CZ299201B6 - Zpusob prípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu - Google Patents
Zpusob prípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299201B6 CZ299201B6 CZ20021354A CZ20021354A CZ299201B6 CZ 299201 B6 CZ299201 B6 CZ 299201B6 CZ 20021354 A CZ20021354 A CZ 20021354A CZ 20021354 A CZ20021354 A CZ 20021354A CZ 299201 B6 CZ299201 B6 CZ 299201B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methanesulfonyl
- bis
- methylbenzoyl
- guanidine
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
N-(4,5-bis-Methansulfonyl-2-methylbenzoyl)quanidinhydrochlorid obecného vzorce I, kde znamená Me methylovou skupinu a jeho hydrochloridhydrát se pripravuje tak, že nejdrív reakcí výchozí slouceniny obecného vzorce II, kde znamená Me methylovou skupinu a Q atom fluoru nebo chloru, v nukleofilní substituci na aktivovaném aromátu s methansulfinátem se zavádí 4-methansulfonylová skupina v jednostupnové reakci, ve druhém stupni se prevádí sloucenina obecného vzorce III na chlorid kyseliny a nechává se reagovat s quanidinem za získání N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)quanidinu a ve tretím stupni se reakcí ve vodné kyseline chlorovodíkové získá hydrochlorid obecného vzorce I a/nebo se sloucenina prevádí na hydrochloridhydrát.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká A-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoylguanidinhydrochloridhydrátu a také způsobu přípravy A-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu a hydrochloridhydrátu. V-(4,5-bis-Methansulfonyl-2-methylbcnzoyl)guanidinhydrochloridhydrát je NHE-1 selektivní Na+/H+-antiporterový brzdič.
Dosavadní stav techniky
Sulfonylbenzoylguanidiny jsou známy a jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0 758 644 Al. Popsané látky jsou inhibitory buněčného Na+/H+-antiporteru, to znamená, že to jsou účinné látky, které brzdí mechanismus výměny Na+/H+ v buňkách (Dusing a kol., Med. Kliň. 87, str. 367 až 384, 1992) a tím představují antiarytmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetřování arytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.
Tyto sloučeniny mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování akutního infarktu myokardu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování po infarktu, pro ošetřování chronické nedostatečnosti srdce a pro ošetřování angíny pektoris. Kromě toho jsou sloučeniny vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárně a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.
Na základě chránícího působení těchto sloučenin při patologických hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bránění esenciální hypertonie.
Kromě toho se může těchto sloučenin používat jako terapeutických činidel při onemocněních podmíněných buněčnou proliferací, jako jsou arteriosklerosa, diabet a diabetické pozdní kompli35 kace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofie a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití při zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na+/EE antiporteru, například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech.
Sloučeniny se proto mohou používat jako léčiva v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jako meziprodukty pro výrobu dalších léčivě účinných látek.
Proto je úkolem vynálezu vyhledat vysoce účinné sloučeniny s velmi dobrými orálními resorpěními charakteristikami.
Jakožto vynikajícně vhodná a vysoce účinná látka vykrystaloval N-(4,5-bis-methansulfonyl-2methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrát, který se vyznačuje obzvláště dobrou orální resorpční charakteristikou. 2/-(4,5-bis-Methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrát se proto s výhodou podává v orální formě.
Resorpce ze zažívacího traktu po orálním podání se může vypočítat na základě porovnání v krevní plasmě stanovených koncentrací podané účinné látky po orálním a po intravenózním podání (normou stanovené dávky AUCpo/AUCiv [AUC je plocha pod křivkou]. Krysa vykazuje resorpční kvótu 98 % (po orálním podání radioaktivně značené látky). V případě psa se zjistila biologicky dostupná dávka hydrochloridhydrátu 88 až 99 %, v případě dvou opic 75 a 96 %. Jeli- 1 CZ 299201 B6 kož resorpční kvóta je alespoň stejná nebo větší než biologická dostupnost, doložila se také v případě těchto zvířat velmi dobrá resorpce.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je tedy A'-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrát a vynález je považován za výběrový vynález k evropskému patentovému spisu číslo EP 0 758 644.
Jelikož je uvedená sloučenina mnohaslibná, je velký zájem o způsob její přípravy. Způsob přípravy volné A-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinové báze ajejích analogů je popsán ve shora uvedeném evropském patentovém spise číslo EP 0 758 644 Al.
Známé způsoby přípravy zahrnují však četné jednotlivé kroky se zčásti neuspokojivými výtěžky a také s reakčními podmínkami, které zatěžují životní prostředí a jsou nebezpečné, jako jsou například reakce s methylkarkaptanem nebo oxidace thioetheru na sulfon.
Je proto zájem na tom nalézt zlepšené způsoby přípravy TV-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methyl20 benzoyljguanidinu, jeho hydrochloridu a hydrochloridihydrátu.
Je rovněž úkolem vynálezu nalézti novou variantu přípravy Na+/H+ antiporteru, která by byla kratší a efektivnější než ze stavu techniky známé způsoby.
Způsob přípravy benzoylguanidinového derivátu A-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochlorid obecného vzorce I
..........
NH.
NH.
* HCI (I) kde znamená Me methylovou skupinu a jeho hydrochloridhydrátu, spočívá podle vynálezu v tom, že nejdřív reakcí výchozí sloučeniny obecného vzorce II
Me kde znamená Me methylovou skupinu a Q atom fluoru nebo chloru, v nukleofilní substituci na aktivovaném aromátu s methansulfmátem se zavádí 4-methansulfonylová skupina jednostupňovou reakcí,
-2CZ 299201 B6 (III) ve druhém kroku se převádí sloučenina obecného vzorce III
OH na chlorid kyseliny a nechává se reagovat s guanidinem za získání Ař-(4,5-bis-methansulfonyl2-methylbenzoyl)guanidinu, a ve třetím kroku se reakcí ve vodné kyselině chlorovodíkové získá hydrochlorid obecného vzorce I a/nebo se sloučenina převádí na hydrochloridhydrát.
Příprava výchozí sloučeniny obecného vzorce II se daří například ze 2-brom-5-chlortoluenu halogen-kovovou výměnou a zpracováním oxidem uhličitým na 4-chlor-2-methylbenzoovou kyselinu a následnou reakcí 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny s chlorsulfonovou kyselinou, se siřičitanem sodným a s methyljodidem se získá 4-chlor-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoová kyselina nebo reakcí 2-brom-5-chlortoluolu s methansulfonovou kyselinou a s thionylchloridem v reakci charakteru Friedel-Craftsovy reakce v přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru se získá 4-chlor-2-methyl-4-methylsulfonyIfenylbromid a následnou výměnou bromu za karboxylovou skupinu palladiem katalyzovanou karbonylační reakcí v autoklávu za zvýšeného tlaku a za zvýšené teploty se získá 4-chlor-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoová kyselina. Volené reakční podmínky jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben20 Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Přitom se může také používat z literatury o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce II.
Methansulfmát je sůl methansulíinové kyseliny s alkalickým kovem, zvláště methansulfinát sodný nebo draselný nebo s kovem alkalické zeminy zvláště methansulfmát vápenatý nebo hořeěnatý. Obzvláště s výhodou se používá methansulfmát sodný.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s methansulfmátem, s výhodou methansulíinátem sodným se provádí podobně jako popsal A. Ulman a kol., J. Org. Chem. 54, str. 4691 až 4692, 1989.
Reakce se s výhodou provádí v polárním rozpouštědle při teplotě 10 až 200 °C, s výhodou 50 až 180 °C a především při teplotě 80 až 140 °C. Jakožto obzvláště výhodná rozpouštědla se uvádějí dimethylsulfoxid (DMSO), VJV-dimethylformamid (DMF) nebo l-methyl-2-pyrrolidon (NMP) a především DMF a NMP. Methansulfmát se zpravidla používá v nadbytku. Za uvedených reakčních podmínek se získá výlučně 4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoová kyselina obec35 něho vzorce III.
Guanidace sloučeniny obecného vzorce III ve kroku 2 není omezena na použití chloridu kyseliny, při kterém se například nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III s thionylchloridem na chlorid kyseliny a dále s guanidinem. Jsou četné způsoby známé z literatury, které umožňují zavedení guanidinoskupiny (například standardní publikace Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart).
Například pro guanidaci v kroku 2 se nechává reagovat volná kyselina obecného vzorce III s N(benzyloxykarbonyl)guanidinem, přičemž následující odštěpení benzoyloxykarbonylové chrániči skupiny (symbol Z) uvolňuje guanidinoskupinu způsobem podle DE 199 19 349. Způsob přípra-3CZ 299201 B6 vy benzyloxykarbonylguanidinu popsal M. Goodman a kol. (zveřejněná PCT Int. Appl. číslo WO 98/52917, 1998), K. Nowak, (Rocz. Chem. 43, str. 231 až 232, 1969) nebo R. Krug a K. Nowak Rocz. Chem. 41, str. 1087 až 1091, 1967). Kopulace se provádí známým způsobem, který popsal Mukaiyama (Mukaiyama, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 18, str. 707 až 721, 1979).
Odštěpení Z-chránicí skupiny katalytickou hydrogenací se může provádět o sobě známým způsobem (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydání, Wiley, New York 1991; a P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydání, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart -New-York, 1994).
ίο V krocích 1 a 2 podle vynálezu připravená A-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbcnzoyl)guanidinová zásada se může také použitím jiných kyselin než kyseliny chlorovodíkové převádět na sůl způsoby známými z literatury. V úvahu přicházející kyseliny jsou uvedeny v evropském patentovém spise číslo EP 0 758 644.
Způsobem popsaným v evropském patentovém spise číslo EP 0 758 644 pro přípravu sulfonylbenzoylguanidinů se zavádí ke karboxylové skupině v poloze para stojící sulfonylová skupina prostřednictvím nukleofilní výměny halogen- alkylsíry vedle následné oxidace získaného thiofenoletheru.
Způsobem podle vynálezu se zavádí sulfonylová skupina v poloze para jednostupňovým reakěním krokem. Počet kroků přípravy a s tím spojené výrobní náklady se snižují. Kromě toho odpadá reakce s methylmerkaptanem a rovněž oxidace, která vyžaduje v provozním měřítku obzvláštní technická bezpečnostní opatření v důsledku možnosti vytváření peroxykyseliny.
Způsob podle vynálezu je tedy efektivním způsobem přípravy A-(4,5-bis-methansulfonyl-2methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu a jeho hydrochloridhydrátu, který je výrazně zlepšen oproti způsobům známým ze stavu techniky jak se zřetelem na počet kroků přípravy tak se zřetelem na celkové výtěžky.
I bez dalších výkladů se předpokládá, že pracovník v oboru může shora uvedené v nej širší míře využívat. Dále popsaná výhodná provedení neznamenají jakékoliv omezení vynálezu. Vynález objasňují, nijak však tedy neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve °C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1. Příprava 4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoové kyseliny
Rozpustí se 6 kg 4-chlor-2-methyl-5-(methylsulfonyl)benzoové kyseliny při teplotě místnosti (25 °C) v 15 1 Λζ/V-dimethylformamidu (DMF) a roztok se zahřeje na teplotu 50 °C. Do roztoku se přidá 3,6 kg methansulfinátu sodného. Vnitřní teplota se pak zvýší na 120 °C a směs se míchá při této teplotě po dobu dvou dnů, načež se po 24 hodinách ještě jednou přidá 3 kg methansulfinátu sodného. Po vychladnutí na 25 °C se reakční roztok vnese do 40 1 vody a přidá se 300 g aktivního uhlí a 1 kg křemeliny. Filtrát se smíchá se 5 1 ledu a přikape se 3,5 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové (hodnota pH = 1). Překrystalováním ze 2-propanolu se získá 3,8kg 4,550 bis-methansulfonyl-2-methylbenzoové kyseliny o teplotě tání 234 až 235 °C.
2. Příprava V-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinu
2.1 Příprava chloridu kyseliny
-4CZ 299201 B6
Předloží se 15 1 thionylchloridu o teplotě 40 °C a smíchá se s 50 ml DMF. Za míchání se 3,8 kg 4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoové kyseliny pomalu vnese a míchá se za teploty varu po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se nadbytek thionylchloridu odtáhne a zbytek se několikrát společně destiluje s 5 1 toluolu. Získá se 4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoylchlorid, který se jako surový produkt nechá dále reagovat.
2.2. Příprava guanidinu
Rozpustí se 1,4 kg sodíku v prostředí chránícího plynu v 15 1 vroucího methanolu a zředí se dalio šími 10 1 methanolu. Do roztoku ochlazeného na teplotu 20 až 22 °C se přidá 5,9 kg guanidiniumhydrochloridu a míchá se po dobu jedné hodiny. Vzniklý chlorid sodný se odfiltruje a roztok se zahustí. Zbytek se společně destiluje s toluolem, načež se vyjme do 10 1 DMF.
2.3. Příprava iV-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinu
Do roztoku guanidinu, získaného podle odstavce 2.2, se přikape při teplotě 12 °C roztok 4,5—bis— methansulfonyl-2-methylbenzoylchloridu, připraveného podle odstavce 2.1, v 5 1 DMF. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 20 °C a pomalu se smísí se 45 1 studené vody (0 až 5 °C). Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se ledovou vodou, acetonitrilem a diethylethe20 rem. Surové krystaly se rozpustí za horka v 315 1 směsi acetonitril/voda (20:1). Roztok se zpracuje 200 g aktivního uhlí, zfiltruje se a ochladí se na 0 °C. Získá se /V-(4,5-bis-methansulfonyl2-methylbenzoyl)guanidin jakožto acetonitrilový adukt ve výtěžku 64,8 % o teplotě tání 233 až 234 °C.
3.1. Příprava JV-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrátu
Suspenduje se 2,7 kg 2V-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinu při teplotě 60 °C ve 25 1 vody a přidá se 10,6 1 IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Při zahřátí na teplotu 80 °C se získá čirý roztok. Roztok se nechá pomalu vychladnout, přičemž při teplotě 50 °C začne krystali30 zace. Získá se V-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrát ve výtěžku 97 % o teplotě tání 181 až 188 °C.
3.2. Příprava A'-(4,5-bis-methansulfony 1-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu
Podle odstavce 3.1 získaný V-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochlorid se suší ve vakuu při teplotě 120 °C až do konstantní hmotnosti. Získá se V-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochlorid.
3.3. Příprava 2V-(4,5-bis-methansiilfonyl-2-methylbenzoyl)guan idinhydroch loridu
Suspenduje se 2,7 kg 2V-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinu při teplotě 60 °C ve 25 1 ethanolu a přidá se 10,6 1 IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Při zahřátí na teplotu 80 °C se získá čirý roztok. Roztok se nechá pomalu vychladnout, přičemž při teplotě 50 °C začne krystalizace. Získá se V-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochlorid, který se suší při teplotě 60 °C až do konstantní hmotnosti. Získá se 2V-(4,5-bis-methansulfonyl-2methylbenzoyl)guanidinhydrochlorid.
Průmyslová využitelnost
Zjednodušený způsob výroby /V-(4,5-bis-methansulfonyf-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrátu vhodného pro výrobu farmaceutických prostředků.
Claims (5)
1. A-(4,5-bis-Methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridhydrát.
2. Způsob přípravy V-(4,5-bis-rnethansulfbnyl-2-methylbenzoyl)giianidinhydrochloridii obecného vzorce I
NH,
NH2 * HCI (I) kde znamená Me methylovou skupinu a jeho hydrochloridhydrátu, vyznačující se tím, že nejdřív reakcí výchozí sloučeniny obecného vzorce II
Me (II), kde znamená Me methylovou skupinu a Q atom fluoru nebo chloru, v nukleofilní substituci na aktivovaném aromátu s methansulfmátem se zavádí 4-methansulfonylová skupina jednostupňo20 vou reakcí, ve druhém kroku se převádí sloučenina obecného vzorce III
OH ( III) na chlorid kyseliny a nechává se reagovat s guanidinem za získání V-(4,5-bis-methansulfonyl2-methylbenzoyl)guanidinu,
-6CZ 299201 B6 a ve třetím kroku se reakcí ve vodné kyselině chlorovodíkové získá hydrochlorid obecného vzorce I a/nebo se sloučenina převádí na hydrochloridhydrát.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se v prvním kroku používá 5 methansulfinát sodný.
4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vy z n a č uj í c í se t í m , že se v prvním kroku používá polární rozpouštědlo.
ío
5. Způsob podle nároků 2 až 4, vy značu j í cí se tí m , že v prvním kroku se nastavuje teplota na 80 až 140 °C.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19951418A DE19951418A1 (de) | 1999-10-26 | 1999-10-26 | Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20021354A3 CZ20021354A3 (cs) | 2002-09-11 |
CZ299201B6 true CZ299201B6 (cs) | 2008-05-14 |
Family
ID=7926842
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20021354A CZ299201B6 (cs) | 1999-10-26 | 2000-10-11 | Zpusob prípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6673968B1 (cs) |
EP (1) | EP1224166B1 (cs) |
JP (1) | JP4969750B2 (cs) |
KR (1) | KR100699571B1 (cs) |
CN (1) | CN1202078C (cs) |
AT (1) | ATE250026T1 (cs) |
AU (1) | AU782471B2 (cs) |
BR (1) | BR0015022A (cs) |
CA (1) | CA2388915C (cs) |
CZ (1) | CZ299201B6 (cs) |
DE (2) | DE19951418A1 (cs) |
DK (1) | DK1224166T3 (cs) |
ES (1) | ES2204712T3 (cs) |
HK (1) | HK1051358A1 (cs) |
HU (1) | HU228634B1 (cs) |
MX (1) | MXPA02004144A (cs) |
MY (1) | MY122651A (cs) |
NO (1) | NO328250B1 (cs) |
PL (1) | PL199010B1 (cs) |
PT (1) | PT1224166E (cs) |
RU (1) | RU2276134C2 (cs) |
SI (1) | SI1224166T1 (cs) |
SK (1) | SK286603B6 (cs) |
UA (1) | UA73329C2 (cs) |
WO (1) | WO2001030750A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200204119B (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10023405A1 (de) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen |
US7629493B2 (en) * | 2003-05-06 | 2009-12-08 | Merck Patent Gmbh | Process for the crystallisation of guandinium salts |
AU2009243749B2 (en) | 2008-05-09 | 2013-11-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction |
JOP20200296A1 (ar) * | 2013-06-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط |
JP6562221B2 (ja) * | 2014-06-23 | 2019-08-21 | 日産化学株式会社 | スルホニル結合を有するシラン化合物の製造方法 |
MX2018009558A (es) * | 2016-02-08 | 2018-09-06 | Merck Patent Gmbh | Modificaciones cristalinas de clorhidrato de n-(4,5-bismetansulfon il-2-metilbenzoil)guanidina y sales de n-(4,5-bismetansulfonil-2-m etilbenzoil)guanidina. |
EP3960165A1 (en) * | 2020-08-25 | 2022-03-02 | Fondation EspeRare | Nhe-1 inhibitors for the treatment of coronavirus infections |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0758644A1 (de) * | 1995-08-11 | 1997-02-19 | MERCK PATENT GmbH | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoyl-guanidin-Derivate |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59216865A (ja) * | 1983-05-26 | 1984-12-06 | Mitsui Toatsu Chem Inc | システイン塩酸塩水和物の乾燥方法 |
DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
EP0589336B1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika |
EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
JPH07206857A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-08-08 | Synthelabo Sa | アルフゾシン塩酸塩の二水和物 |
JP3755908B2 (ja) * | 1994-08-17 | 2006-03-15 | 塩野義製薬株式会社 | セファロスポリン化合物の晶析法 |
ATE185557T1 (de) * | 1995-01-30 | 1999-10-15 | Hoechst Ag | Basisch-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
DE19502895A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate |
-
1999
- 1999-10-26 DE DE19951418A patent/DE19951418A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-11 HU HU0203132A patent/HU228634B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 SI SI200030273T patent/SI1224166T1/xx unknown
- 2000-10-11 CA CA002388915A patent/CA2388915C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 DK DK00972725T patent/DK1224166T3/da active
- 2000-10-11 US US10/111,542 patent/US6673968B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 AT AT00972725T patent/ATE250026T1/de active
- 2000-10-11 CN CNB008147892A patent/CN1202078C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 SK SK546-2002A patent/SK286603B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 EP EP00972725A patent/EP1224166B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 JP JP2001533105A patent/JP4969750B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 KR KR1020027005249A patent/KR100699571B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 AU AU11361/01A patent/AU782471B2/en not_active Expired
- 2000-10-11 RU RU2002112756/04A patent/RU2276134C2/ru active
- 2000-10-11 BR BR0015022-3A patent/BR0015022A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-11 DE DE50003759T patent/DE50003759D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-11 CZ CZ20021354A patent/CZ299201B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 MX MXPA02004144A patent/MXPA02004144A/es active IP Right Grant
- 2000-10-11 PL PL355149A patent/PL199010B1/pl unknown
- 2000-10-11 WO PCT/EP2000/009977 patent/WO2001030750A1/de active IP Right Grant
- 2000-10-11 PT PT00972725T patent/PT1224166E/pt unknown
- 2000-10-11 ES ES00972725T patent/ES2204712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-23 MY MYPI20004986A patent/MY122651A/en unknown
- 2000-11-10 UA UA2002054204A patent/UA73329C2/uk unknown
-
2002
- 2002-04-25 NO NO20021950A patent/NO328250B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-23 ZA ZA200204119A patent/ZA200204119B/xx unknown
-
2003
- 2003-05-21 HK HK03103603A patent/HK1051358A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0758644A1 (de) * | 1995-08-11 | 1997-02-19 | MERCK PATENT GmbH | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoyl-guanidin-Derivate |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2978687B2 (ja) | ベンゾイルグアニジンおよびそれを含有する医薬 | |
JP2778450B2 (ja) | 置換されたベンゼンスルホニル尿素またはチオ尿素およびそれらの生理学的に許容し得る塩、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬 | |
RU2180658C2 (ru) | Сульфонимидамиды, фармацевтический состав и способ его получения | |
CA2517490A1 (en) | Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors | |
AU703633B2 (en) | Ortho-substituted benzoic acid derivatives | |
CZ299201B6 (cs) | Zpusob prípravy N-(4,5-bis-methansulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidinhydrochloridu | |
RU2142940C1 (ru) | Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
CZ289760B6 (cs) | Benzoylguanidinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčivo nebo diagnostické činidlo a léčivo tyto deriváty obsahující | |
HU226134B1 (en) | Sulfonyl- and sulfinyl-benzoyl-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
JPH08259515A (ja) | 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
US5807896A (en) | Arylbenzoylguanidines | |
PT743301E (pt) | Benzoilguanidinas contendo fluor | |
PL181656B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzenosulfonylotiomocznika i sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenosulfonylotiomocznika PL PL PL PL PL | |
HU221851B1 (hu) | Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
CZ20023647A3 (cs) | Způsob přípravy sulfonylbenzoylguanidiniové soli |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20181011 |