CZ20021354A3 - Způsob přípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu - Google Patents

Způsob přípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu Download PDF

Info

Publication number
CZ20021354A3
CZ20021354A3 CZ20021354A CZ20021354A CZ20021354A3 CZ 20021354 A3 CZ20021354 A3 CZ 20021354A3 CZ 20021354 A CZ20021354 A CZ 20021354A CZ 20021354 A CZ20021354 A CZ 20021354A CZ 20021354 A3 CZ20021354 A3 CZ 20021354A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methanesulfonyl
bis
methylbenzoyl
guanidine
hydrochloride
Prior art date
Application number
CZ20021354A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299201B6 (cs
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Hans Markus Bender
Bernhard Ladstetter
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20021354A3 publication Critical patent/CZ20021354A3/cs
Publication of CZ299201B6 publication Critical patent/CZ299201B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoylguanidinhydrochloridhydrátu a také způsobu přípravy N-(4,5-b i s-methansu1fonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydroch1ori du a hydrochloridhydrátu. N-( 4,5-bis-Methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrát je NHE-1 selektivní Na+/H+-antiporterový brzdič.
Dosavadní stav techniky
Sulfonylbenzoylguanidiny jsou znány a jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP O 758644 Al. Popsané látky jsou inhibitory buněčného Na+/H+-antiporteru, to znamená, že to jsou účinné látky, které brzdí mechanismus výměny Na+/H+ v buňkách (Diising a kol., Med. Kliň. 87, str. 367 až 384, 1992) a tím představují antiarrbythmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetřování arrhythmíí, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.
Tyto sloučeniny mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování akutního infarktu myokardu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování po infarktu, pro ošetřování chronické nedostatečnosti srdce a pro ošetřování anginy pektoris. Kromě toho jsou sloučeniny vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárně a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.
Na základě chránícího působení těchto sloučenin při patologických hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angi opiastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemi leh nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bránění esenciální hypertonie.
Kromě toho se může těchto sloučenin používat jako terapeutických činidel pří onemocněních podmíněných buněčnou proliferací, jako jsou arteriosklerosa, diabet a diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocněni zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofie a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití pří zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na+ZH+ antiporteru, například v erythrocytech, thrombocytech nebo leukocytech.
Sloučeniny se proto mohou používat jako léčiva v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jako meziprodukty pro výrobu dalších léčivě účinných látek.
Proto je úkolem vynálezu vyhledat vysoce účinné sloučeniny s velmi dobrými orálními resorpčními charakteristikami.
Jakožto vynikájícně vhodná a vysoce účinná látka vykrystaloval N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoylIguanidinhydrochloridhydrát, který se vyznačuje obzvláště dobrou orální resorpční charakteristikou. N-(4,5-bis-Methansulfonyl- 2- methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrát se proto s výhodou podává v orální formě.
Resorpce ze zažívacího traktu po orálním podání se může vypočítat na základě porovnání v krevní plasmě stanovených * · to · · * koncentraci podané účinné látky po orálním a po intravenózním podání (normou stanovené dávky AUCpo/AUCiv [AUC je plocha pod křivkou]. Krysa vykazuje resorpčnl kvótu 98% (po orálním podání radioaktivně značené látky). V případě psa se zjistila biologicky dostupná dávka hydrochloridhydrátu 88 až 99 %, v případě dvou opic 75 a 96 %. Jelikož resorpční kvóta je alespoň stejná nebo větěí než biologická dostupnost, doložila se také v případě těchto zvířat velmi dobrá resorpce.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je tedy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrát a vynález je považován za výběrový vynález k evropskému patentovému spisu číslo EP 0 758644.
Jelikož je uvedená sloučenina mnohaslibná, je velký zájem o způsob její přípravy. Způsob přípravy volné N-(4, 5-bis-methansul fonyl-2-methylbenzoyl ) guanidinové báze a jejích analogů je popsán ve shora uvedeném evropském patentovém spise Číslo EP O 758644 Al.
Známé způsoby přípravy zahrnují však četné jednotlivé kroky se zčásti neuspokojivými výtěžky a také s reakčními podmínkami, které zatěžují životní prostředí a jsou nebezpečné, jako jsou například reakce s methylkarkaptanem nebo oxidace thioetheru na sulfon.
Je proto zájem na tom nalézt zlepšené způsoby přípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoy1)guanidinu, jeho hyd rochloridu a hydrochloridhydrátu.
Je rovněž úkolem vynálezu nalézt i novou variantu přípravy Na+/H+ antiporteru, která by byla kratší a efektivnější než ze stavu techniky známé způsoby.
•· «**« β* ··« ·
Způsob přípravy benaoylguanidinového derivátu N-(4,5-bismethansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochlorid obecného vzorce I
kde znamená Me methylovou skupinu a jeho hydrochloridhydrátu, spočívá podle vynálezu v tom, že nejdřív reakci výchozí sloučeniny obecného vzorce II
kde znamená Me methylovou skupinu a Q atom fluoru nebo chloru, v nukleofilní substituci na aktivovaném aromátu s methansulfi nátem se zavádí 4-methansulfonylová skupina jednostupňovou reakc í, ve druhém kroku se převádí sloučenina obecného vzorce III
OH
C III) na chlorid kyseliny a nechává se reagovat s guanidinem za získání N-(4,5-bis-nethansulfonyl-2-nethylbenzoyl3 guanidinu.
a ve třetím kroku se reakci ve vodné kyselině chlorovodíkové získá hydrochlorid obecného vzorce I a/nebo se sloučenina převádí na hydrochloridhydrát,
Příprava výchozí sloučeniny obecného vzorce II se daří například ze 2-brom-5-chlortoluolu halogen-kovovou výměnou a zpracováním oxidem uhličitým na 4-chlor-2-methylbenzoovou kyselinu a následnou reakcí 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny s chlorsulfonovou kyselinou, se siřičitanem sodným a s methyljodidem se získá 4-chlor-2-methy1-5-methy1sulfonylbenzoová kyselina nebo reakcí 2-bron-5-chlortoluolu s methansulfonovou kyselinou a s thionylchloridem v reakci charakteru FriedelCraftsovy reakce v přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru se získá 4-chlor-2-methy1-4-methylsulfonylfenylbromid a následnou výměnou bromu za karboxylovou skupinu palladiem katalyzovanou karbonyiační reakcí v autoklávu za zvášeného tlaku a za zvýšené teploty se získá 4-chlor-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoová kyselina. Volené reakční podmínky jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Heyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Přitom se může také používat z literatury o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce II.
Methansulfinát je sůl methansulfinové kyseliny s alkalickým kovem, zvláště methansulfinát sodný nebo draselný nebo s kovem alkalické zeminy zvláště methansulfinát vápenatý nebo hořečnatý. Obzvláště s výhodou se používá methansulfinát sodný
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s methansulfinátem, s výhodou methansulfinátem sodným se provádí podobně jako popsal A. Ulman a kol., J. Org. Chem. 54, str. 4691 až 4692,
1989, Reakce se s výhodou provádí v polárním rozpouštědle při teplotě 10 aě 200 C, s výhodou 50 až 180 C a především při β
teplotě 80 aě 140 C, Jakožto obzvláště výhodná rozpouštědla se uvádějí dimethyl sul foxid (DMSO), Ν,N-dimethylformám id (DMF) nebo 1-methyl-2-pyrroli don (NMP) a především DMF a NMP. Methansu1finát se zpravidla používá v nadbytku. Za uvedených reakčních podmínek se získá výlučně 4, 5-bis-methansulfonyl-2methylbenzoová kyselina obecného vzorce III.
Guanidace sloučeniny obecného vzorce III ve kroku 2 není omezena na použití chloridu kyseliny, při kterém se například nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III s thionylchloridem na chlorid kyseliny a dále s guanidinem. Jsou četné způsoby známé z literatury, které umožňují zavedeni guanidinoskupiny (například standardní publikace Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart).
Například pro guanidaoi v kroku 2 se nechává reagovat volná kyselina obecného vzorce III s N-(benzyloxykarbonyl)guanidinem, přičemž následující odštěpení benzoyloxykarbonylové chránící skupiny (symbol Z) uvolňuje guanidinoskupinu způsobem podle DE 199 19 349. Způsob přípravy benzyloxykarbonylguanidinu popsal M. Goodman a kol, (zveřejněná PCT Int. Appl. číslo W0 98/52917, 1998), K. Novák (Rocz. Chem. 43, str. 231 aě 232, 1969) nebo R. Krug a K. Novák Rocz. Chem. 41, str. 1087 aě 1091, 1967). Kopulace se provádí známým způsobem, který popsal Mukaiyama (Mukaiyama, Angev. Chem., Int. Ed. Engl. 18, str. 707 aě 721, 1979). Odštěpení Z-chránicí skupiny katalytickou hydrogenací se může provádět o sobě známým způsobem (T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protéct i ve Groups in Organ ic Chemistry, 2. vydání, Wiley, New York 1991: a P,J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydání, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart New-York, 1994).
V krocích 1 a 2 podle vynálezu připravená N-(4,5-bis-
-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinová zásada se aůěe také použitím jiných kyselin než kyseliny chlorovodíkové převádět na sůl způsoby známými 2 literatury. V úvahu přicházející kyseliny jsou uvedeny v evropském patentovém spise číslo EP O 758644.
Způsobem popsaným v evropském patentovém spise číslo EP O 758644 pro přípravu sulfonylbenzoylguanidínú se závádl ke karboxylové skupině v poloze para stojící sulfonylová skupina prostřednictvím nukleofilní výměny halogen- alkylsíry vedle následné oxidace získaného thiofenoletheru.
Způsobem podle vynálezu se zavádí sulfonylová skupina v poloze para jednostupňovým reakčním krokem. Počet kroků přípravy a s tím spojené výrobní náklady se snižují. Kromě toho odpadá reakce s methylmerkpatanem a rovněž oxidace, která vyždaduje v provozním měřítku obzvláštní technická bezpečnostní opatření v důsledku možnosti vytváření peroxykyseliny.
Způsob podle vynálezu je tedy efektivním způsobem přípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guan i di nhydrochloridu a jeho hydrochloridhydrátu, který je výrazně zlepšen oproti způsobům známým ze stavu techniky jak se zřetelem na počet kroků přípravy tak se zřetelem na celkové výtěžky.
I bez dalších výkladů se předpokládá, že pracovník v obpdu může shora uvedené v nejširší míře využívat. Dále popsaná výhodná provedení neznamenají jakékoliv omezení vynálezu. Vynález objasňují, nijak však tedy neomezují následující příklao dy praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve C.
s • φ » φφ φ • · φφφφ • φ • I·· • φ φφ
Příklady- provedení vynálezu
Příklad 1
1. Příprava 4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoové kyseliny
Rozpustí se 6 kg 4-chlor-2-methyl - 5-(methyl sulfonyl)beno zoové kyseliny při teplotě místnosti (25 C) v 15 1 N,N-dimethylformám idu (DMF) a roztok se zahřeje na teplotu 50 C. Do roztoku se přidá 3,6 kg nethansulfinátu sodného. Vnitřní teplota se pak zvýší na 120 Ca směs se míchá při této teplotě po dobu dvou dnů, načež se po 24 hodinách ještě jednou přidá 3 kg aethansulfinátu sodného. Po vychladnutí na 25 C se reakční roztok vnese do 40 1 vody a přidá se 300 g aktivního uhlí a 1 kg křemeliny. Filtrát se smíchá se 5 1 ledu a přikape se 3,5 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové (hodnota pH =
1). Překrystalováním ze 2-propanolu se získá 3,8 kg 4,5-bismethansul fonyl-2-methylbenzoové kyseliny o teplotě tání 234 až 235 *C.
2. Příprava N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methyIbenzoyl)guanidinu
2.1 Příprava chloridu kyseliny e
Předloží se 15 1 thionylchloridu o teplotě 40 Ca smíchá se s 50 ml DMF. Za míchání se 3,8 kg 4,5-bis-methansulfonyl -2- methy lbenzoové kyseliny pomalu vnese a míchá se za teploty varu po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se nadbytek thionylchloridu odtáhne a zbytek se několikrát společně destiluje s 5 1 toluolu. Získá se 4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoylchlorid, který se jako surový produkt nechá dále reagovat.
0 ··· · ·· ···· • · • ··· ·· ·«
2.2. Příprava guanidinu
Rozpustí se 1,4 kg sodíku v prostředí chránícího plynu v
1 vroucího methanolu a zředí se dalšími 10 1 methanolu. Do 0 roztoku ochlazeného na teplotu 20 až 22 C se přidá 5,9 kg guanidiniumhydrochloridu a míchá se po dobu jedné hodiny. Vzniklý· chlorid sodný se odfiltruje a roztok se zahustí. Zbytek se společně destiluje s toluolem, načež se vyjme do 10 1 DMF.
2.3. Příprava N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoy1)guanidinu
Do roztoku guanidinu, získaného podle odstavce 2.2, se 0 přikape při teplotě 12 C roztok 4,5-bis-methansulfonyl-2-methyl benzoyl chlor idu, připraveného podle odstavce 2.1, v 5 1
DMF. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 20 C a 0 pomalu se smísí se 45 1 studené vody (O až 5 C). Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se ledovou vodou, acetonitrilem a diethyletherem. Surové krystaly se rozpustí za horka v 315 1 směsi acetonitri 1/voda (20=1). Roztok se zpracuje 200 0 g aktivního uhlí, zfiltruje se a ochladí se na 0 C. Získá se N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidin jakožto acetonitrilový adukt ve výtěžku 64,8% o teplotě táni 233 až 234 o
c,
3.1. Příprava N-(4,5-bis-methansulfony1 -2-methylbenzoy1)guanidi nhydrochlor i dhydrátu
Suspenduje se 2,7 kg N-(4,5-bis-methansulfony1 -2-methylo benzoyl)guanidinu při teplotě 60 C ve 25 1 vody a přidá se 10,6 1 IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Při zahřátí na tepo lotu 80 C se získá čirý roztok. Roztok se nechá pomalu vy0 chladnout, přičemž při teplotě 50 C začne krystal izace. Získá se N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydro10 *4 ···· ···· ·4 ·« · · 4 ·
4 4» · · chloridhydrát ve výtěžku 97% o teplotě tání 181 až 188 C.
3.2. Příprava N-(4, 5-bis-methansu1fony1 -2-methylbenEoy1)guani d i nhydroch1ori du
Podle odstavce 3.1 získaný N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochlorid se suší ve vakuu při tepo lotě 120 C až do konstantní hmotnosti. Záská se N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochlorid.
3.3. Příprava N-(4. 5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanid i nhydroch1or i du
Suspenduje se 2,7 kg N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guani dinu při teplotě 60 C ve 25 1 ethanolu a přidá se 10,6 1 IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Při zahřátí na β
teplotu 80 C se získá čirý roztok. Roztok se nechá pomalu vya chladnout, přičemž pří teplotě 50 C začne krystalizace. Získá se N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guan i di nhydrochloo rid, který se suší při teplotě 60 C aě do konstantní hmotnosti. Získá se N-(4,5-bis-methansulfony1-2-methylbenzoy1)guani d i nhydroch1or i d.
Průmyslová využitelnost
Zjednodušený způsob výroby N-(4,5-bis-raethansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrátu vhodného pro výrobu farmaceutických prostředků.

Claims (5)

1 N-( 4,5-bis-Methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrát.
2. Způsob přípravy N-í4,5-bis-methansulfonyl- 2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu obecného vzorce I kde znamená Me methylovou skupinu a jeho hydrochloridhydrátu, vyznadující se tím, ěe nejdřív reakcí výchozí sloučeniny obecného vzorce II kde znamená Me methylovou skupinu a Q atom fluoru nebo chloru, v nukleofilní substituci na aktivovaném aromátu s methansulfinátem se zavádí 4-methansulfony1ová skupina jednostupňovou reakcí , ve druhém kroku se převádí sloučenina obecného vzorce III
Me O
OH
Me < III) na chlorid kyseliny a nechává se reagovat s guanidinem za získáni N-(4,5-bis-methansulFony1-2-methylbenzoyl)guanidinu, a ve třetím kroku se reakcí ve vodné kyselině chlorovodíkové získá hydrochlorid obecného vzorce I a/nebo se sloučenina převádí na hydrochloridhydrát.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se v prvním kroku používá methansulfinát sodný.
4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačuj ící se tím, Se v prvním kroku používá polární rozpouštědlo.
5. Způsob podle nároku 2 až 4,vyznačující se β
tím, Se v prvním kroku se nastavuje teplota na 80 až 140 C.
CZ20021354A 1999-10-26 2000-10-11 Zpusob prípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu CZ299201B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19951418A DE19951418A1 (de) 1999-10-26 1999-10-26 Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021354A3 true CZ20021354A3 (cs) 2002-09-11
CZ299201B6 CZ299201B6 (cs) 2008-05-14

Family

ID=7926842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021354A CZ299201B6 (cs) 1999-10-26 2000-10-11 Zpusob prípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6673968B1 (cs)
EP (1) EP1224166B1 (cs)
JP (1) JP4969750B2 (cs)
KR (1) KR100699571B1 (cs)
CN (1) CN1202078C (cs)
AT (1) ATE250026T1 (cs)
AU (1) AU782471B2 (cs)
BR (1) BR0015022A (cs)
CA (1) CA2388915C (cs)
CZ (1) CZ299201B6 (cs)
DE (2) DE19951418A1 (cs)
DK (1) DK1224166T3 (cs)
ES (1) ES2204712T3 (cs)
HK (1) HK1051358A1 (cs)
HU (1) HU228634B1 (cs)
MX (1) MXPA02004144A (cs)
MY (1) MY122651A (cs)
NO (1) NO328250B1 (cs)
PL (1) PL199010B1 (cs)
PT (1) PT1224166E (cs)
RU (1) RU2276134C2 (cs)
SI (1) SI1224166T1 (cs)
SK (1) SK286603B6 (cs)
UA (1) UA73329C2 (cs)
WO (1) WO2001030750A1 (cs)
ZA (1) ZA200204119B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10023405A1 (de) * 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
US7629493B2 (en) * 2003-05-06 2009-12-08 Merck Patent Gmbh Process for the crystallisation of guandinium salts
AU2009243749B2 (en) 2008-05-09 2013-11-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction
JOP20200296A1 (ar) * 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
JP6562221B2 (ja) * 2014-06-23 2019-08-21 日産化学株式会社 スルホニル結合を有するシラン化合物の製造方法
MX2018009558A (es) * 2016-02-08 2018-09-06 Merck Patent Gmbh Modificaciones cristalinas de clorhidrato de n-(4,5-bismetansulfon il-2-metilbenzoil)guanidina y sales de n-(4,5-bismetansulfonil-2-m etilbenzoil)guanidina.
EP3960165A1 (en) * 2020-08-25 2022-03-02 Fondation EspeRare Nhe-1 inhibitors for the treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59216865A (ja) * 1983-05-26 1984-12-06 Mitsui Toatsu Chem Inc システイン塩酸塩水和物の乾燥方法
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
JPH07206857A (ja) * 1993-12-28 1995-08-08 Synthelabo Sa アルフゾシン塩酸塩の二水和物
JP3755908B2 (ja) * 1994-08-17 2006-03-15 塩野義製薬株式会社 セファロスポリン化合物の晶析法
ATE185557T1 (de) * 1995-01-30 1999-10-15 Hoechst Ag Basisch-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
NO20021950L (no) 2002-04-25
ATE250026T1 (de) 2003-10-15
ES2204712T3 (es) 2004-05-01
SI1224166T1 (en) 2004-04-30
WO2001030750A1 (de) 2001-05-03
JP4969750B2 (ja) 2012-07-04
US6673968B1 (en) 2004-01-06
HU228634B1 (en) 2013-04-29
PL199010B1 (pl) 2008-08-29
CZ299201B6 (cs) 2008-05-14
HUP0203132A3 (en) 2004-12-28
HUP0203132A2 (hu) 2003-01-28
CA2388915A1 (en) 2001-05-03
UA73329C2 (uk) 2005-07-15
AU1136101A (en) 2001-05-08
AU782471B2 (en) 2005-08-04
DE19951418A1 (de) 2001-05-03
HK1051358A1 (en) 2003-08-01
JP2003512451A (ja) 2003-04-02
MY122651A (en) 2006-04-29
PL355149A1 (en) 2004-04-05
BR0015022A (pt) 2002-06-18
DK1224166T3 (da) 2004-01-05
SK5462002A3 (en) 2002-10-08
NO328250B1 (no) 2010-01-18
RU2276134C2 (ru) 2006-05-10
PT1224166E (pt) 2004-02-27
MXPA02004144A (es) 2006-01-12
KR100699571B1 (ko) 2007-03-23
SK286603B6 (sk) 2009-02-05
ZA200204119B (en) 2003-10-29
CN1382120A (zh) 2002-11-27
DE50003759D1 (de) 2003-10-23
EP1224166A1 (de) 2002-07-24
EP1224166B1 (de) 2003-09-17
CA2388915C (en) 2009-12-15
CN1202078C (zh) 2005-05-18
KR20020044572A (ko) 2002-06-15
NO20021950D0 (no) 2002-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2978687B2 (ja) ベンゾイルグアニジンおよびそれを含有する医薬
KR100376194B1 (ko) 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
SK281766B6 (sk) Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje
CA2517490A1 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
RU2125981C1 (ru) Ортозамещенные производные бензойной кислоты, способ их получения, способ получения фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция
CZ20021354A3 (cs) Způsob přípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu
RU2142940C1 (ru) Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
HU226134B1 (en) Sulfonyl- and sulfinyl-benzoyl-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH08259515A (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
US5807896A (en) Arylbenzoylguanidines
US8084638B2 (en) Sulfanyl derivatives and their use as synthesis intermediates
JPH09169721A (ja) スルホニルアミノ置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断助剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬
CZ20023647A3 (cs) Způsob přípravy sulfonylbenzoylguanidiniové soli
KR20010043304A (ko) 치환된 설포닐 시안아미드, 이의 제조방법 및 약물로서의이의 용도
JPS6149303B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20181011