PL199010B1 - Sposób otrzymywania chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo) - guanidyny - Google Patents
Sposób otrzymywania chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo) - guanidynyInfo
- Publication number
- PL199010B1 PL199010B1 PL355149A PL35514900A PL199010B1 PL 199010 B1 PL199010 B1 PL 199010B1 PL 355149 A PL355149 A PL 355149A PL 35514900 A PL35514900 A PL 35514900A PL 199010 B1 PL199010 B1 PL 199010B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methanesulfonyl
- bis
- guanidine
- methylbenzoyl
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- GROMEQPXDKRRIE-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N GROMEQPXDKRRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- CVIBPRTWFCEOJU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NC(N)=N CVIBPRTWFCEOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl-[2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NC(N)=N OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 claims description 5
- XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-M methanesulfinate Chemical compound CS([O-])=O XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OBYSQDHKQUWQEW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O OBYSQDHKQUWQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000084 Antiporters Proteins 0.000 description 4
- 102000003669 Antiporters Human genes 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- YGYZEHXIHONBML-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O YGYZEHXIHONBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- RTIPTGMVQIIMKL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1Br RTIPTGMVQIIMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPZKRMZEPBEBY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(Cl)=O KBPZKRMZEPBEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical compound NC(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-N methanesulfinic acid Chemical compound CS(O)=O XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- LAGJGWGBDKKIQX-UHFFFAOYSA-N n-[amino-(sulfonylamino)methylidene]benzamide Chemical class O=S(=O)=NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LAGJGWGBDKKIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010093115 growth factor-activatable Na-H exchanger NHE-1 Proteins 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- NSFUOQCLHUVYCH-UHFFFAOYSA-L magnesium;methanesulfinate Chemical compound [Mg+2].CS([O-])=O.CS([O-])=O NSFUOQCLHUVYCH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- JDWCUDYOWWEXAQ-UHFFFAOYSA-M potassium;methanesulfinate Chemical compound [K+].CS([O-])=O JDWCUDYOWWEXAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Wodzian chlorowodorku N-(4,5-bis-me- tanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest wodzian chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny oraz sposób otrzymywania chlorowodorku oraz wodzianów chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny. Wodzian chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny jest NHE-1 selektywnym inhibitorem (Antiporter) wymiany Na+/H+.
Sulfonylo-benzoiloguanidyny są znane na przykład z opisu patentowego EP 0 758 644 A1.
Substancje te są spotykane w inhibitorach komórkowej wymiany Na+/H+ (Antiporter), to jest w związkach, które hamują mechanizmy wymiany w komórkach (Diising et al., Med. Klin. 1992, 87, 367-384), a więc są dobrymi środkami antyarytmicznymi, które nadają się szczególnie do leczenia arytmii, występującej jako następstwo niedoboru tlenu.
Substancje te wykazują pożądane działanie kardioochronne, a zatem nadają się szczególnie do leczenia ostrych zawałów mięśnia sercowego, w profilaktyce zawałowej, leczeniu pozawałowym, chronicznej niewydolności serca i w leczeniu dusznicy bolesnej. Ponadto mogą być stosowane przeciwko wszystkim uszkodzeniom patologicznym hipoksyjnym i niedokrwiennym, tak więc mogą być stosowane przeciw pierwotnym lub wtórnym przyczynom chorób. Związki te nadają się również do zastosowań profilaktycznych.
W oparciu o ochronne działanie tych substancji w patologicznych przypadkach hipoksyjnych lub niedokrwiennych proponuje się kolejne możliwości ich zastosowania przy zabiegach chirurgicznych do czasowej osłony organów, przy transplantacjach organów do ochrony pobieranych organów, w angioplastyce naczyń lub serca, w niedokrwieniu układu nerwowego, w terapii stanów szoku i do zapobiegania nadciśnieniu.
Ponadto związki te mogą być również stosowane jako środki terapeutyczne w chorobach wywołanych przez rozrost komórek, takich jak stwardnienie tętnic, cukrzyca i powikłania cukrzycowe, choroby nowotworowe, choroby fibrotyczne, szczególnie choroby płuc, wątroby i nerek, jak przerost organów (Hypertrophie) i rozrost (Hyperplasie). Ponadto związki podawane zewnętrznie nadają się do zastosowań diagnostycznych do rozpoznawania chorób, którym towarzyszy podwyższona aktywność wymiany Na+/H+ (Antiporter), na przykład w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach.
Związki te mogą być zatem stosowane jako substancje czynne w lekach używanych zarówno w medycynie jak i weterynarii. Ponadto mogą znaleźć zastosowanie jako półprodukty do otrzymywania kolejnych substancji aktywnych farmaceutycznie.
Celem wynalazku było znalezienie wysoce skutecznych związków, które charakteryzowałyby się dobrym wchłanianiem przy podawaniu doustnym.
Doskonałą i wysoce skuteczną substancją jest wykrystalizowany wodzian chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny, który wyróżnia się dobrym wchłanianiem przy podawaniu doustnym. Wodzian chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny podawany jest zatem korzystnie w formie doustnej.
Wchłanianie z układu pokarmowego przy podawaniu doustnym określa się w plazmie krwi, poprzez porównanie stężenia substancji aktywnej podanej doustnie i dożylnie (dawka znormalizowana AUCpo/AUCiv) [AUC = area under the curve (powierzchnia pod krzywą)]. Szczury wykazują udział wchłaniania 98% (podawanie doustne znakowanych radioaktywnie substancji). U psa biodyspozycyjność wodzianu chlorowodorku wynosiła od 88% do 99%, u 2 małp otrzymano od 75% do 96%.
Tak więc udział wchłaniania jest co najmniej jednakowy lub wyższy od potwierdzonej biodyspozycyjności, zatem również u tych zwierząt udowodniono bardzo dobre wchłanianie.
Przedmiotem wynalazku jest wodzian chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny. Związek według wynalazku jest oceniany jako związek z wyboru w porównaniu ze związkiem przedstawionym w opisie patentowym EP 0 758 644.
Jeśli substancja jest szeroko omawiana, to jej otrzymywanie budzi duże zainteresowanie. Odtworzenie wolnej zasady N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny i jej analogii przedstawiono w opisie patentowym EP 0 758644 A1.
Znane syntezy zawierają jednak wiele pojedynczych kroków, z których część jest niewłaściwie wykorzystywana, jak również zanieczyszcza środowisko i jest prowadzona w niebezpiecznych warunkach reakcji, jak np. reakcja z metylomerkaptanem lub utlenianie tioestru do sulfonu.
Istnieje zatem duże zainteresowanie znalezieniem lepszego sposobu otrzymywania N-(4,5-bismetanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny, jej chlorowodorku i wodzianów chlorowodorku.
PL 199 010 B1
Celem wynalazku było znalezienie nowego wariantu syntezy wymienników Na+/H+ (Antiporter), który byłby krótszy oraz bardziej efektywny w porównaniu z tradycyjnymi sposobami.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania pochodnej benzoiloguanidyny, chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny o wzorze l, w którym Me oznacza metyl, oraz wodzianów chlorowodorków, który charakteryzuje się tym, że w pierwszym etapie zwią zek wyjś ciowy o wzorze II, w którym Me oznacza grupę metylową , a Q oznacza F lub Cl, w jednoetapowej reakcji substytucji nukleofilowej aktywowanego aromatu z metanosulfinianem zostaje przekształcony w grupę 4-metanosulfonylową, następnie w drugim etapie związek o wzorze III przekształca się w chlorek kwasowy i z guanidyną ulega przemianie w N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidynę, a w trzecim etapie w reakcji w wodnym HCl ulega przekształceniu w chlorowodorek o wzorze l i/lub w wodzian chlorowodorku.
Otrzymywanie związku wyjściowego o wzorze II zachodzi na przykład z 2-bromo-5-chlorotoluenu przez wymianę halogen-metal i reakcję CO2 z kwasem 4-chloro-2-metylobenzoesowym i reakcję przyłączenia kwasu 4-chloro-2-metylobenzoesowego z kwasem chlorosulfonowym, sulfinianem sodowym i jodkiem metylowym do kwasu 4-chloro-2-metylo-5-metylosulfonylobenzoesowego lub poprzez reakcję 2-bromo-5-chlorotoluenu z kwasem metanosulfonowym i chlorkiem tionylu w reakcji Friedel-Crafts w obecności katalizatora Friedel-Crafts do bromku 4-chloro-2-metylo-4-metylosulfonylofenylowego i następnie wymianę bromu względem grupy karboksylowej przez katalizator palladowy w reakcji karbonylowania w autoklawie przy podwyższonym ciśnieniu i podwyższonej temperaturze do kwasu 4-chloro-2-metylo-5-metylosulfonylobenzoesowego. Wybrane warunki reakcji są znane z literatury (Lit: Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie [Methods of Organic Chemistry; Metody Chemii Organicznej], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Mogą to być również inne, tu nie opisywane szerzej, znane z literatury sposoby otrzymywania związków o wzorze II.
Metanosulfinian oznacza sól metalu alkalicznego i kwasu metanosulfinowego, szczególnie metanosulfinian sodu lub potasu, lub sól metalu ziem alkalicznych i kwasu metanosulfinowego, korzystnie metanosulfinian wapnia lub magnezu. Szczególnie korzystny jest metanosulfinian sodu.
Reakcja związku o wzorze II z metanosulfinianem korzystnie metanosulfinianem sodu, zachodzi analogicznie do metody A. Ulman et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 4691-4692. Korzystne jest przeprowadzenie reakcji w rozpuszczalniku polarnym i w temperaturze pomiędzy 10 i 200°C, korzystnie pomiędzy 50 i 180°C, szczególnie korzystnie między 80 i 140°C. Szczególnie korzystne jest użycie rozpuszczalnika jak dimetylosulfotlenek (DMSO), N,N-dimetyloformamid (DMF), lub 1-metylo-2-pirolidon (NMP), szczególnie korzystne są DMF i NMP. Metanosulfinian jest z reguły użyty w nadmiarze. W znanych warunkach reakcji zachodzi wyodrębnianie kwasu 4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoesowego o wzorze III.
Guanidynowanie związku o wzorze III w etapie 2 nie ogranicza się do metody z chlorkiem kwasowym, na przykład związek o wzorze III ulega reakcji z chlorkiem tionylu do chlorku kwasowego i dalej z guanidyną . Jest wiele metod znanych z literatury umoż liwiają cych otrzymanie grupy guanidynowej (np. w klasycznych monografiach jak Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry; Metody Chemii Organicznej], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Guanidynowanie w etapie 2 można między innymi przeprowadzić wolnym kwasem o wzorze III z N-(benzyloksykarbonylo)-guanidyną, gdzie następuje odszczepienie benzyloksykarbonylowej grupy zabezpieczającej (skrót = Z) i uwolnienie grupy guanidynowej, jak to przedstawiono w opisie patentowym DE 199 19 349. Aby otrzymać benzyloksykarbonyloguanidynę patrz M. Goodman et al., PCT Int. Appl. WO 9852917, 1998, K. Nowak, Rocz. Chem. 1969, 43, 231-232 lub R. Krug i K. Nowak, Rocz. Chem. 1967, 41, 1087-1091). Sprzęganie zachodzi za pomocą znanej metody Mukaiyama, vgl. T. Mukaiyama, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1979, 18, 707-721. Odszczepienie Z-grupy zabezpieczającej przez katalityczne uwodornienie może zachodzić w ogólnie znanych warunkach (Lit.: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 lub P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New-York, 1994).
Zasada utworzona w etapie 1 i 2 N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2 -metylobenzoilo)-guanidyna może zostać przekształcona w sól również z innym kwasem jak HCI metodami znanymi z literatury. Odpowiednie kwasy przedstawiono w opisie patentowym EP 0 785 644.
Sposobem otrzymywania sulfonylobenzoiloguanidyny przedstawionym w opisie patentowym EP 0 758 644 przeprowadza się pseudo-trwałą grupę sulfonylową w grupę karboksylową w wyniku wymiany nukleofilowej halogen-alkilosiarka, a następnie utlenianie otrzymanych tioestrów.
PL 199 010 B1
Przedmiotem wynalazku jest sposób przekształcania pseudo-trwałej grupy sulfonylowej w jednoetapowej reakcji. Wiąże się to ze zmniejszeniem liczby etapów syntezy, a tym samym łączących się z tym kosztów wytwarzania oraz pominięciem reakcji z metylomerkaptanem oraz utleniania, która z powodu tworzenia peroksykwasu wymaga szczególnych technik i środków bezpieczeństwa.
Ujawniono efektywny sposób otrzymywania chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny oraz jego wodzianu, który istotnie poprawia dotychczas znane sposoby, zarówno pod względem liczby etapów syntezy oraz wszelkich wykorzystywanych środków.
Opisane sposoby otrzymywania związków nie ograniczają metod uzyskiwania oczekiwanych produktów.
Wszystkie opisy patentowe i publikacje występujące w niniejszym opisie patentowym wiążą się z niniejszym zgłoszeniem.
Wszystkie temperatury powyżej i poniżej zostały podane w °C.
P r z y k ł a d y:
1. Synteza kwasu 4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoesowego kg kwasu 4-chloro-2-metylo-5-(metylosulfonylo)-benzoesowego rozpuszcza się w 15 l N,N-dimetyloformamidu (DMF) w temperaturze pokojowej (25°C), a następnie ogrzewa się do 50°C. Do tego roztworu dodaje się 3.6 kg metanosulfinianu sodu. Temperatura mieszaniny wzrasta do 120°C i całość miesza się przez 2 dni w tej temperaturze, przy czym po 24 h dodaje się kolejne 3 kg metanosulfinianu sodu. Po ochłodzeniu do 25°C mieszaninę reakcyjną łączy się z 40 l wody, 300 g węgla aktywnego i 1 kg ziemi okrzemkowej. Filtrat osadza się z 5 l lodu i wkrapla się 3.5 l stężonego kwasu solnego (pH = 1). Po krystalizacji z 2-propanolu otrzymuje się 3.8 kg kwasu 4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoesowego; temp. top. 234-235°C.
2. Synteza N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny
2.1 Synteza chlorku kwasowego l chlorku tionylu w temperaturze 40°C łączy się z 50 ml DMF. Miesza się i wolno dodaje
3.8 kg kwasu 4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoesowego, a następnie miesza się przez 1 h w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu usuwa się nadmiarowy SOCI2, a pozostałość współdestyluje się kilkakrotnie z 5 l toluenu. Otrzymuje się chlorek 4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilu, który jako surowy produkt będzie dalej wykorzystywany.
2.2 Synteza guanidyny
1.4 kg sodu w atmosferze gazu osłonowego rozpuszcza się w 15 l gotowanego metanolu, a następnie rozcieńcza się 10 l metanolu. Do roztworu ochłodzonego do temperatury 20-22°C dodaje się
5.9 kg chlorowodorku guanidyny i miesza się przez 1 h. Następnie powstały chlorek sodu filtruje się, a roztwór zatęża. Pozostałość współdestyluje się z toluenem, a następnie łączy się z 10 l DMF.
2.3 Synteza N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny
Do otrzymanego w 2.2. roztworu guanidyny w temperaturze 12°C wkrapla się roztwór chlorku 4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilu, otrzymanego w 2.1. w 5 l DMF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 5 h w temperaturze 20°C i powoli łączy się z 45 l zimnej wody (0-5°C). Wytrącone kryształy filtruje się i przemywa zimną wodą, acetonitrylem i eterem dietylowym. Surowe kryształy rozpuszcza się na gorąco w 315 l roztworu acetonitryl/woda (20:1). Roztwór traktuje się 200 g węgla aktywnego, filtruje się i oziębia do 0°C. Otrzymuje się N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidynę jako addukt acetonitrylu z wydajnością 64.8%; temp. top. 233-234°C.
3.1 Synteza wodzianu chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny
Do zawiesiny 2.7 kg N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny w 60°C w 25 l wody dodaje się 10.6 l 1N roztwór HCI. Ogrzewa się do 80°C i otrzymuje się klarowny roztwór. Roztwór pozostawia się do wolnego ostygnięcia, przy czym proces krystalizacji rozpoczyna się w temperaturze 50°C. Otrzymuje się wodzian chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)guanidyny z wydajnością 97%, temp. top. 181-188°C.
3.2 Synteza chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny
Otrzymany w 3.1. wodzian chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)guanidyny suszy się w 120°C pod próżnią do stałej wagi. Otrzymuje się chlorowodorek N-(4,5-bismetanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny.
3.3 Synteza chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny
Do zawiesiny 2.7 kg N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny w 60°C w 25 l etanolu dodaje się 10.6 l 1 N roztwór HCI. Przez ogrzewanie do temperatury 80°C otrzymuje się klarowny roztwór. Roztwór pozostawia się do powolnego ostygnięcia, krystalizacja rozpoczyna się przy
PL 199 010 B1
50°C. Otrzymany chlorowodorek N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny suszy się w 60°C do stałej wagi. Otrzymuje się chlorowodorek N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny.
Claims (5)
1. Wodzian chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny.
2. Sposób otrzymywania chlorowodorku oraz wodzianów chlorowodorku N-(4,5-bismetanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidyny o wzorze l, w którym Me oznacza metyl, znamienny tym, że w pierwszym etapie związek wyjściowy o wzorze II, w którym Me oznacza grupę metylową, a Q oznacza F lub Cl, w jednoetapowej reakcji substytucji nukleofilowej z metanosulfinianem zostaje przekształcony w grupę 4-metanosulfonylową, następnie w drugim etapie związek o wzorze III przekształca się w chlorek kwasowy i z guanidyną ulega przemianie w N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo)-guanidynę, a w trzecim etapie w reakcji w wodnym HCI ulega przekszta ł ceniu w chlorowodorek o wzorze l lub w wodzian chlorowodorku.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie stosuje się metanosulfinian sodu.
4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że w pierwszym etapie stosuje się rozpuszczalniki polarne.
5. Sposób według zastrz. 2 albo 3, albo 4, znamienny tym, że pierwszy etap reakcji przeprowadza się w temperaturze pomiędzy 80 a 140°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19951418A DE19951418A1 (de) | 1999-10-26 | 1999-10-26 | Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid |
| PCT/EP2000/009977 WO2001030750A1 (de) | 1999-10-26 | 2000-10-11 | Verfahren zur herstellung von n-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidin, hydrochlorid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355149A1 PL355149A1 (pl) | 2004-04-05 |
| PL199010B1 true PL199010B1 (pl) | 2008-08-29 |
Family
ID=7926842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355149A PL199010B1 (pl) | 1999-10-26 | 2000-10-11 | Sposób otrzymywania chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo) - guanidyny |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6673968B1 (pl) |
| EP (1) | EP1224166B1 (pl) |
| JP (1) | JP4969750B2 (pl) |
| KR (1) | KR100699571B1 (pl) |
| CN (1) | CN1202078C (pl) |
| AT (1) | ATE250026T1 (pl) |
| AU (1) | AU782471B2 (pl) |
| BR (1) | BR0015022A (pl) |
| CA (1) | CA2388915C (pl) |
| CZ (1) | CZ299201B6 (pl) |
| DE (2) | DE19951418A1 (pl) |
| DK (1) | DK1224166T3 (pl) |
| ES (1) | ES2204712T3 (pl) |
| HK (1) | HK1051358A1 (pl) |
| HU (1) | HU228634B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02004144A (pl) |
| MY (1) | MY122651A (pl) |
| NO (1) | NO328250B1 (pl) |
| PL (1) | PL199010B1 (pl) |
| PT (1) | PT1224166E (pl) |
| RU (1) | RU2276134C2 (pl) |
| SI (1) | SI1224166T1 (pl) |
| SK (1) | SK286603B6 (pl) |
| UA (1) | UA73329C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001030750A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200204119B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10023405A1 (de) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen |
| US7629493B2 (en) * | 2003-05-06 | 2009-12-08 | Merck Patent Gmbh | Process for the crystallisation of guandinium salts |
| AU2009243749B2 (en) | 2008-05-09 | 2013-11-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction |
| JOP20200296A1 (ar) * | 2013-06-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط |
| JP6562221B2 (ja) * | 2014-06-23 | 2019-08-21 | 日産化学株式会社 | スルホニル結合を有するシラン化合物の製造方法 |
| MX2018009558A (es) * | 2016-02-08 | 2018-09-06 | Merck Patent Gmbh | Modificaciones cristalinas de clorhidrato de n-(4,5-bismetansulfon il-2-metilbenzoil)guanidina y sales de n-(4,5-bismetansulfonil-2-m etilbenzoil)guanidina. |
| EP3960165A1 (en) * | 2020-08-25 | 2022-03-02 | Fondation EspeRare | Nhe-1 inhibitors for the treatment of coronavirus infections |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59216865A (ja) * | 1983-05-26 | 1984-12-06 | Mitsui Toatsu Chem Inc | システイン塩酸塩水和物の乾燥方法 |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| EP0589336B1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika |
| EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
| JPH07206857A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-08-08 | Synthelabo Sa | アルフゾシン塩酸塩の二水和物 |
| JP3755908B2 (ja) * | 1994-08-17 | 2006-03-15 | 塩野義製薬株式会社 | セファロスポリン化合物の晶析法 |
| ATE185557T1 (de) * | 1995-01-30 | 1999-10-15 | Hoechst Ag | Basisch-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| DE19502895A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19529612A1 (de) * | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
-
1999
- 1999-10-26 DE DE19951418A patent/DE19951418A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-11 HU HU0203132A patent/HU228634B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 SI SI200030273T patent/SI1224166T1/xx unknown
- 2000-10-11 CA CA002388915A patent/CA2388915C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 DK DK00972725T patent/DK1224166T3/da active
- 2000-10-11 US US10/111,542 patent/US6673968B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 AT AT00972725T patent/ATE250026T1/de active
- 2000-10-11 CN CNB008147892A patent/CN1202078C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 SK SK546-2002A patent/SK286603B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 EP EP00972725A patent/EP1224166B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 JP JP2001533105A patent/JP4969750B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 KR KR1020027005249A patent/KR100699571B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 AU AU11361/01A patent/AU782471B2/en not_active Expired
- 2000-10-11 RU RU2002112756/04A patent/RU2276134C2/ru active
- 2000-10-11 BR BR0015022-3A patent/BR0015022A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-11 DE DE50003759T patent/DE50003759D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 CZ CZ20021354A patent/CZ299201B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 MX MXPA02004144A patent/MXPA02004144A/es active IP Right Grant
- 2000-10-11 PL PL355149A patent/PL199010B1/pl unknown
- 2000-10-11 WO PCT/EP2000/009977 patent/WO2001030750A1/de active IP Right Grant
- 2000-10-11 PT PT00972725T patent/PT1224166E/pt unknown
- 2000-10-11 ES ES00972725T patent/ES2204712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-23 MY MYPI20004986A patent/MY122651A/en unknown
- 2000-11-10 UA UA2002054204A patent/UA73329C2/uk unknown
-
2002
- 2002-04-25 NO NO20021950A patent/NO328250B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-23 ZA ZA200204119A patent/ZA200204119B/xx unknown
-
2003
- 2003-05-21 HK HK03103603A patent/HK1051358A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU661611B2 (en) | Benzoylguanidines,process for their preparation,their use as a medicament and medicament containing them | |
| KR100376194B1 (ko) | 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| JP2778450B2 (ja) | 置換されたベンゼンスルホニル尿素またはチオ尿素およびそれらの生理学的に許容し得る塩、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬 | |
| SK281766B6 (sk) | Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| RU2125981C1 (ru) | Ортозамещенные производные бензойной кислоты, способ их получения, способ получения фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция | |
| JPH07206823A (ja) | 置換１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジノイルグアニジン類 | |
| PL199010B1 (pl) | Sposób otrzymywania chlorowodorku N-(4,5-bis-metanosulfonylo-2-metylobenzoilo) - guanidyny | |
| RU2142940C1 (ru) | Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| PL184320B1 (pl) | Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| PL183439B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| US5807896A (en) | Arylbenzoylguanidines | |
| JP2849470B2 (ja) | ２―（クロロ，ブロモ，またはニトロ）―４―（アルキルスルフォニル）安息香酸の調製および中間体 | |
| AU2006312801A1 (en) | Styrylsulfonamides, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
| JP4528304B2 (ja) | ペンタフルオロスルファニルベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬又は診断薬としてのその使用及びそれらを含有する医薬 | |
| US5008448A (en) | Preparation of 2-(chloro, bromo or nitro)-4-(alkyl-sulfonyl)benzoic acids and intermediates | |
| US5157150A (en) | Preparation of 2-(chloro, bromo or nitro)-4-(alkylsulfonyl)benzoic acids and intermediates | |
| JPH11322704A (ja) | ハロゲン化フェノキシフェニルスルホニルの製造方法 | |
| SK15812002A3 (sk) | Spôsob prípravy sulfonylbenzoylguanidínovej soli | |
| JPS63255259A (ja) | 非対称スルホンの製造方法 |