CN103435552A

CN103435552A - 一种1,2-二取代苯并咪唑类化合物的制备方法

Info

Publication number: CN103435552A
Application number: CN2013102715536A
Authority: CN
Inventors: 崔冬梅; 朱观明; 张辰
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2013-06-28
Filing date: 2013-06-28
Publication date: 2013-12-11

Abstract

本发明公开了一种式（I）所示的1,2-二取代苯并咪唑类化合物的制备方法：将式（II）所示的醛类化合物与式（III）所示的邻苯二胺混合，在纳米氧化锌催化剂的作用下，在惰性有机溶剂或水中，10～150℃温度下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后，反应液后处理制得式（I）所示的1,2-二取代苯并咪唑类化合物。本发明选用了纳米氧化锌为催化剂，反应条件温和，操作方便，收率较高。

Description

一种1,2-二取代苯并咪唑类化合物的制备方法

（一）技术领域

本发明涉及一种1,2-取代的苯并咪唑类化合的制备方法。

（二）背景技术

苯并咪唑环类化合物具有抗HIV-1、抗肿瘤、抗细胞增殖、抗寄生虫、抗炎症、抗氧化和抗癫痫等多种生物活性。传统的1,2-取代的苯并咪唑类化合物的合成方法主要是通过两分子醛类化合物与邻苯二胺通过脱水环合反应制备。但该制备方法仍存在很多缺陷：如有的需要添加氧化剂，增加了操作的危险型，有的使用价格昂贵的不宜回收的催化剂，有的选择性不高，适用范围不广，因此限制了其应用性。

（三）发明内容

本发明目的是改进现有技术的缺陷，提供一种催化剂易得、可多次重复利用、条件温和，操作简便，容易控制和收率较高的1,2-二取代苯并咪唑类化合物的化学合成方法。

本发明采用的技术方案是：

一种式（I）所示的1,2-二取代苯并咪唑类化合物的制备方法，所述的方法为：将式（II）所示的醛类化合物与式（III）所示的邻苯二胺混合，在纳米氧化锌催化剂的作用下，在惰性有机溶剂或水中，10～150℃温度下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后，反应液后处理制得式（I）所示的1,2-二取代苯并咪唑类化合物；所述的邻苯二胺与式（II）所示的醛类化合物、催化剂的物质的量之比为1:1.0～5.0:0.01～0.5；所述反应式如下：

式(I)或式(II)中，R为C1～C8的烷基、苯基或苯环上有取代基的取代苯基，所述苯环上的取代基为C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氯或对二甲胺基；式(I)中，不同位置的R表示相同的取代基。

进一步，优选所述R为苯基、对甲基苯基、邻氯苯基、邻甲氧基苯基、对二甲胺基苯基或丙基。

本发明所述的催化剂为纳米氧化锌，平均粒径为10～50nm，优选为30nm。

本发明所述的惰性有机溶剂可以选用卤代烃类、取代苯类、醚类、醇类、亚砜类或烷基腈类化合物，优选为卤代烃类或醇类。

较为具体的，本发明所述惰性有机溶剂优选为1,1,2,2-四氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基亚砜或乙腈，更优选为1,1,2,2-四氯乙烷、三氯甲烷、甲醇或乙醇，最优选为1,1,2,2-四氯乙烷或乙醇。

所述的邻苯二胺与式（II）所示的醛类化合物、催化剂的物质的量之比为1:1.0～5.0:0.01～0.5，优选为1:2.0～3:0.025～0.20，更优选为1:2.2～3:0.025～0.20，最优选为1：2.2：0.1。

所述惰性有机溶剂或水的体积用量以邻苯二胺的物质的量通常计为0.1～5mL/mmol；优选为0.5～3mL/mmol，最优选为2mL/mmol。

进一步，本发明所述反应的温度优选为20～150℃；更优选为40～120℃，最优选60℃。

本发明可利用TLC跟踪监测反应进程，通常的反应时间为0.5～30小时，优选为1～15小时；最优选1～9小时。

本发明在反应结束后，所得反应液经常规后处理即可获得目标产物。本发明推荐所述的后处理方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤后取有机相干燥、浓缩，然后经柱层析分离，以体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集R_f值0.3～0.35的洗脱液，洗脱液减压蒸馏除去溶剂、干燥，制得式（I）所示的1,2-二取代苯并咪唑类化合物。

较为具体的，推荐本发明所述的1,2-二取代苯并咪唑类化合物的制备方法按照以下步骤进行：将式（II）所示的醛类化合物与式（III）所示的邻苯二胺混合，在纳米氧化锌催化剂的作用下，在惰性有机溶剂中，40～120℃温度下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤后取有机相干燥、浓缩，然后经柱层析分离，以体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集R_f值0.3～0.35的洗脱液，洗脱液减压蒸馏除去溶剂、干燥，制得式（I）所示的1,2-二取代苯并咪唑类化合物；所述的邻苯二胺与式（II）所示的醛类化合物、催化剂的物质的量之比为1:2.2～3:0.025～0.20；所述纳米氧化锌的平均粒径为10～50nm；所述惰性有机溶剂为1,1,2,2-四氯乙烷或乙醇。

本发明提供的1,2-二取代苯并咪唑类化合物的制备方法，其关键在于选用了纳米氧化锌为催化剂。其优点是：(1)反应条件温和，操作方便，收率较高；(2)催化剂纳米氧化锌易得，并且不需要处理就可以重复利用多次而对反应效果没有任何影响。(3)本反应符合原子经济原则，原料利用率高。

鉴于苯并咪唑环类化合物具有抗HIV-1、抗肿瘤、抗细胞增殖、抗寄生虫、抗炎症、抗氧化和抗癫痫等多种生物活性，因此本发明有着广泛的应用前景。

（四）具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1：化合物（I-1）

将邻苯二胺(0.1080g,1mmol)，苯甲醛(233.5ul,2.2mmol)，纳米氧化锌（购于阿拉丁试剂公司，粒径为30±10nm）(0.0082g,0.1mmol)在1,1,2,2-四氯乙烷(2mL)中混合，60℃油浴中搅拌反应，TLC跟踪反应，反应1小时反应完全。反应结束后，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯体积比=8:1的混合溶剂为洗脱剂，收集R_f值0.3～0.35的洗脱液，洗脱液减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到目标化合物(I-1)0.2095g，收率为73.7%。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.76–7.67(m,2H),7.51–7.46(m,3H),7.38–7.31(m,4H),7.27–7.21(m,2H),7.13(d,J=7.0Hz,2H),5.48(s,2H).

实施例2：

将溶剂换成CHCl₃(0.5ml)，其他操作同实施例1，收率为74.4%。

实施例3：

将溶剂换成水，反应时间为1.5h，其他操作同实施例1，收率为67.3%。

实施例4：

将溶剂换成DMSO，其他操作同实施例1，收率为37.8%。

实施例5：

将溶剂换成甲醇，其他操作同实施例1，收率为71.8%。

实施例6：

将溶剂换成乙醇，其他操作同实施例1，收率为63.1%。

实施例7：

将溶剂换成THF，其他操作同实施例1，收率为41.9%。

实施例8：

将溶剂换成1，4-二氧六环，其他操作同实施例1，收率为30%。

实施例9：

将溶剂换成甲苯，其他操作同实施例1，收率为35%。

实施例10：

将溶剂换成乙腈，其他操作同实施例1，收率为44.2%。

实施例11：

将溶剂换成氯苯，其他操作同实施例1，收率为62.6%。

实施例12：

将纳米氧化锌的量减少到0.0020g(0.025mmol)，其他操作同实施例1，收率为66.4%。

实施例13：

将纳米氧化锌的量增加到0.0163g(0.2mmol)，其他操作同实施例1，收率为69.2%。

实施例14：

将反应温度降低到40℃，其他操作同实施例1，收率为55.1%。

实施例15：

将反应温度升高到120℃，其他操作同实施例1，收率为52.9%。

实施例16：

将反应时间延长至9h，其他操作同实施例1，收率为60.6%。

实施例17：

将苯甲醛的使用量减少至2.0mmol，其他操作同实施例1，收率为44.5%。

实施例18：

将苯甲醛的使用量增加至3.0mmol，其他操作同实施例1，收率为45.3%。

实施例19：

用260.4ul(2.2mmol)对甲基苯甲醛替代苯甲醛，其他操作同实施例1，得到目标产物(Ⅰ-2)，收率为63.3%。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.60(d,J=8.1Hz,2H),7.33-7.29(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.25–7.19(m,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.02(d,J=8.0Hz,2H),5.43(s,2H),2.42(s,3H),2.35(s,3H).

实施例20：

用0.3008g(2.2mmol)邻甲氧基苯甲醛替代苯甲醛，其他操作同实施例1，得到目标产物(Ⅰ-3)，收率为77.3%。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.55(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.50–7.41(m,1H),7.23-7.20(m,3H),7.07-7.04(m,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),6.79-6.76(m,1H),6.70(d,J=6.9Hz,1H),5.25(s,2H),3.80(s,3H),3.60(s,3H).

实施例21：

用0.3280g(2.2mmol)对二甲胺基苯甲醛替代苯甲醛，其他操作同实施例1，得到目标产物(Ⅰ-4)，收率为78.5%。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J=7.9Hz,1H),7.64(d,J=8.9Hz,2H),7.27-7.24(m,1H),7.24–7.16(m,2H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.75(d,J=8.9Hz,2H),6.70(d,J=8.7Hz,2H),5.39(s,2H),3.03(s,6H),2.95(s,6H).

实施例22：

用247.7ul(2.2mmol)邻氯苯甲醛替代苯甲醛，其他操作同实施例1，得到目标产物(Ⅰ-5)，收率为56.8%。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.50–7.41(m,2H),7.38–7.31(m,3H),7.29-7.26(m,1H),7.25–7.15(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.64(d,J=7.7Hz,1H),5.38(s,2H).

实施例23：

用159.5ul(2.2mmol)正丙醛替代苯甲醛，其他操作同实施例1，得到目标产物(Ⅰ-6)，收率为33.6%。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.81–7.66(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.26–7.17(m,2H),4.14–4.04(m,2H),2.90–2.78(m,2H),1.93(dd,J=15.2,7.5Hz,2H),1.78(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),1.44–1.37(m,2H),1.07(t,J=7.4Hz,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)。

Claims

1.一种式（I）所示的1,2-二取代苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述的方法为：将式（II）所示的醛类化合物与式（III）所示的邻苯二胺混合，在纳米氧化锌催化剂的作用下，在惰性有机溶剂或水中，10～150℃温度下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后，反应液后处理制得式（I）所示的1,2-二取代苯并咪唑类化合物；所述的邻苯二胺与式（II）所示的醛类化合物、催化剂的物质的量之比为1:1.0～5.0:0.01～0.5；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R为苯基、对甲基苯基、邻氯苯基、邻甲氧基苯基、对二甲胺基苯基或丙基。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述纳米氧化锌的平均粒径为10～50nm。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述惰性有机溶剂为1,1,2,2-四氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基亚砜或乙腈。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述惰性有机溶剂为1,1,2,2-四氯乙烷、三氯甲烷、甲醇或乙醇。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述邻苯二胺与式（II）所示的醛类化合物、催化剂的物质的量之比为1:2.0～3:0.025～0.20。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应的温度为40～120℃。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤后取有机相干燥、浓缩，然后经柱层析分离，以体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集R_f值0.3～0.35的洗脱液，洗脱液减压蒸馏除去溶剂、干燥，制得式（I）所示的1,2-二取代苯并咪唑类化合物。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按以下步骤进行：将式（II）所示的醛类化合物与式（III）所示的邻苯二胺混合，在纳米氧化锌催化剂的作用下，在惰性有机溶剂中，40～120℃温度下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤后取有机相干燥、浓缩，然后经柱层析分离，以体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集R_f值0.3～0.35的洗脱液，洗脱液减压蒸馏除去溶剂、干燥，制得式（I）所示的1,2-二取代苯并咪唑类化合物；所述的邻苯二胺与式（II）所示的醛类化合物、催化剂的物质的量之比为1:2.2～3:0.025～0.20；所述纳米氧化锌的平均粒径为10～50nm；所述惰性有机溶剂为1,1,2,2-四氯乙烷或乙醇。