ha indicado más arriba,
- B
- significa un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende COOH, COOR^{5}, CONH_{2}, CONHR^{5} y CONR^{5} R^{5'}, en cada caso unido a un átomo de C del grupo A,
- \quad
- estando seleccionados los radicales R^{5} y R^{5'}, de manera independiente uno de otro, de acuerdo con los significados indicados más adelante,
- Y
- significa O,
- \quad
- en que, en los radicales precedentes, los radicales R^{4}, R^{4'}, R^{5}, R^{5'} y R^{6} tienen los significados indicados; en ellos:
R^{4} y R^{4'} significan lo
mismo que se ha indicado más
arriba,
R^{5} y R^{5'}
independientemente uno de otro, significan en cada caso un radical,
seleccionado entre el conjunto que comprende alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, pudiendo un átomo de C ser
intercambiado por O, S, SO, SO_{2}, NH, N-alquilo
C_{1-3} o N-alcanoílo
C_{1-3}, y además comprende (alcanodiíl
C_{0-3}-cicloalquilo
C_{3-7}),
- \quad
- realizándose en un anillo de cicloalquilo de cinco miembros que un miembro de anillo puede ser un N de anillo o un O de anillo, y en un anillo de cicloalquilo de seis o siete miembros que uno o dos miembros de anillo pueden ser en cada caso átomos de N de anillo y/o átomos de O de anillo, pudiendo los átomos de N de anillo estar sustituidos eventualmente con alquilo C_{1-3} o alcanoílo C_{1-3},
- \quad
- así como además comprende (alcanodiíl C_{0-3}-fenilo) y (alcanodiíl C_{0-3}-heteroarilo), siendo el grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos, seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y O,
- \quad
- pudiendo todos los radicales alquilo y cicloalquilo precedentemente mencionados estar sustituidos con un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende CF_{3}, C_{2}F_{5}, OH, O-alquilo C_{1-3}, NH_{2},
- \quad
- NH-alquilo C_{1-3}, NH-alcanoílo C_{1-3}, N(alquilo C_{1-3})_{2},
- \quad
- N(alquil C_{1-3})(alcanoílo C_{1-3}), COOH, CONH_{2}, y
- \quad
- COO-alquilo C_{1-3}, y pudiendo todos los grupos fenilo y heteroarilo precedentemente mencionados estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, NO_{2}, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5} y SO_{2}NH_{2}, y/o pudiendo llevar también un grupo metanodiílbisoxi o etano-1,2-diílbisoxi condensado,
- \quad
- o R^{5} y R^{5'}, en común con el átomo de N de amida de B, forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, saturado o insaturado, que puede contener un átomo de N o de O o de S adicional y que puede estar sustituido con alquilo C_{1-4}, (alcanodiíl C_{0-2}-alcoxi C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo o fenilo,
- R^{6}
- significa un grupo fenilo o heteroarilo, siendo el grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos, seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y O, y pudiendo los grupos fenilo y heteroarilo estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, NO_{2}, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5} y SO_{2}NH_{2}, o pudiendo llevar también un grupo metanodiíldisoxi o etano-1,2-diílbisoxi condensado.
En particular, son preferidos los bencimidazoles
con la fórmula general I, en los que los radicales y grupos
seguidamente indicados tienen, independientemente unos de otros,
los siguientes significados
- R^{1}
- significa un grupo fenilo, que puede estar sustituido con hasta dos radicales independientes uno de otro, seleccionados entre el conjunto que comprende:
- \quad
- F, Cl, Br,
- \quad
- C(NH)NH_{2}, C(NH)NHR^{4}, C(NH)NR^{4}R^{4'}, C(NR^{4})NH_{2},
- \quad
- C(NR^{4})NHR^{4'}, C(NR^{4})NR^{4}R^{4'},
- \quad
- OH, OR^{4}, OCOR^{4}, OCONHR^{4},
- \quad
- COR^{4}, C(NOH)R^{4},
- \quad
- CN, COOH, COOR^{4}, CONH_{2}, CONR^{4}R^{4'}, CONHR^{4}, CONHOH,
- \quad
- SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}R^{4},
- \quad
- SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{4'},
- \quad
- NO_{2}, NH_{2}, NHR^{4}, NR^{4}R^{4'}, NHCONHR^{4} y
- \quad
- R^{4},
- \quad
- escogiéndose los radicales R^{4} y R^{4'}, de manera independiente uno de otro, de acuerdo con los significados seguidamente indicados, y pudiendo dos sustituyentes situados junto a R^{1} estar unidos entre sí de tal manera que en común formen un grupo metanodiílbisoxi, etano-1,2-diílbisoxi, propano-1,3-diílo o butano-1,4-diílo, cuando ellos están situados en posición orto uno con respecto al otro,
- Z
- significa lo mismo que se ha indicado más arriba,
R^{2} y R^{2'}
independientemente uno de otro, significan en cada caso un radical,
seleccionado entre el conjunto que
comprende:
- \quad
- perfluoroalquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, (alcanodiíl C_{0-3}-arilo) y (alcanodiíl C_{0-3} heteroarilo),
- \quad
- siendo el grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados entre el conjunto que comprende, N, S y O, y
- \quad
- pudiendo los grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos en cada caso con hasta dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, NO_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5} y SO_{2}NH_{2},
- \quad
- o cuando Z es NR^{2'}, entonces R^{2} y R^{2'}, en común con Z, forman un anillo heterocíclico de cinco hasta siete miembros, pudiendo además el anillo heterocíclico contener un átomo de O ó S adicional y pudiendo estar sustituido opcionalmente con un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende alquilo C_{1-4}, (alcanodiíl C_{0-3}-alcoxi C_{1-3}), alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo y arilo,
- R^{3}
- significa hidrógeno,
- A
- significa alcanodiílo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de C,
- B
- significa un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende COOH, COOR^{5}, CONH_{2}, CONHR^{5} y CONR^{5} R^{5'}, en cada caso unido a un átomo de C del grupo A,
- \quad
- escogiéndose los radicales R^{5} y R^{5'}, de manera independiente uno de otro, de acuerdo con los significados indicados más adelante,
- Y
- significa O,
- \quad
- en que, en los radicales precedentes, los radicales R^{4}, R^{4'}, R^{5} y R^{5'} tienen los siguientes significados; en ellos:
R^{4} y R^{4'}
independientemente uno de otro, significan en cada caso un radical,
seleccionado entre el conjunto que comprende CF_{3},
C_{2}F_{5}, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-3} y
(alcanodiíl C_{0-3}-cicloalquilo
C_{3-7}), pudiendo los radicales alquilo estar
sustituidos opcionalmente con un radical, seleccionado entre el
conjunto que comprende OH, OCH_{3} y
SCH_{3},
R^{5} y R^{5'}
independientemente uno de otro, significan en cada caso un radical,
seleccionado entre el conjunto que comprende alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, (alcanodiíl
C_{0-3}-cicloalquilo
C_{3-7}), (alcanodiíl
C_{0-3}-fenilo) y (alcanodiíl
C_{0-3}-heteroarilo), siendo el
grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y conteniendo uno o dos
heteroátomos, seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y
O, pudiendo todos los radicales alquilo y cicloalquilo
precedentemente mencionados estar sustituidos con un radical,
seleccionado entre el conjunto que comprende CF_{3},
C_{2}F_{5}, OH, O-alquilo
C_{1-3}, NH_{2}, NH-alquilo
C_{1-3}, NH-alcanoílo
C_{1-3}, N(alquilo
C_{1-3})_{2}, N(alquil
C_{1-3})(alcanoílo C_{1-3}),
COOH, CONH_{2} y COO-alquilo
C_{1-3}, y pudiendo todos los grupos fenilo y
heteroarilo precedentemente mencionados estar sustituidos con hasta
dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende F, Cl,
Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5},
NO_{2}, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5}
y SO_{2}NH_{2}, y/o pudiendo llevar también un grupo
metanodiílbisoxi o
etano-1,2-diílbisoxi
condensado,
- \quad
- o R^{5} y R^{5'}, en común con el átomo de N de amida de B forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, saturado o insaturado, que puede contener un átomo de N o de O o de S adicional y que puede estar sustituido con alquilo C_{1-4}, (alcanodiíl C_{0-2}-alcoxi C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo y fenilo.
R^{1} es en particular fenilo o
metil-fenilo. R^{2} puede ser de modo preferido
un radical seleccionado entre el conjunto que comprende alquilo
C_{1-3}, fenilo, metil-fenilo,
metanodiílfenilo y heteroarilo. Z puede formar en común con R^{2}
también un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que
puede contener un átomo de O ó S adicional, por ejemplo un anillo
de piperidina o morfolina.
R^{3} es de modo preferido hidrógeno. La
agrupación Y-A se reproduce en una forma de
realización preferida por un grupo n-pentanodiílo
(-C_{5}H_{10}-O-), que está unido al entramado
del bencimidazol a través del átomo de O. Alternativamente, se
pueden emplear también agrupaciones con radicales alcanodiílo más
cortos o más largos, por ejemplo n-butanodiíloxi o
n-hexanodiíloxi.
El grupo extremo B representa de modo preferido
COOH, COOR, pudiendo R ser en particular un alquilo
C_{1-4} tal como metilo, etilo, iso-propilo
o terc.-butilo, o representa un grupo amido, por ejemplo un
grupo alquil C_{1-6}-amido,
pudiendo el alquilo ser en particular iso-propilo o
iso-butilo, o representa un grupo
dialquil-amido, pudiendo el alquilo ser en
particular metilo, o representa un grupo
3-alcoxi-propanodiílo, pudiendo el
alcoxi ser un grupo metiloxi, iso-butiloxi o
iso-pentiloxi.
Las características estructurales que diferencian
a los derivados individuales, se reproducen en la Tabla 2,
refiriéndose las características estructurales indicadas a la
fórmula general II asimismo indicada en la Tabla.
Los derivados de bencimidazol conformes al
invento inhiben la activación de las microglías. Por el concepto de
las microglías se entienden aquí los macrófagos del cerebro. Por lo
tanto, se refiere también a la utilización de estos derivados para
la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de
enfermedades asociadas con una activación de las microglías, así
como destinados a la profilaxis contra las enfermedades. En este
caso se incluye también una correspondiente utilización de los
derivados con la fórmula general I, en los cuales B representa
hidrógeno y en que los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}, A, B, Y
y Z tienen los significados antes indicados. Los otros radicales
R^{4}, R^{5} y R^{6} adicionales, que definen asimismo a
estos radicales o respectivamente grupos, están definidos asimismo
por los significados más arriba indicados. Adicionalmente a la
utilización de los nuevos derivados de bencimidazol conformes al
invento para la preparación de los medicamentos mencionados, el
invento se refiere también a una correspondiente utilización de
derivados de bencimidazol, en los que B representa hidrógeno. La
utilización de estos derivados, que se emplean como un componente
de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades asociadas
con una activación de las microglías, así como a la profilaxis
contra estas enfermedades, es nueva, incluso aunque estos otros
compuestos por sí mismos no sean nuevos (documento
US-A 5.552.426).
Los compuestos de la fórmula I inhiben la
activación de las microglías y la producción de interleucina 12 (IL
12) y de interferón \gamma (IFN\gamma). El invento se refiere,
por lo tanto, también a la utilización de un compuesto de la fórmula
I, así como de sus isómeros ópticos o geométricos o de sus
tautómeros o de una sal fisiológicamente compatible, para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la
prevención de una enfermedad asociada con una activación de las
microglías, así como a una enfermedad provocada por una producción
en exceso de IL 12 y de IFN\gamma y para la inducción de
interleucina 10 (IL-10).
A causa de su capacidad de inhibir la activación
de las microglías y de interrumpir la producción de IL 12 y de
TNF\alpha en monocitos / macrófagos y la producción de
INF\gamma en células T y células NK, y de aumentar la inducción de
la producción de IL-10, los compuestos conformes al
invento son apropiados para el tratamiento de numerosas
enfermedades, que son provocadas por la producción aumentada de
citocinas tales como p.ej. TNF\alpha,\beta, IFN\gamma, IL 2 e
IL 12, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades
autoinmunitarias, enfermedades alérgicas e infecciosas,
inflamaciones inducidas por toxinas, reacciones inflamatorias
provocadas farmacológicamente así como reacciones inflamatorias
relevantes patofisiológicamente de una génesis que en el momento
actual está poco clara.
Ejemplos de enfermedades inflamatorias y
autoinmunitarias son: enfermedades inflamatorias crónicas de los
intestinos (las denominadas en inglés Inflammatory Bowel Diseases,
la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa) artritis, eccema
alérgico por contacto, psoriasis, pénfigo, asma, esclerosis
múltiple, diabetes, diabetes mellitus dependientes de insulina del
tipo I, artritis reumatoide, enfermedades de lupus y otras
colagenosis, la enfermedad de Graves, la enfermedad de Hashimoto, la
"Graft-versus-host-Disease"
[= enfermedad de injerto contra el anfitrión] y rechazo de
trasplantes.
Ejemplos de enfermedades alérgicas, infecciosas y
provocadas por toxinas así como provocadas por isquemias son:
sarcoidosis, asma, neumonitis hipersensible, sepsis, choque
séptico, choque por endotoxinas, síndrome de choque tóxico, fracaso
tóxico del hígado, ARDS (síndrome de angustia respiratoria aguda),
eclampsia, caquexia, enfermedades agudas causadas por virus (p.ej.
mononucleosis, hepatitis fulminante), daño en órganos después de
una reperfusión.
Un ejemplo de una inflamación provocada
farmacológicamente con relevancia patofisiológica es la "first
dose response" [respuesta a la primera dosis] después de la
administración de anticuerpos anti-células T tales
como OKT3.
Un ejemplo de reacciones inflamatorias sistémicas
con una génesis hasta ahora poco clara es la eclampsia.
Ejemplos de enfermedades neuroinflamatorias, que
están asociadas con una activación de las microglías, son demencia
causada por SIDA, esclerosis lateral amiotrofa, la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de Down, la
enfermedad con cuerpos de Lewy difusa, la enfermedad de Huntington,
leucoencefalopatia, esclerosis múltiple, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Alzheimer, ictus
o apoplejía, epilepsia provisional de los lóbulos, y tumores. Por lo
tanto, el invento concierne también a la utilización de los
indicados derivados de bencimidazol para el tratamiento de estas
enfermedades así como para la profilaxis contra estas
enfermedades.
Es sorprendente l efecto de los derivados de
bencimidazol conformes al invento en el caso del tratamiento y de
la profilaxis de enfermedades asociadas con las microglías, puesto
que hasta ahora se han descrito derivados de bencimidazol solamente
para el tratamiento de trombosis y arteriosclerosis [documentos EP
0.531.883 A1, EP 0.104.727 A1, WO 97/12613 A1], cistitis [documento
WO 97/33873 A1] y enfermedades que están asociadas con un péptido
\beta-amiloide [documento US-A
5.552.426] así como con una activación aumentada de los canales de
Ca [documento EP 0.520.200 A2], pero no se conoce un efecto sobre
las microglías.
En el Ejemplo 45 se describe cómo se puede medir
la inhibición de la activación de las microglías. Las microglías
pueden ser activadas en tales casos por diferentes estímulos, tales
como, por ejemplo, con el péptido A\beta
[\beta-amiloide, Araujo, D.M. y Cotman, C.M.,
Brain Res., 569, 141-145 (1992)], con
una proteína de prión, citocinas o mediante fragmentos de células
[Combs, C.K. y colaboradores, J. Neurosci., 19,
928-939, (1999), Wood, P.L., Neuroinflammation:
Mechanisms and Management (Neuroinflamación: mecanismos y
tratamiento), Humana Press, (1998)].
La estimulación con el péptido A\beta
corresponde a la situación patofisiológica en el caso de la
enfermedad de Alzheimer. En este ensayo, las sustancias conformes al
invento, en el caso de una estimulación con el péptido A\beta,
mostraron una inhibición de la activación de las microglías. La
inhibición de la activación de las microglías mediante las
sustancias conformes al invento conduce a una fuerte reducción de la
producción y de la secreción de citocinas, por ejemplo de Il1\beta
y TNF\alpha (medida mediante un ELISA y un análisis de expresión
de ARNm) y una secreción disminuida de compuestos intermedios
reactivos de oxígeno y nitrógeno. Se inhiben por lo tanto al mismo
tiempo varios factores de inflamación.
La actividad in vivo de las sustancias
conformes al invento se muestra en un modelo MCAO en ratas. Este
modelo simula el estado de un ictus. Las sustancias conformes al
invento reducen la activación de las microglías, que aparece en el
caso de lesiones cerebrales agudas en los cerebros de los
animales.
La inhibición de la producción de citocinas se
representa por ejemplo mediante una medición del TNF\alpha y de
la interleucina 12 en células THP-1 estimuladas por
lipopolisacáridos (LPS).
Los compuestos conformes al invento inhiben la
producción de TNF\alpha y de interleucina 12 en células
THP-1 estimuladas por lipopolisácaridos (LPS). Para
la representación de la influencia de las sustancias sobre la
activación de células T, se emplea por ejemplo la medición de la
secreción de INF\gamma. Los compuestos conformes al invento
inhiben la producción de INF\gamma de células sanguíneas
mononucleares periféricas.
Además, el invento concierne a agentes
farmacéuticos, que contienen uno o varios compuestos conformes al
invento de la fórmula general I así como una o varias sustancias de
vehículo. Los agentes farmacéuticos o las composiciones
farmacéuticas del invento se preparan con sustancias de vehículo o
agentes diluyentes en estado sólido o líquido y sustancias
coadyuvantes farmacéuticas y técnicas usuales, de un modo
correspondiente al deseado modo de aplicación con una apropiada
dosificación de una manera de por sí conocida. Las formulaciones
preferidas consisten en una forma de presentación, que es apropiada
para la aplicación por vía oral, enteral o parenteral, por ejemplo
por vía i.p. (intraperitoneal), i.v. (intravenosa),
i.m. (intramuscular) o percutánea. Tales formas de
presentación son por ejemplo tabletas, tabletas con película,
grageas, píldoras, cápsulas, polvos, cremas, pomadas, lociones,
líquidos, tales como jarabes, geles, líquidos inyectables, por
ejemplo para la inyección i.p., i.v., i.m. o percutánea, etc.
Además, son apropiadas también formas de depósito, tales como
formulaciones implantables, así como supositorios. En tal caso, las
formulaciones individuales entregan al cuerpo los derivados
conformes al invento, dependiendo de su tipo, gradualmente o en la
cantidad total en breve tiempo.
Para la administración por vía oral, como
formulaciones farmacéuticas se pueden emplear cápsulas, píldoras,
tabletas, grageas, líquidos u otras formas de presentación orales
conocidas. En este caso, los medicamentos pueden ser formulados de
tal modo que pongan en libertad las sustancias activos o bien en
breve tiempo y las entreguen al cuerpo, o tengan un efecto de
depósito, de manera tal que se consiga una aportación lenta y
persistente de la sustancia activa al cuerpo durante un período de
tiempo prolongado. Las unidades de dosificación pueden contener,
junto con el por lo menos un derivado de bencimidazol, uno o varios
vehículos farmacéuticamente compatibles, por ejemplo sustancias para
el ajuste de la reología del medicamento, sustancias con actividad
superficial (tensioactivas), agentes solubilizantes, microcápsulas,
micropartículas, granulados, diluyentes, agentes aglutinantes,
tales como almidones, azúcares, sorbita y gelatinas, y además
materiales de carga y relleno, tales como ácido silícico y talco,
agentes de deslizamiento, colorantes, sustancias odoríferas
perfumantes y otras sustancias.
Las tabletas correspondientes se pueden obtener
por ejemplo por mezclamiento de la sustancia activa con sustancias
coadyuvantes conocidas, por ejemplo agentes diluyentes inertes
tales como dextrosa, azúcares, sorbita, manita,
poli(vinilpirrolidonas), agentes disgregantes, tales como
almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como
almidones o gelatinas, agentes de deslizamiento, tales como
carboxipolimetileno, carboximetilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa o poli(acetatos
de vinilo). Las tabletas pueden constar también de varias
capas.
De un modo correspondiente se pueden preparar
grageas mediante revestimiento de núcleos, preparados de una manera
análoga a las tabletas, con agentes usualmente utilizados en
revestimientos de grageas, por ejemplo una
poli(vinilpirrolidona) o goma laca, goma arábiga, talco,
óxido de titanio o un azúcar. En este caso, también la envoltura de
las grageas puede constar de varias capas, pudiéndose utilizar las
sustancias coadyuvantes antes mencionadas con ocasión de las
tabletas.
Las cápsulas que contienen sustancias activas se
pueden preparar por ejemplo mezclando la sustancia activa con un
vehículo tal como lactosa o sorbita y encapsulándola en cápsulas de
gelatina.
Los derivados de bencimidazol conformes al
invento se pueden formular también en forma de una solución, que
está determinada para la administración oral y que, junto al
derivado de bencimidazol activo, contiene como ingredientes un
aceite farmacéuticamente compatible y/o una sustancia lipófila
activa superficialmente, que es farmacéuticamente compatible y/o
una sustancia hidrófila activa superficialmente, que es
farmacéuticamente compatible y/o un disolvente miscible con agua,
farmacéuticamente compatible.
Con el fin de conseguir una mejor
biodisponibilidad de las sustancias activas conformes al invento,
los compuestos se pueden formular también como clatratos con
ciclodextrinas. Para esto, los compuestos se hacen reaccionar con
\alpha-, \beta- ó \gamma-ciclodextrina o sus
derivados.
En el caso de que tengan que emplearse cremas,
pomadas, lociones y líquidos aplicables externamente, estos
ingredientes deben estar constituidos de tal manera que se aporten
al cuerpo los compuestos del invento en una cantidad suficiente. En
estas formas de presentación están contenidas sustancias
coadyuvantes, por ejemplo sustancias destinadas al ajuste de la
reología de los medicamentos, agentes activos superficialmente,
agentes conservantes, solubilizantes, diluyentes, sustancias
destinadas a aumentar la capacidad de penetración para los
derivados de bencimidazol conformes al invento a través de la piel,
colorantes, sustancias odoríferas perfumantes, agentes protectores
de la piel, tales como agentes acondicionadores y reguladores de la
humedad. En común con los compuestos conformes al invento, también
otras sustancias activas pueden estar contenidas en el medicamento
[Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie [Enciclopedia
de Ullmann de la química técnica], tomo 4 (1953) páginas
1-39; J. Pharm. Sci., 52, 918 y
siguientes (1963); H.v.Czetsch-Lindenwald,
Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete
[Sustancias coadyuvantes para farmacia y sectores colindantes];
Pharm. Ind., 2, páginas 72 y siguientes (1961); Dr.
H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende Gebiete [Dicionario de las sustancias
coadyuvantes para farmacia cosmética y sectores colindantes],
Cantor AG, Aulendorf/Württ., 1971].
Las sustancias conformes al invento pueden pasar
a utilizarse también en apropiadas soluciones, tales como, por
ejemplo, una solución fisiológica de cloruro de sodio, como
solución para infusión o inyección. Para la aplicación por vía
parenteral, las sustancias activas pueden estar disueltas o
suspendidas en un agente diluyente fisiológicamente compatible.
Como agentes diluyentes se adecuan en particular soluciones oleosas,
tales como, por ejemplo, soluciones en aceite de sésamo, aceite de
ricino y aceite de semillas de algodón. Con el fin de aumentar la
solubilidad, se pueden añadir agentes solubilizantes tales como,
por ejemplo, benzoato de metilo o alcohol bencílico.
Para formular una formulación inyectable, se
puede utilizar un vehículo líquido arbitrario, en el que los
compuestos conformes al invento estén disueltos o emulsionados.
Estos líquidos contienen frecuentemente también sustancias
destinadas a la regulación de la viscosidad, sustancias activas
superficialmente, sustancias conservantes, agentes solubilizantes,
diluyentes y otras sustancias aditivas, con las que la solución es
ajustada isotónicamente. Conjuntamente con los derivados de
bencimidazol, se pueden administrar también otras sustancias
activas.
También es posible incorporar las sustancias
conformes al invento en un sistema transdérmico y con ello
aplicarlas por vía transdérmica. Para esto, los derivados de
bencimidazol se utilizan en forma de una inyección de depósito o de
una formulación de implante, por ejemplo subcutáneo. Tales
formulaciones se pueden formular de tal manera que se haga posible
una liberación retardada de las sustancias activas. Para esto se
pueden emplear técnicas conocidas, por ejemplo también depósitos que
se disuelven o que trabajan con una membrana. Los implantes pueden
contener como materiales inertes, por ejemplo, polímeros
degradables biológicamente o siliconas sintéticas, por ejemplo un
caucho de silicona. Los derivados de bencimidazol se pueden
incorporar además, para la administración percutánea, por ejemplo en
un emplasto o parche.
La dosificación de las sustancias conformes al
invento de la fórmula general I es determinada por el médico que
efectúa el tratamiento, y depende, entre otras cosas, de la
sustancia administrada, de la vía de administración, de la
enfermedad que se haya de tratar y de la gravedad de la enfermedad.
La dosis diaria asciende a no más de 1.000 mg, preferiblemente a no
más de 100 mg, pudiendo administrarse la dosis como una dosis
individual que se ha de administrar en una sola vez, o dividida en
dos o varias dosis diarias.
Los bencimidazoles sustituidos con
1-aril-2N-, -S- o -O- (G, H, K, L,
N, P) - véanse los Esquemas 2 a 4 - son obtenibles por diferentes
vías de acuerdo con procedimientos conocidos por la
bibliografía.
Junto con posibles procedimientos se han de
mencionar, junto a otros, los siguientes:
Por reacción de arilaminas (B) con derivados de
nitrobenceno (A) sustituidos en orto con grupos lábiles,
preferiblemente sustituidos con halógenos, se pueden producir
N-aril-2-nitrobencenos (C) en
diferentes condiciones de reacción, tal como, por ejemplo, por
calentamiento de los reaccionantes, sin o con un apropiado
disolvente inerte tal como, por ejemplo, alquil- o
halógeno-bencenos. También la amina utilizada como
reaccionante se puede emplear en un exceso como disolvente. Las
reacciones se llevan a cabo tanto sin bases como también con bases,
por ejemplo carbonato de potasio o hidruro de sodio. También
encuentran utilización otras sustancias coadyuvantes, tales como,
por ejemplo, sales de cobre. Ejemplos de los modos de proceder aquí
indicados se encuentran en numerosos trabajos, tal como, por
ejemplo, en las citas de: D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann.
Chem., 575, 162 (1952), CAS, 53 (2138);
R-A. Abramovitch, Can. J. Chem., 38,
2273 (1960). El grupo nitro (C \rightarrow D) se reduce
preferiblemente por hidrogenación en el seno de disolventes polares,
tales como ácido acético, alcoholes inferiores o ésteres de ácido
acético, mediando adición de catalizadores, tales como níquel Raney
o paladio sobre carbón, o por reducción química, por ejemplo con
estaño en ácido clorhídrico, SnCl_{2} [F.D. Bellamy, Tet.
Lett. (1984)] y con Fe/ácido acético [D.C. Owslly, J.J.
Bloomfield, Synthesis, 118, 150 (1977)].
Esquema
1
X = grupo lábil
R = sustituyente(s) o H
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Los diaminobencenos del tipo D, así obtenidos, se
pueden transformar por diferentes vías en bencimidazoles sustituidos
con 1-aril-2N-, -S- o -O- (G, H, K,
L, N, P):
Por reacción de las diaminas del tipo D con
derivados de ácido carbónico tales como, por ejemplo, urea [H.
Goeker, G. Ayhan-Kilcigil, M. Tuncbilek, C. Kus, R.
Ertan, E. Kendi, S. Oezbey, M. Fort, C. Garcia, A. Farre, J.
Heterocycles, 1999, 2561] se pueden preparar bencimidazolonas
del tipo E, cuyo tratamiento con oxicloruro de fósforo [M.J. Kukla,
H.J. Breslin, C.J. Diamond, P.P. Grous, C.Y. Ho y colaboradores,
J. Med. Chem., 1991, 3187; J. Turner; J. Chem. Soc.
1950, 1515] proporciona 2-clorobencimidazoles del
tipo F. La reacción de estos bencimidazoles con aminas primarias o
secundarias [M.J. Kukla, H.J. Breslin, C.J. Diamond, P.P. Grous,
C.Y. Ho y colaboradores, J. Med. Chem., 1991, 3187; Efros y
colaboradores, Zh. Obshch. Khim., 1953, 1691; J. Turner,
J. Chem. Soc., 1950, 1515; Z. Zhu, B. Lippa, J.C. Drach, L.B.
Townsend, J. Med. Chem., 2000, 2430; H. Goeker, G.
Ayhan-Kilcigil, M. Tuncbilek, C. Kus, R. Ertan, E.
Kendi, S. Oezbey, M. Fort, C. Garcia, A. Farre, J.
Heterocycles, 1999, 2561; J. Musco, D.B. Murphy, J. Org.
Chem., 1971, 3469] conduce a bencimidazoles sustituidos con
amino en posición 2, de los tipos G y H. Los bencimidazoles del tipo
G se pueden convertir químicamente en los bencimidazoles también
mediante una alquilación mediada por bases [K. Kubo, Y. Kohara, E.
Imamiya, Y. Sugiura, Y. Inada y colaboradores, J. Med. Chem.,
1993, 2182] para dar los bencimidazoles H. Los bencimidazoles del
tipo G son obtenibles por ejemplo también mediante el recurso de que
se hacen reaccionar fenilendiaminas del tipo D con alquil- o
aril-isotiocianatos para dar los derivados de
tiourea I, que al realizar un subsiguiente tratamiento con yoduro de
metilo [M.J. Kukla, H.J. Breslin, C.J. Diamond, P.P. Grous, C.Y. Ho
y colaboradores, J. Med. Chem., 1991, 3187] o con sales de
mercurio(II) [F. Merchan, J. Garin, V. Martinez, E. Melendez,
Synthesis, 1982, 482; K.C. Nicolaou, J.I. Trujillo, B.
Jandeleit, K. Chibale, M. Rosenfeld y colaboradores, Bioorg. Med.
Chem. 1998, 1185] pasan a tomar parte en una ciclización para
dar los bencimidazoles G. La reacción de fenilendiaminas del tipo D
con dicloruros de arilisocianuro [J. Musco, D.B. Murphy, J. Org.
Chem., 1971, 3469] constituye un modo de acceso adicional a
bencimidazoles del tipo G.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
A partir de las diaminas del tipo D, por ejemplo
por reacción con ortocarbonatos de tetraalquilo [M.J. Kukla, H.J.
Breslin, C.J. Diamond, P.P. Grous, C.Y. Ho y colaboradores, J.
Med. Chem., 1991, 3187; Y. Abe, H. Kayakiri, S. Satoh, T. Inoue,
Y. Sawada y colaboradores, J. Med. Chem., 1998, 4062] se
pueden obtener
2-alcoxi-bencimidazoles (K). Se
pueden preparar
2-ariloxi-bencimidazoles (L) por
ejemplo mediante una reacción, mediada por bases, de fenoles con
2-clorobencimidazoles (F) [M.V. Kulkarni, V.D.
Patil, Arch. Pharm., 1981, 440].
\newpage
Esquema
4
A partir de derivados de
2-clorobencimidazol (F), por tratamiento con
ariltioles y bases, se pueden preparar
2-arilmercapto-bencimidazoles (N)
[K. Hirai, H. Koike, T. Ishiba, S. Ueda, I. Makino y colaboradores,
Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1991, 143]. Estos
2-ariltio-bencimidazoles son
obtenibles también, ciclizando fenilendiaminas del tipo D por
ejemplo con ortoformiatos de trialquilo [A.J. Freyer, C.K.
Lowe-Ma, R.A. Nissan, W.S. Wilson, Aust. J.
Chem., 1992, 525] o con ácido fórmico [S. Abuzar, S. Sharma,
Z. Naturforsch. B Anorg. Chem. Org. Chem., 1981, 108] para
dar bencimidazoles sin sustituir en la posición 2 (M), y
desprotonando luego estos bencimidazoles con bases fuertes, y
llevándolos a reacción con disulfuros de diarilo [S. Ohta, y
colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 2001, 429].
Los 2-alquilmercapto-bencimidazoles
(P) son obtenibles por ejemplo ciclizando fenilendiaminas del tipo D
con disulfuro de carbono para dar
2-mercapto-bencimidazoles (O) [E. R.
Lavagnino, D.C. Thompson, J. Heterocycl. Chem., 1972, 149;
E.L. Ellsworth, J. Domagala, J.V.N. Prasad, S. Hagen, D. Ferguson y
colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1999, 2019], que
luego, por una alquilación en S mediada por bases [E. Nicolai, J.
Goyard, T. Benchetrit, J.-M. Teulon, F. Caussade y colaboradores.,
J. Med. Chem., 1993, 1176] se convierten químicamente en los
2-alquilmercapto-bencimidazoles (P).
Los 2-arilmercapto- y
2-alquilmercapto-bencimidazoles (N)
y (P) se pueden transformar de acuerdo con procedimientos
conocidos, por ejemplo por reacción con ácido
m-cloroperbenzoico, en los sulfóxidos [J.C. Sih, W.B. Im, A.
Robert, D.R. Graber, D.P. Blakeman, J. Med. Chem., 1991,
1049; S.C. Yoon, K. Kim, J. Org. Chem., 1996, 793] o en las sulfonas
[D.E. Beattie, R. Crossley, K.H. Dickinson, M. Dover, Eur. J.
Med. Chem. Chim. Ther., 1983, 277-285].
Para un experto en la especialidad es evidente
que los sustituyentes R deben ser compatibles con los reaccionantes
utilizados en el transcurso de la secuencia de síntesis y en las
condiciones de reacción. Eventualmente, los sustituyentes se pueden
modificar posteriormente.
Finalmente, se ha de mencionar que en algunos
casos existe la posibilidad de la arilación directa en N de
bencimidazoles previamente producidos, por ejemplo de acuerdo con
M.J. Sansone, M.S. Kwiatek, documento
US-A-4.933.397 o con D.M.T. Chan,
K.L. Monaco, R.-P. Wang, M.P. Winters, Tet. Lett., 39 (1998)
2933 o con A.P. Combs, S. Saubern, M. Rafalski, P.Y.S. Lam, Tet.
Lett., 40 (1999) 1623.
Si el elemento estructural
B-A-Y (fórmula I) se establece en
una forma protegida o sin proteger a causa de una incompatibilidad
con las condiciones de reacción durante la respectiva síntesis de un
bencimidazol, o por otras razones de síntesis, tan sólo después de
haberse terminado la síntesis del bencimidazol, entonces,
dependiendo de los sustituyentes R^{3} conjuntamente aportados
junto al anillo de benceno del entramado de bencimidazol, son
posibles diferentes modos de proceder para el establecimiento de
elemento estructural B-A-Y (fórmula
I), teniéndose que tomar en consideración, cosa que es evidente para
un experto en la especialidad, una compatibilidad de los métodos
utilizados con los sustituyentes arilo y otros radicales
R^{3}.
En lo sucesivo se muestran algunas posibilidades
para el establecimiento del elemento estructural
B-A-Y-:
El oxígeno puede ser aportado de antemano, en
forma libre o también en una forma protegida, por ejemplo en forma
de un alquil-éter [compárese por ejemplo la cita de B.D. Jerchel, H.
Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575, 162 (1952)] como
sustituyente en una síntesis de un bencimidazol. Por desdoblamiento
del alquil-éter, por ejemplo con ácido bromhídrico concentrado con
ayuda eventual de agentes solubilizantes, tales como hidrocarburos
halogenados, o también con tribromuro de boro en el seno de
disolventes inertes tales como, por ejemplo, diclorometano, se puede
poner en libertad el grupo hidroxilo. La función hidroxilo se puede
hacer reaccionar con halogenuros de alquilo y alilo, que
eventualmente contienen un grupo B situado en un extremo (fórmula I)
o un precursor de éste, para formar los éteres, llevándose a cabo la
reacción con los agentes de alquilación de modo preferido en el seno
de disolventes polares, tales como, por ejemplo,
dimetil-formamida,
dimetil-sulfóxido, éteres, tales como, por ejemplo,
tetrahidrofurano o también cetonas inferiores, tales como acetona o
metil-etil-cetona, mediando adición
de bases, tales como hidruros de metales alcalinos y
alcalino-térreos, pero de manera preferida de
hidruro de sodio, o mediando adición de carbonatos de metales
alcalinos, tales como carbonato de potasio o de cesio, en un
intervalo de temperaturas de 0ºC a 120ºC. Por lo demás, puede
efectuarse una reacción en un sistema de dos fases mediando una
catálisis de la transferencia de fases, disolviendo los
reaccionantes en un apropiado disolvente orgánico inerte, tal como,
por ejemplo, en halógeno-alcanos, pero de modo
preferido en diclorometano. La otra fase es un hidróxido de metal
alcalino sólido, de modo preferido hidróxido de sodio o potasio, o
también una solución acuosa concentrada del correspondiente
hidróxido. Como catalizadores para la transferencia de fases se
utilizan por ejemplo sales cuaternarias de amonio. Las reacciones
mediando una catálisis de la transferencia de fases se llevan a cabo
de modo preferido a la temperatura ambiente.
Por ejemplo, un derivado de fenol se disuelve en
dimetil-formamida y, mediando adición de carbonato
de cesio, se hace reaccionar con el éster metílico de ácido
6-bromo-hexanoico a unas
temperaturas de 0ºC hasta 50ºC para dar un compuesto de la fórmula
I.
El desdoblamiento del éster mediante una
hidrólisis en condiciones ácidas o alcalinas, se puede llevar a cabo
de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la especialidad,
tal como, por ejemplo, con catalizadores de carácter básico, tal
como, por ejemplo, con carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos
o alcalino-térreos, en el seno de un alcohol o de la
solución acuosa de un alcohol. Como alcoholes entran en
consideración alcoholes alifáticos, tales como, por ejemplo,
metanol, etanol, butanol, etc., pero de modo preferido metanol.
También encuentran utilización soluciones acuosas de éteres, tales
como tetrahidrofurano. Como carbonatos e hidróxidos de metales
alcalinos se han de mencionar sales de litio, sodio y potasio. Se
prefieren las sales de litio y sodio. Como carbonatos e hidróxidos
de metales alcalino-térreos son apropiados, por
ejemplo, carbonato de calcio, hidróxido de calcio y carbonato de
bario. La reacción se lleva a cabo por lo general a -10ºC hasta
70ºC, pero de modo preferido a 25ºC. El desdoblamiento del éster se
puede efectuar, sin embargo, también en condiciones ácidas, tal
como, por ejemplo, en una solución acuosa de ácido clorhídrico,
eventualmente tomando ayuda de un solubilizante tal como, por
ejemplo, un alcohol inferior, de modo preferido metanol.
Por lo demás, los reaccionantes para alquilación,
pueden llevar junto al átomo de halógeno, como otro grupo funcional,
el de un tetrazol en una forma protegida, por ejemplo tritilada, a
partir de la cual, después de la alquilación, se pone en libertad el
tetrazol. A partir de un nitrilo presente en el reaccionante para
alquilación o también generado posteriormente, se puede preparar más
adelante asimismo un tetrazol. Para esto, el producto de alquilación
se lleva a reacción por calentamiento con una azida tal como, por
ejemplo, aziduro de tributilestaño en el seno de un apropiado
disolvente, tal como, por ejemplo, en hidrocarburos aromáticos.
Asimismo, también un nitrilo se puede transformar por hidrólisis en
una función de ácido carboxílico. reaccionantes para alquilación
pueden contener también grupos funcionales, tales como
ilustrativamente funciones hidroxilo en una forma libre o protegida,
que después de una transformación en grupos lábiles, tales como, por
ejemplo, los de tosilato, mesilato, bromuro o yoduro, se pueden
intercambiar por ejemplo por cianuros, aminas, o eslabones de
alquilo, arilo o heteroarilo. También los reaccionantes para
alquilación pueden contener grupos funcionales, tales como, por
ejemplo, halógenos, o grupos amino o mercapto eventualmente
protegidos.
La introducción de nitrógeno se consigue, por
ejemplo, sometiendo nitro-bencimidazoles, que son
obtenibles de acuerdo con procedimientos conocidos en la
bibliografía [véanse por ejemplo las citas de: K. Bougrin, M.
Soufiaoui, Tet. Lett., 36, 21, 1995,
3683-3686; J.J.V. Eynde, F. Delfosse, P. Lor, Y.V.
Haverbeke, Tetrahedron, 51, 20, 1995,
5813-5818; Q. Sun, B. Yan, Bioorg. Med. Chem.
Lett., 1998, 361-364; Sandera y colaboradores,
J. Amer. Chem. Soc. 76, 1954, 5173] a una arilación en N en
el nitrógeno del bencimidazol (véase más arriba) y luego reduciendo
el grupo nitro, por ejemplo por hidrogenación en disolventes
polares, tales como ácido acético, alcoholes inferiores o ésteres de
ácido acético, mediando adición de catalizadores, tales como níquel
Raney o paladio sobre carbón, o mediante reducción química, por
ejemplo con estaño en el seno de ácido clorhídrico o SnCl_{2}
(véase más arriba) para dar el grupo amino. Los grupos amino
establecidos de esta manera se pueden someter a una mono- o
bis-alquilación de manera análoga a la de los grupos
hidroxi (véase más arriba) con halogenuros de alquilo tal como, por
ejemplo, ésteres de ácidos
\omega-bromo-alcanoicos, o se
pueden transformar en sulfonamidas de acuerdo con procedimientos
conocidos en la bibliografía. También se consigue, por ejemplo de
acuerdo con procedimientos clásicos, acilar los
amino-bencimidazoles monoalquilados en N, con
derivados de ácidos, tales como, por ejemplo, anhídridos de ácidos o
halogenuros de ácidos, o transformarlos con anhídridos de ácidos
sulfónicos o halogenuros de ácidos sulfónicos en las
correspondientes amidas de ácidos sulfónicos.
También los
N-aril-2-nitrobencenos (C) en
los que R representa Cl ó F, tales como, por ejemplo,
(5-cloro-2-nitro-fenil)fenilamina,
se pueden transformar, por reacción con aminas primarias o
secundarias, en los correspondientes
N-aril-2-nitro-bencenos
sustituidos con amino [véase por ejemplo la cita de: D. Evans, T.A.
Hicks, W.R.N. Williamson, W. Dawson, S.C.R. Meacock, E.A. Kitchen,
Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 31, 7-8,
1996, 635-642]. Después de una reducción del grupo
nitro y de un cierre de anillo para formar el bencimidazol
(compárense los Esquemas 2-4) se pueden obtener de
esta manera bencimidazoles sustituidos con amino de los tipos G, H,
K, L, N y P.
Según sea la sustitución pretendida, los
sustituyentes R^{3} están contenidos de antemano en los eslabones
de síntesis o se establecen de acuerdo con las necesidades en un
sitio apropiado de la correspondiente secuencia de síntesis o bien
se generan a partir de compuestos precursores apropiados
conjuntamente aportados. Así, grupos amino aportados se pueden
reducir para dar las correspondientes aminas de acuerdo con
procedimientos ya descritos más arriba y se pueden transformar en
grupos carboxiamino. Los grupos sulfonilamino son obtenibles de
acuerdo con procedimientos clásicos a partir de los compuestos
amínicos. Así, por ejemplo, una amina, o su hidrocloruro, se puede
hacer reaccionar con un halogenuro de ácido sulfónico a 0ºC hasta
120ºC en el seno de un apropiado disolvente inerte, tal como un
hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno, o un
halógeno-alcano, por ejemplo diclorometano, tomando
ayuda de una base tal como, por ejemplo, trietilamina o piridina.
Los nitrilos se pueden transformar en cetonas, por ejemplo, con
reactivos de Grignard u organilos de litio, o se pueden hidrolizar
para formar ácidos o bien amidas. Es evidente para un experto en la
especialidad que las condiciones de reacción, utilizadas en el
presente caso, deben ser compatibles con las restantes agrupaciones
que se encuentran en la molécula.
Los derivados de ácidos libres de la fórmula I se
pueden transformar de acuerdo con diversos procedimientos conocidos
en la bibliografía, en derivados de amidas o derivados de ésteres de
la fórmula I.
Los derivados de ácidos libres de la fórmula I se
pueden transformar en sales también con cantidades apropiadas de las
correspondientes bases inorgánicas mediando neutralización. Por
ejemplo, al disolver los correspondientes ácidos en un agua, que
contiene cantidades estequiométricas de la base, se obtiene después
de separar el agua por evaporación o después de la adición de un
disolvente miscible con agua, por ejemplo de un alcohol o acetona,
se obtiene la sal sólida.
Las sales de aminas se preparan de una manera
usual. Para esto, el ácido correspondiente se disuelve en un
apropiado disolvente, tal como, por ejemplo, etanol, acetona,
dietil-éter o benceno y a esta solución se le añaden de uno a cinco
equivalentes de la respectiva amina. En este caso, la sal resulta
habitualmente en una forma sólida o es aislada de un modo usual,
después de haber evaporado el disolvente.
Los clatratos con \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina se obtienen de un modo
análogo a la prescripción dada en el documento
WO-A-87/05294. De modo preferido, se
utiliza \beta-ciclodextrina.
Los liposomas se preparan de acuerdo con el
procedimiento descrito en Pharmazie in unserer Zeit,
11, 98 (1982).
Los derivados de bencimidazol conformes al
invento se preparan de una manera análoga a la de procedimientos
conocidos: Procedimientos para su preparación se describen por
ejemplo en el documento EP 0.531.883 A1. Siempre y cuando que no se
describa la preparación de los compuestos de partida, los compuestos
de partida son conocidos y comerciales, o los compuestos se
sintetizan de una manera análoga a la de los procedimientos
descritos. Seguidamente se describe a título ejemplar la preparación
de algunos compuestos precursores, productos intermedios y productos
finales.
En el caso de la preparación de las sustancias
conformes al invento se hace uso, por ejemplo, de los siguientes
procedimientos:
Prescripción general de trabajo
1
El compuesto que se ha de hidrogenar se disuelve
en acetato de etilo, tetrahidrofurano o etanol, o en mezclas de
estos disolventes, y se hidrogena a la presión normal en presencia
de 2 a 5% (referido al compuesto con nitro) de paladio sobre carbón
(al 10%) a una presión normal. Después del final de la recogida de
hidrógeno, se filtra con succión, el residuo se lava con acetato de
etilo o etanol, y el material filtrado se concentra por evaporación
en vacío. El producto bruto se hace reaccionar sin ninguna
purificación adicional.
Prescripción general de trabajo
2
Una solución de 1,85 mmol del derivado de fenol
en 12 ml de N,N-dimetil-formamida se
mezcla con 1,85 mmol de carbonato de cesio y con 2,24 mmol de yoduro
de alquilo. Se agita durante 12 a 96 horas, luego se vierte sobre
agua, se recoge con acetato de etilo, la fase orgánica se lava
cuatro veces con agua, ésta se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra por evaporación en vacío.
De manera alternativa a este tratamiento en
condiciones acuosas, la mezcla de reacción se puede reunir con
diclorometano, se puede separar por filtración con respecto de las
sales que precipitan, y el material filtrado se puede concentrar por
evaporación en vacío.
Independientemente del método de tratamiento, el
residuo se purifica por cristalización o por cromatografía en
columna en presencia de gel de sílice.
Prescripción general de trabajo
3
0,77 mmol de un éster alquílico de ácido
carboxílico se disuelven en 5 ml de metanol y 5 ml de
tetrahidrofurano y se reúnen con 5 ml de una solución acuosa 0,5 N
de hidróxido de litio o de sodio. Después de agitar durante 2 a 12
horas, se concentra amplísimamente por evaporación en vacío, se
neutraliza por adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico y
se extrae con acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra por evaporación en vacío. El residuo, caso de que sea
necesario, se purifica por cromatografía en columna en presencia de
gel de sílice o por cristalización.
Prescripción general de trabajo
4
0,36 mmol de una amina se disuelven en 3 ml de
tolueno y, mediando enfriamiento en un baño de hielo, se mezclan
gota a gota con 0,18 ml de una solución 2 M de
trimetil-aluminio en tolueno. Se mezcla con una
solución de 0,33 mmol del éster metílico de ácido carboxílico en 3
ml de tolueno y se agita durante 2 a 8 horas a 95ºC. Para el
tratamiento, después del enfriamiento se añade agua, se extrae tres
veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan
con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre
sulfato de sodio y se concentran por evaporación en vacío. El
residuo se purifica mediante una cromatografía en columna en
presencia de gel de sílice.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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14 g de
3-fluoro-4-nitro-fenol
y 24 ml de anilina se mezclaron y se agitaron durante 3 horas a
140ºC. Después del enfriamiento, se disolvió en acetato de etilo y
se extrajo seis veces con una solución acuosa 2 N de ácido
clorhídrico. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de
cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró por
evaporación en vacío y el residuo se cristalizó a partir de
diisopropil-éter. Se obtuvieron 20,8 g.
P.f. 170-172ºC.
13,3 g de
3-fenilamino-4-nitro-fenol
se hicieron reaccionar con el éster metílico de ácido
6-bromo-hexanoico de acuerdo con la
prescripción general de trabajo 2. Se obtuvieron 11,2 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,38-1,52 ppm m (2H);
1,59-1,80 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s
(3H); 3,87 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,32 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 6,52 d (J =
2 Hz, 1H); 7,20-7,32 m (3H);
7,40-7,48 m (2H); 8,18 d (J = 8 Hz, 1H); 9,75 s
(ancho) (1H).
4,5 g del éster metílico de ácido
6-(3-fenilamino-4-nitro-fenil)oxi-hexanoico
se redujeron por reacción de acuerdo con la prescripción general de
trabajo 1. Se obtuvieron 4,3 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,42-1,52 ppm m (2H);
1,62-1,83 m (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s
(3H); 3,86 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,32 s (ancho) (1H); 6,54 dd (J = 8,2
Hz, 1H); 6,74 d (J = 8 Hz, 1H); 6,78 d (J = 2 Hz, 1H);
6,80-6,90 m (3H); 7,20-7,29 m
(2H).
0,4 g del éster metílico de ácido
6-(3-fenilamino-4-amino-fenil)-oxi-hexanoico
se disolvieron en 5 ml de piridina, se mezclaron con 75 \mul de
disulfuro de carbono y la mezcla se agitó a 20ºC durante 12 horas.
Se mezcló con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, se extrajo tres veces
con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con
una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró por evaporación en vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna en presencia de gel de
sílice. Se obtuvieron 368 mg.
P.f. 122-123ºC.
100 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-mercapto-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi-hexanoico
se disolvieron en 2 ml de
N,N-dimetil-formamida, se mezclaron
con 40 \mul de yoduro de propilo, 57 mg de
hidrógeno-carbonato de potasio y 10 mg de
diciclohexano-18-corona-6,
y la mezcla se agitó a 20ºC durante 15 horas. Se filtró y el
material filtrado se concentró por evaporación en vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna en presencia de gel de
sílice. Se obtuvieron 103 mg.
P.f. 45,5-47ºC.
80 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-propilmercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se disolvieron en 2 ml de diclorometano, se mezclaron con 56 mg de
ácido m-cloroperbenzoico (aproximadamente al 60%) y la mezcla
se agitó a 20ºC durante 10 minutos. Se mezcló con una solución de
disulfito de sodio, se extrajo dos veces con diclorometano, las
fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, con agua y con una
solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró por evaporación en vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice.
Se obtuvieron 30 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,06 ppm t (J = 8Hz, 3H); 1,43-1,55 m
(2H); 1,62-1,85 m (6H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,24-3,36 m (1H); 3,47-3,58 m (1H);
3,67 s (3H); 3,90 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,67 d (J = 2 Hz, 1H); 7,02 dd
(J = 8,2 Hz, 1H); 7,50-7,69 m (5H); 7,78 d (J = 8
Hz, 1H).
85 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-propilmercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se disolvieron en 2 ml de diclorometano, se mezclaron con 59 mg de
ácido m-cloroperbenzoico (aproximadamente al 60%) y la mezcla
se agitó a 20ºC durante 9 horas. Se mezcló con una solución de
disulfito de sodio, se extrajo dos veces con diclorometano, las
fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, con agua y con una
solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró por evaporación en vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice.
Se obtuvieron 30 mg.
MS (EI)[Espectro de masas (Impacto de
electrones)]: 444 (pico de ion de molécula).
1,3 g de
3-fluoro-4-nitro-fenol
y 2,7 g de 4-metil-anilina se
mezclaron y se agitaron a 140ºC durante 14 horas. Después del
enfriamiento, se disolvió en acetato de etilo y se extrajo tres
veces con una solución acuosa 4 N de ácido clorhídrico. La fase
orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se
secó sobre sulfato de sodio, se concentró por evaporación en vacío y
el residuo se cristalizó a partir de
diisopropil-eter. Se obtuvieron 1,70 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 2,34 ppm s (3H); 6,25 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 6,48 d (J = 2
Hz, 1H); 7,12-7,20 m (4H); 8,08 d (J = 8 Hz, 1H);
9,64 s (ancho) (1H); 9,72 s (ancho) (1H).
990 mg de
3-(4-metil-fenil)amino-4-nitro-fenol
se hicieron reaccionar con el éster metílico de ácido
6-bromo-hexanoico de acuerdo con la
prescripción general de trabajo 2. Se obtuvieron 1,5 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,38-1,50 ppm m (2H);
1,60-1,80 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,39 s
(3H); 3,68 s (3H); 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,28 dd (J = 8,2 Hz,
1H); 6,45 d (J = 2 Hz, 1H); 7,15 d (J = 8 Hz, 2H); 7,24 d (J = 8 Hz,
2H); 8,18 d (J = 8 Hz, 1H); 9,70 s (ancho) (1H).
1,3 g del éster metílico de ácido
6-[3-(4-metil-fenil)-amino-4-nitro-fenil]oxi-hexanoico
se redujeron por reacción de acuerdo con la prescripción general de
trabajo 1. Se obtuvieron 1,19 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,40-1,54 ppm m (2H);
1,62-1,78 m (4H); 2,30 s (3H); 2,33 t (J = 7,5 Hz,
2H); 3,68 s (3H); 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,27 s (ancho) (1H); 6,50
dd ( J = 8,2 Hz, 1H); 6,72 d (J = 2 Hz, 1H); 6,74 d (J = 8 Hz, 1H);
6,80 d (J = 8 Hz, 2H); 7,04 d (J = 8 Hz, 2H).
3 g del éster metílico de ácido
6-[3-(4-metil-fenil)-4-amino-fenil]oxi-hexanoico
se disolvieron en 15 ml de piridina, se mezclaron con 0,6 ml de
disulfuro de carbono y la mezcla se agitó durante 20 horas a 20ºC.
Se mezcló con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, se extrajo tres veces
con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con
una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró por evaporación en vacío. El residuo se
cristalizó a partir de diisopropil-éter. Se obtuvieron 2,6 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,40-1,52 ppm m (2H);
1,60-1,82 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,48 s
(3H); 3,66 s (3H); 3,89 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,46 d (J = 2 Hz, 1H);
6,80 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,16 d (J = 8 Hz, 1H); 7,40 s (4H).
1 g del éster metílico de ácido
6-[[2-mercapto-1-(4-metil-fenil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se disolvieron en 15 ml de
N,N-dimetil-formamida, se mezclaron
con 0,3 ml de yoduro de propilo, 0,55 g de
hidrógeno-carbonato de potasio y 97 mg de
diciclohexano-18-corona-6,
y la mezcla se agitó a 20ºC durante 48 horas. Se filtró y el
material filtrado se concentró por evaporación en vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna en presencia de gel de
sílice. Se obtuvieron 1,06 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,02 ppm t (J = 8 Hz, 3H); 1,43-1,52 m
(2H); 1,62-1,83 m (6H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H);
2,48 s (3H); 3,30 t (J = 8 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,90 t (J = 7,5 Hz,
2H); 6,56 d (J = 2 Hz, 1H); 6,83 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,32 d (J =
7,5 Hz, 2H); 7,39 d (J = 7,5 Hz, 2H); 7,58 d (J = 8 Hz, 1H).
\newpage
600 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propilmercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se disolvieron en 10 ml de diclorometano, se mezclaron con 405 mg de
ácido m-cloroperbenzoico (aproximadamente al 60%) y la mezcla
se agitó durante 15 minutos a 20ºC. Se mezcló con una solución de
disulfito de sodio, se extrajo dos veces con diclorometano, las
fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, con agua y con una
solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
sodio, y se concentró por evaporación en vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice.
Se obtuvieron 525 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propanosulfinil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico,
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,05 ppm t (J = 8 Hz, 3H); 1,43-1,54 m
(2H); 1,62-1,78 m (6H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H);
2,50 s (3H); 3,25-3,35 m (1H);
3,43-3,53 m (1H); 3,67 s (3H); 3,90 t (J = 7,5 Hz,
2H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1H); 7,00 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,40 s (4H);
7,78 d (J = 8 Hz, 1H),
y 239 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propanosulfonil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]-hexanoico,
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,04 ppm t (J = 8 Hz, 3H); 1,42-1,54 m
(2H); 1,62-1,92 (6H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,48
s (3H); 3,48 t (J = 8 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H);
6,52 d (J = 2 Hz, 1H); 7,00 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,39 s (4H); 7,76 d
(J = 8 Hz, 1H).
800 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-mercapto-1-(4-metil-fenil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se disolvieron en 8 ml de
N,N-dimetil-formamida, se mezclaron
con 0,3 ml de bromuro de bencilo, 438 mg de
hidrógeno-carbonato de potasio y 75 mg de
diciclohexano-18-corona-6,
y la mezcla se agitó a 20ºC durante 15 horas. Se filtró y el
material filtrado se concentró por evaporación en vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna en presencia de gel de
sílice. Se obtuvieron 976 mg.
MS (EI): 474 (pico de ion de molécula).
500 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-bencilmercapto-1-(4-metil-fenil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se disolvieron en 9 ml de diclorometano, se mezclaron con 303 mg de
ácido m-cloroperbenzoico (aproximadamente al 60%) y la mezcla
se agitó durante 2 horas a 20ºC. Se mezcló con una solución de
disulfito de sodio, se extrajo dos veces con diclorometano, las
fases orgánicas reunidas se levaron con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, con agua y con una
solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró por evaporación en vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice.
Se obtuvieron 232 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(fenilmetanosulfinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexa-
noico,
noico,
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,42-1,53 ppm m (2H);
1,62-1,84 m (4H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,42 s
(3H); 3,64 s (3H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,58 d (J = 12 Hz, 1H);
4,88 d (J = 12 Hz, 1H); 6,50 d (J = 2 Hz, 1H);
6,75-6,93 m (2H); 7,01 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,12 d
(J = 8 Hz, 2H); 7,20-7,33 m (5H); 7,82 d (J = 8 Hz,
1H),
y 189 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(fenilmetanosulfonil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]-hexanoico,
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,42-1,54 ppm m (2H);
1,58-1,82 m (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,42 s
(3H); 3,67 s (3H); 3,86 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,75 s (2H); 6,38 d (J =
2 Hz, 1H); 6,86 d (J = 8 Hz, 2H); 7,03 dd (J = 8,2 Hz, 1H);
7,15-7,38 m (7H); 7,82 d (J = 8 Hz, 1H).
200 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-mercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se calentaron a 150ºC durante 14 horas con 80 \mul de
2-cloro-piridina. Después de haber
añadido 200 \mul más de
2-cloro-piridina, se calentó a 170ºC
durante 3 horas. Después del enfriamiento, se purificó por
cromatografía en columna en presencia de gel de sílice. Se
obtuvieron 40 mg.
MS (EI): 461 (pico de ion de molécula).
100 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propilmercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar con
3-metoxi-propilamina de acuerdo con
la prescripción general de trabajo 4. Se obtuvieron 38 mg.
MS (EI) 483 (pico de ion de molécula).
100 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propanosulfonil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar con
3-metoxi-propilamina de acuerdo con
la prescripción general de trabajo 4. Se obtuvieron 105 mg.
MS (EI): 515 (pico de ion de molécula).
100 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-bencilmercapto-1-(4-metil-fenil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar con
3-metoxi-propilamina de acuerdo con
la prescripción general de trabajo 4. Se obtuvieron 53 mg
MS (EI): 531 (pico de ion de molécula).
100 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(fenilmetanosulfonil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi-hexanoico,
se hicieron reaccionar con
3-metoxi-propilamina de acuerdo con
la prescripción general de trabajo 4. Se obtuvieron 22 mg.
MS (EI): 563 (pico de ion de molécula).
7,5 g del éster metílico de ácido
6-(3-fenilamino-4-amino-fenil)oxi-hexanoico
se mezclaron con 8,23 g de urea y la mezcla se calentó a 140ºC
durante 4 horas. Después del enfriamiento, se mezcló con agua, se
extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas
reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio,
se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación en
vacío. El residuo se cristalizó a partir de diisopropil-éter. Se
obtuvieron 4,27 g.
P.f. 146,5-148ºC.
3 g del éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se mezclaron con 12 ml de oxicloruro de fósforo y la mezcla se
calentó a reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento, se
agitó en una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, se extrajo tres veces
con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de sodio, y se concentró por evaporación en vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna en presencia de gel
de sílice. Se obtuvieron 1,28 g.
MS (EI): 372 (pico de ion de molécula).
657 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-cloro-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se disolvieron en 13 ml de morfolina y la mezcla se agitó a 120ºC
durante 6 horas. Se concentró amplísimamente por evaporación en
vacío, se mezcló con agua, se extrajo con acetato de etilo, la fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 271 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,42-1,54 ppm m (2H);
1,55-1,80 (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,20 t (J =
7,5 Hz, 4H); 3,66 s (3H); 3,66 t (J = 7,5 Hz, 4H); 3,92 t (J = 7,5
Hz, 2H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1H); 6,82 dd (J = 8,2 Hz, 1H);
7,45-7,61 m (6H).
100 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-cloro-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se disolvieron en 2,5 ml de piperidina y la mezcla se agitó a 100ºC
durante 5 horas. Se concentró amplísimamente por evaporación en
vacío, se mezcló con agua, se extrajo con acetato de etilo, la fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 30 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,42-1,57 ppm m (8H);
1,63-1,80 m (4H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,10-3,18 m (4H); 3,65 s (3H); 3,90 t (J = 7,5 Hz,
2H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1H); 6,79 dd (J = 8,2 Hz, 1H);
7,40-7,58 m (6H).
5 g del éster metílico de ácido
6-[3-(4-metil-fenil)-4-amino-fenil]oxi-hexanoico
se mezclaron con 5,28 g de urea y la mezcla se calentó a 150ºC
durante 5 horas. Después del enfriamiento se mezcló con agua, se
extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas
reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio,
se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación en
vacío. El residuo se cristalizó a partir de diisopropil-éter. Se
obtuvieron 2,54 g.
P.f. 99-100ºC.
2,5 g del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se mezclaron con 10 ml de oxicloruro de fósforo y la mezcla se
calentó a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, se
introdujo por agitación en una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, se extrajo tres veces
con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de sodio, y se concentró por evaporación en vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna en presencia de gel
de sílice. Se obtuvieron 1,28 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,42-1,54 ppm m (2H);
1,60-1,84 m (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,50 s
(3H); 3,66 s (3H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,58 d (J = 2 Hz, 1H);
6,92 d (J = 8 Hz, 1H); 7,30 d (J = 7,5 Hz, 2H); 7,40 d (J = 7,5 Hz,
2H); 7,60 d (J = 8 Hz, 1H).
240 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-cloro-1-(4-metil-fenil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se mezclaron con 0,2 ml de
N,N-dimetil-formamida y 0,7 ml de
morfolina y la mezcla se agitó a 110ºC durante 7,5 horas. Se
añadieron 0,7 ml adicionales de morfolina y se calentó a 110ºC
durante 4 horas más. Se mezcló con agua, se extrajo con acetato de
etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró por evaporación en vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en presencia de gel de sílice. Se
obtuvieron 7 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,42-1,53 ppm m (2H);
1,60-1,82 m (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,50 s
(3H); 3,20 t (J = 7,5 Hz, 4H); 3,68 s (3H); 3,68 t (J = 7,5 Hz, 4H);
3,90 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,60 d (J = 2 Hz, 1H); 6,80 dd (J = 8,2 Hz,
1H); 7,38 s (4H); 7,48 d (J = 8 Hz, 1H).
240 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-cloro-1-(4-metil-fenil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se mezclaron con 0,2 ml de
N,N-dimetil-formamida y 0,75 ml de
piperidina, y la mezcla se agitó a 110ºC durante 7,5 horas. Se
añadieron 0,75 ml más de piperidina y se calentó a 110ºC durante 4
horas más. Se mezcló con agua, se extrajo con acetato de etilo, la
fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 16 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,40-1,58 ppm m (8H);
1,62-1,82 m (4H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 s
(3H); 3,14-3,22 m (4H); 3,68 s (3H); 3,88 t (J = 7,5
Hz, 2H); 6,58 d (J = 2 Hz, 1H); 6,78 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,36 s
(4H); 7,50 d (J = 8 Hz, 1H).
135 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-(morfolin-4-il)-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar con
3-metoxi-propilamina de acuerdo con
la prescripción general de trabajo 4. Se obtuvieron 94 mg.
MS (EI): 480 (pico de ion de molécula).
100 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-(piperidin-1-il)-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar con
3-metoxi-propilamina de acuerdo con
la prescripción general de trabajo 4. Se obtuvieron 47 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,40-1,55 ppm m (8H);
1,60-1,80 m (4H); 2,18 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,14-3,24 m (4H); 3,36 s (3H);
3,36-3,42 m (2H); 3,45 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,90 t
(J = 7,5 Hz, 2H); 6,00 s (ancho) (1H); 6,62 d (J = 2 Hz, 1H); 6,80
dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,40-7,62 m (6H).
200 mg del éster metílico de ácido
6-(3-fenilamino-4-amino-fenil)oxi-hexanoico
se mezclaron con 0,12 ml de ortocarbonato de tetrametilo y 40
\mul de ácido acético, y la mezcla se calentó a 80ºC durante 4
horas. Después del enfriamiento se mezcló con una solución 1 N de
hidróxido de sodio; se extrajo tres veces con acetato de etilo, las
fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de
cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 104 mg.
P.f. 104-106ºC.
56 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-metoxi-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar de acuerdo con la prescripción general de
trabajo 3. Se obtuvieron 33 mg.
P.f. 134-136ºC.
200 mg del éster metílico de ácido
6-(3-fenilamino-4-amino-fenil)oxi-hexanoico
se mezclaron con 0,19 ml de ortocarbonato de tetraetilo y 40 \mul
de ácido acético y la mezcla se calentó a 80ºC durante 4 horas.
Después del enfriamiento, se mezcló con una solución 1 N de
hidróxido de sodio, se extrajo tres veces con acetato de etilo, las
fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de
cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 124 mg.
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,45 ppm t (J = 8 Hz, 3H); 1,45-1,55 m
(2H); 1,63-1,85 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,67 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,60 t (J = 8 Hz, 2H), 6,72 d
(J = 2 Hz, 1H); 6,83 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,40-7,60
m (6H).
50 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-etoxi-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar de acuerdo con la prescripción general de
trabajo 3. Se obtuvieron 44 mg.
P.f. 127-130ºC.
200 mg del éster metílico de ácido
6-(3-fenilamino-4-amino-fenil)oxi-hexanoico
se disolvieron en 1 ml de
1,2-dicloro-etano, la solución se
mezcló con 85 \mul de dicloruro de
fenil-isocianuro y la mezcla se calentó a 65ºC
durante 6 horas. Después del enfriamiento, se mezcló con agua, se
extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas
reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio,
se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación en
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en
presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 55 mg.
MS (EI): 429 (pico de ion de molécula).
50 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-fenilamino-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar de acuerdo con la prescripción general de
trabajo 3. Se obtuvieron 33 mg.
P.f. 148-149,5ºC.
250 mg del éster metílico de ácido
6-[3-(4-metil-fenil)-4-amino-fenil]oxi-hexanoico
se disolvieron en 1 ml de 1,2 dicloro-etano, la
solución se mezcló con 0,1 ml de dicloruro de
fenil-isocianuro y la mezcla se calentó a 65ºC
durante 8 horas. Después del enfriamiento, se mezcló con agua, se
extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas
reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio,
se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación en
vacío. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de
etilo y dietil-éter. Se obtuvieron 147 mg.
P.f. 142-143,5ºC.
200 mg del éster metílico de ácido
6-(3-fenilamino-4-amino-fenil)oxi-hexanoico
se disolvieron en 2 ml de metanol, la solución se mezcló con 90
\mul de propil-isotiocianato y la mezcla se
calentó a 50ºC durante 3 horas. Después del enfriamiento, se mezcló
con una solución saturada de cloruro de amonio, se diluyó con agua,
se extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas
reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio,
se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación en
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en
presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 140 mg de un derivado de
tiourea, que se disolvieron en 1,5 ml de metanol. A esta solución se
le añadieron 0,16 ml de yodometano, y se calentó durante 4 horas a
reflujo. Después del enfriamiento, se mezcló con una solución acuosa
1 N de ácido clorhídrico, se extrajo tres veces con acetato de
etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución
saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró por evaporación en vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en presencia de gel de sílice. Se
obtuvieron 72 mg.
MS (EI): 395 (pico de ion de molécula).
30 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-propilamino-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar de acuerdo con la prescripción general de
trabajo 3. Se obtuvieron 17 mg.
P.f. 123-125ºC.
20 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-propilamino-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se disolvieron en 1 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 10 mg de
hidruro de sodio (al 80% en un aceite mineral), se agitó durante 30
minutos a 20ºC, luego se añadieron 50 \mul de yodometano a 0ºC y
se agitó durante 1 hora a 0ºC. Se mezcló con una solución saturada
de cloruro de amonio, se diluyó con agua, se extrajo tres veces con
acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con una
solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró por evaporación en vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice.
Se obtuvieron 6 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 0,70 ppm t (J = 7,5 Hz, 3H); 1,38-1,53 m
(4H); 1,63-1,83 m (4H); 2,31 t (J = 7,5 Hz, 2H);
2,82 s (3H); 3,02 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,88 t (J = 7,5
Hz, 2H); 6,53 d (J = 2 Hz, 1H); 6,77 dd (J = 8,2 Hz, 1H);
7,40-7,60 m (6H).
150 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-cloro-1-(4-metil-fenil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se disolvieron en 2 ml de dimetil-formamida, se
mezclaron con 54 mg de carbonato de potasio y 37 mg de fenol, y la
mezcla se agitó a 150ºC durante 7 días. Después del enfriamiento, se
mezcló con una solución saturada de cloruro de amonio, se diluyó con
agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases
orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro
de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna en presencia de gel de sílice. Se obtuvieron 78 mg.
MS (EI): 430 (pico de ion de molécula).
150 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-cloro-1-(4-metil-fenil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se disolvieron en 2 ml de dimetil-formamida, se
mezclaron con 54 mg de carbonato de potasio y 40 \mul de tiofenol,
y la mezcla se agitó a 140ºC durante 5 horas. Después del
enfriamiento, se mezcló con una solución saturada de cloruro de
amonio, se diluyó con agua, se extrajo tres veces con acetato de
etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución
saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró por evaporación en vacío. Se obtuvieron 158 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,40-1,52 ppm m (2H);
1,60-1,82 m (6H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,45 s
(3H); 3,65 s (3H); 3,91 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,52 d (J = 2 Hz, 1H);
6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,10-7,44 m (9H); 7,68 d
(J = 8 Hz, 1H).
180 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-fenilmercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se disolvieron en 4 ml de diclorometano, se mezclaron con 112 mg de
ácido m-cloroperbenzoico (aproximadamente al 55%) y
la mezcla se agitó a 20ºC durante 5 horas. Se mezcló con una
solución de disulfito de sodio, se extrajo dos veces con
diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavaron con una
solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio,
con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación en vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna en presencia de gel
de sílice. Se obtuvieron 56 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(fenilsulfinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]-hexanoico,
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,40-1,50 ppm m (2H);
1,60-1,80 m (6H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,48 s
(3H); 3,64 s (3H); 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,48 d (J = 2 Hz, 1H);
6,95 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,02-7,12 m (2H);
7,20-7,45 m (7H); 7,78 d (J = 8 Hz, 1H).
y 39 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(fenilsulfonil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]-hexanoico,
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,38-1,52 ppm m (2H);
1,60-1,80 m (6H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,50 s
(3H); 3,64 s (3H); 3,83 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,38 d (J = 2 Hz, 1H);
6,98 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,10 d (J = 8 Hz, 2H); 7,27 d (J = 8 Hz,
2H); 7,43 dd (J = 8,8 Hz, 2H); 7,58 m (1H); 7,72 d (J = 8,8 Hz, 2H);
7,78 d (J = 8 Hz, 1H).
109 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-propilmercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar con hidróxido de litio de acuerdo con la
prescripción general de trabajo 3. Se obtuvieron 104 mg.
MS (EI): 398 (pico de ion de molécula).
228 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-propanosulfonil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar con hidróxido de litio de acuerdo con la
prescripción general de trabajo 3. Se obtuvieron 152 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,03 ppm t (J = 8 Hz, 3H); 1,45-1,60 m
(2H); 1,62-1,95 m (6H); 2,36 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,45-3,56 m (2H); 3,90 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,51 d (J
= 2 Hz, 1H); 7,02 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,48-7,66 m
(5H); 7,77 d (J = 8 Hz, 1H).
490 mg del éster metílico de ácido
6-[(2-mercapto-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il)oxi]hexanoico
se disolvieron en 7 ml de
N,N-dimetil-formamida, se mezclaron
con 0,19 ml de bromuro de bencilo, 278 mg de
hidrógeno-carbonato de potasio y 49 mg de
diciclohexano-18-corona-6
y la mezcla se agitó a 20ºC durante 15 horas. Se filtró y el
material filtrado se concentró por evaporación en vacío. El residuo
se purificó por cromatografía en columna en presencia de gel de
sílice. Se obtuvieron 548 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,43-1,55 ppm m (2H);
1,62-1,83 m (6H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s
(3H); 3,90 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,58 s (2H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H);
6,90 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,20-7,59 m (10 H); 7,69 d
(J = 8 Hz, 1H).
300 mg del éster metílico de ácido
6-[(2-bencilmercapto-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se disolvieron en 6 ml de diclorometano, se mezclaron con 468 mg de
ácido m-cloroperbenzoico (aproximadamente al 60%) y la
mezcla se agitó a 20ºC durante 48 horas. Se mezcló con una solución
de disulfito de sodio, se extrajo dos veces con diclorometano, las
fases orgánicas reunidas se levaron con una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, con agua y con una
solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró por evaporación en vacío. Se obtuvieron 179
mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,42-1,55 ppm m (2H);
1,58-1,84 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,66 s
(3H); 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,75 s (2H); 6,38 d (J = 2 Hz, 1H);
6,96 dd (J = 8,2 Hz, 2H); 7,04 dd (J = 8,2 Hz, 1H);
7,20-7,50 m (8H); 7,82 d (J = 8 Hz, 1H).
235 mg del éster metílico de ácido
6-[(2-bencilmercapto-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il)oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar con hidróxido de litio de acuerdo con la
prescripción general de trabajo 3. Se obtuvieron 179 mg.
MS (EI): 446 (pico de ion de molécula).
175 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-(fenil-metanosulfonil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar con hidróxido de litio de acuerdo con la
prescripción general de trabajo 3. Se obtuvieron 143 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 1,42-1,88 m (6H); 2,38 t (J = 7,5 Hz,
2H); 3,85 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,75 s (2H); 6,38 d (J = 2 Hz, 1H);
6,97 dd (J = 8,2 Hz, 2H); 7,06 dd (J = 8,2 Hz, 1H);
7,18-7,50 m (8H); 7,83 d (J = 8 Hz, 1H).
128 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propilmercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar con hidróxido de litio de acuerdo con la
prescripción general de trabajo 3. Se obtuvieron 98 mg.
MS (EI): 412 (pico de ion de molécula).
147 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propanosulfonil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar con hidróxido de litio de acuerdo con la
prescripción general de trabajo 3. Se obtuvieron 71 mg.
MS (EI): 444 (pico de ion de molécula).
130 mg del éster metílico de ácido
6-[[2-bencilmercapto-1-(4-metil-fenil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar con hidróxido de litio de acuerdo con la
prescripción general de trabajo 3. Se obtuvieron 120 mg.
MS (EI): 460 (pico de ion de molécula).
293 mg del éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(fenilmetanosulfonil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se hicieron reaccionar con hidróxido de litio de acuerdo con la
prescripción general de trabajo 3. Se obtuvieron 114 mg.
MS (EI): 492 (pico de ion de molécula).
Para la preparación in vitro de microglías
activadas por A\beta se incubaron microglías primarias de ratas
con el péptido A\beta sintético:
Con el fin de simular las deposiciones de
A\beta, el péptido A\beta sintético se concentró por desecación
en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Para esto, una
solución original de péptido de 2 mg/ml de H_{2}O se diluyó a 1:50
en H_{2}O. Para el revestimiento de las placas de 96 pocillos se
emplearon 30 \mul de esta solución diluida de péptido por cada
pocillo y se concentraron por desecación a la temperatura ambiente
durante una noche.
Las microglías primarias de ratas se cosechan
desde cultivos mixtos de glías, que se habían obtenido a partir de
cerebros de ratas P3. Para la preparación de cultivos mixtos de
glías, los cerebros se extraen de ratas con una edad de 3 días y se
liberan de las meninges. El aislamiento de las células se consigue
mediante tripsinación (con una solución al 0,25% de tripsina durante
15 minutos, a 37ºC). Después de haber separado con respecto de
fragmentos de tejidos no digeridos con ayuda de una red de nylon de
40 \mum, las células aisladas se separan por centrifugación (a 800
revoluciones/10 minutos). El sedimento celular se vuelve a suspender
en un medio de cultivo y se transfiere a frascos de cultivo de
tejidos con una capacidad de 100 ml (1 cerebro por cada frasco de
cultivo de tejidos). Las células se cultivan durante un período de
tiempo de 5 a 7 días en un medio de Eagle modificado por Dulbecco
(DMEM, de Dulbeccos Modified Eagle Medium, con glutamina),
suplementado con penicilina (50 U/ml), estreptomicina (40 \mug/ml)
y 10% (v/v) de suero de ternero fetal (FCS de Foetal Calf Serum) a
37ºC y con 5% de CO_{2}. Durante esta incubación se forma un
césped celular adhesivo, que consta principalmente de astrocitos.
Las microglías proliferan como células no adhesivas o débilmente
adhesivas sobre este césped y se cosechan por medio de una
incubación con sacudimiento (a 420 revoluciones/ minuto, durante 1
hora).
Para la activación de las microglías mediante el
péptido A\beta se siembran 2,5 por 10^{4} microglías por pocillo
sobre placas de cultivo de tejidos revestidas con A\beta, y se
incuban durante un período de tiempo de 7 días en un medio DMEM (con
glutamina), suplementado con penicilina (50 U/ml), con
estreptomicina (40 \mug/ml) y 10% (v/v) de suero de ternero fetal
(FCS) a 37ºC y con 5% de CO_{2}. En el día 5 se añade un compuesto
conforme al invento en diferentes concentraciones (0,1, 0,3, 1,3 y
10 \mum).
Para la cuantificación de la reactividad de las
microglías, en el día 7 de cultivación se mide la actividad
metabólica a través de la reducción de MTS
(3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxi-fenil)-2-(sulfofenil)-2H-tetrazolio),
es decir el reactivo de Owen, Baltrop, J.A. y colaboradores
Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1, 6111
(1991)). La inhibición porcentual se refiere a un testigo tratado
solamente con DMSO. Los compuestos conformes al invento inhiben la
activación de las microglías. El compuesto del Ejemplo 9 (éster
metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(fenilmetano-sulfonil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
muestra una inhibición de CI_{50}=0,46 \muM y el compuesto del
Ejemplo 15, éster metílico de ácido
6-[[2-(morfolin-4-il)-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
muestra una inhibición de CI_{50} = 0,87 \muM.
Claims (15)
1. Derivados de bencimidazol con la fórmula
general I
en la
que
- R^{1}
- representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y O,
- \quad
- pudiendo el grupo arilo o heteroarilo estar sustituido con hasta tres radicales independientes unos de otros, seleccionados entre el conjunto que comprende:
- \quad
- F, Cl, Br, C(NH)NH_{2}, C(NH)NHR^{4}, C(NH)NR^{4}R^{4'},
- \quad
- C(NR^{4})NH_{2}, C(NR^{4})NHR^{4'}, C(NR^{4})NR^{4}R^{4'}, X-OH, X-OR^{4},
- \quad
- X-OCOR^{4}, X-OCONHR^{4}, X-COR^{4}, X-C(NOH)R^{4}, X-CN, X-COOH, X-COOR^{4}, X-CONH_{2}, X-CONR^{4}R^{4'}, X-CONHR^{4},
- \quad
- X-CONHOH, X-SR^{4}, X-SOR^{4}, X-SO_{2}R^{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{4},
- \quad
- SO_{2}NR^{4}R^{4'}, NO_{2}, X-NH_{2},
- \quad
- X-NHR^{4}, X-NR^{4}R^{4'}, X-NHSO_{2}R^{4}, X-NR^{4}SO_{2}R^{4'}, X-NHCOR^{4},
- \quad
- X-NHCOOR^{4}, X-NHCONHR^{4} y R^{4},
- \quad
- siendo X un enlace, CH_{2}, (CH_{2})_{2} o CH(CH_{3}), escogiéndose además los radicales R^{4} y R^{4'} de manera independiente uno de otro, de acuerdo con los significados indicados más adelante, y
- \quad
- realizándose que dos sustituyentes situados junto a R^{1} pueden estar unidos entre ellos en cada caso de tal manera que formen en común un grupo metanodiílbisoxi, etano- 1,2-diílbisoxi, propano-1,3-diílo o butano-1,4-diílo, cuando los sustituyentes situados junto a R^{1} están en posición orto uno con respecto al otro,
- Z
- representa una agrupación, seleccionada entre el conjunto que comprende NH, NR^{2'}, O, S, SO ó SO_{2}, en que R^{2'} tiene el significado seguidamente indicado,
R^{2} y R^{2'}, representan en
cada caso un radical, seleccionado entre el conjunto que
comprende:
- \quad
- perfluoroalquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, (alcanodiíl C_{0-3}-cicloalquilo C_{3-7}), (alcanodiíl C_{0-3}-arilo) y (alcanodiíl C_{0-3}-heteroarilo),
- \quad
- siendo el grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos, seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y O, y escogiéndose R^{2} y R^{2'}de manera independiente uno de otro,
- \quad
- pudiendo estar sustituidos los grupos arilo y heteroarilo en cada caso con hasta dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, NO_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5} y SO_{2}NH_{2}, y/o pudiendo llevar también un grupo metanodiílbisoxi o etano-1,2-diílbisoxi condensado,
- \quad
- realizándose que un miembro del anillo en el anillo de cicloalquilo puede ser un N de anillo o un O de anillo, cuando el anillo de cicloalquilo es de cinco miembros, o que uno o dos miembros del anillo en el anillo de cicloalquilo pueden ser en cada caso átomos de N de anillo y/o átomos de O de anillo, cuando el anillo de cicloalquilo es de seis o siete miembros,
- \quad
- pudiendo además los átomos de N de anillo estar sustituidos con alquilo C_{1-3} o alcanoílo C_{1-3},
- \quad
- o cuando Z es NR^{2'}, entonces R^{2} y R^{2'}, en común con Z, forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, pudiendo el anillo heterocíclico ser saturado, que puede contener un átomo de N, O ó S adicional, y que puede estar sustituido opcionalmente con un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende alquilo C_{1-4}, (alcanodiíl C_{0-3}-alcoxi C_{1-3}), alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo y fenilo,
- R^{3}
- representa uno o dos sustituyentes seleccionables independientemente unos de otros, seleccionados entre el conjunto que comprende:
- \quad
- hidrógeno, F, Cl, Br, OH, OR^{4}, OCOR^{4}, OCONHR^{4}, COR^{4},
- \quad
- CN, COOH, COOR^{4}, CONH_{2}, CONHR^{4}, CONR^{4}R^{4'}, CONHOH,
- \quad
- CONHOR^{4}, SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{4'},
- \quad
- NO_{2}, NH_{2}, NHR^{4}, NR^{4}R^{4'}, NHSO_{2}R^{4}, NR^{4}SO_{2}R^{4'}, NHSO_{2}R^{6},
- \quad
- NR^{4}SO_{2}R^{6}, NHCOR^{4}, NHCOOR^{4}, NHCONHR^{4}y R^{4},
- \quad
- escogiéndose los radicales R^{4}, R^{4'} y R^{6} de manera independiente unos de otros, y teniendo los significados señalados más adelante,
- A
- representa un grupo, seleccionado entre el conjunto que comprende alcanodiílo C_{1-10}, alquenodiílo C_{2-10}, alquinodiílo C_{2-10} y (alcanodiíl C_{0-3}-cicloalcanodiíl C_{3-7}-alcanodiílo C_{0-3}),
- \quad
- realizándose que un miembro del anillo en el anillo de cicloalquilo puede ser un N de anillo o un O de anillo, cuando el anillo de cicloalquilo es de cinco miembros, o que uno o dos miembros del anillo en el anillo de cicloalquilo pueden ser en cada caso átomos de N de anillo y/o átomos de O de anillo, cuando el anillo de cicloalquilo es de seis o siete miembros, pudiendo los átomos de N de anillo estar sustituidos con por lo menos un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende
- \quad
- alquilo C_{1-3} o alcanoílo C_{1-3},
- \quad
- realizándose además en las cadenas alifáticas de los grupos alcanodiílo C_{1-10}, alquenodiílo C_{2-10}, alquinodiílo C_{2-10} y (alcanodiíl C_{0-3}-cicloalcanodiíl C_{3-7}-alcanodiílo C_{0-3}) que un átomo de C puede ser intercambiado por O, NH, N-alquilo C_{1-3}o N-alcanoílo C_{1-3},
- \quad
- y pudiendo por lo menos uno de los grupos alquilo y cicloalquilo estar sustituidos con un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende =O, OH, O-alquilo C_{1-3}, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-3},
- \quad
- NH-alcanoílo C_{1-3}, N(alquilo C_{1-3})_{2} y
- \quad
- N(alquil C_{1-3})(alcanoílo C_{1-3}),
- B
- representa un radical seleccionado entre el conjunto que comprende COOH, COOR^{5}, CONH_{2}, CONHNH_{2}, CONHR^{5}, CONR^{5}R^{5'}, CONHOH, CONHOR^{5} y tetrazolilo,
- \quad
- estando B unido a un átomo de C del grupo A,
- \quad
- escogiéndose los radicales R^{5} y R^{5'} de manera independiente uno de otro, y teniendo los significados indicados más adelante,
- Y
- representa O,
R^{4} y R^{4'} representan en
cada caso un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende
CF_{3}, C_{2}F_{5}, alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-3} y (alcanodiíl
C_{0-3}-cicloalquilo
C_{3-7}),
- \quad
- realizándose que un miembro del anillo en el anillo de cicloalquilo puede ser un N de anillo o un O de anillo, cuando el anillo de cicloalquilo es de cinco miembros, o que uno o dos miembros del anillo en el anillo de cicloalquilo pueden ser en cada caso átomos de N de anillo y/o átomos de O de anillo, cuando el anillo de cicloalquilo es de seis o siete miembros, pudiendo los átomos de N de anillo estar sustituidos con alquilo C_{1-3} o alcanoílo C_{1-3},
R^{5} y R^{5'} representan en
cada caso un radical, seleccionado entre el conjunto que
comprende
- \quad
- alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, pudiendo un átomo de C en por lo menos uno de los radicales R^{5} y R^{5'}ser intercambiado por O, S, SO, SO_{2}, NH, N-alquilo C_{1-3} o N-alcanoílo C_{1-3}, además representan (alcanodiíl C_{0-3}-cicloalquilo C_{3-7}),
- \quad
- realizándose que un miembro del anillo en el anillo de cicloalquilo puede ser un N de anillo o un O de anillo, cuando el anillo de cicloalquilo es de cinco miembros, o que uno o dos miembros del anillo en el anillo de cicloalquilo pueden ser en cada caso átomos de N de anillo y/o átomos de O de anillo, cuando el anillo de cicloalquilo es de seis o siete miembros, pudiendo los átomos de N de anillo estar sustituidos con por lo menos un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende radicales alquilo C_{1-3} y radicales alcanoílo C_{1-3},
- \quad
- además representan (alcanodiíl C_{0-3}-arilo) y (alcanodiíl C_{0-3}-heteroarilo), pudiendo ser el grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y pudiendo contener uno o dos heteroátomos, seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y O,
- \quad
- pudiendo además por lo menos uno de los radicales alquilo y cicloalquilo de R^{5} y R^{5'} estar sustituido con hasta dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende CF_{3}, C_{2}F_{5}, OH, O-alquilo C_{1-3}, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-3}, NH-alcanoílo C_{1-3},
- \quad
- N-(alquilo C_{1-3})_{2}, N-(alquil C_{1-3})(alcanoílo C_{1-3}), COOH, CONH_{2} y COO-alquilo C_{1-3},
- \quad
- y realizándose que por lo menos uno de los radicales arilo y heteroarilo de R^{5} y R^{5'} puede estar sustituido con hasta dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, NO_{2}, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5} y SO_{2}NH_{2},
- \quad
- y/o realizándose además que por lo menos uno de los radicales alquilo, cicloalquilo, arilo y/o heteroarilo de R^{5} y R^{5'} puede llevar un grupo metanodiílbisoxi o etano-1,2-diílbisoxi condensado,
- \quad
- o realizándose que R^{5} y R^{5'}, en común con el átomo de N de amida de B, pueden formar un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, saturado o insaturado, que puede contener un átomo de N o de O o de S adicional, y que puede estar sustituido con alquilo C_{1-4}, (alcanodiíl C_{0-2}-alcoxi C_{1-4}),
- \quad
- alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo y arilo,
- R^{6}
- representa un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende (alcanodiíl C_{0-3}-arilo) y (alcanodiíl C_{0-3}-heteroarilo), siendo el grupo heteroarilo de cinco o miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos, seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y O, y
- \quad
- realizándose que por lo menos uno de los grupos arilo y heteroarilo está sustituido con hasta dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, NO_{2}, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5} y SO_{2}NH_{2}, o que por lo menos uno de los grupos arilo o heteroarilo puede llevar también un grupo metanodiílbisoxi o etano-1,2-diílbisoxi.
2. Derivados de bencimidazol de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} representa
fenilo y puede estar sustituido con hasta dos radicales
independientes uno de otro, seleccionados entre el conjunto que
comprende F, Cl, Br, C(NH)NH_{2},
C(NH)NHR^{4}, C(NH)NR^{4}R^{4'},
C(NR^{4})NH_{2},
C(NR^{4})NHR^{4'},
C(NR^{4})NR^{4}R^{4'}, OH, OR^{4}, OCOR^{4},
OCONHR^{4}, COR^{4}, C(NOH)R^{4}, CN, COOH,
COOR^{4}, CONH_{2}, CONR^{4}R^{4'}, CONHR^{4}, CONHOH,
SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}R^{4}, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHR^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{4'}, NO_{2}, NH_{2},
NHR^{4}, NR^{4}R^{4'}, NHCONHR^{4} y R^{4}.
3. Derivados de bencimidazol de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizados porque R^{3} es un radical
seleccionado entre el conjunto que comprende hidrógeno, F, Cl, Br,
CH_{3}, C_{2}H_{5}, CF_{3}, C_{2}F_{5}, OH, OR^{4},
NHSO_{2}R^{6} y NHCOR^{4}.
4. Derivados de bencimidazol de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizados porque B representa un
radical seleccionado entre el conjunto que comprende COOH,
COOR^{5}, CONH_{2}, CONHR^{5} y CONR^{5}NR^{5'}.
5. Derivados de bencimidazol de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizados porque
B-A-Y está situado en la posición 6
del bencimidazol.
6. Derivados de bencimidazol de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizados porque R^{6} representa un
grupo fenilo o heteroarilo, siendo el grupo heteroarilo decinco o
seis miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos, seleccionados
entre el conjunto que comprende N, S y O.
7. Bencimidazoles de la fórmula general I de
acuerdo con la reivindicación 1, en que
- R^{1}
- es un grupo fenilo, que puede estar sustituido con hasta dos radicales independientes uno de otro, seleccionados entre el conjunto que comprende:
- \quad
- F, Cl, Br,
- \quad
- C(NH)NH_{2}, C(NH)NHR^{4}, C(NH)NR^{4}R^{4'}, C(NR^{4})NH_{2},
- \quad
- C(NR^{4})NHR^{4'}, C(NR^{4})NR^{4}R^{4'},
- \quad
- OH, OR^{4}, OCOR^{4}, OCONHR^{4},
- \quad
- COR^{4}, C(NOH)R^{4},
- \quad
- CN, COOH, COOR^{4}, CONH_{2}, CONR^{4}R^{4'}, CONHR^{4}, CONHOH,
- \quad
- SR^{4}, SOR^{4}, SO_{2}R^{4},
- \quad
- SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{4}, SO_{2}NR^{4}R^{4'},
- \quad
- NO_{2}, NH_{2}, NHR^{4}, NR^{4}R^{4'}, NHCONHR^{4} y
- \quad
- R^{4},
- \quad
- escogiéndose los radicales R^{4} y R^{4'}, de manera independiente uno de otro, de acuerdo con los significados seguidamente indicados, y pudiendo dos sustituyentes situados junto a R^{1} estar unidos entre sí de tal manera que en común formen un grupo metanodiílbisoxi, etano-1,2-diílbisoxi, propano-1,3-diílo o butano-1,4-diílo, cuando ellos están situados en posición orto uno con respecto al otro,
- Z
- significa NH, NR^{2'}, O, SO ó SO_{2}
R^{2} y R^{2'}
independientemente uno de otro, representan en cada caso un radical,
seleccionado entre el conjunto que
comprende:
- \quad
- perfluoroalquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}, (alcanodiíl C_{0-3}-arilo) y (alcanodiíl C_{0-3}-heteroarilo),
- \quad
- siendo el grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos, seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y O,
- \quad
- pudiendo los grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos en cada caso con hasta dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, NO_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5} y SO_{2}NH_{2},
- \quad
- o cuando Z es NR^{2'}, entonces R^{2} y R^{2'}, en común con Z, forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, pudiendo además el anillo heterocíclico contener un átomo adicional de O ó S, y pudiendo estar sustituido opcionalmente con un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende alquilo C_{1-4}, (alcanodiíl C_{0-3}-alcoxi C_{1-3}), alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo y arilo,
- R^{3}
- significa hidrógeno,
- A
- alcanodiílo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de C,
- B
- significa un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende COOH, COOR^{5}, CONH_{2}, CONHR^{5} y CONR^{5} R^{5'}, en cada caso unido a un átomo de C del grupo A,
- \quad
- estando seleccionados los radicales R^{5} y R^{5'}, de manera independiente unos de otros, de acuerdo con los significados indicados más adelante,
- Y
- significa O,
- \quad
- en que, en los radicales precedentes, los radicales R^{4}, R^{4'}, R^{5} y R^{5'} tienen los siguientes significados:
R^{4} y R^{4'}
independientemente uno de otro, significan en cada caso un radical,
seleccionado entre el conjunto que comprende CF_{3},
C_{2}F_{5}, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-3} y
(alcanodiíl C_{0-3}-cicloalquilo
C_{3-7}),
- \quad
- pudiendo los radicales alquilo estar sustituidos opcionalmente con un radical, seleccionado entre el conjunto formado por OH, OCH_{3} y SCH_{3},
R^{5} y R^{5'}
independientemente uno de otro, significan en cada caso un radical,
seleccionado entre el conjunto que comprende alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, (alcanodiíl
C_{0-3}-cicloalquilo
C_{3-7}), (alcanodiíl
C_{0-3}-fenilo) y (alcanodiíl
C_{0-3}-heteroarilo), siendo el
grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y conteniendo uno o dos
heteroátomos, seleccionados entre el conjunto que comprende N, S y
O,
- \quad
- pudiendo todos los radicales alquilo y cicloalquilo precedentemente mencionados estar sustituidos con un radical, seleccionado entre el conjunto que comprende CF_{3}, C_{2}F_{5}, OH, O-alquilo C_{1-3}, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-3}, NH-alcanoílo C_{1-3}, N(alquilo C_{1-3})_{2}, N(alquil C_{1-3})(alcanoílo C_{1-3}), COOH, CONH_{2} y COO-alquilo C_{1-3}, y pudiendo todos los grupos fenilo y heteroarilo precedentemente mencionados estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados entre el conjunto que comprende F, Cl, Br, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, NO_{2}, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, C_{2}F_{5} y SO_{2}NH_{2}, y/o pudiendo llevar también un grupo metanodiílbisoxi o etano-1,2-diílbisoxi condensado,
- \quad
- o R^{5} y R^{5'}, en común con el átomo de N de amida de B, forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, saturado o insaturado, que puede contener un átomo de N o de O o de S adicional y que puede estar sustituido con alquilo C_{1-4}, (alcanodiíl C_{0-2}-alcoxi C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo o fenilo.
8. Derivados de bencimidazol de acuerdo con la
reivindicación 7, caracterizados porque R^{5} y R^{5'}
representan en cada caso un radical seleccionado entre el conjunto
que comprende alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
(alcanodiíl C_{0-3}-cicloalquilo
C_{3-7}), (alcanodiíl
C_{0-3}-arilo) y (alcanodiíl
C_{0-3}-heteroarilo), realizándose
que el arilo representa fenilo y que los radicales alquilo y
cicloalquilo están sustituidos con un radical seleccionado entre el
conjunto que comprende CF_{3}, C_{2}F_{5}, OH,
O-alquilo C_{1-3}, NH_{2},
NH-alquilo C_{1-3},
NH-alcanoílo
C_{1-3}, N-(alquilo
C_{1-3})_{2},
N-(alquilo C_{1-3}) (alcanoílo
C_{1-3}),
COOH, CONH_{2} y COO-alquilo de
C_{1-3}.
9. Derivados de bencimidazol de acuerdo con la
reivindicación 7, caracterizados porque el arilo en R^{1}
representa fenilo (C_{6}H_{5}-) o
p-metil-fenilo
(p-CH_{3}-C_{6}H_{4}-).
10. Derivados de bencimidazol de acuerdo con la
reivindicación 7, caracterizados porque R^{2} representa
alquilo C_{1-3}, fenilo,
metil-fenileno, bencilo o heteroarilo.
11. Derivados de bencimidazol de la fórmula
general I de acuerdo con la reivindicación 1
éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-propilmercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-propanosulfinil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-propanosulfonil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propilmercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propanosulfinil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propanosulfonil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[2-bencilmercapto-1-(4-metil-fenil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(fenilmetanosulfinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(fenilmetanosulfonil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(2-piridinil)mercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
N-(3-metoxi-propil)-6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propilmercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanamida
N-(3-metoxi-propil)-6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propanosulfonil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanamida
N-(3-metoxi-propil)-6-[[2-bencilmercapto-1-(4-metil-fenil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]
N-(3-metoxi-propil)-6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(fenilmetano-sulfonil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanamida
éster metílico de ácido
6-[[2-(morfolin-4-il)1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[2-(piperidin-1-il)1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(morfolin-4-il)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(piperidin-1-il)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
N-(3-metoxi-propil)-amida
de ácido
6-[[2-(morfolin-4-il)-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
N-(3-metoxi-propil)-amida
de ácido
6-[[2-(piperidin-1-il)-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[2-metoxi-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
ácido
6-[[2-metoxi-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]-hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[2-etoxi-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
ácido
6-[[2-etoxi-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]-hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-fenilamino-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
ácido
6-[[1-fenil-2-fenilamino-1H-bencimidazol-6-il]oxi]-hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-fenilamino-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-propilamino-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
ácido
6-[[1-fenil-2-propilamino-1H-bencimidazol-6-il]-oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[2-(N-metil-N-propil)amino-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-feniloxi-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-fenilmercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(fenilsulfinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(fenilsulfonil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
ácido
6-[[1-fenil-2-propilmercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
ácido
6-[[1-fenil-2-propanosulfonil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[(2-bencilmercapto-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
éster metílico de ácido
6-[[1-fenil-2-(fenilmetano-sulfonil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
ácido
6-[(2-bencilmercapto-1-fenil-1H-bencimidazol-6-il)-oxi]hexanoico
ácido
6-[[1-fenil-2-(fenilmetanosulfonil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propilmercapto-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-propanosulfonil-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
ácido
6-[[2-bencilmercapto-1-(4-metil-fenil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
ácido
6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(fenilmetanosulfonil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
12. Utilización de los derivados de bencimidazol
con la fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones
1 a 11 para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento
de enfermedades asociadas con una activación de las microglías, así
como para la profilaxis contra estas enfermedades, comprendiendo los
derivados de bencimidazol adicionalmente también compuestos, en los
que B representa hidrógeno.
13. Formulaciones farmacéuticas, que contienen
por lo menos un derivado de bencimidazol con la fórmula general I de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, así como por lo
menos un vehículo farmacéuticamente compatible.
14. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias,
alérgicas, infecciosas o autoinmunitarias.
15. Utilización de acuerdo con la reivindicación
14 para el tratamiento de un ictus.
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