KR100329901B1 - 페녹시페닐설포닐 할라이드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제를 제조하는데 유용한 중간체인 페녹시페닐설포닐 할라이드의 제조방법에 관한 것이다.

Description

페녹시페닐설포닐 할라이드의 제조방법{Process for preparing phenoxyphenylsulfonyl halides}
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제를 제조하는데 유용한 중간체인 페녹시페닐설포닐 할라이드의 제조방법 및 그의 중간체에 관한 것이다.
매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)의 억제제는 관절염(골관절염 및 류마티스성 관절염 포함), 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease), 폐기종, 급성 호흡곤란 증후, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 알츠하이머병(Alzheimer's diease), 장기 이식 독성, 악액질(cachexia), 알레르기 반응, 알레르기성 접촉성 과민증, 암, 조직 궤양, 재발협착증, 치근막 질환, 표피수포증, 골다공증, 인공관절 이식편의 해체, 동맥경화증(동맥경화성 혈소판 파열 포함), 대동맥류(복대동맥류 및 뇌동맥류 포함), 충혈성 심부전, 심근경색, 발작, 뇌 허혈증, 두부 손상, 척수 손상, 신경변성 장애(급성 및 만성), 자가면역 장애, 헌팅톤병(Huntington's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 편두통, 우울증, 말초신경 장애, 통증, 뇌 아밀로이드 혈관장애, 노오트로픽(nootropic) 또는 인지 상승, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 안구 혈관형성, 각막 손상, 황반변성, 비정상적 상처 치유, 화상, 당뇨병, 종양 침윤, 종양 성장, 종양 전이, 각막 흉터생성, 공막염, 에이즈(AIDS), 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 그밖의 질환으로 구성된 군에서 선택된 증상의 치료에 유용하며, 메탈로프로테이나제나 ADAM(TNF-α 포함)의 발현을 억제함을 특징으로 하는 것으로 알려져 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 방법으로부터 제조될 수 있는 생성물은 관절염을 치료하기 위해 표준 비스테로이드계 항염증제(이후 NSAID라 함), COX-2 억제제 및 진통제와 함께 복합치료에 사용할 수 있고, 암을 치료하기 위해 아드리아마이신(adriamycin), 도노마이신(daunomycin), 시스-플라티늄(cis-platinum), 에토포시드(etoposide), 택솔(taxol), 택소테르(taxotere) 및 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴(vincristine))와 같은 세포독성 약물과 병용할 수 있다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제는 다음의 문헌에서 잘 공지되어 있다. 구체적으로, 1996년 10월 24일자로 공개된 PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 96/33172 호에는 MMP 억제제로서 유용한 환상 아릴설포닐아미노 하이드록삼산이 기술되어 있다. 미국 특허 제 5,672,615 호, PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 97/20824 호, PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 98/08825, PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 98/27069 호, 및 1998년 8월 13일자로 공개된 '아릴설포닐 하이드록삼산 유도체(Arylsulfonyl Hydroxamic Acid Derivatives)'란 명칭의 PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 98/34918 호에는 모두 MMP 억제제로서 유용한 환상 하이드록삼산이 기술되어 있다. 1996년 3월 7일자로 공개된 PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 96/27583 호 및 1998년 2월 26일자로 공개된 PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 98/07697 호에는 아릴설포닐 하이드록삼산이 기술되어 있다. 1998년 1월 29일자로 공개된 PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 98/03516 호에는 MMP 활성을 갖는 포스피네이트가 기술되어 있다. 1998년 8월 13일자로 공개된 'N-하이드록시-b-설포닐 프로피온아미드 유도체(N-Hydroxy-b-Sulfonyl Propionamide Derivatives)'란 명칭의 PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 98/34915 호에는 유용한 MMP 억제제로서 프로피오닐하이드록스아미드가 기술되어 있다. 1998년 8월 6일자로 공개된 '아릴설포닐아미도 하이드록삼산 유도체(Arylsulfonylamino Hydroxamic Acid Derivatives)'란 명칭의 PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 98/33768 호에는 N-비치환된 아릴설포닐아미노 하이드록삼산이 기술되어 있다. 1998년 7월 16일자로 공개된 '환상 설폰 유도체(Cyclic Sulfone Derivatives)'란 명칭의 PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 98/30566 호에는 MMP 억제제로서 환상 설폰 하이드록삼산이 기술되어 있다. 1997년 8월 8일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 60/55208 호에는 MMP 억제제로서 비아릴 하이드록삼산이 기술되어 있다. 1997년 8월 8일자로 출원된 '아릴옥시아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체(Aryloxyarylsulfonylamino Hydroxamic Acid Derivatives)'란 명칭의 미국 특허 가출원 제 60/55207 호에는 MMP 억제제로서 아릴옥시아릴설포닐 하이드록삼산이 기술되어 있다. 1997년 10월 24일자로 출원된 '골관절염 및 기타 MMP 매개성 장애의 치료를 위한 MMP-13 선택적 억제제의 용도(The Use of MMP-13 Selective Inhibitors For The Treatment of Osteoarthritis and Other MMP Mediated Disorders)'란 명칭의 미국 특허 가출원 제 60/62766 호에는 염증 및 기타 장애를 치료하기 위한 MMP-13 선택적 억제제의 용도가 기술되어 있다. 1997년 12월 19일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 60/68261 호에는 혈관형성 및 기타 장애를 치료하기 위한 MMP 억제제의 용도가 기술되어 있다. 상기 인용된 각 공개공보 및 특허출원은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
본 발명가들은 4-클로로-설포닐 클로라이드로부터 3가지 단계로 (4-플루오로페녹시-페닐)-설포닐 클로라이드를 제조하는 편리한 방법을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 2a 및 2b의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 H, Li, Na, K, Mg 또는 NH4이고, 바람직하게는 Na, K 또는 Mg 이고, 가장 바람직하게는 Na이고,n은 R이 1가인 경우 1이고, R이 2가인 경우 2이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
m은 1 내지 3의 정수이고;
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1내지 C3)알킬이고, 가장 바람직하게는 R2가 페닐 환의 4번 위치에 있다.
본 발명은 또한 염기, 바람직하게는 포타슘 t-부톡사이드의 존재하에, 용매, 바람직하게는 N-메틸피롤리디논의 존재하에 0℃ 내지 약 150℃의 온도에서, 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 3의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 3
상기 식에서,
m은 1 내지 3의 정수이고;
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1내지 C3)알킬이고;
R3은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
R4는 클로로 또는 브로모이다.
본 발명은 또한 용매, 바람직하게는 에탄올내에서 상기 화학식 3의 화합물을 염기, 바람직하게는 수산화나트륨과 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도에서 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 H, Li, Na, K 또는 NH4이고, 바람직하게는 Na, K 또는 Mg 이고, 가장 바람직하게는 Na이고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1내지 C3)알킬이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2의 화합물을 용매내에서 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 할로겐화제(바람직하게는, 티오닐 클로라이드)와 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
m은 1 내지 3의 정수이고;
R1은 할로, 바람직하게는 클로로이고;
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1내지 C3)알킬이고, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모이고, 더 바람직하게는 플루오로이고, 가장 바람직하게는 R2가 페닐 환의 4번 위치에 있다.
화학식 2
상기 식에서,
m은 1 내지 3의 정수이고;
R은 H, Li, Na, K 또는 NH4이고, 바람직하게는 Na, K 또는 Mg 이고, 가장 바람직하게는 Na이고;
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1내지 C3)알킬이다.
바람직하게는, 전술한 반응은 촉매, 바람직하게는 디메틸포름아미드와 용매, 바람직하게는 톨루엔의 존재하에서 행해진다.
하기 반응식 1 및 반응식 2는 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명한다. 달리 지시하지 않는 한, 하기 반응식과 설명에서 R, R1, R2, R3및 R4는 전술한 바와 같다.
반응식 1은 화학식 1(식중, R1은 할로이다)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물은 반응식 2의 방법에 따라 화학식 11의 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로 전환될 수 있는 유용한 중간체이다.
반응식 1에 따라, 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 용매와 촉매의 존재하에 화학식 2의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 제조한다. 적합한 할로겐화제는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드를 포함하고, 바람직하게는 티오닐 클로라이드이다. 적합한 촉매는 디메틸포름아미드를 포함한다. 적합한 용매는 톨루엔, 메틸렌 클로라이드 또는 헥산을 포함하고, 바람직하게는 톨루엔이다. 전술한 반응은 약 0℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 25℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 행해진다.
화학식 2(식중, R은 수소, 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄(즉, H, Li, Na, K 또는 NH4)이고, 바람직하게는 나트륨이다)의 화합물은 용매내에서 화학식 3의 화합물을 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게는 R이 Li, Na, K 또는 NH4일 때, 화학식 2의 화합물은 이온화되고, 이때 R기가 양전하를 갖고 인접한 산소 원자가 음전하를 갖는다는 것이 자명할 것이다. 적합한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화암모늄을 포함하고, 바람직하게는 수산화나트륨이다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올과 같은 알콜 또는 물 및 이들의 혼합물을 포함하고, 바람직하게는 에탄올이다. 전술한 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 60℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 행해진다.
화학식 3의 화합물은 용매내에서 염기의 존재하에 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염기는 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-아밀 옥사이드 또는 탄산칼륨과 같은 장애 알콕사이드 염기 또는 탄산염 염기를 포함하고, 바람직하게는 포타슘 t-부톡사이드이다. 더 바람직하게는 2당량의 포타슘 t-부톡사이드가 사용된다. 적합한 용매는 N-메틸피롤리디논, 디메틸 포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디글림을 포함하고, 바람직하게는 N-메틸피롤리디논이다. 전술한 반응은 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 25℃ 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 행해진다. 가장 바람직하게는 반응을 약 25℃의 온도에서 약 1시간 동안 행한 후, 약 12시간 동안 온도를 약 130℃로 올린다.
화학식 4 및 화학식 5의 화합물은 상업적으로 입수하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 2는 화학식 11(식중, R6및 R7은 1996년 3월 7일자로 공개된 PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 96/27583 호 및 1998년 2월 26일자로 공개된 PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 98/07697 호에서의 R2및 R3에 대응하는 기로 정의된 바와 같다)의 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제성 화합물의 제조방법을 설명한다. 화학식 6의 화합물은 1996년 3월 7일자로 공개된 PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 96/27583 호 및 1998년 2월 26일자로 공개된 PCT 국제 특허 공개공보 제 WO 98/07697 호에 따라 제조할 수 있다. 이들 공개공보는 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
반응식 2에 따라, 화학식 11의 화합물은 불활성 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔)내에서 화학식 9의 화합물을 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐클로라이드와 같은 염소화제(바람직하게는, 옥살릴 클로라이드) 및 촉매량(바람직하게는 약 2%)의 N,N-디메틸포름아미드와 반응시켜 동일 반응계내의 화학식 10의 산 클로라이드를 형성하고, 이어서 이 화학식 10의 산 클로라이드를 동일 반응계내에 형성된 실릴화된 하이드록실아민과 반응시켜 제조한다. 동일 반응계내에 형성된 실릴화된 하이드록실아민은 피리딘, 2,6-루티딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기, 바람직하게는 피리딘 용매와 같은 염기의 존재하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 하이드록실아민 설페이트, 바람직하게는 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 제조한다. 동일 반응계내에 형성된 적합한 실릴화된 하이드록실아민은 O-트리메틸실릴하이드록실아민, N,O-비스트리메틸실릴하이드록실아민 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 반응은 약 0℃ 내지 약 22℃(즉, 실온)의 온도에서 약 1시간 내지 약 12시간 동안, 바람직하게는 약 1 시간 동안 행해진다.
화학식 9의 화합물은 화학식 8의 화합물을 극성 용매내에서 환원시켜 제조할 수 있다. 적합한 환원제는 팔라듐상 수소, 팔라듐/탄소상 수소 또는 수산화팔라듐/탄소상 수소와 같은 팔라듐 촉매를 포함하고, 바람직하게는 팔라듐/탄소상 수소이다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물을 포함하고, 바람직하게는 에탄올이다. 전술한 반응은 약 22℃의 온도(즉, 실온)에서 1 내지 7일간, 바람직하게는 약 2일간 행해진다.
화학식 8의 화합물은 화학식 7(식중, R5는 선택적으로 치환된 벤질이다)의화합물을 극성 용매내에서 염기의 존재하에 프로피올레이트 에스테르에 마이클 부가(Michael addition)법으로 첨가하여 제조할 수 있다. 적합한 프로피올레이트는 일반식 H-C≡C-CO2R8(식중, R8은 (C1내지 C6)알킬이다)의 화합물이다. 적합한 염기는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 탄산칼륨, 3급 아민 및 탄산세슘을 포함하고, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 3급-부탄올, t-아밀 알콜 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다. 전술한 반응은 약 -10℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 약 22℃(즉, 실온) 범위의 온도에서 행해진다. 화학식 8의 화합물은 올레핀계 2중 결합에 대해 기하 이성질체의 혼합물로 수득되고, 이러한 이성질체의 분리는 필요하지 않다.
화학식 7의 화합물은 용매내에서 염기의 존재하에 반응식 1로 부터의 화학식 6의 화합물을 화학식 1의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민을 포함하고, 바람직하게는 트리에틸아민이다. 적합한 용매는 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드를 포함하고, 바람직하게는 톨루엔이다.
화학식 11의 최종 생성물은 또한 에탄올, 메탄올 또는 물, 또는 이들의 혼합물(예를 들어, 물과 에탄올, 물과 톨루엔 또는 물과 THF)과 같은 양성자성 용매내에서 염기(예를 들어, 수산화나트륨)를 사용하여 그의 유리 산으로 비누화될 수 있다. 바람직한 용매 시스템은 물과 톨루엔이다. 반응은 30분 내지 24시간 동안,바람직하게는 약 2시간 동안 행해진다.
염기성인 화학식 11의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물에게 투여하기에 약학적으로 허용가능하긴 하지만, 실제로는 우선 화학식 11의 화합물을 반응 혼합물로부터 약학적으로 비허용적인 염으로서 분리하고, 그다음 이 염을 알칼리 시약으로 처리하여 간단히 그의 유리 염기 화합물로 다시 전환시킨 후, 이 유리 염기 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 수성 용매 매질 또는 적당한 유기 용매(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올)내에서 염기 화합물을 실질적으로 등량의 선택된 미네랄산 또는 유기산으로 처리하여 용이하게 제조한다. 용매를 조심스럽게 증발시켜 바람직한 고형물 염을 수득한다.
본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용하는 산은 비독성 산 부가 염을 형성하는 것, 즉 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 하이드로요오다이드 염, 니트레이트 염, 설페이트 염이나 비설페이트 염, 포스페이트 염이나 산 포스페이트 염, 아세테이트 염, 락테이트 염, 시트레이트 염이나 산 시트레이트 염, 타르트레이트 염이나 비타르트레이트 염, 숙시네이트 염, 말리에이트 염, 푸마레이트 염, 글루코네이트 염, 사카레이트 염, 벤조에이트 염, 메탄설포네이트 염 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염과 같은, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 포함하는 염이다.
또한 산성인 화학식 11의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 염 및 칼륨 염을 들 수 있다. 이러한 염은 모두 통상의 기술로 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하는데 시약으로 사용되는 염기 화합물은 본원에 기술된 화학식 11의 산성 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것을 포함한다. 이러한 염은 대응하는 산 화합물을 바람직한 약리학적으로 허용가능한 양이온을 포함하는 수용액으로 처리하고, 그다음 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발시켜 건조시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 선택적으로, 이러한 염은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 그다음 생성된 용액을 전술한 바와 동일한 방법으로 증발시켜 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 어느 경우에나, 반응의 완성도와 최대 생성물 수득량을 얻기 위해 바람직하게는 화학양론적 양의 시약을 사용할 수 있다.
화학식 11의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(이후, 활성 화합물로도 지칭됨)의, 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하거나 또는 종양 괴사 인자(TNF)의 생성을 억제하는, 결과적으로 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 종양 괴사 인자 생성을 특징으로 하는 질환을 치료하는 효능을 나타내는 능력은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 시험관내(in vitro) 분석 시험에 따라 결정할 수 있다. 본 발명의 방법으로 생산된 최종 생성물을 나타내는 것으로 생각되는 분석의 한 예는 다음의 인간 콜라게나제의 억제 분석이다.
생물학적 분석
인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제
인간 재조합 콜라게나제는 100㎍의 콜라게나제 당 10㎍의 트립신의 비율을 사용하여 트립신으로 활성화한다. 트립신 및 콜라게나제를 10분 동안 실온에서 배양하고, 그다음 5배 과량(50㎍/10㎍ 트립신)의 대두 트립신 억제제를 첨가한다.
억제제의 10mM 모액을 디메틸 설폭사이드내에 구성하고, 그다음 하기 과정에 따라 희석한다:
10mM → 120μM → 12μM → 1.2μM → 0.12μM
그다음, 각 농도의 용액을 25㎕씩 96개의 웰의 마이크로플루오르(microfluor) 플레이트의 적당한 웰에 각각 3개씩 첨가한다. 억제제의 최종 농도는 효소 및 기질을 첨가한 후에 1:4로 희석될 것이다. 양성 대조예(효소만 있고 억제제는 없음)를 D1 내지 D6의 웰에 만들고, 블랭크(효소와 억제제 모두 없음)를 D7 내지 D12의 웰에 만든다.
콜라게나제를 400ng/㎖까지 희석하고, 그다음 25㎕를 마이크로플루오르 플레이트의 적당한 웰에 첨가한다. 분석에서 콜라게나제의 최종 농도는 100ng/㎖이다.
기질(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)은 디메틸 설폭사이드내 5mM 모액으로 제조되고, 그다음 분석용 완충액으로 20mM까지 희석한다. 분석은 마이크로플루오르 플레이트의 웰마다 50㎕의 기질을 첨가하여 최종 농도가 10μM이되도록 하면서 개시된다.
형광 세기 측정(여기파장: 360nm; 방출파장: 460nm)은 0 시간에서 시작하여 20분 간격으로 측정한다. 분석은 실온에서 전형적으로 3시간 동안 행한다.
그다음, 블랭크 및 콜라게나제 함유 샘플(3개 측정한 결과를 평균함) 모두의 형광 세기 대 시간에 대한 그래프를 그린다. 우수한 신호(블랭크)를 제공하고 곡선중 직선 부분상에 있는 시점(일반적으로 120분 부근)을, IC50값을 결정하기 위해 선택한다. 각각의 농도에서 시간이 0일 때의 값을 각각의 화합물에 대한 블랭크로서 사용하고, 이러한 값을 120분의 결과로부터 빼주었다. 결과를 억제제 농도 대 대조예와의 비(%)(억제제 형광 세기/콜라게나제 단독의 형광 세기×100)로서 그래프를 그렸다. IC50은 대조예의 50%의 신호를 발생시키는 억제제의 농도로부터 결정된다.
IC50이 0.03μM 미만으로 보고되면, 억제제를 0.3μM, 0.03μM 및 0.003μM의 농도에서 분석한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명한다. 융점은 보정되지 않았다. NMR 결과를 백만분의 1부(d)로 보고하고, 샘플 용매(달리 나타내지 않는 한, 중수소클로로포름)로부터의 중수소 고정신호로 나타낸다. 시판중인 시약을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. THF는 테트라하이드로푸란을 지칭한다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다. 크로마토그래피는 32 내지 63㎜의 실리카 겔을 사용하여 질소 압력(플래쉬(flash) 크로마토그래피) 조건하에서 행해지는 칼럼 크로마토그래피를 지칭한다. 실온 또는 대기 온도는 20 내지 25℃를 말한다. 모든 비수성 반응은 편의성을 고려하고 수득량을 최대로 하기 위해 질소 분위기 하에서 행하였다. 감압에서의 농축이란 회전식 증발기를 사용하였음을 의미한다.
실시예
실시예 1
4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산 4-플루오로페닐 에스테르
27㎖의 무수 N-메틸피롤리디논내 14.68g(0.131몰, 2.0당량)의 포타슘 3급-부톡사이드의 용액을 주위 온도에서 27㎖의 무수 N-메틸피롤리디논내 15.39g(0.137몰, 2.1당량)의 4-플루오로페닐 용액으로 처리하여 45℃까지 온화하게 발열시켰다. 27㎖의 무수 N-메틸피롤리디논내 13.81g(0.065몰)의 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 용액을 어두운 색의 반응 혼합물에 천천히 첨가하면서 44℃까지 온화하게 발열시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 130℃에서 11시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 162㎖의 물로 처리하고, 미량의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산 4-플루오로페닐 에스테르를 뿌려 실온에서 하룻밤 동안 입상화시켰다. 생성된 고형물을 여과하여 20.24g(85%)의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산 4-플루오로페닐 에스테르를 수득하였다.
실시예 2
4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산, 나트륨 염
475㎖의 에탄올내 47.43g(0.131몰)의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산 4-플루오로페닐 에스테르의 슬러리에 13.09g(0.327몰, 2.5당량)의 수산화나트륨 펠렛(pellet)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하면서 3시간 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 고형물을 여과하여 37.16g(98%)의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산, 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 3
4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드
150㎖의 무수 톨루엔내 15.0g(0.052몰)의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산, 나트륨 염의 슬러리에 11.3㎖(0.155몰, 3당량)의 티오닐 클로라이드 및 0.04㎖(0.5mmol, 0.01당량)의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 규조토로 여과하고, 감압하에서 40㎖로 농축하였다. 이 용액을 추가로 정제하지 않고 사용하여 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 제조하였다.
이 용액의 5.0㎖를 농축하여 오일로서 96% 수율에 해당하는 1.77g의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드를 수득하였다.
제조예 1
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산
(A) 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르
113㎖의 톨루엔내 12.41g(0.032몰)의 1-아미노사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르, 톨루엔-4-설폰산 염(미국 특허 제 4,745,124 호의 방법에 따라 제조될 수 있다)과 10.0g(0.035몰, 1.1당량)의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드의 혼합물에 11.0㎖(0.079몰, 2.5당량)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하고, 2N 염산(2×100㎖)과 염수(100㎖)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 30㎖로 농축하였다. 149㎖의 헥산을 3시간 동안 적가하여 고형 침전물을 수득하였고, 이 고형 침전물을 0℃에서 1시간 동안 입상화하고 여과하여, 12.59g(85%)의 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
4.0g의 샘플을 4㎖의 에틸 아세테이트와 40㎖의 헥산의 혼합물에서 하룻밤 동안 입상화시켜, 융점 97.0 내지 97.5℃의 밝은 황갈색 고형물로서 3.72g(93% 회수율)의 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
(B) 1-[(2-에톡시카보닐비닐)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르
200㎖의 무수 테트라하이드로푸란내 25.0g(53.2mmol)의 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르 및 10.8㎖(106mmol, 2당량)의 에틸 프로피올레이트의 용액을 1℃에서 테트라하이드로푸란(1M)내 53.2㎖(53.2mmol, 1당량)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액으로 45분에 걸쳐 처리하였다. 생성된 용액을 대기 온도로 천천히 가온시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 감압하에서 톨루엔으로 대체하고, 이 톨루엔 용액을 물과 염수로 세척한 후, 톨루엔으로 600㎖로 희석하고, 90g의 실리카 겔을 첨가하여 3시간 동안 교반하고, 여과하고 농축하여, 오렌지색 오일로서 25.14g(83%)의 1-[(2-에톡시카보닐비닐)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.1H NMR(CDCl3)의 결과는 1.5:1의 트란스/시스 비를 나타내었다.
(C) 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산
25㎖의 에탄올내 2.50g(4.4mmol)의 1-[(2-에톡시카보닐비닐)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르의 용액을 2.5g의 탄소상 50% 습윤 10% 팔라듐 촉매로 처리하고 21시간 동안 53psi의 수소하에서 진탕하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 에탄올(4×25㎖)로 세척하였다. 여액과 세척액을 모으고 진공하에서 농축하여, 점성 오일로서 1.74g(82%)의 조질의 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산을 수득하였다.
(D) 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산, 디사이클로헥실아미늄 염
30㎖의 에탄올내 3.10g(6.5mmol)의 조질의 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산 용액을 주위 온도에서 1.28㎖(6.5mmol, 1당량)의 디사이클로헥실아민으로 처리하여 5분 내에 고형물을 형성시켰다. 이 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반한 후, 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 백색 고형물을 여과하여 분리하고, 10㎖의 냉각 에탄올로 세척한 후, 공기 건조시켜, 2.89g(67%)의 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산, 디사이클로헥실아미늄 염을 수득하였다.
(E) 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산, 디사이클로헥실아미늄 염으로부터 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산의 제조
30㎖의 다클로로메탄내 3.0g(4.5mmol)의 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산, 디사이클로헥실아미늄 염의 용액을 주위 온도에서 30㎖의 2N 염산으로 처리하였다(이때, 즉각적으로 고형물이 침전하였다). 이 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 모아진 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에서 농축하여, 투명한 오일로서 2.2g(100%)의 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산을 수득하였다.
(F) 3-[(1-클로로카보닐사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]프로피온산 에틸 에스테르
73㎖의 디클로로메탄내 7.26g(15.1mmol)의 1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산의 용액을 주위 온도에서 1.4㎖(17mmol, 1.1당량)의 옥살릴 클로라이드 및 0.02㎖(0.3mmol, 0.02당량)의 디메틸포름아미드로 처리하고(이때, 약간의 기포가 발생하였다), 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 3-[(1-클로로카보닐사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]프로피온산 에틸 에스테르의 용액을 사용하여 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르를 분리하지 않고 제조하였다.
유사하게 제조된 3-[(1-클로로카보닐사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]프로피온산 에틸 에스테르 용액을 진공하에서 농축하여 오일로서 수득하였다.
(G) 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르
9.2㎖(114mmol, 7.5당량)의 무수 피리딘내 1.37g(19.7mmol, 1.3당량)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 용액을 0℃에서 5.8㎖(45mmol, 3.0당량)의 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하여 백색 고형물을 침전시키고, 하룻밤 동안 주위 온도로 가온시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 분리하지 않고 전술한 바와 같이 제조된 73㎖의 디클로로메탄내 7.54g(15.1mmol)의 3-[(1-클로로카보닐사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]프로피온산 에틸 에스테르의 용액으로 처리하면서 8℃까지 발열시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 30분간, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 50㎖의 2N 수성 염산으로 처리하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 모아 2N 수성 염산(2×50㎖) 및 물(50㎖)로 세척하였다. 이러한 디클로로메탄내 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르의 용액을 사용하여 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산을 분리하지 않고 제조하였다. 일부를 발포체로 농축시켰다.
유사하게 제조된 용액을 진공하에서 농축하여 경질의 건조 발포체로서 6.71g(89%)의 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(H) 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산
디클로로메탄내 7.48g(15.1mmol)의 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르의 용액을 75㎖의 톨루엔을 첨가하면서 회전식 증발로 농축시켰다. 이 용액을 75㎖의 물로 처리하고, 0℃로 냉각하고, 10분에 걸쳐 세게 교반하면서 6.05g(151mmol, 10당량)의 수산화나트륨 펠렛으로 처리하였다. 이 혼합물을 15분간 0℃에서 교반하고 1시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시켰다. 수상을 분리하고, 7.5㎖의 테트라하이드로푸란으로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 후, 33㎖의 6N 염산으로 20분에 걸쳐 처리하였다. 이 혼합물을 0℃ 내지 주위 온도에서 75㎖의 에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 에틸 아세테이트 상을 분리하고 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 주위 온도에서 150㎖의 헥산으로 천천히 처리하면서 고형물을 침전시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 백색 고형물로서 5.01g의 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산(1-[(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노]사이클로펜탄카복실산)으로부터 71%의 수율)을 수득하였다.
본 발명에 의해, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제를 제조하는데 유용한 중간체인 페녹시페닐설포닐 할라이드를 편리하게 제조할 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 2b의 화합물:
    화학식 2b
    상기 식에서,
    R은 H, Li, Na, K, Mg 또는 NH4이고,
    n은 R이 1가인 경우 1이고, R이 2가인 경우 2이다.
  2. 하기 화학식 3의 화합물:
    화학식 3
    상기 식에서,
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    R2는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1내지 C3)알킬이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 플루오로인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 페닐 환의 4번 위치에 있는 화합물.
  5. 하기 화학식 4의 화합물을 0℃ 내지 약 150℃의 온도에서 염기와 용매의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물의 제조방법:
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    상기 식에서,
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    R2는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1내지 C3)알킬이고;
    R3은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
    R4는 클로로 또는 브로모이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    염기가 포타슘 t-부톡사이드이고 용매가 N-메틸피롤리디논인 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    화학식 3의 화합물을 약 50℃ 내지 약 100℃의 용매내에서 염기와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    화학식 2
    상기 식에서,
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    R은 H, Li, Na, K 또는 NH4이고;
    R2는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1내지 C3)알킬이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    염기가 수산화나트륨이고 용매가 에탄올인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    하기 화학식 2의 화합물을 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도의 용매내에서 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    상기 식에서,
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    R1은 할로이고;
    R은 H, Li, Na, K 또는 NH4이고;
    R2는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1내지 C6)알킬, (C1내지 C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1내지 C3)알킬이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1이 클로로인 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    R2가 플루오로인 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    R2가 페닐 환의 4번 위치에 있는 방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    할로겐화제가 티오닐 클로라이드인 방법.
  14. 제 9 항에 있어서,
    촉매와 용매의 첨가를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    촉매가 디메틸포름아미드이고 용매가 톨루엔인 방법.
KR1019990011940A 1998-04-10 1999-04-07 페녹시페닐설포닐 할라이드의 제조방법 KR100329901B1 (ko)

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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1511488B1 (en) * 2002-06-12 2013-05-22 Symphony Evolution, Inc. Human adam-10 inhibitors
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
ES2533065T3 (es) 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032506A (en) * 1973-12-28 1977-06-28 General Electric Company Flame retardant polycarbonate composition

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE844004C (de) * 1944-08-06 1952-07-14 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeureestern
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
GB9000725D0 (en) * 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5340489A (en) * 1992-06-05 1994-08-23 The Dow Chemical Company Aryl arenesulfonates and a method of lubrication using the aryl arenesulfonates
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PL331895A1 (en) * 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
BR9807815A (pt) * 1997-02-03 2000-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de ácido arilsulfonilamino-hidroxâmico
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DK0895988T3 (da) * 1997-08-08 2002-09-09 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsyrederivater
EA002490B1 (ru) * 1997-08-08 2002-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Производные арилоксиарилсульфониламиногидроксамовой кислоты
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032506A (en) * 1973-12-28 1977-06-28 General Electric Company Flame retardant polycarbonate composition

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