CZ20021354A3 - Způsob přípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu - Google Patents
Způsob přípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021354A3 CZ20021354A3 CZ20021354A CZ20021354A CZ20021354A3 CZ 20021354 A3 CZ20021354 A3 CZ 20021354A3 CZ 20021354 A CZ20021354 A CZ 20021354A CZ 20021354 A CZ20021354 A CZ 20021354A CZ 20021354 A3 CZ20021354 A3 CZ 20021354A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methanesulfonyl
- bis
- methylbenzoyl
- guanidine
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N carbamimidoyl-[2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NC(N)=N OURUCFSGKCZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- GROMEQPXDKRRIE-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzamide Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N GROMEQPXDKRRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CVIBPRTWFCEOJU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)NC(N)=N CVIBPRTWFCEOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-M methanesulfinate Chemical compound CS([O-])=O XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 3
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010093115 growth factor-activatable Na-H exchanger NHE-1 Proteins 0.000 abstract description 2
- 229940121988 Antiporter inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OBYSQDHKQUWQEW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O OBYSQDHKQUWQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYZEHXIHONBML-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O YGYZEHXIHONBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBPZKRMZEPBEBY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(Cl)=O KBPZKRMZEPBEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000084 Antiporters Proteins 0.000 description 2
- 102000003669 Antiporters Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- LAGJGWGBDKKIQX-UHFFFAOYSA-N n-[amino-(sulfonylamino)methylidene]benzamide Chemical class O=S(=O)=NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LAGJGWGBDKKIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTIPTGMVQIIMKL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1Br RTIPTGMVQIIMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHRWIWQHESOJEL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloro-1-methyl-5-methylsulfonylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(Cl)(S(C)(=O)=O)C1 BHRWIWQHESOJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical compound NC(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- WXQPSLYVGSCUDN-UHFFFAOYSA-N guanidine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.NC(N)=N WXQPSLYVGSCUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- NSFUOQCLHUVYCH-UHFFFAOYSA-L magnesium;methanesulfinate Chemical compound [Mg+2].CS([O-])=O.CS([O-])=O NSFUOQCLHUVYCH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-N methanesulfinic acid Chemical compound CS(O)=O XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- JDWCUDYOWWEXAQ-UHFFFAOYSA-M potassium;methanesulfinate Chemical compound [K+].CS([O-])=O JDWCUDYOWWEXAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoylguanidinhydrochloridhydrátu a také způsobu přípravy N-(4,5-b i s-methansu1fonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydroch1ori du a hydrochloridhydrátu. N-( 4,5-bis-Methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrát je NHE-1 selektivní Na+/H+-antiporterový brzdič.
Dosavadní stav techniky
Sulfonylbenzoylguanidiny jsou znány a jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP O 758644 Al. Popsané látky jsou inhibitory buněčného Na+/H+-antiporteru, to znamená, že to jsou účinné látky, které brzdí mechanismus výměny Na+/H+ v buňkách (Diising a kol., Med. Kliň. 87, str. 367 až 384, 1992) a tím představují antiarrbythmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetřování arrhythmíí, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.
Tyto sloučeniny mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování akutního infarktu myokardu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování po infarktu, pro ošetřování chronické nedostatečnosti srdce a pro ošetřování anginy pektoris. Kromě toho jsou sloučeniny vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárně a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.
Na základě chránícího působení těchto sloučenin při patologických hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angi opiastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemi leh nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bránění esenciální hypertonie.
Kromě toho se může těchto sloučenin používat jako terapeutických činidel pří onemocněních podmíněných buněčnou proliferací, jako jsou arteriosklerosa, diabet a diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocněni zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofie a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití pří zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na+ZH+ antiporteru, například v erythrocytech, thrombocytech nebo leukocytech.
Sloučeniny se proto mohou používat jako léčiva v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jako meziprodukty pro výrobu dalších léčivě účinných látek.
Proto je úkolem vynálezu vyhledat vysoce účinné sloučeniny s velmi dobrými orálními resorpčními charakteristikami.
Jakožto vynikájícně vhodná a vysoce účinná látka vykrystaloval N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoylIguanidinhydrochloridhydrát, který se vyznačuje obzvláště dobrou orální resorpční charakteristikou. N-(4,5-bis-Methansulfonyl- 2- methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrát se proto s výhodou podává v orální formě.
Resorpce ze zažívacího traktu po orálním podání se může vypočítat na základě porovnání v krevní plasmě stanovených * · to · · * koncentraci podané účinné látky po orálním a po intravenózním podání (normou stanovené dávky AUCpo/AUCiv [AUC je plocha pod křivkou]. Krysa vykazuje resorpčnl kvótu 98% (po orálním podání radioaktivně značené látky). V případě psa se zjistila biologicky dostupná dávka hydrochloridhydrátu 88 až 99 %, v případě dvou opic 75 a 96 %. Jelikož resorpční kvóta je alespoň stejná nebo větěí než biologická dostupnost, doložila se také v případě těchto zvířat velmi dobrá resorpce.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je tedy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrát a vynález je považován za výběrový vynález k evropskému patentovému spisu číslo EP 0 758644.
Jelikož je uvedená sloučenina mnohaslibná, je velký zájem o způsob její přípravy. Způsob přípravy volné N-(4, 5-bis-methansul fonyl-2-methylbenzoyl ) guanidinové báze a jejích analogů je popsán ve shora uvedeném evropském patentovém spise Číslo EP O 758644 Al.
Známé způsoby přípravy zahrnují však četné jednotlivé kroky se zčásti neuspokojivými výtěžky a také s reakčními podmínkami, které zatěžují životní prostředí a jsou nebezpečné, jako jsou například reakce s methylkarkaptanem nebo oxidace thioetheru na sulfon.
Je proto zájem na tom nalézt zlepšené způsoby přípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoy1)guanidinu, jeho hyd rochloridu a hydrochloridhydrátu.
Je rovněž úkolem vynálezu nalézt i novou variantu přípravy Na+/H+ antiporteru, která by byla kratší a efektivnější než ze stavu techniky známé způsoby.
•· «**« β* ··« ·
Způsob přípravy benaoylguanidinového derivátu N-(4,5-bismethansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochlorid obecného vzorce I
kde znamená Me methylovou skupinu a jeho hydrochloridhydrátu, spočívá podle vynálezu v tom, že nejdřív reakci výchozí sloučeniny obecného vzorce II
kde znamená Me methylovou skupinu a Q atom fluoru nebo chloru, v nukleofilní substituci na aktivovaném aromátu s methansulfi nátem se zavádí 4-methansulfonylová skupina jednostupňovou reakc í, ve druhém kroku se převádí sloučenina obecného vzorce III
OH
C III) na chlorid kyseliny a nechává se reagovat s guanidinem za získání N-(4,5-bis-nethansulfonyl-2-nethylbenzoyl3 guanidinu.
a ve třetím kroku se reakci ve vodné kyselině chlorovodíkové získá hydrochlorid obecného vzorce I a/nebo se sloučenina převádí na hydrochloridhydrát,
Příprava výchozí sloučeniny obecného vzorce II se daří například ze 2-brom-5-chlortoluolu halogen-kovovou výměnou a zpracováním oxidem uhličitým na 4-chlor-2-methylbenzoovou kyselinu a následnou reakcí 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny s chlorsulfonovou kyselinou, se siřičitanem sodným a s methyljodidem se získá 4-chlor-2-methy1-5-methy1sulfonylbenzoová kyselina nebo reakcí 2-bron-5-chlortoluolu s methansulfonovou kyselinou a s thionylchloridem v reakci charakteru FriedelCraftsovy reakce v přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru se získá 4-chlor-2-methy1-4-methylsulfonylfenylbromid a následnou výměnou bromu za karboxylovou skupinu palladiem katalyzovanou karbonyiační reakcí v autoklávu za zvášeného tlaku a za zvýšené teploty se získá 4-chlor-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoová kyselina. Volené reakční podmínky jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Heyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Přitom se může také používat z literatury o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce II.
Methansulfinát je sůl methansulfinové kyseliny s alkalickým kovem, zvláště methansulfinát sodný nebo draselný nebo s kovem alkalické zeminy zvláště methansulfinát vápenatý nebo hořečnatý. Obzvláště s výhodou se používá methansulfinát sodný
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s methansulfinátem, s výhodou methansulfinátem sodným se provádí podobně jako popsal A. Ulman a kol., J. Org. Chem. 54, str. 4691 až 4692,
1989, Reakce se s výhodou provádí v polárním rozpouštědle při teplotě 10 aě 200 C, s výhodou 50 až 180 C a především při β
teplotě 80 aě 140 C, Jakožto obzvláště výhodná rozpouštědla se uvádějí dimethyl sul foxid (DMSO), Ν,N-dimethylformám id (DMF) nebo 1-methyl-2-pyrroli don (NMP) a především DMF a NMP. Methansu1finát se zpravidla používá v nadbytku. Za uvedených reakčních podmínek se získá výlučně 4, 5-bis-methansulfonyl-2methylbenzoová kyselina obecného vzorce III.
Guanidace sloučeniny obecného vzorce III ve kroku 2 není omezena na použití chloridu kyseliny, při kterém se například nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III s thionylchloridem na chlorid kyseliny a dále s guanidinem. Jsou četné způsoby známé z literatury, které umožňují zavedeni guanidinoskupiny (například standardní publikace Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart).
Například pro guanidaoi v kroku 2 se nechává reagovat volná kyselina obecného vzorce III s N-(benzyloxykarbonyl)guanidinem, přičemž následující odštěpení benzoyloxykarbonylové chránící skupiny (symbol Z) uvolňuje guanidinoskupinu způsobem podle DE 199 19 349. Způsob přípravy benzyloxykarbonylguanidinu popsal M. Goodman a kol, (zveřejněná PCT Int. Appl. číslo W0 98/52917, 1998), K. Novák (Rocz. Chem. 43, str. 231 aě 232, 1969) nebo R. Krug a K. Novák Rocz. Chem. 41, str. 1087 aě 1091, 1967). Kopulace se provádí známým způsobem, který popsal Mukaiyama (Mukaiyama, Angev. Chem., Int. Ed. Engl. 18, str. 707 aě 721, 1979). Odštěpení Z-chránicí skupiny katalytickou hydrogenací se může provádět o sobě známým způsobem (T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protéct i ve Groups in Organ ic Chemistry, 2. vydání, Wiley, New York 1991: a P,J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydání, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart New-York, 1994).
V krocích 1 a 2 podle vynálezu připravená N-(4,5-bis-
-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinová zásada se aůěe také použitím jiných kyselin než kyseliny chlorovodíkové převádět na sůl způsoby známými 2 literatury. V úvahu přicházející kyseliny jsou uvedeny v evropském patentovém spise číslo EP O 758644.
Způsobem popsaným v evropském patentovém spise číslo EP O 758644 pro přípravu sulfonylbenzoylguanidínú se závádl ke karboxylové skupině v poloze para stojící sulfonylová skupina prostřednictvím nukleofilní výměny halogen- alkylsíry vedle následné oxidace získaného thiofenoletheru.
Způsobem podle vynálezu se zavádí sulfonylová skupina v poloze para jednostupňovým reakčním krokem. Počet kroků přípravy a s tím spojené výrobní náklady se snižují. Kromě toho odpadá reakce s methylmerkpatanem a rovněž oxidace, která vyždaduje v provozním měřítku obzvláštní technická bezpečnostní opatření v důsledku možnosti vytváření peroxykyseliny.
Způsob podle vynálezu je tedy efektivním způsobem přípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guan i di nhydrochloridu a jeho hydrochloridhydrátu, který je výrazně zlepšen oproti způsobům známým ze stavu techniky jak se zřetelem na počet kroků přípravy tak se zřetelem na celkové výtěžky.
I bez dalších výkladů se předpokládá, že pracovník v obpdu může shora uvedené v nejširší míře využívat. Dále popsaná výhodná provedení neznamenají jakékoliv omezení vynálezu. Vynález objasňují, nijak však tedy neomezují následující příklao dy praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve C.
s • φ » φφ φ • · φφφφ • φ • I·· • φ φφ
Příklady- provedení vynálezu
Příklad 1
1. Příprava 4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoové kyseliny
Rozpustí se 6 kg 4-chlor-2-methyl - 5-(methyl sulfonyl)beno zoové kyseliny při teplotě místnosti (25 C) v 15 1 N,N-dimethylformám idu (DMF) a roztok se zahřeje na teplotu 50 C. Do roztoku se přidá 3,6 kg nethansulfinátu sodného. Vnitřní teplota se pak zvýší na 120 Ca směs se míchá při této teplotě po dobu dvou dnů, načež se po 24 hodinách ještě jednou přidá 3 kg aethansulfinátu sodného. Po vychladnutí na 25 C se reakční roztok vnese do 40 1 vody a přidá se 300 g aktivního uhlí a 1 kg křemeliny. Filtrát se smíchá se 5 1 ledu a přikape se 3,5 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové (hodnota pH =
1). Překrystalováním ze 2-propanolu se získá 3,8 kg 4,5-bismethansul fonyl-2-methylbenzoové kyseliny o teplotě tání 234 až 235 *C.
2. Příprava N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methyIbenzoyl)guanidinu
2.1 Příprava chloridu kyseliny e
Předloží se 15 1 thionylchloridu o teplotě 40 Ca smíchá se s 50 ml DMF. Za míchání se 3,8 kg 4,5-bis-methansulfonyl -2- methy lbenzoové kyseliny pomalu vnese a míchá se za teploty varu po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se nadbytek thionylchloridu odtáhne a zbytek se několikrát společně destiluje s 5 1 toluolu. Získá se 4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoylchlorid, který se jako surový produkt nechá dále reagovat.
0 ··· · ·· ···· • · • ··· ·· ·«
2.2. Příprava guanidinu
Rozpustí se 1,4 kg sodíku v prostředí chránícího plynu v
1 vroucího methanolu a zředí se dalšími 10 1 methanolu. Do 0 roztoku ochlazeného na teplotu 20 až 22 C se přidá 5,9 kg guanidiniumhydrochloridu a míchá se po dobu jedné hodiny. Vzniklý· chlorid sodný se odfiltruje a roztok se zahustí. Zbytek se společně destiluje s toluolem, načež se vyjme do 10 1 DMF.
2.3. Příprava N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoy1)guanidinu
Do roztoku guanidinu, získaného podle odstavce 2.2, se 0 přikape při teplotě 12 C roztok 4,5-bis-methansulfonyl-2-methyl benzoyl chlor idu, připraveného podle odstavce 2.1, v 5 1
DMF. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 20 C a 0 pomalu se smísí se 45 1 studené vody (O až 5 C). Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se ledovou vodou, acetonitrilem a diethyletherem. Surové krystaly se rozpustí za horka v 315 1 směsi acetonitri 1/voda (20=1). Roztok se zpracuje 200 0 g aktivního uhlí, zfiltruje se a ochladí se na 0 C. Získá se N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidin jakožto acetonitrilový adukt ve výtěžku 64,8% o teplotě táni 233 až 234 o
c,
3.1. Příprava N-(4,5-bis-methansulfony1 -2-methylbenzoy1)guanidi nhydrochlor i dhydrátu
Suspenduje se 2,7 kg N-(4,5-bis-methansulfony1 -2-methylo benzoyl)guanidinu při teplotě 60 C ve 25 1 vody a přidá se 10,6 1 IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Při zahřátí na tepo lotu 80 C se získá čirý roztok. Roztok se nechá pomalu vy0 chladnout, přičemž při teplotě 50 C začne krystal izace. Získá se N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydro10 *4 ···· ···· ·4 ·« · · 4 ·
4 4» · · chloridhydrát ve výtěžku 97% o teplotě tání 181 až 188 C.
3.2. Příprava N-(4, 5-bis-methansu1fony1 -2-methylbenEoy1)guani d i nhydroch1ori du
Podle odstavce 3.1 získaný N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochlorid se suší ve vakuu při tepo lotě 120 C až do konstantní hmotnosti. Záská se N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochlorid.
3.3. Příprava N-(4. 5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanid i nhydroch1or i du
Suspenduje se 2,7 kg N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guani dinu při teplotě 60 C ve 25 1 ethanolu a přidá se 10,6 1 IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Při zahřátí na β
teplotu 80 C se získá čirý roztok. Roztok se nechá pomalu vya chladnout, přičemž pří teplotě 50 C začne krystalizace. Získá se N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guan i di nhydrochloo rid, který se suší při teplotě 60 C aě do konstantní hmotnosti. Získá se N-(4,5-bis-methansulfony1-2-methylbenzoy1)guani d i nhydroch1or i d.
Průmyslová využitelnost
Zjednodušený způsob výroby N-(4,5-bis-raethansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrátu vhodného pro výrobu farmaceutických prostředků.
Claims (5)
1 N-( 4,5-bis-Methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrát.
2. Způsob přípravy N-í4,5-bis-methansulfonyl- 2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu obecného vzorce I kde znamená Me methylovou skupinu a jeho hydrochloridhydrátu, vyznadující se tím, ěe nejdřív reakcí výchozí sloučeniny obecného vzorce II kde znamená Me methylovou skupinu a Q atom fluoru nebo chloru, v nukleofilní substituci na aktivovaném aromátu s methansulfinátem se zavádí 4-methansulfony1ová skupina jednostupňovou reakcí , ve druhém kroku se převádí sloučenina obecného vzorce III
Me O
OH
Me < III) na chlorid kyseliny a nechává se reagovat s guanidinem za získáni N-(4,5-bis-methansulFony1-2-methylbenzoyl)guanidinu, a ve třetím kroku se reakcí ve vodné kyselině chlorovodíkové získá hydrochlorid obecného vzorce I a/nebo se sloučenina převádí na hydrochloridhydrát.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se v prvním kroku používá methansulfinát sodný.
4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačuj ící se tím, Se v prvním kroku používá polární rozpouštědlo.
5. Způsob podle nároku 2 až 4,vyznačující se β
tím, Se v prvním kroku se nastavuje teplota na 80 až 140 C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19951418A DE19951418A1 (de) | 1999-10-26 | 1999-10-26 | Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021354A3 true CZ20021354A3 (cs) | 2002-09-11 |
| CZ299201B6 CZ299201B6 (cs) | 2008-05-14 |
Family
ID=7926842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021354A CZ299201B6 (cs) | 1999-10-26 | 2000-10-11 | Zpusob prípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6673968B1 (cs) |
| EP (1) | EP1224166B1 (cs) |
| JP (1) | JP4969750B2 (cs) |
| KR (1) | KR100699571B1 (cs) |
| CN (1) | CN1202078C (cs) |
| AT (1) | ATE250026T1 (cs) |
| AU (1) | AU782471B2 (cs) |
| BR (1) | BR0015022A (cs) |
| CA (1) | CA2388915C (cs) |
| CZ (1) | CZ299201B6 (cs) |
| DE (2) | DE19951418A1 (cs) |
| DK (1) | DK1224166T3 (cs) |
| ES (1) | ES2204712T3 (cs) |
| HK (1) | HK1051358A1 (cs) |
| HU (1) | HU228634B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02004144A (cs) |
| MY (1) | MY122651A (cs) |
| NO (1) | NO328250B1 (cs) |
| PL (1) | PL199010B1 (cs) |
| PT (1) | PT1224166E (cs) |
| RU (1) | RU2276134C2 (cs) |
| SI (1) | SI1224166T1 (cs) |
| SK (1) | SK286603B6 (cs) |
| UA (1) | UA73329C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001030750A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204119B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10023405A1 (de) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen |
| US7629493B2 (en) * | 2003-05-06 | 2009-12-08 | Merck Patent Gmbh | Process for the crystallisation of guandinium salts |
| AU2009243749B2 (en) | 2008-05-09 | 2013-11-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction |
| JOP20200296A1 (ar) * | 2013-06-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط |
| JP6562221B2 (ja) * | 2014-06-23 | 2019-08-21 | 日産化学株式会社 | スルホニル結合を有するシラン化合物の製造方法 |
| MX2018009558A (es) * | 2016-02-08 | 2018-09-06 | Merck Patent Gmbh | Modificaciones cristalinas de clorhidrato de n-(4,5-bismetansulfon il-2-metilbenzoil)guanidina y sales de n-(4,5-bismetansulfonil-2-m etilbenzoil)guanidina. |
| EP3960165A1 (en) * | 2020-08-25 | 2022-03-02 | Fondation EspeRare | Nhe-1 inhibitors for the treatment of coronavirus infections |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59216865A (ja) * | 1983-05-26 | 1984-12-06 | Mitsui Toatsu Chem Inc | システイン塩酸塩水和物の乾燥方法 |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| EP0589336B1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika |
| EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
| JPH07206857A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-08-08 | Synthelabo Sa | アルフゾシン塩酸塩の二水和物 |
| JP3755908B2 (ja) * | 1994-08-17 | 2006-03-15 | 塩野義製薬株式会社 | セファロスポリン化合物の晶析法 |
| ATE185557T1 (de) * | 1995-01-30 | 1999-10-15 | Hoechst Ag | Basisch-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| DE19502895A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19529612A1 (de) * | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
-
1999
- 1999-10-26 DE DE19951418A patent/DE19951418A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-11 HU HU0203132A patent/HU228634B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 SI SI200030273T patent/SI1224166T1/xx unknown
- 2000-10-11 CA CA002388915A patent/CA2388915C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 DK DK00972725T patent/DK1224166T3/da active
- 2000-10-11 US US10/111,542 patent/US6673968B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 AT AT00972725T patent/ATE250026T1/de active
- 2000-10-11 CN CNB008147892A patent/CN1202078C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 SK SK546-2002A patent/SK286603B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 EP EP00972725A patent/EP1224166B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 JP JP2001533105A patent/JP4969750B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 KR KR1020027005249A patent/KR100699571B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 AU AU11361/01A patent/AU782471B2/en not_active Expired
- 2000-10-11 RU RU2002112756/04A patent/RU2276134C2/ru active
- 2000-10-11 BR BR0015022-3A patent/BR0015022A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-11 DE DE50003759T patent/DE50003759D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 CZ CZ20021354A patent/CZ299201B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 MX MXPA02004144A patent/MXPA02004144A/es active IP Right Grant
- 2000-10-11 PL PL355149A patent/PL199010B1/pl unknown
- 2000-10-11 WO PCT/EP2000/009977 patent/WO2001030750A1/de active IP Right Grant
- 2000-10-11 PT PT00972725T patent/PT1224166E/pt unknown
- 2000-10-11 ES ES00972725T patent/ES2204712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-23 MY MYPI20004986A patent/MY122651A/en unknown
- 2000-11-10 UA UA2002054204A patent/UA73329C2/uk unknown
-
2002
- 2002-04-25 NO NO20021950A patent/NO328250B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-23 ZA ZA200204119A patent/ZA200204119B/xx unknown
-
2003
- 2003-05-21 HK HK03103603A patent/HK1051358A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2978687B2 (ja) | ベンゾイルグアニジンおよびそれを含有する医薬 | |
| KR100376194B1 (ko) | 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| SK281766B6 (sk) | Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| CA2517490A1 (en) | Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors | |
| RU2125981C1 (ru) | Ортозамещенные производные бензойной кислоты, способ их получения, способ получения фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция | |
| CZ20021354A3 (cs) | Způsob přípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu | |
| RU2142940C1 (ru) | Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| HU226134B1 (en) | Sulfonyl- and sulfinyl-benzoyl-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH08259515A (ja) | 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| US5807896A (en) | Arylbenzoylguanidines | |
| US8084638B2 (en) | Sulfanyl derivatives and their use as synthesis intermediates | |
| JPH09169721A (ja) | スルホニルアミノ置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断助剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬 | |
| CZ20023647A3 (cs) | Způsob přípravy sulfonylbenzoylguanidiniové soli | |
| KR20010043304A (ko) | 치환된 설포닐 시안아미드, 이의 제조방법 및 약물로서의이의 용도 | |
| JPS6149303B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20181011 |