SK286603B6 - N-(4,5-bis-Metánsulfonyl-2- metylbenzoyl)guanidínhydrochloridhydrát a spôsob jeho prípravy - Google Patents

N-(4,5-bis-Metánsulfonyl-2- metylbenzoyl)guanidínhydrochloridhydrát a spôsob jeho prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK286603B6
SK286603B6 SK546-2002A SK5462002A SK286603B6 SK 286603 B6 SK286603 B6 SK 286603B6 SK 5462002 A SK5462002 A SK 5462002A SK 286603 B6 SK286603 B6 SK 286603B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methanesulfonyl
bis
methylbenzoyl
guanidine
reaction
Prior art date
Application number
SK546-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5462002A3 (en
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Hans Markus Bender
Bernhard Ladstetter
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK5462002A3 publication Critical patent/SK5462002A3/sk
Publication of SK286603B6 publication Critical patent/SK286603B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opísaný je hydrát N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2- metylbenzoyl)guanidín hydrochloridu a spôsob jeho prípravy, v ktorom sa najskôr reakciou východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde znamená Me metylovú skupinu a Q atóm fluóru alebo chlóru, v nukleofilnej substitúcii na aktivovanom aromáte s metánsulfinátom zavádza 4-metánsulfonylová skupina v jednostupňovej reakcii, v druhom stupni sa mení zlúčenina všeobecného vzorca (III) na chlorid kyseliny a nechá sa reagovať s guanidínom a získa sa N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2- metylbenzoyl)guanidín av treťom stupni sa reakciou vo vodnej kyseline chlorovodíkovej získa hydrochlorid, ktorý sa prevedie na zodpovedajúci hydrát. Hydrát N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2- metylbenzoyl)guanidín hydrochloridu jemožné použiť ako účinnú látku v humánnych a veterinárnych farmaceutických prípravkoch.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)-guanidínhydrochloridhydrátu a tiež spôsobu prípravy N-(4,5-bis-metánsuífonyl-2-metylbenzoyl)guanidínhydrochloridu a hydrochloridhydrátu. N-(4,5-bis-Metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)-guanidinhydrochloridhydrát je NHE-1 selektívny Na+/H+-antiporterový brzdič.
Doterajší stav techniky
Sulfonylbenzoylguanidíny sú známe a sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0 758644 Al. Opísané látky sú inhibítory bunkového Na'/H -antiporteru. to znamená, že to sú účinné látky, ktoré brzdia mechanizmus výmeny Na+/H+v bunkách (Dusing a kol., Med. Klin. 87, str. 367 až 384, 1992) a tým predstavujú antiarytmiká, ktoré sú osobitne vhodné na ošetrovanie arytmií, ku ktorým dochádza v dôsledku nedostatku kyslíka.
Tieto zlúčeniny majú dobré kardioprotektívne pôsobenie a hodia sa preto osobitne na ošetrovanie akútneho infarktu myokardu, na profylaxiu infarktu a na ošetrovanie po infarktu, na ošetrovanie chronickej nedostatočnosti srdca a na ošetrovanie angíny pektoris. Okrem toho sú zlúčeniny vhodné na ošetrovanie všetkých patologických hypoxických a ischemických poškodení, takže sa môžu používať na ošetrovanie primáme a sekundárne spôsobených ochorení. Zlúčeniny sú vhodné rovnako na preventívne ošetrovanie.
Na základe chrániaceho pôsobenia týchto zlúčenín pri patologických hypoxických alebo ischemických situáciách sú založené ďalšie možnosti použitia pri chirurgických zákrokoch na ochranu dočasne menej zásobovaných orgánov, pri transplantáciách orgánov na ochranu odoberaných orgánov, pri angioplastických cievnych alebo srdcových zásahoch, pri ischémiách nervového systému, pri terapii šokových stavov a na preventívne bránenie esenciálnej hypertónie.
Okrem toho sa môžu tieto zlúčeniny používať ako terapeutické činidlá pri ochoreniach podmienených bunkovou proliferáciou, ako sú artérioskleróza, diabetes a diabetické neskoré komplikácie, nádorové ochorenia, fibrotické ochorenia predovšetkým pľúc, pečene a obličiek, ako tiež hypertrofie a hyperplazie orgánov. Navyše sú tieto zlúčeniny vhodné na diagnostické použitie pri zisťovaní ochorení, ktoré sú sprevádzané zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporteru, napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch.
Zlúčeniny sa preto môžu používať, ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivo účinných látok.
Preto je úlohou vynálezu vyhľadať vysoko účinné zlúčeniny s veľmi dobrými orálnymi resorpčnými charakteristikami.
Ako vynikajúca vhodná a vysoko účinná látka sa vykryštalizoval N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínhydrochloridhydrát, ktorý sa vyznačuje osobitne dobrou orálnou resorpčnou charakteristikou. N-(4,5-bis-Metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínhydrochloridhydrát sa preto výhodne podáva v orálnej forme.
Resorpcia zo zažívacieho traktu po orálnom podaní sa môže vyrátať na základe porovnania v krvnej plazme stanovených koncentrácií podanej účinnej látky po orálnom a po intravenóznom podaní (normou stanovené dávky AUCpo/AUCiv [AUC je plocha pod krivkou). Krysa vykazuje resorpčnú kvótu 98 % (po orálnom podaní rádioaktívne značenej látky). V prípade psa sa zistila biologicky dostupná dávka hydrochloridhydrátu 88 až 99 %, v prípade dvoch opíc 75 a 96 %. Pretože resorpčná kvóta je aspoň rovnaká alebo väčšia ako biologická dostupnosť, doložila sa tiež v prípade týchto zvierat veľmi dobrá resorpcia.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je teda N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínhydrochloridhydrát a vynález je považovaný za výberový vynález k európskemu patentovému spisu číslo EP 0 758644.
Pretože je uvedená zlúčenina veľmi sľubná, je veľký záujem o spôsob jej prípravy. Spôsob prípravy voľnej N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínovej bázy a jej analógov je opísaný v uvedenom európskom patentovom spise číslo EP 0 758644 Al.
Známe spôsoby prípravy zahŕňajú však početné jednotlivé kroky sčasti neuspokojivými výťažkami a tiež s reakčnými podmienkami, ktoré zaťažujú životné prostredie a sú nebezpečné, ako sú napríklad reakcie s metylkarkaptánom alebo oxidácia tioéteru na sulfón.
Je preto záujem na tom nájsť zlepšené spôsoby prípravy N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínu, jeho hydrochloridu a hydrochloridhydrátu.
Je rovnako úlohou vynálezu nájsť nový variant prípravy Na+/H+ antiporteru, ktorý by bol kratší a efektívnejší ako zo stavu techniky známe spôsoby.
Spôsob prípravy benzoylguanidínového derivátu N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínhydrochlorid všeobecného vzorca (I)
MeSO
* HCI (i), kde znamená Me metylovú skupinu a jeho hydrochloridhydrátu, spočíva podľa vynálezu v tom, že najskôr reakciou východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
OH (ii),
Me kde znamená Me metylovú skupinu a Q atóm fluóru alebo chlóru, v nukleofilnej substitúcii na aktivovanom aromáte s metánsulfmátom sa zavádza 4-metánsulfonylová skupina jednostupňovou reakciou, v druhom kroku sa mení zlúčenina všeobecného vzorca (III)
OH (m)
Me na chlorid kyseliny a necháva sa reagovať s guanidínom za získania N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidinu, a v treťom kroku sa reakciou vo vodnej kyseline chlorovodíkovej získa hydrochlorid všeobecného vzorca (I) a/alebo sa zlúčenina mení na hydrochloridhydrát.
Príprava východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa darí napríklad z 2-bróm-5-chlórtoluolu halogénkovovou výmenou a spracovaním oxidom uhličitým na 4-chlór-2-metylbenzoovú kyselinu a následnou reakciou 4-chlór-2-metylbenzoovej kyseliny s chlórsulfónovou kyselinou, so siričitanom sodným a s metyl jodidom sa získa 4-chlór-2-metyl-5-metylsulfonylbenzoová kyselina alebo reakciou 2-bróm-5-chlórtoluolu s metánsulfónovou kyselinou a s tionylchloridom v reakcii charakteru Friedel-Craítsovej reakcie v prítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátora sa získa 4-chlór-2-metyl-4-metylsulfonylfenylbromid a následnou výmenou brómu za karboxylovú skupinu paládiom katalyzovanou karbonylačnou reakciou v autokláve pri zvýšenom tlaku a za zvýšenej teploty sa získa 4-chlór-2-metyl-5-metylsulfonyľbenzoová kyselina. Zvolené reakčné podmienky sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Pritom sa môžu tiež používať z literatúry známe, tu bližšie neopisované varianty spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (II).
Metánsulfinát je soľ metánsulfínovej kyseliny s alkalickým kovom, predovšetkým metánsulfinát sodný alebo draselný alebo s kovom alkalickej zeminy predovšetkým metánsulfinát vápenatý alebo horečnatý. Osobitne výhodne sa používa metánsulfinát sodný.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s metánsulfínátom, výhodne metánsulfinátom sodným sa uskutočňuje podobne ako opísal A. Ulman a kol., J. Org. Chem. 54, str. 4691 až 4692, 1989. Reakcia sa výhodne vykonáva v polárnom rozpúšťadle pri teplote 10 až 200 °C, výhodne 50 až 180 °C a predovšetkým pri teplote 80 až 140 °C. Ako osobitne výhodné rozpúšťadlá sa uvádzajú dimetylsulfoxid (DMSO), N,N-dimetylformamid (DMF) alebo l-metyl-2-pyrolidón (NMP) a predovšetkým DMF a NMP. Metánsulfmát sa spravidla používa v nadbytku. Za uvedených reakčných podmienok sa získa výlučne 4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoová kyselina všeobecného vzorca (III).
Guanidácia zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v kroku 2 nie je obmedzená na použitie chloridu kyseliny, pri ktorom sa napríklad necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (III) s tionylchloridom na chlorid kyseliny a ďalej s guanidínom. Sú početné spôsoby známe z literatúry, ktoré umožňujú zavedenie guanidinoskupiny (napríklad štandardné publikácie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chémie, GeorgThieme Verlag, Stuttgart).
Napríklad pri guanidácii v kroku 2 sa necháva reagovať voľná kyselina všeobecného vzorca (III) s N-(benzyloxykarbonyl)-guanidínom, pričom nasledujúce odštiepenie benzoyloxykarbonylovej chrániacej skupiny (symbol Z) uvoľňuje guanidinoskupinu spôsobom podľa DE 199 19 349. Spôsob prípravy benzyloxykarbonylguanidinu opísal M. Goodman a kol. (zverejnená PCT Int. Appl. číslo WO 98/52917, 1998), K. Nowak (Rocz. Chem. 43, str. 231 až 232, 1969) alebo R. Krug a K. Nowak Rocz. Chem. 41, str. 1087 až 1091, 1967). Kopulácia sa vykonáva známym spôsobom, ktorý opísal Mukaiyama (Mukaiyama, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 18, str. 707 až 721, 1979). Odštiepenie Z-chrániacej skupiny katalytickou hydrogenáciou sa môže vykonávať známym spôsobom (T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydanie, Wiley, New York 1991; a P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydanie, GeorgThieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994).
V krokoch 1 a 2 podľa vynálezu pripravená N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínová zásada sa môže tiež použitím iných kyselín ako kyseliny chlorovodíkovej meniť na soľ spôsobmi známymi z literatúry. Do úvahy prichádzajúce kyseliny sú uvedené v európskom patentovom spise číslo EP 0 758644.
Spôsobom opísaným v európskom patentovom spise číslo EP 0 758644 na prípravu sulfonylbenzoylguanidínov sa zavádzajú ku karboxylovej skupine v polohe para stojaca sulfonylová skupina prostredníctvom nukleofilnej výmeny halogénalkylsíry popri následnej oxidácie získaného tiofenoléteru.
Spôsobom podľa vynálezu sa zavádza sulfonylová skupina v polohe para jednostupňovým reakčným krokom. Počet krokov prípravy a s tým spojené výrobné náklady sa znižujú. Okrem toho odpadá reakcia s metylmerkaptánom a rovnako oxidácia, ktorá vyžaduje v prevádzkovom meradle osobitné technické bezpečnostné opatrenie v dôsledku možnosti vytvárania peroxykyseliny.
Spôsob podľa vynálezu je teda efektívny spôsob prípravy N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínhydrochloridu a jeho hydrochloridhydrátu, ktorý je výrazne zlepšený oproti spôsobom známym zo stavu techniky tak s ohľadom na počet krokov prípravy, ako s ohľadom na celkové výťažky.
I bez ďalších výkladov sa predpokladá, že pracovník v odbore môže uvedené údaje v najširšej miere využívať. Ďalej opísané výhodné uskutočnenia neznamenajú akékoľvek obmedzenia vynálezu. Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v CC.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1. Príprava 4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoovej kyseliny
Rozpusti sa 6 kg 4-chlór-2-metyl-5-(metylsulfonyl)ben-zoovej kyseliny pri teplote miestnosti (25°C) v 15 1 Ν,Ν-dimetyíformamidu (DMF) a roztok sa zahreje na teplotu 50 °C. Do roztoku sa pridá 3,6 kg metánsulfinátu sodného. Vnútorná teplota sa potom zvýši na 120 °C a zmes sa mieša pri tejto teplote počas dvoch dní a potom sa po 24 hodinách ešte raz pridá 3 kg metánsulfinátu sodného. Po vychladnutí na 25 °C sa reakčný roztok vnesie do 40 1 vody a pridá sa 300 g aktívneho uhlia a 1 kg kremeliny. Filtrát sa zmieša s 5 1 ľadu a prikvapká sa 3,5 1 koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (hodnota pH = 1). Prekryštalizovaním z 2-propanolu sa získa 3,8 kg 4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoovej kyseliny s teplotou topenia 234 až 235 °C.
SK 286603 Β6
2. Príprava N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínu
2.1 Príprava chloridu kyseliny
Predloží sa 15 1 tionylchloridu s teplotou 40 °C a zmieša sa s 50 ml DMF. Za miešania sa 3,8 kg 4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoovej kyseliny pomaly vnesie a mieša sa za teploty varu počas jednej hodiny. Po ochladení sa nadbytok tionylchloridu odtiahne a zvyšok sa niekoľkokrát spoločne destiluje s 5 1 toluolu. Získa sa 4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoylchlorid, ktorý sa ako surový produkt nechá ďalej reagovať.
2.2. Príprava guanidinu
Rozpustí sa 1,4 kg sodíka v prostredí chrániaceho plynu v 15 1 vriaceho metanolu a zriedi sa ďalšími 10 1 metanolu. Do roztoku ochladeného na teplotu 20 až 22 °C sa pridá 5,9 kg guanidíniumhydrochloridu a mieša sa počas jednej hodiny. Vzniknutý chlorid sodný sa odfiltruje a roztok sa zahustí. Zvyšok sa spoločne destiluje s toluolom a potom sa vyberie do 10 1 DMF.
2.3. Príprava N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínu
Do roztoku guanidinu, získaného podľa odseku 2.2, sa prikvapká pri teplote 12 °C roztok 4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoylchloridu, pripraveného podľa odseku 2.1, v 5 1 DMF. Reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 20 °C a pomaly sa zmieša s 45 1 studenej vody (0 až 5 °C). Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa ľadovou vodou, acetonitrilom a dietyléterom. Surové kryštály sa rozpustia za horúca v 315 1 zmesi acetonitril/voda (20 : 1). Roztok sa spracuje 200 g aktívneho uhlia, sfiltruje sa a ochladí sa na 0 °C. Získa sa N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidín ako acetonitrilový adukt vo výťažku 64,8 % s teplotou topenia 233 až 234 °C.
3.1. Príprava N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínhydrochloridhydrátu
Suspenduje sa 2,7 kg N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínu pri teplote 60 °C v 25 1 vody a pridá sa 10,6 1 IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Pri zahriatí na teplotu 80 °C sa získa číry roztok. Roztok sa nechá pomaly vychladnúť, pričom pri teplote 50 °C začne kryštalizácia. Získa sa N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínhydrochloridhydrát vo výťažku 97 % s teplotou topenia 181 až 188 °C.
3.2. Príprava N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidmhydrochloridu
Podľa odseku 3.1 získaný N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínhydrochlorid sa suší vo vákuu pri teplote 120 °C až do konštantnej hmotnosti. Získa sa N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínhydrochlorid.
3.3. Príprava N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínhydrochloridu
Suspenduje sa 2,7 kg N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metyl-benzoyl)guanidínu pri teplote 60 °C v 25 1 etanolu a pridá sa 10,6 1 IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Pri zahriatí na teplotu 80 °C sa získa číry roztok. Roztok sa nechá pomaly vychladnúť, pričom pri teplote 50 °C začne kryštalizácia. Získa sa N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínhydrochlorid, ktorý sa suší pri teplote 60 °C až do konštantnej hmotnosti. Získa sa N-(4(5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidinhydrochlorid.
Priemyselná využiteľnosť
Zjednodušený spôsob výroby N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metyl-benzoyl)guanidínhydrochloridhydrátu vhodného na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-(4,5-bis-Metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidín-hydrochloridhydrát.
  2. 2. Spôsob prípravy N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guamdinhydrochloridhydrátu, vyznačujúci sa tým, že najskôr reakciou východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
    OH (ii),
    Me kde znamená Me metylovú skupinu a Q atóm fluóru alebo chlóru, v nukleofilnej substitúcii na aktivovanom aromáte s metán-sulfinátom sa zavádza 4-metánsulfonylová skupina jednostupňovou reakciou, v druhom kroku sa mení zlúčenina všeobecného vzorca (III)
    OH (m) na chlorid kyseliny a necháva sa reagovať s guamdínom za získania N-(4,5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidínu, a v treťom kroku sa reakciou vo vodnej kyseline chlorovodíkovej získa N-(4, 5-bis-metánsulfonyl-2-metylbenzoyl)guanidín-hydrochlorid, ktorý sa premení na zodpovedajúci hydrochloridhydrát.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa v prvom kroku používa metánsulfinát sodný.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sa v prvom kroku používa poláme rozpúšťadlo.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 2 až 4, vyznačujúci sa tým, že v prvom kroku sa nastavuje teplota na 80 až 140 °C.
    Koniec dokumentu
SK546-2002A 1999-10-26 2000-10-11 N-(4,5-bis-Metánsulfonyl-2- metylbenzoyl)guanidínhydrochloridhydrát a spôsob jeho prípravy SK286603B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19951418A DE19951418A1 (de) 1999-10-26 1999-10-26 Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
PCT/EP2000/009977 WO2001030750A1 (de) 1999-10-26 2000-10-11 Verfahren zur herstellung von n-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidin, hydrochlorid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5462002A3 SK5462002A3 (en) 2002-10-08
SK286603B6 true SK286603B6 (sk) 2009-02-05

Family

ID=7926842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK546-2002A SK286603B6 (sk) 1999-10-26 2000-10-11 N-(4,5-bis-Metánsulfonyl-2- metylbenzoyl)guanidínhydrochloridhydrát a spôsob jeho prípravy

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6673968B1 (sk)
EP (1) EP1224166B1 (sk)
JP (1) JP4969750B2 (sk)
KR (1) KR100699571B1 (sk)
CN (1) CN1202078C (sk)
AT (1) ATE250026T1 (sk)
AU (1) AU782471B2 (sk)
BR (1) BR0015022A (sk)
CA (1) CA2388915C (sk)
CZ (1) CZ299201B6 (sk)
DE (2) DE19951418A1 (sk)
DK (1) DK1224166T3 (sk)
ES (1) ES2204712T3 (sk)
HK (1) HK1051358A1 (sk)
HU (1) HU228634B1 (sk)
MX (1) MXPA02004144A (sk)
MY (1) MY122651A (sk)
NO (1) NO328250B1 (sk)
PL (1) PL199010B1 (sk)
PT (1) PT1224166E (sk)
RU (1) RU2276134C2 (sk)
SI (1) SI1224166T1 (sk)
SK (1) SK286603B6 (sk)
UA (1) UA73329C2 (sk)
WO (1) WO2001030750A1 (sk)
ZA (1) ZA200204119B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10023405A1 (de) * 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
US7629493B2 (en) * 2003-05-06 2009-12-08 Merck Patent Gmbh Process for the crystallisation of guandinium salts
AU2009243749B2 (en) 2008-05-09 2013-11-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction
JOP20200296A1 (ar) * 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
JP6562221B2 (ja) * 2014-06-23 2019-08-21 日産化学株式会社 スルホニル結合を有するシラン化合物の製造方法
MX2018009558A (es) * 2016-02-08 2018-09-06 Merck Patent Gmbh Modificaciones cristalinas de clorhidrato de n-(4,5-bismetansulfon il-2-metilbenzoil)guanidina y sales de n-(4,5-bismetansulfonil-2-m etilbenzoil)guanidina.
EP3960165A1 (en) * 2020-08-25 2022-03-02 Fondation EspeRare Nhe-1 inhibitors for the treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59216865A (ja) * 1983-05-26 1984-12-06 Mitsui Toatsu Chem Inc システイン塩酸塩水和物の乾燥方法
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
JPH07206857A (ja) * 1993-12-28 1995-08-08 Synthelabo Sa アルフゾシン塩酸塩の二水和物
JP3755908B2 (ja) * 1994-08-17 2006-03-15 塩野義製薬株式会社 セファロスポリン化合物の晶析法
ATE185557T1 (de) * 1995-01-30 1999-10-15 Hoechst Ag Basisch-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
NO20021950L (no) 2002-04-25
ATE250026T1 (de) 2003-10-15
ES2204712T3 (es) 2004-05-01
SI1224166T1 (en) 2004-04-30
WO2001030750A1 (de) 2001-05-03
JP4969750B2 (ja) 2012-07-04
US6673968B1 (en) 2004-01-06
HU228634B1 (en) 2013-04-29
PL199010B1 (pl) 2008-08-29
CZ299201B6 (cs) 2008-05-14
HUP0203132A3 (en) 2004-12-28
HUP0203132A2 (hu) 2003-01-28
CA2388915A1 (en) 2001-05-03
UA73329C2 (uk) 2005-07-15
AU1136101A (en) 2001-05-08
AU782471B2 (en) 2005-08-04
DE19951418A1 (de) 2001-05-03
HK1051358A1 (en) 2003-08-01
JP2003512451A (ja) 2003-04-02
MY122651A (en) 2006-04-29
PL355149A1 (en) 2004-04-05
BR0015022A (pt) 2002-06-18
DK1224166T3 (da) 2004-01-05
SK5462002A3 (en) 2002-10-08
NO328250B1 (no) 2010-01-18
RU2276134C2 (ru) 2006-05-10
PT1224166E (pt) 2004-02-27
MXPA02004144A (es) 2006-01-12
KR100699571B1 (ko) 2007-03-23
ZA200204119B (en) 2003-10-29
CN1382120A (zh) 2002-11-27
DE50003759D1 (de) 2003-10-23
CZ20021354A3 (cs) 2002-09-11
EP1224166A1 (de) 2002-07-24
EP1224166B1 (de) 2003-09-17
CA2388915C (en) 2009-12-15
CN1202078C (zh) 2005-05-18
KR20020044572A (ko) 2002-06-15
NO20021950D0 (no) 2002-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2978687B2 (ja) ベンゾイルグアニジンおよびそれを含有する医薬
JP2778450B2 (ja) 置換されたベンゼンスルホニル尿素またはチオ尿素およびそれらの生理学的に許容し得る塩、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬
KR100376194B1 (ko) 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
SK281766B6 (sk) Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje
AU703633B2 (en) Ortho-substituted benzoic acid derivatives
SK286603B6 (sk) N-(4,5-bis-Metánsulfonyl-2- metylbenzoyl)guanidínhydrochloridhydrát a spôsob jeho prípravy
HU226134B1 (en) Sulfonyl- and sulfinyl-benzoyl-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
RU2142940C1 (ru) Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US5807896A (en) Arylbenzoylguanidines
PT743301E (pt) Benzoilguanidinas contendo fluor
HU221851B1 (hu) Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK15812002A3 (sk) Spôsob prípravy sulfonylbenzoylguanidínovej soli

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20181011